JPWO2004087150A1 - Pharmaceutical composition - Google Patents

Abstract

7- [2- (3,5-Dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or a pharmacological thereof And a leukotriene antagonist, 7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzo Dioxol-2,1′-cyclopentane] or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist, and a therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary diseases for simultaneous or separate administration Etc.

Description

  The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a phosphodiesterase IV inhibitor (PDE-IV inhibitor) and a leukotriene antagonist.

Conventionally, it is known that combined administration of a PDE-IV inhibitor and a leukotriene antagonist is useful for obstructive pulmonary diseases such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (WO02 / 38155).
Meanwhile, 7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or a drug thereof It is known to use physically acceptable salts as PDE-IV inhibitors (WO 96/36624).

で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤とを含有する医薬組成物。
（２） ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である（１）記載の医薬組成物。
（３） （ａ）式（Ｉ）

で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および／または予防剤。
（４） ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である（３）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（５） 肺疾患が、喘息、気管支喘息およびＣＯＰＤから選ばれる疾患である（３）または（４）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（６） 肺疾患が、喘息または気管支喘息である（３）または（４）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（７） （ａ）式（Ｉ）

で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
（８） ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である（７）記載のキット。
（９） （ａ）式（Ｉ）

で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤を含有する第２成分を有することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１０） ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である（９）記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１１） 肺疾患が、喘息、気管支喘息およびＣＯＰＤから選ばれる疾患である（９）または（１０）記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１２） 肺疾患が、喘息または気管支喘息である（９）または（１０）記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１３） ロイコトリエン拮抗剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）

で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
（１４） ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である（１３）記載の７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
（１５） ロイコトリエン拮抗剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）

で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１６） ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である（１５）記載の医薬組成物。
（１７） （ａ）式（Ｉ）

で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防方法。
（１８） ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である（１７）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（１９） 肺疾患が、喘息、気管支喘息およびＣＯＰＤから選ばれる疾患である（１７）または（１８）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２０） 肺疾患が、喘息または気管支喘息である（１７）または（１８）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２１） （１）または（２）記載の医薬組成物を投与することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防方法。
（２２） 肺疾患が、喘息、気管支喘息およびＣＯＰＤから選ばれる疾患である（２１）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２３） 肺疾患が、喘息または気管支喘息である（２１）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２４） 肺疾患の治療および／または予防剤の製造のための（１）または（２）記載の（ａ）および（ｂ）の使用。
（２５） 肺疾患が、喘息、気管支喘息およびＣＯＰＤから選ばれる疾患である（２４）記載の使用。
（２６） 肺疾患が、喘息または気管支喘息である（２４）記載の使用。
以下、式（Ｉ）

で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタンを化合物（Ｉ）という。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は、ＷＯ９６／３６６２４に記載の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）には、互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法に使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
ロイコトリエン拮抗剤としては、ロイコトリエン受容体に対する拮抗作用を有するものであればいずれでもよいが、
例えば式（Ａ）で表されるザフィルルカスト（Ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、
式（Ｂ）で表されるプランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、
式（Ｃ）で表されるモンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）などがあげられ、これらは単独でも組み合わされていてもよい。

これらのロイコトリエン拮抗剤は、薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩などがあげられる）またはそれらの水和物として存在することもあるが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法には、これらも使用することができる。また、これらロイコトリエン拮抗剤には、１つまたはそれ以上の不斉炭素などが存在し、２つ以上の立体異性体が存在するものもあるが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
好ましく使用されるロイコトリエン拮抗剤としては、例えばプランルカスト、ザフィルルカスト、モンテルカストナトリウムなどがあげられる。
本発明の医薬組成物およびキットは、例えば肺疾患の治療などに使用することができ、より具体的には喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、成人呼吸促迫症候群、間質性肺炎、肺繊維症、好酸球性肺炎などの治療に使用することができる。
本発明の医薬組成物、または肺疾患の治療および／または予防剤で使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、またはドライパウダー、エアロゾルなどの吸入剤などの形態として用いることが好ましい。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤との用量比（重量／重量）は、使用するロイコトリエン拮抗剤との組み合わせ、ロイコトリエン拮抗剤の効力などに応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／５０（化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩／ロイコトリエン拮抗剤）〜５００００／１、好ましくは１／３０〜１００００／１、より好ましくは１／２０〜５０００／１、さらに好ましくは１／１０〜１０００／１の間の比である。
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤を含有する第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグなど）と内容物からなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブなど）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤、吸入剤などのキットがあげられる。吸入剤のキットにおいては、一般的に使用される定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、粉末吸入器などと組み合わせることもでき、上記第１成分と第２成分の投与のための１またはそれ以上の吸入装置が含まれていてもよい。例えば、上記第１成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルおよび上記第２成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルと共に、カプセルからのドライパウダーの送達に適合する１またはそれ以上のドライパウダー吸入装置などが含まれていてもよい。また、薬剤貯蔵部分が上記第１成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分と上記第２成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分からなる多用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）も当該キットに含まれる。
また、本発明の肺疾患の治療および／または予防方法は、上記で記載した医薬組成物、または肺疾患の治療および／または予防剤で使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。すなわち、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。
次に、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩およびロイコトリエン拮抗剤を同時にまたは時間をおいて別々に投与することによる肺疾患の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１ 気管支収縮抑制試験
モルモット（３５０−５００ｇ）をエーテル麻酔下で放血致死させた後、気管支を摘出し、ジグザグ標本を作製する。栄養液としてクレーブス−ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）液（３７℃）を満たしたマグヌスバス中に、ジグザグ標本を懸垂する。ロイコトリエンＤ_４（ＬＴＤ_４）を添加することにより生じる収縮反応を、プリアンプ（ＡＰ−６２１Ｇ、日本光電）を介してレコーダーに記録する。なお、ＬＴＤ_４添加による収縮（ＬＴＤ_４収縮）が惹起された後、栄養液でジグザグ標本を洗浄し、ベースラインに戻ったところまでの収縮の差を１００％最大収縮とする。試験化合物（化合物（Ｉ）および／またはロイコトリエン拮抗剤）を添加し、再度ＬＴＤ_４収縮を惹起させ、１００％最大収縮からの収縮抑制率を求める。この実験によって、ＬＴＤ_４誘発による気管支平滑筋収縮に対する化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤の併用効果（気管支平滑筋収縮抑制または弛緩促進）を確認できる。
試験例２ 抗原抗体反応により誘発される気道収縮に対する化合物（Ｉ）とロイコトリエン受容体拮抗剤の併用投与による抑制作用
試験は、公知の方法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、４０３巻、１６９−１７９ページ（２０００年）］に準じて行った。
試験には３５０〜４００ｇの雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（日本エスエルシー社）を使用した。なお、モルモットは室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、１日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、アルミケージに４匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
上記モルモットに抗原である卵白アルブミン２ｍｇ（ＯＶＡ、シグマ社製）および水酸化アルミニウム１００ｍｇ（和光純薬社製）を生理食塩液１ｍＬ（大塚製薬工場社製）に懸濁したものを１ｍＬ腹腔内投与し、さらに７日後にＯＶＡ １０μｇおよび水酸化アルミニウム１００ｍｇを生理食塩液１ｍＬに懸濁したものを１ｍＬ腹腔内投与することにより感作した。感作開始２１日後にモルモットをウレタン麻酔した後、気管カニューレを挿入し、気管カニューレを介した人工呼吸器（ハーバード社）による定流量呼吸を施した。
化合物（Ｉ）１ｍｇに対し乳糖（ＤＶＭ社製）５ｍｇからなる製剤（化合物（Ｉ）−乳糖製剤）を作製し、０．１２５重量／容量％チロキサポール水溶液（アレベール：登録商標、アズウェル社製）に化合物（Ｉ）の濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるように上記製剤を懸濁することにより化合物（Ｉ）投与用懸濁液を調製した。また、０．５重量／容量％メチルセルロース４００（和光純薬社製）水溶液にプランルカストの濃度が０．３ｍｇ／ｍＬになるように懸濁することによりプランルカスト投与用懸濁液を調製した。さらに、０．１２５重量／容量％チロキサポール水溶液に乳糖を５０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解したものを投与溶媒とした。
上記モルモットに、ヒスタミン受容体拮抗薬であるメピラミン（シグマ社製）２ｍｇ／ｋｇおよびβ受容体拮抗薬であるプロプラノール（シグマ社製）０．３ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した後、超音波ネブライザー（オムロン社）を用い、霧化した抗原を人工呼吸器を介して吸入させた。
抗原吸入の１時間前にプランルカスト投与用懸濁液または０．５重量／容量％メチルセルロース４００水溶液を１０ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与した。次いでそれぞれの群に対し、抗原吸入の３０分前に、化合物（Ｉ）投与用懸濁液または投与溶媒を１ｍＬ／ｋｇの用量で気道内投与した。抗原吸入１時間前に０．５重量／容量％メチルセルロース４００水溶液を経口投与し、３０分前に投与溶媒を気道内投与した群を溶媒投与群とした。
抗原投与後の気道抵抗をバイオシステムＸＡ（バクスコ社）により測定した。抗原吸入前の気道抵抗の平均値に対する抗原吸入後１５分間の気道抵抗の変化の比（％）に対し曲線下面積（ＡＵＣ）を求め、気道収縮の指標とした。それぞれ単独または併用による気道収縮抑制率は下記にしたがって計算した。

結果を第１表に示す。なおＡＵＣ（％ｍｉｎ）の各値は平均値±標準誤差で示してある。

抗原により誘発される気道収縮反応に対して、化合物（Ｉ）とプランルカストの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合より高い相乗的な抑制率が得られた。
上記試験は、喘息の病態モデルとして汎用されており、したがって上記の結果から、喘息、気管支喘息などの肺疾患に対して、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤とを併用して用いることにより、それぞれを単剤として用いた場合よりさらに優れた治療および／または予防効果が得られると考えられる。
また、上記試験における気道収縮反応にはシステニル・ロイコトリエン（ｃｙｓＬＴｓ）が関与していることが報告されている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、２３５巻、２１１−２１９ページ（１９９３年）；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、４０３巻、１６９−１７９ページ（２０００年）］。ＣｙｓＬＴｓは喘息患者における気道収縮だけでなく［ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、１０２巻、１７７−１８３ページ（１９９８年）］、ＣＯＰＤ患者における気道収縮にも関与していることが報告されている［パルモナリー・ファルマコロジー・アンド・セラピューティックス（Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．）、１３巻、３０１−３０５ページ（２０００年）］。従って、ＣＯＰＤなどの肺疾患に対しても、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤との併用は、それぞれを単剤として用いた場合よりさらに優れた治療および／または予防効果を有すると考えられる。
上述したように、本発明に使用される医薬組成物または肺疾患の治療および／または予防剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物、または肺疾患の治療および／または予防剤は、錠剤などの経口的投与または吸入剤、注射剤などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを適宜用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを常法に従って用いれば、よい。
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、大豆油などの植物油、各種の溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを常法により用いればよい。
また、吸入剤は活性成分を粉末または液状にして、吸入噴射剤または担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。また上記活性成分が粉末の場合は通常の機械的粉末吸入器を、液状の場合はネブライザーなどの吸入器をそれぞれ使用することもできる。ここで吸入噴射剤としては従来公知のものを広く使用でき、フロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのフロン系化合物、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタンなどの炭化水素類、ジエチルエーテルなどのエーテル類、窒素ガス、炭酸ガスなどの圧縮ガスなどがあげられる。さらに必要に応じて、各種の希釈剤、防腐剤、フレーバー類、上記で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常一日当たり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤を、それぞれ以下の用量で投与するのが好ましい。
経口的に、例えば錠剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤を、成人一人当たり、それぞれ０．０１〜１０００ｍｇと０．０１〜２０００ｍｇ、好ましくは０．５〜５００ｍｇと０．５〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは１〜２００ｍｇと１〜５００ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
非経口的に、例えば注射剤または吸入剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤を、成人一人当たり、それぞれ１μｇ〜５００ｍｇと１μｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５μｇ〜３００ｍｇと０．０５〜３００ｍｇ、さらに好ましくは０．０１〜１００ｍｇと０．１〜１０ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
また上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で１つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。The object of the present invention is to provide 7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane. Or a pharmaceutical composition containing a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist.
The present invention relates to the following (1) to (26).
(1) (a) Formula (I)

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or A pharmaceutical composition comprising a pharmacologically acceptable salt thereof and (b) a leukotriene antagonist.
(2) The pharmaceutical composition according to (1), wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium.
(3) (a) Formula (I)

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or A therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary diseases, comprising a pharmacologically acceptable salt thereof and (b) a leukotriene antagonist as active ingredients simultaneously or separately with time.
(4) The therapeutic and / or prophylactic agent for lung disease according to (3), wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium.
(5) The pulmonary disease treatment and / or prevention agent according to (3) or (4), wherein the pulmonary disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and COPD.
(6) The therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary disease according to (3) or (4), wherein the pulmonary disease is asthma or bronchial asthma.
(7) (a) Formula (I)

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or A kit comprising: a first component containing a pharmacologically acceptable salt thereof; and (b) a second component containing a leukotriene antagonist.
(8) The kit according to (7), wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium.
(9) (a) Formula (I)

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or A kit for treating and / or preventing a pulmonary disease comprising a first component containing a pharmacologically acceptable salt thereof and a second component containing (b) a leukotriene antagonist.
(10) The pulmonary disease treatment and / or prevention kit according to (9), wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium.
(11) The kit for treatment and / or prevention of lung disease according to (9) or (10), wherein the lung disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and COPD.
(12) The pulmonary disease treatment and / or prevention kit according to (9) or (10), wherein the pulmonary disease is asthma or bronchial asthma.
(13) Formula (I) for administration simultaneously with leukotriene antagonists or separately over time

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or Its pharmacologically acceptable salt.
(14) 7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl according to (13), wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium. ] -4-Methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1'-cyclopentane] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(15) Formula (I) for administration simultaneously with leukotriene antagonists or separately over time

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or A pharmaceutical composition comprising a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
(16) The pharmaceutical composition according to (15), wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium.
(17) (a) Formula (I)

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or A method for treating and / or preventing a pulmonary disease, comprising administering a pharmacologically acceptable salt thereof and (b) a leukotriene antagonist simultaneously or separately with time.
(18) The method for treating and / or preventing a pulmonary disease according to (17), wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium.
(19) The method for treating and / or preventing a lung disease according to (17) or (18), wherein the lung disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and COPD.
(20) The method for treating and / or preventing a lung disease according to (17) or (18), wherein the lung disease is asthma or bronchial asthma.
(21) A method for treating and / or preventing a pulmonary disease, comprising administering the pharmaceutical composition according to (1) or (2).
(22) The method for treating and / or preventing a lung disease according to (21), wherein the lung disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and COPD.
(23) The method for treating and / or preventing a lung disease according to (21), wherein the lung disease is asthma or bronchial asthma.
(24) Use of (a) and (b) described in (1) or (2) for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for lung diseases.
(25) The use according to (24), wherein the pulmonary disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and COPD.
(26) The use according to (24), wherein the lung disease is asthma or bronchial asthma.
Hereinafter, the formula (I)

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane represented by the formula (I).
The pharmacologically acceptable salts of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, nitrate, and phosphate, acetate, mesylate, and succinic acid. Organic salts such as salt, maleate, fumarate, citrate, and tartrate are included, and pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, magnesium salt Alkaline earth metal salts such as calcium salts, aluminum salts, zinc salts and the like, and pharmacologically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium salts and tetramethylammonium salts. Examples of acceptable organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include glycine, phenylalanine, and lysine. , Aspartic acid addition salts such as glutamic acid, and the like.
Next, the manufacturing method of compound (I) is demonstrated.
Compound (I) can be produced by the method described in WO96 / 36624.
The compound (I) may have a stereoisomer such as a tautomer, but the pharmaceutical composition of the present invention, a pulmonary disease treatment and / or prevention agent, a kit, and a pulmonary disease treatment and / or prevention. All possible isomers and mixtures thereof can be used in the kit and the method for treating and / or preventing pulmonary disease, and the compound (I) of the present invention includes all of them. The possible isomers and mixtures thereof.
When it is desired to obtain a salt of compound (I), it can be purified as it is when compound (I) is obtained in the form of a salt. When it is obtained in a free form, compound (I) can be obtained in an appropriate solvent. It may be dissolved or suspended and isolated and purified by adding acid or base.
Further, Compound (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also present in the pharmaceutical composition, lung disease of the present invention. The compound (I) of the present invention or its pharmacologically can be used for the therapeutic and / or preventive agent, kit, pulmonary disease treatment and / or prevention kit, and pulmonary disease treatment and / or prevention method. Included in acceptable salts.
The leukotriene antagonist may be any as long as it has an antagonistic action against the leukotriene receptor,
For example, zafirlukast represented by formula (A),
Pranlukast represented by formula (B),
Examples include montelukast represented by the formula (C), and these may be used alone or in combination.

These leukotriene antagonists include pharmacologically acceptable salts (the pharmacologically acceptable salts include those exemplified as the pharmacologically acceptable salts of the compound (I)). Or a hydrate thereof, the pharmaceutical composition of the present invention, a pulmonary disease treatment and / or prevention agent, a kit, a pulmonary disease treatment and / or prevention kit, and a pulmonary disease treatment and / or prevention agent. These can also be used for the prevention method. In addition, some of these leukotriene antagonists have one or more asymmetric carbons and two or more stereoisomers, but the pharmaceutical composition of the present invention, treatment of pulmonary diseases and In the prophylactic agent, kit, kit for treating and / or preventing pulmonary disease and the method for treating and / or preventing pulmonary disease, all possible isomers and mixtures thereof can be used. .
Preferable examples of leukotriene antagonists include pranlukast, zafirlukast, and montelukast sodium.
The pharmaceutical composition and kit of the present invention can be used, for example, for the treatment of lung diseases, and more specifically, asthma, bronchial asthma, COPD, emphysema, chronic bronchitis, adult respiratory distress syndrome, interstitial pneumonia It can be used for the treatment of pulmonary fibrosis, eosinophilic pneumonia and the like.
The compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and leukotriene antagonist used in the pharmaceutical composition of the present invention or the therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary diseases should contain these respective active ingredients. Can be used or administered as a single agent (mixture) or as a combination of a plurality of preparations, among which a combination of two or more preparations is preferred. When used or administered as a combination of a plurality of preparations, they can be used or administered separately at the same time or at intervals. These preparations are preferably used in the form of tablets, injections, or inhalants such as dry powders and aerosols.
The dose ratio (weight / weight) of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist should be adjusted as appropriate according to the combination of the leukotriene antagonist used, the efficacy of the leukotriene antagonist, etc. Specifically, for example, 1/50 (compound (I) or a pharmacologically acceptable salt / leukotriene antagonist thereof) to 50000/1, preferably 1/30 to 10000/1, more preferably The ratio is 1/20 to 5000/1, more preferably 1/10 to 1000/1.
When administered as a combination of a plurality of preparations, for example, (a) a first component containing compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and (b) a second component containing a leukotriene antagonist Are separately formulated as described above, prepared as a kit, and each component is administered to the same subject by the same route or different routes at the same time or using this kit. You can also.
There are no particular limitations on the material and shape of the kit, as long as it is a container that does not show, for example, denaturation of components that are the contents due to external temperature or light during storage, or elution of chemical components from the container. It consists of the above containers (for example, vials, bags, etc.) and contents, and the first component and the second component that are the contents have a form that can be administered through separate routes (for example, tubes) or the same route. Things are used. Specific examples include kits such as tablets, injections, and inhalants. The inhalant kit can also be combined with commonly used metered dose inhalers (MDI), powder inhalers, etc., and includes one or more for the administration of the first and second components. An inhalation device may be included. For example, one or more capsules suitable for delivery of dry powder from a capsule, together with a capsule comprising a dry powder comprising an effective dosage unit of the first component and a capsule comprising a dry powder comprising an effective dosage unit of the second component A dry powder inhaler may be included. Also included in the kit is a multi-dose dry powder inhaler (MDPI) comprising a drug storage part containing the first component dry powder and a drug storage part containing the second component dry powder.
In addition, the method for treating and / or preventing pulmonary disease of the present invention is the compound (I) used in the pharmaceutical composition described above or the pulmonary disease treating and / or preventing agent or a pharmacologically acceptable method thereof. It can carry out similarly to the use or administration method of a salt and a leukotriene antagonist. That is, the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist are formulated so as to contain each active ingredient, and preferably two, for example, as a single agent or a combination of a plurality of formulations. It can be implemented by administering a combination of the above preparations. When a plurality of preparations are administered in combination, these preparations can be administered simultaneously or separately over time, and can also be administered using a kit as described above.
Next, the therapeutic effect of pulmonary diseases by administering Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist at the same time or separately with time will be specifically described with reference to test examples.
Test Example 1 Bronchoconstriction Inhibition Test After guinea pigs (350-500 g) were lethal to death under ether anesthesia, the bronchi were removed and zigzag specimens were prepared. The zigzag specimen is suspended in a Magnus bath filled with Krebs-Henseleit solution (37 ° C.) as a nutrient solution. The contraction reaction caused by adding leukotriene D ₄ (LTD ₄ ) is recorded on a recorder via a preamplifier (AP-621G, Nihon Kohden). After contraction due to the addition of LTD ₄ (LTD ₄ contraction) is induced, the zigzag specimen is washed with a nutrient solution, and the difference in contraction to the point where it returns to the baseline is defined as 100% maximum contraction. Test compound (compound (I) and / or leukotriene antagonist) is added to induce LTD ₄ contraction again, and the contraction inhibition rate from 100% maximum contraction is determined. This experiment can confirm the combined effect of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist on bronchial smooth muscle contraction induced by LTD ₄ (inhibition of bronchial smooth muscle contraction or relaxation promotion).
Test Example 2 Inhibitory effect of combined administration of compound (I) and leukotriene receptor antagonist on airway contraction induced by antigen-antibody reaction The test was carried out by a known method [Eur. J. Pharmacol (Eur. J. Pharmacol , 403, 169-179 (2000)].
350 to 400 g of male Hartley guinea pigs (Japan SLC) were used for the test. Guinea pigs are housed in aluminum cages in a breeding room with a room temperature of 19 to 25 ° C., a humidity of 30 to 70%, and 12 hours a day (7 am to 7 pm). Breeding with free access to water.
1 mL of intraperitoneal administration of 2 mg of Ovalbumin (OVA, manufactured by Sigma) and 100 mg of aluminum hydroxide (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) suspended in 1 mL of physiological saline (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory) in the above guinea pig Further, after 7 days, 10 mL of OVA and 100 mg of aluminum hydroxide were suspended in 1 mL of physiological saline and sensitized by intraperitoneal administration of 1 mL. After 21 days from the start of sensitization, the guinea pig was anesthetized with urethane, and then a tracheal cannula was inserted, and constant flow breathing was performed with a ventilator (Harvard) via the tracheal cannula.
A preparation (compound (I) -lactose preparation) consisting of 5 mg of lactose (DVM) per 1 mg of compound (I) was prepared and added to a 0.125 wt / vol% tyloxapol aqueous solution (Aleval: registered trademark, manufactured by Aswell). A suspension for administration of Compound (I) was prepared by suspending the preparation so that the concentration of Compound (I) was 10 mg / mL. In addition, a suspension for pranlukast administration is prepared by suspending in a 0.5 wt / vol% methylcellulose 400 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) aqueous solution so that the concentration of pranlukast is 0.3 mg / mL. did. Further, a solution prepared by dissolving lactose in a 0.125 wt / vol% tyloxapol aqueous solution so as to be 50 mg / mL was used as an administration solvent.
The guinea pig was intravenously administered with histamine receptor antagonist mepyramine (Sigma) 2 mg / kg and β receptor antagonist propranol (Sigma) 0.3 mg / kg, and then an ultrasonic nebulizer (OMRON) was used to inhale the atomized antigen via a ventilator.
One hour prior to antigen inhalation, pranlukast suspension or 0.5 wt / vol% methylcellulose 400 aqueous solution was orally administered at a dose of 10 mL / kg. Then, for each group, 30 minutes before the inhalation of the antigen, the suspension for compound (I) administration or the administration solvent was administered into the respiratory tract at a dose of 1 mL / kg. A group in which 0.5 wt / vol% methylcellulose 400 aqueous solution was orally administered 1 hour before antigen inhalation and the administration solvent was administered into the respiratory tract 30 minutes ago was defined as a solvent administration group.
Airway resistance after antigen administration was measured by Biosystem XA (Baxco). The area under the curve (AUC) was determined with respect to the ratio (%) of the change in airway resistance for 15 minutes after inhalation of antigen to the average value of airway resistance before inhalation of antigen, and was used as an index of airway contraction. The airway contraction inhibition rate by each alone or in combination was calculated according to the following.

The results are shown in Table 1. Each value of AUC (% min) is shown as an average value ± standard error.

In the combination group of Compound (I) and pranlukast, a higher synergistic inhibition rate was obtained for the airway contraction reaction induced by the antigen than when each drug was used alone.
The above test is widely used as a pathological model of asthma. Therefore, from the above results, compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist against lung diseases such as asthma and bronchial asthma It is considered that the therapeutic and / or prophylactic effects can be obtained by using both in combination with each other as compared with the case where each is used as a single agent.
In addition, it is reported that cystenyl leukotrienes (cysLTs) are involved in the airway contraction response in the above test [Eur.J. Pharmacol., Vol. 235, 211-. 219 (1993); European Journal of Pharmacol. (Eur. J. Pharmacol.), 403, 169-179 (2000)]. CysLTs are not only airway contractions in asthmatic patients [J. Allergy Clin. Immunol., 102, 177-183 (1998)], airway contraction in COPD patients. [Palm. Pharmacol. Ther., 13, 301-305 (2000)]. Therefore, for pulmonary diseases such as COPD, the combined use of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist is superior to the case where each is used as a single agent and / or Or it is considered to have a preventive effect.
As described above, the pharmaceutical composition or the pulmonary disease treatment and / or prevention agent used in the present invention contains Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and an active ingredient of each leukotriene antagonist. As long as it is formulated as such, it can be used, administered or manufactured as a single agent or a combination of a plurality of formulations. These pharmaceutical compositions or agents for treating and / or preventing pulmonary diseases are preferably in unit dosage forms suitable for oral administration such as tablets or parenteral administration such as inhalants and injections. In addition, when used or administered as a combination of a plurality of preparations, they can be used or administered simultaneously or at intervals.
These preparations are pharmaceutically acceptable diluents, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, water, physiological saline, vegetable oil solubilizers, etc. in addition to the active ingredients. It can be prepared by a conventional method using a tonicity agent, a preservative, an antioxidant and the like as appropriate.
In preparing tablets, for example, excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, surfactants such as fatty acid esters, plasticizers such as glycerin Etc. may be used in accordance with conventional methods.
In preparing the injection, water, physiological saline, vegetable oil such as soybean oil, various solvents, solubilizers, tonicity agents, preservatives, antioxidants, etc. may be used in a conventional manner.
An inhalant is produced by converting an active ingredient into a powder or liquid form, blending it into an inhalation propellant or carrier, and filling it into a suitable inhalation container. When the active ingredient is a powder, a normal mechanical powder inhaler can be used, and when it is a liquid, an inhaler such as a nebulizer can be used. Here, as the inhalation and propellant, conventionally known ones can be widely used, and Freon-11, Freon-12, Freon-21, Freon-22, Freon-113, Freon-114, Freon-123, Freon-142c, Freon- 134a, Freon-227, Freon-C318, Freon compounds such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane, hydrocarbons such as propane, isobutane and n-butane, ethers such as diethyl ether, nitrogen gas, Examples include compressed gas such as carbon dioxide. If necessary, one or more selected from various diluents, preservatives, flavors, excipients exemplified above, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and the like. The above auxiliary components can also be added.
For the above purpose, when the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist are used or administered as a combination of a plurality of preparations, the respective dosage and administration frequency are determined depending on the dosage form, patient's dosage. Although it varies depending on the age, body weight, symptoms, etc., it is usually preferable to administer compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist at the following doses each day.
When administered orally, for example as a tablet, compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist are administered in an amount of 0.01 to 1000 mg and 0.01 to 2000 mg, respectively, 0.5 to 500 mg and 0.5 to 1000 mg, more preferably 1 to 200 mg and 1 to 500 mg, usually once or several times a day, administered separately or separately over time.
When administered parenterally, for example, as an injection or inhalant, Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist are used in an amount of 1 μg to 500 mg and 1 μg to 1000 mg, respectively, per adult, Is 5 μg to 300 mg and 0.05 to 300 mg, more preferably 0.01 to 100 mg and 0.1 to 10 mg, usually once or several times a day, which are administered separately or separately over time.
In addition, when the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist are used or administered as a single agent for the above purpose, each dose and the number of administrations depend on the dosage form, patient age, Although different depending on body weight, symptoms, etc., it is preferable to prepare, use or administer as a single preparation at each dose when used or administered as a combination of the above-mentioned plural preparations.
In the following, embodiments of the present invention will be described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited by these examples.

Example 1: Tablet (Compound (I))
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 40 g of compound (I), 286.8 g of lactose and 60 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto. This mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 model, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch to contain tablets (containing 20 mg of active ingredient per tablet). To get).
Formulation Compound (I) 20 mg
Lactose 143.4 mg
Potato starch 30 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg
Example 2: Tablet (Montelukast Sodium)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 20 g of Montelukast sodium, 294.8 g of lactose and 72 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto. This mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 model, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch, and tablets (containing 10 mg of active ingredient per tablet) To get).
Prescription Montelukast sodium 10 mg
Lactose 147.4 mg
Potato starch 36 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg
Example 3: Tablet (compound (I) and montelukast sodium alone)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound (I) 40 g, montelukast sodium 20 g, lactose 266.8 and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto. This mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this, 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch, and tablets (compound (I) 20 mg per tablet) were prepared. And 10 mg montelukast sodium).
Formulation Compound (I) 20 mg
Montelukast sodium 10 mg
Lactose 133.4 mg
Potato starch 30 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg
Example 4: Injection (Compound (I))
An injection having the following composition is prepared by a conventional method. 1 g of compound (I) is dissolved in purified soybean oil, and 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection are added. This mixture is kneaded and emulsified to 1000 mL with distilled water for injection by a conventional method. The obtained dispersion is aseptically filtered using a 0.2 μm disposable membrane filter, and then aseptically filled into glass vials in an amount of 2 mL to give an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
Formulation Compound (I) 2 mg
Refined soybean oil 200 mg
Purified egg yolk lecithin 24 mg
Glycerin for injection 50 mg
Distilled water for injection 1.72 mL
2.00 mL
Example 5: Injection (Pranlukast Hydrate)
An injection having the following composition is prepared by a conventional method. 15 g of pranlukast hydrate is dissolved in purified soybean oil, and 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection are added. This mixture is kneaded and emulsified to 1000 mL with distilled water for injection by a conventional method. The obtained dispersion is aseptically filtered using a 0.2 μm disposable membrane filter and then aseptically filled in 2 mL glass vials to give an injection (containing 30 mg of active ingredient per vial).
Prescription Pranlukast hydrate 30 mg
Refined soybean oil 200 mg
Purified egg yolk lecithin 24 mg
Glycerin for injection 50 mg
Distilled water for injection 1.72 mL
2.00 mL
Example 6: Injection (compound (I) and pranlukast hydrate single agent)
An injection having the following composition is prepared by a conventional method. 1 g of compound (I) and 15 g of pranlukast hydrate are dissolved in purified soybean oil, and 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection are added. This mixture is kneaded and emulsified to 1000 mL with distilled water for injection by a conventional method. The resulting dispersion is filtered aseptically using a 0.2 μm disposable membrane filter, and 2 mL each is aseptically filled into a glass vial to give an injection (2 mg of compound (I) and 30 mg of fuplanukast hydrate per vial). Containing).
Formulation Compound (I) 2 mg
Pranlukast hydrate 30 mg
Refined soybean oil 200 mg
Purified egg yolk lecithin 24 mg
Glycerin for injection 50 mg
Distilled water for injection 1.72 mL
2.00 mL
Example 7: Dry powder inhalant (compound (I))
A dry powder inhaler having the following composition is prepared by a conventional method. Compound (I) is pulverized using a jet mill (volume average particle size: 5 to 20 μm). The pulverized compound (I) obtained and lactose (Pharmacatose 325M; registered trademark, manufactured by DMV) are mixed at a weight ratio of 1: 5 to obtain a dry powder formulation. The formulation can be administered by a conventional dry powder inhaler.
Formulation Compound (I) 16.7 mg
Lactose 83.3 mg
100 mg
Example 8: Dry powder inhalant (zafirlukast)
A dry powder inhaler having the following composition is prepared by a conventional method. Zafirlukast is pulverized using a jet mill (volume average particle size: 5 to 20 μm). The pulverized zafirlukast and lactose (Pharmacatose 325M; registered trademark, manufactured by DMV) are mixed at a weight ratio of 1:10 to obtain a dry powder formulation. The formulation can be administered by a conventional dry powder inhaler.
Prescription Zafirlukast 9.1 mg
Lactose 90.9 mg
100 mg
Example 9: Dry powder inhaler (compound (I) and zafirlukast alone)
A dry powder inhaler having the following composition is prepared by a conventional method. Compound (I) and zafirlukast are each pulverized using a jet mill (volume average particle diameter: 5 to 20 μm). The obtained compound (I), each pulverized product of zafirlukast and lactose (Pharmacatose 325M; registered trademark, manufactured by DMV) are mixed at a weight ratio of 2: 1: 10 to obtain a dry powder formulation. The formulation can be administered by a conventional dry powder inhaler.
Formulation Compound (I) 15.4 mg
Zafirlukast 7.7 mg
Lactose 76.9 mg
100 mg

  According to the invention, 7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or Pharmaceutical compositions containing such pharmacologically acceptable salts and leukotriene antagonists are provided.

Claims (26)

(A) Formula (I)

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or A pharmaceutical composition comprising a pharmacologically acceptable salt thereof and (b) a leukotriene antagonist. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium. (A) Formula (I)

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or A therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary diseases, comprising a pharmacologically acceptable salt thereof and (b) a leukotriene antagonist as active ingredients simultaneously or separately with time. The therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary diseases according to claim 3, wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium. The pulmonary disease treatment and / or prevention agent according to claim 3 or 4, wherein the pulmonary disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The agent for treating and / or preventing a lung disease according to claim 3 or 4, wherein the lung disease is asthma or bronchial asthma. (A) Formula (I)

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or A kit comprising: a first component containing a pharmacologically acceptable salt thereof; and (b) a second component containing a leukotriene antagonist. The kit according to claim 7, wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium. (A) Formula (I)

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or A kit for treating and / or preventing a pulmonary disease comprising a first component containing a pharmacologically acceptable salt thereof and a second component containing (b) a leukotriene antagonist. The pulmonary disease treatment and / or prevention kit according to claim 9, wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium. The pulmonary disease treatment and / or prevention kit according to claim 9 or 10, wherein the pulmonary disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and COPD. The pulmonary disease treatment and / or prevention kit according to claim 9 or 10, wherein the pulmonary disease is asthma or bronchial asthma. Formula (I) for administration simultaneously with leukotriene antagonists or separately over time

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or Its pharmacologically acceptable salt. The 7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl according to claim 13, wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium. ] -4-Methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1'-cyclopentane] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Formula (I) for administration simultaneously with leukotriene antagonists or separately over time

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or A pharmaceutical composition comprising a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 16. The pharmaceutical composition according to claim 15, wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium. (A) Formula (I)

7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-2,1′-cyclopentane] or A method for treating and / or preventing a pulmonary disease, comprising administering a pharmacologically acceptable salt thereof and (b) a leukotriene antagonist simultaneously or separately with time. The method for treating and / or preventing a lung disease according to claim 17, wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium. The method for treating and / or preventing a lung disease according to claim 17 or 18, wherein the lung disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and COPD. The method for treating and / or preventing a lung disease according to claim 17 or 18, wherein the lung disease is asthma or bronchial asthma. A method for treating and / or preventing a pulmonary disease, comprising administering the pharmaceutical composition according to claim 1 or 2. The method for treating and / or preventing lung disease according to claim 21, wherein the lung disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and COPD. The method for treating and / or preventing pulmonary disease according to claim 21, wherein the pulmonary disease is asthma or bronchial asthma. Use of (a) and (b) according to claim 1 or 2 for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for lung diseases. The use according to claim 24, wherein the pulmonary disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and COPD. The use according to claim 24, wherein the pulmonary disease is asthma or bronchial asthma.