本発明は、アレルギー性鼻炎等による鼻水分泌の抑制に有用な医薬組成物である。 The present invention is a pharmaceutical composition useful for suppressing nasal discharge due to allergic rhinitis or the like.
アレルギー性鼻炎等のＩ型アレルギー疾患は即時相反応と遅発相反応の２相性反応を示すことが知られている。このＩ型アレルギー疾患における即時相反応は花粉等の抗原惹起直後にくしゃみ、鼻水、鼻づまりを誘発する。一方で遅発相反応は抗原惹起数時間後に再度発現する鼻づまりを特徴とするものである。アレルギー性鼻炎等によるくしゃみ、鼻水、鼻づまりの治療のために、抗ヒスタミン薬が使用されている。また、近年では主作用である抗ヒスタミン作用に加え、ケミカルメディエータ遊離抑制作用、炎症性細胞の遊走抑制作用をも併せ持つ塩酸オロパタジン、塩酸セチリジン等の抗アレルギー薬が開発されてきている。しかしながら、これら抗ヒスタミン作用を主作用とするこれら抗アレルギー薬は眠気等の副作用をもつものが多く、塩酸オロパタジンは強力な抗ヒスタミン作用を持つ反面、臨床試験において眠気の副作用を発現したことが報告されている。
抗コリン薬は、コリン作動性神経節後線維の刺激効果を抑制又は遮断する薬物であり、鎮痙作用、鎮痛作用、散瞳作用、分泌抑制作用、局所麻酔作用等、様々な作用が知られている。抗コリン薬として、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、アトロピン、ホマトロピン、スコポラミン、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミド、ダツラエキス、臭化メチルベナクチジウム、臭化プロパンテリンなど多くの薬物が知られている。
塩酸オロパタジンまたはその塩と抗コリン薬との配合は未だ知られていない。
本発明は、眠気等の副作用を軽減し、鼻炎症状、特に鼻水の抑制に優れた効果を有する医薬組成物を提供することである。It is known that type I allergic diseases such as allergic rhinitis show a biphasic reaction of immediate phase reaction and late phase reaction. The immediate phase reaction in this type I allergic disease induces sneezing, runny nose, and nasal congestion immediately after the induction of antigens such as pollen. On the other hand, the delayed phase reaction is characterized by nasal congestion that reappears several hours after the antigen induction. Antihistamines are used to treat sneezing, runny nose and nasal congestion due to allergic rhinitis. In recent years, antiallergic drugs such as olopatadine hydrochloride and cetirizine hydrochloride have been developed, which have a chemical mediator release inhibitory action and an inflammatory cell migration inhibitory action in addition to the main action antihistamine action. However, many of these antiallergic drugs with antihistamine action as the main action have side effects such as drowsiness, and olopatadine hydrochloride has strong antihistamine action, but it has been reported that side effects of drowsiness have been developed in clinical trials. Has been.
Anticholinergic drugs are drugs that suppress or block the stimulatory effect of cholinergic postganglionic fibers, and are known to have various effects such as antispasmodic action, analgesic action, mydriatic action, secretory inhibitory action, and local anesthetic action. Yes. As an anticholinergic agent, many drugs such as belladonna total alkaloid, belladonna extract, atropine, homatropine, scopolamine, funnel extract, isopropamide iodide, datsura extract, methylbenactidium bromide, propantherine bromide are known.
The combination of olopatadine hydrochloride or a salt thereof and an anticholinergic drug is not yet known.
An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that reduces side effects such as sleepiness and has an excellent effect on suppression of nasal inflammation, particularly nasal discharge.
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究した結果、オロパタジンまたはその塩と抗コリン薬とを組み合わせることで相乗作用により、アレルギー性鼻炎に対して優れた治療効果を有し、用量を下げることが可能となることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、オロパタジンまたはその塩及び抗コリン薬を配合することを特徴とする医薬組成物である。
本発明で、オロパタジンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、フマル酸塩等である。特に好ましくは塩酸塩である。
オロパタジンまたはその塩の有効量は、経口投与において１日当たりの用量０．０５〜１００ｍｇで、好適には０．５〜２０ｍｇである。
抗コリン薬の有効量は、経口投与において１日量あたり、ベラドンナ総アルカロイドでは０．１〜２．０ｍｇ、好適には０．３〜１．０ｍｇ、ベラドンナエキスでは５〜２００ｍｇ、好適には１０〜１００ｍｇ、アトロピンでは０．１〜２．０ｍｇ、好適には０．３〜１．０ｍｇ、ホマトロピンでは０．１〜２．０ｍｇ、好適には０．３〜１．０ｍｇ、スコポラミンでは０．１〜２．０ｍｇ、好適には０．３〜１．０ｍｇ、ロートエキスでは５〜２００ｍｇ、好適には１０〜１００ｍｇ、ヨウ化イソプロパミドでは１〜５０ｍｇ、好適には２〜１０ｍｇ、ダツラエキスでは０．１〜２．０ｍｇ、好適には０．３〜１．０ｍｇ、臭化メチルベナクチジウムでは５〜２００ｍｇ、好適には１０〜１００ｍｇ、臭化プロパンテリンでは５〜２００ｍｇ、好適には１０〜１００ｍｇである。
本発明の医薬組成物におけるオロパタジンまたはその塩と抗コリン薬の配合比は、抗コリン薬１重量部に対して塩酸オロパタジン０．０００２５〜１０００重量部がよく、好ましくは０．００２５〜２００重量部である。
本発明の医薬組成物は、１日１回又は２〜３回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物は、経口または非経口投与製剤に調製される。経口投与製剤としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、チュアブル錠などの固形製剤、シロップ剤、ドリンク剤などの液剤であり、慣用的な方法で製造される。非経口投与製剤としては、点鼻や点眼のため、スプレー剤、液剤であり、皮膚への投与のため、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などである。
固形製剤として調製する場合には、必要に応じて、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤等を使用することができる。液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤として調製する場合には、必要に応じて、界面活性剤、溶解補助剤、緩衝剤等を使用することができる。
他に保存剤、香料、色素、甘味剤、嬌味剤、清涼化剤等を使用することができる。
本発明の医薬組成物は、以上の成分の他に必要に応じて非ステロイド性抗炎症薬、消炎酵素薬類、気管支拡張薬、交感神経興奮薬、他の中枢神経興奮薬、鎮咳薬、去痰薬、抗ヒスタミン薬、他の抗アレルギー薬、ビタミン類、制酸薬、生薬等から選ばれる薬剤を適宜に配合しても良い。なお、これらの成分は単独または相互に混合して用いることができ、通常は一般用医薬品製造指針（２０００年版・薬事審査研究会監修、株式会社じほう発行）に収載されているかぜ薬基準、鼻炎用内服薬基準等に準拠して配合される。As a result of diligent research to solve such problems, the present inventors have an excellent therapeutic effect on allergic rhinitis by a synergistic effect by combining olopatadine or a salt thereof and an anticholinergic drug. The present invention has been completed.
That is, the present invention is a pharmaceutical composition comprising olopatadine or a salt thereof and an anticholinergic agent.
In the present invention, the salt of olopatadine includes hydrochloride, nitrate, fumarate and the like. Particularly preferred is hydrochloride.
The effective amount of olopatadine or a salt thereof is 0.05 to 100 mg per day, preferably 0.5 to 20 mg in oral administration.
The effective amount of the anticholinergic agent is 0.1 to 2.0 mg, preferably 0.3 to 1.0 mg for belladonna total alkaloid, and 5 to 200 mg for belladonna extract, preferably 10 per day for oral administration. ~ 100 mg, 0.1-2.0 mg for atropine, preferably 0.3-1.0 mg, 0.1-2.0 mg for homatropine, preferably 0.3-1.0 mg, 0.1 for scopolamine ~ 2.0 mg, preferably 0.3-1.0 mg, funnel extract 5-200 mg, preferably 10-100 mg, iodopropamide 1-50 mg, preferably 2-10 mg, datsura extract 0.1 ~ 2.0 mg, preferably 0.3-1.0 mg, methylbenactidium bromide 5-200 mg, preferably 10-100 mg, propantheline bromide 5-200 m , Preferably a 10~100mg.
The compounding ratio of olopatadine or a salt thereof and the anticholinergic agent in the pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.00025 to 1000 parts by weight, preferably 0.0025 to 200 parts by weight of olopatadine hydrochloride with respect to 1 part by weight of the anticholinergic agent. It is.
The pharmaceutical composition of the present invention can be administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
The pharmaceutical composition of the present invention is prepared into a preparation for oral or parenteral administration. Oral administration preparations include solid preparations such as tablets, pills, capsules, granules, powders and chewable tablets, and liquid preparations such as syrups and drinks, which are produced by a conventional method. Examples of parenteral preparations include sprays and liquids for nasal drops and eye drops, and ointments, creams, patches and the like for administration to the skin.
When preparing as a solid preparation, excipients, lubricants, disintegrants and the like can be used as necessary. When preparing as a liquid, spray, ointment, cream, or patch, a surfactant, a solubilizing agent, a buffering agent, and the like can be used as necessary.
In addition, preservatives, fragrances, pigments, sweeteners, flavoring agents, cooling agents, and the like can be used.
In addition to the above components, the pharmaceutical composition of the present invention comprises nonsteroidal anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory enzyme drugs, bronchodilators, sympathomimetic drugs, other central nervous stimulants, antitussives, expectorants A drug selected from drugs, antihistamines, other antiallergic drugs, vitamins, antacids, crude drugs and the like may be appropriately blended. These components can be used alone or in combination with each other. Usually, the standards for cold medicine and rhinitis listed in the over-the-counter drug manufacturing guidelines (supervised by the Pharmaceutical Affairs Agency, 2000 edition, issued by Jiho Co., Ltd.) It is formulated according to the oral medicine standards.
以下に、本発明を実施例及び試験例を示し、詳細に説明する。
実施例１ 顆粒剤
塩酸オロパタジン ５ｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．４ｇ
マンニット ９００ｇ
コーンスターチ ９８０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １８０ｇ
上記の各成分及び分量を秤量し均一に混合・粉砕した後、エタノール２００ｇを添加して練合した後、押し出し造粒を行い、乾燥後混合し１包重量１２００ｍｇになるように分包し、顆粒剤を得た。
実施例２ 錠剤
塩酸オロパタジン ２５ｇ
シュードエフェドリン １２０ｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．４ｇ
無水カフェイン １００ｇ
結晶セルロース ９００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １５０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４００ｇ
上記の各成分及び分量を秤量し均一に混合・粉砕した後、１４０ｇのエタノールを添加し攪拌造粒を行い乾燥後、ステアリン酸マグネシウム１０ｇとともに混合し１錠重量３００ｍｇになるように打錠し、錠剤を得た。
実施例３ カプセル剤
塩酸オロパタジン ２５ｇ
シュードエフェドリン １２０ｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．４ｇ
無水カフェイン １００ｇ
バレイショデンプン ６９８ｇ
結晶セルロース １２０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １２ｇ
上記の各成分及び分量を秤量し均一に混合・粉砕した後、乾式造粒を行った後混合し１カプセル内容量が３００ｍｇとなるように充填し、カプセル剤を得た。
試験例１：モルモット鼻水誘発試験
１．動物
Ｈａｒｔｒｅｙ系モルモット（雄、４ｗｅｅｋ）を実験に供した。
２．試薬及び被験薬物
試薬として、トルエン−２，４−ジイソシアナート（ＴＤＩ）、酢酸エチルを使用、被験薬物は、塩酸オロパタジン、ベラドンナ総アルカロイドを使用した。
３．抗原感作
３−１感作
感作は、Ｈａｒｔｒｅｙ系モルモットの両側鼻前庭部に、１０％ＴＤＩの酢酸エチル溶液を綿棒を使用して、１０秒間接触させることで行った。感作は、１日１回、初回感作から５日間連続で行った。
３−２群分け
最終感作後２４〜２６日に、モルモットの両側鼻前庭部に、５％ＴＤＩの酢酸エチル溶液を綿棒を使用して、１０秒間接触させて、惹起した。惹起後、１５分間の鼻水を濾紙に吸収させて、密詮マイクロチューブに入れて秤量した。鼻水量は、予め秤量しておいた濾紙及び密詮マイクロチューブの重量を差し引いて算出した。鼻水量の結果に基づいて、鼻水量が均等になるように、モルモットを各群２２〜２３匹になるように４つの群に分けた。また、更に、感作を行わない無感作群を用意した。
４．評価
４−１被験薬物の調整と投与方法
被験薬物の塩酸オロパタジンとベラドンナ総アルカロイドはそれぞれ注射用蒸留水に溶解し、比較投与群１：塩酸オロパタジン３２ｍｇ／ｋｇ、比較投与群２：ベラドンナ総アルカロイド３．２ｍｇ／ｋｇ、投与群：塩酸オロパタジン３２ｍｇ／ｋｇ及びベラドンナ総アルカロイド３．２ｍｇ／ｋｇに調整した。
各被験薬物は最終感作後３１〜３３日に、モルモットの腹腔内に投与した。対照群として、注射用蒸留水を用いて同様に投与した。
４−２薬物評価
各群のモルモットの両側鼻前庭部に、５％ＴＤＩの酢酸エチル溶液を綿棒を使用して、１０秒間接触させて、惹起した。惹起後、１５分間の鼻水を濾紙に吸収し、密詮マイクロチューブに入れて秤量した。鼻水量は、予め秤量しておいた濾紙及び密詮マイクロチューブの重量を差し引いて算出した。
５．統計処理と結果
鼻水量の結果を第１図に示す。各値はｍｅａｎ±ｓ．ｅで示した。多群間の平均値の差の検定はＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定法を用いた（ｐ＜０．０５ Ｐ＜０．０１）。その結果、比較投与群１及び比較投与群２では、鼻水誘発反応に対して中等度の抑制であったが、本発明である投与群は、両薬物の相乗作用により非常に強力に鼻水反応を抑制した。投与群は非感作群と同程度、即ちほぼ完全に鼻水反応を抑制することが確認された。
したがって、塩酸オロパタジン及びベラドンナ総アルカロイドの単独ではアレルギー性鼻炎による鼻水に対して十分な作用を示さない投与量においても、塩酸オロパタジン及びベラドンナ総アルカロイドの併用であれば、アレルギー性鼻炎による鼻水を非常に強力に抑制することが判明した。Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples and Test Examples.
Example 1 Granules
Olopatadine hydrochloride 5g
Belladonna Total Alkaloid 0.4g
Mannit 900g
Corn starch 980g
Hydroxypropylcellulose 180g
After weighing and uniformly mixing and pulverizing each of the above components and the amount, 200 g of ethanol was added and kneaded, followed by extrusion granulation, mixing after drying, and wrapping to a weight of 1200 mg, Granules were obtained.
Example 2 Tablet
Olopatadine hydrochloride 25g
Pseudoephedrine 120g
Belladonna Total Alkaloid 0.4g
100g anhydrous caffeine
900g of crystalline cellulose
Hydroxypropylcellulose 150g
Low substituted hydroxypropylcellulose 400g
After weighing and uniformly mixing and pulverizing each of the above components and amounts, 140 g of ethanol was added, stirred and granulated, dried, mixed with 10 g of magnesium stearate, and compressed to a tablet weight of 300 mg, Tablets were obtained.
Example 3 Capsule
Olopatadine hydrochloride 25g
Pseudoephedrine 120g
Belladonna Total Alkaloid 0.4g
100g anhydrous caffeine
Potato starch 698g
Crystalline cellulose 120g
Hydroxypropylcellulose 30g
Magnesium stearate 12g
Each of the above components and amounts were weighed, mixed and pulverized uniformly, then dry granulated, mixed and filled so that the content of one capsule was 300 mg to obtain a capsule.
Test Example 1: Guinea pig runny nose induction test Animals Hartley guinea pigs (male, 4 week) were subjected to the experiment.
2. Reagents and test drugs Toluene-2,4-diisocyanate (TDI) and ethyl acetate were used as reagents, and olopatadine hydrochloride and belladonna total alkaloids were used as test drugs.
3. Antigen sensitization 3-1 Sensitization Sensitization was performed by bringing a 10% TDI ethyl acetate solution into contact with the nasal vestibule of a Hartley guinea pig for 10 seconds using a cotton swab. Sensitization was performed once a day for 5 consecutive days from the first sensitization.
3-2 Grouping 24 to 26 days after the last sensitization, guinea pigs were struck by contacting a nasal vestibule with 5% TDI in ethyl acetate using a cotton swab for 10 seconds. After the induction, the runny nose for 15 minutes was absorbed by the filter paper and placed in a sealed microtube and weighed. The amount of runny nose was calculated by subtracting the weight of the filter paper and the sealed microtubes weighed in advance. Based on the results of the runny nose, the guinea pigs were divided into 4 groups so that each group had 22 to 23 animals so that the runny nose was even. Furthermore, a non-sensitized group in which no sensitization was performed was prepared.
4). Evaluation 4-1 Preparation and administration method of test drug The test drugs olopatadine hydrochloride and belladonna total alkaloid were dissolved in distilled water for injection, respectively. Comparative administration group 1: olopatadine hydrochloride 32 mg / kg, comparative administration group 2: belladonna total alkaloid 3 0.2 mg / kg, administration group: olopatadine hydrochloride 32 mg / kg and belladonna total alkaloid 3.2 mg / kg.
Each test drug was administered intraperitoneally in guinea pigs 31 to 33 days after the final sensitization. As a control group, administration was similarly performed using distilled water for injection.
4-2 Drug Evaluation A 5% TDI ethyl acetate solution was brought into contact with the nasal vestibule of each group of guinea pigs for 10 seconds using a cotton swab. After the induction, the runny nose for 15 minutes was absorbed into the filter paper, placed in a sealed microtube, and weighed. The amount of runny nose was calculated by subtracting the weight of the filter paper and the sealed microtubes weighed in advance.
5). Statistical processing and results The results of runny nose are shown in FIG. Each value is mean ± s. Indicated by e. Dunnett's multiple comparison test was used to test the difference in mean values between the multiple groups (p <0.05 P <0.01). As a result, the comparative administration group 1 and the comparative administration group 2 showed moderate suppression of the nasal discharge-induced reaction, but the administration group of the present invention has a very strong nasal reaction due to the synergistic action of both drugs. Suppressed. It was confirmed that the administration group was comparable to the non-sensitized group, that is, almost completely suppressed the nasal reaction.
Therefore, even if olopatadine hydrochloride and belladonna total alkaloids alone do not have a sufficient effect on runny nose due to allergic rhinitis, combined use of olopatadine hydrochloride and belladonna total alkaloids will greatly reduce runny nose caused by allergic rhinitis. It turns out to be strongly suppressed.
本発明の医薬組成物は、アレルギー性鼻炎による鼻水を極めて強力に抑制し、アレルギー性鼻炎の治療に関して有用である。 The pharmaceutical composition of the present invention extremely effectively suppresses runny nose due to allergic rhinitis and is useful for the treatment of allergic rhinitis.
第１図は、モルモットのＴＤＩ惹起による分泌された鼻水量を示す図面である。 FIG. 1 is a drawing showing the amount of nasal mucus secreted by TDI induction in guinea pigs.
