JPWO2004013084A1 - Sphingosinoid and skin external preparation containing the same - Google Patents

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哲朗 藤多
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良治 広瀬
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克夫 松本
興治 水越
興治 水越
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Abstract

下記式（３）又は（４）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイド等を、皮膚外用剤に含有させることによって、敏感肌の人の肌荒れを改善する手段を提供する。（但し、式中Ｒ１はアミノ基等を表し、Ｒ２は水素原子、又は水酸基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子及び水酸基、又はＲ３とＲ４が同一である酸素原子の組み合わせを表し、Ｒ５は炭素数１〜８のアルキル基等を表す。）（但し、式中Ｒ１はアミノ基等を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子及び水酸基、又はＲ３とＲ４が同一である酸素原子の組み合わせを表し、Ｒ５は炭素数１〜８のアルキル基等を表す。）A means for improving rough skin of a person with sensitive skin is provided by including a sphingosine compound having a basic structure represented by the following formula (3) or (4) in a skin external preparation. (In the formula, R1 represents an amino group or the like, R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a hydroxyl group, and R3 and R4 each independently represent a hydrogen atom and a hydroxyl group, or R3 and R4. Each represents a combination of the same oxygen atoms, R5 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, etc. (wherein R1 represents an amino group, etc., and R3 and R4 each independently represents a hydrogen atom and (A hydroxyl group or a combination of oxygen atoms in which R3 and R4 are the same, R5 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, etc.)

Description

本発明は、新規スフィンゴシノイド及びそれを含有する皮膚外用剤に関する。  The present invention relates to a novel sphingosine and an external preparation for skin containing the same.

近年になって、肌荒れを主訴とする皮膚疾患が急増している。所謂アトピー性皮膚炎と総称されている皮膚疾患を含めると、全人口の１０％以上にも達するとも言われている。その一因としては、環境の悪化や生活ストレスの過剰負荷などが取りただされている。この様な肌荒れに対しては、古くから存在する、保湿成分の付与であるとか、油性成分を用いた閉塞による水分散逸の抑制等のスキンケア手段はあまり有効ではなく、かかる成分を含有する化粧料を塗布する行為自体が刺激となり、新たな炎症を引き起こす場合もある。この様な人は、「敏感肌」に分類され、化粧料の使用の困難な人とされている。通常この様な敏感肌の人の、肌荒れの症状の改善のためには、プレドニゾロンやデキサメタゾンなどのステロイドが有効であると言われ、それらが用いられるが、これらステロイドの奏功率も４０％前後であることが経験的に知られている。即ち、これらのステロイド剤による治療の効果が現れない場合には、この様な肌荒れについては打つ手がないと言わざるを得なかった。又、ステロイド剤の使用は、その副作用の可能性故に、厳密な医師のコントロール下で為される必要があり、その使用に於ける心理的圧迫は決して少なくないものであると言わざるを得ない。
一方、スフィンゴシンと呼ばれるアミノ基を有する長鎖アルケニル化合物は皮膚構成重要成分の一つであり、スフィンゴシンを保湿などの目的で、化粧料などの皮膚外用剤に含有させることは既に知られているが、後記一般式（１）及び（２）に表されるスフィンゴシノイド及びその塩は文献未記載の新規化合物であり、それらを皮膚外用剤に含有させることも、それが皮膚外用に投与した場合、真皮のコラーゲン線維束などの構造を変えることなく、散逸水分量を顕著に抑制することも全く知られていない。In recent years, skin diseases with chief complaints of rough skin have been rapidly increasing. Including dermatological diseases collectively called so-called atopic dermatitis, it is said to reach 10% or more of the total population. One reason for this is the deterioration of the environment and the overload of life stress. For such rough skin, skin care means such as the application of a moisturizing ingredient or suppression of water dispersion due to occlusion using oily ingredients is not so effective, and cosmetics containing such ingredients The action itself of applying may become a stimulus and cause new inflammation. Such people are classified as “sensitive skin” and are difficult to use cosmetics. Usually, steroids such as prednisolone and dexamethasone are said to be effective in improving the symptoms of rough skin in people with such sensitive skin, and they are used, but the response rate of these steroids is around 40%. It is known from experience. In other words, if the effect of treatment with these steroids does not appear, it must be said that there is no way to deal with such rough skin. In addition, the use of steroids must be done under strict physician control because of the possible side effects, and it must be said that psychological pressure in their use is not limited. .
On the other hand, a long-chain alkenyl compound having an amino group called sphingosine is one of the important constituents of the skin, and it is already known that sphingosine is contained in a skin external preparation such as cosmetics for the purpose of moisturizing. The sphingosinoids and salts thereof represented by the following general formulas (1) and (2) are novel compounds that have not been described in the literature, and they can be contained in a topical skin preparation or applied to the skin. It is also not known at all to significantly suppress the amount of dissipated water without changing the structure of collagen fiber bundles of the dermis.

本発明は、この様な状況下為されたものであり、敏感肌の人の肌荒れを改善する手段を提供することを課題とする。
本発明者らは、敏感肌の人の肌荒れを改善する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、後記一般式（１）及び（２）に表されるスフィンゴシノイドに肌荒れに対する著しい作用を見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）下記一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
（２）下記一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
（３）一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、下記一般式（３）に表されるものであることを特徴とする、（１）に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
（４）一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、下記一般式（４）に表されるものであることを特徴とする、（２）に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
（５）一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物１）、２−アミノ−１４−ヒドロキシ−６−イコセン酸（化合物２）、又は１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物３）であることを特徴とする、（３）に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
（６）一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、２−アミノ−３，１４−ジヒドロキシ−６−イコセン酸（化合物４）であることを特徴とする（４）に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
（７）一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、（２Ｒ）−（Ｅ）−２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物１Ｒ）である、（５）に記載のスフィンゴシノイド。
（８）（１）〜（７）の何れかに記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩からなる、肌荒れ処置剤。
（９）肌荒れ処置が、肌荒れの予防又は改善であることを特徴とする、（８）に記載の肌荒れ処置剤。
（１０）（８）又は（９）に記載の肌荒れ処置剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（１１）（１）〜（７）の何れかに記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩を含有する、皮膚外用剤。
（１２）肌荒れの処置用であることを特徴とする、（１１）に記載の皮膚外用剤。
（１３）化粧料であることを特徴とする、（１０）〜（１２）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（１４）下記一般式（５）に表される化合物。
（１５）一般式（５）に表される化合物が、下記一般式（６）に表されるものであることを特徴とする、（１４）に記載の化合物。
（１６）一般式（６）に表される化合物が、（Ｚ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル（化合物５）、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル（化合物６）、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（化合物７）、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨード−４−オクタデセン（化合物８）、又は（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセナールであることを特徴とする、（１５）に記載の化合物。
（１７）下記一般式（７）に表される化合物。
（１８）一般式（７）に表される化合物が、（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−エトキシカルボニル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン（化合物９）、（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシメチル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン（化合物１０）、又は（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシオクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシメチル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジンであることを特徴とする、（１７）に記載の化合物。
（１９）一般式（７）に表される化合物を、一般式（７）に表される化合物が保護基を有する場合には脱保護した後、加水分解して、一般式（３）に表されるスフィンゴシノイドを生成させることを特徴とする、一般式（３）に表されるスフィンゴシノイドの製造法。
（２０）一般式（５）に表される化合物と下記一般式（８）に表される化合物とを縮合させ、又は、更に、還元して、一般式（７）に表される化合物を生成させることを特徴とする、一般式（７）に表される化合物の製造法。
（２１）下記（Ａ）工程を含み、任意に（Ｂ）工程及び／又は（Ｃ）工程を含む、一般式（６）に表される化合物の製造法：
（Ａ）下記一般式（９）に表される化合物と下記一般式（１０）に表される化合物とを縮合させる工程、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた縮合物を還元又は脱保護する工程
（Ｃ）工程（Ａ）又は（Ｂ）で得られた化合物をさらにハロゲン化又はハロゲン交換する工程。
（２２）下記（Ａ）工程と（Ｄ）工程と（Ｆ）工程とを含み、任意に（Ｂ）工程、（Ｃ）工程及び（Ｅ）工程から選択される１工程乃至は２工程以上を含む、一般式（３）に表されるスフィンゴシノイドの製造法：
（Ａ）一般式（９）に表される化合物と一般式（１０）に表される化合物とを縮合させる工程
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた縮合物を還元又は脱保護する工程
（Ｃ）工程（Ａ）又は（Ｂ）で得られた化合物をハロゲン化又はハロゲン交換する工程
（Ｄ）（Ａ）〜（Ｃ）の工程で得られた一般式（６）に表される化合物と一般式（８）に表される化合物とを縮合させる工程、
（Ｅ）（Ｄ）で得られた化合物を還元して一般式（７）に表される化合物を得る工程
（Ｆ）前記一般式（７）の化合物又はその脱保護体を加水分解する工程。
（２３）Ｒ１がアミノ基、Ｒ２がヒドロキシメチル基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４及びＲ７が水素、Ｒ５及びＲ８がヘキシル基、Ｒ６がターシャリーブチルジメチルシリルオキシ基、Ｒ１０及びＲ１２がエチル基、Ｒ１１がイソプロピル基、Ｒ１３がエトキシカルボニル基又はヒドロキシメチル基、Ｒ１４が水素又は水酸基、及びＹがホルミル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又はヨードメチル基である（１９）〜（２２）に記載のスフィンゴシノイド又はその合成中間体の製造法。

Figure 2004013084
（但し、式（１）中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ｒ２は水素原子、又は水酸基を有しても良い炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ａは、置換基を有しても良い炭素数６〜２０の炭化水素基を表し、且つ、少なくとも２個のパイ電子を有し、前記置換基は、−ＯＲ’に表される基又はオキソ基から選択されるものであり、Ｒ’は水素原子、アシル基、又はアルキル基を表す。）
Figure 2004013084
（但し、式（２）中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ａは、置換基を有しても良い炭素数６〜２０の炭化水素基を表し、且つ、少なくとも２個のパイ電子を有し、前記置換基は、−ＯＲ’に表される基又はオキソ基から選択されるものであり、Ｒ’は水素原子、アシル基、又はアルキル基を表す。）
Figure 2004013084
（但し、式（３）中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ｒ２は水素原子、又は水酸基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表し、且つ、Ｒ１又はＲ２には、少なくとも１個の水酸基又はアミノ基が必ず存在するものとし、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子及び水酸基、又はＲ３とＲ４が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ５は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
Figure 2004013084
（但し、式（４）中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子及び水酸基、又はＲ３とＲ４が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ５は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
Figure 2004013084
（但し、式（５）中Ａは、置換基を有しても良い炭素数６〜２０の炭化水素基を表し、且つ、少なくとも２個のパイ電子を有し、前記置換基は、−ＯＲ’に表される基又はオキソ基から選択されるものを表し、Ｘは脱離基を有するメチル基、又は脱離基を有するメチル基の前駆基を表す。）
Figure 2004013084
（但し、式（６）中Ｒ６、Ｒ７、はそれぞれ独立に、水素原子及び保護基で保護されていても良い水酸基、又はＲ６とＲ７が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ８は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｙはホルミル基、アルキル（Ｃ１〜４）オキシカルボニル基、保護基を有してもよいヒドロキシメチル基、又はハロゲン化メチル基を表す。）
Figure 2004013084
（但し、式（７）中Ｒ６、Ｒ７、はそれぞれ独立に、水素原子及び保護基で保護されていても良い水酸基、又はＲ６とＲ７が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ８は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ１３は水素原子又はアルキル（Ｃ１〜４）オキシカルボニル基を表し、Ｒ１４は水素原子又は水酸基を表す。）
Figure 2004013084
（但し、式（８）中Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は前記のものと同じ基を表す。）
Figure 2004013084
（但し、式（９）中Ｒ６，Ｒ７、及びＲ８は前記のものと同じ基を表す。）
ＺＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）３Ｙ ・・・（１０）
（但し、式中Ｙは前記のものと同じ基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。The present invention has been made under such circumstances, and an object of the present invention is to provide means for improving rough skin of a person with sensitive skin.
The inventors of the present invention have sought to improve the rough skin of people with sensitive skin, and as a result of intensive research efforts, the sphingosinoids represented by the following general formulas (1) and (2) have a remarkable effect on rough skin. The present invention has been completed. That is, this invention relates to the technique shown below.
(1) A sphingosinoid having a basic structure represented by the following general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof.
(2) A sphingosinoid having a basic structure represented by the following general formula (2) or a physiologically acceptable salt thereof.
(3) The sphingosinoid according to (1), wherein the sphingosine having the basic structure represented by the general formula (1) is represented by the following general formula (3): Its physiologically acceptable salt.
(4) The sphingosinoid according to (2), wherein the sphingosine having the basic structure represented by the general formula (2) is represented by the following general formula (4): Its physiologically acceptable salt.
(5) Sphingosinoid having the basic structure represented by the general formula (1) is 2-amino-14-hydroxy-2-hydroxymethyl-6-icosenoic acid (compound 1), 2-amino-14-hydroxy Sphingosinoid or physiologically acceptable according to (3), characterized in that it is -6-icosenoic acid (compound 2) or 14-hydroxy-2-hydroxymethyl-6-icosenoic acid (compound 3) Its salt to be.
(6) The sphingosinoid having the basic structure represented by the general formula (2) is 2-amino-3,14-dihydroxy-6-icosenoic acid (compound 4). The sphingosineoids described or physiologically acceptable salts thereof.
(7) Sphingosinoid having the basic structure represented by the general formula (1) is (2R)-(E) -2-amino-14-hydroxy-2-hydroxymethyl-6-icosenoic acid (Compound 1R) The sphingocinoid according to (5), wherein
(8) A rough skin treatment agent comprising the sphingosine in any one of (1) to (7) or a physiologically acceptable salt thereof.
(9) The rough skin treatment agent according to (8), wherein the rough skin treatment is prevention or improvement of rough skin.
(10) A skin external preparation characterized by containing the rough skin treatment agent according to (8) or (9).
(11) A skin external preparation containing the sphingosine in any one of (1) to (7) or a physiologically acceptable salt thereof.
(12) The external preparation for skin according to (11), which is used for treatment of rough skin.
(13) The external preparation for skin according to any one of (10) to (12), which is a cosmetic.
(14) A compound represented by the following general formula (5).
(15) The compound according to (14), wherein the compound represented by the general formula (5) is represented by the following general formula (6).
(16) The compound represented by the general formula (6) is ethyl (Z) -12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -4-octadecenoate (compound 5), (E) -12- (tertiarybutyl) Dimethylsilyloxy) -4-octadecenoic acid ethyl (compound 6), (E) -12- (tertiary butyldimethylsilyloxy) -4-octadecen-1-ol (compound 7), (E) -12- (tarsha (15), characterized in that it is Libutyldimethylsilyloxy) -1-iodo-4-octadecene (Compound 8) or (E) -12- (Tertiarybutyldimethylsilyloxy) -4-octadecenal The described compound.
(17) A compound represented by the following general formula (7).
(18) The compound represented by the general formula (7) is (E) -3- [12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) octadec-4-en-1-yl] -2,5-diethoxy-3. -Ethoxycarbonyl-6- (1-methylethyl) -1,2,4,5-tetradehydropiperazine (Compound 9), (E) -3- [12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) octadeca-4- En-1-yl] -2,5-diethoxy-3-hydroxymethyl-6- (1-methylethyl) -1,2,4,5-tetradehydropiperazine (Compound 10), or (E) -3- [12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -1-hydroxyoctadeca-4-en-1-yl] -2,5-diethoxy-3-hydroxymethyl-6- (1-methylethyl) -1 2,4,5 characterized in that it is a tetra dehydroepiandrosterone piperazine compound according to (17).
(19) When the compound represented by the general formula (7) has a protecting group, the compound represented by the general formula (7) is deprotected and then hydrolyzed to represent the compound represented by the general formula (3). A method for producing a sphingosinoid represented by the general formula (3), wherein the sphingosine is produced.
(20) The compound represented by the general formula (5) and the compound represented by the following general formula (8) are condensed or further reduced to produce the compound represented by the general formula (7). A process for producing a compound represented by the general formula (7), wherein
(21) A method for producing a compound represented by the general formula (6), which includes the following step (A) and optionally includes step (B) and / or step (C):
(A) a step of condensing a compound represented by the following general formula (9) and a compound represented by the following general formula (10);
(B) A step of reducing or deprotecting the condensate obtained in step (A). (C) A step of further halogenation or halogen exchange of the compound obtained in step (A) or (B).
(22) The following (A) process, (D) process, and (F) process are included, and 1 process or 2 processes or more arbitrarily selected from the (B) process, the (C) process, and the (E) process. A method for producing a sphingosine compound represented by the general formula (3):
(A) Step of condensing the compound represented by the general formula (9) and the compound represented by the general formula (10) (B) Step of reducing or deprotecting the condensate obtained in the step (A) C) Halogenation or halogen exchange of the compound obtained in the step (A) or (B) (D) The compound represented by the general formula (6) obtained in the steps (A) to (C) A step of condensing the compound represented by the general formula (8);
(E) A step of reducing the compound obtained in (D) to obtain a compound represented by the general formula (7) (F) A step of hydrolyzing the compound of the general formula (7) or a deprotected form thereof.
(23) R1 is an amino group, R2 is a hydroxymethyl group, R3 is a hydroxyl group, R4 and R7 are hydrogen, R5 and R8 are hexyl groups, R6 is a tertiary butyldimethylsilyloxy group, R10 and R12 are ethyl groups, and R11 is The sphingo described in (19) to (22), wherein isopropyl group, R13 is ethoxycarbonyl group or hydroxymethyl group, R14 is hydrogen or hydroxyl group, and Y is formyl group, ethoxycarbonyl group, hydroxymethyl group or iodomethyl group. A method for producing a noid or a synthetic intermediate thereof.
Figure 2004013084
(However, in Formula (1), R1 represents a hydrogen atom, an amino group, or a hydroxyl group, R2 represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group which may have a hydroxyl group, and A is a substituent. Represents a hydrocarbon group having 6 to 20 carbon atoms and may have at least two pi electrons, and the substituent is selected from a group represented by -OR 'or an oxo group R ′ represents a hydrogen atom, an acyl group, or an alkyl group.)
Figure 2004013084
(However, in Formula (2), R1 represents a hydrogen atom, an amino group, or a hydroxyl group, A represents a C6-C20 hydrocarbon group which may have a substituent, and at least 2 (It has pi electrons, and the substituent is selected from a group represented by —OR ′ or an oxo group, and R ′ represents a hydrogen atom, an acyl group, or an alkyl group.)
Figure 2004013084
(However, in Formula (3), R1 represents a hydrogen atom, an amino group, or a hydroxyl group, R2 represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group having a hydroxyl group, and R1 or R2 includes at least It is assumed that one hydroxyl group or amino group always exists, R3 and R4 each independently represent a hydrogen atom and a hydroxyl group, or a combination of oxygen atoms in which R3 and R4 are the same, and R5 represents hydrogen or a carbon number of 1 to 8 represents an alkyl group.)
Figure 2004013084
(In the formula (4), R1 represents a hydrogen atom, an amino group, or a hydroxyl group, R3 and R4 each independently represents a hydrogen atom and a hydroxyl group, or a combination of oxygen atoms in which R3 and R4 are the same, R5 Represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.)
Figure 2004013084
(In the formula (5), A represents a hydrocarbon group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and has at least two pi electrons, and the substituent is —OR; A group selected from the group represented by 'or an oxo group, and X represents a methyl group having a leaving group or a precursor group of a methyl group having a leaving group.)
Figure 2004013084
(In the formula (6), R6 and R7 each independently represents a hydrogen atom and a hydroxyl group optionally protected by a protecting group, or a combination of oxygen atoms in which R6 and R7 are the same, and R8 represents hydrogen or C represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and Y represents a formyl group, an alkyl (C1-4) oxycarbonyl group, a hydroxymethyl group which may have a protecting group, or a halogenated methyl group.
Figure 2004013084
(In the formula (7), R6 and R7 each independently represent a hydrogen atom and a hydroxyl group optionally protected by a protecting group, or a combination of oxygen atoms in which R6 and R7 are the same, and R8 represents hydrogen or Represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, R10, R11 and R12 each independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R13 represents a hydrogen atom or an alkyl (C1-4) oxycarbonyl group, and R14 represents Represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.)
Figure 2004013084
(However, in formula (8), R10, R11, R12, and R13 represent the same groups as described above.)
Figure 2004013084
(However, in formula (9), R6, R7, and R8 represent the same groups as described above.)
ZPh 3 P (CH 2 ) 3 Y (10)
(In the formula, Y represents the same group as described above, and Z represents a halogen atom.)

（１）本発明のスフィンゴシノイド
本発明のスフィンゴシノイドは、上記一般式（１）又は上記一般式（２）に表される基礎構造を有する。一般式（１）又は一般式（２）において、Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ｒ２は水素原子、又は水酸基を有しても良い炭素数１〜４のアルキル基を表し、好ましくは、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ターシャリーブチル基などが例示でき、Ａは、置換基を有しても良い炭素数６〜２０の炭化水素基を表し、且つ、少なくとも２個のパイ電子を有し、前記置換基は、−ＯＲ’に表される基又はオキソ基から選択されるものであり、Ｒ’は水素原子、アシル基、又はアルキル基を表す。前記置換基の数は１〜３個が好ましい。前記アシル基又はアルキル基の炭素数は１〜４が好ましい。この様な化合物の形態で特に好ましい形態としては、一般式（３）又は一般式（４）に表される化合物が例示できる。Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ基を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子及び水酸基、又はＲ３とＲ４が同一である酸素原子の組合せを表し、言い換えれば、Ｒ３の何れかが水素原子であり、他方が水酸基であるような組合せや、カルボニル基のような組合せであり、Ｒ５は水素又は炭素数１〜８のアルキル基、
例えば、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、シクロヘキシルメチル基等を表し、好ましくは水素、メチル基、エチル基、直鎖状のプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が例示できる。この様な基礎構造において、水酸基、カルボニル基、カルボキシル基などの易反応性基が存在することから、この易反応性基を常法に従って処理し、様々な誘導体に導くことができるが、この様な基礎構造より容易に導かれる誘導体も本発明においては基礎構造を有しているものと定義する。かかる容易に導かれる誘導体としては、例えば、水酸基であれば、アルキルエーテルなどのエーテル類、アシル化体などが例示でき、カルボニル基であればケタールなどが例示でき、カルボキシル基であればアルキルエステル体、アミド体などが例示でき、アミノ基であれば、アミド体、アルキル化体などが好適に例示できる。これらは同一分子内の他の官能基との反応によって誘導されるラクトンやアミドなどでも良い。特に好ましい形態としては、一般式（３）又は一般式（４）に表されるものが例示できる。一般式（３）に表されるスフィンゴシノイドの好ましい例としては、例えば、２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物１）、２−アミノ−１４−ヒドロキシ−６−イコセン酸（化合物２）、又は１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物３）が好ましく例示できる。特に好ましいものとしては、（２Ｒ）−（Ｅ）−２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物１Ｒ）が挙げられる。又、一般式（４）に表されるスフィンゴシノイドの好ましい例としては、例えば、２−アミノ−３，１４−ジヒドロキシ−６−イコセン酸（化合物４）が好ましく例示できる。これらは、更に、塩基や酸と反応させて塩として用いることもできる。塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。酸との塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩などの有機酸塩、炭酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、ジメチル硫酸塩等が好ましく例示できる。
上記一般式（１）に表されるスフィンゴシノイドは、次に示す反応式（Ａ）の方法に従って製造することができる。即ち、予めＥに表される基に脱離基を導入させておき、このものと対応する基を縮合することにより製造することができる。ここで、脱離基としては、例えば、塩素、ヨウ素、臭素などのハロゲン原子、トシル基等が好ましく例示でき、中でもハロゲン原子が特に好ましい。即ち、下記一般式（ｉ）で示されるピリミジン誘導体を原料とし、これに下記一般式（ｉｉ）で示される脱離基導入体、好ましくはハライドをアルカリ存在下反応させて、下記一般式（ｉｉｉ）で示される縮合体を得、必要があれば還元し、最後に加水分解により、一般式（１）のＲ１がアミノ基である化合物を製造することができる。下記一般式（ｉｉ）に示される化合物は上記一般式（５）に示される化合物の一例である。ここで、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＡは、上記定義の通りである。Ｅは、脱離基を表し、好適にはハロゲン原子を表す。又、反応式（Ｂ）に示すように一般式（ｉｖ）で示されるエステル又はニトリルと一般式（ｉｉ）で示されるハライド等の脱離基導入体をアルカリ存在下反応させて下記一般式（ｖ）で示される縮合体を得、必要があれば還元又は脱離反応をし、最後に加水分解により、一般式（１）で示される化合物を製造することができる。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ａ、及びＥは、上記定義の通りである。Ｂは保護基を有するアミノ基又は保護基を有する水酸基を表す。ここで、保護基としては、通常アミノ基や水酸基の保護基として用いられているものであれば特段の限定はなく使用することができ、例えば、ベンジル基などのような炭化水素基、ベンゾイル基やアセチル基等のようなアシル基、ターシャリーブチルジメチルシリル基等のような置換シリル基が好ましく例示できる。Ｃは水素、炭素数１〜４のアルキル基、アルキル（Ｃ１〜４）オキシカルボニルアルキル（Ｃ１〜４）基、又は保護基を有するヒドロキシアルキル（Ｃ１〜４）基を表す。Ｄはアルキル（Ｃ１〜４）オキシカルボニル基又はシアノ基を表す。上記方法において、一般式（ｉｉ）で示されるハライド等の脱離基導入体は、それ自身を直接縮合させることもできるし、それをいくつかのパーツに分けてその一つをハライドとして（ｉ）又は（ｉｖ）と縮合させた後、残りのパーツを適当な増炭反応により結合させることもできる。
一般式（ｉｉ）に表されるハライドの好ましい形態は、一般式（６）のＹがハロゲン化メチルに表される化合物であり、中でも化合物８が特に好ましい。また、各反応において、カラムクロマトグラフィーや再結晶などの精製操作を用いることができる。

Figure 2004013084
上記一般式（２）に表されるスフィンゴシノイドは、次に示す反応式（Ｃ）の方法に従って製造することができる。即ち、前記スフィンゴシノイドは、アルデヒドと、それに対応する基を縮合することにより製造することができる。即ち、下記一般式（ｖｉ）で示されるピリミジン誘導体、又は一般式（ｉｘ）で示されるエステル又はニトリルを原料とし、これに下記一般式（ｖｉｉ）で示されるアルデヒドを塩基存在下反応させて、下記一般式（ｖｉｉ）で示される縮合体を得、最後に加水分解により、一般式（２）である化合物を製造することができる。ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ａ、Ｂ、及びＤは、上記定義の通りである。上記方法において、一般式（ｖｉｉ）で示されるアルデヒドは、それ自身を直接縮合させることもできるし、それをいくつかのパーツに分けてその一つをアルデヒドとして（ｖｉ）又は（ｉｘ）と縮合させた後、残りのパーツを適当な増炭反応により結合させることもできる。また、各反応において、カラムクロマトグラフィーや再結晶などの精製操作を用いることができる。
Figure 2004013084
かくして得られる、本発明の一般式（１）又は一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドは、アトピー性皮膚炎、過敏性の敏感肌、ストレス過負荷による肌荒れ、光損傷による肌荒れなどに対して、優れた予防効果、症状が悪化するのを防ぐ治療的予防効果、症状を改善する改善効果などの肌荒れ対応効果を有するので、肌荒れ処置剤として有用である。この様な肌荒れに対して使用される一般式（１）又は一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、本発明に言う、本発明の肌荒れ処置剤である。本発明のスフィンゴシノイド及び／又はその塩が前記の効果を発揮するためには、皮膚外用剤の内、医薬部外品を含む化粧料においては、皮膚外用剤全量に対して、０．００００１〜１重量％含有させることが好ましい。又、皮膚外用医薬の場合には０．００１〜１０重量％が好ましい。これは、少なすぎると効果を発揮しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになる場合があるからである。加えて、医薬では化粧料に比して重篤な症状に適用されるからである。本発明の肌荒れ処置剤の特徴は極めて低用量で肌荒れ対応効果を奏することである。
（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記スフィンゴシノイド及び／又は生理的に許容されるその塩を含有することを特徴とする。本発明において、皮膚外用剤とは、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く適用することができ、例えば、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬などが好ましく例示できる。特に好ましいものは化粧料である。これは、本発明のスフィンゴシノイドがスキンケア化粧料として極めて好ましい効果を有するからである。本発明の皮膚外用剤では、皮膚外用剤で使用されている剤形であれば特段の限定無く適用できる。例えば、化粧料であれば、パック剤、化粧水、乳液、クリームなどの基礎化粧料、アンダーメークアップ、コントロールカラー、ファンデーション、リップカラーなどのメークアップ化粧料、シャンプー、ボディーシャンプー、リンス、石けんなどの洗浄用の化粧科などが例示でき、この中では、その作用の面から基礎化粧料が特に好ましい。医薬であれば、軟膏、クリーム、液剤、エアゾール剤等の製剤が例示できる。用途としては、肌荒れに関する、肌荒れ対応用、アトピー性皮膚炎用などが好ましく例示できる。
本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分である本発明のスフィンゴシノイド及び／又はその塩以外に、通常化粧料、皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有することができる。この様な任意成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やセチルイソオクタネート等のエステル類、オリーブ油等のトリグリセライド類、オクタデシルアルコールやオレイルアルコール等の高級アルコール類、グリセリンや１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、イソプレングリコール、ジプロピレングリコール等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤類等が例示できる。これらの内、好ましい形態としては、フェノキシエタノール、ウンデシレン酸とグリセリンのエステル、１，２−ペンタンジオール、イソプレングリコール、ヘキシレングリコールなどの抗菌成分を含有し、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類を含有しない形態である。これは、パラベン類にスティンギングと言われる、一過性の刺激発現があるためである。さらに、本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、本発明のスフィンゴシノイド以外の肌荒れ対応効果を有する成分、又は本発明のスフィンゴシノイドの効果を増強する作用を有する成分を併用してもよい。
本発明の皮膚外用剤は、上記スフィンゴシノイド及び／又はその塩と任意の成分を常法に従って処理することにより製造することができる。(1) Sphingosinoid of the present invention The sphingosine in the present invention has a basic structure represented by the general formula (1) or the general formula (2). In General Formula (1) or General Formula (2), R1 represents a hydrogen atom, an amino group, or a hydroxyl group, R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms that may have a hydroxyl group, Preferably, for example, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 4-hydroxypropyl group, 2-hydroxy-1-methylethyl group, 1-hydroxyethyl group, methyl group, ethyl group, propyl Group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tertiary butyl group and the like. A represents a hydrocarbon group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and at least two pi It has an electron, and the substituent is selected from a group represented by -OR 'or an oxo group, and R' represents a hydrogen atom, an acyl group, or an alkyl group. The number of the substituents is preferably 1 to 3. The acyl group or alkyl group preferably has 1 to 4 carbon atoms. As a particularly preferable form in the form of such a compound, a compound represented by the general formula (3) or the general formula (4) can be exemplified. R1 and R2 represent the same group as described above, and R3 and R4 each independently represent a hydrogen atom and a hydroxyl group, or a combination of oxygen atoms in which R3 and R4 are the same, in other words, any one of R3 is a hydrogen atom. And the other is a combination such as a hydroxyl group or a combination such as a carbonyl group, R5 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms,
For example, it represents hydrogen, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, 2-ethylhexyl group, cyclohexylmethyl group, etc., preferably hydrogen, methyl group, ethyl group, Examples thereof include a linear propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, and an octyl group. In such a basic structure, since there are easily reactive groups such as a hydroxyl group, a carbonyl group, and a carboxyl group, this easily reactive group can be treated according to a conventional method to lead to various derivatives. In the present invention, a derivative that is easily derived from a basic structure is defined as having a basic structure. Examples of such an easily derived derivative include, for example, ethers such as alkyl ethers, acylated compounds and the like if they are hydroxyl groups, ketals and the like if they are carbonyl groups, and alkyl ester compounds if they are carboxyl groups. An amide form can be exemplified, and an amino group can be preferably exemplified by an amide form, an alkylated form and the like. These may be lactones or amides induced by reaction with other functional groups in the same molecule. As a particularly preferable embodiment, those represented by the general formula (3) or the general formula (4) can be exemplified. Preferable examples of the sphingocinoid represented by the general formula (3) include, for example, 2-amino-14-hydroxy-2-hydroxymethyl-6-icosenoic acid (Compound 1), 2-amino-14-hydroxy- Preferred examples include 6-icosenoic acid (Compound 2) or 14-hydroxy-2-hydroxymethyl-6-icosenoic acid (Compound 3). Particularly preferred is (2R)-(E) -2-amino-14-hydroxy-2-hydroxymethyl-6-icosenoic acid (Compound 1R). Moreover, as a preferable example of the sphingocinoid represented by the general formula (4), for example, 2-amino-3,14-dihydroxy-6-icosenoic acid (compound 4) can be preferably exemplified. These can be further reacted with a base or acid to be used as a salt. Examples of the salt with a base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, organic amine salts such as ammonium salt, triethanolamine salt and triethylamine salt, lysine salt, Preferred examples include basic amino acid salts such as arginine salts. Salts with acids include mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate, organic acid salts such as citrate, succinate and malonate, carbonate, mesylate and tosylate Preferred examples include dimethyl sulfate and the like.
The sphingosinoid represented by the general formula (1) can be produced according to the method of the following reaction formula (A). That is, it can be produced by introducing a leaving group into a group represented by E in advance and condensing the corresponding group with this group. Here, as the leaving group, for example, halogen atoms such as chlorine, iodine and bromine, tosyl group and the like can be preferably exemplified, and among them, a halogen atom is particularly preferable. That is, a pyrimidine derivative represented by the following general formula (i) is used as a raw material, and a leaving group introduced product represented by the following general formula (ii), preferably a halide, is reacted in the presence of an alkali to give the following general formula (iii) ) Can be obtained, reduced if necessary, and finally hydrolyzed to produce a compound in which R1 in the general formula (1) is an amino group. The compound represented by the following general formula (ii) is an example of the compound represented by the above general formula (5). Here, R2, R10, R11, R12, and A are as defined above. E represents a leaving group, and preferably represents a halogen atom. Further, as shown in the reaction formula (B), an ester or nitrile represented by the general formula (iv) and a leaving group-introducing body such as a halide represented by the general formula (ii) are reacted in the presence of an alkali, and the following general formula ( The condensate represented by v) is obtained, and if necessary, reduction or elimination reaction is performed, and finally, the compound represented by the general formula (1) can be produced by hydrolysis. Here, R1, R2, R10, R11, R12, R13, A, and E are as defined above. B represents an amino group having a protecting group or a hydroxyl group having a protecting group. Here, the protecting group can be used without any particular limitation as long as it is usually used as a protecting group for amino groups or hydroxyl groups. For example, a hydrocarbon group such as a benzyl group, a benzoyl group, and the like. Preferred examples include acyl groups such as acetyl group and substituted silyl groups such as tertiary butyldimethylsilyl group. C represents hydrogen, a C1-C4 alkyl group, an alkyl (C1-4) oxycarbonylalkyl (C1-4) group, or a hydroxyalkyl (C1-4) group having a protecting group. D represents an alkyl (C1-4) oxycarbonyl group or a cyano group. In the above method, the leaving group-introducer such as a halide represented by the general formula (ii) can be directly condensed, or it can be divided into several parts and one of them can be used as a halide (i ) Or (iv) and then the remaining parts can be joined by a suitable carbon increase reaction.
A preferred form of the halide represented by the general formula (ii) is a compound in which Y in the general formula (6) is represented by methyl halide, and among these, the compound 8 is particularly preferred. In each reaction, purification operations such as column chromatography and recrystallization can be used.
Figure 2004013084
The sphingosinoid represented by the general formula (2) can be produced according to the method of the following reaction formula (C). That is, the sphingosine can be produced by condensing an aldehyde with a corresponding group. Specifically, a pyrimidine derivative represented by the following general formula (vi) or an ester or nitrile represented by the general formula (ix) is used as a raw material, and this is reacted with an aldehyde represented by the following general formula (vii) in the presence of a base. A condensate represented by the following general formula (vii) is obtained, and finally, a compound represented by the general formula (2) can be produced by hydrolysis. Here, R10, R11, R12, A, B, and D are as defined above. In the above method, the aldehyde represented by the general formula (vii) can be directly condensed, or it is divided into several parts and one of them is condensed with (vi) or (ix) as an aldehyde. Then, the remaining parts can be combined by an appropriate carbon increase reaction. In each reaction, purification operations such as column chromatography and recrystallization can be used.
Figure 2004013084
Sphingosinoids having the basic structure represented by the general formula (1) or general formula (2) of the present invention thus obtained are atopic dermatitis, sensitive skin sensitive, rough skin due to stress overload, light damage It has an excellent preventive effect against rough skin caused by skin, a therapeutic preventive effect that prevents symptoms from worsening, and a rough skin countermeasure effect such as an improvement effect that improves symptoms, and is therefore useful as a rough skin treatment agent. The sphingosine having the basic structure represented by the general formula (1) or the general formula (2) used for such rough skin is the rough skin treatment agent of the present invention referred to in the present invention. In order for the sphingosinoid and / or salt thereof of the present invention to exert the above-described effects, in cosmetics including quasi-drugs among external preparations for skin, 0.00001 based on the total amount of external preparation for skin. It is preferable to contain -1weight%. In the case of a skin external medicine, 0.001 to 10% by weight is preferable. This is because if the amount is too small, the effect may not be exhibited, and if the amount is too large, the effect may reach its peak. In addition, pharmaceuticals are applied to serious symptoms as compared with cosmetics. A feature of the rough skin treatment agent of the present invention is that it provides a rough skin response effect at an extremely low dose.
(2) External preparation for skin of the present invention The external preparation for skin of the present invention is characterized by containing the sphingosine and / or a physiologically acceptable salt thereof. In the present invention, the external preparation for skin can be applied without particular limitation as long as it is externally applied to the skin. For example, cosmetics including quasi-drugs, external preparations for skin, etc. are preferably exemplified. it can. Particularly preferred are cosmetics. This is because the sphingosine of the present invention has a very favorable effect as a skin care cosmetic. The external preparation for skin of the present invention can be applied without particular limitation as long as it is a dosage form used in an external preparation for skin. For example, for cosmetics, basic cosmetics such as packs, lotions, milky lotions, creams, under makeup, control colors, foundations, lip colors, makeup cosmetics, shampoos, body shampoos, rinses, soaps, etc. The basic cosmetics are particularly preferred from the standpoint of their action. Examples of pharmaceuticals include formulations such as ointments, creams, liquids, and aerosols. Preferred examples of use include rough skin treatment, rough skin treatment, and atopic dermatitis.
The external preparation for skin of the present invention can contain optional components usually used in cosmetics and external preparations for skin, in addition to the sphingosine and / or salt thereof of the present invention which is the essential component. Examples of such optional components include hydrocarbons such as petrolatum and microcrystalline wax, esters such as jojoba oil and cetyl isooctanoate, triglycerides such as olive oil, and higher alcohols such as octadecyl alcohol and oleyl alcohol. , Polyhydric alcohols such as glycerin, 1,3-butanediol, 1,2-pentanediol, isoprene glycol, dipropylene glycol, nonionic surfactant, anionic surfactant, cationic surfactant, amphoteric surfactant Examples thereof include thickeners such as agents, ethanol and carbopol, preservatives, ultraviolet absorbers, antioxidants and the like. Of these, preferred forms include antibacterial components such as phenoxyethanol, esters of undecylenic acid and glycerol, 1,2-pentanediol, isoprene glycol, hexylene glycol, and parabens such as methyl paraben, ethyl paraben, and butyl paraben. It is the form which does not contain. This is because parabens have a transient stimulus expression called stinging. Further, the external preparation for skin of the present invention is a component having an effect of dealing with rough skin other than the sphingosine of the present invention, or a component having an effect of enhancing the effect of the sphingosine of the present invention, unless the effects of the present invention are impaired. May be used in combination.
The external preparation for skin of the present invention can be produced by treating the sphingosine and / or salt thereof and optional components according to a conventional method.

以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but it goes without saying that the present invention is not limited only to these examples.

（２Ｒ）−（Ｅ）−２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物１Ｒ）の製造
以下に示す反応式（Ｄ）のスキームに従って、化合物１Ｒを製造した。
（Ｚ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル（化合物５）の合成
臭化エトキカルボニルプロピルトリフェニルホスホニウム（１６．８ｇ）及び６０％ＮａＨ（１．３ｇ）に氷水冷下、無水ＤＭＦ（約５０ｍＬ）を窒素雰囲気下でゆっくり滴下した。滴下後、室温で約１時間撹拌し、塩氷浴下、８−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）テトラデカナール（３．６４ｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。同温度で約３０分、室温で約１時間撹拌後、エーテル−氷水中に注ぎ、分層した。エーテル層をＮａＣｌａｑで２回洗浄し、脱水後濃縮した。濃縮残渣をヘキサン−酢酸エチル（２５０：１〜１００：１）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、（Ｚ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル（化合物５）を主成分として含む画分（１．２２ｇ，Ｙ＝２６％，Ｐｕｒｉｔｙ＝６８％ ％ｂｙ ａｒｅａ ｏｎ ＧＣ， Ｚ／Ｅ ＝約１６／１）を無色油状物として得た。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３（酢酸エチル−ヘキサン（１：４０））
（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル（化合物６）の合成
化合物５（１．２２ｇ）及びジフェニルジスルフィド（５９６ｍｇ）にヘキサン（約１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下及び太陽光線下で１７時間撹拌した。この反応液をヘキサン−酢酸エチル（２００：１〜１００：１）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いでヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（８：２）を展開液とした５％ ＡｇＮＯ３−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル（化合物６）を主成分とする画分（９５９ｍｇ，Ｙ＝８０％，Ｅ／Ｚ＝約６／１）を無色油状物として得た。
５％ ＡｇＮＯ３−ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（７：３））呈色：Ｈ２ＳＯ４
（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（化合物７）の合成
化合物６（９５０ｍｇ）及びＣａＣｌ２（２９０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、氷水冷下、ＮａＢＨ４（１９６ｍｇ）を加えた。同温度で約１時間、室温で約４．５時間撹拌後、さらに、ＣａＣｌ２（２９０ｍｇ）及びＮａＢＨ４（１９６ｍｇ）を加え、一夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌａｑ、ＮａＣｌａｑ、ＮａＨＣＯ３ａｑ、及びＮａＣｌａｑで順次洗浄し、得られた有機層を脱水後、濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２−酢酸エチル（５０：１〜２０：１）を展開液とした５％ ＡｇＮＯ３−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（化合物７）（４６４ｍｇ， Ｙ＝ ５４％）を無色油状物として得た。
ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３（酢酸エチル−ヘキサン（１：５））
５％ ＡｇＮＯ３−ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２−酢酸エチル（１０：１））呈色：Ｈ２ＳＯ４
（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨード−４−オクタデセン（化合物８）の合成
化合物７（４５０ｍｇ）、イミダゾール（１０８ｍｇ）、及びトリフェニルホスフィン（３５６ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、氷水冷下、ヨウ素（３７９ｍｇ）を加えた。同温度で２０分、室温で約１時間撹拌した後、その反応液を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ３ａｑ及びＮａＣｌａｑで順次洗浄した。得られた酢酸エチル層を脱水後、濃縮した。その残渣をヘキサン−酢酸エチル（１００：１）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨード−４−オクタデセン（化合物８）（５４２ｍｇ，Ｙ＝９４％）を無色油状物として得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２ （ヘキサン）
（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−エトキシカルボニル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン（化合物９）の合成
２，５−ジエトキシ−３−エトキシカルボニル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン（４５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、氷水冷下、６０％ ＮａＨ（６０ｍｇ）を窒素気流下で加え、同温度で１５分、室温で約１時間撹拌した。この溶液に化合物８（５３３ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）−無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液を窒素気流下で加え、室温で２時間撹拌した。その反応液をエーテル−氷水中に注ぎ、分層後、有機層をＮａＣｌａｑで２回洗浄した。得られた有機層を脱水後、濃縮し、その残渣をヘキサン−酢酸エチル（１００：０〜６０：１）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−エトキシカルボニル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン（化合物９）（４８６ｍｇ，Ｙ＝７０％）を無色油状物として得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５ （酢酸エチル−ヘキサン（１：１５））
（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシメチル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン（化合物１０）の合成
化合物９の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に氷水冷下、１．５Ｍ ジイソプロピルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（１．４ｍＬ）を、窒素雰囲気下で滴下した。同温度で約３時間撹拌後、その反応液をエーテル−氷−ＮＨ４Ｃｌａｑ中に注いだ。不溶物をろ別した後、分層して有機層をＮａＣｌａｑ、ＮａＨＣＯ３ａｑ、及びＮａＣｌａｑで順次洗浄した。得られた有機層を脱水後、濃縮した。その残渣をヘキサン−酢酸エチル（１５：１〜１０：１）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシメチル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン（化合物１０）（３２８ｍｇ， Ｙ＝７８％）を無色油状物として得た。
（２Ｒ）−（Ｅ）−２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物１Ｒ）の合成
化合物１０（３００ｍｇ）のＴＨＦ（２．７ｍＬ）−水（０．３ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１９０ｍｇ）を加え、３０℃で一夜放置した。その反応液をＣＨＣｌ３で希釈してＮａＨＣＯ３ａｑ、ＮａＣｌａｑで順次洗浄して得られた有機層を脱水後、濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨａｑ（１．４５ｍＬ）を加え４０℃で３時間放置した。ＭｅＯＨを減圧下、留去した後、１Ｎ塩酸で中和した。生じた沈澱をろ取し、得られた沈澱をＭｅＯＨ−酢酸エチル（１：１）から２回再結晶し、（２Ｒ）−（Ｅ）−２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物１Ｒ）（６５ｍｇ，Ｙ＝４０％）を白色粉末として得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（７０：２０：６：４））
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０（ｂｒ），３１１０（ｂｒ），２９２０，２８５０，１６１０，１５２０，１４７０，１４００，１３２０，１０７０，９６０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３），１．２７−１．４４（２２Ｈ，ｍ，ＣＨ２×１１），１．６７０（１Ｈ，ｄｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．５ ａｎｄ １２．５Ｈｚ，ＣＨａ），１．７９０（１Ｈ，ｄｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．５ ａｎｄ １２．５Ｈｚ，ＣＨｂ），１．９７５（２Ｈ，ｑ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，＝ＣＨＣＨ２），２．０１２（２Ｈ，ｑ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，＝ＣＨＣＨ２），３．４９１（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ），３．６１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨａ），３．８５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨｂ），５．３９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６ ａｎｄ １５Ｈｚ，ＣＨ＝），５．４４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６ ａｎｄ １５Ｈｚ，ＣＨ＝）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１４．４６，２３．７４，２４．６１，２６．８２，３０．３２，３０．５９，３０．７６，３３．１０，３３．６８，３３．７５，３８．４７，６５．８７，６７．２３，７２．４６，１３０．５４，１３２．２９，１７４．５８．

Figure 2004013084
Production of (2R)-(E) -2-amino-14-hydroxy-2-hydroxymethyl-6-icosenoic acid (Compound 1R) Compound 1R was produced according to the scheme of reaction formula (D) shown below.
Synthesis of (Z) -12- (tert-butyldimethylsilyloxy) -4-octadecenoic acid ethyl (Compound 5) Ethoxycarbonylpropyltriphenylphosphonium bromide (16.8 g) and 60% NaH (1.3 g) in ice Under water cooling, anhydrous DMF (about 50 mL) was slowly added dropwise under a nitrogen atmosphere. After dropping, the mixture was stirred at room temperature for about 1 hour, and a solution of 8- (tertiary butyldimethylsilyloxy) tetradecanal (3.64 g) in anhydrous THF (10 mL) was added dropwise in a salt ice bath. After stirring at the same temperature for about 30 minutes and at room temperature for about 1 hour, the mixture was poured into ether-ice water and separated. The ether layer was washed twice with NaClaq, dehydrated and concentrated. The concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography using hexane-ethyl acetate (250: 1 to 100: 1) as a developing solution, and ethyl (Z) -12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -4-octadecenoate ( A fraction (1.22 g, Y = 26%, Purity = 68%% by area on GC, Z / E = about 16/1) containing Compound 5) as a main component was obtained as a colorless oil.
TLC Rf = 0.3 (ethyl acetate-hexane (1:40))
(E) Synthesis of ethyl 12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -4-octadecenoate (Compound 6) Hexane (about 10 mL) was added to Compound 5 (1.22 g) and diphenyl disulfide (596 mg), and a nitrogen atmosphere Stirred under and under sunlight for 17 hours. This reaction solution was subjected to silica gel column chromatography using hexane-ethyl acetate (200: 1 to 100: 1) as a developing solution, and then 5% AgNO 3 -silica gel using hexane-CH 2 Cl 2 (8: 2) as a developing solution. The fraction (959 mg, Y = 80%, E / Z =) which is subjected to column chromatography and contains ethyl (E) -12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -4-octadecenoate (Compound 6) as the main component. About 6/1) was obtained as a colorless oil.
5% AgNO 3 -TLC Rf = 0.4 (CH 2 Cl 2 - hexane (7: 3)) Color: H 2 SO 4
Synthesis of (E) -12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -4-octadecen-1-ol (Compound 7) To a solution of Compound 6 (950 mg) and CaCl 2 (290 mg) in EtOH (10 mL) under ice-water cooling. , NaBH 4 (196 mg) was added. After stirring at the same temperature for about 1 hour and at room temperature for about 4.5 hours, CaCl 2 (290 mg) and NaBH 4 (196 mg) were further added and stirred overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with NH 4 Claq, NaClaq, NaHCO 3 aq, and NaClaq, and the resulting organic layer was dehydrated and concentrated. The residue was purified by 5% AgNO 3 -silica gel column chromatography using CH 2 Cl 2 -ethyl acetate (50: 1 to 20: 1) as a developing solution, and (E) -12- (tertiary butyldimethylsilyloxy). ) -4-Octadecen-1-ol (Compound 7) (464 mg, Y = 54%) was obtained as a colorless oil.
TLC Rf = 0.3 (ethyl acetate-hexane (1: 5))
5% AgNO 3 -TLC Rf = 0.3 (CH 2 Cl 2 - ethyl acetate (10: 1)) Color: H 2 SO 4
(E) Synthesis of 12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -1-iodo-4-octadecene (Compound 8) Compound 7 (450 mg), imidazole (108 mg), and triphenylphosphine (356 mg) in ethyl acetate ( To the solution (5 mL), iodine (379 mg) was added under ice-water cooling. After stirring at the same temperature for 20 minutes and at room temperature for about 1 hour, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed successively with Na 2 SO 3 aq and NaClaq. The obtained ethyl acetate layer was dehydrated and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography using hexane-ethyl acetate (100: 1) as a developing solution, and (E) -12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -1-iodo-4-octadecene (Compound 8). ) (542 mg, Y = 94%) was obtained as a colorless oil.
TLC Rf = 0.2 (hexane)
(E) -3- [12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) octadeca-4-en-1-yl] -2,5-diethoxy-3-ethoxycarbonyl-6- (1-methylethyl) -1, Synthesis of 2,4,5-tetradehydropiperazine (Compound 9) of 2,5-diethoxy-3-ethoxycarbonyl-6- (1-methylethyl) -1,2,4,5-tetradehydropiperazine (450 mg) 60% NaH (60 mg) was added to an anhydrous DMF (3 mL) solution under ice-water cooling under a nitrogen stream, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes and at room temperature for about 1 hour. To this solution was added a solution of compound 8 (533 mg) in anhydrous DMF (3 mL) -anhydrous THF (0.6 mL) under a nitrogen stream, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into ether-ice water, and after layer separation, the organic layer was washed twice with NaClaq. The obtained organic layer was dehydrated and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography using hexane-ethyl acetate (100: 0 to 60: 1) as a developing solution to give (E) -3- [12- (Tertiary butyldimethylsilyloxy) octadeca-4-en-1-yl] -2,5-diethoxy-3-ethoxycarbonyl-6- (1-methylethyl) -1,2,4,5-tetradehydropiperazine (Compound 9) (486 mg, Y = 70%) was obtained as a colorless oil.
TLC Rf = 0.5 (ethyl acetate-hexane (1:15))
(E) -3- [12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) octadeca-4-en-1-yl] -2,5-diethoxy-3-hydroxymethyl-6- (1-methylethyl) -1, Synthesis of 2,4,5-tetradehydropiperazine (compound 10) To a solution of compound 9 in anhydrous CH 2 Cl 2 (4 mL) under ice-water cooling, a 1.5 M diisopropyl aluminum hydride / toluene solution (1.4 mL) was added in a nitrogen atmosphere. It was dripped under. After stirring at the same temperature for about 3 hours, the reaction solution was poured into ether-ice-NH 4 Claq. The insoluble material was filtered off, the layers were separated, and the organic layer was washed successively with NaClaq, NaHCO 3 aq, and NaClaq. The obtained organic layer was dehydrated and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography using hexane-ethyl acetate (15: 1 to 10: 1) as a developing solution to obtain (E) -3- [12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) octadeca-4- En-1-yl] -2,5-diethoxy-3-hydroxymethyl-6- (1-methylethyl) -1,2,4,5-tetradehydropiperazine (Compound 10) (328 mg, Y = 78%) Was obtained as a colorless oil.
Synthesis of (2R)-(E) -2-amino-14-hydroxy-2-hydroxymethyl-6-icosenoic acid (Compound 1R) Compound 10 (300 mg) in THF (2.7 mL) -water (0.3 mL) P-Toluenesulfonic acid monohydrate (190 mg) was added to the solution and left at 30 ° C. overnight. The organic layer obtained by diluting the reaction solution with CHCl 3 and washing sequentially with NaHCO 3 aq and NaClaq was dehydrated and concentrated. The residue was dissolved in MeOH (1.5 mL), 1N NaOHaq (1.45 mL) was added, and the mixture was allowed to stand at 40 ° C. for 3 hours. MeOH was distilled off under reduced pressure, and then neutralized with 1N hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected by filtration, and the resulting precipitate was recrystallized twice from MeOH-ethyl acetate (1: 1) to give (2R)-(E) -2-amino-14-hydroxy-2-hydroxymethyl- 6-Icosenoic acid (Compound 1R) (65 mg, Y = 40%) was obtained as a white powder.
TLC Rf = 0.4 (CHCl 3 -MeOH -AcOH-H 2 O (70: 20: 6: 4))
IR (KBr): 3350 (br), 3110 (br), 2920, 2850, 1610, 1520, 1470, 1400, 1320, 1070, 960 cm −1
1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 0.902 (3H, t, J = 7 Hz, CH 3 ), 1.27-1.44 (22H, m, CH 2 × 11), 1.670 (1H , Dt-like, J = 4.5 and 12.5 Hz, CHa), 1.790 (1H, dt-like, J = 4.5 and 12.5 Hz, CHb), 1.975 (2H, q-like , J = 6.5 Hz, = CHCH 2 ), 2.012 (2H, q-like, J = 6.5 Hz, = CHCH 2 ), 3.491 (1H, m, OCH), 3.616 (1H, d, J = 11.5 Hz, OCHa), 3.854 (1H, d, J = 11.5 Hz, OCHb), 5.390 (1H, dt, J = 6 and 15 Hz, CH =), 5.440 ( 1H, dt, J = 6 and 15 Hz, CH =)
13 C-NMR (CD 3 OD) δ: 14.46, 23.74, 24.61, 26.82, 30.32, 30.59, 30.76, 33.10, 33.68, 33.75. 38.47, 65.87, 67.23, 72.46, 130.54, 132.29, 174.58.
Figure 2004013084

（Ｅ）−２−アミノ−３，１４−ジヒドロキシ−６−イコセン酸（化合物４）の製造
以下に示す反応式（Ｅ）のスキームに従って、化合物４を製造した。
（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセナール（１１）の合成
化合物７（８４０ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に無水酢酸ナトリウム（１０５ｍｇ）を加え、さらに、氷水冷下、ＰＣＣ−シリカゲル（１：１ｗ／ｗ，１０９０ｍｇ）を窒素気流下５分かけて加えた。同温度で約３０分、室温で約２時間撹拌後、反応懸濁液をＭｇＳＯ４の入ったエーテル（約５０ｍＬ）中に注ぎ、室温で撹拌した。これをろ過し、そのろ液を５％ ＫＨＳＯ４ａｑ、ＮａＣｌａｑ、ＮａＨＣＯ３ａｑ、及びＮａＣｌａｑで洗浄した。エーテル層を脱水後、濃縮し、その残渣をヘキサン及びヘキサン−エーテル（５０：１〜３０：１）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセナール（１１）（４６０ｍｇ，Ｙ＝５５％）を無色油状物として得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（酢酸エチル−ヘキサン（１：２０））
（Ｅ）−１−（３’，６’−ジエトキシ−４’−（イソプロピル）−１’Ｈ，４’Ｈ−２’，５’−ジアジル）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（１２）の合成
ビスラクチムエーテル１３（４８２ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液（１．４ｍＬ）を滴下した。０℃で１５分間撹拌後、塩化亜鉛（３０９ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、さらに１５分間撹拌した。これに−７８℃でアルデヒド１１（４５０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、同条件下で１時間撹拌した。この反応溶液をリン酸緩衝液（ｐＨ７）に注ぎ、エーテルで抽出した。そのエーテル層を脱水後、濃縮した。その残渣をヘキサン及びヘキサン−酢酸エチル（５０：１〜２０：１）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｅ）−１−（３’，６’−ジエトキシ−４’−（イソプロピル）−１’Ｈ，４’Ｈ−２’，５’−ジアジル）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（１２）（４８０ｍｇ，Ｙ＝７０％）を無色油状物として得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（酢酸エチル−ヘキサン（１：１５））
（Ｅ）−２−アミノ−３，１４−ジヒドロキシ−６−イコセン酸（４）の合成
化合物１２（３００ｍｇ）のＴＨＦ（２．７ｍＬ）−水（０．３ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１９０ｍｇ）を加え、３０℃で一夜放置した。その反応液をクロロホルムで希釈してＮａＨＣＯ３ａｑ、ＮａＣｌａｑで順次洗浄して得られた有機層を脱水後、濃縮した。その残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨａｑ（１．４５ｍＬ）を加え４０℃で３時間放置した。メタノールを減圧下、留去した後、１Ｎ塩酸で中和した。生じた沈澱をろ取し、得られた沈澱をメタノール−酢酸エチル（１：１）から再結晶し、（Ｅ）−２−アミノ−３，１４−ジヒドロキシ−６−イコセン酸（４）（６５ｍｇ，Ｙ＝４０％）を白色粉末として得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（７０：２０：６：４））
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ｂｒ），３１１０（ｂｒ），２９２０，２８５０，１６１０，１５２０，１４７０，１４００，１３２０，１０７０，９６０ｃｍ−１

Figure 2004013084
(E) Production of 2-amino-3,14-dihydroxy-6-icosenoic acid (Compound 4) Compound 4 was produced according to the scheme of reaction formula (E) shown below.
Synthesis of (E) -12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -4-octadecenal (11) To a solution of compound 7 (840 mg) in anhydrous CH 2 Cl 2 (10 mL) was added anhydrous sodium acetate (105 mg), and Under ice water cooling, PCC-silica gel (1: 1 w / w, 1090 mg) was added over 5 minutes under a nitrogen stream. After stirring at the same temperature for about 30 minutes and at room temperature for about 2 hours, the reaction suspension was poured into ether containing MgSO 4 (about 50 mL) and stirred at room temperature. This was filtered and the filtrate was washed with 5% KHSO 4 aq, NaClaq, NaHCO 3 aq, and NaClaq. The ether layer was dehydrated and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography using hexane and hexane-ether (50: 1 to 30: 1) as a developing solution to obtain (E) -12- (tertiary butyldimethyl). Silyloxy) -4-octadecenal (11) (460 mg, Y = 55%) was obtained as a colorless oil.
TLC Rf = 0.45 (ethyl acetate-hexane (1:20))
(E) -1- (3 ′, 6′-diethoxy-4 ′-(isopropyl) -1′H, 4′H-2 ′, 5′-diazyl) -12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy)- Synthesis of 4-octadecen-1-ol (12) To a solution of bislactim ether 13 (482 mg) in anhydrous THF (10 mL) at −78 ° C. in a nitrogen atmosphere at 1.6 M n-BuLi / hexane solution (1.4 mL) ) Was added dropwise. After stirring at 0 ° C. for 15 minutes, a solution of zinc chloride (309 mg) in anhydrous THF (10 mL) was added, and the mixture was further stirred for 15 minutes. To this was added a solution of aldehyde 11 (450 mg) in anhydrous THF (10 mL) at −78 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour under the same conditions. The reaction solution was poured into a phosphate buffer (pH 7) and extracted with ether. The ether layer was dehydrated and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography using hexane and hexane-ethyl acetate (50: 1 to 20: 1) as a developing solution to obtain (E) -1- (3 ′, 6′-diethoxy-4 ′-( Isopropyl) -1′H, 4′H-2 ′, 5′-diazyl) -12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -4-octadecen-1-ol (12) (480 mg, Y = 70%). Obtained as a colorless oil.
TLC Rf = 0.4 (ethyl acetate-hexane (1:15))
(E) Synthesis of 2-amino-3,14-dihydroxy-6-icosenoic acid (4) Compound 12 (300 mg) in THF (2.7 mL) -water (0.3 mL) in p-toluenesulfonic acid 1 Hydrate (190 mg) was added and left at 30 ° C. overnight. The organic layer obtained by diluting the reaction solution with chloroform and washing sequentially with NaHCO 3 aq and NaClaq was dehydrated and concentrated. The residue was dissolved in methanol (15 mL), 1N NaOHaq (1.45 mL) was added, and the mixture was allowed to stand at 40 ° C. for 3 hr. Methanol was distilled off under reduced pressure, and then neutralized with 1N hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected by filtration, and the resulting precipitate was recrystallized from methanol-ethyl acetate (1: 1) to give (E) -2-amino-3,14-dihydroxy-6-icosenoic acid (4) (65 mg , Y = 40%) as a white powder.
TLC Rf = 0.4 (CHCl 3 -MeOH -AcOH-H 2 O (70: 20: 6: 4))
IR (KBr): 3400 (br), 3110 (br), 2920, 2850, 1610, 1520, 1470, 1400, 1320, 1070, 960 cm −1
Figure 2004013084

化合物１Ｒについて、紫外線照射によって生じる肌荒れ改善作用を調べた。実験の条件は下記に示す。検体は８０％エタノール水溶液、化合物１Ｒの０．２％ｉｎ８０％エタノール水溶液、及び化合物１Ｒの０．０２％ｉｎ８０％エタノール水溶液の３種であった。結果は表１に示す。この表より本発明のスフィンゴシノイドである、化合物１Ｒは優れたＴＥＷＬの抑制効果があることがわか・・・（Ｅ）
使用動物：ＨＲＳ／Ｊ−Ｋｕｄ ♀（塗布開始時１０週齢）
各群 ｎ＝５匹
検体の投与：紫外線照射前に１００μｌを１日１回７日間連続塗布投与
紫外線照射：最後の検体投与後２４時間に１００ｍＪ／ｃｍ２（２ＭＥＤ相当）の紫外線を照射
体重とＴＥＷＬ（経皮散逸水分量；単位ｇ／ｍ２／ｈ）：検体投与開始前、照射前、及び照射後７２時間に測定

Figure 2004013084
About the compound 1R, the rough skin improvement effect which arises by ultraviolet irradiation was investigated. The experimental conditions are shown below. There were three types of specimens: an 80% ethanol aqueous solution, a 0.2% in 80% ethanol aqueous solution of Compound 1R, and a 0.02% in 80% ethanol aqueous solution of Compound 1R. The results are shown in Table 1. From this table, it can be seen that compound 1R, which is a sphingosine of the present invention, has an excellent TEWL-inhibiting effect (E)
Animal: HRS / J-Kud ♀ (10 weeks of age at the start of application)
Administration of each group n = 5 specimens: 100 μl before 7 days of UV irradiation, continuous application for 7 days UV irradiation: 100 mJ / cm 2 (equivalent to 2 MED) of UV radiation and TEWL 24 hours after the last specimen administration (Transdermal dissipated water content; unit g / m2 / h): Measured before starting sample administration, before irradiation, and 72 hours after irradiation
Figure 2004013084

 実施例４〜７Examples 4-7

下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧水を作成した。これらは何れも、肌荒れ改善効果に優れていた。
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
グリセリン ５ 重量部
フェノキシエタノール ０．５ 重量部
ＰＯＥ（２０）べヘニルエーテル ０．５ 重量部
スフィンゴシノイド＊ ０．００５重量部
エタノール ５．９９５重量部
水 ８５ 重量部
＊詳細は表２に記す

Figure 2004013084
A skin lotion that is an external preparation for skin of the present invention was prepared according to the formulation shown below. All of these were excellent in the effect of improving rough skin.
1,2-pentanediol 3 parts by weight Glycerin 5 parts by weight Phenoxyethanol 0.5 part by weight POE (20) behenyl ether 0.5 part by weight Sphingosineoid * 0.005 part by weight Ethanol 5.995 parts by weight Water 85 parts by weight * Details are given in Table 2.
Figure 2004013084

実施例８〜１１Examples 8-11

本発明の皮膚外用剤である、皮膚外用医薬組成物を作成した。即ち、処方成分をニーダーで練り込み、軟膏剤を得た。これらはアトピー性皮膚炎に伴う重篤な肌荒れの処置に有用であった。
スフィンゴシノイド＊＊ １ 重量部
プレドニゾロン １ 重量部
硫酸ゲンタマイシン ０．１重量部
ワセリン ９７．９重量部
＊＊詳細は表３に記す。

Figure 2004013084
A pharmaceutical composition for external use as a skin external preparation of the present invention was prepared. That is, the prescription ingredients were kneaded with a kneader to obtain an ointment. These were useful in the treatment of severe rough skin associated with atopic dermatitis.
Sphingosinoid ** 1 part by weight Prednisolone 1 part by weight Gentamicin sulfate 0.1 part by weight Vaseline 97.9 parts by weight ** Details are given in Table 3.
Figure 2004013084

産業上の利用の可能性Industrial applicability

本発明によれば、敏感肌の人の肌荒れを改善する手段を提供することができる。  According to the present invention, it is possible to provide means for improving rough skin of a person with sensitive skin.

Claims (23)

下記一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
Figure 2004013084
（但し、式中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ｒ２は水素原子、又は水酸基を有しても良い炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ａは、置換基を有しても良い炭素数６〜２０の炭化水素基を表し、且つ、少なくとも２個のパイ電子を有し、前記置換基は、−ＯＲ’に表される基又はオキソ基から選択されるものであり、Ｒ’は水素原子、アシル基、又はアルキル基を表す。）Sphingosinoid having a basic structure represented by the following general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof.
Figure 2004013084
(Wherein, R1 represents a hydrogen atom, an amino group, or a hydroxyl group, R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a hydroxyl group, and A has a substituent. Represents a hydrocarbon group having 6 to 20 carbon atoms and has at least two pi electrons, and the substituent is selected from a group represented by -OR 'or an oxo group R ′ represents a hydrogen atom, an acyl group, or an alkyl group.) 下記一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
Figure 2004013084
（但し、式中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ａは、置換基を有しても良い炭素数６〜２０の炭化水素基を表し、且つ、少なくとも２個のパイ電子を有し、前記置換基は、−ＯＲ’に表される基又はオキソ基から選択されるものであり、Ｒ’は水素原子、アシル基、又はアルキル基を表す。）Sphingosinoid having a basic structure represented by the following general formula (2) or a physiologically acceptable salt thereof.
Figure 2004013084
(In the formula, R1 represents a hydrogen atom, an amino group, or a hydroxyl group, A represents a hydrocarbon group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and represents at least two pi electrons. And the substituent is selected from a group represented by —OR ′ or an oxo group, and R ′ represents a hydrogen atom, an acyl group, or an alkyl group.) 一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、下記一般式（３）に表されるものであることを特徴とする，請求項１に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
Figure 2004013084
（但し、式中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ｒ２は水素原子、又は水酸基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表し、且つ、Ｒ１又はＲ２には、少なくとも１個の水酸基又はアミノ基が必ず存在するものとし、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子及び水酸基、又はＲ３とＲ４が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ５は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表す。）The sphingosine having the basic structure represented by the general formula (1) is represented by the following general formula (3): Its acceptable salt.
Figure 2004013084
(In the formula, R1 represents a hydrogen atom, an amino group, or a hydroxyl group, R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a hydroxyl group, and R1 or R2 includes at least one R3 and R4 each independently represent a hydrogen atom and a hydroxyl group, or a combination of oxygen atoms in which R3 and R4 are the same, and R5 represents hydrogen or an alkyl having 1 to 8 carbon atoms. Represents a group.) 一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、下記一般式（４）に表されるものであることを特徴とする，請求項２に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
Figure 2004013084
（但し、式中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子及び水酸基、又はＲ３とＲ４が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ５は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表す。）The sphingosine having the basic structure represented by the general formula (2) is represented by the following general formula (4): Its acceptable salt.
Figure 2004013084
(In the formula, R1 represents a hydrogen atom, an amino group, or a hydroxyl group, R3 and R4 each independently represent a hydrogen atom and a hydroxyl group, or a combination of oxygen atoms in which R3 and R4 are the same, and R5 represents hydrogen or Represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.) 一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸、２−アミノ−１４−ヒドロキシ−６−イコセン酸、又は１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸であることを特徴とする、請求項３に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。Sphingosinoid having the basic structure represented by the general formula (1) is 2-amino-14-hydroxy-2-hydroxymethyl-6-icosenoic acid, 2-amino-14-hydroxy-6-icosenoic acid, or Sphingosineoid or physiologically acceptable salt thereof according to claim 3, characterized in that it is 14-hydroxy-2-hydroxymethyl-6-icosenoic acid. 一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、２−アミノ−３，１４−ジヒドロキシ−６−イコセン酸であることを特徴とする請求項４に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。The sphingosine or physiology according to claim 4, wherein the sphingosine having a basic structure represented by the general formula (2) is 2-amino-3,14-dihydroxy-6-icosenoic acid. Acceptable salts thereof. 一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、下記式で表される（２Ｒ）−（Ｅ）−２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸である、請求項５に記載のスフィンゴシノイド。
Figure 2004013084
The sphingosine having the basic structure represented by the general formula (1) is (2R)-(E) -2-amino-14-hydroxy-2-hydroxymethyl-6-icosenoic acid represented by the following formula: The sphingosine compound according to claim 5.
Figure 2004013084
 請求項１〜７の何れか１項に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩からなる、肌荒れ処置剤。The rough skin treatment agent which consists of sphingosine in any one of Claims 1-7, or its physiologically acceptable salt. 肌荒れ処置が、肌荒れの予防又は改善であることを特徴とする、請求項８に記載の肌荒れ処置剤。The rough skin treatment agent according to claim 8, wherein the rough skin treatment is prevention or improvement of rough skin. 請求項８又は９に記載の肌荒れ処置剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。A skin external preparation comprising the rough skin treatment agent according to claim 8 or 9. 請求項１〜７の何れか１項に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩を含有する、皮膚外用剤。A skin external preparation containing the sphingosine or the physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7. 肌荒れの処置用であることを特徴とする、請求項１１に記載の皮膚外用剤。The external preparation for skin according to claim 11, which is used for treatment of rough skin. 化粧料であることを特徴とする、請求項１０〜１２何れか１項に記載の皮膚外用剤。It is a cosmetic, The skin external preparation of any one of Claims 10-12 characterized by the above-mentioned. 下記一般式（５）に表される化合物。
Figure 2004013084
（但し、式中Ａは、置換基を有しても良い炭素数６〜２０の炭化水素基を表し、且つ、少なくとも２個のパイ電子を有し、前記置換基は、−ＯＲ’に表される基又はオキソ基から選択されるものを表し、Ｘは脱離基を有するメチル基又は脱離基を有するメチル基の前駆基を表す。）A compound represented by the following general formula (5).
Figure 2004013084
(In the formula, A represents a hydrocarbon group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and has at least two pi electrons, and the substituent is represented by -OR '. X represents a methyl group having a leaving group or a precursor group of a methyl group having a leaving group.) 一般式（５）に表される化合物が、次に示す一般式（６）に表されるものであることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
Figure 2004013084
（但し、式中Ｒ６、Ｒ７、はそれぞれ独立に、水素原子及び保護基で保護されていても良い水酸基、又はＲ６とＲ７が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ８は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｙはホルミル基、アルキル（Ｃ１〜４）オキシカルボニル基、保護基を有してもよいヒドロキシメチル基、又はハロゲン化メチル基を表す。）The compound represented by the general formula (5) is represented by the following general formula (6), the compound according to claim 14.
Figure 2004013084
(However, in the formula, R6 and R7 each independently represents a hydrogen atom and a hydroxyl group optionally protected by a protecting group, or a combination of oxygen atoms in which R6 and R7 are the same, and R8 represents hydrogen or a carbon number of 1; -8 represents an alkyl group, and Y represents a formyl group, an alkyl (C1-4) oxycarbonyl group, a hydroxymethyl group which may have a protecting group, or a halogenated methyl group. 一般式（６）に表される化合物が、（Ｚ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨード−４−オクタデセン、又は（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセナールであることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。The compound represented by the general formula (6) is (Z) -12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -4-octadecenoic acid ethyl, (E) -12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -4- Ethyl octadecenoate, (E) -12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -4-octadecene-1-ol (E) -12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -1-iodo-4-octadecene, or The compound according to claim 15, which is (E) -12- (tertiary butyldimethylsilyloxy) -4-octadecenal. 下記一般式（７）に表される化合物。
Figure 2004013084
（但し、式中Ｒ６、Ｒ７、はそれぞれ独立に、水素原子及び保護基で保護されていても良い水酸基、又はＲ６とＲ７が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ８は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ１３は水素原子又はアルキル（Ｃ１〜４）オキシカルボニル基を表し、Ｒ１４は水素原子又は水酸基を表す。）A compound represented by the following general formula (7).
Figure 2004013084
(However, in the formula, R6 and R7 each independently represents a hydrogen atom and a hydroxyl group optionally protected by a protecting group, or a combination of oxygen atoms in which R6 and R7 are the same, and R8 represents hydrogen or a carbon number of 1; Represents an alkyl group of ˜8, R10, R11, R12 each independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R13 represents a hydrogen atom or an alkyl (C1-4) oxycarbonyl group, and R14 represents a hydrogen atom or Represents a hydroxyl group.) 一般式（７）に表される化合物が、（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−エトキシカルボニル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン、（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシメチル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン、又は（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシオクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシメチル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジンであることを特徴とする、請求項１７に記載の化合物。The compound represented by the general formula (7) is (E) -3- [12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) octadec-4-en-1-yl] -2,5-diethoxy-3-ethoxycarbonyl. -6- (1-methylethyl) -1,2,4,5-tetradehydropiperazine, (E) -3- [12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) octadeca-4-en-1-yl]- 2,5-diethoxy-3-hydroxymethyl-6- (1-methylethyl) -1,2,4,5-tetradehydropiperazine, or (E) -3- [12- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -1-hydroxyoctadeca-4-en-1-yl] -2,5-diethoxy-3-hydroxymethyl-6- (1-methylethyl) -1,2,4,5-tetradehydropipera Characterized in that it is a down A compound according to claim 17. 一般式（７）に表される化合物を、一般式（７）に表される化合物が保護基を有する場合には脱保護した後、加水分解して、一般式（３）に表されるスフィンゴシノイドを生成させることを特徴とする、一般式（３）に表されるスフィンゴシノイドの製造法。When the compound represented by the general formula (7) has a protecting group, the compound represented by the general formula (7) is deprotected and then hydrolyzed to obtain a sphingo represented by the general formula (3). A method for producing a sphingosinoid represented by the general formula (3), wherein a sinoid is generated. 一般式（５）に表される化合物と次に示す一般式（８）に表される化合物とを縮合させ、又は更に還元して、一般式（７）に表される化合物を生成させることを特徴とする、一般式（７）に表される化合物の製造法。
Figure 2004013084
（但し、式中Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は前記のものと同じ基を表す。）A compound represented by the general formula (5) and a compound represented by the following general formula (8) are condensed or further reduced to form a compound represented by the general formula (7). A method for producing a compound represented by the general formula (7), which is characterized.
Figure 2004013084
(In the formula, R10, R11, R12, and R13 represent the same groups as described above.) 下記（Ａ）工程を含み、任意に（Ｂ）工程及び／又は（Ｃ）工程を含む、一般式（６）に表される化合物の製造法：
（Ａ）下記一般式（９）に表される化合物と下記一般式（１０）に表される化合物とを縮合させる工程、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた縮合物を還元又は脱保護する工程
（Ｃ）工程（Ａ）又は（Ｂ）で得られた化合物をさらにハロゲン化又はハロゲン交換する工程。
Figure 2004013084
（但し、式中Ｒ６，Ｒ７、及びＲ８は前記のものと同じ基を表す。）
ＺＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）３Ｙ ・・・（１０）
（但し、式中Ｙは前記のものと同じ基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。The manufacturing method of the compound represented by General formula (6) including the following (A) process and including the (B) process and / or (C) process arbitrarily:
(A) a step of condensing a compound represented by the following general formula (9) and a compound represented by the following general formula (10);
(B) A step of reducing or deprotecting the condensate obtained in step (A). (C) A step of further halogenation or halogen exchange of the compound obtained in step (A) or (B).
Figure 2004013084
(However, in the formula, R6, R7 and R8 represent the same groups as described above.)
ZPh 3 P (CH 2 ) 3 Y (10)
(In the formula, Y represents the same group as described above, and Z represents a halogen atom.) 下記（Ａ）工程と（Ｄ）工程と（Ｆ）工程とを含み、任意に（Ｂ）工程、（Ｃ）工程及び（Ｅ）工程から選択される１工程乃至は２工程以上を含む、一般式（３）に表されるスフィンゴシノイドの製造法：
（Ａ）一般式（９）に表される化合物と一般式（１０）に表される化合物とを縮合させる工程
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた縮合物を還元又は脱保護する工程
（Ｃ）工程（Ａ）又は（Ｂ）で得られた化合物をハロゲン化又はハロゲン交換する工程
（Ｄ）（Ａ）〜（Ｃ）の工程で得られた一般式（６）に表される化合物と一般式（８）に表される化合物とを縮合させる工程、
（Ｅ）（Ｄ）で得られた化合物を還元して一般式（７）に表される化合物を得る工程
（Ｆ）前記一般式（７）の化合物又はその脱保護体を加水分解する工程。Including the following (A) process, (D) process, and (F) process, and optionally including one process or two or more processes selected from the (B) process, the (C) process, and the (E) process. Method for producing sphingosineoid represented by formula (3):
(A) Step of condensing the compound represented by the general formula (9) and the compound represented by the general formula (10) (B) Step of reducing or deprotecting the condensate obtained in the step (A) C) Halogenation or halogen exchange of the compound obtained in the step (A) or (B) (D) The compound represented by the general formula (6) obtained in the steps (A) to (C) A step of condensing the compound represented by the general formula (8);
(E) A step of reducing the compound obtained in (D) to obtain a compound represented by the general formula (7) (F) A step of hydrolyzing the compound of the general formula (7) or a deprotected form thereof. Ｒ１がアミノ基、Ｒ２がヒドロキシメチル基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４及びＲ７が水素、Ｒ５及びＲ８がヘキシル基、Ｒ６がターシャリーブチルジメチルシリルオキシ基、Ｒ１０及びＲ１２がエチル基、Ｒ１１がイソプロピル基、Ｒ１３がエトキシカルボニル基又はヒドロキシメチル基、Ｒ１４が水素又は水酸基、及びＹがホルミル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又はヨードメチル基である請求項１９〜２２に記載のスフィンゴシノイド又はその合成中間体の製造法。R1 is an amino group, R2 is a hydroxymethyl group, R3 is a hydroxyl group, R4 and R7 are hydrogen, R5 and R8 are hexyl groups, R6 is a tertiary butyldimethylsilyloxy group, R10 and R12 are ethyl groups, R11 is an isopropyl group, 23. The sphingosinoid according to claim 19 or 22, wherein R13 is an ethoxycarbonyl group or a hydroxymethyl group, R14 is hydrogen or a hydroxyl group, and Y is a formyl group, an ethoxycarbonyl group, a hydroxymethyl group, or an iodomethyl group. Body manufacturing method.
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