JPWO2004002452A1 - Pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
本発明は、薬剤放出のコントロールを為し得、また角化亢進部、関節部又は病巣から遠隔部等の塗布対象にも有効な医薬組成物を提供することを目的とし、１）被膜形成剤と２）１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤と３）薬剤とを含有する医薬組成物を提供する。An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that can control the release of a drug and is effective for an application target such as a hyperkeratosis part, a joint part, or a remote part from a lesion. And 2) a solid or paste water-soluble plasticizer at 1 atm and 20 ° C. and 3) a pharmaceutical composition.
Description
本発明は、医薬組成物に関し、更に詳しくは皮膚外用に好適な特に角化亢進部、関節部又は病巣から遠隔部の皮膚を塗布対象として使用し得る医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition, and more particularly to a pharmaceutical composition that can be used as an application target, particularly for an external keratinization part, a joint part, or a skin part remote from a lesion that is suitable for external use.
医薬品の分野において、ＤＤＳ（ドラッグ・デリバリー・システム）或いはＴＴＳ（経皮吸収システム）は薬動力学的見地から重要であり、この目的で多くの経皮吸収医薬製剤の開発が試みられている。
この様な経皮吸収システムの課題としては、薬物の経皮吸収を薬効上有効な量まで高めることと薬剤経時的放出の特性をコントロールし、薬動力学的に好ましいものにすることである。
このうち、経皮吸収促進技術としては、エイゾン、リン脂質、高級アルコール類、多価アルコール類などの利用や貼付剤形に於ける粘着剤素材の組み合わせ技術が見出されている。しかしながら、薬剤放出特性のコントロール技術に関しては目立った進歩はない。特に貼付剤によらない形においては、薬剤貯留量に限りがあるため、経時的な観点まで含めた薬剤放出コントロールの良好な方法は提供されていなかった。
そこで、貼付剤形によらずに、薬剤放出のコントロールを為し得る皮膚外用医薬製剤の開発が望まれていた。
一方、薬剤を特定の被膜形成剤や１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤と組み合わせて医薬組成物を得ることは全く知られておらず、この様な構成をとる医薬組成物が生体組織と一体となって薬剤を貯留する層を形成することができることは全く知られていない。In the pharmaceutical field, DDS (drug delivery system) or TTS (transdermal absorption system) is important from a pharmacokinetic point of view, and many transdermal pharmaceutical preparations have been developed for this purpose.
The problem of such a percutaneous absorption system is to increase the percutaneous absorption of the drug to a pharmacologically effective amount and to control the characteristics of drug release over time to make it pharmacokinetically favorable.
Among these, as a technique for promoting percutaneous absorption, use of azone, phospholipids, higher alcohols, polyhydric alcohols and the like, and a combination technique of adhesive materials in a patch form have been found. However, there has been no significant progress with regard to drug release characteristics control technology. In particular, in a form that does not depend on the patch, there is a limit to the amount of drug stored, and therefore, no good method for drug release control including a viewpoint over time has been provided.
Therefore, it has been desired to develop a pharmaceutical preparation for external use that can control drug release regardless of the patch form.
On the other hand, it is not known at all to obtain a pharmaceutical composition by combining a drug with a specific film-forming agent or a solid or paste water-soluble plasticizer at 1 atm and 20 ° C., and a pharmaceutical composition having such a structure. It is not known at all that a layer for storing a drug can be formed integrally with a living tissue.
本発明はこの様な状況下為されたものであり、貼付剤形によらない形において、薬剤放出のコントロールを為し得る皮膚外用医薬製剤を提供することを課題とする。また角化亢進部、関節部又は病巣から遠隔部等の塗布対象にも有効な皮膚外用医薬製剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、貼付剤形によらない形において、薬剤放出のコントロールを為し得る皮膚外用医薬製剤を提供すべく鋭意研究努力を重ねた結果、１）被膜形成剤と２）１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤と３）薬剤とを含有することを特徴とする医薬組成物が、その様な特性を有していることを見いだし、発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）１）被膜形成剤と２）１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤と３）薬剤とを含有することを特徴とする、医薬組成物。
（２）被膜形成剤が、水難溶性又は水不溶性のものであることを特徴とする、（１）に記載の医薬組成物。
（３）水難溶性又は水不溶性被膜形成剤がエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びアクリル樹脂エマルションからなる群より選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、（２）に記載の医薬組成物。
（４）水難溶性又は水不溶性被膜形成剤がエチルセルロースであることを特徴とする、（２）に記載の医薬組成物。
（５）１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤がポリオキシエチレン基及び／又はポリオキシプロピレン基を有する化合物であることを特徴とする、（１）〜（４）の何れかに記載の医薬組成物。
（６）１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤がオキシエチレンオキシプロピレン共重合体であることを特徴とする、（５）に記載の医薬組成物。
（７）薬剤がステロイド剤、ステロイド系消炎剤、循環器用薬、抗ヒスタミン剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、局所麻酔薬、サルファ剤、抗菌剤、保湿剤、ビタミン類、抗生物質、殺菌剤又は血行促進剤であることを特徴とする、（１）〜（６）の何れかに記載の医薬組成物。
（８）前記医薬組成物は皮膚外用剤として使用されることを特徴とする、（１）〜（７）の何れかに記載の医薬組成物。
（９）前記医薬組成物は角化亢進部、関節部又は病巣から遠隔部の皮膚を塗布対象として使用されることを特徴とする、（１）〜（８）の何れかに記載の医薬組成物。The present invention has been made under such circumstances, and an object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation for external use that can control drug release in a form that does not depend on a patch form. It is another object of the present invention to provide a pharmaceutical preparation for external use that is effective for an application target such as a hyperkeratinization part, a joint part, or a lesion from a remote part.
In view of such circumstances, the present inventors have made extensive research efforts to provide a pharmaceutical preparation for external use that can control drug release in a form that does not depend on the patch form. A pharmaceutical composition comprising a forming agent, 2) a water-soluble plasticizer that is solid or pasty at 1 atm and 20 ° C., and 3) a drug, has been found to have such properties, The invention has been completed.
That is, the present invention is as follows.
A pharmaceutical composition comprising (1) 1) a film-forming agent, 2) a solid or paste water-soluble plasticizer at 1 atm and 20 ° C., and 3) a drug.
(2) The pharmaceutical composition according to (1), wherein the film forming agent is poorly water-soluble or water-insoluble.
(3) The pharmaceutical according to (2), wherein the poorly water-soluble or water-insoluble film forming agent is one or more selected from the group consisting of ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and acrylic resin emulsion. Composition.
(4) The pharmaceutical composition according to (2), wherein the poorly water-soluble or water-insoluble film forming agent is ethyl cellulose.
(5) Any of (1) to (4), wherein the water-soluble plasticizer that is solid or pasty at 1 atm and 20 ° C. is a compound having a polyoxyethylene group and / or a polyoxypropylene group A pharmaceutical composition according to 1.
(6) The pharmaceutical composition according to (5), wherein the water-soluble plasticizer that is solid or pasty at 1 atm and 20 ° C. is an oxyethyleneoxypropylene copolymer.
(7) Drugs are steroids, steroidal anti-inflammatory agents, cardiovascular agents, antihistamines, antiviral agents, anti-inflammatory agents, local anesthetics, sulfa drugs, antibacterial agents, moisturizers, vitamins, antibiotics, bactericides, or blood circulation promotion The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6), which is an agent.
(8) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (7), wherein the pharmaceutical composition is used as a skin external preparation.
(9) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (8), characterized in that the pharmaceutical composition is used as a subject to be applied to skin that is distant from a keratinized part, a joint part, or a lesion. object.
図１は、実施例１の結果を表す図である。
図２は、実施例１、実施例１５及び実施例１６で使用したフランツ型セルを説明する図である。
図３は、実施例１５の結果を表す図である。
図４は、実施例１６の結果を表す図である。
図５は、実施例１７の結果を表す図である。FIG. 1 is a diagram illustrating the results of Example 1.
FIG. 2 is a diagram for explaining the Franz-type cell used in Example 1, Example 15, and Example 16. FIG.
FIG. 3 shows the results of Example 15.
FIG. 4 is a diagram showing the results of Example 16.
FIG. 5 is a diagram showing the results of Example 17.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の医薬組成物は、１）被膜形成剤と２）１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤と３）薬剤とを含有することを特徴とする。
そして、本発明の医薬組成物を塗布対象に塗布したときに、被膜形成剤と可塑剤と薬剤とを含む不定形質のマトリックスが皮膚の角層などの生体組織の一部と一体となって、薬剤を貯留する層（以下、貯留層ともいう）を形成する。そして、この貯留層は、時間の経過とともに薬剤を徐々に放出する。
そこで、本発明の医薬組成物からなるこのマトリックスに対し、本発明では特にその機能に着目し、バイオアクティブマトリックスという。バイオアクティブマトリックスに関するさらなる説明は以下で行う。
本発明の医薬組成物に含有される被膜形成剤としては、通常医薬組成物などで使用されるものであって、水に不溶性のもの又は難溶性のものが好ましく例示できる。
ここで、水に不溶又は難溶とは、例えば２０±５℃の水に対する飽和濃度が、１ｇ／１０Ｌ程度、好ましくは１ｇ／５０Ｌ程度以下のものをいう。
この様な被膜形成剤としては、エチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに代表されるアルキルセルロース類、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液であるオイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄの名で樋口商会より市販されているものなどの、アクリル樹脂系エマルション等が好ましく例示できる。これらは唯一種を用いることも出来るし、二種以上を組み合わせて用いることも出来る。これらの中で特に好ましいものは、エチルセルロースを単独で使用することである。
本発明の抗真菌医薬組成物における被膜形成剤の好ましい含有量は、総量で医薬組成物全量に対して、０．１〜１０重量対容量％が好ましく、更に好ましくは、０．３〜５重量対容量％である。これは被膜形成剤が少なすぎると、充分な強度の被膜が得られない場合があり、多すぎると薬物の移行が阻害される場合があるからである。
本発明の医薬組成物に含有される１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤としては、オキシエチレン、オキシプロピレンなどのオキシアルキレンの重合体又は共重合体が例示でき、より好ましくは重合度の大きいものである。オキシアルキレンとしては、炭素数１〜４のものが好ましく、より好ましくはオキシエチレン及び／又はオキシプロピレンが例示できる。
かかるポリオキシアルキレンの好ましい重合度は、総和で７０以上が好ましく、中でもオキシエチレンのみであれば少なくとも８０以上、オキシプロピレンのみであれば少なくとも７０以上、オキシエチレンとオキシプロピレンの組み合わせであれば、オキシプロピレンが３０〜８０であって、オキシエチレンが３５〜４００であり、且つ、両者の総和が７０以上の条件が好ましく例示できる。
より好ましくはオキシエチレンとオキシプロピレンを有する共重合体であり、中でもポリオキシエチレン鎖が１００〜３００の重合度で、ポリオキシプロピレン鎖が２５〜８０の重合度のものである。
また、上記オキシアルキレンの重合体又は共重合体は唯一種を含有することもできるし、二種以上組み合わせて含有させることもできる。但し、二種以上を組み合わせた場合に於いては、かかる組み合わせの混合物も１気圧２０℃で固体又はペースト状の状態を維持している必要がある。
この様な可塑剤の組み合わせの内、特に好ましいものはポリオキシエチレン部の重合度が１４０〜１８０であって、ポリオキシプロピレン部の重合度が２０〜４０のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルのみを有する共重合体である。
本発明の医薬組成物における可塑剤の好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して、総量で１〜１０重量対容量％が好ましく、更に好ましくは３〜８重量対容量％である。更に、前記被膜形成剤に対しては、１〜１０倍量、更に好ましくは３〜８倍量含有することが好ましい。
本発明に含有される薬剤は、通常経皮投与が考え得るものであれば特段の限定無く適用することができ、テルビナフィン、ブテナフィンなどの抗真菌剤や該抗真菌剤を除く他の薬剤が適用できる。
本発明に含有される薬剤の具体例としては、例えば、エストラジオール、エストロン、エストリオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、メストラノール、ダナゾールなどのステロイド剤、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、吉草酸ベタメタゾン、酪酸ベタメタゾン、プロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、酪酸クロベタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ハルシノニド、アムシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、デスオキシメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、吉草酸ジフルコルドロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルドロコルチゾンアセテート、パラメタゾン、フルメタゾン、ダイクロリゾン等のステロイド系消炎剤、塩酸リトドリン、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン等の循環器用薬、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、トンジアルアミン、マレイン酸クロルフェニラミン、クロルフェニラミン、イソサイベンジルクレミゾール、ジフェニルイミダゾール、ペリアクチン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェンベンズアミン、インサイベンジル、プロメタジン、塩酸プロメタジン、塩酸トリジルアミン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチベンジル、塩酸イプロヘプチン等の抗ヒスタミン剤、アシクロヴィル、ガンシクロヴィル、ソリブジン等の抗ウィルス剤、ブフェキサマク、スプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトチフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、サリチル酸メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、１−メントール、カンファー、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナック、アルクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、サリンダック、フェンブフェン、クリダナク、フルルビプロフェン、ブチジン酸、フェンチアザック、トルメチン、チアプロフェン酸、ベンザダック、ピロキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ベンタゾシン、メペリゾール、グリチルリチン、グリチルレチン酸、アズレン、イブフェナック、イブプロフェンピコノール、ベンジタミン、イソチベンジル、グリチルリチン酸ジカリウム、カンフル、チモール、テシット等の抗炎症剤、塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、アミノ安息香酸エチル、塩酸ジメチソキン、塩酸プロモキシン、リドカイン、ベンゾカイン、プロカイン、ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸リドカイン、酢酸ピペロカイン、塩酸ブラモオシン、塩酸テーカイン、塩酸メビバカイン、塩酸プビルカイン、塩酸コカイン、塩酸カタカイン、塩酸プロビトカイン、塩酸ブタニカイン、塩酸オキシブタニカイン、塩酸メブリルブタニカイン、塩酸ピペロカイン、クロロブタノール、エンサンメブリルカイン、テーカインなどの局所麻酔薬、ホモスルファミン、スルファミン、スルフィソキサゾール、スルフィソキサゾールナトリウム、スルファメトキサザール、スルフィソミジン、スルファジアジン、スルフィソミジンナトリウム、スルファメトキサゾールナトリウム、スルファモノメトキシン スルファメタゾール、スルファピリジン、スルファメトキシン、スルファニルアミド、スルファメトキシピリダジン等のサルファ剤、サリチル酸、メナム酸、サルバルサン等の抗菌剤、尿素、ヘパリノイド、グリセリンなどの保湿剤、酢酸トコフェロール、ビタミンＡ酸トコフェリル、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、塩酸ピリドキシン、リボフラビン、レチノール等のビタミン類、硫酸ゲンタマイシン、コリスチンメタンスルホン酸塩、ペニシリンＧ、クロラムフェニコール、塩酸デミチルクロルテトラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、トリコマイシン、バシトラシン、硫酸コリスチン、ラクトビオエリスロマイシン、セフメタザール、セファレキシン、クリンダマイシン、テトロサイクリン、エリスロマイシン、カナマイシン、メトロニダゾール、セファロスポリン、スプレプトマイシン、セファトリジン、アンフォテリシン、クラミシジン、オキシテトラシクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、リンコマイシン、ナイスタチン、セファロチン、ニトロフラントイン等の抗生物質、ヒビテングルコネート、フェノールやレゾルシンなどの殺菌剤、ノニル酸ワレニルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシンエチルエステル、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、α−オルネオール、イノシノールヘキサニコチネート、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミルなどの血行促進剤等が好適に例示できる。更に好ましくは、循環器用薬、抗ウィルス剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、抗菌剤、保湿剤、ビタミン又は抗生物質が例示できる。
これらの薬剤は、その種類により、含有量が異なるが、大凡、医薬組成物全量に対して０．１〜４０重量対容量％が好ましい。これは、少なすぎると薬効を発現しない場合があり、多すぎるとバイオアクティブマトリックス剤形を形成しない場合があるからである。
本発明の医薬組成物は、そのバイオアクティブマトリックス製剤としての機能を損ねない範囲において、上記の必須成分以外に通常皮膚外用剤などで使用される任意の成分を含有することができる。
かかる成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、エタノールやイソプロパノールなどのアルコール類、グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、水、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類或いは有機溶剤等が例示できる。
これらの内、本発明の医薬組成物に含有させる成分として特に好ましいものは、アニオン界面活性剤と有機溶剤であり、これらは薬剤の皮膚透過性が悪い場合により有効に働く。
アニオン界面活性剤は、特に薬剤の浸透しにくい部分、例えば硬化した皮膚等の内部への薬物の浸透を促進する作用を有しており、この意味で好ましい。これらアニオン界面活性剤は唯一種を用いることも出来るし、二種以上を組み合わせて用いることも出来る。
アニオン界面活性剤としては、硫酸系アニオン界面活性剤、リン酸系アニオン界面活性剤の何れもが使用可能であり、ポリオキシエチレン鎖を有していても、有していなくても良い。より好ましいものとしては、ポリオキシエチレン基を有してもよいアルキル硫酸塩及び／又はポリオキシエチレン基を有してもよいアルキル燐酸塩が挙げられる。さらに好ましくは、アルキル硫酸エステル塩及び／又はトリポリオキシエチレン付加アルキルリン酸エステル塩であり、前記ポリオキシエチレンの付加モル数は２〜１６が特に好ましい。前記アルキル基としては炭素数１０〜２０のものが好ましく、具体的にはラウリル基、パルミチル基或いはステアリル基などが好ましく例示できる。特に好ましいものの組み合わせとしては、ラウリル硫酸塩とトリポリオキシエチレン（トリＰＯＥともいう）（４）ラウリルエーテルリン酸塩の両者を含有させる形態が例示できる。尚、これらのアニオン界面活性剤の塩としては、例えば、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミンなどの有機アミン塩、アンモニウム塩、アルギニンやリジンなどの塩基性アミノ酸等の塩が好ましく例示でき、中でもアルカリ金属の塩が好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
本発明の医薬組成物における上記アニオン界面活性剤の好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して総量で０．５〜１０重量対容量％であり、更に好ましくは、１〜５重量対容量％である。又、本発明の医薬組成物１００容量部に対し、ラウリル硫酸塩１〜５重量部とトリＰＯＥ（４）ラウリルエーテルリン酸塩０．５〜３重量部を含有させる形態も好ましく例示できる。
本発明の医薬組成物は、上記の必須成分と任意成分とを常法に従って処理することにより製造することができる。
例えば、１）被膜形成剤と２）１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤と３）薬剤とを含有する医薬組成物を製造する場合に、界面活性剤と、２）の水溶性可塑剤とを有機溶剤を含んだ溶媒に溶解させ、この溶液に１）の被膜形成剤を加えて溶解させ、それに３）薬剤を加えて溶解させることができる。
かくして得られた本発明の医薬組成物は、塗布対象に塗布したときに、可塑性を有する被膜を形成する。この被膜そのものは固体であるが、内部の成分の移動は行われている、粘性のあるガラス状態を示す。
そして、この被膜（特に構造に着目し、本発明ではマトリックスともいう）は前述のように、皮膚などの生体組織と一体になって貯留層を形成する。そしてこの貯留層にリザーブされた薬剤は徐々に患部に放出される。
この貯留層は、層全体が薬剤透過ルートとなっており、マトリックスと皮膚の一部又は全部とで構成されているため、かかる貯留層に貯留される薬剤の量は、通常の皮膚外用医薬製剤を皮膚に塗布する場合に比べ格段に多く、薬剤の放出時間も長時間にわたることができる。
また、貯留層に貯留される薬剤の量は通常の皮膚外用剤に比べ格段に多く、その貯留される量は、医薬組成物の塗布面積を変えることにより適宜調節することができ、薬剤の放出を容易にコントロールすることができる。
また、通常の皮膜形成製剤を生体上に塗布する場合に比べ、本発明の医薬組成物を生体上に塗布し、マトリックスから直接生体に薬剤を移行させた方が、効率よく薬剤を移行させることができる。
このように優れた薬剤貯留性、薬剤放出制御性、薬剤透過性を示す本発明の医薬組成物からなるマトリックスは、薬動力学的に優れた薬剤の放出特性を示すバイオアクティブなマトリックスといえる。
また、この被膜は、重ね塗りが可能である。これにより、薬剤の補給を常時行うことができる。尚、新たなマトリックスを塗布する前に既に塗布してある古いマトリックスを除去しなくても、古いマトリックスの上に重ねて新しいマトリックスを塗布しても効率よく薬剤を移行させることができる。
また、本発明の医薬組成物を皮膚等の患部に塗布した場合、このマトリックスの除去は、水性溶媒による膨潤手段と物理的擦過手段により除去できる。具体的には、水などの加湿状態で擦過すると、本発明の医薬組成物からなるマトリックスは容易に除去することができる。
本発明の医薬組成物からなるマトリックスは、上記のように優れた薬剤貯留性や薬剤透過性を示すため、本発明の医薬組成物は、従来の皮膚外用薬では薬物の投与効果が得られにくい、角化亢進部、関節部又は病巣から遠隔部の皮膚を塗布対象としても外用医薬組成物として有効に使用することができる。
上記バイオアクティブマトリックスの物理的性状は、ガラスなどの上に塗布して被膜を形成した場合、その膜は柔らかく、通常の生活条件では剥離しないが、温水に浸漬し爪などで擦過したり、流水にさらしたりすると剥離することが挙げられる。Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The pharmaceutical composition of the present invention comprises 1) a film-forming agent, 2) a water-soluble plasticizer that is solid or pasty at 1 atm and 20 ° C., and 3) a drug.
And when the pharmaceutical composition of the present invention is applied to an application target, the matrix of the indefinite character including the film forming agent, the plasticizer, and the drug is integrated with a part of the living tissue such as the horny layer of the skin, A layer for storing a drug (hereinafter also referred to as a storage layer) is formed. The reservoir gradually releases the drug over time.
Therefore, in contrast to this matrix comprising the pharmaceutical composition of the present invention, the present invention focuses on its function and is referred to as a bioactive matrix. Further explanation regarding the bioactive matrix is given below.
As the film forming agent contained in the pharmaceutical composition of the present invention, those usually used in pharmaceutical compositions and the like, preferably those insoluble or sparingly soluble in water, can be preferably exemplified.
Here, insoluble or hardly soluble in water means, for example, a saturated concentration with respect to water at 20 ± 5 ° C. of about 1 g / 10 L, preferably about 1 g / 50 L or less.
As such a film-forming agent, alkylcelluloses represented by ethyl cellulose and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, and Eudragit (registered trademark) NE30D, which is an ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, are commercially available from Higuchi Shokai. Acrylic resin-based emulsions such as those that are present can be preferably exemplified. These can be used alone or in combination of two or more. Of these, particularly preferred is the use of ethyl cellulose alone.
The preferable content of the film-forming agent in the antifungal pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.1 to 10% by weight and more preferably 0.3 to 5% by weight based on the total amount of the pharmaceutical composition. % Vs. volume. This is because if the amount of the film-forming agent is too small, a film having sufficient strength may not be obtained, and if it is too large, migration of the drug may be inhibited.
Examples of the solid or paste water-soluble plasticizer contained in the pharmaceutical composition of the present invention at 1 atm and 20 ° C. include oxyalkylene polymers or copolymers such as oxyethylene and oxypropylene, more preferably The degree of polymerization is large. As oxyalkylene, a C1-C4 thing is preferable, More preferably, oxyethylene and / or oxypropylene can be illustrated.
The preferred degree of polymerization of the polyoxyalkylene is preferably 70 or more in total. Above all, at least 80 or more when only oxyethylene is used, at least 70 or more when only oxypropylene is used, and oxyethylene and oxypropylene are combined. Preferred examples include conditions where propylene is 30 to 80, oxyethylene is 35 to 400, and the sum of the two is 70 or more.
More preferably, it is a copolymer having oxyethylene and oxypropylene, and in particular, the polyoxyethylene chain has a polymerization degree of 100 to 300 and the polyoxypropylene chain has a polymerization degree of 25 to 80.
The oxyalkylene polymer or copolymer may contain only one species or may be contained in combination of two or more species. However, when two or more kinds are combined, it is necessary that the mixture of such combinations also maintain a solid or pasty state at 1 atm and 20 ° C.
Among such combinations of plasticizers, particularly preferred is a polyoxyethylene polyoxypropylene ether having a polyoxyethylene part having a degree of polymerization of 140 to 180 and a polyoxypropylene part having a degree of polymerization of 20 to 40. It is a copolymer having.
The preferable content of the plasticizer in the pharmaceutical composition of the present invention is preferably 1 to 10% by weight and more preferably 3 to 8% by volume, based on the total amount of the pharmaceutical composition. Further, the film forming agent is preferably contained in an amount of 1 to 10 times, more preferably 3 to 8 times.
The drug contained in the present invention can be applied without particular limitation as long as it can be considered for transdermal administration, and antifungal agents such as terbinafine and butenafine and other drugs other than the antifungal agent are applicable. it can.
Specific examples of the drug contained in the present invention include, for example, steroids such as estradiol, estrone, estriol, medroxyprogesterone acetate, norethisterone, norethisterone acetate, mestranol, danazol, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, propionate butyrate Hydrocortisone acid, prednisolone, methylprednisolone, methylprednisolone acetate, prednisolone acetate valerate, dexamethasone, fluorometholone, betamethasone, triamcinolone, betamethasone valerate, betamethasone butyrate, betamethasone propionate, triamcinolone acetonide, fludroxycortisone, fludroxycortisone Betamethasone propionate, clobetasol propionate, harcinonide, a Synonides, fluocinolone acetonide, fluocinonide, desoxymethasone, dexamethasone acetate, flumetasone pivalate, diflucordone valerate, beclomethasone propionate, fludrocortisone acetate, parameterzone, flumethasone, dichlorizone and other steroidal anti-inflammatory agents, hydrochloric acid Cardiovascular drugs such as ritodrine, nitroglycerin, nifedipine, nicardipine hydrochloride, diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, tripelenamine, tonialamine, chlorpheniramine maleate, chlorpheniramine, isocybenzyl cremizole, diphenylimidazole, periactin, carbinoxamine, Diphenylpyralin, fenbenzamine, incybenzyl, promethazine, promethazine hydrochloride, tridylamine hydrochloride Antihistamines such as methodirazine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenhydramine tannate, isothibenzyl hydrochloride, iproheptin hydrochloride, antiviral agents such as acyclovir, gancyclovir, sorivudine, bufexamac, suprofen, indomethacin, ketoprofen, ketotifen, acetaminophen, aspirin, salicylate Methyl, choline salicylate, glycol salicylate, 1-menthol, camphor, mefenamic acid, flufenamic acid, diclofenac, alclofenac, ibuprofen, naproxen, pranoprofen, fenoprofen, salindac, fenbufen, cridanac, flurbiprofen, butidine Acid, fenthiazac, tolmethine, thiaprofenic acid, benzadac, pyro Anti-inflammatory agents such as xycam, phenylbutazone, oxyphenbutazone, clofazone, bentazosin, meperizole, glycyrrhizin, glycyrrhetinic acid, azulene, ibufenac, ibuprofenpiconol, benzytamine, isothibenzyl, dipotassium glycyrrhizinate, camphor, thymol, tesit, Dibucaine hydrochloride, procaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, dimethisoquine hydrochloride, promoxine hydrochloride, lidocaine, benzocaine, procaine, dibucaine, tetracaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, piperocaine acetate, bramoosin hydrochloride, takecaine hydrochloride, mebivacaine hydrochloride, pubirucaine hydrochloride, cocaine hydrochloride, Katakine hydrochloride, Probitocaine hydrochloride, Butanicaine hydrochloride, Oxybutanicaine hydrochloride, Mebrylbutanicaine hydrochloride, Pipette hydrochloride Local anesthetics such as Caine, Chlorobutanol, Ensan mebrylcaine, Tecaine, Homosulfamine, Sulfamine, Sulfisoxazole, Sulfisoxazole sodium, Sulfametoxal, Sulfisomidine, Sulfodiazine, Sulfisomidine Sodium, sulfamethoxazole sodium, sulfamonomethoxine sulfamethazole, sulfapyridine, sulfamethoxine, sulfanilamide, sulfamethoxypyridazine, and other sulfa drugs, salicylic acid, menamic acid, antimicrobial agents such as salvalsan, Moisturizers such as urea, heparinoid, glycerin, tocopherol acetate, tocopheryl vitamin A, vitamin C, calcium ascorbate, pyridoxine hydrochloride, riboflavin, vitamins such as retinol, sulfuric acid Nantamycin, colistin methanesulfonate, penicillin G, chloramphenicol, demityl chlorotetracycline hydrochloride, fradiomycin sulfate, tricomycin, bacitracin, colistin sulfate, lactobierythromycin, cefmetazal, cephalexin, clindamycin, tetrocycline, erythromycin, Antibiotics such as kanamycin, metronidazole, cephalosporin, speptomycin, cephatridin, amphotericin, chlamicidine, oxytetracycline, doxycycline, minocycline, lincomycin, nystatin, cephalothin, nitrofurantoin, hibiten gluconate, phenol and resorcin Fungicides, nonyl acid valenyl amide, nicotinic acid benzyl ester, nicotine Blood circulation promoters such as acid β-butoxin ethyl ester, capsaicin, gingerone, cantalis tincture, ictamol, caffeine, tannic acid, α-orneool, inosinol hexanicotinate, cyclandrate, cinnarizine, trazoline, acetylcholine, verapamil Etc. can be suitably exemplified. More preferred examples include cardiovascular drugs, antiviral agents, anti-inflammatory agents, local anesthetics, antibacterial agents, moisturizing agents, vitamins and antibiotics.
The content of these drugs varies depending on the type, but is generally preferably 0.1 to 40% by weight to volume% based on the total amount of the pharmaceutical composition. This is because if the amount is too small, the medicinal effect may not be exhibited, and if the amount is too large, a bioactive matrix dosage form may not be formed.
The pharmaceutical composition of the present invention can contain any component that is usually used in an external preparation for skin, in addition to the above essential components, within a range that does not impair the function as a bioactive matrix formulation.
Examples of such components include hydrocarbons such as petrolatum and microcrystalline wax, esters such as jojoba oil and gallow, triglycerides such as beef tallow and olive oil, higher alcohols such as cetanol and oleyl alcohol, stearic acid, Fatty acids such as oleic acid, alcohols such as ethanol and isopropanol, polyhydric alcohols such as glycerin and 1,3-butanediol, water, nonionic surfactant, anionic surfactant, cationic surfactant, amphoteric surfactant Examples thereof include thickeners such as agents, ethanol and carbopol, preservatives, ultraviolet absorbers, antioxidants, dyes, powders, and organic solvents.
Among these, anionic surfactants and organic solvents are particularly preferable as components to be contained in the pharmaceutical composition of the present invention, and these work more effectively when the skin permeability of the drug is poor.
The anionic surfactant has an action of promoting the penetration of the drug into the portion where the drug is difficult to penetrate, for example, the inside of the cured skin, etc., and is preferable in this sense. These anionic surfactants can be used alone or in combination of two or more.
As the anionic surfactant, any of a sulfuric acid-based anionic surfactant and a phosphoric acid-based anionic surfactant can be used, which may or may not have a polyoxyethylene chain. More preferable examples include alkyl sulfates that may have a polyoxyethylene group and / or alkyl phosphates that may have a polyoxyethylene group. More preferably, it is an alkyl sulfate ester salt and / or a tripolyoxyethylene addition alkyl phosphate ester salt, and the addition mole number of the polyoxyethylene is particularly preferably 2-16. As said alkyl group, a C10-C20 thing is preferable, and a lauryl group, a palmityl group, a stearyl group etc. can be illustrated preferably specifically ,. As a particularly preferred combination, a form containing both lauryl sulfate and tripolyoxyethylene (also referred to as tri-POE) (4) lauryl ether phosphate can be exemplified. Examples of salts of these anionic surfactants include alkali metal salts such as sodium and potassium, organic amine salts such as monoethanolamine, triethanolamine and triethylamine, ammonium salts, and basic amino acids such as arginine and lysine. And the like. Preferred examples thereof include alkali metal salts, and sodium salts are particularly preferred.
The content of the anionic surfactant in the pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.5 to 10% by weight, more preferably 1 to 5% by weight, based on the total amount of the pharmaceutical composition. It is. A form in which 1 to 5 parts by weight of lauryl sulfate and 0.5 to 3 parts by weight of triPOE (4) lauryl ether phosphate are preferably included with respect to 100 parts by volume of the pharmaceutical composition of the present invention.
The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by treating the above essential components and optional components according to a conventional method.
For example, when producing a pharmaceutical composition containing 1) a film-forming agent, 2) a solid or paste water-soluble plasticizer at 1 atm and 20 ° C., and 3) a drug, a surfactant and 2) The plasticizer is dissolved in a solvent containing an organic solvent, and the film-forming agent of 1) is added and dissolved in this solution, and 3) the agent is added and dissolved therein.
The pharmaceutical composition of the present invention thus obtained forms a film having plasticity when applied to an application target. Although the coating itself is solid, it shows a viscous glass state in which internal components are moving.
Then, this coating (particularly focusing on the structure, also referred to as a matrix in the present invention) forms a reservoir layer integrally with a living tissue such as skin as described above. The drug reserved in the reservoir is gradually released to the affected area.
Since this entire reservoir layer is a drug permeation route and is composed of a matrix and a part or all of the skin, the amount of drug stored in such a reservoir layer is a normal pharmaceutical preparation for external use on the skin. Compared to the case of applying to the skin, the release time of the drug can be extended for a long time.
In addition, the amount of drug stored in the reservoir is much higher than that of normal skin preparations, and the amount stored can be adjusted as appropriate by changing the application area of the pharmaceutical composition. Can be controlled easily.
In addition, compared to the case where a normal film-forming preparation is applied on a living body, the pharmaceutical composition of the present invention is applied on the living body, and the drug is transferred from the matrix directly to the living body, so that the drug can be transferred more efficiently. Can do.
Thus, the matrix which consists of the pharmaceutical composition of this invention which shows the chemical | medical agent storage property, chemical | medical agent release controllability, and chemical | medical agent permeability can be said to be a bioactive matrix which shows the release | release characteristic of the chemical | medical agent excellent.
In addition, this coating can be overcoated. Thereby, medicine can be replenished at all times. In addition, even if it does not remove the old matrix already apply | coated before apply | coating a new matrix, even if it applies a new matrix on top of an old matrix, a chemical | drug | medicine can be transferred efficiently.
In addition, when the pharmaceutical composition of the present invention is applied to an affected area such as skin, this matrix can be removed by means of swelling with an aqueous solvent and physical rubbing means. Specifically, the matrix comprising the pharmaceutical composition of the present invention can be easily removed by rubbing in a humidified state such as water.
Since the matrix comprising the pharmaceutical composition of the present invention exhibits excellent drug retention and drug permeability as described above, the pharmaceutical composition of the present invention is difficult to obtain a drug administration effect with conventional external skin drugs. In addition, it can be effectively used as an externally applied pharmaceutical composition even when the skin remote from the keratinized part, joint or lesion is applied.
The physical properties of the above-mentioned bioactive matrix are as follows.When a film is formed on glass or the like, the film is soft and does not peel off under normal living conditions, but it is immersed in warm water and rubbed with nails. It may be peeled off when exposed to.
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
尚、各実施例又は表中に記載の略号は次のものを示す。
ＨＰ−５５ ：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
プルロニックＦ−６８ ：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール
プルロニックＰ−８５ ：ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール
マクロゴール２００ ：ポリエチレングリコール２００
ＴＬＰ−４ ：トリＰＯＥ（４）ラウリルエーテルリン酸塩EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to these examples.
In addition, the symbol shown in each Example or table | surface shows the following.
HP-55: hydroxypropyl methylcellulose phthalate pluronic F-68: polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol pluronic P-85: polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol macrogol 200: polyethylene glycol 200
TLP-4: TriPOE (4) lauryl ether phosphate
下記に示す表１の処方に従って、本発明の医薬組成物（以下、バイオアクティブマトリックス医薬組成物ともいう）を作製した。また、このバイオアクティブマトリックス医薬組成物のプルロニックＦ−６８をエタノールに置換した、比較例１の医薬組成物（通常の皮膜形成皮膚外用医薬組成物）を作製した。製造は、処方成分を攪拌可溶化することにより行った。
実施例１の医薬組成物は、ガラス上にドクターブレードで２０ミルに塗工し薄膜を形成させると、柔らかく、通常の生活条件では剥離せず、流水などにさらすと容易に除去できる性質を有していた。一方、比較例１の医薬組成物は同じ塗工条件で固い皮膜を形成し、この皮膜は流水で擦過しても剥がれなかった。
実施例１と比較例１の医薬組成物を用い、下記表２に示す条件で、フランツセルによる薬剤透過実験を行った。結果を図１に示す。
尚、ここで透過実験は、図２に示すようにＰＥＴシート（符号１）上に薬剤１ｇを滴下し、被膜を形成させ、このシートの上に隔壁（符号２）を貼り合わせた。隔壁をレセプター側に向けてフランツ型拡散セルにセットし、レセプターに４０％ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００／ＰＢＳ（リン酸緩衝液）を充填し、一定時間ごとにサンプリングし、ＨＰＬＣにてレセプターの液中の薬物（エストラジオール）濃度を測定した。
これより本発明のバイオアクティブマトリックス医薬製剤の薬剤透過量は通常の皮膜形成医薬組成物に比して、優れていた。これは通常の皮膜形成医薬組成物では薬剤が皮膜中にのみ留まり、皮膚へ移行しないのに比し、本発明のバイオアクティブマトリックス医薬組成物では、バイオアクティブマトリックスが皮膚と一体となって薬剤透過性を有する貯留層を形成するため、薬剤の総透過量が著しく向上したと考えられる。
The pharmaceutical composition of Example 1 is soft when applied to glass with a doctor blade to 20 mil to form a thin film, and does not peel off under normal living conditions, and can be easily removed when exposed to running water. Was. On the other hand, the pharmaceutical composition of Comparative Example 1 formed a hard film under the same coating conditions, and this film did not peel off even when rubbed with running water.
Using the pharmaceutical compositions of Example 1 and Comparative Example 1, a drug permeation experiment using Franz Cell was performed under the conditions shown in Table 2 below. The results are shown in FIG.
Here, in the transmission experiment, as shown in FIG. 2, 1 g of the drug was dropped on a PET sheet (reference numeral 1) to form a film, and a partition wall (reference numeral 2) was bonded onto the sheet. Set the diaphragm in the Franz diffusion cell with the septum facing the receptor, fill the receptor with 40% PEG (polyethylene glycol) 400 / PBS (phosphate buffer), sample at regular intervals, and use HPLC to collect the receptor solution. The drug (estradiol) concentration in the medium was measured.
Thus, the amount of drug permeation of the bioactive matrix pharmaceutical preparation of the present invention was superior to that of a normal film-forming pharmaceutical composition. This is because, in a normal film-forming pharmaceutical composition, the drug stays only in the film and does not migrate to the skin. In the bioactive matrix pharmaceutical composition of the present invention, the bioactive matrix is integrated with the skin and penetrates the drug. It is considered that the total permeation amount of the drug has been remarkably improved because a reservoir having a property is formed.
下記に示す表３、表５及び表６の処方に従って、実施例１と同様に処理して本発明のバイオアクティブマトリックス医薬組成物を得た。又、これと近似した通常の医薬組成物も下記に示す表４、表５及び表６の処方に従って、比較例として作製した。
上記実施例２〜１３、比較例２〜１４の医薬組成物について、膜特性を評価した。
医薬組成物１００μＬを上腕内側部に塗布し、膜維持性について、経時的存続性と洗浄性を指標に評価した。評価基準は以下の表７に示すように行った。結果を表８、９に示す。
これより実施例２〜１３の結果は本発明のバイオアクティブマトリックス医薬組成物に特徴的な物理的性状を示した。
100 μL of the pharmaceutical composition was applied to the inner side of the upper arm, and the film maintenance was evaluated using the persistence with time and detergency as indices. Evaluation criteria were as shown in Table 7 below. The results are shown in Tables 8 and 9.
Thus, the results of Examples 2 to 13 showed physical properties characteristic of the bioactive matrix pharmaceutical composition of the present invention.
下記表１０に示す条件で実施例１１と比較例１１の医薬組成物について、フランツセルによる放出性試験を行った。
図２に示すようにＰＥＴシート上に薬剤２００μＬを滴下し、被膜を形成させ、このシートの上に隔壁を貼り合わせた。隔壁をレセプター側に向けてフランツ型拡散セルにセットし、レセプターに精製水を充填し、一定時間ごとにサンプリングし、ＨＰＬＣにてレセプターの液中の薬物濃度を測定した。
結果を図３に示す。
これより、本発明のバイオアクティブマトリックス医薬組成物は長時間良好に薬剤を放出することができ、薬動理学的特性（放出特性）に優れることが明かとなった。
As shown in FIG. 2, 200 μL of a drug was dropped on a PET sheet to form a film, and a partition wall was bonded onto the sheet. The septum was set in the Franz diffusion cell with the receptor facing, the receptor was filled with purified water, sampled at regular intervals, and the concentration of the drug in the receptor solution was measured by HPLC.
The results are shown in FIG.
From this, it became clear that the bioactive matrix pharmaceutical composition of the present invention can release a drug well for a long time and has excellent pharmacokinetic properties (release characteristics).
表１１に示す条件に変えた他は実施例１と同様にして、実施例１２、比較例１２及び比較例１３についても皮膚透過性試験を行った。結果を図４に示す。
表１２に示す条件で、実施例１３と比較例１４について薬物の血中濃度の推移を評価することにより、ラット背部皮膚からの吸収性試験を行った。結果を図５に示す。
本発明によれば、貼付剤形によらない形において、薬剤放出のコントロールを為し得る皮膚外用医薬製剤を提供することができる。また角化亢進部、関節部又は病巣から遠隔部等の塗布対象にも有効な皮膚外用医薬製剤を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the pharmaceutical formulation for external use of a skin which can perform a chemical | medical agent release control in the form which does not depend on a patch form can be provided. In addition, it is possible to provide a pharmaceutical preparation for external use that is also effective for an application target such as a hyperkeratinization part, a joint part, or a lesion, or a remote part.
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