JPWO2003095446A1 - Process for producing 1- (4-pyridyl) -4-piperidone - Google Patents

Abstract

Using inexpensive 4-aminopyridine as a starting material to form a nitrogen-containing dicarboxylic acid or ester thereof, and then converting to nitrogen-containing cyclic β-keto by these intramolecular condensation reactions, if necessary, performing a hydrolysis reaction, A method for producing 1- (4-pyridyl) -4-piperidone, which performs a decarboxylation reaction. The production intermediate compound represented by the following formula (III). Thereby, 1- (4-pyridyl) -4-piperidone having a mild reaction condition, a small amount of by-products, a simple purification process, industrially inexpensive and high purity can be obtained in a high yield. (In the formula, R3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)

Description

例えば、国際公開第９９／５２８９５号パンフレットに記載の方法ではピペリドン化合物までの全収率は５０％であり、同第００／７８７４７号パンフレットに記載の方法では６４％の収率である。
これらの方法では、４−ケタール体と４−クロロピリジンとのカップリング反応は、両方法ともトリエチルアミン存在下、エタノールを溶媒として、Ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ（封管）中１５０℃で１５〜２２時間の反応条件を必要とする。
（２）４−ヒドロキシピペリジンと４−クロロピリジンをカップリングして得られる４−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）ピペリジンをＰＣＣ等により酸化する方法

例えば、国際公開第９９／４００７５号パンフレットに記載の方法ではピペリドン化合物までの全収率は１８％で低収率である。
この方法では、４−ヒドロキシピペリジンと４−クロロピリジンとのカップリング反応は、３−メチル−１−ブタノール等の高沸点（１３０℃）の溶媒を用いて還流する高温条件を必要とし、また、ＰＣＣ酸化反応により、クロムを含有する廃液を生じる。
発明の開示
１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンは、医薬品の中間体として非常に有用であるにもかかわらず、従来の製造方法では、▲１▼カップリング反応において高熱、高圧等の厳しい条件が必要であること、▲２▼さらにこの反応の収率が低く、副生成物が多く見られるため精製が困難であること、▲３▼使用する原料が市販されているにもかかわらず高価であること、等の観点から工業的な製造ルートに用いるには大きな問題がある。
特に、該化合物の用途が医薬品の「中間体」であり、一般に高純度であることが要求されるため、反応後に精製する工程等を避けられないことから、反応条件が温和で、副生成物が少なく精製過程が簡便で、工業的に安価で高純度の１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンが高収率で得られる製造方法が望まれている。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意努力した結果、より安価な４−アミノピリジンを出発原料に用いて、含窒素ジカルボン酸またはそのエステル体とした後、これらの分子内縮合反応により含窒素環状β−ケト体とし、必要により加水分解反応を行い、次いで脱炭酸反応を行うと、温和な反応条件で、目的とする１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンが、高収率かつ高純度で、工業的に有利に得られることを見出し、本発明を完成した。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
本発明の第１態様は、下記式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表す。）
で表される化合物を塩基性条件下または中性条件下で環化反応させて、下記式（ＩＩＩ）で表されるβ−ケト体とし、

（式中、Ｒ^３は水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表す。）
さらに、必要に応じてエステルを酸性条件下または中性条件下において加水分解し、脱炭酸させることを特徴とする、下記式（Ｉ）で表される１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの製造方法である。

本発明の第１態様に用いる上記式（ＩＩ）で表される化合物は、後述する方法等により、製造することができる。
式（ＩＩ）で表される化合物のＲ^１およびＲ^２は、各々独立に水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基である。
炭素原子数１〜４のアルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
式（ＩＩ）で表される化合物におけるＲ^１およびＲ^２は、水素原子、メチル基またはエチル基であるのが好ましく、メチル基またはエチル基であるのがより好ましい。また、製造の容易さの観点からＲ^１とＲ^２は同じであるのが好ましい。
式（ＩＩＩ）で表される化合物のＲ^３は、式（ＩＩ）で表される化合物の環化反応により、Ｒ^１またはＲ^２が脱離しないで残ったものであり、式（ＩＩ）と同じ意味を表す。
本発明の第１態様の製造方法は、まず、上記式（ＩＩ）で表される化合物を、塩基性条件下または中性条件下で環化反応させる。
この反応は、塩基性条件下または中性条件下行い、例えば、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水素化物、または、アルカリ金属等の塩基の存在下行う。好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムまたはカリウム等の塩基の存在下行う。
これらの塩基の使用量は、上記式（ＩＩ）で表される化合物の１モルに対して、１モル以上であればよく、好ましくは、１〜４モルである。
また、上記塩基のうち、反応系内を不活性ガス雰囲気下にし、無水溶媒を用いるのが好適な塩基を使用する場合の条件等は、通常の手段、条件等を任意に選択することができる。
また、この反応は、上記の塩基を用いなくても行うことができる。
この反応は、溶媒、必要により無水溶媒を用いて、例えば、芳香族炭化水素またはアルコール溶媒あるいはこれらの無水溶媒を用いて行う。好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、メタノール、エタノール、１−プロパノールもしくは２−プロパノール、または、これらの混合溶媒、あるいは、これらの無水溶媒等を用いて行う。
溶媒の使用量は特に限定されず、効率良く反応が進行する量と廃液量等との兼合いにより、適宜選択できる。
反応温度は、特に限定されないが、−２０℃〜２１０℃が好ましく、０℃〜１００℃が特に好ましい。
反応時間は、上記反応温度で反応が十分に進行すれば特に限定されないが、３０分〜６時間が好ましい。
この反応は平衡反応であるため、反応が進行するにつれて副生するアルコールまたは水（以下、「アルコール等」という）を除去しながら行ってもよい。
アルコール等を除去しながら行う方法は、通常用いられる方法、例えば、ディーン−スターク等の器具を用いる方法、副生するアルコール等よりも沸点の高い溶媒を用いる方法等を適宜選択することができる。
次に、得られたβ−ケト体を、必要に応じてエステルを酸性条件下または中性条件下において加水分解し、脱炭酸させる。
得られたβ−ケト体がβ−ケトエステル体である場合には、加水分解すると室温または加熱下容易に脱炭酸するため、製造工程の簡素化等の観点から、加水分解反応と脱炭酸反応を連続的（同時）に行うのが好ましい。
この加水分解反応または脱炭酸反応は、酸性条件下または中性条件下行い、例えば、プロトン酸等の存在下行う。好ましくは、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の存在下行う。
これらの酸の使用量は、反応系内が酸性となる量であれば、特に限定されない。
また、これらの反応は、上記の酸を用いなくても行うことができる。
これらの反応は、極性溶媒を用いて行う。好ましくは、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはアセトニトリル、あるいはそれらの混合溶媒等を用いて行う。
反応温度は、特に限定されないが、４０℃〜１２０℃が好ましく、６０℃〜１００℃が特に好ましい。
反応時間は、上記反応温度で反応が十分に進行すれば特に限定されないが、３０分〜６時間が好ましい。なお、脱炭酸反応の終点は、二酸化炭素が発生しなくなる時点とする。
この加水分解反応および／または脱炭酸反応により、上記式（Ｉ）で表される１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンを得ることができる。
１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンは、医薬品の合成中間体として用いられるため、上記加水分解反応および／または脱炭酸反応後、必要に応じて精製するのが好ましい。
精製は、通常行われる方法、例えば、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフフィー（ＨＰＬＣ）、抽出、またはこれらの組合わせ等を適宜選択して行うことができる。本発明の製造方法により得られる、１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンは、高純度であるため、複雑な精製操作を必要とせず、工業的により適する簡単な精製方法、例えば、結晶化、抽出等により、医薬品の合成中間体として十分な純度を有する。
本発明の第２態様は、上記式（ＩＩ）で表される化合物が、４−アミノピリジンとアクリル酸誘導体とを反応させることにより製造される、第１態様の製造方法である。
すなわち、４−アミノピリジンとアクリル酸誘導体を反応させて、上式（ＩＩ）で表される化合物とし、
次に、これを塩基性条件下または中性条件下で環化反応させて、上記式（ＩＩＩ）で表されるβ−ケト体とし、
さらに、必要に応じてエステルを酸性条件下または中性条件下において加水分解し、脱炭酸させることを特徴とする、上記式（Ｉ）で表される１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの製造方法である。
本発明の第２態様は、上記式（ＩＩ）で表される化合物を製造する以外は、上記第１態様と同様である。
上記式（ＩＩ）で表される化合物は、４−アミノピリジンとアクリル酸誘導体を反応させることにより得られる。
上記式（ＩＩ）で表される化合物を得る反応は、文献公知の方法、例えば、ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）第１０４巻、７９９頁、１９８２年等に記載されている方法に準じて、安価な４−アミノピリジンを出発原料として得ることができる。
反応条件は、４−アミノピリジンとアクリル酸誘導体とを、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒存在下、または、無溶媒で、例えば、酢酸等の酸触媒存在下、または、非存在下に、加熱、好ましくは加熱還流することにより得ることができる。
アクリル酸誘導体としては、アクリル酸またはアクリル酸エステル等が挙げられる。
また、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＲ^１とＲ^２がともに水素原子である場合には、４−アミノピリジンとアクリル酸とを反応させて得ることができるが、アクリル酸の代わりにアクリロニトリル、アクリルアミド等を反応させて、シアノ基、アミド基等を適当な条件下で加水分解して得ることも可能である。
第２態様で用いるアクリル酸エステルは、そのアルコキシ基が炭素原子数１〜４のアルコキシ基であり、該アルコキシ基中のアルキル基は第１態様で説明したアルキル基と同様である。
また、アクリル酸エステルは、１種単独でも２種以上を併用して用いてもよい。
この反応により、上記式（ＩＩ）で表される化合物を得ることができる。
本発明の第２態様の製造方法について、そのルートの一例を以下に示す。

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^３は上記と同様である。）
本発明の製造方法では、Ｒ^１〜Ｒ^３の置換基にもよるが、Ｒ^１〜Ｒ^３がすべてエチル基の場合は、上記製造ルートにおいて、４−アミノピリジンから式（Ｉ）までの全収率は、約７５％と高収率を実現できる。
本発明の製造方法において、各工程で生成する化合物、例えば、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、通常、単離・精製して次工程に使用するのが好ましいが、工業的には各工程の反応終了後、通常行われる抽出、ろ過、洗浄、濃縮、留去、乾燥等の簡単な後処理を施した後、連続的に次工程で使用することも可能である。
本発明の製造方法の効果を、上記した先行技術（１）および（２）と対比して説明する。
（１）４−ケタール体と４−クロロピリジンをカップリングしてピペリドン化合物を得る方法および（２）４−ヒドロキシピペリジンと４−クロロピリジンをカップリングしてピペリドン化合物を得る方法を先行技術として挙げたが、これらの方法の全収率は、国際公開第９９／５２８９５号パンフレットに記載の方法で５０％、同第００／７８７４７号パンフレット記載の方法で６４％、同第９９／４００７５号パンフレット記載の方法で１８％である。
対して、本発明の製造方法では、全収率が７５％であり、国際公開第００／７８７４７号パンフレット記載の方法の収率を上回り、同第９９／４００７５号パンフレット記載の方法の収率に比して４倍以上の高収率を実現できる。
また上記技術（１）の製造方法の反応条件は、トリエチルアミン存在下エタノールを溶媒として、Ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ（封管）中１５０℃で１５〜２２時間であり厳しく、工業的に製造するには専用設備を必要とする。また上記技術（２）の製造方法の反応条件は、厳しく高沸点（１３０℃）の溶媒を用いて還流する設備を必要とし、操作上危険性を伴うばかりでなく、特に、ＰＣＣ酸化する場合のクロムを含む廃液の処理に問題がある。
対して、本発明の製造方法は、低沸点の溶媒を使用できるため反応条件が温和であり、工業的製造方法として好適である。
本発明の製造方法は、医薬品の中間体として極めて有用な１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンを工業的規模で製造するにあたって、以下のような特別に有利な効果を奏し、その産業上の利用価値は極めて大きい。
１）本発明の製造方法によれば、上記した従来の方法のようなカップリング反応を用いないため、高熱、高圧等の厳しい条件を回避でき、温和な条件で製造できる。
２）本発明の製造方法によれば、副生成物が少なく、１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの精製が容易である。
３）本発明の製造方法によれば、１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンが高収率、高純度で得られる。
４）本発明の製造方法によれば、安価な原料を用いて、温和な条件で目的とする化合物を得ることができ、コスト的に有利である。
本発明の第３態様は、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその塩である。
上記式（ＩＩＩ）で表される化合物は、上記式（Ｉ）で表される１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの合成中間体（中間化合物）である。
本発明の式（ＩＩＩ）で表される化合物は、該化合物中の塩基性窒素と酸付加塩を形成する場合がある。かかる塩としては、特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸等の有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸等の有機スルホン酸類；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩が挙げられる。
また、上記Ｒ^３が水素原子である場合には、カルボキシ基と塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、特に限定されないが、具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基もしくは塩基性アミノ酸との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。
また、該化合物中のカルボニル基と塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属含有化合物との塩（配位化合物）、該化合物中のカルボキシ基と該化合物中の塩基性窒素との塩であってもよい。
これらの塩は、混合物となっていてもよい。
上記式（ＩＩＩ）で表される化合物は、必要により加水分解し、脱炭酸させることで、容易かつ高純度で、１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンを得ることができ、有用である。
その製造方法は、上記説明したのと同様である。
実施例
以下に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定にはジェオルＪＮＭ−ＬＡ３００ ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製、ＪＥＯＬＪＮＭ−ＬＡ３００）を用い、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）の測定にはホリバＦＴ−７２０ ＦＴ−ＩＲ（ＨＯＲＩＢＡＦＴ−７２０）を用い、融点の測定にはメトラーＦＰ９０（（株）メトラー・トレド、ＭＥＴＴＬＥＲ ＦＰ９０）を用い、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定には島津ＬＣ−１０Ａ（（株）島津製作所製）を用いた。
なお、本発明および実施例で用いる原料（例えば、４−アミノピリジン等）および試薬は、全て公知の手法により調製するか、または市販のものを使用できる。
（参考例１）
＜ジメチル ３，３’−［Ｎ−（４−ピリジル）イミノ］ジプロピオネートの合成＞
４−アミノピリジン（１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（５ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）の混合物を４日間加熱還流した。過剰のアクリル酸メチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ；１５０ｍＬ、酢酸エチル：ヘキサン＝４：６〜７：３）で精製することにより表題化合物（１．３８ｇ、収率４９％）を白色粉末として得た。
表題化合物の構造を下記に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），３．８５−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７０（６Ｈ，ｓ），２．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
（参考例２）
＜ジエチル ３，３’−［Ｎ−（４−ピリジル）イミノ］ジプロピオネートの合成＞
４−アミノピリジン（１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（３．２５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を４日間加熱還流した。エタノールおよび過剰のアクリル酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ；１５０ｍＬ、酢酸エチル：ヘキサン＝４：６〜７：３）で精製することにより表題化合物（２．７４ｇ、８８％）を無色油状物として得た。
油状物は室温で放置することにより固化した。
表題化合物の構造を下記に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），６．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），４．１５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：１７２６，１５９７，１５２０，１３８１，１１９４，１１５５，９８７
（実施例１）
＜１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの合成＞
アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（オイルフリー；０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下に参考例２で得られるジエチル ３，３’−［Ｎ−（４−ピリジル）イミノ］ジプロピオネート（２．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液を加えた。無水エタノール（０．５８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を内温５℃以下に保ちながらゆっくり加えた。氷冷下で１０分間攪拌後、室温に戻して１．５時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、４Ｎ塩酸（４０ｍＬ）で抽出した。塩酸溶液を１時間加熱還流したのち、氷冷下に炭酸カリウムでアルカリ性として塩化メチレン（３０ｍＬ×６）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取することにより、表題化合物（１．４９ｇ、８５％）を淡褐色結晶として得た。
表題化合物の構造は、上記式（Ｉ）である。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：１７０３，１５９５，１５１０，１４００，１２２８，９９９，９７６，８１０
ｍ．ｐ．：１０７．２〜１０８．９℃
ＨＰＬＣ純度：＞９９％
ＨＰＬＣの測定条件を以下に示す。
カラム；ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＳＧ
溶媒；アセトニトリル：２０ｍＭ酢酸−エタノールアミン緩衝液（ｐＨ９．６）＝１０：９０
（実施例２）
＜メチル １−（４−ピリジル）−４−ピペリドン−３−カルボキシレートの合成＞
アルゴン雰囲気下、参考例１で得られるジメチル ３，３’−［Ｎ−（４−ピリジル）イミノ］ジプロピオネート（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１．３３ｍＬ）溶液に、氷冷下で２８％ナトリウムメトキシド−無水メタノール溶液（１９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して３０分間、５０℃で３０分間攪拌し、更に１時間加熱還流した。氷冷下反応液に水を加え、１Ｎ塩酸水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ；５ｍＬ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：４）で精製することにより、表題化合物の粗生成物を淡黄色油状物として得た。
表題化合物の構造を下記に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１２．００（１Ｈ，ｂｓ），８．３４−８．２５（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．６６（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６３−２．４７（２Ｈ，ｍ）
（実施例３）
＜エチル １−（４−ピリジル）−４−ピペリドン−３−カルボキシレートの合成＞
アルゴン雰囲気下、参考例２で得られるジエチル ３，３’−［Ｎ−（４−ピリジル）イミノ］ジプロピオネート（１．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下でナトリウムｔ−ブトキシド（０．４８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して１．５時間攪拌した。ナトリウムｔ−ブトキシド（０．４８ｇ、５ｍｍｏｌ）を追加し、更に１時間室温で攪拌した。氷冷下反応液に水を加え、１Ｎ塩酸水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｍＬ、塩化メチレン：メタノール＝１９：１〜９：１）で精製することにより表題化合物（０．８４ｇ、６８％）を淡黄色油状物として得た。
表題化合物の構造を下記に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１２．０９（１Ｈ，ｂｓ），８．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
産業上の利用可能性
本発明により、反応条件が温和で、副生成物が少なく精製過程が簡便で、工業的に安価で高純度の１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンが高収率で得られる製造方法を提供できる。
具体的には、高熱、高圧等の厳しい条件を回避でき、副生成物が少なく、安価な原料を用いて、高収率、高純度で、種々の医薬品の合成中間体として有用な１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンを製造する方法を提供できる。
したがって、これらの特徴を有する本発明の製造方法は、工業的製造方法として好適であり、産業上の利用価値は極めて高い。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a process for producing 1- (4-pyridyl) -4-piperidone useful as a synthetic intermediate for various pharmaceuticals. It also relates to intermediate compounds useful for the production of 1- (4-pyridyl) -4-piperidone.
Background Art 1- (4-Pyridyl) -4-piperidone (hereinafter also referred to as “piperidone compound”) is widely used as a useful intermediate for synthesizing compounds used for various diseases caused by blood coagulation, for example. Specific examples thereof include, for example, International Publication No. 00/78747, No. 99/52895, No. 98/11082, No. 97/36899, No. 99 / No. 40075 pamphlet, German Patent Application Publication No. 19612827, No. 19524765, and the like.
This piperidone compound is conventionally produced by the following two production methods.
(1) A method in which a 4-ketal compound and 4-chloropyridine are coupled and then deprotected using an acid.

For example, in the method described in the pamphlet of WO 99/52895, the total yield to the piperidone compound is 50%, and in the method described in the pamphlet of 00/78747, the yield is 64%.
In these methods, the coupling reaction between the 4-ketal compound and 4-chloropyridine is carried out under the reaction conditions of 15 to 22 hours at 150 ° C. in a sealed tube using ethanol as a solvent in the presence of triethylamine. Need.
(2) A method of oxidizing 4-hydroxy-1- (4-pyridyl) piperidine obtained by coupling 4-hydroxypiperidine and 4-chloropyridine with PCC or the like.

For example, in the method described in WO99 / 40075, the total yield up to the piperidone compound is 18%, which is a low yield.
In this method, the coupling reaction between 4-hydroxypiperidine and 4-chloropyridine requires high temperature conditions for refluxing using a high boiling point (130 ° C.) solvent such as 3-methyl-1-butanol, and The PCC oxidation reaction produces a waste liquid containing chromium.
DISCLOSURE OF THE INVENTION Although 1- (4-pyridyl) -4-piperidone is very useful as an intermediate for pharmaceuticals, in the conventional production method, (1) severe heat, high pressure, etc. in the coupling reaction (2) Further, the yield of this reaction is low, and many by-products are seen, so that purification is difficult. (3) Although the raw materials used are commercially available, they are expensive. From the standpoint of being, etc., there is a big problem in using it for an industrial production route.
In particular, the use of the compound is an “intermediate” of a pharmaceutical product, and since it is generally required to have high purity, a purification step after the reaction cannot be avoided. Therefore, there is a demand for a production method in which 1- (4-pyridyl) -4-piperidone having a small amount, a simple purification process, and industrially inexpensive and high purity can be obtained in a high yield.
As a result of diligent efforts to solve the above-mentioned problems, the inventors of the present invention used a cheaper 4-aminopyridine as a starting material to form a nitrogen-containing dicarboxylic acid or an ester thereof, and then these intramolecular condensation reactions. To obtain a desired 1- (4-pyridyl) -4-piperidone under mild reaction conditions, by performing a hydrolysis reaction if necessary, followed by a decarboxylation reaction. The present invention was completed by finding that it is advantageous in terms of efficiency and purity and can be advantageously obtained industrially.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail, but the present invention is not limited thereto.
The first aspect of the present invention is the following formula (II)

(In the formula, R ¹ and R ² each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
The compound represented by formula (III) is cyclized under basic conditions or neutral conditions to obtain a β-keto compound represented by the following formula (III).

(In the formula, R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Furthermore, 1- (4-pyridyl) -4-piperidone represented by the following formula (I), wherein the ester is hydrolyzed and decarboxylated under acidic conditions or neutral conditions as necessary. It is a manufacturing method.

The compound represented by the above formula (II) used in the first aspect of the present invention can be produced by the method described below.
R ¹ and R ² of the compound represented by the formula (II) are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group and the like. Can be mentioned.
R ¹ and R ² in the compound represented by the formula (II) are preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group or an ethyl group. Further, it preferred from the viewpoint of easiness in production of R ¹ and R ² are the same.
R ³ of the compound represented by the formula (III) is a compound in which R ¹ or R ² remains without being eliminated by the cyclization reaction of the compound represented by the formula (II). Represents the same meaning.
In the production method of the first aspect of the present invention, first, the compound represented by the formula (II) is cyclized under basic conditions or neutral conditions.
This reaction is performed under basic conditions or neutral conditions, for example, in the presence of a base such as an alkali metal alkoxide, an alkali metal or alkaline earth metal hydride, or an alkali metal. Preferably, it is carried out in the presence of a base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, sodium hydride, sodium or potassium.
The usage-amount of these bases should just be 1 mol or more with respect to 1 mol of the compound represented by the said formula (II), Preferably, it is 1-4 mol.
Further, among the above bases, normal means, conditions, etc. can be arbitrarily selected as conditions and the like when using a base that is preferably in an inert gas atmosphere and using an anhydrous solvent. .
Further, this reaction can be carried out without using the above-mentioned base.
This reaction is performed using a solvent, and if necessary, an anhydrous solvent, for example, an aromatic hydrocarbon or alcohol solvent or an anhydrous solvent thereof. Preferably, it is performed using benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, nitrobenzene, methanol, ethanol, 1-propanol or 2-propanol, a mixed solvent thereof, or an anhydrous solvent thereof.
The amount of the solvent used is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the balance between the amount of the reaction proceeding efficiently and the amount of waste liquid.
Although reaction temperature is not specifically limited, -20 degreeC-210 degreeC is preferable, and 0 degreeC-100 degreeC is especially preferable.
The reaction time is not particularly limited as long as the reaction proceeds sufficiently at the above reaction temperature, but preferably 30 minutes to 6 hours.
Since this reaction is an equilibrium reaction, it may be performed while removing by-produced alcohol or water (hereinafter referred to as “alcohol etc.”) as the reaction proceeds.
As a method to be performed while removing alcohol or the like, a commonly used method, for example, a method using a device such as Dean-Stark, a method using a solvent having a boiling point higher than by-produced alcohol or the like can be appropriately selected.
Next, the obtained β-keto form is decarboxylated by hydrolyzing the ester under acidic conditions or neutral conditions as necessary.
When the obtained β-keto form is a β-keto ester form, it is easily decarboxylated when it is hydrolyzed at room temperature or under heating. Therefore, from the viewpoint of simplification of the production process, etc., hydrolysis reaction and decarboxylation reaction are carried out. It is preferable to carry out continuously (simultaneously).
This hydrolysis reaction or decarboxylation reaction is performed under acidic conditions or neutral conditions, for example, in the presence of a protonic acid or the like. Preferably, it is carried out in the presence of hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid.
The amount of these acids used is not particularly limited as long as the amount in the reaction system is acidic.
Moreover, these reactions can be performed without using the above acid.
These reactions are performed using a polar solvent. Preferably, the reaction is performed using water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, or a mixed solvent thereof.
Although reaction temperature is not specifically limited, 40 to 120 degreeC is preferable and 60 to 100 degreeC is especially preferable.
The reaction time is not particularly limited as long as the reaction proceeds sufficiently at the above reaction temperature, but preferably 30 minutes to 6 hours. Note that the end point of the decarboxylation reaction is the time when carbon dioxide is no longer generated.
By this hydrolysis reaction and / or decarboxylation reaction, 1- (4-pyridyl) -4-piperidone represented by the above formula (I) can be obtained.
Since 1- (4-pyridyl) -4-piperidone is used as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, it is preferably purified as necessary after the hydrolysis reaction and / or decarboxylation reaction.
The purification can be performed by appropriately selecting a method usually performed, for example, crystallization, column chromatography, thin layer chromatography, high performance liquid chromatography (HPLC), extraction, or a combination thereof. Since 1- (4-pyridyl) -4-piperidone obtained by the production method of the present invention has high purity, it does not require a complicated purification operation, and is a simple purification method more suitable industrially, for example, crystallization. By extraction, etc., it has sufficient purity as a synthetic intermediate for pharmaceutical products.
The second aspect of the present invention is the production method of the first aspect, wherein the compound represented by the formula (II) is produced by reacting 4-aminopyridine and an acrylic acid derivative.
That is, 4-aminopyridine and an acrylic acid derivative are reacted to form a compound represented by the above formula (II),
Next, this is subjected to a cyclization reaction under basic conditions or neutral conditions to obtain a β-keto compound represented by the above formula (III),
Furthermore, 1- (4-pyridyl) -4-piperidone represented by the above formula (I), wherein the ester is hydrolyzed and decarboxylated under acidic conditions or neutral conditions as necessary. It is a manufacturing method.
The second aspect of the present invention is the same as the first aspect except that the compound represented by the formula (II) is produced.
The compound represented by the above formula (II) can be obtained by reacting 4-aminopyridine with an acrylic acid derivative.
The reaction for obtaining the compound represented by the above formula (II) is described in literature known methods, for example, Journal of the American Chemical Society, Vol. 104, page 799, 1982, etc. According to this method, inexpensive 4-aminopyridine can be obtained as a starting material.
The reaction conditions include 4-aminopyridine and an acrylic acid derivative in the presence of an alcohol solvent such as methanol or ethanol, or in the absence of a solvent, for example, in the presence or absence of an acid catalyst such as acetic acid. It can be obtained by heating, preferably heating to reflux.
Examples of acrylic acid derivatives include acrylic acid and acrylic acid esters.
In the case where R ¹ and R ² of the compound represented by the formula (II) are both hydrogen atoms, it can be obtained by reacting 4-aminopyridine with acrylic acid, but instead of acrylic acid. It is also possible to react with acrylonitrile, acrylamide, etc. to hydrolyze a cyano group, an amide group, etc. under appropriate conditions.
The acrylic ester used in the second embodiment has an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and the alkyl group in the alkoxy group is the same as the alkyl group described in the first embodiment.
Moreover, acrylic acid esters may be used alone or in combination of two or more.
By this reaction, the compound represented by the above formula (II) can be obtained.
An example of the route for the manufacturing method of the second aspect of the present invention is shown below.

(Wherein R ^{1 to} R ³ are the same as above)
In the production method of the present invention, depending on the substituents R ¹ to R ^3, if R ¹ to R ³ are all ethyl groups, in the above production route, from 4-aminopyridine to formula (I) all The yield can be as high as about 75%.
In the production method of the present invention, the compound produced in each step, for example, the compound represented by formula (II) or formula (III) is usually preferably isolated and purified and used in the next step. Industrially, after the completion of the reaction in each step, it can be used continuously in the next step after performing simple post-treatments such as extraction, filtration, washing, concentration, distillation, and drying. .
The effects of the production method of the present invention will be described in comparison with the above prior arts (1) and (2).
(1) A method for obtaining a piperidone compound by coupling a 4-ketal compound and 4-chloropyridine and (2) a method for obtaining a piperidone compound by coupling 4-hydroxypiperidine and 4-chloropyridine are listed as prior arts. However, the overall yield of these methods was 50% according to the method described in WO 99/52895, 64% according to the method described in WO 00/78747, and described in the pamphlet of 99/40075. It is 18% by the method of.
On the other hand, in the production method of the present invention, the total yield is 75%, which exceeds the yield of the method described in WO 00/78747, and the yield of the method described in WO 99/40075. Compared with this, a high yield of 4 times or more can be realized.
In addition, the reaction conditions of the production method of the above technique (1) are strict at 150 ° C. for 15 to 22 hours in a sealed tube using ethanol in the presence of triethylamine as a solvent. I need. In addition, the reaction conditions of the production method of the above technique (2) require a facility for refluxing using a severely high boiling point (130 ° C.) solvent, which is not only dangerous for operation, but particularly in the case of PCC oxidation. There is a problem with the treatment of waste liquids containing chromium.
On the other hand, the production method of the present invention can use a low-boiling solvent, so that the reaction conditions are mild and suitable as an industrial production method.
The production method of the present invention has the following special advantageous effects in producing 1- (4-pyridyl) -4-piperidone, which is extremely useful as an intermediate for pharmaceuticals, on an industrial scale. The utility value of is extremely high.
1) According to the production method of the present invention, since a coupling reaction as in the conventional method described above is not used, severe conditions such as high heat and high pressure can be avoided, and production can be performed under mild conditions.
2) According to the production method of the present invention, there are few byproducts, and purification of 1- (4-pyridyl) -4-piperidone is easy.
3) According to the production method of the present invention, 1- (4-pyridyl) -4-piperidone is obtained with high yield and high purity.
4) According to the production method of the present invention, the target compound can be obtained under mild conditions using an inexpensive raw material, which is advantageous in terms of cost.
A third aspect of the present invention is a compound represented by the above formula (III) or a salt thereof.
The compound represented by the above formula (III) is a synthetic intermediate (intermediate compound) of 1- (4-pyridyl) -4-piperidone represented by the above formula (I).
The compound represented by the formula (III) of the present invention may form an acid addition salt with basic nitrogen in the compound. Examples of such salts include, but are not limited to, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, Aliphatic monocarboxylic acids such as enanthic acid, capric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, lactic acid, sorbic acid and mandelic acid, aromatic monocarboxylic acids such as benzoic acid and salicylic acid, oxalic acid, malonic acid and succinic acid , Organic carboxylic acids such as aliphatic dicarboxylic acids such as fumaric acid, maleic acid, malic acid and tartaric acid, and aliphatic tricarboxylic acids such as citric acid; aliphatics such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and 2-hydroxyethanesulfonic acid Organic sulfonic acids such as sulfonic acid, benzenesulfonic acid, aromatic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid; aspartic acid, glutamic acid, etc. Acid addition salts with acidic amino acids, and the like.
Also, when the R ³ is a hydrogen atom may also form salts with carboxyl groups with a base. Such a salt is not particularly limited, but specifically, a salt with an alkali metal such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum or a metal such as an alkaline earth metal; methylamine, ethylamine, ethanolamine, pyridine, Examples thereof include salts with organic bases or basic amino acids such as lysine, arginine, ornithine, and ammonium salts.
In addition, a salt of a carbonyl group in the compound and a base, for example, a metal-containing compound such as sodium, potassium, calcium, etc. (coordination compound), a salt of a carboxy group in the compound and a basic nitrogen in the compound There may be.
These salts may be a mixture.
The compound represented by the above formula (III) is useful because it can be easily hydrolyzed and decarboxylated to obtain 1- (4-pyridyl) -4-piperidone with high purity if necessary. .
The manufacturing method is the same as described above.
EXAMPLES Examples are given below to describe the present invention in more detail, but the present invention is not limited thereto.
For measurement of nuclear magnetic resonance spectrum (NMR), Geol JNM-LA300 FT-NMR (manufactured by JEOL Ltd., JEOLJNM-LA300) was used, and for measurement of infrared absorption spectrum (IR), Horiba FT-720 FT- IR (HORIBAFT-720) was used, Melt point FP90 (Mettler Toledo Co., Ltd., METTLER FP90) was used for melting point measurement, and Shimadzu LC-10A (Shimadzu Corporation) was used for high performance liquid chromatography (HPLC) measurement Manufactured by Seisakusho Co., Ltd.).
In addition, all the raw materials (for example, 4-aminopyridine etc.) and reagents used by this invention and an Example can be prepared by a well-known method, or a commercially available thing can be used.
(Reference Example 1)
<Synthesis of dimethyl 3,3 ′-[N- (4-pyridyl) imino] dipropionate>
A mixture of 4-aminopyridine (1 g, 10.6 mmol) and methyl acrylate (5 mL, 55.5 mmol) was heated to reflux for 4 days. Excess methyl acrylate was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (Chromatolex NH; 150 mL, ethyl acetate: hexane = 4: 6-7: 3) to give the title compound (1.38 g). Yield 49%) as a white powder.
The structure of the title compound is shown below.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 8.25 (2H, dd, J = 2, 5 Hz), 6.50 (2H, dd, J = 2, 5 Hz), 3.85-3.60 ( 4H, m), 3.70 (6H, s), 2.61 (4H, t, J = 7 Hz)
(Reference Example 2)
<Synthesis of diethyl 3,3 ′-[N- (4-pyridyl) imino] dipropionate>
A solution of 4-aminopyridine (1 g, 10.6 mmol) and ethyl acrylate (3.25 mL, 30.0 mmol) in ethanol (1 mL) was heated to reflux for 4 days. Ethanol and excess ethyl acrylate were distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (Chromatolex NH; 150 mL, ethyl acetate: hexane = 4: 6-7: 3) to give the title compound (2 .74 g, 88%) as a colorless oil.
The oil solidified upon standing at room temperature.
The structure of the title compound is shown below.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 8.24 (2H, dd, J = 2, 5 Hz), 6.51 (2H, dd, J = 2, 5 Hz), 4.15 (4H, q, J = 7 Hz), 3.69 (4H, t, J = 7 Hz), 2.59 (4H, t, J = 7 Hz), 1.26 (6H, t, J = 7 Hz)
IR (KBr) cm ⁻¹ : 1726, 1597, 1520, 1381, 1194, 1155, 987
(Example 1)
<Synthesis of 1- (4-pyridyl) -4-piperidone>
Sodium hydride (oil free; 0.48 g, 20 mmol) was suspended in anhydrous toluene (20 mL) under an argon atmosphere, and diethyl 3,3 ′-[N- (4-pyridyl) obtained in Reference Example 2 was cooled with ice. ) Imino] dipropionate (2.94 g, 10 mmol) in anhydrous toluene (10 mL) was added. Absolute ethanol (0.58 mL, 10 mmol) was slowly added while maintaining the internal temperature at 5 ° C. or lower. The mixture was stirred for 10 minutes under ice cooling, then returned to room temperature and stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was ice-cooled and extracted with 4N hydrochloric acid (40 mL). The hydrochloric acid solution was heated to reflux for 1 hour, then made alkaline with potassium carbonate under ice-cooling and extracted with methylene chloride (30 mL × 6). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether and collected by filtration to give the title compound (1.49 g, 85%) as pale brown crystals.
The structure of the title compound is the above formula (I).
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 8.33 (2H, dd, J = 2, 5 Hz), 6.72 (2H, dd, J = 2, 5 Hz), 3.75 (4H, t, J = 6Hz), 2.57 (4H, t, J = 6Hz)
IR (KBr) cm ⁻¹ : 1703, 1595, 1510, 1400, 1228, 999, 976, 810
m. p. : 107.2-108.9 ° C
HPLC purity:> 99%
The measurement conditions for HPLC are shown below.
Column; CAPCELL PAK C18 SG
Solvent; acetonitrile: 20 mM acetic acid-ethanolamine buffer (pH 9.6) = 10: 90
(Example 2)
<Synthesis of methyl 1- (4-pyridyl) -4-piperidone-3-carboxylate>
Under an argon atmosphere, dimethyl 3,3 ′-[N- (4-pyridyl) imino] dipropionate (133 mg, 0.5 mmol) obtained in Reference Example 1 was added to a solution of anhydrous methanol (1.33 mL) under ice-cooling. % Sodium methoxide-anhydrous methanol solution (193 mg, 1 mmol) was added, the mixture was returned to room temperature, stirred for 30 minutes at 50 ° C., and further heated to reflux for 1 hour. Water was added to the reaction mixture under ice-cooling, neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Chromatolex NH; 5 mL, n-hexane: ethyl acetate = 1: 2 to 1: 4) to give a crude product of the title compound as a pale yellow oil.
The structure of the title compound is shown below.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 12.00 (1H, bs), 8.34-8.25 (2H, m), 6.75-6.66 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 6 Hz), 2.62-2.47 (2H, m)
(Example 3)
<Synthesis of ethyl 1- (4-pyridyl) -4-piperidone-3-carboxylate>
Under an argon atmosphere, diethyl 3,3 ′-[N- (4-pyridyl) imino] dipropionate (1.47 g, 5 mmol) obtained in Reference Example 2 was added to an anhydrous tetrahydrofuran (15 mL) solution under ice cooling with sodium t- Butoxide (0.48 g, 5 mmol) was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1.5 hours. Sodium t-butoxide (0.48 g, 5 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture under ice-cooling, neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (50 mL, methylene chloride: methanol = 19: 1 to 9: 1) to give the title compound (0.84 g, 68%) as a pale yellow oil.
The structure of the title compound is shown below.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm: 12.09 (1H, bs), 8.30 (2H, dd, J = 1, 5 Hz), 6.70 (2H, dd, J = 1, 5 Hz) , 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 3.98 (2H, s), 3.58 (2H, t, J = 6 Hz), 2.52 (2H, t, J = 6 Hz), 1 .36 (3H, t, J = 7Hz)
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, 1- (4-pyridyl) -4-piperidone, which is mild in reaction conditions, has few byproducts, is simple in the purification process, is industrially inexpensive and has high purity, and has a high yield. The manufacturing method obtained by this can be provided.
Specifically, harsh conditions such as high heat and high pressure can be avoided, and there are few by-products, and low-cost raw materials are used in high yield and high purity, which are useful as synthetic intermediates for various pharmaceuticals. A method for producing 4-pyridyl) -4-piperidone can be provided.
Therefore, the production method of the present invention having these characteristics is suitable as an industrial production method, and its industrial utility value is extremely high.

Claims (3)

The following formula (II)

(Wherein R ¹ and R ² each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms)
A compound represented by the following formula:

(In the formula, R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Furthermore, 1- (4-pyridyl) -4-piperidone represented by the following formula (I), wherein the ester is hydrolyzed and decarboxylated under acidic conditions or neutral conditions as necessary. Manufacturing method.

The production of 1- (4-pyridyl) -4-piperidone according to claim 1, wherein the compound represented by the formula (II) is produced by reacting 4-aminopyridine with an acrylic acid derivative. Method. Formula (III) below

(In the formula, R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Or a salt thereof.