JPWO2003082855A1 - Anti-inflammatory agent - Google Patents

Abstract

[Wherein R 1 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, —NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are the same or different, each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, etc.), etc. , R2 represents the above formula (IIa) (wherein R7a represents -NR8R9, etc.), the above formula (IIIa) (wherein R10 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, etc.), etc. An anti-inflammatory agent containing, as an active ingredient, a 5-cyanopyrimidine derivative represented by I) or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, and for example, in the above formula (I), R3 is a hydrogen atom 5-cyanopyrimidine derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof are provided.

Description

｛式中、Ｒ^１およびＲ^３は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは−ＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４およびＲ^５は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表すか、またはＲ^４とＲ^５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｒ^２は、（ａ）−ＮＲ^６−（ＣＸ_２）_ｎ−Ｒ^７［式中、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ^６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、Ｘは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、それぞれのＸは同一でも異なっていてもよく、Ｒ^７は−ＮＲ^８Ｒ^９（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す］、
（ｂ）式（ＩＩ）

［式中、ｎａは０〜４の整数を表し、ｍａは０〜２の整数を表し、ｙａは０〜置換可能な数を表し、Ｘ^Ａは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｘ^ａは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｑは窒素原子または−ＣＨ−を表し、Ａは単結合、カルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａ−（式中、Ｒ^６ａは前記Ｒ^６と同義である）、−ＣＨ_２ＣＲ^１３（ＯＨ）ＣＨ_２−（式中、Ｒ^１３は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ_２−または−ＳＯ_２−を表し、Ｒ^７ａは前記Ｒ^７と同義であり、ｎａが１以上の数であるときそれぞれのＸ^ａは同一でも異なっていてもよく、ｙａが２以上の数であるときそれぞれのＸ^Ａは同一でも異なっていてもよい］、
（ｃ）式（ＩＩＩ）

［式中、ｍｂ、ｎｂ、ｙｂ、Ｘ^ｂ、Ｘ^ＢおよびＲ^６ｂは、それぞれ前記ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ｘ^ａ、Ｘ^ＡおよびＲ^６と同義であり、Ｒ^１０は−（ＣＨＲ^１１）_ｐＲ^１２（式中、ｐは０または１を表し、Ｒ^１１およびＲ^１２は、同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）を表す］または
（ｄ）式（ＩＶ）

［式中、ｎｃは１〜４の整数を表し、ｙｃ、Ａ^ｃ、Ｘ^ｃ、Ｘ^ＣおよびＲ^７Ｃは、それぞれ前記ｙａ、Ａ、Ｘ^ａ、Ｘ^ＡおよびＲ^７と同義であり、Ｗは酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ_２−または−ＮＲ^６ｃ−（式中、Ｒ^６ｃは前記Ｒ^６と同義である）を表す］を表す｝で表される５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
（２） Ｒ^１が−ＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ前記と同義である）であり、Ｒ^３が水素原子である上記（１）記載の抗炎症剤。
（３） Ｒ^４およびＲ^５が同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（１）または（２）記載の抗炎症剤。
（４） Ｒ^４およびＲ^５のどちらか一方が置換もしくは非置換のアラルキルである上記（１）または（２）記載の抗炎症剤。
（５） Ｒ^４が水素原子であり、Ｒ^５が置換もしくは非置換のアラルキルである上記（１）または（２）記載の抗炎症剤。
（６） 四級アンモニウム塩が、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^１０またはＲ^７ｃ中のいずれかの窒素原子にＺＹ（式中、Ｚは、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルを表し、Ｙはハロゲンを表す）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（７） Ｒ^２が−ＮＲ^６−（ＣＸ_２）_ｎ−Ｒ^７（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ前記と同義である）である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（８） Ｒ^２が−ＮＲ^６−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^７（式中、ｎ、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ前記と同義である）である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（９） Ｒ^２が式（ＩＩ）

（式中、ｎａ、ｍａ、ｙａ、Ｘ^ａ、Ｘ^Ａ、Ｑ、ＡおよびＲ^７ａは、それぞれ前記と同義である）である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（１０） Ｒ^２が式（ＩＩＩ）

（式中、ｎｂ、ｍｂ、ｙｂ、Ｘ^ｂ、Ｘ^Ｂ、Ｒ^６ｂおよびＲ^１０は、それぞれ前記と同義である）である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（１１） Ｒ^２が式（ＩＶ）

（式中、ｎｃ、ｙｃ、Ａ^ｃ、Ｗ、Ｘ^ｃ、Ｘ^ＣおよびＲ^７ｃは、それぞれ前記と同義である）である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（１２） ｎが３または４であり、Ｒ^６が水素原子である上記（７）または（８）記載の抗炎症剤。
（１３） ｎａが０または１であり、ｍａが１であり、ｙａが０であり、Ｑが−ＣＨ−である上記（９）記載の抗炎症剤。
（１４） ｍａが１または２であり、ｙａが０であり、Ｑが窒素原子である上記（９）記載の抗炎症剤。
（１５） ｍｂが１であり、ｙｂが０であり、Ｒ^６ｂが水素原子である上記（１０）記載の抗炎症剤。
（１６） ｙｃが０であり、Ａ^ｃが単結合である上記（１１）記載の抗炎症剤。
（１７） 式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ前記と同義である）で表される５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７）および／またはｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ；ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（１８） Ｒ^１が−ＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ前記と同義である）であり、Ｒ^３が水素原子である上記（１７）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（１９） Ｒ^４およびＲ^５が同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（１７）または（１８）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２０） Ｒ^４およびＲ^５のどちらか一方が置換もしくは非置換のアラルキルである上記（１７）または（１８）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２１） Ｒ^４が水素原子であり、Ｒ^５が置換もしくは非置換のアラルキルである上記（１７）または（１８）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２２） 四級アンモニウム塩が、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^１０またはＲ^７ｃ中のいずれかの窒素原子にＺＹ（式中、Ｚは、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルを表し、Ｙはハロゲンを表す）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である上記（１７）〜（２１）のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２３） Ｒ^２が−ＮＲ^６−（ＣＸ_２）_ｎ−Ｒ^７（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ前記と同義である）である上記（１７）〜（２２）のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２４） Ｒ^２が−ＮＲ^６−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^７（式中、ｎ、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ前記と同義である）である上記（１７）〜（２２）のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２５） Ｒ^２が式（ＩＩ）

（式中、ｎａ、ｍａ、ｙａ、Ｘ^ａ、Ｘ^Ａ、Ｑ、ＡおよびＲ^７ａは、それぞれ前記と同義である）である上記（１７）〜（２２）のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２６） Ｒ^２が式（ＩＩＩ）

（式中、ｎｂ、ｍｂ、ｙｂ、Ｘ^ｂ、Ｘ^Ｂ、Ｒ^６ｂおよびＲ^１０は、それぞれ前記と同義である）である上記（１７）〜（２２）のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２７） Ｒ^２が式（ＩＶ）

（式中、ｎｃ、ｙｃ、Ａ^ｃ、Ｗ、Ｘ^ｃ、Ｘ^ＣおよびＲ^７ｃは、それぞれ前記と同義である）である上記（１７）〜（２２）のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２８） ｎが３または４であり、Ｒ^６が水素原子である上記（２３）または（２４）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２９） ｎａが０または１であり、ｍａが１であり、ｙａが０であり、Ｑが−ＣＨ−である上記（２５）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（３０） ｍａが１または２であり、ｙａが０であり、Ｑが窒素原子である上記（２５）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（３１） ｍｂが１であり、ｙｂが０であり、Ｒ^６ｂが水素原子である上記（２６）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（３２） ｙｃが０であり、Ａ^ｃが単結合である上記（２７）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（３３） 式（ＩＡ）

｛式中、Ｒ^１Ａは−ＮＲ^４ＡＲ^５Ａ（式中、Ｒ^４ＡおよびＲ^５Ａは、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表すか、またはＲ^４ＡとＲ^５Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成するが、ただしＲ^４ＡとＲ^５Ａが同時に水素原子とはならない）を表し、
Ｒ^２Ａは、（ａ）−ＮＲ^６−（ＣＸ_２）_ｎ−Ｒ^７Ａ［式中、ｎ、ＸおよびＲ^６はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ^７Ａは−ＮＲ^８ＡＲ^９Ａ（式中、Ｒ^８ＡおよびＲ^９Ａは、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す］、
（ｂ）式（ＩＩ）

（式中、ｎａ、ｍａ、ｙａ、Ｘ^ａ、Ｘ^Ａ、Ｑ、ＡおよびＲ^７ａは、それぞれ前記と同義である）、
（ｃ）式（ＩＩＩ）

（式中、ｎｂ、ｍｂ、ｙｂ、Ｘ^ｂ、Ｘ^Ｂ、Ｒ^６ｂおよびＲ^１０は、それぞれ前記と同義である）または
（ｄ）式（ＩＶ）

（式中、ｎｃ、ｙｃ、Ａ^ｃ、Ｗ、Ｘ^ｃ、Ｘ^ＣおよびＲ^７ｃは、それぞれ前記と同義である）を表す｝で表される５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３４） Ｒ^４ＡおよびＲ^５Ａが、同一または異なって、水素原子、低級アルキル、シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルであるか、または隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する上記（３３）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３５） Ｒ^４ＡおよびＲ^５Ａが、同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（３３）または（３４）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３６） Ｒ^４ＡおよびＲ^５Ａのどちらか一方が置換もしくは非置換のアラルキルである上記（３３）または（３４）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３７） Ｒ^４が水素原子であり、Ｒ^５が置換もしくは非置換のアラルキルである上記（３３）または（３４）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３８） 四級アンモニウム塩が、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７ａ、Ｒ^１０またはＲ^７ｃ中のいずれかの窒素原子にＺＹ（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である上記（３３）〜（３７）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３９） Ｒ^２Ａが−ＮＲ^６−（ＣＸ_２）_ｎ−Ｒ^７Ａ（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ^６およびＲ^７Ａは、それぞれ前記と同義である）である上記（３３）〜（３８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４０） Ｒ^２Ａが−ＮＲ^６−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^７Ａ（式中、ｎ、Ｒ^６およびＲ^７Ａは、それぞれ前記と同義である）である上記（３３）〜（３８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４１） Ｒ^２Ａが式（ＩＩ）

（式中、ｎａ、ｍａ、ｙａ、Ｘ^ａ、Ｘ^Ａ、Ｑ、ＡおよびＲ^７ａは、それぞれ前記と同義である）である上記（３３）〜（３８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４２） Ｒ^２Ａが式（ＩＩＩ）

（式中、ｎｂ、ｍｂ、ｙｂ、Ｘ^ｂ、Ｘ^Ｂ、Ｒ^６ｂおよびＲ^１０は、それぞれ前記と同義である）である上記（３３）〜（３８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４３） Ｒ^２Ａが式（ＩＶ）

（式中、ｎｃ、ｙｃ、Ａ^ｃ、Ｗ、Ｘ^ｃ、Ｘ^ＣおよびＲ^７ｃは、それぞれ前記と同義である）である上記（３３）〜（３８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４４） ｎが３または４であり、Ｒ^６が水素原子である上記（３９）または（４０）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４５） ｎａが０または１であり、ｍａが１であり、ｙａが０であり、Ｑが−ＣＨ−である上記（４１）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４６） ｍａが１または２であり、ｙａが０であり、Ｑが窒素原子である上記（４１）記載の５−シアノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４７） ｍｂが１であり、ｙａが０でありＲ^６ｂが水素原子である上記（４２）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４８） ｙｃが０であり、Ａ^ｃが単結合である上記（４３）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４９） 上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（５０） 上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
（５１） 上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の機能調節剤。
（５２） 上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（５３） 上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＴ細胞の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（５４） 上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患の治療および／または予防剤。
（５５） 抗炎症剤の製造のための上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（５６） ＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の機能調節剤の製造のための上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（５７） ＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（５８） Ｔ細胞の関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（５９） アレルギー性疾患の治療および／または予防剤の製造のための上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（６０） 上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする炎症の治療および／または予防方法。
（６１） 上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の機能調節方法。
（６２） 上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防方法。
（６３） 上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＴ細胞の関与する疾患の治療および／または予防方法。
（６４） 上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするアレルギー性疾患の治療および／または予防方法。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカノイルおよび低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等があげられる。
（ｉｉ）シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
（ｉｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖、分岐または環状の炭素数２〜８のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキセニル、２，６−オクタジエニル等があげられる。
（ｉｖ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルキニル、具体的にはエチニル、１−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、プロパルギル等があげられる。
（ｖ）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子を表す。
（ｖｉ）アリールおよびアリールスルホニルのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４の単環性、二環性または三環性のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等があげられる。
（ｖｉｉ）アラルキル、芳香族複素環アルキルおよび脂環式複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキル（ｉ）から水素原子を一つ除いたものと同義である。
（ｖｉｉｉ）アラルキルのアリール部分としては、前記アリール（ｉｖ）の定義であげた基に加え、例えばシクロアルキルと縮合した二環性縮合環から水素原子を一つ除いた基等があげられ、具体的にはインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等があげられる。
（ｉｘ）モノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキル（ｉ）と同義であり、ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
（ｘ）芳香族複素環基および芳香族複素環アルキルの芳香族複素環部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチルリジニル、キノキサリニル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル等があげられる。
（ｘｉ）脂環式複素環基および脂環式複素環アルキルの脂環式複素環部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合または架橋した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基または架橋式の脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル等があげられる。
（ｘｉｉ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等があげられ、具体的にはピリジル、テトラヒドロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリニル、イミダゾリル等があげられる。
（ｘｉｉｉ）置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルチオ、置換低級アルカノイルおよび置換低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換基数１〜４の、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換基数１〜３の、ハロゲン等があげられる］、低級アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ｛該置換アリールオキシにおける置換基（ｂ）としては、同一または異なって例えば置換基数１〜３の、シクロアルキル、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記置換基（ａ）と同義である］、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記置換基（ａ）と同義である］、アリールオキシ、アラルキルオキシ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換モノもしくはジ低級アルキルアミノ［該置換モノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分における置換基（ｃ）としては、同一または異なって例えば置換基数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等があげられる］、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、アミノ、低級アルキル、置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換基（ｃ）と同義である］、アリール、置換アリール［該置換アリールにおける置換基（ｄ）としては、同一または異なって例えば置換基数１〜３の、ハロゲン、低級アルキル等があげられる］、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、芳香族複素環基、脂環式複素環基、芳香族複素環アルキル、脂環式複素環アルキル等があげられる｝、シクロアルキル、置換シクロアルキル［該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記置換基（ｄ）と同義である］、アラルキルオキシ、置換アラルキルオキシ［該置換アラルキルオキシにおける置換基は、前記置換基（ｂ）と同義である］、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、モノまたはビス（低級アルキルスルホニル）アミノ、モノまたはビス（アリールスルホニル）アミノ等があげられる。
ここで示したアリール、アリールオキシ、モノまたはビス（アリールスルホニル）アミノおよびアラルキルオキシのアリール部分、芳香族複素環基および芳香族複素環アルキルの芳香族複素環基部分、脂環式複素環基および脂環式複素環アルキルの脂環式複素環基部分、シクロアルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、ハロゲンならびに低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、モノまたはビス（低級アルキルスルホニル）アミノおよび低級アルキルスルフィニルの低級アルキル部分は、それぞれ前記アリール（ｖｉ）、芳香族複素環基（ｘ）、脂環式複素環基（ｘｉ）、シクロアルキル（ｉｉ）、モノまたはジ低級アルキルアミノ（ｉｘ）、ハロゲン（ｖ）および低級アルキル（ｉ）と同義であり、アラルキルオキシ、芳香族複素環アルキルおよび脂環式複素環アルキルのアルキレン部分は、前記アラルキルのアルキレン部分（ｖｉｉ）と同義であり、ビス（低級アルキルスルホニル）アミノの２つの低級アルキル部分およびビス（アリールスルホニル）アミノの２つアリール部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
（ｘｉｖ）置換アリール、置換アリールスルホニル、置換アラルキル、置換シクロアルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、置換複素環アルキル、置換脂環式複素環アルキルおよび隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、前記置換低級アルキルにおける置換基（ｘｉｉｉ）の定義であげた基に加え、例えば低級アルキル、置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換基（ａ）と同義である］、アリール、置換アリール［該置換アリールにおける置換基（ｅ）としては、同一または異なって例えば置換基数１〜３の、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン等があげられる］、アラルキル、置換アラルキル［該置換アラルキルにおける置換基は、前記置換基（ｅ）と同義である］、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基［該置換芳香族複素環基おける置換基は、前記置換基（ｅ）と同義である］、脂環式複素環基、置換脂環式複素環基［該置換脂環式複素環基における置換基は、前記置換基（ｅ）と同義である］、芳香族複素環アルキル、置換芳香族複素環アルキル［該置換芳香族複素環アルキルにおける置換基は、前記置換基（ｅ）と同義である］、脂環式複素環アルキルおよび置換脂環式複素環アルキル［該置換脂環式複素環アルキルにおける置換基は、前記置換基（ｅ）と同義である］等があげられる。
ここで示した低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、ハロゲン、アリール、芳香族複素環基および芳香族複素環アルキルの芳香族複素環部分、脂環式複素環基および脂環式複素環アルキルの脂環式複素環部分、アラルキル、芳香族複素環アルキルおよび脂環式複素環アルキルのアルキレン部分ならびにアラルキルのアリール部分は、それぞれ前記低級アルキル（ｉ）、ハロゲン（ｖ）、アリール（ｖｉ）、芳香族複素環基（ｘ）、脂環式複素環基（ｘｉ）、アラルキルのアルキレン部分（ｖｉｉ）およびアラルキルのアリール部分（ｖｉｉｉ）と同義である。
（ｘｖ）置換可能な数とは、化合物の構造上置換可能である数のことを示すが、ｙａは具体的には０〜［６＋（ｍａ×２）］（式中、ｍａは前記と同義である）の整数を表し、ｙｂは具体的には０〜［７＋（ｍｂ×２）］（式中、ｍｂは前記と同義である）の整数を表し、ｙｃは具体的には０〜７の整数を表し、それぞれ中でも０〜３の整数が好ましい。
以下、式（Ｉ）および式（ＩＡ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
（ｘｖｉ）化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）の四級アンモニウム塩は、これらの構造中の窒素原子のうち例えば１〜３個の窒素原子に、例えばＺＹ（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩であればいずれでもよいが、具体的には化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）におけるＲ^７もしくはＲ^７Ａ、Ｒ^７ａ、Ｒ^１０およびＲ^７ｃ中のいずれかの窒素原子にＺＹ（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩［−Ｎ^＋Ｙ⁻Ｚ−（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）］等があげられる。
中でも、（１）−ＮＲ^８Ｒ^９または−ＮＲ^８ＡＲ^９Ａ中のＲ^８およびＲ^９またはＲ^８ＡおよびＲ^９Ａが結合している窒素原子、（２）Ｒ^７、Ｒ^７ａまたはＲ^７ｃが置換もしくは非置換の脂環式複素環基（該脂環式複素環基は前記脂環式複素環基（ｘｉ）の定義中、少なくとも１個の窒素原子を含む脂環式複素環基と同義である）である場合の該脂環式複素環基中の窒素原子、（３）Ｒ^１０がジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基（該脂環式複素環基は前記脂環式複素環基（ｘｉ）の定義中、少なくとも１個の窒素原子を含む脂環式複素環基と同義である）または置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル（該脂環式複素環アルキルの脂環式複素環基部分は前記脂環式複素環基（ｘｉ）の定義中、少なくとも１個の窒素原子を含む脂環式複素環基と同義である）である場合の、該ジ低級アルキルアミノ、該置換もしくは非置換の脂環式複素環基または該置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル中の窒素原子にＺＹ（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩［−Ｎ^＋Ｙ⁻Ｚ−（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）］等が好ましい。
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）の薬理学的に許容される塩としては、毒性のない水溶性のものが好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、またはグリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等があげられる。
次に化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等］の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（ＩＡ）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
製造法１：

（式中、Ｒ^２Ａ、Ｒ^４ＡおよびＲ^５Ａは、それぞれ前記と同義であり、ｍｃは１または２を表す）
［工程１］
２−エトキシメチレン−２−シアノ酢酸エチル（Ａ）を溶媒中、アルカリ存在下、０．５当量〜大過剰量、好ましくは０．５当量〜２当量の硫酸メチルイソチオ尿素（Ｂ）と反応させることにより、化合物（Ｃ）を得ることができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもエタノールが好ましい。
アルカリとしては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウム等のアルカリ水溶液、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの水溶液、テトラヒドロフラン溶液もしくは２−メチル−２−プロパノール溶液、ナトリウムメトキシドの水溶液もしくはメタノール溶液等を用いることができ、中でも水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。
反応は０℃〜５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜１５℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
［工程２］
工程１で得られる化合物（Ｃ）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、１当量〜大過剰量の塩素化剤と反応させることにより化合物（Ｄ）を得ることができる。
塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン等が用いられる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えば１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
反応は０℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
なお、本工程で得られる化合物（Ｄ）は上記の方法以外に、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、８（３）巻、４４５頁（１９７１年）、ＷＯ９９／６１４４４等に記載の方法またはそれらに準じた方法によっても得ることができる。
［工程３］
工程２で得られる化合物（Ｄ）を反応に不活性、な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の化合物（Ｅ）と反応させることにより、化合物（Ｆ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１０分間〜４８時間行われる。
また、この反応は必要に応じて、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等が用いられ、並列合成法（コンビナトリアル・ケミストリー）で反応を行う場合には、中でもモルホリノメチルポリスチレンが好ましい。
化合物（Ｅ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程４］
工程３で得られる化合物（Ｆ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜５当量の酸化剤で処理することにより、化合物（Ｇ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム等を用いることができ、中でもメタクロロ過安息香酸が好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１０分間〜２４時間行われる。
なお、化合物（Ｇ）において、ｍｃが１である化合物とｍｃが２である化合物は、例えば酸化剤の当量数、反応の温度等の条件等を調節することにより得られ、それらが混在することもある。混在する場合、その比率は特に限定されず、いずれの場合もそのまま次工程に使用することができる。
［工程５］
工程４で得られる化合物（Ｇ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜５当量の化合物（Ｈ）と反応させることにより、化合物（ＩＡ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフランが好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは２０℃〜６０℃の間の温度で、通常１時間〜７２時間行われる。
化合物（Ｈ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、後記の製造法２〜４記載の方法またはそれらに準じて得ることもできる。
製造法２：

（式中、ｍａ、ｙａ、Ｘ^ＡおよびＲ^７ａは、それぞれ前記と同義である）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｉ）は、市販品としてまたはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５５巻、８号、２５５２頁（１９９０年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、ｍａ、ｙａ、Ｘ^ＡおよびＲ^７ａは、それぞれ前記と同義である）
［工程６］
化合物（Ｊ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量の還元剤の存在下、１当量〜１０当量のルイス酸の存在下または非存在下、１当量〜１０当量の化合物（Ｋ）と反応させることにより、化合物（Ｌ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１，２−ジクロロエタンが好ましい。
還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウム、またはそれらが固相に担持されたもの等を用いることができ、中でもトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
ルイス酸としては、例えばチタンテトライソプロポキシド、チタンテトラクロリド、ボロントリフルオリド等を用いることができ、中でもチタンテトライソプロポキシドが好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
化合物（Ｊ）は、市販品としてまたはジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・トランスアクションズ Ｉ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ Ｉ）、６４１頁（１９９０年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
化合物（Ｋ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程７］
工程６で得られる化合物（Ｌ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｉ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
製造法３：

（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ^６およびＲ^７Ａは、それぞれ前記と同義である）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｉｉ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

｛式中、ｎ、Ｘ、Ｒ^６およびＲ^７Ａは、それぞれ前記と同義であり、Ｗは置換もしくは非置換の低級アルキル［該低級アルキルは前記低級アルキル（ｉ）と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって置換数１〜３のハロゲン（該ハロゲンは前記ハロゲン（ｖ）と同義である）等があげられる］または置換もしくは非置換のアリール［該アリールは前記アリール（ｖｉ）と同義であり、該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって置換数１〜３のハロゲン（該ハロゲンは前記ハロゲン（ｖ）と同義である）、低級アルキル（該低級アルキルは前記低級アルキル（ｉ）と同義である）等があげられる］を表す｝
［工程８］
化合物（Ｍ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の塩基存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量のスルホン酸塩化物（Ｗ−ＳＯ_２Ｃｌ）（式中、Ｗは前記と同義である）と反応させることにより、化合物（Ｎ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
スルホン酸塩化物としては、例えばメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等を用いることができ、中でもメタンスルホニルクロリドが好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
化合物（Ｍ）は、市販品としてまたはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５０巻、２０号、３９５１頁（１９８５年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程９］
工程８で得られる化合物（Ｎ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量、好ましくは２当量〜５当量の化合物（Ｏ）と反応させることにより、化合物（Ｐ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、クロロホルムまたはそれらの混合物が好ましい。
また、この反応は、必要に応じて１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、コンビナトリアル・ケミストリー等の並列合成法で使用する場合には、中でもポリビニルピリジンが好ましい。
反応は室温〜２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度で、通常１時間〜１００時間行われる。
化合物（Ｏ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程１０］
工程９で得られる化合物（Ｐ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｉｉ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン等のスルホン酸等を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
製造法４：

（式中、ｍｂ、ｙｂ、Ｘ^ｂ、Ｘ^ＢおよびＲ^１０は、それぞれ前記と同義であり、ｎｂａは０〜３の整数を表す）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｉｉｉ）は、市販品としてまたはＵＳ５４８９６８９等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、ｎｂａ、ｍｂ、ｙｂ、Ｘ^ｂ、Ｘ^ＢおよびＲ^１０は、それぞれ前記と同義である）
［工程１１］
化合物（Ｑ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量の還元剤存在下、１当量〜５当量の化合物（Ｒ）と反応させることにより、化合物（Ｓ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１，２−ジクロロエタンが好ましい。
還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、またはそれらが固相に坦持されたもの等を用いることができ、中でもトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
化合物（Ｑ）、化合物（Ｒ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程１２］
工程１１で得られる化合物（Ｓ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｉｉｉ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
製造法５：
化合物（Ｉ）は、以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ前記と同義である）
［工程１３］
特開２００１−８９４５２号等に記載の方法に準じて得られる化合物（Ｔ）と化合物（Ｕ）を用い、上記工程４および工程５に記載の方法に準じて反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
なお、化合物（Ｕ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。また、化合物（Ｈ）と同様に、前記の製造法２〜４記載の方法またはそれらに準じて得ることもできる。
製造法６：

（式中、ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ａ、Ｘ^ａ、Ｘ^ＡおよびＲ^７ａは、それぞれ前記と同義である）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｉｖ）は、市販品として、またはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ａ、Ｘ^ａ、Ｘ^ＡおよびＲ^７ａは、それぞれ前記と同義であり、Ｗ^ａは前記Ｗと同義である）
［工程１４］
化合物（ＡＡ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の塩基の存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量のスルホン酸塩化物（Ｗ^ａ−ＳＯ_２Ｃｌ）（式中、Ｗ^ａは前記と同義である）と反応させることにより、化合物（ＢＡ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
スルホン酸塩化物としては、例えばメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等を用いることができ、中でもメタンスルホニルクロリドが好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
化合物（ＡＡ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｘａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程１５］
工程１４で得られる化合物（ＢＡ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基の存在下または非存在下、１当量〜１０当量、好ましくは２当量〜５当量の化合物（Ｋ）と反応させることにより、化合物（ＣＡ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリスト Ａ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもポリビニルピリジンが好ましい。
反応は室温〜２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度で、通常１時間〜１００時間行われる。
［工程１６］
製造法２の工程７と同様の方法により、工程１５で得られる化合物（ＣＡ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｉｖ）を得ることができる。
製造法７：

（式中、ｍａ、ｙａ、Ｘ^ａ、Ｘ^ＡおよびＲ^７ａは、それぞれ前記と同義であり、ｎａａは０〜３の整数を表し、Ｒ^７ａａは前記Ｒ^７ａの定義中の置換もしくは非置換の脂環式複素環基のうち、隣接するピペラジン環と炭素原子で結合し、かつ隣接するピペラジン環と結合する炭素原子上には置換基を有しないものを表す）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｖ）およびで上記化合物（Ｈ−ｖｉ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、ｍａ、ｎａａ、ｙａ、Ｘ^ａ、Ｘ^Ａ、Ｒ^７ａおよびＲ^７ａａは、それぞれ前記と同義であり、Ｒ^７ａｂは前記Ｒ^７ａａの定義における置換もしくは非置換の脂環式複素環基から、隣接するピペラジン環との結合部の炭素原子上の水素原子を一つ除いたものと同義である）
［工程１７］
製造法４の工程１１と同様の方法により、化合物（ＤＡ）を１当量〜５当量の化合物（ＥＡ−ｉ）または化合物（ＥＡ−ｉｉ）と反応させることにより、化合物（ＦＡ−ｉ）または化合物（ＦＡ−ｉｉ）を得ることができる。
化合物（ＤＡ）、化合物（ＥＡ−ｉ）および化合物（ＥＡ−ｉｉ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程１８］
製造法２の工程７と同様の方法により、工程１７で得られる化合物（ＦＡ−ｉ）または化合物（ＦＡ−ｉｉ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｖ）または化合物（Ｈ−ｖｉ）を得ることができる。
製造法８：

（式中、ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ｘ^ａ、Ｘ^ＡおよびＲ^７ａは、それぞれ前記と同義である）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｖｉｉ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ｘ^ａ、Ｘ^ＡおよびＲ^７ａは、それぞれ前記と同義である）
［工程１９］
化合物（ＤＡ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量の縮合剤の存在下、１〜５当量の化合物（ＧＡ）と反応させることにより、化合物（ＨＡ）を得ることができる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ポリスチレンに担持されたＮ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等を用いることができ、中でもＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドもしくはその塩酸塩、またはポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが好ましい。
この反応は、適宜１〜５当量の添加剤の共存下に行われ、添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシ琥珀酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等を用いることができ、中でも１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが好ましい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもクロロホルム、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒が好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温〜８０℃の間の温度で、通常１〜１２０時間行われる。
化合物（ＧＡ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程２０］
製造法２の工程７と同様の方法により、工程１９で得られる化合物（ＨＡ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｖｉｉ）を得ることができる。
製造法９：

（式中、ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ｘ^ａ、Ｘ^ＡおよびＲ^７ａは、それぞれ前記と同義であり、Ａ^ａはカルボニルまたは−ＳＯ_２−を表す）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｖｉｉｉ）は、市販品として、またはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、Ａ^ａ、ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ｘ^ａ、Ｘ^ＡおよびＲ^７ａはそれぞれ前記と同義であり、Ｖ^ａおよびＶ^ｂは、同一または異なって塩素原子または臭素原子を表す）
［工程２１］
化合物（ＤＡ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の化合物（ＪＡ）と反応させることにより、化合物（ＫＡ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはクロロホルムが好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜２０℃の間の温度で、通常１０分間〜４８時間行われる。
また、この反応は必要に応じて、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を用いることができ、中でもジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
化合物（ＪＡ）は市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
なお、ｎａが２であり、かつＸａが全て水素原子である場合、生成物が化合物（ＫＡ）と下記の化合物（ＭＡ）

（式中、Ａ^ａ、ｍａ、ｙａおよびＸ^Ａは、それぞれ前記と同義である）
との混合物として得られることがあるが、該混合物はそのまま次の工程に使用することができる。
［工程２２］
工程２１で得られる化合物（ＫＡ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量、好ましくは２当量〜５当量の化合物（Ｋ）と反応させることにより、化合物（ＬＡ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、クロロホルムまたはそれらの混合物が好ましい。
また、この反応は、必要に応じて１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基およびハロゲン化塩を添加して行ってもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもポリビニルピリジンが好ましい。
ハロゲン化塩としては、例えば臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を用いることができ、中でもヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムが好ましい。
反応は室温〜２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１００時間で終了する。
［工程２３］
製造法２の工程７と同様の方法により、工程２２で得られる化合物（ＬＡ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｖｉｉｉ）を得ることができる。
製造法１０：

［式中、ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ｘ^ａ、Ｘ^ＡおよびＲ^７ａは、それぞれ前記と同義であり、Ｂは酸素原子またはＮＲ^６ａ（式中、Ｒ^６ａは前記と同義である）を表す］
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、化合物（Ｈ−ｉｘ）は、市販品として、またはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、ｍａ、ｎａ、Ｘ^ａ、Ｘ^Ａ、Ｂ、ｙａおよびＲ^７ａは、それぞれ前記と同義である）
［工程２４］
反応に不活性な溶媒中、化合物（ＤＡ）に対して１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜３当量の化合物（ＮＡ）を、化合物（ＤＡ）に対して１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜３当量のカルボニル化剤と反応させた後、化合物（ＤＡ）を添加して反応させることにより、化合物（ＯＡ）を得ることができる。また、先に化合物（ＤＡ）をカルボニル化剤と反応させた後、化合物（ＮＡ）を添加して反応させることによっても化合物（ＯＡ）を得ることができる。
また、この反応は、必要に応じて１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜３当量の塩基を加えて行ってもよい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメチルホルムアミドが好ましい。
カルボニル化剤としては、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジエチル、炭酸ジ−２−ピリジルエステル、ジフェニルカーボネート、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、クロロぎ酸フェニル、クロロぎ酸４−ニトロフェニル等を用いることができ、中でも１，１’−カルボニルジイミダゾールが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン等を用いることができる。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜６０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
なお、化合物（ＤＡ）または化合物（ＮＡ）とカルボニル化剤との反応生成物（中間体）は単離してもよく、さらに例えばテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ）、３９巻（３５号）、６２６７頁（１９９８年）等に記載の方法に準じて、中間体における官能基の変換および置換基に含まれる官能基の変換を行い、次工程に用いてもよい。
化合物（ＮＡ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程２５］
製造法２の工程７と同一の方法により、工程２４で得られる化合物（ＯＡ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｉｘ）を得ることができる。
製造法１１：

（式中、ｍａ、ｙａ、Ｘ^Ａ、Ｒ^７ａおよびＲ^１３はそれぞれ前記と同義である）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｘ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、ｍａ、ｙａ、Ｘ^Ａ、Ｒ^７ａおよびＲ^１３は、それぞれ前記と同義であり、Ｖ^ｃは前記Ｖ^ａと同義である）
［工程２６］
化合物（ＤＡ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の塩基存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の化合物（ＰＡ）と反応させることにより、化合物（ＱＡ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメチルホルムアミドが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもトリエチルアミンまたは炭酸カリウムが好ましい。
反応は、０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜８０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
化合物（ＰＡ）は市販品として、またはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程２７］
工程２６で得られる化合物（ＱＡ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の化合物（Ｋ）と反応させることにより、化合物（ＲＡ）を得ることができる。
また、この反応は、必要に応じて１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜３当量の塩基を加えて行ってもよい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、１−ヘキサノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも２−プロパノールが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができる。
反応は３０℃〜１８０℃の間の温度、好ましくは３０℃〜１００℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
［工程２８］
製造法２の工程７と同一の方法により、工程２７で得られる化合物（ＲＡ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｘ）を得ることができる。
製造法１２：

（式中、ｍｂ、ｙｂおよびＸ^Ｂは、それぞれ前記と同義であり、Ｒ^１０ａは前記Ｒ^１０の定義中、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環基を除いたもののうち、隣接するピペリジン環と炭素原子で結合し、かつ隣接するピペリジン環と結合する炭素原子上には置換基を有しないものを表す）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｘｉ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、ｍｂ、ｙｂ、Ｘ^ＢおよびＲ^１０ａは、それぞれ前記と同義であり、Ｒ^１０ａａは前記Ｒ^１０ａの定義における各基から、隣接するピペリジン環との結合部の炭素原子上の水素原子を一つ除いたものと同義である）
［工程２９］
製造法２の工程６と同様の方法により、化合物（Ｑ）を１当量〜１０当量の還元剤存在下、１当量〜１０当量のルイス酸の存在下または非存在下、１当量〜１０当量の化合物（Ｒ−ｉｉ）と反応させることにより、化合物（Ｓ−ｉｉ）を得ることができる。
化合物（Ｒ−ｉｉ）は市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著・ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程３０］
製造法２の工程７と同様の方法により、工程２９で得られる化合物（Ｓ−ｉｉ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｘｉ）を得ることができる。
製造法１３：

（式中、ｎａａ、ｎｃ、ｙａ、ｙｃ、Ｗ、Ｘ^ａ、Ｘ^ｃ、Ｘ^Ａ、Ｘ^Ｃ、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｃは、それぞれ前記と同義である）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｘｉｉ）および上記化合物（Ｈ−ｘｉｉｉ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、ｎａａ、ｎｃ、ｙａ、ｙｃ、Ｗ、Ｘ^ａ、Ｘ^ｃ、Ｘ^Ａ、Ｘ^Ｃ、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｃはそれぞれ前記と同義である）
［工程３１］
製造法２の工程６と同様の方法により、化合物（ＳＡ−ｉ）または化合物（ＳＡ−ｉｉ）を１当量〜１０当量の還元剤の存在下、１当量〜１０当量のルイス酸の存在下または非存在下、１当量〜１０当量の化合物（Ｋ−ｉｉ）または化合物（Ｋ）と反応させることにより、化合物（ＴＡ−ｉ）または化合物（ＴＡ−ｉｉ）を得ることができる。
化合物（ＳＡ−ｉ）、化合物（ＳＡ−ｉｉ）、化合物（Ｋ−ｉｉ）および化合物（Ｋ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程３２］
製造法２の工程７と同様の方法により、工程２９で得られる化合物（ＴＡ−ｉ）または化合物（ＴＡ−ｉｉ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｘｉｉ）または化合物（Ｈ−ｘｉｉｉ）を得ることができる。
製造法１４：
製造法１もしくは製造法５で得られる化合物（ＩＡ）もしくは化合物（Ｉ）またはそれらの製造法に準じて得られる化合物（ＸＡ）から、さらに上記の製造法２〜４または製造法６〜１３に記載の化合物（Ｈ−ｉ）〜化合物（Ｈ−ｘｉｉｉ）もしくはそれらの中間体の製造法に準じて、Ｒ^２における官能基変換を行うことによっても、目的とする化合物（Ｉ）を得ることができる。
例えば製造法２〜４および６〜１３の工程６、８、９、１１、１４、１５、１７、１９、２１、２２、２４、２６、２７、２９、３１等と同様にして、

［式中、Ｒ^１およびＲ^３は、それぞれ前記と同義であり、Ｒ^２Ｂは

（式中、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｘ^ａ、Ｘ^ｃ、Ｘ^Ａ、Ｘ^Ｂ、Ｘ^Ｃ、ｍａ、ｍｂ、ｎ、ｎａ、ｎａａ、ｎｃ、ｙａ、ｙｂ、ｙｃおよびＲ^６はそれぞれ前記と同義である）等を表す］で表される化合物（ＸＡ）から、化合物（Ｉ）のうちＲ^２が

（式中、Ａ、Ａ^ａ、Ｂ、Ｑ、Ｘ、Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ、Ｘ^ｃ、Ｘ^Ａ、Ｘ^Ｂ、Ｘ^Ｃ、ｍａ、ｍｂ、ｎ、ｎａ、ｎａａ、ｎｂａ、ｎｃ、ｙ、ｙａ、ｙｂ、ｙｃ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａおよびＲ^１３はそれぞれ前記と同義である）
である化合物を得ることができる。
また、製造法２の工程７に記載の方法に準じて、例えば製造法５の工程１３に記載の方法に準じて得られる下記化合物（ＶＡ−ｉ）または下記化合物（ＶＡ−ｉｉ）から、化合物（ＷＡ−ｉ）または化合物（ＷＡ−ｉｉ）を得ることもできる。

（式中、ｍａ、ｍｂ、ｙａ、ｙｂ、Ｘ^Ａ、Ｘ^Ｂ、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ前記と同義である）
製造法１５：
化合物（Ｉ）のうち、下記化合物（Ｉ−ｉｉ）および下記化合物（Ｉ−ｉｉｉ）は、製造法１、５または１４で得られる化合物（Ｉ−ｉ）から、例えば以下の工程に従い官能基変換を行うことによっても得ることができる。

［式中、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ前記と同義であり、Ｒ^１４およびＲ^１５は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル（該低級アルキルは前記低級アルキル（ｉ）と同義である）、低級アルコキシ（該低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉ）と同義である）、ハロゲン（該ハロゲンは前記ハロゲン（ｖ）と同義である）またはニトロを表し、Ｒ^５ａは前記Ｒ^５の定義中、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す］
［工程３３］
化合物（Ｉ−ｉ）を脱ベンジル化反応に付すことにより、化合物（Ｉ−ｉｉ）を得ることができる。
脱ベンジル化反応としては、例えば水素添加反応、ジクロロジシアノキノンを用いる反応、電解酸化、強酸による処理等［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等参照］があげられる。
例えば化合物（Ｉ−ｉ）を、無溶媒または反応に不活性な溶媒中、必要に応じて１当量〜過剰量、好ましくは１当量〜５当量のアニソール存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜５当量の酸で処理することにより、化合物（Ｉ−ｉｉ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、α，α，α−トリフルオロトルエン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸、四塩化チタン、三塩化アルミ等のルイス酸等を用いることができ、中でもトリフルオロメタンスルホン酸が好ましい。
［工程３４］
工程３３で得られる化合物（Ｉ−ｉｉ）をハロゲン化物Ｒ^５ａ−Ｖ^ｄ（式中、Ｒ^５ａは前記と同義であり、Ｖ^ｄは前記Ｖ^ａと同義である）と反応させることにより化合物（Ｉ−ｉｉｉ）を得ることができる。また、例えば化合物（Ｉ−ｉｉ）を対応するスルホン酸エステル体と反応させる方法、光延反応等［コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等参照］によっても化合物（Ｉ−ｉｉｉ）を得ることができる。
例えば化合物（Ｉ−ｉｉ）を、無溶媒または反応に不活性な溶媒中、１当量〜過剰量の塩基存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜２当量のＲ^５ａ−Ｖ^ｄ（式中、Ｒ^５ａおよびＶ^ｄはそれぞれ前記と同義である）と反応させることにより、化合物（Ｉ−ｉｉｉ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメチルホルムアミドが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができ、中でもカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。
製造法１６：
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）の四級アンモニウム塩は、例えば以下の工程に従い得ることができる。
製造法１、５、１４または１５で得られる化合物（Ｉ）または化合物（ＩＡ）を、無溶媒または反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量のハロゲン化物Ｚ−Ｙ（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）と反応させることにより、目的とする四級アンモニウム塩を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメチルホルムアミドが好ましい。
反応は−２０℃〜溶媒またはハロゲン化物の沸点の間の温度、好ましくは０℃〜３０℃で、通常１時間〜１週間行われる。
さらに、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＡ）および原料化合物における各官能基の変換および置換基に含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）］等によって行うことができる。
上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）を得ることができる。
上記製造法における生成物および中間体の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。さらに一般的な並列合成法（コンビナトリアル・ケミストリー等）で常用される精製法、例えばベンゾイルクロライドポリマーバウンド、ポリ ４−ビニルピリジン、ベンズアルデヒドポリマーバウンド、トリチルクロリドポリマーバウンド等のスカベンジャーレジン、例えばＡＧ１−Ｘ８ＯＨ−レジン（バイオラッド社製）等のイオン交換レジン等の樹脂を用いて精製することもできる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
化合物（Ｉ）には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明の抗炎症剤等に使用することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したい場合には、化合物（Ｉ）の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また化合物（Ｉ）が遊離の形で得られるときは化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明の抗炎症剤等に使用することができる。
化合物（Ｉ）の具体例を第１表〜第１０表に示す。ただし、本発明に用いられる化合物はこれらに限定されることはない。

次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：［^１２５Ｉ］−ＴＡＲＣのＨｕｔ７８細胞への結合に対する阻害作用
２０ｍｍｏｌ／Ｌヘペス［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；ＨＥＰＥＳ、ナカライテスク］および０．１重量／容量％ウシ血清アルブミン（生化学工業）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマアルドリッチジャパン）のｐＨ値をＮａＨＣＯ_３（和光純薬工業）で７．０に調整した（ｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒ）。９６ウェル丸底プレート（コーニング・コースター）に、（ａ）このｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒに懸濁したＨｕｔ７８細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＴＩＢ−１６１）６０μＬ（３ｘ１０^５ｃｅｌｌｓ）、（ｂ）ジメチルスルホキシド（ナカライテスク）に１０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解した後、ｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで最終濃度が１μｍｏｌ／Ｌになるように希釈した試験化合物２０μＬ、および（ｃ）ｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで希釈した８１０Ｂｑの［^１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ（アマシャム バイオサイエンス）２０μＬを加え、全量１００μＬとし、室温で２時間反応させた。非特異的結合量の算出には、未標識ＴＡＲＣを十分量加えて結合実験を行った。なお、試験化合物無添加で、ジメチルスルホキシド（ナカライテスク）を試験化合物添加時と同濃度（０．１容量／容量％）で加えた場合の結合量を全結合量とした。［^１２５Ｉ］−ＴＡＲＣをＨｕｔ７８細胞へ結合させた後、ｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで０．３重量／容量％に希釈したポリエチレンイミン溶液（ナカライテスク）５０μＬをガラスフィルター（ユニフィルターＧＦ／Ｂ９６、パッカード・バイオサイエンス）の各ウェルに加え、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６（パッカード・バイオサイエンス）を用いて急速ろ過した後、４℃のｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで洗浄し、細胞に結合していない放射性リガンドを分離した。マイクロシンチ２０（パッカード・バイオサイエンス）を各ウェルに５０μＬずつ加え、ガラスフィルター上の放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ^ＴＭ（パッカード・バイオサイエンス）を用いて測定した。試験化合物の１μｍｏｌ／Ｌにおける結合阻害率（％）を第１１表に示す。なお、試験化合物の結合阻害率（％）は以下の式に従って算出した。

全結合量：試験化合物無添加時の［^１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ結合放射能量
試験化合物添加時の結合量：試験化合物添加時の［^１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ
結合放射能量
非特異的結合量：未標識ＴＡＲＣ添加時の［^１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ結合放射能量

また、上記の方法と同様にして、［^１２５Ｉ］−ＴＡＲＣの代わりに［^１２５Ｉ］−ＭＤＣ（パーキンエルマー）を用いて［^１２５Ｉ］−ＭＤＣのＨｕｔ７８細胞への結合に対する阻害作用を調べた。その結果、試験化合物濃度１μｍｏｌ／Ｌで、化合物２３、化合物４４４等は、５０％以上の結合阻害率を示した。
以上の結果より、本願の化合物（Ｉ）はＴＡＲＣおよび／ＭＤＣのＨｕｔ７８細胞への結合に対する優れた阻害作用を有することが分かった。
一方、ＴＡＲＣやＭＤＣで遊走した細胞はＩＬ−４産生能が高く、ＩＦＮ−γ産生能が低いことが知られている［インターナショナル・イムノロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１１巻、８１頁（１９９９年）］。つまりＴｈ２タイプのＴ細胞は、アレルギー反応に重要な役割を果たしており、ＣＣＲ４ならびにそのリガンドであるＴＡＲＣおよびＭＤＣはアレルギーの病態に深く関係していると考えられる［モレキュラー・イムノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、３８巻、８８１頁（２００２年）、アレルギー（Ａｌｌｅｒｇｙ）、５７巻、１８０頁（２００２年）］。
例えば、喘息患者においては、肺におけるＣＣＲ４陽性細胞の浸潤とＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣの産生が、発症に関与していることが報告されている［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０７巻、１３５７頁（２００１年）］。また、末梢血中でのＣＣＲ４陽性Ｔ細胞の増加［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１６４巻、７５４頁（２００１年）］、末梢血および喀痰中でのＴＡＲＣの増加［アレルギー（Ａｌｌｅｒｇｙ）、５７巻、１７３頁（２００２年）］、肺の組織中での抗原刺激によるＣＣＲ４陽性Ｔ細胞の浸潤［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０７巻、１３５７頁（２００１年）］等が見られる。ＴＡＲＣに対する抗体を投与したマウスでは、喘息の病態が強く抑制され［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６６巻、２０５５頁（２００１年）］、また抗ＭＤＣ抗体についてもマウス喘息モデルでの喘息病体の抑制作用が示されている［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６３巻、４０３頁（１９９９年）］。
好酸球性肺炎患者においては、末梢血中および肺胞洗浄液中でのＴＡＲＣの増加が見られる［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１６５巻、１１２５頁（２００２年）］。
アトピー性皮膚炎患者においては、末梢血中で、重症度に応じたＴＡＲＣ濃度の上昇［ジャーナル・オブ・アレルギー・クリニカル・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０７巻、５３５頁（２００１年）］および重症度に応じた末梢血中でのＭＤＣ濃度の上昇が報告されている［クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・イムノロジー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１２７巻、２７０頁（２００２年）］。さらにアトピー性皮膚炎患者においては、末梢血中で、ＣＤ４陽性Ｔ細胞中に含まれるＣＣＲ４陽性細胞の割合の増加が報告されている［ジャーナル・オブ・インベスティゲーティブ・ダーマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、１１７巻、１８８頁（２００１年）］。
鼻炎患者においては、末梢血中でのＴＡＲＣ濃度の上昇［アレルギー（Ａｌｌｅｒｇｙ）、５７巻、１８０頁（２００２年）］とともに、ヒトの鼻粘膜からＣＣＲ４リガンドであるＴＡＲＣが産生されることが知られている［クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・アレルギー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｒｇｙ）、３１巻、１９２３頁（２００１年）］。また、アレルギー性鼻炎においてトリコロール酢酸下甲介塗布両方後に鼻粘膜中のＴＡＲＣが減少し、鼻炎症状が緩和されることが報告されている［アメリカン・ジャーナル・オブ・ライノロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ）、１５巻、３９５頁（２００１年）］。
また、角膜の繊維芽細胞をＩＬ−４、ＴＮＦ−α等のＴｈ２サイトカインで刺激すると、ＴＡＲＣ産生が増加することが報告されており、アレルギー性結膜炎においてＣＣＲ４陽性細胞の関与が想定されている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２７９巻、１頁（２０００年）］。乾癬においても、病変部の皮膚の血管周囲にＣＣＲ４陽性細胞の浸潤が増加することが報告されている［ラボラトリー・インベスティゲーション（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、８１巻、３３５頁（２００１年）］。また、口腔内の皮膚がカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）に感染した患者において、感染による炎症部位の表皮と真皮で、ＣＣＲ４陽性Ｔ細胞とＭＤＣ産生樹状細胞の増加が認められたことが報告されている［アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、１５８巻、１２６３頁（２０００年）］。その他、関節リウマチの滑膜組織へのＣＣＲ４陽性細胞の浸潤［アースライティス・アンド・リューマチズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、４４巻、２７５０頁（２００１年）］、全身性エリテマトーデスの疾患活動性の高い時期における末梢血中でのＣＣＲ４陽性細胞の増加［ジャーナル・オブ・ロイコサイト・バイオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、７０巻、７４９頁（２００１年）］が報告されている。
また、ＣＣＲ４は神経細胞、特に後根神経節のサブスタンスＰニューロンに発現しており、ＭＤＣによる神経細胞の刺激により細胞内カルシウムが増加して発痛物質のサブスタンスＰが放出される［ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２１巻、５０２７頁（２００１年）］。また、ＣＣＲ４ノックアウトマウスにおいては敗血症が起こりにくくなっている［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１９１巻、１７５５頁（２０００年）］。さらに、白血病においても、ＣＣＲ４が発現した細胞が存在することが知られており［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、９６巻、６８５頁（２０００年）］、特に成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ；Ａｄｕｌｔ Ｔ−ｃｅｌｌ Ｌｅｕｋｅｍｉａ）では白血病細胞に顕著なＣＣＲ４の発現が見られる［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、９９巻、１５０５頁（２００２年）］。
また、菌状息肉腫（Ｍｙｃｏｓｉｓ ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）でＴＡＲＣが病態に関与することが報告されている［ジャーナル・オブ・アメリカン・アカデミー・オブ・ダーマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、４８巻、２３頁（２００３年）］。
また、インスリン依存性糖尿病モデルマウス（ＮＯＤマウス）において、抗マウスＭＤＣ抗体が糖尿病の発症を抑制することが報告されている［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１１０巻、１６７５頁（２００２年）］。
これらのことから、ＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣの機能を調節する本願の化合物（Ｉ）、つまりＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣのＴ細胞への結合を阻害または拮抗する本願の化合物（Ｉ）、例えばＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣのＣＣＲ４への結合を阻害または拮抗する（ＣＣＲ４拮抗作用を有する）本願の化合物（Ｉ）は、アレルギー性疾患等の治療剤として期待される。特に、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎等の治療に有効であると考えられる。また、本願の化合物（Ｉ）は、例えば好酸球性肺炎、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、敗血症、白血病等の治療に有効であると考えられる。さらに、本願の化合物（Ｉ）には、発痛物質の遊離抑制による疼痛、神経痛の抑制効果も期待できる。
試験例２：コンカナバリンＡ（Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ Ａ）刺激脾臓細胞増殖に対する抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃマウス（雄性、７−１０週齢、日本チャールス・リバー社）の脾臓細胞を無菌的に採取し、１０ｍＬのＨａｎｋ’ｓ溶液（シグマアルドリッチジャパン）を入れた６ｃｍディッシュ中に取り出した脾臓細胞を入れ、スライドグラスを用いてすりつぶした。得られた細胞をナイロンメッシュでろ過した後、遠心により上清を除去し、Ｔｒｉｓ・ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（０．８３％塩化アンモニウム水溶液と０．１７ｍｏｌ／Ｌのトリス水溶液（ｐＨ７．２）を９：１で混合した溶液）を添加することにより赤血球を溶血した。
遠心後上清を除去し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、インタージェン）含有ＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマアルドリッチジャパン）に懸濁した。この懸濁液を、細胞培養用の９６穴平底マイクロタイタープレート（日本インターメッド）に１ｘ１０^５細胞／ウェルで加えた後、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈した試験化合物を最終濃度で１μｍｏｌ／Ｌまたは１０μｍｏｌ／Ｌになるように加えた。さらに１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈したＣｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ Ａ（ＣｏｎＡ、ベーリンガーマンハイム）を最終濃度で０．５μｇ／ｍＬになるように添加した。１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地で全量を２００μＬとした後、３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で７２時間培養した。培養が終了する８時間前に、［メチル−^３Ｈ］チミジン（［ｍｅｔｈｙｌ−^３Ｈ］Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ、アマシャムファルマシアバイオテク）を９．２５ｋＢｑ／ウェルで添加し、さらに８時間培養した。セルハーベスターでグラスフィルター上に細胞を集め、十分に乾燥後、液体シンチレーターを加え、細胞に取り込まれた［ｍｅｔｈｙｌ−^３Ｈ］Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ量をβ−ｐｌａｔｅ（ワラックベルトールジャパン）で測定した。また、Ｃｏｎ Ａのみを添加し、試験化合物を添加しないコントロール、Ｃｏｎ Ａおよび試験化合物を添加しないブランクについても同様に測定した。脾臓細胞の増殖抑制率（％）は各群の放射能の値を用いて下記の式にしたがって計算した。

化合物添加：試験化合物添加時の
［ｍｅｔｈｙｌ−^３Ｈ］Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅの取り込み量
コントロール：試験化合物無添加（Ｃｏｎ Ａのみを添加）時の
［ｍｅｔｈｙｌ−^３Ｈ］Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅの取り込み量
ブランク：試験化合物およびＣｏｎ Ａとも無添加時の
［ｍｅｔｈｙｌ−^３Ｈ］Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅの取り込み量
結果を第１２表に示す。

試験例３：抗原誘発細胞浸潤の阻害作用
ＢＡＬＢ／ｃマウスに、５０μｇの卵白アルブミン（シグマアルドリッチジャパン）と１ｍｇの水酸化アルミニウム（和光純薬工業）を腹腔内投与して感作し、７日後にも同様の感作を行った。初回感作２１日後、２３日後および２５日後に、それぞれ１％卵白アルブミン生理食塩水溶液（生理食塩水（大塚製薬）に卵白アルブミンを１％の濃度で溶解）をデビルビス２０００（デビルビス）で３０分間吸入させた（抗原噴霧）。ジメチルスルホキシド（関東化学）、ツイン８０（和光純薬工業）と０．９％塩化ナトリウムを含む１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）を５：５：９０で混合した液（混合液）に試験化合物を溶解し、３回目の抗原噴霧から３日後に、この試験化合物の溶解液を３０ｍｇ／ｋｇで皮下投与した（試験化合物投与群）。また対照群には試験化合物を溶解するのに用いた混合液のみを皮下投与した。試験化合物の溶解液または混合液のみを投与した２０分後に４回目の抗原噴霧を行った。その後、４時間間隔で、試験化合物の溶解液または混合液のみをマウスの腹側に皮下投与した。これらの群とは別に、４回目の抗原噴霧を行わないで、混合液のみを４時間間隔で投与した群も設置した（未処置群）。４回目の抗原噴霧から２４時間後に肺胞洗浄を行い、回収した肺胞洗浄液中の総細胞数を数えた。ＣＤ４陽性Ｔ細胞数と好酸球数をフローサイトメーター ＥＰＩＣＳ ＸＬ−ＭＣＬ Ｓｙｓｔｅｍ ＩＩ（ベックマン・コールター）で測定した。試験化合物投与群ならびに対照群は１０匹、未処置群は１１匹で実施した。
未処置群の肺胞洗浄液中のＣＤ４陽性Ｔ細胞は１個体当たり（７．９±１．０）ｘ１０^４個（平均±標準誤差）であったが、対照群では（１３．２±１．９）ｘ１０^４個（平均±標準誤差）に上昇した。一方、化合物１４０投与群では肺胞洗浄液中のＣＤ４陽性Ｔ細胞は１個体当たり（５．６±１．０）ｘ１０^４個（平均±標準誤差）であった。化合物１４０投与群では、対照群と比較して、１４２％の顕著で有意な（Ｐ＝０．００５１、ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ−ｔ検定）ＣＤ４陽性Ｔ細胞の肺胞への浸潤抑制が観察された。
また、未処置群の肺胞洗浄液中の好酸球細胞は１個体当たり（９．６±１．３）ｘ１０^５個（平均±標準誤差）であったが、対照群では（１６．４±２．４）ｘ１０^５個（平均±標準誤差）に上昇した。一方、化合物１４０投与群では肺胞洗浄液中の好酸球細胞は１個体当たり（７．１±１．４）ｘ１０^５個（平均±標準誤差）であった。化合物１４０投与群では、対照群と比較して１３７％の顕著で有意な（Ｐ＝０．００３０、ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ−ｔ検定）好酸球の肺胞への浸潤抑制が観察された。
試験例４：抗原誘発気道過敏性および気道炎症細胞浸潤に対する抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃマウスに５０μｇ卵白アルブミン（シグマアルドリッチジャパン）および１ｍｇ水酸化アルミニウムの混液を１週間の間隔をあけて２回腹腔内投与して感作し、最終感作の１４日、１６日、１８日、２０日および２２日後に、それぞれ１％卵白アルブミン生理食塩水溶液（生理食塩水（大塚製薬）に卵白アルブミンを１％の濃度で溶解）または生理食塩水（陰性対照群）をそれぞれ３０分間吸入させて、抗原抗体反応を惹起した（抗原吸入）。メチルセルロースを０．５％含む水に試験化合物を懸濁し（被験薬物懸濁液）、初回抗原吸入の１時間前から８時間おきに３０ｍｇ／ｋｇで３０回経口投与した（被験薬物投与群）。また、陽性対照群には被験薬物懸濁液の代わりにメチルセルロースを０．５％含む水を投与した。最終抗原吸入の２４時間後に、気道過敏性および気管支肺胞洗浄液中の炎症細胞浸潤を評価した。
気道過敏性試験は、１．５−２５ｍｇ／ｍＬのメサコリンを３分間吸入させた後の気道反応を、マウス呼吸機能測定装置（ＢｉｏＳｙｓｔｅｍ ＸＡ；Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｈａｒｏｎ，ＣＴ，ＵＳＡ）で測定し、メサコリン用量−気道反応曲線から曲線下面積（ＡＵＣ）を算出して評価した。
炎症細胞浸潤は、回収した肺胞洗浄液中の総細胞数を自動血球数測定装置（Ｃｅｌｌｔａｃ α ＭＥＫ−６１５８；日本光電、東京）で測定した後、塗沫標本をＣｙｔｏｓｐｉｎ３（Ｓｈａｎｄｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ，ＵＳＡ）で作製し、顕微鏡下、形態学的にマクロファージ、好中球、好酸球、リンパ球に分類して評価した。各々の細胞数は総細胞数に各細胞の百分率を乗じて算出した。
なお、試験は一群１０匹で実施した。
陽性対照群の気道反応のＡＵＣ（１９３．０±３０．３，平均±標準誤差）は、陰性対照群のＡＵＣ（１１０．４±１４．８）と比べ有意に増加（Ｐ＝０．０２４９、ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）した。
被験薬物投与群のＡＵＣは１０３．９±１７．２であり、陽性対照群と比べ、気道過敏性を１０８％抑制した（Ｐ＝０．０１９９、ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）。
陰性対照群の気管支肺胞洗浄液中の好酸球数およびリンパ球数は、一個体あたりそれぞれ０．００±０．００ｘ１０^５個および０．００±０．００ｘ１０^５個であり、陽性対照群ではそれぞれ４．４７±０．８７ｘ１０^５個および０．０７±０．０１ｘ１０^５個といずれも顕著な増加が認められた（それぞれＰ＝０．０００１、Ｐ＝０．０００２、ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）。被験薬物投与群での好酸球数およびリンパ球数は一個体あたりそれぞれ２．４９±０．５４ｘ１０^５個、０．０４±０．０１ｘ１０^５個であった。陽性対照群と比べ被験薬物投与群では、好酸球数を４４％、リンパ球数を４５％減少させた。
なお、上記の試験例以外にも、例えばジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２７８巻、８４７頁（１９９６年）に記載のモルモット喘息モデル、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６３巻、４０３頁（１９９９年）に記載のマウス気道過敏性モデル、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６７巻、３９８０頁（２００１年）に記載の遅延型過敏症モデル、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６７巻、１００４頁（２００１年）に記載のコラーゲン関節炎モデル、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６３巻、１２６５頁（１９９９年）に記載のオキサゾロン誘発接触性皮膚炎モデル、ジャーナル・オブ・インベスティゲーティブ・ダーマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、１１１巻、８６頁（１９９８年）に記載のオキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデル等、抗炎症作用を評価するために一般的に用いられる各種評価モデルにより、本発明の化合物の優れた薬理作用を示すことができる。
化合物（Ｉ）もしくは化合物（ＩＡ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）もしくは化合物（ＩＡ）またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等があげられる。
使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル、ポリビニルアルコール、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等があげられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
化合物（Ｉ）もしくは化合物（ＩＡ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、成人１人、１日当り０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇを、３〜４回に分けて投与するのが好ましい。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件等により変動する。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例および参考例における化合物の番号は第１表〜第１０表に具体例として示した化合物の番号に対応する。
下記実施例中の各化合物の物理化学データは、以下の機器類によって測定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）またはＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＧＸ２７０（２７０ＭＨｚ）ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｒｏ（ＡＰＣＩ法またはＥＳＩ法で測定）
参考例１：４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジンの合成
工程１：５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチルチオピリミジン−４−オンの合成
硫酸メチルイソチオ尿素（９０．５ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，３２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、その水溶液に２−エトキシメチレン−２−シアノ酢酸エチル（１００ｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３５０ｍＬ）を、内温が１５℃を超えないように注意しながら少しずつ滴下した。全てのエタノール溶液を加えた後、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，３００ｍＬ）を少しずつ加え、さらにエタノール（１５０ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物中に析出した結晶を濾取し、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた白色結晶を減圧乾燥し、目的とする５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチルチオピリミジン−４−オン（１１３．３ｇ，１００％）を得た。
工程２：４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジンの合成
上記で得た５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチルチオピリミジン−４−オン（３０．０ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）を加え、７時間加熱還流を行った。反応混合物を放冷した後、オキシ塩化リンを減圧留去した。得られた残渣を氷（約１０００ｍＬ）にあけ、析出した淡黄色固体を濾取し、水で洗浄した。その固体を減圧乾燥し、目的とする４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジン（１１．９ｇ，４０％）を得た。
参考例２：化合物１０３〜１５７および１６６〜１９１、４０８、４２７、４４３、４４４の合成に用いた化合物（Ｈ−ｉａ）の合成

（式中、Ｒ^７ａは前記と同義である）
工程１：化合物（Ｌａ）の合成

（式中、Ｒ^７ａは前記と同義である）
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）とＲ^７ａＨ（式中、Ｒ^７ａは前記と同義である）で表される化合物（Ｋａ）（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０９０ｍＬ，０．０９０ｍｍｏｌ）の混合液に、チタンテトライソプロポキシド（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０９０ｍＬ，０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｍｏｌ／Ｌ １，２−ジクロロエタン懸濁液，０．３０ｍＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物に飽和フッ化ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ）およびセライト（４０ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した後、分液した。有機層を硫酸マグネシウムとセライトの混合物（硫酸マグネシウム／セライト＝１／１，１４０ｍｇ）を充填したプレートで乾燥した。一方、先の分液で得られた水層をクロロホルム（１．６ｍＬ）で再度抽出した。得られた有機層を全て合わせ、溶媒を留去した。残渣にクロロホルム（０．６０ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）およびポリ４−ビニルピリジン（２３ｍｇ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝１／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去し、化合物（Ｌａ）を得た。
工程２：化合物（Ｈ−ｉａ）の合成
化合物（Ｌａ）にトリフルオロ酢酸（１０％ジクロロメタン溶液，０．４０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去して、化合物（Ｈ−ｉａ）を得た。
参考例３：化合物１５８〜１６５および１９２〜１９４、３９８、４１２、４５４の合成に用いた化合物（Ｈ−ｉｂ）の合成

（式中、Ｒ^９ａは前記と同義である）
工程１：化合物（Ｌｂ）の合成

（式中、Ｒ^９ａは前記と同義である）
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｍｏｌ／Ｌ １，２−ジクロロエタン溶液，０．２０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）にＲ^９ａＮＨ_２（式中、Ｒ^９ａは前記と同義である）で表される化合物（Ｋｂ）（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。その後、反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｍｏｌ／Ｌ １，２−ジクロロエタン懸濁液，０．６０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，０．５０ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した後、分液した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，０．５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムとセライトの混合物（硫酸マグネシウム／セライト＝１／１，１４０ｍｇ）で乾燥した。
この硫酸マグネシウムとセライトの混合物をクロロホルム（１．６ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層と洗浄液を合わせ、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝４／１，０．７０ｍＬ）およびベンズアルデヒドポリマーバウンド（８２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して、化合物（Ｌｂ）を得た。
工程２：化合物（Ｈ−ｉｂ）の合成
化合物（Ｌｂ）にトリフルオロ酢酸（１０％ジクロロメタン溶液，０．４０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去して、化合物（Ｈ−ｉｂ）を得た。
参考例４：化合物１９５〜２４７の合成に用いた化合物（Ｈ−ｉｉａ）の合成

（式中、Ｒ^７Ａは前記と同義である）
工程１：化合物（Ｐａ）の合成

（式中、Ｒ^７Ａは前記と同義である）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルアミン（０．５０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．２０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）とＲ^７ＡＨ（式中、Ｒ^７Ａは前記と同義である）で表される化合物（Ｏａ）（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．２０ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）の混合液に、モルホリノメチルポリスチレン（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去した。残渣にクロロホルム（０．７０ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびバイオラッド社製ＡＧ１−Ｘ８ＯＨ型レジン（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して、化合物（Ｐａ）を得た。
工程２：化合物（Ｈ−ｉｉａ）の合成
化合物（Ｐａ）にトリフルオロ酢酸（１０％ジクロロメタン溶液，０．４０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去して、化合物（Ｈ−ｉｉａ）を得た。
参考例５：化合物２４８〜２５７の合成に用いた化合物（Ｈ−ｉｉｉａ）の合成

（式中、Ｒ^１０は前記と同義である）
工程１：化合物（Ｓａ）の合成

（式中、Ｒ^１０は前記と同義である）
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．４０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）に、Ｒ^１０ＣＨ（＝Ｏ）（式中、Ｒ^１０は前記と同義である）（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム懸濁液，０．６ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（０．５ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した後、分液した。有機層に飽和重曹水（０．５ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した後、分液した。有機層を硫酸マグネシウムとセライトの混合物（硫酸マグネシウム／セライト＝１／１，１４０ｍｇ）で乾燥した。この硫酸マグネシウムとセライトの混合物をクロロホルム（１．６ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層と洗浄液を合わせ、溶媒を留去した。残渣にクロロホルム（０．６ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびポリ４−ビニルピリジン（２３ｍｇ）を加え室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノール混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝１／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して化合物（Ｓａ）を得た。
工程２：化合物（Ｈ−ｉｉｉａ）の合成
化合物（Ｓａ）にトリフルオロ酢酸（１０％ジクロロメタン溶液，０．４０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去して、化合物（Ｈ−ｉｉｉａ）を得た。
参考例６：化合物２５８〜２６２の合成に用いた化合物（Ｈ−ｘｉａ）の合成

（式中、Ｒ^１０は前記と同義である）
工程１：化合物（Ｓ−ｉｉａ）の合成

（式中、Ｒ^１０は前記と同義である）
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．４０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）に、Ｒ^１０ａａ＝Ｏ（式中、Ｒ^１０ａａは前記と同義である）（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム懸濁液，０．６ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和フッ化アンモニウム水溶液（０．５０ｍＬ）を加え、室温でしばらく攪拌した後、セライトを加え濾過した。濾液を分液し、有機層を硫酸マグネシウムとセライトの混合物（硫酸マグネシウム／セライト＝１／１，１４０ｍｇ）で乾燥した。この硫酸マグネシウムとセライトの混合物を濾別した後、クロロホルム（１．０ｍＬ）で洗浄し、得られた有機層と洗浄液を合わせ、溶媒を留去して化合物（Ｓ−ｉｉａ）を得た。
工程２：化合物（Ｈ−ｘｉａ）の合成
化合物（Ｓ−ｉｉａ）にトリフルオロ酢酸（１０％ジクロロメタン溶液，０．４０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。その後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去して、化合物（Ｈ−ｘｉａ）を得た。
参考例７：化合物２６３〜２９９、４０１、４０２、４１７および４１８の合成に用いた化合物（Ｈ−ｘｉｉｉａ）の合成

（式中、Ｒ^７ａは前記と同義である）
工程１：化合物（ＴＡ−ｉｉａ）の合成

（式中、Ｒ^７ａは前記と同義である）
４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｍｏｌ／Ｌ １，２−ジクロロエタン溶液，０．２０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）にＲ^７ａ−Ｈ（式中、Ｒ^７ａは前記と同義である）で表される化合物（Ｋ）（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。その後、反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｍｏｌ／Ｌ １，２−ジクロロエタン懸濁液，０．６０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，０．５０ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した後、分液した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，０．５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムとセライトの混合物（硫酸マグネシウム／セライト＝１／１，１４０ｍｇ）で乾燥した。この硫酸マグネシウムとセライトの混合物を濾別した後、クロロホルム（１．６ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層と洗浄液を合わせ、溶媒を留去した。残渣にクロロホルム（０．７０ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ）およびポリ−４−ビニルピリジン（２３ｍｇ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して、化合物（ＴＡ−ｉｉａ）を得た。
工程２：化合物（Ｈ−ｘｉｉｉａ）の合成
化合物（ＴＡ−ｉｉａ）にトリフルオロ酢酸（１０％ジクロロメタン溶液，０．４０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。その後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去して、化合物（Ｈ−ｘｉｉｉａ）を得た。
参考例８：化合物３００〜３０２の合成に用いた化合物（Ｈ−ｘｉｉａ）の合成

（式中、Ｒ^７ｃは前記と同義である）
工程１：化合物（ＴＡ−ｉａ）の合成

（式中、Ｒ^７ｃは前記と同義である）
参考例７の工程１と同様の方法により、３−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｍｏｌ／Ｌ １，２−ジクロロエタン溶液，０．２０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）と化合物（Ｋ）から、化合物（ＴＡ−ｉａ）を得た。
工程２：化合物（Ｈ−ｘｉｉａ）の合成
参考例７の工程２と同様の方法により、化合物（ＴＡ−ｉａ）から、化合物（Ｈ−ｘｉｉａ）を得た。
参考例９：５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン［化合物（ＷＡ−ｉａ）］の合成
後述の実施例２と同様の方法により、２，６−ジフルオロベンジルアミンの代りに２，４−ジフルオロベンジルアミン、４−ピペリジノピペリジンの代りにピペラジンを用いて、化合物（ＷＡ−ｉａ）（１．５ｇ，６８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．７９−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４８−５．６７（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋
参考例１０：５−シアノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン［化合物（ＷＡ−ｉｂ）］の合成
後述の実施例２と同様の方法により、２，６−ジフルオロベンジルアミンの代りに２，４−ジクロロベンジルアミン、４−ピペリジノピペリジンの代りにピペラジンを用いて、化合物（ＷＡ−ｉｂ）（１．０ｇ，８８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．７１−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．９２（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５８−５．７２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋
参考例１１：２−［４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジンの合成
工程１：５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン［化合物（ＸＡａ）］の合成
後述の実施例２と同様の方法により、２，６−ジフルオロベンジルアミンの代りに２，４−ジフルオロベンジルアミン、４−ピペリジノピペリジン代りに１−ピペラジンエタノールを用いて、化合物（ＸＡａ）（２．３ｇ，９２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．４１−２．７２（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４９−５．６７（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋
工程２：２−［４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジンの合成
化合物（ＸＡａ）（０．８０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（０．５０ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷した後、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、分液した。氷冷下、水層に１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液を加えた後、析出物を濾取し、乾燥することにより、２−［４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジン（０．８１ｇ，９９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．４３−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４６−５．５９（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋
参考例１２：２−［４−（２−クロロアセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジンの合成
工程１：５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン［化合物（ＷＡ−ｉｃ）］
実施例２と同様の方法により、２，６−ジフルオロベンジルアミンの代りに２，４−ジフルオロベンジルアミン、４−ピペリジノピペリジンの代りに３，５−ジメチルピペラジンを用いて、化合物（ＷＡ−ｉｃ）（０．３８ｇ，７６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），２．２３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．９１（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．８０（ｍ，４Ｈ），５．５０−５．６８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋
工程２：２−［４−（２−クロロアセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジンの合成
化合物（ＷＡ−ｉｃ）（０．１１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、クロロアセチルクロライド（０．０７３ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、２−［４−（２−クロロアセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジン（０．１３ｇ，１００％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．０４−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．７８（ｍ，６Ｈ），５．４７−５．６８（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３２（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋
参考例１３：５−シアノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−（４−オキシラニルメチルピペラジン−１−イル）ピリミジンの合成
参考例１０で得られた化合物（ＷＡ−ｉｂ）（０．１１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）およびエピブロモヒドリン（０．０５１ｍＬ，０．６０ｍｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を放冷した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、５−シアノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−（４−オキシラニルメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（７７ｍｇ，５９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．８９（ｍ，７Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５４−５．７１（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋
参考例１４：１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンの合成
工程１：２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの合成
３−ピコリン（６．４ｍＬ）とホルムアミド（５．８ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）の混合液に２，６−ジフルオロアセトフェノン（４．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）のギ酸（１．９ｍＬ）溶液を１５０℃で滴下した。そのままの温度で６時間攪拌した後、反応液に３６％塩酸（２１ｍＬ）を室温で加え、９０℃で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｏｌ／Ｌ）で中和し、トルエンで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた油状物にジクロロメタン（５０ｍＬ）およびピリジン（５０ｍＬ）を加え、ジ ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（５．７ｇ，２６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。そのままの温度で３時間、さらに室温で１２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１〜６／１）で精製することにより、２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（１．６ｇ，２４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：（主なピーク）１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），５．２７（ｂｒ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，１Ｈ）．
工程２：１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンの合成
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（０．２４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去することにより、１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンの粗生成物を得た。これは精製を行わず次の反応に用いた。
実施例１：化合物１〜３８２の合成
工程１：化合物（Ｆ）の合成

（式中、Ｒ^４ＡおよびＲ^５Ａは、それぞれ前記と同義である）
参考例１で得られた４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジン（０．２０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．２０ｍＬ，０．０４０ｍｍｏｌ）とＲ^４ＡＲ^５ＡＮＨ（式中、Ｒ^４ＡおよびＲ^５Ａは、それぞれ前記と同義である）（１．０ｍｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０５０ｍＬ，０．０５０ｍｍｏｌ）の混合液に、モルホリノメチルポリスチレン（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、反応混合物にベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）を加え、室温でさらに１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して化合物（Ｆ）を得た。
工程２：化合物（Ｇ）の合成

（式中、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａおよびｍｃは、それぞれ前記と同義である）
工程１で得られた化合物（Ｆ）をジクロロメタン（０．２０ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（０．５０ｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液，０．１０ｍＬ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５〜１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（０．２０ｍＬ）を加え、攪拌した後、水層を除去した。その後、再度飽和重曹水（０．２０ｍＬ）を加えて攪拌した後、分液した。有機層を硫酸マグネシウムとセライトの混合物（硫酸マグネシウム／セライト＝１／１，１４０ｍｇ）で乾燥した。硫酸マグネシウムとセライトの混合物をジクロロメタン（０．８０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して、化合物（Ｇ）を得た。
工程３：化合物（ＩＡ）の合成
化合物（Ｇ）をテトラヒドロフラン（０．２０ｍＬ）に溶解し、参考例２〜８で得られる化合物（Ｈ−ｉａ）、化合物（Ｈ−ｉｂ）、化合物（Ｈ−ｉｉａ）、化合物（Ｈ−ｉｉｉａ）、化合物（Ｈ−ｘｉａ）、化合物（Ｈ−ｘｉｉｉａ）もしくは化合物（Ｈ−ｖｉｉａ）または市販のＲ^２Ａ−Ｈ（式中、Ｒ^２Ａは前記と同義である）（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、反応混合物にクロロホルム（０．２０ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、ポリ４−ビニルピリジン（２３ｍｇ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．４ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して化合物（ＩＡ）を得た。
なお、参考例３で得られる化合物（Ｈ−ｉｂ）を用いる場合には、上記のベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の代わりにトリチルクロリドポリマーバウンド（４６ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を用いた。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第１表〜第１０表に機器データとして記載する。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを示す。
化合物４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４６−１．７１（ｍ，１１Ｈ），１．９８（ｂｒｄ，２Ｈ），２．６２（ｂｒｄ，５Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｂｒｄ，１Ｈ），４．９１（ｂｒｄ，１Ｈ），５．１５（ｂｒｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物２０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．８３（ｍ，８Ｈ），２．１５−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｂｒｄ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．８０（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｂｒｄ，０．４Ｈ），５．６０（ｂｒｄ，０．６Ｈ），６．５０（ｂｒｄ，０．６Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ＋０．４Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，０．６Ｈ），８．１５（ｓ，０．４Ｈ）．
化合物２３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｂｒｄ，４Ｈ），１．９５（ｂｒｄ，２Ｈ），２．５７（ｂｒｄ，５Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝２．５，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｂｒｄ，２Ｈ），４．９１（ｂｒｄ，２Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物２９（フマル酸塩）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．６４（ｍ，９Ｈ），１．８６−２．１７（ｍ，９Ｈ），２．６７−２．９６（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）．
化合物３９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．５２−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），３．１７−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒｄ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）．
化合物４１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．９８（ｂｒｄ，４Ｈ），２．４４−２．５９（ｍ，１０Ｈ），３．１９−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒｄ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物４２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−２．００（ｍ，６Ｈ），２．２９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｂｒｄ，５Ｈ），２．７０（ｂｒｄ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｂｒｄ，１Ｈ），３．８２（ｂｒｄ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｂｒｄ，１Ｈ），６．８０−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物４３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．６６（ｂｒｄ，２Ｈ），２．０７（ｂｒｄ，４Ｈ），２．５４−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．２０（ｍ，８Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
化合物６６
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．９９（ｍ，５Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｂｒｄ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｒｄ，２Ｈ），３．７９（ｂｒｄ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
化合物６７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｂｒｄ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｄ，４Ｈ），２．５４（ｂｒｄ，４Ｈ），３．００−３．１９（ｍ，８Ｈ），３．８４（ｂｒｄ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｂｒｄ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
化合物７７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−２．００（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｂｒｄ，４Ｈ），２．７１−２．９１（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｂｒｄ，２Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｄ，４Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物７８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．６６（ｂｒｄ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｄ，４Ｈ），２．５７（ｂｒｄ，４Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｂｒｄ，４Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物９６
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．７３−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，５Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｂｒｄ，４Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物９７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｂｒｄ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｄ，４Ｈ），２．５７（ｂｒｄ，４Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｂｒｄ，４Ｈ），３．９１（ｂｒｄ，４Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物１０１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−２．００（ｍ，５Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｄ，４Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１０２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｂｒｄ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｄ，４Ｈ），２．５７（ｂｒｄ，４Ｈ），２．９９−３．２１（ｍ，１０Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，４Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物１４０（主異性体、シス体）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．５１（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｂｒｄ，２Ｈ），４．９２（ｂｒｄ，２Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１４０（副異性体、トランス体）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８９（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１４２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｂｒｄ，２Ｈ），４．９１（ｂｒｄ，２Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１５２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−２．３３（ｍ，１１Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂｒｄ，２Ｈ），４．７６（ｂｒｄ，２Ｈ），４．９９（ｂｒｄ，２Ｈ），５．５８（ｂｒｄ，１Ｈ），６．８６−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１５３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．７９−０．８７（ｍ，２Ｈ），１．５０−２．２１（ｍ，１２Ｈ），２．８３−３．５７（ｍ，５Ｈ），４．７６（ｂｒｄ，２Ｈ），５．０３−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１５４（フマル酸塩）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｂｒｄ，２Ｈ），１．８１−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７２−３．００（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｂｒｄ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．
化合物１５５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．７９−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｂｒｄ，２Ｈ），４．９０（ｂｒｄ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１６２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２１−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｂｒｄ，４Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物１９２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｄ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物１９３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｂｒｄ，２Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
化合物１９４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．８６−３．０４（ｍ，６Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｂｒｄ，１Ｈ），４．７６（ｂｒｄ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物２１６
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９６（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．４Ｈ），５．４０（ｂｒｄ，０．３Ｈ），５．５９（ｂｒｄ，０．７Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，０．７Ｈ），８．１６（ｓ，０．３Ｈ）．
化合物２２８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１１（ｂｒｄ，２Ｈ），０．４７−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．７５（ｍ，１９Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４９（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｂｒｄ，０．５Ｈ），５．２７（ｂｒｄ，０．５Ｈ），６．６２（ｂｒｄ，０．５Ｈ），７．１３（ｂｒｄ，０．５Ｈ），８．０５（ｓ，０．５Ｈ），８．１４（ｓ，０．５Ｈ）．
化合物２３３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．８０（ｍ，６Ｈ），３．４２−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．８Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１．２Ｈ），５．６２（ｂｒｄ，０．４Ｈ），５．７６（ｂｒｄ，０．６Ｈ），６．３９（ｂｒｄ，０．６Ｈ），６．６３（ｂｒｄ，０．４Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｓ，０．６Ｈ），８．１８（ｓ，０．４Ｈ）．
化合物２３７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．６２（ｍ，６Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｍ，０．５Ｈ），５．７０（ｍ，０．５Ｈ），６．８９（ｍ，０．５Ｈ），７．１９−７．４６（ｍ，３．５Ｈ），８．０９（ｓ，０．５Ｈ），８．１９（ｓ，０．５Ｈ）．
化合物２３９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−２．５０（ｍ，１４Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒｄ，０．５Ｈ），５．７３（ｂｒｄ，０．５Ｈ），６．６８（ｂｒｄ，０．５Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，３．５Ｈ），８．１０（ｓ，０．５Ｈ），８．１９（ｓ，０．５Ｈ）．
化合物２４１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（ｂｒｄ，１０Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，６Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．７５（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｂｒｄ，０．５Ｈ），５．７２（ｂｒｄ，０．５Ｈ），６．８０（ｂｒｄ，０．５Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｂｒｄ，０．５Ｈ），８．０９（ｓ，０．５Ｈ），８．１９（ｓ，０．５Ｈ）．
化合物３４３
^１１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ），２．５９（ｂｒ，４Ｈ），３．０７（ｂｒ，４Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
化合物３４５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｂｒ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ，４Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｂｒ，４Ｈ），３．８５（ｂｒ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物３５０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．７５（ｂｒ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ，４Ｈ），２．３５（ｂｒｄ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ，４Ｈ），２．７０（ｂｒ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒｄ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，４Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
化合物３６４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｂｒ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ，４Ｈ），２．５７（ｂｒ，４Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｂｒ，４Ｈ），３．９１（ｂｒ，４Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．１６（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物３７７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．７７−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．４９−２．７０（ｍ，１１Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物３７８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１２−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．７９（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，７Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．７７（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
なお、化合物（ＩＡ）は、以下に示す実施例２に示した方法によっても合成することができる。代表的なものとして、化合物２３の合成例を示す。
実施例２：化合物２３の合成
工程１：５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジンの合成
参考例１で得られた４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジン（３．００ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５．０ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンジルアミン（２．０ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１０時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールで再結晶することにより、５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン（３．８１ｇ，１３．０ｍｍｏｌ，８０％）を得た。
工程２：５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン＝Ｓ，Ｓ−ジオキシドおよび５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン＝Ｓ−オキシドの合成
５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン（１．２３ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（純度６５％、１．６９ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えて攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧留去することにより、５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン＝Ｓ，Ｓ−ジオキシドおよび５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン＝Ｓ−オキシドの混合物を得た。これは精製を行わず次の反応に用いた。
工程３：化合物２３の合成
工程２で得られた５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン＝Ｓ，Ｓ−ジオキシドおよび５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン＝Ｓ−オキシドの混合物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、４−ピペリジノピペリジン（８５０ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した結晶を濾取した。この粗結晶をエタノールでトリチュレートし、化合物２３（１．２５ｇ，３．０３ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
また、実施例２と同様の方法により、化合物３９３、３９４、３９８、４０１、４０２、４０５、４０７、４０８、４１０〜４１３、４１７、４１８、４２０、４２７、４３６、４３７、４４１、４４３、４４４、４４７、４５０〜４５４、４６０〜４６３、４６５〜４６７、４６９および４７０を得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第１０表に機器データとして記載する。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを示す。
化合物３９８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ，２Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
化合物４０５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（ｂｒ，２Ｈ），１．９８−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，６Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，６Ｈ），３．８４（ｂｒ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１）．
化合物４０８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６３（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９９−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
化合物４１０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．８２（ｂｒ，５Ｈ），２．４７−２．７３（ｍ，１１Ｈ），３．８３（ｂｒ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
化合物４１１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．８０（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，７Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物４１２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物４２７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６１（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−４．９８（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
化合物４４１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．８１（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｔｄ，Ｊ＝１１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．９２（ｍ，７Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｂｒｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例３：化合物３８３および３８４の合成
参考例９で得られた化合物（ＷＡ−ｉａ）（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、トロピノン（０．１１ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４４ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１／４／１）で精製し、化合物３８３（１７ｍｇ，２５％）および化合物３８４（２４ｍｇ，３５％）を得た。
化合物３８３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−２．１７（ｍ，８Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．５８（ｍ，５Ｈ），３．００−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９２（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４０−５．５７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物３８４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−２．１４（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．７５（ｍ，５Ｈ），３．０８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４８−５．６４（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例３と同様の方法により、化合物３８６、３８８、３９０、３９１、３９２および３９９を得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第１０表に機器データとして記載する。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを示す。
化合物３８８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−２．００（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．９４−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４５−５．５９（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物３９１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７１−４．００（ｍ，５Ｈ），４．５５−４．７９（ｍ，３Ｈ），５．４９−５．６５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物３９２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．８８（ｍ，１０Ｈ），３．７１−４．００（ｍ，６Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４６−５．６２（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例４：化合物３８５の合成
参考例１１で得られた２−［４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジン（７５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１．５ｍＬ）に溶解し、３−メチルピペリジン（０．０７８ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９９ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間攪拌した。反応液を放冷した後、水および酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝５／５／１）で精製した。得られた結晶をヘキサンでトリチュレートし、化合物３８５（３０ｍｇ，３４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−２．９７（ｍ，１７Ｈ），３．６２−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４０−５．６２（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例４と同様の方法により、化合物３８９、３９５、３９６、３９７、４００、４０６および４１６を得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第１０表に機器データとして記載する。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを示す。
化合物３８９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．４２−２．６２（ｍ，９Ｈ），２．８９−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４７（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例５：化合物４０４の合成
参考例１２で得られた２−［４−（２−クロロアセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジン（０．１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、５０％ジメチルアミン水溶液（０．２１ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。再度、５０％ジメチルアミン水溶液（０．１１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。放冷した後、酢酸エチルおよび２．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、分液した。氷冷下、水層に１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝３／７／１）で精製した。得られた結晶を酢酸エチルでトリチュレートし、化合物４０４（１９ｍｇ，１９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．７４（ｍ，６Ｈ），５．４５−５．６０（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
実施例５と同様の方法により、化合物４１９、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２８、４２９、４３１および４３９を得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第１０表に機器データとして記載する。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを示す。
化合物４１９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．９５（ｍ，８Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
化合物４２８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．９９（ｍ，８Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
実施例６：化合物４０３の合成
参考例９で得られた化合物（ＷＡ−ｉａ）（７０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（３５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）に溶解し、室温攪拌下、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（５２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１／１０／１）で精製し、エタノールで再結晶することにより、化合物４０３（４８ｍｇ，５５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．９８（ｍ，８Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５５−５．６７（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
実施例６と同様の方法により、以下の化合物を得た。
化合物４１４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．２８（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．９５（ｍ，８Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
化合物４１５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．７５（ｍ，８Ｈ），３．３８−３．９８（ｍ，８Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
実施例７：化合物４３３の合成
１−ピペリジンエタノール（０．０４４ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、室温攪拌下、カルボニルジイミダゾール（５４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。参考例１０で得られた化合物（ＷＡ−ｉｂ）（０．１０ｇ，０．２８ｍｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を反応液に滴下し、６０℃で１時間攪拌した。放冷した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝５／５／１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、化合物４３３（０．１０ｇ，６７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．６７（ｍ，６Ｈ），２．３３−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６２−５．８０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
実施例７とと同様の方法により、以下の化合物を得た。
化合物４３４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．６９（ｍ，６Ｈ），２．３２−２．５８（ｍ，６Ｈ），３．２８−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．７２−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３１−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
実施例８：化合物４２６の合成
参考例１３で得られた５−シアノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−（４−オキシラニルメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（５９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０５６ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１．８ｍＬ）に溶解し、５時間加熱還流した。放冷した後、溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、化合物４２６（４６ｍｇ，６５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．６７（ｍ，１２Ｈ），３．６７−４．００（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５５−５．７０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
実施例９：化合物４３２の合成
参考例１０で得られた化合物（ＷＡ−ｉｂ）（０．１４ｇ，０．３９ｍｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）に溶解し、氷冷下攪拌し、２−クロロエチルスルホニルクロライド（０．１６ｍＬ，１．５ｍｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、真空乾燥した。得られた結晶に１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（３．８ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３５ｍＬ，３．５ｍｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。放冷した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝５／５／１）で精製し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることにより、化合物４３２（１１ｍｇ，５．２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２９−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．３８（ｍ，６Ｈ），３．７９−４．０２（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６８−５．８０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
実施例１０：化合物４３５の合成
化合物４３１（０．１４ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温攪拌下、１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液に６．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下し、析出物を濾取し、エタノールで再結晶することにより、化合物４３５（９０ｍｇ，６９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．６５（ｓ，３Ｈ），３．３５−４．２０（ｍ，１２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．７０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１：化合物３８７の合成
化合物３８６（０．６０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（９．０ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。放冷した後、反応混合物に１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、分液した。氷冷下、水層に１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取し、乾燥することにより、化合物３８７（０．４５ｇ，９０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．７１−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．９０（ｍ，６Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．５０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．
実施例１２：化合物４６８の合成
化合物２３（２０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．６ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ））を加え、１０分間攪拌した後、２，６−ジフルオロベンジルブロマイド（１２ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１０／２／１）で精製し、化合物４６８（１８ｍｇ，６９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１８−２．０９（ｍ，１０Ｈ），２．３７−２．５９（ｍ，５Ｈ），２．６７−２．８９（ｍ，２Ｈ），４．６４−５．１２（ｍ，６Ｈ），６．７４−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．３２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３：化合物４５５の合成
工程１：５−シアノ−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジル）ピリミジンの合成
実施例２と同様の方法により、２，６−ジフルオロベンジルアミンの代わりに２，４−ジメトキシベンジルアミンを用い、５−シアノ−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジル）ピリミジンを合成した。
工程２；４−アミノ−５−シアノ−２−（４−ピペリジノピペリジル）ピリミジンの合成
５−シアノ−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジル）ピリミジン（２．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）にアニソール（２．５ｇ，２３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（２．０ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／３）で精製し、４−アミノ−５−シアノ−２−（４−ピペリジノピペリジル）ピリミジン（０．８４ｇ，６４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｂｒ，４Ｈ），１．６５（ｂｒ，４Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ，５Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．８７（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）．
工程３：化合物４５５の合成
４−アミノ−５−シアノ−２−（４−ピペリジノピペリジル）ピリミジン（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で２０分間攪拌した後、α−ブロモオルトトルニトリル（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、さらに１２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物４５５（１９ｍｇ，３４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｂｒ，４Ｈ），１．７０（ｂｒ，４Ｈ），１．９５（ｂｒ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ，５Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．６９（ｍ，４Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３と同様の方法により、化合物４４９、４５６、４５７、４５８および４５９を得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第１０表に機器データとして記載する。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを示す。
化合物４５７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｂｒ，４Ｈ），１．５９（ｂｒ，４Ｈ），１．８８−１．８４（ｂｒ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ，５Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ，２Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４５（ｍ，９Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）．
化合物４５９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｂｒ，４Ｈ），１．６２（ｂｒ，４Ｈ），１．８４（ｂｒ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ，５Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｂｒ，２Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
実施例１４：化合物４６４の合成
実施例２で得られた化合物４６２（８４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．３０ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／５）で精製し、化合物４６４（３１ｍｇ，４４％）を得た。
実施例１５：化合物４４８の合成
実施例２と同様の方法により、２，６−ジフルオロベンジルアミンの代わりに参考例１４で得られた１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンを用い、化合物４４８（６１ｍｇ，２５％）を得た。
実施例１６：化合物４４６の合成
化合物２３（１００ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃でヨウ化メチル（１．０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応混合物中に析出した白色固体を濾取し、ジクロロメタンで洗浄した後、室温で減圧乾燥し、化合物４４６（１１４ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．６０（ｂｒ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ，４Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
実施例１７：化合物４３０の合成
実施例１６と同様の方法により、化合物６７から化合物４３０を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｂｒ，４Ｈ），２．８８−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．９８（ｍ，１０Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１８：化合物４３８の合成
実施例１６と同様の方法により、化合物６６から化合物４３８を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．６６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．６４−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．７８（ｍ，１０Ｈ），４．５０（ｂｒ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．４０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９：化合物４４０の合成
実施例１６と同様の方法により、化合物２７５から化合物４４０を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．７９（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．４６（ｍ，１３Ｈ），４．４１−４．５８（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）．
実施例２０：化合物４４５の合成
実施例１６と同様の方法により、化合物４４４から化合物４４５を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．５８（ｍ，９Ｈ），４．７２−５．０５（ｍ，４Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１：化合物４０９の合成
化合物４０８（６３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、室温で水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、０℃で４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応溶液を中性にした。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、化合物４０９を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．００−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．８４−３．４１（ｍ，９Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９６−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例２２：化合物４４２の合成
実施例２１と同様にして、実施例２で得られる化合物４２７から化合物４４２を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，８Ｈ），２．７９−３．０７（ｍ，７Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
製剤例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。

製剤例２：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。

産業上の利用可能性
本発明により、５−シアノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤が提供される。また本発明により、抗炎症作用（例えば、細胞浸潤抑制作用等）、ＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣの機能調節作用（例えば、ＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣのＴ細胞への結合阻害作用等）を有し、例えばアレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植時の拒絶反応等のＴ細胞の関与する疾患［例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、好酸球性副鼻腔炎、好酸球増多性鼻炎、花粉症、結膜炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、乾癬、皮膚カンジダ症、口腔内カンジダ症、関節リウマチ、各種膠原病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、臓器移植時の細胞拒絶反応、癌、悪性リンパ腫、白血病、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、間質性膀胱炎、子宮内膜症、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）、チャーグシュトラス症候群（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、菌状息肉腫（Ｍｙｃｏｓｉｓ ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）、疼痛、神経痛、皮膚掻痒症等］の治療および／または予防等に有用な５−シアノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。 Technical field
The present invention relates to an anti-inflammatory agent containing a 5-cyanopyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, thymus and activation-regulated chemokin [TARC; CC chemokine ligand 17 (CCL17)] and / or macrophage- The present invention relates to a function regulating agent or the like of derived chemokin [MDC; CC chemokin ligand 22 (CCL22)]. Further, the present invention has an anti-inflammatory action (for example, cell infiltration suppressing action, etc.), TARC and / or MDC function regulating action, etc. And / or 5-cyanopyrimidine derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof useful for prevention and the like.
Background art
Compounds containing a 5-cyanopyrimidine skeleton in the structure include antibacterial agents (International Publication WO 98/01446), antiviral agents (International Publication WO 99/41253), glycogen synthase kinase 3 inhibitors (International Publication WO 99/65897). , International Publication WO2002 / 20495, US2002 / 0156087), HIV Replication Inhibitor (International Publication WO2000 / 27825), Cyclin-dependent Serine / Threonine Kinase Inhibitor (International Publication WO2000 / 39101, International Publication WO2000 / 53595, International Publication WO2001 / 72717, International Publication WO2002 / 04429, International Publication WO2002 / 96887), CD40 Function Inhibitor (JP 2001-89452 A), Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor (International Publication WO No. 000/78731), adenosine receptor modulators (WO WO2001 / 62233), known respectively as metabotropic glutamate receptors (metabotropic glutamate receptor) antagonists (WO WO2002 / No. 98864).
Moreover, the heterocyclic compound which has a substituent is the function regulator (International Publication WO2002 / 30358) and CCR4 antagonist (International Publication WO2002 / 94264, US2003 / 0018022) of CC chemokine receptor 4 (CCR4). Respectively known as.
TARC, on the other hand, was found as a T cell migration factor [Journal of Biological Chemistry, 271, 21514 (1996)], and MDC was found as a monocyte migration factor [Journal, Biological Chemistry]. Of Experimental Medicine, 185, 1595 (1997)]. In particular, TARC is produced from monocytes stimulated with Th2 cytokines, and is therefore assumed to be involved in allergic diseases [Journal of Biological Chemistry, 271, 21514. (1996)] and subsequent analysis reported that both TARC and MDC are ligands of CCR4 [Journal of Biological Chemistry, 272, 15036]. (1997), Journal of Biological Chemistry, 273, 1764 (1998). .
CCR4 has been cloned as a receptor expressed in T cells and thymocytes [Biochemical and Biophysical Research Communications, 218, 337 (1996)], and then Have reported that CCR4 is mainly expressed in T cells called Th2 type [Journal of Experimental Medicine, 187, 875 (1998)]. Journal of Immunology, 161, 5027 (1998)].
Disclosure of the invention
An object of the present invention is to provide an anti-inflammatory agent, a TARC and / or MDC function regulator, and the like containing a 5-cyanopyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Another object of the present invention is to provide an anti-inflammatory effect (eg, cell infiltration suppression effect), a TARC and / or MDC function regulating effect (eg, TARC and / or MDC binding inhibitory effect, etc.). Diseases involving T cells such as allergic diseases, autoimmune diseases, rejection at the time of transplantation [for example, asthma, allergic rhinitis, chronic rhinitis, eosinophilic sinusitis, eosinophilia Rhinitis, hay fever, conjunctivitis, atopic dermatitis, contact dermatitis, hives, psoriasis, cutaneous candidiasis, oral candidiasis, rheumatoid arthritis, various collagen diseases, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, organ transplantation Cell rejection, cancer, malignant lymphoma, leukemia, adult T-cell leukemia (ATL), cutaneous T-cell lymphoma, interstitial cystitis, endometriosis, insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) , 5-cyanopyrimidine derivatives or their pharmacological agents useful for the treatment and / or prevention of Churg-Strauss Syndrome, mycosis fungoides, pain, neuralgia, pruritus etc. Is to provide an acceptable salt.
The present invention relates to the following (1) to (64).
(1) Formula (I)

{Where R is¹And R³Are the same or different, hydrogen atom, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Aralkyl or -NR⁴R⁵(Wherein R⁴And R⁵Are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl or substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic ring Represents alkyl or R⁴And R⁵Together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group)
R²(A) -NR⁶-(CX₂)_n-R⁷[Wherein n represents an integer of 1 to 4;⁶Represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, X represents a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl, and each X may be the same or different, R⁷Is -NR⁸R⁹(Wherein R⁸And R⁹Are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic ring Alkyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl or substituted or unsubstituted arylsulfonyl), substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted alicyclic heterocycle Represents a cyclic group],
(B) Formula (II)

[Wherein, na represents an integer of 0 to 4, ma represents an integer of 0 to 2, ya represents 0 to a substitutable number, X^ARepresents substituted or unsubstituted lower alkyl, and X^aRepresents a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl, Q represents a nitrogen atom or —CH—, A represents a single bond, carbonyl, —C (═O) NR^6a-(Wherein R^6aIs R⁶), -CH₂CR¹³(OH) CH₂-(Wherein R¹³Represents a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl), —CH₂C (= O)-, -CO₂-Or -SO₂-Represents R^7aIs R⁷And when each of na is a number of 1 or more, each X^aMay be the same or different, and when ya is a number of 2 or more, each X^AMay be the same or different]
(C) Formula (III)

[Wherein, mb, nb, yb, X^b, X^BAnd R^6bAre the ma, na, ya and X, respectively.^a, X^AAnd R⁶Is synonymous with R¹⁰Is-(CHR¹¹)_pR¹²(Wherein p represents 0 or 1, R¹¹And R¹²Are the same or different, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Aralkyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl or substituted or unsubstituted Represents an alicyclic heterocyclic alkyl)] or
(D) Formula (IV)

[Wherein nc represents an integer of 1 to 4, yc, A^c, X^c, X^CAnd R^7CAre the ya, A, and X, respectively.^a, X^AAnd R⁷W is an oxygen atom, a sulfur atom, -CH₂-Or -NR^6c-(Wherein R^6cIs R⁶An anti-inflammatory agent containing, as an active ingredient, a 5-cyanopyrimidine derivative represented by the following formula: or a quaternary ammonium salt thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(2) R¹-NR⁴R⁵(Wherein R⁴And R⁵Are as defined above, and R³The anti-inflammatory agent according to (1), wherein is a hydrogen atom.
(3) R⁴And R⁵Are the same or different and are a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl, The anti-inflammatory agent of said (1) or (2) description.
(4) R⁴And R⁵The anti-inflammatory agent according to (1) or (2) above, wherein either one of them is a substituted or unsubstituted aralkyl.
(5) R⁴Is a hydrogen atom and R⁵The anti-inflammatory agent according to (1) or (2) above, wherein is substituted or unsubstituted aralkyl.
(6) The quaternary ammonium salt is R⁷, R^7a, R¹⁰Or R^7cA quaternary formed by adding ZY (wherein Z represents substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted lower alkenyl, and Y represents halogen) to any nitrogen atom therein The anti-inflammatory agent according to any one of (1) to (5), which is an ammonium salt.
(7) R²-NR⁶-(CX₂)_n-R⁷(Where n, X, R⁶And R⁷Are as defined above, respectively, and the anti-inflammatory agent according to any one of (1) to (6) above.
(8) R²-NR⁶-(CH₂)_n-R⁷(Where n, R⁶And R⁷Are as defined above, respectively, and the anti-inflammatory agent according to any one of (1) to (6) above.
(9) R²Is the formula (II)

(Wherein na, ma, ya, X^a, X^A, Q, A and R^7aAre as defined above, respectively, and the anti-inflammatory agent according to any one of (1) to (6) above.
(10) R²Is of formula (III)

(Where nb, mb, yb, X^b, X^B, R^6bAnd R¹⁰Are as defined above, respectively, and the anti-inflammatory agent according to any one of (1) to (6) above.
(11) R²Is the formula (IV)

(Where nc, yc, A^c, W, X^c, X^CAnd R^7cAre as defined above, respectively, and the anti-inflammatory agent according to any one of (1) to (6) above.
(12) n is 3 or 4, and R⁶The anti-inflammatory agent according to (7) or (8), wherein is a hydrogen atom.
(13) The anti-inflammatory agent according to (9), wherein na is 0 or 1, ma is 1, ya is 0, and Q is -CH-.
(14) The anti-inflammatory agent according to (9), wherein ma is 1 or 2, ya is 0, and Q is a nitrogen atom.
(15) mb is 1, yb is 0, R^6bThe anti-inflammatory agent according to (10), wherein is a hydrogen atom.
(16) yc is 0 and A^cThe anti-inflammatory agent according to (11), wherein is a single bond.
(17) Formula (I)

(Wherein R¹, R²And R³Are each synonymous with those described above) and a thymus and activation-regulated chemokine (TARC; CCL17) and / or therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving macrophage-derived chemokine (MDC; CCL22).
(18) R¹-NR⁴R⁵(Wherein R⁴And R⁵Are as defined above, and R³The therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to (17), wherein is a hydrogen atom.
(19) R⁴And R⁵Or a prophylactic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to the above (17) or (18), wherein each is the same or different and is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl .
(20) R⁴And R⁵A therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to the above (17) or (18), wherein either of them is a substituted or unsubstituted aralkyl.
(21) R⁴Is a hydrogen atom and R⁵A therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to the above (17) or (18), wherein is substituted or unsubstituted aralkyl.
(22) The quaternary ammonium salt is R⁷, R^7a, R¹⁰Or R^7cA quaternary formed by adding ZY (wherein Z represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted lower alkenyl, and Y represents a halogen) to any nitrogen atom therein The therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to any one of (17) to (21), which is an ammonium salt.
(23) R²-NR⁶-(CX₂)_n-R⁷(Where n, X, R⁶And R⁷Are the same as defined above, respectively, and a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to any one of (17) to (22) above.
(24) R²-NR⁶-(CH₂)_n-R⁷(Where n, R⁶And R⁷Are the same as defined above, respectively, and a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to any one of (17) to (22) above.
(25) R²Is the formula (II)

(Wherein na, ma, ya, X^a, X^A, Q, A and R^7aAre the same as defined above, respectively, and a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to any one of (17) to (22) above.
(26) R²Is of formula (III)

(Where nb, mb, yb, X^b, X^B, R^6bAnd R¹⁰Are the same as defined above, respectively, and a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to any one of (17) to (22) above.
(27) R²Is the formula (IV)

(Where nc, yc, A^c, W, X^c, X^CAnd R^7cAre the same as defined above, respectively, and a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to any one of (17) to (22) above.
(28) n is 3 or 4, and R⁶The therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to the above (23) or (24), wherein is a hydrogen atom.
(29) TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) described in (25) above, wherein na is 0 or 1, ma is 1, ya is 0, and Q is —CH— A therapeutic and / or prophylactic agent for diseases.
(30) Treatment and / or prevention of a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to (25) above, wherein ma is 1 or 2, ya is 0, and Q is a nitrogen atom Agent.
(31) mb is 1, yb is 0, R^6bThe therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to the above (26), wherein is a hydrogen atom.
(32) yc is 0 and A^cA therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to (27), wherein is a single bond.
(33) Formula (IA)

{Where R is^1AIs -NR^4AR^5A(Wherein R^4AAnd R^5AAre the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl or substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic ring Represents alkyl or R^4AAnd R^5ATogether with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group, provided that R^4AAnd R^5AAre not simultaneously hydrogen atoms)
R^2A(A) -NR⁶-(CX₂)_n-R^7A[Wherein n, X and R⁶Each is as defined above, R^7AIs -NR^8AR^9A(Wherein R^8AAnd R^9AAre the same or different, hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted Or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl Or a substituted or unsubstituted arylsulfonyl) or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group]
(B) Formula (II)

(Wherein na, ma, ya, X^a, X^A, Q, A and R^7aAre as defined above),
(C) Formula (III)

(Where nb, mb, yb, X^b, X^B, R^6bAnd R¹⁰Are as defined above) or
(D) Formula (IV)

(Where nc, yc, A^c, W, X^c, X^CAnd R^7cRepresents the same as defined above), or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(34) R^4AAnd R^5AAre the same or different and each represents a hydrogen atom, lower alkyl, cycloalkyl or substituted or unsubstituted aralkyl, or together with the adjacent nitrogen atom, forms a substituted or unsubstituted heterocyclic group (33 5-cyanopyrimidine derivatives or quaternary ammonium salts thereof or pharmacologically acceptable salts thereof.
(35) R^4AAnd R^5AAre the same or different and are a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl, the 5-cyanopyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or the pharmacologically acceptable salt thereof according to the above (33) or (34) salt.
(36) R^4AAnd R^5AThe 5-cyanopyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or the pharmacologically acceptable salt thereof according to the above (33) or (34), wherein any one of the above is substituted or unsubstituted aralkyl.
(37) R⁴Is a hydrogen atom and R⁵The 5-cyanopyrimidine derivative or its quaternary ammonium salt or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the above (33) or (34), wherein is substituted or unsubstituted aralkyl.
(38) The quaternary ammonium salt is R^7A, R^7a, R¹⁰Or R^7cAny one of the above (33) to (37), which is a quaternary ammonium salt formed by adding ZY (wherein Z and Y are as defined above) to any nitrogen atom therein The described 5-cyanopyrimidine derivatives or quaternary ammonium salts thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof.
(39) R^2A-NR⁶-(CX₂)_n-R^7A(Where n, X, R⁶And R^7AAre the same as defined above, respectively, or the 5-cyanopyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (33) to (38).
(40) R^2A-NR⁶-(CH₂)_n-R^7A(Where n, R⁶And R^7AAre the same as defined above, respectively, or the 5-cyanopyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (33) to (38).
(41) R^2AIs the formula (II)

(Wherein na, ma, ya, X^a, X^A, Q, A and R^7aAre the same as defined above, respectively, or the 5-cyanopyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (33) to (38).
(42) R^2AIs of formula (III)

(Where nb, mb, yb, X^b, X^B, R^6bAnd R¹⁰Are the same as defined above, respectively, or the 5-cyanopyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (33) to (38).
(43) R^2AIs the formula (IV)

(Where nc, yc, A^c, W, X^c, X^CAnd R^7cAre the same as defined above, respectively, or the 5-cyanopyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (33) to (38).
(44) n is 3 or 4, and R⁶The 5-cyanopyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (39) or (40), wherein is a hydrogen atom.
(45) The 5-cyanopyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof according to the above (41), wherein na is 0 or 1, ma is 1, ya is 0, and Q is —CH—, or a quaternary ammonium salt thereof Pharmacologically acceptable salt.
(46) The 5-cyanopyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (41), wherein ma is 1 or 2, ya is 0, and Q is a nitrogen atom.
(47) mb is 1 and ya is 0 and R^6bThe 5-cyanopyrimidine derivative according to the above (42), or a quaternary ammonium salt thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein is a hydrogen atom.
(48) yc is 0 and A^cThe 5-cyanopyrimidine derivative according to the above (43), a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein is a single bond.
(49) A medicament comprising the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of (33) to (48) or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
(50) An anti-inflammatory agent comprising, as an active ingredient, the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of (33) to (48) or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(51) TARC (CCL17) containing, as an active ingredient, the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of (33) to (48) or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof; / Or MDC (CCL22) function regulator.
(52) TARC (CCL17) containing, as an active ingredient, the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of (33) to (48) or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof; A therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving MDC (CCL22).
(53) Involvement of T cells containing as an active ingredient the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of (33) to (48) or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof. A therapeutic and / or prophylactic agent for diseases.
(54) Treatment of an allergic disease containing the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of (33) to (48) or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient And / or prophylactic agent.
(55) Use of the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of (33) to (48) or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of an anti-inflammatory agent.
(56) The 5-cyanopyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or the quaternary ammonium salt thereof according to any one of (33) to (48) for the production of a function regulator of TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) Use of a pharmacologically acceptable salt of
(57) The 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of (33) to (48) above for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) Use of quaternary ammonium salts or pharmacologically acceptable salts thereof.
(58) The 5-cyanopyrimidine derivative or a quaternary ammonium salt thereof or a drug thereof according to any one of (33) to (48) for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving T cells. The use of a physically acceptable salt.
(59) The 5-cyanopyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof according to any one of (33) to (48) or a pharmacologically thereof for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for allergic diseases Use of acceptable salt.
(60) A method comprising administering an effective amount of the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of (33) to (48) or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Methods for treating and / or preventing inflammation.
(61) An effective amount of the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of (33) to (48) or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered. A method for regulating the function of TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22).
(62) An effective amount of the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of (33) to (48) or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered. A method for treating and / or preventing a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22).
(63) A method comprising administering an effective amount of the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of (33) to (48) or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating and / or preventing a disease involving T cells.
(64) An effective amount of the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of (33) to (48) or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered. A method for the treatment and / or prevention of allergic diseases.
In the definition of each group of formulas (I) to (IV):
(I) As the lower alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanoyl and lower alkylsulfonyl, for example, linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, propyl, Examples include isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, isooctyl, nonyl, decyl and the like.
(Ii) Examples of cycloalkyl include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, specifically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
(Iii) As the lower alkenyl, for example, linear, branched or cyclic alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, specifically vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, cyclohexenyl, 2 , 6-octadienyl and the like.
Examples of (iv) lower alkynyl include linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms, specifically ethynyl, 1-propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, propargyl and the like.
(V) Halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
(Vi) Examples of the aryl moiety of aryl and arylsulfonyl include, for example, monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl having 6 to 14 carbon atoms, specifically phenyl, naphthyl, indenyl, anthranyl and the like.
(Vii) The alkylene part of aralkyl, aromatic heterocyclic alkyl and alicyclic heterocyclic alkyl has the same meaning as that obtained by removing one hydrogen atom from the lower alkyl (i).
(Viii) The aryl moiety of aralkyl includes, for example, a group in which one hydrogen atom has been removed from a bicyclic condensed ring condensed with cycloalkyl in addition to the group mentioned in the definition of aryl (iv), Specific examples include indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptyl and the like.
(Ix) The lower alkyl portion of mono- or di-lower alkylamino has the same meaning as the lower alkyl (i), and the two lower alkyl portions of di-lower alkylamino may be the same or different.
(X) The aromatic heterocyclic group of the aromatic heterocyclic group and aromatic heterocyclic alkyl is, for example, a 5-membered or 6-membered monocycle containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Aromatic aromatic heterocyclic groups, bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered rings containing at least one atom selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, etc. Specific examples include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, benzoimidazolyl, 2-oxobenzoimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuryl, benzothienyl, purinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzodioxolyl, indazolyl, indolyl , Isoindolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyllidinyl Quinoxalinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, quinazolinyl, cinnolinyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thienyl, furyl, and the like.
(Xi) The alicyclic heterocyclic group of the alicyclic heterocyclic group and the alicyclic heterocyclic alkyl is, for example, a 5-membered or 6-membered member containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. A monocyclic alicyclic heterocyclic group, a bicyclic or tricyclic condensed or bridged 3- to 8-membered ring containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom Examples thereof include alicyclic heterocyclic groups or bridged alicyclic heterocyclic groups, and specifically include pyrrolidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, piperidyl, piperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, homo Piperidyl, homopiperidino, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, pyranyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyranyl, teto Hidorofuraniru, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, octa-tetrahydroquinolyl, indolinyl, isoindolinyl, perhydroazepinyl, perhydro azo shea sulfonyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octanyl and the like.
(Xii) Examples of the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group). May contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), a bicyclic or tricyclic condensed ring-containing heterocyclic group containing 3 to 8 membered rings and containing at least one nitrogen atom (The condensed ring heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) and the like, specifically, pyridyl, tetrahydropyridyl, indolinyl, isoindolinyl, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl , Piperidino, homopiperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, perhydroazepinyl, perhydroazosinyl, tetrahydroquinolyl, Tiger tetrahydroisoquinoline isoquinolylmethyl, octa-tetrahydroquinolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, Tetorazoriniru, imidazolyl, and the like.
(Xiii) Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkylthio, substituted lower alkanoyl and substituted lower alkylsulfonyl are the same or different, for example, lower alkanoyl, substituted lower alkanoyl having 1 to 4 substituents [the substitution Examples of the substituent (a) in the lower alkanoyl are the same or different and include, for example, halogen having 1 to 3 substituents], lower alkoxy, aryloxy, substituted aryloxy {substituent (b) in the substituted aryloxy As, for example, cycloalkyl, lower alkanoyl, substituted lower alkanoyl having 1 to 3 substituents [the substituent in the substituted lower alkanoyl has the same meaning as the above substituent (a)], lower alkoxy, substituted Lower alkoxy [substitution low The substituent in alkoxy has the same meaning as the substituent (a)], aryloxy, aralkyloxy, mono- or di-lower alkylamino, substituted mono- or di-lower alkylamino [lower alkyl of the substituted mono- or di-lower alkylamino] Examples of the substituent (c) in the moiety are the same or different and include, for example, halogen, hydroxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl etc. having 1 to 3 substituents], lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl, halogen, cyano, nitro , Hydroxy, carboxy, carbamoyl, mercapto, amino, lower alkyl, substituted lower alkyl [the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (c)], aryl, substituted aryl [the substituent in the substituted aryl (D) and Are the same or different and include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, lower alkyl, etc.], lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, aromatic heterocyclic group, alicyclic heterocyclic group, aromatic Group heterocyclic alkyl, alicyclic heterocyclic alkyl, etc.}, cycloalkyl, substituted cycloalkyl [the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (d)], aralkyloxy, substituted aralkyl Oxy [the substituent in the substituted aralkyloxy has the same meaning as the substituent (b)], lower alkanoyloxy, lower alkanoylamino, lower alkylaminocarbonyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, halogen, cyano, nitro, hydroxy, Carboxy, amino, mercapto, lower alkyl Examples include thio, mono- or di-lower alkylamino, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, mono or bis (lower alkylsulfonyl) amino, mono or bis (arylsulfonyl) amino, and the like.
Aryl, aryloxy, mono- or bis (arylsulfonyl) amino and aralkyloxy aryl moieties, aromatic heterocyclic groups and aromatic heterocyclic moieties of aromatic heterocyclic alkyl, alicyclic heterocyclic groups and Alicyclic heterocyclic group part of alicyclic heterocyclic alkyl, cycloalkyl, mono- or di-lower alkylamino, halogen and lower alkyl, lower alkanoyl, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, lower alkanoylamino, lower alkylaminocarbonyl, lower The lower alkyl part of alkoxycarbonyl, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, mono- or bis (lower alkylsulfonyl) amino and lower alkylsulfinyl is the aryl (vi), aromatic heterocyclic group (x), alicyclic heterocyclic ring, respectively. Group ( i) Synonymous with cycloalkyl (ii), mono- or di-lower alkylamino (ix), halogen (v) and lower alkyl (i), aralkyloxy, aromatic heterocyclic alkyl and alicyclic heterocyclic alkyl The alkylene part has the same meaning as the alkylene part (vii) of the aralkyl, and the two lower alkyl parts of bis (lower alkylsulfonyl) amino and the two aryl parts of bis (arylsulfonyl) amino are the same or different. Also good.
(Xiv) substituted aryl, substituted arylsulfonyl, substituted aralkyl, substituted cycloalkyl, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl, substituted aromatic heterocyclic group, substituted alicyclic heterocyclic group, substituted heterocyclic alkyl, substituted alicyclic hetero Examples of the substituent in the substituted heterocyclic group formed together with the cyclic alkyl and the adjacent nitrogen atom include, in addition to the groups mentioned in the definition of the substituent (xiii) in the substituted lower alkyl, for example, lower alkyl, substituted lower Alkyl [substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (a)], aryl, substituted aryl [substituent (e) in the substituted aryl is the same or different, for example, 1 to 3 substituents. Of hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, etc.], aralkyl, substituted aralkyl [The substituent in the substituted aralkyl has the same meaning as the substituent (e)], an aromatic heterocyclic group, a substituted aromatic heterocyclic group [the substituent in the substituted aromatic heterocyclic group is the substituent The same as (e)], an alicyclic heterocyclic group, a substituted alicyclic heterocyclic group [the substituent in the substituted alicyclic heterocyclic group has the same meaning as the substituent (e)], aromatic Aromatic heterocyclic alkyl, substituted aromatic heterocyclic alkyl [the substituent in the substituted aromatic heterocyclic alkyl has the same meaning as the above substituent (e)], alicyclic heterocyclic alkyl and substituted alicyclic heterocyclic alkyl [The substituent in the substituted alicyclic heterocyclic alkyl has the same meaning as the substituent (e)] and the like.
Lower alkyl part of lower alkyl and lower alkoxy shown here, halogen, aryl, aromatic heterocyclic group and aromatic heterocyclic part of aromatic heterocyclic alkyl, alicyclic heterocyclic group and alicyclic heterocyclic alkyl The alicyclic heterocyclic moiety, the aralkyl, the aromatic heterocyclic alkyl, the alkylene part of the alicyclic heterocyclic alkyl and the aryl part of the aralkyl are the lower alkyl (i), halogen (v), aryl (vi), aromatic It is synonymous with an aromatic group (x), an alicyclic heterocyclic group (xi), an alkylene part (vii) of aralkyl and an aryl part (viii) of aralkyl.
(Xv) The number that can be substituted means the number that can be substituted in the structure of the compound, and ya is specifically 0 to [6+ (ma × 2)] (wherein, ma is as defined above). Yb specifically represents an integer of 0 to [7+ (mb × 2)] (wherein mb is as defined above), and yc specifically represents 0 to 7 An integer of 0 to 3 is preferable among them.
Hereinafter, the compounds represented by Formula (I) and Formula (IA) are referred to as Compound (I) and Compound (IA), respectively. The same applies to the compounds of other formula numbers.
(Xvi) The quaternary ammonium salt of compound (I) and compound (IA) is, for example, 1 to 3 of the nitrogen atoms in these structures, for example, ZY (wherein Z and Y are each the above-mentioned As long as it is a quaternary ammonium salt formed by the addition of R, and specifically R in the compounds (I) and (IA)⁷Or R^7A, R^7a, R¹⁰And R^7cA quaternary ammonium salt formed by adding ZY (wherein Z and Y have the same meanings as described above) to any nitrogen atom in the group [—N⁺Y⁻Z- (wherein Z and Y are as defined above)] and the like.
Above all, (1) -NR⁸R⁹Or -NR^8AR^9AR inside⁸And R⁹Or R^8AAnd R^9AA nitrogen atom to which (2) R is bonded⁷, R^7aOr R^7cIs a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group (the alicyclic heterocyclic group is an alicyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom in the definition of the alicyclic heterocyclic group (xi)). A nitrogen atom in the alicyclic heterocyclic group in the case of (3) R¹⁰Is a di-lower alkylamino, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group (the alicyclic heterocyclic group is an alicyclic ring containing at least one nitrogen atom in the definition of the alicyclic heterocyclic group (xi)). Or the substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl (the alicyclic heterocyclic group portion of the alicyclic heterocyclic alkyl is the definition of the alicyclic heterocyclic group (xi)). The di-lower alkylamino, the substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, or the substituted or unsubstituted, which is synonymous with an alicyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom) A quaternary ammonium salt formed by adding ZY (wherein Z and Y are as defined above) to a nitrogen atom in the alicyclic alkyl of⁺Y⁻Z- (wherein Z and Y are as defined above)] and the like are preferable.
The pharmacologically acceptable salt of compound (I) and compound (IA) is preferably a non-toxic water-soluble salt, such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, etc. Inorganic salts, benzenesulfonate, benzoate, citrate, fumarate, gluconate, lactate, maleate, malate, oxalate, methanesulfonate, tartrate etc. Acid addition salts such as organic acid salts, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, metal salts such as aluminum salt and zinc salt, ammonium, tetramethylammonium and the like Organic amine addition salts such as ammonium salt, morpholine addition salt, piperidine addition salt, or glycine addition salt, phenylalanine addition salt, lysine addition salt, aspartic acid addition salt, Amino acid addition salts such as glutamic acid addition salts, and the like.
Next, production methods of compound (I) and compound (IA) will be described.
In the production method shown below, when the defined group changes under the reaction conditions or is inappropriate for carrying out the method, a method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, functional group protection and deprotection. [For example, Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, by TW Greene, John Wiley and Sons, Inc. (John) Wiley & Sons Inc. (1999) etc.] can be easily manufactured. Further, the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as necessary.
Compound (IA) can be obtained, for example, by the production method shown below.
Production method 1:

(Wherein R^2A, R^4AAnd R^5AAre as defined above, and mc represents 1 or 2.
[Step 1]
Reacting ethyl 2-ethoxymethylene-2-cyanoacetate (A) in a solvent in the presence of alkali with 0.5 equivalents to a large excess, preferably 0.5 equivalents to 2 equivalents of methylisothiourea sulfate (B). Thus, compound (C) can be obtained.
As the solvent, for example, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like can be used alone or as a mixture thereof, and ethanol is particularly preferable.
Examples of the alkali include alkaline aqueous solutions such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide and calcium hydroxide, aqueous solutions of potassium tert-butoxide, tetrahydrofuran solutions or 2-methyl-2-propanol solutions, sodium methoxy An aqueous solution of methanol or a methanol solution can be used, and an aqueous sodium hydroxide solution is particularly preferable.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 15 ° C., usually for 1 hour to 48 hours.
[Step 2]
Compound (D) can be obtained by reacting compound (C) obtained in step 1 with 1 equivalent to a large excess of chlorinating agent in a solvent inert to the reaction or without solvent.
As the chlorinating agent, for example, phosphorus oxychloride is used.
The solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. For example, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, triethylamine, Pyridine, N, N-dimethylaniline and the like can be used alone or in combination.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between 50 ° C. and the boiling point of the solvent, usually for 1 hour to 48 hours.
In addition to the above method, the compound (D) obtained in this step may be used in Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocycl. Chem.), 8 (3), 445 (1971), WO99. / 61444 etc., or a method according to them.
[Step 3]
Compound (F) is obtained by reacting Compound (D) obtained in Step 2 with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 3 equivalents of Compound (E) in a solvent inert to the reaction. be able to.
The solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and the like can be used alone or in admixture thereof, among which tetrahydrofuran, chloroform or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C., usually for 10 minutes to 48 hours.
Further, this reaction may be carried out by adding 1 equivalent to a large excess amount, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of a base, if necessary.
Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), N, N-dimethylaniline, pyridine, quinoline and other organic bases, potassium carbonate, carbonate Inorganic bases such as sodium, lithium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, Amberlyst A-21 (Rohm and Haas), AG1-X8 (Bio-Rad) When a reaction is carried out by a parallel synthesis method (combinatorial chemistry) such as a basic anion exchange resin such as Polyvinylpyridine, morpholinomethylpolystyrene, etc., and morpholinomethylpolystyrene. Is preferred.
Compound (E) can be obtained commercially or by Comprehensive Organic Transformations, second edition, by RC Larock, John Wiley and Sons Incorporated. (John Wiley & Sons Inc.) (1999) and the like.
[Step 4]
Compound (G) can be obtained by treating compound (F) obtained in step 3 with an oxidant in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 5 equivalents, in a solvent inert to the reaction. it can.
The solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, methanol, ethanol , Isopropyl alcohol, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, water and the like can be used alone or in admixture thereof, with dichloromethane being preferred.
As the oxidizing agent, for example, metachloroperbenzoic acid, benzoyl peroxide, peracetic acid, hydrogen peroxide solution, sodium periodate and the like can be used, and among them, metachloroperbenzoic acid is preferable.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C., usually for 10 minutes to 24 hours.
In the compound (G), the compound having mc of 1 and the compound having mc of 2 can be obtained by adjusting the conditions such as the number of equivalents of the oxidizing agent, the reaction temperature, etc. There is also. When mixed, the ratio is not particularly limited, and in any case, the ratio can be used as it is in the next step.
[Step 5]
Compound (IA) can be obtained by reacting compound (G) obtained in step 4 with 1 to 5 equivalents of compound (H) in a solvent inert to the reaction.
The solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide , Tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used alone or in admixture thereof, among which tetrahydrofuran is preferred.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C., preferably at a temperature between 20 ° C. and 60 ° C., usually for 1 hour to 72 hours.
Compound (H) can be obtained commercially or by Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, by RC Larock, John Wiley and Sons Incorporated. Although it can be obtained according to the method described in John Wiley & Sons Inc. (1999) or the like, it can also be obtained according to the method described in the following production methods 2 to 4 or according to them.
Production method 2:

(Wherein ma, ya, X^AAnd R^7aAre as defined above)
Among the compounds (H) used in Step 5, the compound (Hi) is a commercially available product or Journal of Organic Chemistry, 55, 8, 2552, (1990). However, it can also be obtained by the following method, for example.

(Wherein ma, ya, X^AAnd R^7aAre as defined above)
[Step 6]
Compound (J) is reacted with 1 equivalent to 10 equivalents of a compound (1 equivalent to 10 equivalents in the presence or absence of 1 equivalent to 10 equivalents of a Lewis acid in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 equivalent to 10 equivalents of a reducing agent). Compound (L) can be obtained by reacting with K).
The solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide , Tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used alone or as a mixture thereof, among which 1,2-dichloroethane is preferred.
As the reducing agent, for example, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride or sodium cyanoborohydride, or those supported on a solid phase can be used, among which sodium triacetoxyborohydride is preferable. .
As the Lewis acid, for example, titanium tetraisopropoxide, titanium tetrachloride, boron trifluoride and the like can be used, and titanium tetraisopropoxide is particularly preferable.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C., usually for 1 hour to 48 hours.
Compound (J) can be obtained as a commercially available product or according to the method described in Journal of Chemical Society Perkin Transactions I, page 641 (1990), etc. it can.
Compound (K) can be obtained commercially or by Comprehensive Organic Transformations, second edition, by R. C. Larock, John Wiley & Sons Incorporated. (John Wiley & Sons Inc.) (1999) and the like.
[Step 7]
Compound (Hi) is obtained by treating compound (L) obtained in step 6 with 1 equivalent to large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of acid in a solvent inert to the reaction. Can do.
The solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide , Tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, water and the like can be used singly or as a mixture thereof, with dichloromethane being particularly preferred.
As the acid, for example, carboxylic acid such as trifluoroacetic acid, mineral acid such as hydrochloric acid, sulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like can be used, among which trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is preferable.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 150 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C., usually for 1 hour to 48 hours.
Production method 3:

(Where n, X, R⁶And R^7AAre as defined above)
Among the compounds (H) used in Step 5, the compound (H-ii) is a commercially available product or a Comprehensive Organic Transformations second edition (Comprehensive Organic Transformations, second edition), Laroc (RC). Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc., can be obtained according to the method described below, for example Can do.

{Where n, X, R⁶And R^7AEach is as defined above, W is a substituted or unsubstituted lower alkyl [wherein the lower alkyl is as defined above for the lower alkyl (i), and the substituents in the substituted lower alkyl are the same or different and the number of substitutions. 1 to 3 halogens (wherein the halogen is as defined for the halogen (v)) and the like, or substituted or unsubstituted aryl [wherein the aryl is as defined for the aryl (vi), Examples of the group include the same or different halogens having 1 to 3 substituents (the halogen is synonymous with the halogen (v)), lower alkyl (the lower alkyl is synonymous with the lower alkyl (i)), and the like. Represents]
[Step 8]
Compound (M) in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 3 equivalents of a base, 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of sulfonic acid Chloride (W-SO₂Cl) (wherein W is as defined above) to give compound (N).
The solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, pyridine and the like can be used alone or as a mixture thereof, and dichloromethane is particularly preferred.
Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N-dimethylaniline, pyridine, quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide. Solid bases such as inorganic bases such as lithium and potassium tert-butoxide, basic anion exchange resins such as Amberlyst A-21 (manufactured by Rohm and Haas), AG1-X8 (manufactured by Biorad), polyvinylpyridine, morpholinomethylpolystyrene and the like A base supported on a phase can be used, and triethylamine is particularly preferable.
As the sulfonic acid chloride, for example, methanesulfonyl chloride, benzenesulfuryl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like can be used, and among them, methanesulfonyl chloride is preferable.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 150 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C., usually for 1 hour to 48 hours.
Compound (M) can be obtained as a commercially available product or according to the method described in Journal of Organic Chemistry, Vol. 50, No. 20, page 3951 (1985).
[Step 9]
Compound (P) is obtained by reacting Compound (N) obtained in Step 8 with 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents of Compound (O) in a solvent inert to the reaction. Can do.
The solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, pyridine and the like can be used alone or in admixture thereof, among which tetrahydrofuran, chloroform or a mixture thereof is preferable.
In addition, this reaction may be carried out by adding 1 equivalent to a large excess amount, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of a base, if necessary.
Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N-dimethylaniline, pyridine, quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide. Solid bases such as inorganic bases such as lithium and potassium tert-butoxide, basic anion exchange resins such as Amberlyst A-21 (manufactured by Rohm and Haas), AG1-X8 (manufactured by Biorad), polyvinylpyridine, morpholinomethylpolystyrene A base supported on a phase can be used, and when used in a parallel synthesis method such as combinatorial chemistry, polyvinyl pyridine is particularly preferable.
The reaction is carried out at a temperature between room temperature and 200 ° C., preferably at a temperature between 50 ° C. and 100 ° C., usually for 1 hour to 100 hours.
Compound (O) can be obtained commercially or by Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, by RC Larock, John Wiley and Sons Incorporated. (John Wiley & Sons Inc.) (1999) and the like.
[Step 10]
Compound (H-ii) is obtained by treating compound (P) obtained in step 9 with an acid in an inert solvent for reaction with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of acid. Can do.
The solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide , Tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, water and the like can be used singly or as a mixture thereof, with dichloromethane being particularly preferred.
As the acid, for example, carboxylic acid such as trifluoroacetic acid, mineral acid such as hydrochloric acid, sulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfone, and the like can be used, among which trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is preferable.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 150 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C., usually for 1 hour to 48 hours.
Production method 4:

(Where mb, yb, X^b, X^BAnd R¹⁰Are as defined above, and nba represents an integer of 0 to 3)
Of the compound (H) used in Step 5, the compound (H-iii) can be obtained as a commercially available product or according to the method described in US Pat. No. 5,489,689, but can also be obtained, for example, by the method shown below. .

(Where nba, mb, yb, X^b, X^BAnd R¹⁰Are as defined above)
[Step 11]
Compound (S) can be obtained by reacting compound (Q) with 1 to 5 equivalents of compound (R) in the presence of 1 to 10 equivalents of a reducing agent in a solvent inert to the reaction. .
Any solvent inert to the reaction may be used as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene , Xylene or the like can be used alone or as a mixture thereof. Among them, 1,2-dichloroethane is preferred.
As the reducing agent, for example, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, or those supported on a solid phase can be used, among which sodium triacetoxyborohydride is used. preferable.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C., usually for 1 hour to 48 hours.
Compound (Q) and Compound (R) are commercially available or are described by Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, by R. C. Larock, John Wiley. It can be obtained according to the method described in, for example, John Wiley & Sons Inc. (1999).
[Step 12]
Compound (S) obtained in step 11 is treated with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of acid in a solvent inert to the reaction to obtain compound (H-iii). Can do.
The solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide , Tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, water and the like can be used singly or as a mixture thereof, with dichloromethane being particularly preferred.
As the acid, for example, carboxylic acid such as trifluoroacetic acid, mineral acid such as hydrochloric acid, sulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like can be used, among which trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is preferable.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 150 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C., usually for 1 hour to 48 hours.
Production method 5:
Compound (I) can also be obtained by the method shown below.

(Wherein R¹, R²And R³Are as defined above)
[Step 13]
Compound (I) is prepared by reacting compound (T) obtained according to the method described in JP-A No. 2001-89452 and the like and compound (U) according to the method described in steps 4 and 5 above. Can be obtained.
Compound (U) is a commercially available product, or Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition (Comprehensive Organic Transformations, second edition), written by R. C. Larock, John Wiley and Sons. -It can obtain according to the method as described in Incorporated (John Wiley & Sons Inc.) (1999) etc. Moreover, it can also obtain according to the method of the said manufacturing methods 2-4 or them similarly to a compound (H).
Production method 6:

(Wherein, ma, na, ya, A, X^a, X^AAnd R^7aAre as defined above)
Among the compounds (H) used in Step 5, the compound (H-iv) is a commercially available product, or Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition (Comprehensive Organic Transformations, second edition), Laroc (R. C. Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc., but can also be obtained, for example, by the following method be able to.

(Wherein, ma, na, ya, A, X^a, X^AAnd R^7aAre as defined above and W^aIs synonymous with W)
[Step 14]
Compound (AA) is reacted in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 3 equivalents of a base, 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of sulfone. Acid chloride (W^a-SO₂Cl) (wherein W^aIs the same as defined above) to give compound (BA).
The solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, pyridine and the like can be used alone or as a mixture thereof, and dichloromethane is particularly preferred.
Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N-dimethylaniline, pyridine, quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide. Solid bases such as inorganic bases such as lithium and potassium tert-butoxide, basic anion exchange resins such as Amberlyst A-21 (manufactured by Rohm and Haas), AG1-X8 (manufactured by Biorad), polyvinylpyridine, morpholinomethylpolystyrene and the like A base supported on a phase can be used, and triethylamine is particularly preferable.
As the sulfonic acid chloride, for example, methanesulfonyl chloride, benzenesulfuryl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like can be used, and among them, methanesulfonyl chloride is preferable.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 150 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C., usually for 1 hour to 48 hours.
Compound (AA) is commercially available or is Comprehensive Organic Transformations 2nd Edition (Comprehensive Organic Txformations, second edition), by R. C. Larock, John Wiley & Sons Incorporated. John Wiley & Sons Inc. (1999), Protective Groups in Organic Synthesis, by John (TW Green), John Wiley & Sons Inc. (John Wiley & Sons Inc.) It can be obtained according to the method described in 1999) and the like.
[Step 15]
The compound (BA) obtained in Step 14 is used in a solvent inert to the reaction in the presence or absence of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of a base, preferably 1 equivalent to 10 equivalents, preferably Reacts with 2 to 5 equivalents of compound (K) to give compound (CA).
The solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, pyridine and the like can be used alone or in admixture thereof, among which tetrahydrofuran, chloroform or a mixed solvent thereof is preferable.
Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N-dimethylaniline, pyridine, quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide. Inorganic bases such as lithium and potassium tert-butoxide, solid anion exchange resins such as Amberlyst A-21 (made by Rohm and Haas), AG1-X8 (made by Biorad), polyvinylpyridine, morpholinomethylpolystyrene and the like A base supported on the phase can be used, and among them, polyvinylpyridine is preferable.
The reaction is carried out at a temperature between room temperature and 200 ° C., preferably at a temperature between 50 ° C. and 100 ° C., usually for 1 hour to 100 hours.
[Step 16]
By treating the compound (CA) obtained in Step 15 with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of acid, in the same manner as in Step 7 of Production Method 2, compound (H-iv ) Can be obtained.
Production method 7:

(Wherein ma, ya, X^a, X^AAnd R^7aAre as defined above, naa represents an integer of 0 to 3,^7aaIs R^7aOf the substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic groups in the definition of, it represents a group bonded to the adjacent piperazine ring at a carbon atom and having no substituent on the carbon atom bonded to the adjacent piperazine ring )
Among the compounds (H) used in Step 5, the compound (Hv) and the compound (H-vi) are commercially available products or Comprehensive Organic Transformations 2nd Edition (Comprehensive Organic Transformations, second edition), by R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc. For example, it can be obtained by the following method.

(Wherein ma, naa, ya, X^a, X^A, R^7aAnd R^7aaAre as defined above and R^7abIs R^7aaThis is synonymous with a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group in the definition of ## STR4 ## in which one hydrogen atom on the carbon atom at the bond to the adjacent piperazine ring is removed.
[Step 17]
By reacting compound (DA) with 1 to 5 equivalents of compound (EA-i) or compound (EA-ii) by the same method as in Step 11 of Production Method 4, compound (FA-i) or compound (FA-ii) can be obtained.
Compound (DA), Compound (EA-i), and Compound (EA-ii) are commercially available or Comprehensive Organic Transformations 2nd Edition (Comprehensive Organic Transformations, second edition), Larock (RC) Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999), Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition of Protective Groups in Organic Synthesis. ), Green (TW Green), John Wiley & Sons Incorporated John Wiley & Sons Inc.) (Can be obtained according to the method described in 1999) and the like.
[Step 18]
The compound (FA-i) or compound (FA-ii) obtained in step 17 is treated with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of acid, in the same manner as in production method 2, step 7. Thus, compound (Hv) or compound (H-vi) can be obtained.
Production method 8:

(Wherein, ma, na, ya, X^a, X^AAnd R^7aAre as defined above)
Among the compounds (H) used in Step 5, the compound (H-vii) is a commercially available product or a Comprehensive Organic Transformations second edition (Comprehensive Organic Transformations, second edition), Larock (RC). Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc., can be obtained according to the method described below, for example Can do.

(Wherein, ma, na, ya, X^a, X^AAnd R^7aAre as defined above)
[Step 19]
Compound (HA) can be obtained by reacting compound (DA) with 1 to 5 equivalents of compound (GA) in the presence of 1 to 10 equivalents of a condensing agent in a solvent inert to the reaction.
Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or its hydrochloride, and N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl supported on polystyrene. ) Carbodiimide, N-benzyl-N′-cyclohexylcarbodiimide supported on polystyrene, benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, diphenylphosphoryl azide, etc., among which N— Ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or its hydrochloride, or N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide supported on polystyrene is preferred.
This reaction is appropriately performed in the presence of 1 to 5 equivalents of an additive, and examples of the additive include N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4- Dihydro-1,2,3-benzotriazine and the like can be used, and 1-hydroxybenzotriazole is particularly preferable.
The solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide , Tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used singly or as a mixture thereof, among which chloroform, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof is preferable. .
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 150 ° C., preferably at a temperature between room temperature and 80 ° C., usually for 1 to 120 hours.
Compound (GA) can be obtained commercially or by Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, by RC Larock, John Wiley and Sons Incorporated. (John Wiley & Sons Inc.) (1999) and the like.
[Step 20]
By treating the compound (HA) obtained in Step 19 with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of acid, in the same manner as in Step 7 of Production Method 2, compound (H-vii ) Can be obtained.
Production method 9:

(Wherein, ma, na, ya, X^a, X^AAnd R^7aAre as defined above and A^aIs carbonyl or -SO₂Represents-)
Among the compounds (H) used in Step 5, the compound (H-viii) is a commercially available product or a Comprehensive Organic Transformations second edition (Comprehensive Organic Transformations, second edition), Larock (R. C. Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc., but can also be obtained, for example, by the following method be able to.

(Where A^a, Ma, na, ya, X^a, X^AAnd R^7aAre as defined above and V^aAnd V^bAre the same or different and represent a chlorine atom or a bromine atom)
[Step 21]
Compound (KA) can be obtained by reacting compound (DA) with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 3 equivalents of compound (JA) in a solvent inert to the reaction.
The solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. For example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and the like can be used alone or in admixture thereof, among which tetrahydrofuran, ethyl acetate or chloroform is preferred.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 20 ° C., usually for 10 minutes to 48 hours.
Further, this reaction may be carried out by adding 1 equivalent to a large excess amount, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of a base, if necessary. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, hydrogen carbonate An inorganic base such as sodium can be used, and among them, diisopropylethylamine is preferable.
Compound (JA) is commercially available or is Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition (Comprehensive Organic Transformations, second edition), by R. C. Larock, John Wiley & Sons Incorporated (John Wiley & Sons Inc.) (1999) and the like.
When na is 2 and all Xa are hydrogen atoms, the product is compound (KA) and the following compound (MA)

(Where A^a, Ma, ya and X^AAre as defined above)
The mixture can be used in the next step as it is.
[Step 22]
Compound (LA) is obtained by reacting Compound (KA) obtained in Step 21 with 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents of Compound (K) in a solvent inert to the reaction. Can do.
The solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, pyridine and the like can be used alone or in admixture thereof, among which tetrahydrofuran, chloroform or a mixture thereof is preferable.
In addition, this reaction may be carried out by adding 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents, of a base and a halogenated salt as necessary.
Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, quinoline and the like, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, hydrogen carbonate Inorganic bases such as sodium, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, basic anions such as Amberlyst A-21 (Rohm and Haas), AG1-X8 (BioRad) A base supported on a solid phase such as an exchange resin, polyvinyl pyridine, morpholinomethyl polystyrene or the like can be used, and among them, polyvinyl pyridine is preferable.
As the halide salt, for example, lithium bromide, sodium bromide, potassium bromide, lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide and the like can be used, and among them, sodium iodide or potassium iodide is preferable.
The reaction is carried out at a temperature between room temperature and 200 ° C., preferably at a temperature between 50 ° C. and 100 ° C., and is usually completed in 1 hour to 100 hours.
[Step 23]
By treating the compound (LA) obtained in Step 22 with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of acid, in the same manner as in Step 7 of Production Method 2, compound (H-viii) ) Can be obtained.
Production method 10:

[Wherein, ma, na, ya, X^a, X^AAnd R^7aAre as defined above, and B is an oxygen atom or NR.^6a(Wherein R^6aIs as defined above]
Among the compounds (H) used in Step 5, compound (H-ix) is a commercially available product or Comprehensive Organic Transformations, second edition, Laroc (RC). Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc. can be obtained according to the method described below. Can do.

(Wherein, ma, na, X^a, X^A, B, ya and R^7aAre as defined above)
[Step 24]
In a solvent inert to the reaction, 1 equivalent to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 3 equivalents, of compound (NA) is used relative to compound (DA), and 1 equivalent to 10 equivalents, preferably relative to compound (DA). A compound (OA) can be obtained by reacting with 1 to 3 equivalents of a carbonylating agent and then adding and reacting with the compound (DA). Alternatively, the compound (OA) can be obtained by reacting the compound (DA) with a carbonylating agent and then adding the compound (NA) to react.
In addition, this reaction may be performed by adding 1 equivalent to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 3 equivalents of a base, if necessary.
The solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, pyridine and the like can be used alone or in combination. Of these, dimethylformamide is preferred.
Examples of the carbonylating agent include 1,1′-carbonyldiimidazole, phosgene, triphosgene, diethyl carbonate, carbonic acid di-2-pyridyl ester, diphenyl carbonate, bis (4-nitrophenyl) carbonate, phenyl chloroformate, chloroform. Acid 4-nitrophenyl and the like can be used, and 1,1′-carbonyldiimidazole is particularly preferable.
As the base, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine and the like can be used.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 150 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 60 ° C., usually for 1 hour to 48 hours.
The reaction product (intermediate) of the compound (DA) or the compound (NA) and the carbonylating agent may be isolated. For example, Tetrahedron Letters, Vol. 39 (No. 35), 6267 According to the method described on page (1998) or the like, the functional group in the intermediate may be converted and the functional group contained in the substituent may be converted and used in the next step.
Compound (NA) can be obtained commercially or by Comprehensive Organic Transformations Second Edition, by RC Larock, John Wiley & Sons Incorporated. (John Wiley & Sons Inc.) (1999) and the like.
[Step 25]
By treating the compound (OA) obtained in Step 24 with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of acid, in the same manner as in Step 7 of Production Method 2, compound (H-ix ) Can be obtained.
Production method 11:

(Wherein ma, ya, X^A, R^7aAnd R¹³Are as defined above)
Among the compounds (H) used in Step 5, the compound (H-x) is a commercially available product or Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, Laroc (RC). Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc., can be obtained according to the method described below, for example Can do.

(Wherein ma, ya, X^A, R^7aAnd R¹³Are as defined above and V^cIs the V^aIs synonymous with
[Step 26]
Compound (DA) is added in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 3 equivalents of a base, 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 3 equivalents of compound ( Compound (QA) can be obtained by reacting with (PA).
The solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, pyridine and the like can be used alone or in combination. Of these, dimethylformamide is preferred.
Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, hydrogen carbonate Inorganic bases such as sodium, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide and potassium tert-butoxide, basic anions such as Amberlyst A-21 (Rohm and Haas), AG1-X8 (BioRad) A base supported on a solid phase such as an exchange resin, polyvinyl pyridine, morpholinomethyl polystyrene or the like can be used, and triethylamine or potassium carbonate is particularly preferable.
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 150 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 80 ° C., usually for 1 hour to 48 hours.
Compound (PA) is commercially available, or Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition (Comprehensive Organic Transformations, second edition), by R. C. Larock, John Wiley & Sons Incorporated. (John Wiley & Sons Inc.) (1999) and the like.
[Step 27]
Compound (RA) is obtained by reacting compound (QA) obtained in step 26 with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 3 equivalents, of compound (K) in a solvent inert to the reaction. Can do.
In addition, this reaction may be performed by adding 1 equivalent to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 3 equivalents of a base, if necessary.
The solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction and is not particularly limited. For example, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-methyl-1-propanol 2-butanol, 1-hexanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, pyridine Etc. can be used singly or as a mixture thereof, and 2-propanol is particularly preferred.
Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, hydrogen carbonate Inorganic bases such as sodium, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide and potassium tert-butoxide, basic anions such as Amberlyst A-21 (Rohm and Haas), AG1-X8 (BioRad) A base supported on a solid phase such as exchange resin, polyvinyl pyridine, morpholinomethyl polystyrene, or the like can be used.
The reaction is carried out at a temperature between 30 ° C. and 180 ° C., preferably at a temperature between 30 ° C. and 100 ° C., usually for 1 hour to 48 hours.
[Step 28]
By treating the compound (RA) obtained in Step 27 with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of acid, in the same manner as in Step 7 of Production Method 2, compound (Hx ) Can be obtained.
Production method 12:

(Where mb, yb and X^BAre as defined above and R^10aIs R¹⁰In the definition of the above, except for substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, bonded to the adjacent piperidine ring at the carbon atom and bonded to the adjacent piperidine ring on the carbon atom Represents one having no substituent)
Among the compounds (H) used in Step 5, the compound (H-xi) is a commercially available product or a Comprehensive Organic Transformations second edition (Comprehensive Organic Transformations, second edition), Laroc (RC). Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc., can be obtained according to the method described below, for example Can do.

(Where mb, yb, X^BAnd R^10aAre as defined above and R^10aaIs R^10aEach group in the definition of is synonymous with one hydrogen atom on the carbon atom of the bond with the adjacent piperidine ring removed.)
[Step 29]
In the same manner as in Step 6 of Production Method 2, compound (Q) is added in the presence of 1 equivalent to 10 equivalents of a reducing agent, in the presence or absence of 1 equivalent to 10 equivalents of a Lewis acid, and from 1 equivalent to 10 equivalents. Compound (S-ii) can be obtained by reacting with compound (R-ii).
Compound (R-ii) can be obtained commercially or by Comprehensive Organic Transformations, second edition, by John Lay, RC Larock, John Wiley and Sons, Inc. Incorporated (John Wiley & Sons Inc.) (1999), Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, Green (T. W. John)・ Wiley & Sons Inc. (John Wiley & Sons Inc.) It can be obtained according to the method described in (1999) and the like.
[Step 30]
By treating the compound (S-ii) obtained in Step 29 with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of acid, in the same manner as in Step 7 of Production Method 2, compound (H -Xi) can be obtained.
Production method 13:

(Where naa, nc, ya, yc, W, X^a, X^c, X^A, X^C, R^7aAnd R^7cAre as defined above)
Of the compound (H) used in Step 5, the compound (H-xii) and the compound (H-xiii) are commercially available or Comprehensive Organic Transformations, Second Edition (Comprehensive Organic Transformations, second) edition), R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc. It can also be obtained by the following method.

(Where naa, nc, ya, yc, W, X^a, X^c, X^A, X^C, R^7aAnd R^7cAre as defined above)
[Step 31]
In the same manner as in Step 6 of Production Method 2, compound (SA-i) or compound (SA-ii) can be converted in the presence of 1 equivalent to 10 equivalents of a reducing agent, in the presence of 1 equivalent to 10 equivalents of a Lewis acid, or Compound (TA-i) or compound (TA-ii) can be obtained by reacting with 1 equivalent to 10 equivalents of compound (K-ii) or compound (K) in the absence.
Compound (SA-i), Compound (SA-ii), Compound (K-ii) and Compound (K) are commercially available or Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition (Comprehensive Organic Transformations, second edition) ), R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition (Protective) Groups in Organic Synthesis, third edition), by TW Greene, John Wiley and Sons Lee Incorporated Ray Ted (John Wiley & Sons Inc.) Can be obtained according to the method described in (1999) and the like.
[Step 32]
The compound (TA-i) or compound (TA-ii) obtained in step 29 is treated with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of acid, in the same manner as in production method 2, step 7. Thus, compound (H-xii) or compound (H-xiii) can be obtained.
Production method 14:
From compound (IA) or compound (I) obtained by production method 1 or production method 5 or compound (XA) obtained according to the production method, production method 2-4 or production method 6-13 is further added. According to the method for producing the described compound (Hi) to compound (H-xiii) or an intermediate thereof, R²The target compound (I) can also be obtained by performing functional group conversion in.
For example, in the same manner as in steps 6, 8, 9, 11, 14, 15, 17, 19, 21, 22, 24, 26, 27, 29, 31, etc. of production methods 2-4 and 6-13,

[Wherein R¹And R³Are as defined above and R^2BIs

(Where A, Q, W, X, X^a, X^c, X^A, X^B, X^C, Ma, mb, n, na, naa, nc, ya, yb, yc and R⁶Are the same as defined above, etc.] from the compound (XA) represented by²But

(Where A, A^a, B, Q, X, X^a, X^b, X^c, X^A, X^B, X^C, Ma, mb, n, na, naa, nba, nc, y, ya, yb, yc, R⁶, R⁷, R^7a, R^7A, R¹⁰, R^10aAnd R¹³Are as defined above)
Can be obtained.
Further, from the following compound (VA-i) or the following compound (VA-ii) obtained according to the method described in Step 13 of Production Method 5 according to the method described in Step 7 of Production Method 2, for example, (WA-i) or compound (WA-ii) can also be obtained.

(Wherein, ma, mb, ya, yb, X^A, X^B, R²And R³Are as defined above)
Production method 15:
Among the compounds (I), the following compound (I-ii) and the following compound (I-iii) are converted from the compound (Ii) obtained by the production method 1, 5 or 14 according to the following steps, for example. Can also be obtained.

[Wherein R²And R³Are as defined above and R¹⁴And R¹⁵Are the same or different and are a hydrogen atom, lower alkyl (the lower alkyl is as defined above for the lower alkyl (i)), lower alkoxy (where the lower alkyl portion of the lower alkoxy is as defined above for the lower alkyl (i)) ), Halogen (wherein the halogen is as defined above for halogen (v)) or nitro,^5aIs R⁵In the definition of substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, Represents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl]
[Step 33]
Compound (I-ii) can be obtained by subjecting compound (I-i) to a debenzylation reaction.
Examples of the debenzylation reaction include hydrogenation reaction, reaction using dichlorodicyanoquinone, electrolytic oxidation, treatment with strong acid, etc. [Protective Groups in Organic Synthesis, third edition] TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.].
For example, the compound (I-i) is used in a solvent-free or reaction-inert solvent, if necessary, in the presence of 1 equivalent to excess, preferably 1 equivalent to 5 equivalents of anisole, 1 equivalent to large excess, preferably Can be obtained by treating with 1 to 5 equivalents of acid to give compound (I-ii).
The solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dioxane, diethyl ether, benzene, toluene, xylene, hexane, α, α, α-trifluorotoluene and the like can be used alone or as a mixture thereof.
Examples of the acid include carboxylic acids such as trifluoroacetic acid, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid and benzenesulfonic acid, and Lewis acids such as titanium tetrachloride and aluminum trichloride. Of these, trifluoromethanesulfonic acid is preferred.
[Step 34]
Compound (I-ii) obtained in Step 33 is converted to halide R^5a-V^d(Wherein R^5aIs as defined above and V^dIs the V^aAnd compound (I-iii) can be obtained. Further, for example, a method of reacting the compound (I-ii) with a corresponding sulfonic acid ester, Mitsunobu reaction, etc. [Comprehensive Organic Transformations, second edition), Lalock (R. The compound (I-iii) can also be obtained by C. Larock, see John Wiley & Sons Inc. (1999) and the like].
For example, the compound (I-ii) is reacted in the absence of solvent or in an inert solvent in the presence of 1 equivalent to an excess of base, 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 2 equivalents of R.^5a-V^d(Wherein R^5aAnd V^dAre each as defined above, to give compound (I-iii).
The solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. For example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, pyridine and the like can be used alone or as a mixture thereof. Among them, dimethylformamide is preferable.
Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, lithium hydride, Potassium hydride, butyl lithium, lithium diisopropylamide and the like can be used, and potassium tert-butoxide is particularly preferable.
Production method 16:
The quaternary ammonium salt of compound (I) and compound (IA) can be obtained, for example, according to the following steps.
Compound (I) or Compound (IA) obtained by Production Method 1, 5, 14 or 15 is used in a solvent-free or reaction-inert solvent in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of halogen. The desired quaternary ammonium salt can be obtained by reacting with a compound ZY (wherein Z and Y are as defined above).
The solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. For example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, pyridine and the like can be used alone or as a mixture thereof. Among them, dimethylformamide is preferable.
The reaction is carried out at a temperature between −20 ° C. and the boiling point of the solvent or halide, preferably 0 ° C. to 30 ° C., usually for 1 hour to 1 week.
Furthermore, the conversion of each functional group in compound (I), compound (IA) and the raw material compound and the conversion of the functional group contained in the substituent can be carried out by a known method [for example, Comprehensive Organic Transformations 2nd Edition. (Comprehensive Organic Transformations, second edition), by RC Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999)] and the like.
The compound (I) and the compound (IA) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining the above methods and the like.
Isolation and purification of products and intermediates in the above production method may be performed by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various chromatography, and the like. it can. Further, purification methods commonly used in general parallel synthesis methods (combinatorial chemistry, etc.), for example, scavenger resins such as benzoyl chloride polymer bound, poly 4-vinylpyridine, benzaldehyde polymer bound, trityl chloride polymer bound, such as AG1-X8OH- It can also be purified using a resin such as an ion exchange resin such as a resin (manufactured by Bio-Rad). In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
Some of the compounds (I) may have isomers such as positional isomers, geometric isomers or optical isomers, but all possible isomers including these and mixtures of the isomers in any ratio Can also be used for the anti-inflammatory agent of the present invention.
When it is desired to obtain a salt of compound (I), it can be purified as it is when the salt of compound (I) is obtained, and when compound (I) is obtained in a free form, compound (I) is appropriately selected. It may be dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid or base may be added to form a salt.
Further, Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also used for the anti-inflammatory agent of the present invention. be able to.
Specific examples of compound (I) are shown in Tables 1 to 10. However, the compounds used in the present invention are not limited to these.

Next, the pharmacological action of typical compound (I) will be specifically described with reference to test examples.
Test Example 1: [¹²⁵I] Inhibition of TARC binding to Hut78 cells
RPMI-1640 medium (Sigma) containing 20 mmol / L hepes [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid; HEPES, Nacalai Tesque] and 0.1% w / v bovine serum albumin (Seikagaku Corporation) Aldrich Japan) pH value of NaHCO₃It was adjusted to 7.0 (binding / wash buffer) at Wako Pure Chemical Industries. In a 96-well round bottom plate (Corning Coaster), (a) 60 μL (3 × 10 6) of Hut78 cells (ATCC No. TIB-161) suspended in this binding / wash buffer⁵cells), (b) 20 μL of test compound dissolved in dimethyl sulfoxide (Nacalai Tesque) at a concentration of 10 mmol / L and then diluted with binding / wash buffer to a final concentration of 1 μmol / L, and (c) binding / 810 Bq diluted with wash buffer [¹²⁵I] -TARC (Amersham Biosciences) 20 μL was added to make a total volume of 100 μL and reacted at room temperature for 2 hours. To calculate the amount of non-specific binding, a sufficient amount of unlabeled TARC was added and a binding experiment was performed. The amount of binding when dimethyl sulfoxide (Nacalai Tesque) was added at the same concentration (0.1 vol / vol%) as when the test compound was added without adding the test compound was defined as the total binding amount. [¹²⁵I] After binding TARC to Hut78 cells, 50 μL of polyethyleneimine solution (Nacalai Tesque) diluted to 0.3 wt / vol% with binding / wash buffer was added to a glass filter (Unifilter GF / B96, Packard Bioscience) ), And rapid filtration using Filtermate 196 (Packard Bioscience), followed by washing with binding / wash buffer at 4 ° C. to separate the radioligand not bound to the cells. Microcinch 20 (Packard Bioscience) was added to each well by 50 μL, and the radioactivity on the glass filter was measured by Topcount NXT.^TM(Packard Bioscience). Table 11 shows the binding inhibition rate (%) of the test compound at 1 μmol / L. The binding inhibition rate (%) of the test compound was calculated according to the following formula.

Total binding amount: when no test compound is added¹²⁵I] -TARC binding activity
Binding amount when test compound is added:¹²⁵I] -TARC
Bound radioactivity
Non-specific binding amount: [when unlabeled TARC is added [¹²⁵I] -TARC binding activity

In the same way as above,¹²⁵I] Instead of TARC [¹²⁵I] Using MDC (Perkin Elmer)¹²⁵I] The inhibitory effect on the binding of MDC to Hut78 cells was examined. As a result, at a test compound concentration of 1 μmol / L, Compound 23, Compound 444 and the like showed a binding inhibition rate of 50% or more.
From the above results, it was found that the compound (I) of the present application has an excellent inhibitory action on the binding of TARC and / MDC to Hut78 cells.
On the other hand, cells migrated with TARC or MDC are known to have high IL-4 production ability and low IFN-γ production ability [International Immunology, 11, 81 (1999)]. . In other words, Th2-type T cells play an important role in allergic reactions, and CCR4 and its ligands TARC and MDC are thought to be closely related to the pathology of allergy [Molecular Immunology, 38]. Volume 881 (2002), Allergy 57, 180 (2002)].
For example, in asthmatic patients, infiltration of CCR4-positive cells in the lung and production of TARC and / or MDC has been reported to be involved in the development [Journal of Clinical Investigation (Journal of Clinical Investigation). Investigation), 107, 1357 (2001)]. Also, increase in CCR4-positive T cells in peripheral blood [American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 164, 754 (2001) )], Increased TARC in peripheral blood and sputum [Allergy, 57, 173 (2002)], infiltration of CCR4-positive T cells by antigen stimulation in lung tissue [Journal of Clinical of Clinical Investigation, 107, 1357 (2001)]. In mice administered with an antibody against TARC, the pathology of asthma was strongly suppressed [Journal of Immunology, 166, 2055 (2001)], and anti-MDC antibody was also observed in a mouse asthma model. It has been shown to inhibit asthma disease [Journal of Immunology, 163, 403 (1999)].
In patients with eosinophilic pneumonia, TARC increases in peripheral blood and alveolar lavage fluid [American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine), 165, 1125 (2002)].
In patients with atopic dermatitis, an increase in TARC concentration depending on the severity in peripheral blood [Journal of Allergy Clinical Immunology, 107, 535 (2001)] In addition, an increase in MDC concentration in peripheral blood according to severity has been reported [Clinical and Experimental Immunology, 127, 270 (2002)]. Further, in patients with atopic dermatitis, an increase in the proportion of CCR4 positive cells contained in CD4 positive T cells in peripheral blood has been reported [Journal of Investigative Dermatology (Journal of Investigative Dermatology). Dermatology), 117, 188 (2001)].
In rhinitis patients, it is known that TARC, which is a CCR4 ligand, is produced from human nasal mucosa along with increased TARC concentration in the peripheral blood [Allergy, 57, 180 (2002)]. [Clinical and Experimental Allergy, Vol. 31, p. 1923 (2001)]. In allergic rhinitis, it has been reported that TARC in the nasal mucosa decreases after both application of tricholoracetic acid under turbinates, and the symptoms of nasal inflammation are alleviated [American Journal of Rinology, 15, 395 (2001)].
Further, it has been reported that when corneal fibroblasts are stimulated with Th2 cytokines such as IL-4 and TNF-α, TARC production is increased, and CCR4-positive cells are assumed to be involved in allergic conjunctivitis [ Biochemical and Biophysical Research Communications, 279, 1 (2000)]. Also in psoriasis, it has been reported that infiltration of CCR4-positive cells increases around the blood vessels in the skin of the lesion [Laboratory Investigation, 81, 335 (2001)]. It was also reported that in patients whose oral skin was infected with Candida albicans, an increase in CCR4-positive T cells and MDC-producing dendritic cells was observed in the epidermis and dermis at the site of inflammation caused by infection. [American Journal of Pathology, 158, 1263 (2000)]. In addition, infiltration of CCR4-positive cells into synovial tissues of rheumatoid arthritis [Arthritis and Rheumatism, 44, 2750 (2001)], high systemic lupus erythematosus disease activity An increase in CCR4-positive cells in peripheral blood over time (Journal of Leukocyte Biology, 70, 749 (2001)) has been reported.
CCR4 is expressed in nerve cells, particularly substance P neurons in the dorsal root ganglion, and stimulation of nerve cells by MDC increases intracellular calcium and releases substance P, a pain-causing substance [Journal of・ Neuroscience (Journal of Neuroscience), 21, 5027 (2001)]. In addition, sepsis is less likely to occur in CCR4 knockout mice [Journal of Experimental Medicine, 191, 1755 (2000)]. Furthermore, it is known that cells expressing CCR4 also exist in leukemia [Blood, 96, 685 (2000)], and particularly adult T-cell leukemia (ATL; Adult T-cell Leukemia). ) Shows significant CCR4 expression in leukemia cells [Blood, 99, 1505 (2002)].
In addition, it has been reported that TARC is involved in pathology in Mycosis fungoides [Journal of American Academy of Dermatology, Vol. 48, p. 23]. (2003)].
Moreover, it has been reported that anti-mouse MDC antibody suppresses the onset of diabetes in insulin-dependent diabetes model mice (NOD mice) [Journal of Clinical Investigation, Vol. 110. 1675 (2002)].
From these, the compound (I) of the present application that modulates the function of TARC and / or MDC, ie, the compound (I) of the present application that inhibits or antagonizes the binding of TARC and / or MDC to T cells, such as TARC and / or Alternatively, the compound (I) of the present application that inhibits or antagonizes the binding of MDC to CCR4 (has CCR4 antagonism) is expected as a therapeutic agent for allergic diseases and the like. In particular, it is considered effective for the treatment of asthma, rhinitis, allergic conjunctivitis and the like. Further, the compound (I) of the present application is considered to be effective for the treatment of eosinophilic pneumonia, psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, sepsis, leukemia and the like. Furthermore, the compound (I) of the present application can also be expected to have an effect of suppressing pain and neuralgia by inhibiting the release of pain-causing substances.
Test Example 2: Concanavalin A (Concanavalin A) -stimulated inhibitory effect on spleen cell proliferation
Spleen cells of BALB / c mice (male, 7-10 weeks old, Charles River, Japan) were collected aseptically and removed in a 6 cm dish containing 10 mL of Hank's solution (Sigma Aldrich Japan). Cells were added and ground using a slide glass. After filtering the obtained cells with a nylon mesh, the supernatant was removed by centrifugation, and Tris NH₄Red blood cells were hemolyzed by adding Cl aqueous solution (0.83% ammonium chloride aqueous solution and 0.17 mol / L Tris aqueous solution (pH 7.2) mixed at 9: 1).
After centrifugation, the supernatant was removed and suspended in RPMI-1640 medium (Sigma Aldrich Japan) containing 10% fetal bovine serum (FBS, intergen). This suspension was added to a 96-well flat bottom microtiter plate (Nippon Intermed) for cell culture at 1 × 10⁵After addition in cells / well, test compounds diluted in RPMI-1640 medium containing 10% FBS were added to a final concentration of 1 μmol / L or 10 μmol / L. Further, Concanavalin A (ConA, Boehringer Mannheim) diluted with RPMI-1640 medium containing 10% FBS was added to a final concentration of 0.5 μg / mL. After making the total volume 200 μL with 10% FBS-containing RPMI-1640 medium, 37 ° C., 5% CO 2₂The cells were cultured for 72 hours under these conditions. 8 hours before the end of the culture, [methyl-³H] thymidine ([methyl-³H] Thymidine, Amersham Pharmacia Biotech) was added at 9.25 kBq / well, and further cultured for 8 hours. Cells were collected on a glass filter with a cell harvester, and after sufficient drying, a liquid scintillator was added and the cells were taken up by the [methyl-³H] The amount of Thymidine was measured with β-plate (Wallac Bertol Japan). Moreover, it measured similarly about the blank which adds only Con A, does not add a test compound, and does not add Con A and a test compound. The growth inhibition rate (%) of spleen cells was calculated according to the following formula using the radioactivity value of each group.

Compound addition: at the time of test compound addition
[Methyl-³H] Thymidine uptake
Control: When no test compound is added (only Con A is added)
[Methyl-³H] Thymidine uptake
Blank: When no test compound and Con A are added
[Methyl-³H] Thymidine uptake
The results are shown in Table 12.

Test Example 3: Inhibition of antigen-induced cell invasion
BALB / c mice were sensitized by intraperitoneal administration of 50 μg of ovalbumin (Sigma Aldrich Japan) and 1 mg of aluminum hydroxide (Wako Pure Chemical Industries), and the same sensitization was performed 7 days later. After 21 days, 23 days and 25 days after the first sensitization, 1% ovalbumin physiological saline solution (dissolved in 1% ovalbumin in physiological saline (Otsuka Pharmaceutical)) was inhaled with Devilbis 2000 (Devilbis) for 30 minutes. (Antigen spraying). Dimethyl sulfoxide (Kanto Chemical), Twin 80 (Wako Pure Chemical Industries) and 10 mmol / L acetate buffer (pH 4.5) containing 0.9% sodium chloride were mixed at 5: 5: 90 (mixed solution). The test compound was dissolved, and 3 days after the third antigen spray, the test compound solution was subcutaneously administered at 30 mg / kg (test compound administration group). In the control group, only the mixed solution used for dissolving the test compound was subcutaneously administered. A fourth antigen spray was performed 20 minutes after administration of the test compound solution or mixture alone. Thereafter, only a test compound solution or mixture was subcutaneously administered to the ventral side of the mice at intervals of 4 hours. In addition to these groups, a group was administered in which only the mixed solution was administered at intervals of 4 hours without performing the fourth antigen spray (untreated group). Alveolar lavage was performed 24 hours after the fourth antigen spray, and the total number of cells in the collected alveolar lavage fluid was counted. The number of CD4 positive T cells and the number of eosinophils were measured with a flow cytometer EPICS XL-MCL System II (Beckman Coulter). The test compound administration group and the control group were 10 animals, and the untreated group was 11 animals.
CD4-positive T cells in the alveolar lavage fluid of the untreated group are (7.9 ± 1.0) × 10 per individual.⁴(Mean ± standard error), but in the control group (13.2 ± 1.9) × 10⁴It increased to the number (mean ± standard error). On the other hand, in the compound 140 administration group, the number of CD4-positive T cells in the alveolar lavage fluid is (5.6 ± 1.0) × 10 per individual.⁴(Mean ± standard error). In the compound 140 administration group, 142% of significant and significant (P = 0.0001, student's-t test) suppression of infiltration into the alveoli of CD4 positive T cells was observed as compared with the control group.
In addition, the number of eosinophil cells in the alveolar lavage fluid of the untreated group is (9.6 ± 1.3) × 10 per individual.⁵(Mean ± standard error), but (16.4 ± 2.4) × 10 in the control group⁵It increased to the number (mean ± standard error). On the other hand, in the group administered with Compound 140, the number of eosinophil cells in the alveolar lavage fluid is (7.1 ± 1.4) × 10 per individual.⁵(Mean ± standard error). In the compound 140 administration group, 137% of significant and significant (P = 0.030, student's-t test) inhibition of eosinophil infiltration into the alveoli was observed compared to the control group.
Test Example 4: Inhibitory effect on antigen-induced airway hyperresponsiveness and airway inflammatory cell infiltration
BALB / c mice were sensitized by intraperitoneal administration of 50 μg ovalbumin (Sigma Aldrich Japan) and 1 mg aluminum hydroxide twice a week apart, and on the 14th, 16th, 18th of the final sensitization. 1 day, 20 days and 22 days later, 1% ovalbumin physiological saline solution (dissolved in 1% concentration of ovalbumin in physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)) or physiological saline (negative control group) for 30 minutes each Thus, an antigen-antibody reaction was induced (antigen inhalation). The test compound was suspended in water containing 0.5% methylcellulose (test drug suspension), and orally administered 30 mg / kg every 8 hours from 1 hour before the first antigen inhalation (test drug administration group). Further, water containing 0.5% methylcellulose was administered to the positive control group instead of the test drug suspension. Airway hypersensitivity and inflammatory cell infiltration in bronchoalveolar lavage fluid were assessed 24 hours after final antigen inhalation.
In the airway hypersensitivity test, the airway reaction after inhaling 1.5-25 mg / mL mesacolin for 3 minutes was measured with a mouse respiratory function measuring device (BioSystem XA; Buxco Electronics, Inc., Sharon, CT, USA). The area under the curve (AUC) was calculated from the mesacholine dose-airway response curve and evaluated.
For inflammatory cell infiltration, the total number of cells in the collected alveolar lavage fluid was measured with an automatic blood cell counter (Celltac α MEK-6158; Nihon Kohden, Tokyo), and the smear was then cytospin 3 (Shandon, Inc., Pittsburgh) , PA, USA), and morphologically classified into macrophages, neutrophils, eosinophils, and lymphocytes under a microscope. Each cell number was calculated by multiplying the total cell number by the percentage of each cell.
The test was conducted with 10 animals per group.
The AUC (193.0 ± 30.3, mean ± standard error) of the airway reaction in the positive control group was significantly increased compared to the AUC (110.4 ± 14.8) in the negative control group (P = 0.0249, student's t-test).
The AUC of the test drug administration group was 103.9 ± 17.2, and the airway hypersensitivity was suppressed by 108% compared with the positive control group (P = 0.0199, student's t-test).
The numbers of eosinophils and lymphocytes in the bronchoalveolar lavage fluid of the negative control group were 0.00 ± 0.00 × 10 6 per individual.⁵And 0.00 ± 0.00x10⁵Each, 4.47 ± 0.87 × 10 4 in the positive control group⁵And 0.07 ± 0.01 × 10⁵A marked increase was observed in both cases (P = 0.0001, P = 0.0002, student's t-test, respectively). The number of eosinophils and the number of lymphocytes in the test drug administration group were 2.49 ± 0.54 × 10 respectively per individual.⁵0.04 ± 0.01x10⁵It was a piece. Compared with the positive control group, the number of eosinophils and the number of lymphocytes were decreased by 44% in the test drug administration group.
In addition to the above-described test examples, for example, the guinea pig described in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics and Experimental Therapeutics, 278, 847 (1996). Asthma Model, Mouse Airway Hypersensitivity Model, Journal of Immunology, Journal of Immunology, 163, 403 (1999), Journal of Immunology, 167, 3980 (2001) Delayed hypersensitivity model, Journal of Immunology, 167, 1004 ( 2001), a collagen arthritis model described in Journal of Immunology, Vol.163, p. 1265 (1999), an oxazolone-induced contact dermatitis model, a journal of investigative The present invention includes various evaluation models generally used for evaluating anti-inflammatory activity, such as an oxazolone-induced atopic dermatitis model described in Journal of Investigative Dermatology, Vol. 111, p. 86 (1998). The excellent pharmacological action of this compound can be exhibited.
Although compound (I) or compound (IA) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, it is usually desirable to provide them as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
The pharmaceutical preparation according to the present invention comprises compound (I) or compound (IA) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment. Can be contained. In addition, these pharmaceutical preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
As the administration route, it is desirable to use one that is most effective in the treatment, and examples thereof include oral administration and parenteral administration such as intravenous administration.
Examples of the dosage form include tablets and injections.
Examples of the pharmaceutical carrier used include lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, starch, magnesium stearate, sorbitan fatty acid ester, glyceric acid ester, polyvinyl alcohol, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, polyethylene Examples include glycol and ethanol. The pharmaceutical preparation according to the present invention may contain other various excipients, lubricants, binders, disintegrants, isotonic agents, emulsifiers and the like.
Compound (I) or Compound (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form when used for the above purpose. The dose and frequency of administration vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc., but are usually 0.1 to 100 mg / kg per day per adult, preferably 1 It is preferable to administer ˜50 mg / kg in 3 to 4 divided doses. However, these doses and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a reference example demonstrate this invention further more concretely, the scope of the present invention is not limited to these Examples. The compound numbers in the following examples and reference examples correspond to the compound numbers shown as specific examples in Tables 1 to 10.
The physicochemical data of each compound in the following examples was measured by the following instruments.
¹H-NMR: JEOL JNM-EX270 (270 MHz) or JEOL JNM-GX270 (270 MHz) MS: Micromass LCT or Micromass Quattro (measured by APCI method or ESI method)
Reference Example 1: Synthesis of 4-chloro-5-cyano-2-methylthiopyrimidine
Step 1: Synthesis of 5-cyano-3,4-dihydro-2-methylthiopyrimidin-4-one
Methyl isothiourea sulfate (90.5 g, 0.325 mmol) was dissolved in an aqueous sodium hydroxide solution (2 mol / L, 325 mL), and the resulting aqueous solution was cooled to ice with ethyl 2-ethoxymethylene-2-cyanoacetate (100 g,. 591 mmol) in ethanol (350 mL) was added dropwise little by little while taking care not to exceed an internal temperature of 15 ° C. After all the ethanol solution was added, aqueous sodium hydroxide solution (2 mol / L, 300 mL) was added little by little, ethanol (150 mL) was further added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Crystals precipitated in the reaction mixture were collected by filtration and washed with ethanol (500 mL). The obtained white crystals were dried under reduced pressure to obtain the desired 5-cyano-3,4-dihydro-2-methylthiopyrimidin-4-one (113.3 g, 100%).
Step 2: Synthesis of 4-chloro-5-cyano-2-methylthiopyrimidine
Phosphorus oxychloride (150 mL) was added to 5-cyano-3,4-dihydro-2-methylthiopyrimidin-4-one (30.0 g, 0.159 mmol) obtained above, and the mixture was heated to reflux for 7 hours. After the reaction mixture was allowed to cool, phosphorus oxychloride was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was poured into ice (about 1000 mL), and the precipitated pale yellow solid was collected by filtration and washed with water. The solid was dried under reduced pressure to obtain the desired 4-chloro-5-cyano-2-methylthiopyrimidine (11.9 g, 40%).
Reference Example 2: Synthesis of compound (H-ia) used for the synthesis of compounds 103-157 and 166-191, 408, 427, 443, 444

(Wherein R^7aIs as defined above)
Step 1: Synthesis of compound (La)

(Wherein R^7aIs as defined above)
Tert-Butyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate (1.0 mol / L chloroform solution, 0.060 mL, 0.060 mmol) and R^7aH (wherein R^7aIs the same as defined above) and a mixture of a compound (Ka) (1.0 mol / L chloroform solution, 0.090 mL, 0.090 mmol) represented by titanium tetraisopropoxide (1.0 mol / L chloroform solution). , 0.090 mL, 0.090 mmol), and stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, sodium triacetoxyborohydride (0.25 mol / L 1,2-dichloroethane suspension, 0.30 mL, 0.075 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. A saturated aqueous sodium fluoride solution (0.30 mL) and celite (40 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs, and separated. The organic layer was dried on a plate filled with a mixture of magnesium sulfate and celite (magnesium sulfate / celite = 1/1, 140 mg). On the other hand, the aqueous layer obtained by the previous liquid separation was extracted again with chloroform (1.6 mL). All the organic layers obtained were combined and the solvent was distilled off. Chloroform (0.60 mL), benzoyl chloride polymer bound (23 mg, 0.058 mmol) and poly-4-vinylpyridine (23 mg) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The resin in the reaction mixture was filtered off, and the resin was washed with a mixed solvent of chloroform and methanol (chloroform / methanol = 1/1, 1.2 mL). All the obtained solutions were combined, and the solvent was distilled off to obtain compound (La).
Step 2: Synthesis of Compound (H-ia)
Trifluoroacetic acid (10% dichloromethane solution, 0.40 mL, 0.52 mmol) was added to compound (La), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Thereafter, the solvent and trifluoroacetic acid were distilled off to obtain compound (H-ia).
Reference Example 3: Synthesis of compound (H-ib) used in the synthesis of compounds 158 to 165 and 192 to 194, 398, 412 and 454

(Wherein R^9aIs as defined above)
Step 1: Synthesis of compound (Lb)

(Wherein R^9aIs as defined above)
To tert-butyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate (0.50 mol / L 1,2-dichloroethane solution, 0.20 mL, 0.10 mmol) was added R.^9aNH₂(Wherein R^9aIs the same as defined above) (Kb) (1.0 mol / L chloroform solution, 0.15 mL, 0.15 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, sodium triacetoxyborohydride (0.50 mol / L 1,2-dichloroethane suspension, 0.60 mL, 0.30 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. An aqueous sodium hydroxide solution (3 mol / L, 0.50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then separated. The organic layer was washed with an aqueous sodium hydroxide solution (3 mol / L, 0.50 mL) and dried over a mixture of magnesium sulfate and celite (magnesium sulfate / celite = 1/1, 140 mg).
The mixture of magnesium sulfate and celite was washed with chloroform (1.6 mL). The obtained organic layer and the washing solution were combined and the solvent was distilled off. To the residue were added a mixed solvent of chloroform and methanol (chloroform / methanol = 4/1, 0.70 mL) and benzaldehyde polymer bound (82 mg, 0.12 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The resin in the reaction mixture was filtered off, and the resin was washed with a mixed solvent of chloroform and methanol (chloroform / methanol = 3/1, 1.2 mL). All of the obtained solutions were combined, and the solvent was distilled off to obtain compound (Lb).
Step 2: Synthesis of compound (H-ib)
Trifluoroacetic acid (10% dichloromethane solution, 0.40 mL, 0.52 mmol) was added to compound (Lb), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Thereafter, the solvent and trifluoroacetic acid were distilled off to obtain compound (H-ib).
Reference Example 4: Synthesis of compound (H-ia) used for the synthesis of compounds 195 to 247

(Wherein R^7AIs as defined above)
Step 1: Synthesis of compound (Pa)

(Wherein R^7AIs as defined above)
N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (methanesulfonyloxy) butylamine (0.50 mol / L tetrahydrofuran solution, 0.20 mL, 0.10 mmol) and R^7AH (wherein R^7AIs the same as defined above), morpholinomethylpolystyrene (70 mg, 0.25 mmol) is added to a mixture of the compound (Oa) (1.0 mol / L chloroform solution, 0.20 mL, 0.20 mmol), Stir at 60 ° C. for 1 day. The resin in the reaction mixture was filtered off, and the resin was washed with a mixed solvent of chloroform and methanol (chloroform / methanol = 3/1, 1.2 mL). All the solutions obtained were combined and the solvent was distilled off. Chloroform (0.70 mL), benzoyl chloride polymer bound (46 mg, 0.12 mmol), and Biorad AG1-X8OH type resin (90 mg, 0.18 mmol) were added to the residue, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 day. The resin in the reaction mixture was filtered off, and the resin was washed with a mixed solvent of chloroform and methanol (chloroform / methanol = 3/1, 1.2 mL). All the obtained solutions were combined, and the solvent was distilled off to obtain compound (Pa).
Step 2: Synthesis of Compound (H-ia)
Trifluoroacetic acid (10% dichloromethane solution, 0.40 mL, 0.52 mmol) was added to the compound (Pa), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Thereafter, the solvent and trifluoroacetic acid were distilled off to obtain compound (H-ia).
Reference Example 5: Synthesis of compound (H-iii) used for the synthesis of compounds 248-257

(Wherein R¹⁰Is as defined above)
Step 1: Synthesis of compound (Sa)

(Wherein R¹⁰Is as defined above)
4- (tert-Butoxycarbonylamino) piperidine (0.25 mol / L chloroform solution, 0.40 mL, 0.10 mmol) was added to R¹⁰CH (= O) (wherein R¹⁰Is as defined above) (1.0 mol / L chloroform solution, 0.15 mL, 0.15 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, sodium triacetoxyborohydride (0.50 mol / L chloroform suspension, 0.6 mL, 0.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (0.5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then separated. Saturated aqueous sodium bicarbonate (0.5 mL) was added to the organic layer, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then separated. The organic layer was dried with a mixture of magnesium sulfate and celite (magnesium sulfate / celite = 1/1, 140 mg). The mixture of magnesium sulfate and celite was washed with chloroform (1.6 mL). The obtained organic layer and the washing solution were combined and the solvent was distilled off. Chloroform (0.6 mL), benzoyl chloride polymer bound (23 mg, 0.22 mmol) and poly-4-vinylpyridine (23 mg) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The resin in the reaction mixture was filtered off, and the resin was washed with a mixed solvent of chloroform and methanol (chloroform / methanol = 1/1, 1.2 mL). All the obtained solutions were combined, and the solvent was distilled off to obtain compound (Sa).
Step 2: Synthesis of Compound (H-iii)
Trifluoroacetic acid (10% dichloromethane solution, 0.40 mL, 0.52 mmol) was added to compound (Sa), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Thereafter, the solvent and trifluoroacetic acid were distilled off to obtain compound (H-iii).
Reference Example 6: Synthesis of compound (H-xia) used for the synthesis of compounds 258 to 262

(Wherein R¹⁰Is as defined above)
Step 1: Synthesis of compound (S-ia)

(Wherein R¹⁰Is as defined above)
4- (tert-Butoxycarbonylamino) piperidine (0.25 mol / L chloroform solution, 0.40 mL, 0.10 mmol) was added to R^10aa= O (wherein R^10aaIs as defined above) (1.0 mol / L chloroform solution, 0.15 mL, 0.15 mmol) and titanium tetraisopropoxide (1.0 mol / L chloroform solution, 0.15 mL, 0.15 mmol) are added, Stir at room temperature for 1 hour. Thereafter, sodium triacetoxyborohydride (0.50 mol / L chloroform suspension, 0.6 mL, 0.3 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. A saturated aqueous ammonium fluoride solution (0.50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for a while. Celite was added and filtered. The filtrate was separated, and the organic layer was dried with a mixture of magnesium sulfate and celite (magnesium sulfate / celite = 1/1, 140 mg). The mixture of magnesium sulfate and celite was filtered off and washed with chloroform (1.0 mL). The obtained organic layer and the washing solution were combined, and the solvent was distilled off to obtain compound (S-ia).
Step 2: Synthesis of compound (H-xia)
Trifluoroacetic acid (10% dichloromethane solution, 0.40 mL, 0.52 mmol) was added to the compound (S-ia), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Thereafter, the solvent and trifluoroacetic acid were distilled off to obtain compound (H-xia).
Reference Example 7: Synthesis of compound (H-xiiia) used for the synthesis of compounds 263-299, 401, 402, 417 and 418

(Wherein R^7aIs as defined above)
Step 1: Synthesis of compound (TA-ia)

(Wherein R^7aIs as defined above)
4-Formyl-1-piperidinecarboxylate tert-butyl (0.50 mol / L 1,2-dichloroethane solution, 0.20 mL, 0.10 mmol) was added to R^7a-H (wherein R^7aIs the same as defined above) (K) (1.0 mol / L chloroform solution, 0.15 mL, 0.15 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, sodium triacetoxyborohydride (0.50 mol / L 1,2-dichloroethane suspension, 0.60 mL, 0.30 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. An aqueous sodium hydroxide solution (3 mol / L, 0.50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then separated. The organic layer was washed with an aqueous sodium hydroxide solution (3 mol / L, 0.50 mL) and dried over a mixture of magnesium sulfate and celite (magnesium sulfate / celite = 1/1, 140 mg). The mixture of magnesium sulfate and celite was filtered off and washed with chloroform (1.6 mL). The obtained organic layer and the washing solution were combined and the solvent was distilled off. Chloroform (0.70 mL), benzoyl chloride polymer bound (23 mg) and poly-4-vinylpyridine (23 mg) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The resin in the reaction mixture was filtered off, and the resin was washed with a mixed solvent of chloroform and methanol (chloroform / methanol = 3/1, 1.2 mL). All the solutions obtained were combined, and the solvent was distilled off to obtain compound (TA-ia).
Step 2: Synthesis of Compound (H-xia)
Trifluoroacetic acid (10% dichloromethane solution, 0.40 mL, 0.52 mmol) was added to the compound (TA-ia), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Thereafter, the solvent and trifluoroacetic acid were distilled off to obtain compound (H-xiii).
Reference Example 8: Synthesis of compound (H-xia) used for the synthesis of compounds 300 to 302

(Wherein R^7cIs as defined above)
Step 1: Synthesis of compound (TA-ia)

(Wherein R^7cIs as defined above)
In the same manner as in Step 1 of Reference Example 7, tert-butyl 3-formyl-1-piperidinecarboxylate (0.50 mol / L 1,2-dichloroethane solution, 0.20 mL, 0.10 mmol) and compound (K) From this, the compound (TA-ia) was obtained.
Step 2: Synthesis of compound (H-xia)
Compound (H-xia) was obtained from compound (TA-ia) by the same method as in Step 2 of Reference Example 7.
Reference Example 9: Synthesis of 5-cyano-4- (2,4-difluorobenzylamino) -2- (piperazin-1-yl) pyrimidine [Compound (WA-ia)]
In the same manner as in Example 2 described later, using 2,4-difluorobenzylamine instead of 2,6-difluorobenzylamine and piperazine instead of 4-piperidinopiperidine, compound (WA-ia) ( 1.5 g, 68%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 2.79-3.02 (m, 4H), 3.71-3.98 (m, 4H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.48 -5.67 (m, 1H), 6.73-6.92 (m, 2H), 7.20-7.38 (m, 1H), 8.16 (s, 1H).
MS m / z 331 (M + H)⁺
Reference Example 10: Synthesis of 5-cyano-4- (2,4-dichlorobenzylamino) -2- (piperazin-1-yl) pyrimidine [compound (WA-ib)]
In the same manner as in Example 2 described later, 2,4-dichlorobenzylamine is used instead of 2,6-difluorobenzylamine, piperazine is used instead of 4-piperidinopiperidine, and compound (WA-ib) ( 1.0 g, 88%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 2.71-2.98 (m, 4H), 3.59-3.92 (m, 4H), 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.58 -5.72 (m, 1H), 7.12-7.35 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
MS m / z 363 (M + H)⁺
Reference Example 11: Synthesis of 2- [4- (2-chloroethyl) piperazin-1-yl] -5-cyano-4- (2,4-difluorobenzylamino) pyrimidine
Step 1: Synthesis of 5-cyano-4- (2,4-difluorobenzylamino) -2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] pyrimidine [compound (XAa)]
In the same manner as described in Example 2 below, compound (XAa) (2,4-difluorobenzylamine instead of 2,6-difluorobenzylamine and 1-piperazine ethanol instead of 4-piperidinopiperidine was used. 2.3 g, 92%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 2.41-2.72 (m, 6H), 3.66 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77-3.98 (m, 4H), 4.67 (D, J = 5.6 Hz, 2H), 5.49-5.67 (m, 1H), 6.77-6.92 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 1H) , 8.16 (s, 1H).
MS m / z 375 (M + H)⁺
Step 2: Synthesis of 2- [4- (2-chloroethyl) piperazin-1-yl] -5-cyano-4- (2,4-difluorobenzylamino) pyrimidine
Compound (XAa) (0.80 g, 2.1 mmol) was dissolved in ethyl acetate (12 mL), triethylamine (1.2 mL) and methanesulfonyl chloride (0.50 mL, 6.4 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. . After allowing to cool, 1.0 mol / L hydrochloric acid was added to separate the layers. After adding a 10 mol / L aqueous potassium hydroxide solution to the aqueous layer under ice cooling, the precipitate was collected by filtration and dried to give 2- [4- (2-chloroethyl) piperazin-1-yl] -5- Cyano-4- (2,4-difluorobenzylamino) pyrimidine (0.81 g, 99%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 2.43-2.60 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3 .78-3.98 (m, 4H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.46-5.59 (m, 1H), 6.77-6.92 (m, 2H), 7.21-7.36 (m, 1H), 8.16 (s, 1H).
MS m / z 393 (M + H)⁺
Reference Example 12: Synthesis of 2- [4- (2-chloroacetyl) -3,5-dimethylpiperazin-1-yl] -5-cyano-4- (2,4-difluorobenzylamino) pyrimidine
Step 1: 5-cyano-4- (2,4-difluorobenzylamino) -2- (3,5-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidine [compound (WA-ic)]
In the same manner as in Example 2, using 2,4-difluorobenzylamine in place of 2,6-difluorobenzylamine and 3,5-dimethylpiperazine in place of 4-piperidinopiperidine, compound (WA- ic) (0.38 g, 76%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.23-2.56 (m, 2H), 2.68-2.91 (m, 2H), 4.51 -4.80 (m, 4H), 5.50-5.68 (m, 1H), 6.75-6.92 (m, 2H), 7.21-7.38 (m, 1H), 8 .15 (s, 1H).
MS m / z 359 (M + H)⁺
Step 2: Synthesis of 2- [4- (2-chloroacetyl) -3,5-dimethylpiperazin-1-yl] -5-cyano-4- (2,4-difluorobenzylamino) pyrimidine
Compound (WA-ic) (0.11 g, 0.31 mmol) and diisopropylethylamine (0.12 mL, 0.68 mmol) were suspended in tetrahydrofuran (2.2 mL), and chloroacetyl chloride (0.073 mL, 0.073 mL, 0.92 mmol) was added. After stirring for 2 hours, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1) to give 2- [4- (2-chloroacetyl) -3,5-dimethylpiperazin-1-yl] -5-cyano-4- ( 2,4-Difluorobenzylamino) pyrimidine (0.13 g, 100%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.04-3.25 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.25-4.78 (M, 6H), 5.47-5.68 (m, 1H), 6.71-6.90 (m, 2H), 7.11-7.32 (m, 1H), 8.17 (s , 1H).
MS m / z 467 (M + H)⁺
Reference Example 13: Synthesis of 5-cyano-4- (2,4-dichlorobenzylamino) -2- (4-oxiranylmethylpiperazin-1-yl) pyrimidine
The compound (WA-ib) (0.11 g, 0.30 mmol) obtained in Reference Example 10 was dissolved in dimethylformamide (2.2 mL), and triethylamine (0.13 mL, 0.90 mmol) and epibromohydrin ( 0.051 mL, 0.60 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was allowed to cool, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) and 5-cyano-4- (2,4-dichlorobenzylamino) -2- (4-oxiranylmethylpiperazin-1-yl). Pyrimidine (77 mg, 59%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 2.20-2.34 (m, 1H), 2.40-2.89 (m, 7H), 3.05-3.19 (m, 1H), 3.69-3 .99 (m, 4H), 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.54-5.71 (m, 1H), 7.12-7.35 (m, 2H), 7 .41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
MS m / z 419 (M + H)⁺
Reference Example 14: Synthesis of 1- (2,6-difluorophenyl) ethylamine
Step 1: Synthesis of 2- (1-tert-butyloxycarbonylaminoethyl) -1,3-difluorobenzene
A solution of 2,6-difluoroacetophenone (4.0 g, 26 mmol) in formic acid (1.9 mL) was added dropwise at 150 ° C. to a mixture of 3-picoline (6.4 mL) and formamide (5.8 mL, 125 mmol). After stirring at the same temperature for 6 hours, 36% hydrochloric acid (21 mL) was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution (10 mol / L) under ice-cooling, and extracted with toluene. After the solvent was distilled off under reduced pressure, dichloromethane (50 mL) and pyridine (50 mL) were added to the obtained oil, and di tert-butyl carbonate (5.7 g, 26 mmol) was slowly added at 0 ° C. After stirring at the same temperature for 3 hours and further at room temperature for 12 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 7/1 to 6/1) to give 2- (1-tert -Butyloxycarbonylaminoethyl) -1,3-difluorobenzene (1.6 g, 24%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): (main peak) 1.41 (s, 9H), 1.47 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 5.27 (br, 1H), 6.85 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12-7.23 (m, 1H).
Step 2: Synthesis of 1- (2,6-difluorophenyl) ethylamine
Trifluoroacetic acid (3 mL) was added to 2- (1-tert-butyloxycarbonylaminoethyl) -1,3-difluorobenzene (0.24 mg, 1.5 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Trifluoroacetic acid was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of 1- (2,6-difluorophenyl) ethylamine. This was used for the next reaction without purification.
Example 1: Synthesis of compounds 1-382
Step 1: Synthesis of compound (F)

(Wherein R^4AAnd R^5AAre as defined above)
4-chloro-5-cyano-2-methylthiopyrimidine (0.20 mol / L chloroform solution, 0.20 mL, 0.040 mmol) obtained in Reference Example 1 and R^4AR^5ANH (wherein R^4AAnd R^5AAre each as defined above) (1.0 mmol / L chloroform solution, 0.050 mL, 0.050 mmol), and morpholinomethylpolystyrene (35 mg, 0.12 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 day. . Thereafter, benzoyl chloride polymer bound (23 mg, 0.058 mmol) and tetrahydrofuran (0.50 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 day. The resin in the reaction mixture was filtered off, and the resin was washed with a mixed solvent of chloroform and methanol (chloroform / methanol = 3/1, 1.2 mL). All the obtained solutions were combined, and the solvent was distilled off to obtain compound (F).
Step 2: Synthesis of compound (G)

(Wherein R^4A, R^5AAnd mc are as defined above)
The compound (F) obtained in step 1 was dissolved in dichloromethane (0.20 mL), metachloroperbenzoic acid (0.50 mol / L dichloromethane solution, 0.10 mL, 0.050 mmol) was added, and 0.5 mL at room temperature was added. Stir for ~ 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (0.20 mL) was added to the reaction mixture and stirred, and then the aqueous layer was removed. Thereafter, saturated sodium bicarbonate water (0.20 mL) was added again and stirred, followed by liquid separation. The organic layer was dried with a mixture of magnesium sulfate and celite (magnesium sulfate / celite = 1/1, 140 mg). The mixture of magnesium sulfate and celite was washed with dichloromethane (0.80 mL). All the obtained solutions were combined, and the solvent was distilled off to obtain compound (G).
Step 3: Synthesis of Compound (IA)
Compound (G) is dissolved in tetrahydrofuran (0.20 mL), and compound (H-ia), compound (H-ib), compound (H-ia), and compound (H-iii) obtained in Reference Examples 2 to 8 are obtained. , Compound (H-xia), compound (H-xia) or compound (H-via) or commercially available R^2A-H (wherein R^2AIs as defined above) (1.0 mol / L chloroform solution, 0.060 mL, 0.060 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Thereafter, chloroform (0.20 mL), benzoyl chloride polymer bound (23 mg, 0.058 mmol) and poly-4-vinylpyridine (23 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The resin in the reaction mixture was filtered off, and the resin was washed with a mixed solvent of chloroform and methanol (chloroform / methanol = 3/1, 1.4 mL). All the obtained solutions were combined, and the solvent was distilled off to obtain compound (IA).
In addition, when using the compound (H-ib) obtained in Reference Example 3, trityl chloride polymer bound (46 mg, 0.050 mmol) was used instead of the above benzoyl chloride polymer bound (23 mg, 0.058 mmol). .
The obtained compound was identified by mass spectrometry. The analysis results of each compound are described as instrument data in Tables 1 to 10.
In addition, the proton nuclear magnetic resonance spectrum data of typical compounds are shown below.
Compound 4
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.46-1.71 (m, 11H), 1.98 (brd, 2H), 2.62 (brd, 5H) ), 2.85 (dt, J = 2.1, 12.9 Hz, 2H), 3.44-3.51 (m, 2H), 4.86 (brd, 1H), 4.91 (brd, 1H) ), 5.15 (brd, 1H), 8.12 (s, 1H).
Compound 20
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.15 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.39-1.83 (m, 8H), 2.15-2.60 (m, 4H), 2.95 (Brd, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.74-4.80 (m, 2H), 5.40 (brd, 0.4H), 5.60 (brd, 0 .6H), 6.50 (brd, 0.6H), 6.87-6.95 (m, 2H + 0.4H), 7.21-7.32 (m, 1H), 8.07 (s, 0 .6H), 8.15 (s, 0.4H).
Compound 23
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.46 to 1.55 (m, 4H), 1.65 (brd, 4H), 1.95 (brd, 2H), 2.57 (brd, 5H), 2.85 ( dt, J = 2.5, 12.9 Hz, 2H), 4.76 (brd, 2H), 4.91 (brd, 2H), 5.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6. 87-6.93 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 8.12 (s, 1H).
Compound 29 (fumarate)
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ (ppm): 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27-1.64 (m, 9H), 1.86-2.17 (m, 9H), 2.67 -2.96 (m, 6H), 3.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.56 (s, 2H), 8 .24 (s, 1H).
Compound 39
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 2.52-2.60 (m, 4H), 2.89 (s, 6H), 3.17-3.19 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.87 (brd, 4H), 4.62 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 6.78-6.87 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.34 ( m, 1H), 8.11 (s, 1H).
Compound 41
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.98 (brd, 4H), 2.44-2.59 (m, 10H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.85 (brd, 4H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.59 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 7.29 (m, 1H) ), 8.15 (s, 1H).
Compound 42
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.75-2.00 (m, 6H), 2.29-2.31 (m, 2H), 2.42 (brd, 5H), 2.70 (brd, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.51 (brd, 1H), 3.82 (brd, 4H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.61 (brd, 1H) 6.80-6.88 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 8.15 (s, 1H).
Compound 43
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.66 (brd, 2H), 2.07 (brd, 4H), 2.54-2.57 (m, 4H), 2.98-3.20 (m, 8H), 3.84-3.88 (m, 4H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.79-6.89 (M, 2H), 7.30 (m, 1H), 8.14 (s, 1H).
Compound 66
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.75-1.99 (m, 5H), 2.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38-2.41 (m, 4H), 2.72 (Brd, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.50 (brd, 2H), 3.79 (brd, 4H), 4.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5. 75 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
Compound 67
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.67 (brd, 2H), 2.08 (brd, 4H), 2.54 (brd, 4H), 3.00-3.19 (m, 8H), 3.84 ( brd, 4H), 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.72 (brd, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
Compound 77
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.75-2.00 (m, 6H), 2.31 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (brd, 4H), 2.71-2.91 (M, 6H), 3.48 (brd, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.83 (brd, 4H), 5.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H).
Compound 78
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.66 (brd, 2H), 2.08 (brd, 4H), 2.57 (brd, 4H), 2.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2. 99-3.11 (m, 4H), 3.31 (brd, 4H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 4H), 5.30 ( t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H).
Compound 96
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.73-2.04 (m, 5H), 2.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.42-2.45 (m, 4H), 2.64 -2.74 (m, 5H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.88 (brd, 4H), 4.85 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.64 (T, J = 5.7 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 8.12 (s, 1H).
Compound 97
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.67 (brd, 2H), 2.08 (brd, 4H), 2.57 (brd, 4H), 3.01-3.09 (m, 4H), 3.21 ( brd, 4H), 3.91 (brd, 4H), 4.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.67 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.20 -7.30 (m, 2H), 8.12 (s, 1H).
Compound 101
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.68-2.00 (m, 5H), 2.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.35-2.60 (m, 6H), 2.67 (S, 3H), 3.01 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 2H), 3.83 (Brd, 4H), 5.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8 .13 (s, 1H).
Compound 102
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.67 (brd, 2H), 2.08 (brd, 4H), 2.57 (brd, 4H), 2.99-3.21 (m, 10H), 3.68- 3.76 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 4H), 5.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ), 7.20 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).
Compound 140 (major isomer, cis isomer)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 0.51 (m, 1H), 0.85 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.39-1.59 (m, 2H), 1.62-1.79 (M, 5H), 1.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.76-2.90 (m, 4H), 4.77 (brd, 2H) ), 4.92 (brd, 2H), 5.53 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 8. 13 (s, 1H).
Compound 140 (subisomer, trans isomer)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.38-1.55 (m, 2H), 1 .77-1.92 (m, 4H), 2.13-2.20 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 3H), 2.83-2.95 (m, 2H) 4.76-4.89 (m, 4H), 5.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 7.26 (m, 1H) , 8.13 (s, 1H).
Compound 142
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 0.85 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25-1.51 (m, 4H), 1.84 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.85 (dt, J = 2) .4, 12.9 Hz, 2H), 4.77 (brd, 2H), 4.91 (brd, 2H), 5.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.85-6.95. (M, 2H), 7.26 (m, 1H), 8.13 (s, 1H).
Compound 152
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 0.91 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.53-2.33 (m, 11H), 2.81-2.92 (M, 2H), 3.08 (brd, 2H), 4.76 (brd, 2H), 4.99 (brd, 2H), 5.58 (brd, 1H), 6.86-6.96 ( m, 2H), 7.27 (m, 1H), 8.13 (s, 1H).
Compound 153
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 0.79-0.87 (m, 2H), 1.50-2. 21 (m, 12H), 2.83-3.57 (m, 5H), 4.76 (brd) , 2H), 5.03-5.09 (m, 2H), 5.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.28 (m , 1H), 8.13 (s, 1H).
Compound 154 (fumarate)
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ (ppm): 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.31 (brd, 2H), 1.81-1.86 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) ), 2.72-3.00 (m, 5H), 4.60 (brd, 2H), 4.76 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 6.55 (s, 2H), 7. 02-7.07 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.22 (s, 1H).
Compound 155
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 0.79-0.86 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H) ), 2.70 (m, 1H), 2.86 (dt, J = 2.4, 12.9 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.77 (brd , 2H), 4.90 (brd, 1H), 5.14 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 16.8, 1.7 Hz, 1H) , 5.55 (m, 1H), 5.87 (ddt, J = 16.8, 10.2, 6.5 Hz, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.26 ( m, 1H), 8.13 (s, 1H).
Compound 162
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.21-1.36 (m, 4H), 1.52-1.73 (m, 5H), 1.84-1.99 (m, 4H), 2.80 (m) , 1H), 2.94-3.04 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 4.76 (brd, 4H), 5.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 8.12 (s, 1H).
Compound 192
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.26 to 1.34 (m, 4H), 1.52-1.71 (m, 5H), 1.83-1.95 (m, 4H), 2.80 (m) , 1H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 4.65 (brd, 2H), 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H) ).
Compound 193
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.2-1.35 (m, 4H), 1.52-1.73 (m, 5H), 1.85-1.96 (m, 4H), 2.80 (m) , 1H), 2.94-3.04 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.70 (brd, 2H), 5.59 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 8.14 (s, 1H).
Compound 194
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.26 to 1.40 (m, 4H), 1.53 to 1.58 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.88-2 .01 (m, 4H), 2.86-3.04 (m, 6H), 3.28 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 2H), 4.71 (brd, 1H) ), 4.76 (brd, 1H), 5.31 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz). , 1H), 8.12 (s, 1H).
Compound 216
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 0.09-0.15 (m, 2H), 0.48-0.51 (m, 2H), 0.86-0.96 (m, 4H), 1.43-1 .77 (m, 4H), 2.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 3 .51-3.58 (m, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 0.6H), 4.80 (d, J = 5.5 Hz, 1.4H), 5.40 ( brd, 0.3H), 5.59 (brd, 0.7H), 6.86-6.93 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 8.07 (s, 0.7H) , 8.16 (s, 0.3H).
Compound 228
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 0.11 (brd, 2H), 0.47-0.53 (m, 2H), 0.89-1.75 (m, 19H), 2.33 (d, J = 6) .6 Hz, 2H), 2.44-2.50 (m, 2H), 2.61-2.66 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 2H), 3.47-3 .49 (m, 2H), 5.16 (brd, 0.5H), 5.27 (brd, 0.5H), 6.62 (brd, 0.5H), 7.13 (brd, 0.5H) ), 8.05 (s, 0.5H), 8.14 (s, 0.5H).
Compound 233
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.72-1.80 (m, 6H), 2.50-2.80 (m, 6H), 3.42-3.64 (m, 2H), 4.67 (d) , J = 5.8 Hz, 0.8H), 4.74 (d, J = 5.8 Hz, 1.2H), 5.62 (brd, 0.4H), 5.76 (brd, 0.6H) 6.39 (brd, 0.6H), 6.63 (brd, 0.4H), 7.20-7.41 (m, 3H), 8.10 (s, 0.6H), 8.18. (S, 0.4H).
Compound 237
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 0.07−0.12 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.46-1.71 (M, 4H), 2.28-2.62 (m, 6H), 3.43-3.47 (m, 3H), 4.65-4.75 (m, 2H), 5.54 (m , 0.5H), 5.70 (m, 0.5H), 6.89 (m, 0.5H), 7.19-7.46 (m, 3.5H), 8.09 (s, 0 .5H), 8.19 (s, 0.5H).
Compound 239
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.45-2.50 (m, 14H), 3.39-3.51 (m, 2H), 4.68 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.74 (D, J = 5.9 Hz, 1H), 5.59 (brd, 0.5H), 5.73 (brd, 0.5H), 6.68 (brd, 0.5H), 7.20-7 .41 (m, 3.5H), 8.10 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H).
Compound 241
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.64 (brd, 10H), 2.60-2.72 (m, 6H), 3.43-3.51 (m, 2H), 4.67-4.75 (m , 2H), 5.54 (brd, 0.5H), 5.72 (brd, 0.5H), 6.80 (brd, 0.5H), 7.19-7.34 (m, 3H), 7.70 (brd, 0.5H), 8.09 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H).
Compound 343
¹¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 12H), 2.59 (br, 4H), 3.07 (br, 4H), 3.64-3.73 (m, 2H) ), 3.84 (br, 4H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 8.16 (s, 1H).
Compound 345
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.67 (br, 2H), 2.08 (br, 4H), 2.53-2.57 (m, 4H), 3.01-3.08 (m, 4H), 3.15 (br, 4H), 3.85 (br, 4H), 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6. 96 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
Compound 350
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.75 (br, 1H), 2.01 (br, 4H), 2.35 (brd, 2H), 2.47 (br, 4H), 2.70 (br, 2H) , 2.78 (s, 3H), 3.57 (brd, 2H), 3.85 (br, 4H), 4.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 8.16 (s) , 1H).
Compound 364
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.67 (br, 2H), 2.08 (br, 4H), 2.57 (br, 4H), 3.02-3.09 (m, 4H), 3.20 ( br, 4H), 3.91 (br, 4H), 4.86 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 2H), 5.67 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6. 98-7.16 (m, 2H), 8.13 (s, 1H).
Compound 377
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.77-1.82 (m, 5H), 2.49-2.70 (m, 11H), 3.84-3.88 (m, 4H), 4.66 (d , J = 5.7 Hz, 2H), 5.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 1H) , 8.15 (s, 1H).
Compound 378
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.12-1.26 (m, 2H), 1.44-1.79 (m, 8H), 2.44-2.50 (m, 7H), 2.83-2 .91 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.72-4.77 (m, 2H), 5.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.79-6.88 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 8.14 (s, 1H).
Compound (IA) can also be synthesized by the method shown in Example 2 shown below. As a typical example, a synthesis example of compound 23 is shown.
Example 2: Synthesis of compound 23
Step 1: Synthesis of 5-cyano-4- (2,6-difluorobenzylamino) -2-methylthiopyrimidine
4-Chloro-5-cyano-2-methylthiopyrimidine (3.00 g, 16.2 mmol) obtained in Reference Example 1 was dissolved in tetrahydrofuran (60 mL), triethylamine (5.0 mL, 36 mmol), 2,6- Difluorobenzylamine (2.0 mL, 17 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform three times. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Anhydrous magnesium sulfate was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to obtain 5-cyano-4- (2,6-difluorobenzylamino) -2-methylthiopyrimidine (3.81 g, 13.0 mmol, 80%).
Step 2: 5-Cyano-4- (2,6-difluorobenzylamino) -2-methylthiopyrimidine = S, S-dioxide and 5-cyano-4- (2,6-difluorobenzylamino) -2-methylthiopyrimidine = Synthesis of S-oxide
5-Cyano-4- (2,6-difluorobenzylamino) -2-methylthiopyrimidine (1.23 g, 4.21 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL) and metachloroperbenzoic acid (purity 65%, 1.69 g). , 6.3 mmol), and stirred at room temperature for 1.5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was stirred and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate is filtered off and the solvent is distilled off under reduced pressure to give 5-cyano-4- (2,6-difluorobenzylamino) -2-methylthiopyrimidine = S, S-dioxide and 5-cyano-4- ( A mixture of 2,6-difluorobenzylamino) -2-methylthiopyrimidine = S-oxide was obtained. This was used for the next reaction without purification.
Step 3: Synthesis of Compound 23
5-Cyano-4- (2,6-difluorobenzylamino) -2-methylthiopyrimidine = S, S-dioxide and 5-cyano-4- (2,6-difluorobenzylamino) -2 obtained in Step 2 A mixture of -methylthiopyrimidine = S-oxide was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), 4-piperidinopiperidine (850 mg, 5.05 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 19.5 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. This crude crystal was triturated with ethanol to obtain Compound 23 (1.25 g, 3.03 mmol, 72%).
Further, in the same manner as in Example 2, compounds 393, 394, 398, 401, 402, 405, 407, 408, 410-413, 417, 418, 420, 427, 436, 437, 441, 443, 444, 447, 450-454, 460-463, 465-467, 469 and 470 were obtained.
The obtained compound was identified by mass spectrometry. The analysis results for each compound are listed as instrument data in Table 10.
In addition, the proton nuclear magnetic resonance spectrum data of typical compounds are shown below.
Compound 398
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.2-1.35 (m, 4H), 1.52-1.73 (m, 5H), 1.85-1.96 (m, 4H), 2.80 (m) , 1H), 2.94-3.04 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.70 (br, 2H), 5.59 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 8.14 (s, 1H).
Compound 405
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.64 (br, 2H), 1.98-2.14 (m, 6H), 2.43-2.52 (m, 6H), 2.92-2.98 (m , 6H), 3.84 (br, 4H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.78-6.89. (M, 2H), 7.32 (m, 1H), 8.13 (s, 1).
Compound 408
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.97 (m, 1H) ), 2.17-2.32 (m, 4H), 2.67-2.93 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 3.49-3.63 (m, 3H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.99-5.03 (m, 2H), 5.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.80-6.91 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 8.16 (s, 1H).
Compound 410
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.82 (br, 5H), 2.47-2.73 (m, 11H), 3.83 (br, 4H), 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H) ), 5.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.19-7.36 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 (s) , 1H).
Compound 411
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.10-1.26 (m, 2H), 1.43-1.80 (m, 8H), 2.44-2.50 (m, 7H), 2.80-2 .89 (m, 2H), 4.70 (br, 2H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.19 −7.30 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
Compound 412
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.26 to 1.34 (m, 4H), 1.52-1.71 (m, 5H), 1.83-1.95 (m, 4H), 2.80 (m) , 1H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 4.65 (br, 2H), 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H) ).
Compound 427
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42-1.62 (m, 3H), 1.94-2.31 (m, 5H), 2.65 -2.91 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 3.47-3.61 (m, 3H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.70 (D, J = 5.7 Hz, 2H), 4.93-4.98 (m, 2H), 5.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H).
Compound 441
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.81 (t, J = 11 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 11, 3.3 Hz, 1H), 2.25-2.31 (m, 4H), 2 .46-2.49 (m, 4H), 2.55 (dd, J = 13, 7.4 Hz, 1H), 2.65 (brd, J = 11 Hz, 1H), 2.75 (brd, J = 11 Hz, 1H), 3.61-3.92 (m, 7H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.83 (brt, J = 5.9 Hz, 1H), 7. 20 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (brd, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (S, 1H).
Example 3: Synthesis of compounds 383 and 384
The compound (WA-ia) (50 mg, 0.15 mmol) obtained in Reference Example 9 was dissolved in tetrahydrofuran (1.0 mL), and tropinone (0.11 g, 0.76 mmol), sodium triacetoxyborohydride (0 .16 g, 0.76 mmol) and acetic acid (0.044 mL, 0.76 mmol) were added and stirred at room temperature for 3 days. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (hexane / ethyl acetate / triethylamine = 1/4/1) to give compound 383 (17 mg, 25%) and compound 384 (24 mg, 35%). Got.
Compound 383
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.55-2.17 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.33-2.58 (m, 5H), 3.00-3.18 (m , 2H), 3.70-3.92 (m, 4H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.40-5.57 (m, 1H), 6.75-6. .91 (m, 2H), 7.18-7.37 (m, 1H), 8.13 (s, 1H).
Compound 384
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.42-2.14 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.40-2.75 (m, 5H), 3.08-3.30 (m) , 2H), 3.69-3.95 (m, 4H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.48-5.64 (m, 1H), 6.77-6. .94 (m, 2H), 7.21-7.39 (m, 1H), 8.15 (s, 1H).
In the same manner as in Example 3, compounds 386, 388, 390, 391, 392 and 399 were obtained.
The obtained compound was identified by mass spectrometry. The analysis results for each compound are listed as instrument data in Table 10.
In addition, the proton nuclear magnetic resonance spectrum data of typical compounds are shown below.
Compound 388
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.50-2.00 (m, 6H), 2.22-2.46 (m, 3H), 2.50 -2.68 (m, 4H), 2.94-3.09 (m, 2H), 3.73-3.95 (m, 4H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H) 5.45-5.59 (m, 1H), 6.75-6.91 (m, 2H), 7.20-7.38 (m, 1H), 8.15 (s, 1H).
Compound 391
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.30-1.59 (m, 2H), 1.75-1.99 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.41-2.70 (m) 6H), 2.95-3.15 (m, 1H), 3.71-4.00 (m, 5H), 4.55-4.79 (m, 3H), 5.49-5.65. (M, 1H), 6.75-6.95 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 1H), 8.15 (s, 1H).
Compound 392
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.52-1.78 (m, 2H), 1.82-1.99 (m, 2H), 2.32-2.88 (m, 10H), 3.71-4 0.00 (m, 6H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.46-5.62 (m, 1H), 6.77-6.92 (m, 2H), 7 19-7.36 (m, 1H), 8.15 (s, 1H).
Example 4: Synthesis of compound 385
The 2- [4- (2-chloroethyl) piperazin-1-yl] -5-cyano-4- (2,4-difluorobenzylamino) pyrimidine (75 mg, 0.19 mmol) obtained in Reference Example 11 was Dissolve in 3-dimethyl-2-imidazolidinone (1.5 mL) and add 3-methylpiperidine (0.078 mL, 0.67 mmol) and diisopropylethylamine (0.099 mL, 0.57 mmol). Stir for hours. After the reaction solution was allowed to cool, water and ethyl acetate were added to separate the layers. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate / triethylamine = 5/5/1). The obtained crystals were triturated with hexane to obtain Compound 385 (30 mg, 34%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 0.86 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.39-2.97 (m, 17H), 3.62-3.98 (m, 4H), 4.65 (D, J = 5.6 Hz, 2H), 5.40-5.62 (m, 1H), 6.70-6.95 (m, 2H), 7.10-7.40 (m, 1H) , 8.15 (s, 1H).
In the same manner as in Example 4, compounds 389, 395, 396, 397, 400, 406 and 416 were obtained.
The obtained compound was identified by mass spectrometry. The analysis results for each compound are listed as instrument data in Table 10.
In addition, the proton nuclear magnetic resonance spectrum data of typical compounds are shown below.
Compound 389
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ (ppm): 2.42-2.62 (m, 9H), 2.89-3.09 (m, 2H), 3.55-3.85 (m, 4H), 4.53 (d , J = 5.6 Hz, 2H), 6.97-7.26 (m, 2H), 7.32-7.47 (m, 1H), 8.10-8.30 (m, 2H).
Example 5: Synthesis of Compound 404
2- [4- (2-Chloroacetyl) -3,5-dimethylpiperazin-1-yl] -5-cyano-4- (2,4-difluorobenzylamino) pyrimidine (0. 10 g, 0.23 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2.0 mL), 50% aqueous dimethylamine solution (0.21 mL, 2.3 mmol) and triethylamine (0.048 mL, 0.35 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. . Again, 50% aqueous dimethylamine solution (0.11 mL, 1.2 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After allowing to cool, ethyl acetate and 2.0 mol / L hydrochloric acid were added to separate the layers. Under ice cooling, a 10 mol / L aqueous potassium hydroxide solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate / triethylamine = 3/7/1). The obtained crystals were triturated with ethyl acetate to obtain Compound 404 (19 mg, 19%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.29 (s, 6H), 3.00-3.20 (m, 4H), 4.47-4.74. (M, 6H), 5.45-5.60 (m, 1H), 6.73-6.90 (m, 2H), 7.17-7.35 (m, 1H), 8.16 (s , 1H).
In the same manner as in Example 5, compounds 419, 421, 422, 423, 424, 425, 428, 429, 431 and 439 were obtained.
The obtained compound was identified by mass spectrometry. The analysis results for each compound are listed as instrument data in Table 10.
In addition, the proton nuclear magnetic resonance spectrum data of typical compounds are shown below.
Compound 419
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (s) 2H), 3.51-3.95 (m, 8H), 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.18. −7.31 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
Compound 428
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.05-1.32 (m, 1H), 1.50-1.71 (m, 4H), 1.98 -2.17 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.48-3.99 (m, 8H), 4.72 (d , J = 5.9 Hz, 2H), 5.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
Example 6: Synthesis of compound 403
Compound (WA-ia) obtained in Reference Example 9 (70 mg, 0.21 mmol), N, N-dimethylglycine (26 mg, 0.25 mmol) and 5-hydroxybenzotriazole monohydrate (35 mg, 0. 1). 23 mmol) was dissolved in dimethylformamide (1.4 mL), and N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (52 mg, 0.27 mmol) was added with stirring at room temperature. Two hours later, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate / triethylamine = 1/10/1) and recrystallized from ethanol to obtain Compound 403 (48 mg, 55%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 2.29 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 3.57-3.98 (m, 8H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H) ), 5.55-5.67 (m, 1H), 6.78-6.92 (m, 2H), 7.20-7.38 (m, 1H), 8.17 (s, 1H).
The following compounds were obtained in the same manner as in Example 6.
Compound 414
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 2.28 (s, 6H), 3.14 (s, 2H), 3.52-3.95 (m, 8H), 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H) ), 5.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.15-7.31 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (s) , 1H).
Compound 415
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.32-1.72 (m, 6H), 2.26-2.75 (m, 8H), 3.38-3.98 (m, 8H), 4.71 (d) , J = 5.9 Hz, 2H), 5.72 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.12-7.31 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
Example 7: Synthesis of Compound 433
1-piperidineethanol (0.044 mL, 0.33 mmol) was dissolved in dimethylformamide (1.0 mL), and carbonyldiimidazole (54 mg, 0.33 mmol) was added thereto while stirring at room temperature, followed by stirring for 2 hours. A solution of the compound (WA-ib) obtained in Reference Example 10 (0.10 g, 0.28 mmol) in dimethylformamide (1.0 mL) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. After allowing to cool, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate / triethylamine = 5/5/1) and recrystallized from diisopropyl ether to obtain Compound 433 (0.10 g, 67%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.32-1.67 (m, 6H), 2.33-2.51 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40 −3.58 (m, 4H), 3.68-3.95 (m, 4H), 4.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.62-5.80 (m, 1H), 7.13-7.31 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
The following compounds were obtained in the same manner as in Example 7.
Compound 434
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.39-1.69 (m, 6H), 2.32-2.58 (m, 6H), 3.28-3.52 (m, 6H), 3.72-4 .01 (m, 4H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.31-5.49 (m, 1H), 5.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H) 7.17-7.35 (m, 2H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
Example 8: Synthesis of Compound 426
5-cyano-4- (2,4-dichlorobenzylamino) -2- (4-oxiranylmethylpiperazin-1-yl) pyrimidine (59 mg, 0.14 mmol) and piperidine (0) obtained in Reference Example 13 0.056 mL, 0.56 mmol) was dissolved in 2-propanol (1.8 mL) and heated to reflux for 5 hours. After allowing to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was triturated with diisopropyl ether to obtain Compound 426 (46 mg, 65%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.32-1.72 (m, 6H), 2.15-2.67 (m, 12H), 3.67-4.00 (m, 5H), 4.70 (d) , J = 5.9 Hz, 2H), 5.55-5.70 (m, 1H), 7.12-7.30 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H).
Example 9: Synthesis of Compound 432
The compound (WA-ib) obtained in Reference Example 10 (0.14 g, 0.39 mmol) and diisopropylethylamine (0.14 mL, 0.78 mmol) are dissolved in dimethylformamide (1.4 mL) and stirred under ice-cooling. 2-chloroethylsulfonyl chloride (0.16 mL, 1.5 mmol) was added. After 1 hour, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure and dried under vacuum. 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone (3.8 mL), diisopropylethylamine (0.21 mL, 1.2 mmol) and piperidine (0.35 mL, 3.5 mmol) were added to the obtained crystals, and at 80 ° C. Stir for 4 hours. After allowing to cool, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate / triethylamine = 5/5/1) and triturated with diisopropyl ether to obtain Compound 432 (11 mg, 5.2%). It was.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.29-1.70 (m, 6H), 2.25-2.49 (m, 4H), 2.67-2.85 (m, 2H), 3.00-3 .38 (m, 6H), 3.79-4.02 (m, 4H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.68-5.80 (m, 1H), 7 15-7.31 (m, 2H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
Example 10: Synthesis of compound 435
Compound 431 (0.14 g, 0.27 mmol) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (1.4 mL) and tetrahydrofuran (2.0 mL), and stirred at room temperature, 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.40 mL, 0.40 mmol) was added. After 1 hour, 6.0 mol / L hydrochloric acid was added dropwise to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethanol to obtain Compound 435 (90 mg, 69%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ (ppm): 2.65 (s, 3H), 3.35-4.20 (m, 12H), 4.89 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.50-7.77. (M, 2H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45-8.70 (m, 2H).
Example 11: Synthesis of Compound 387
Compound 386 (0.60 g, 1.2 mmol) was suspended in ethyl acetate (9.0 mL), trifluoroacetic acid (1.3 mL, 17 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After allowing to cool, 1.0 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture, followed by liquid separation. Under ice-cooling, a 10 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer, and the precipitate was collected by filtration and dried to obtain Compound 387 (0.45 g, 90%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ (ppm): 1.50-1.95 (m, 4H), 2.30-2.61 (m, 5H), 2.71-2.95 (m, 2H), 3.08-3 .90 (m, 6H), 4.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.99-7.28 (m, 2H), 7.32-7.50 (m, 1H), 8 .15 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H).
Example 12: Synthesis of compound 468
Compound 23 (20 mg, 0.049 mmol) was dissolved in dimethylformamide (0.20 mL), potassium tert-butoxide (7.6 mg, 0.068 mmol)) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. 6-Difluorobenzyl bromide (12 mg, 0.059 mmol) was added. After 1 hour, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (hexane / ethyl acetate / triethylamine = 10/2/1) to obtain Compound 468 (18 mg, 69%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.18-2.09 (m, 10H), 2.37-2.59 (m, 5H), 2.67-2.89 (m, 2H), 4.64-5 .12 (m, 6H), 6.74-6.95 (m, 4H), 7.12-7.32 (m, 2H), 8.27 (s, 1H).
Example 13: Synthesis of compound 455
Step 1: Synthesis of 5-cyano-4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -2- (4-piperidinopiperidyl) pyrimidine
In the same manner as in Example 2, using 2,4-dimethoxybenzylamine instead of 2,6-difluorobenzylamine, 5-cyano-4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -2- (4- Piperidinopiperidyl) pyrimidine was synthesized.
Step 2: Synthesis of 4-amino-5-cyano-2- (4-piperidinopiperidyl) pyrimidine
5-Cyano-4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -2- (4-piperidinopiperidyl) pyrimidine (2.0 g, 4.5 mmol) and anisole (2.5 g, 23 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (2.0 mL, 23 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 100/3) to give 4-amino-5-cyano-2- (4-piperidinopiperidyl) pyrimidine (0.84 g). 64%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.52 (br, 4H), 1.65 (br, 4H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.60 (br, 5H), 2.78- 2.89 (m, 2H), 4.83-4.87 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 8.19 (s, 1H).
Step 3: Synthesis of Compound 455
4-Amino-5-cyano-2- (4-piperidinopiperidyl) pyrimidine (40 mg, 0.14 mmol) is dissolved in dimethylformamide (3 mL), and potassium tert-butoxide (31 mg, 0.28 mmol) is slowly added. It was. After stirring at room temperature for 20 minutes, α-bromoorthonitronitrile (33 mg, 0.17 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain Compound 455 (19 mg, 34%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.47 (br, 4H), 1.70 (br, 4H), 1.95 (br, 2H), 2.60 (br, 5H), 2.76-2.85 ( m, 2H), 4.85 (br, 2H), 4.87 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.85 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.36-7. 69 (m, 4H), 8.17 (s, 1H).
In the same manner as in Example 13, compounds 449, 456, 457, 458 and 459 were obtained.
The obtained compound was identified by mass spectrometry. The analysis results for each compound are listed as instrument data in Table 10.
In addition, the proton nuclear magnetic resonance spectrum data of typical compounds are shown below.
Compound 457
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.44 (br, 4H), 1.59 (br, 4H), 1.88-1.84 (br, 2H), 2.52 (br, 5H), 2.72- 2.82 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.74 (br, 2H), 5.26 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7. 26-7.45 (m, 9H), 8.08 (s, 1H).
Compound 459
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.45 (br, 4H), 1.62 (br, 4H), 1.84 (br, 2H), 2.52 (br, 5H), 2.79 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.76 (br, 2H), 5.64 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7 .37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H).
Example 14: Synthesis of compound 464
Compound 462 (84 mg, 0.15 mmol) obtained in Example 2 was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and a tetrahydrofuran solution (1.0 mol / L, 0.30 mL, 0.3 mmol) of tetrabutylammonium fluoride was added. And stirred for 10 minutes at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol = 100/5) to obtain Compound 464 (31 mg, 44%).
Example 15: Synthesis of Compound 448
In the same manner as in Example 2, using 1- (2,6-difluorophenyl) ethylamine obtained in Reference Example 14 instead of 2,6-difluorobenzylamine, compound 448 (61 mg, 25%) was obtained. It was.
Example 16: Synthesis of Compound 446
Compound 23 (100 mg, 0.243 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.0 mL), methyl iodide (1.0 mL, 1.6 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. A white solid precipitated in the reaction mixture was collected by filtration, washed with dichloromethane, and then dried under reduced pressure at room temperature to obtain Compound 446 (114 mg, 0.206 mmol).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.60 (br, 1H), 1.84 (br, 4H), 2.14 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2. 89-2.99 (m, 2H), 3.28-3.40 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 4.61 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4. 89 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H).
Example 17: Synthesis of Compound 430
Compound 430 was obtained from compound 67 by the same method as in Example 16.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.65 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 5H), 2.61 (br, 4H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.73-3.98 (m, 10H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.70 (br, 1H), 7.24- 7.32 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 8.14 (m, 1H).
Example 18: Synthesis of Compound 438
In the same manner as in Example 16, compound 438 was obtained from compound 66.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.66-1.79 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 3H), 2.64-3.18 (m, 3H), 3.06 (s) , 3H), 3.11 (s, 3H), 3.23-3.78 (m, 10H), 4.50 (br, 1H), 4.60 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.35-8.40 (m, 2H).
Example 19: Synthesis of Compound 440
Compound 440 was obtained from compound 275 by the same method as in Example 16.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.80-1.15 (m, 3H), 1.38-1.79 (m, 6H), 2.06 (M, 1H), 2.87-3.46 (m, 13H), 4.41-4.58 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40. (D, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 ( s, 1H).
Example 20: Synthesis of compound 445
In the same manner as in Example 16, compound 445 was obtained from compound 444.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.06 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 1.12 (m, 1H), 1.64 to 1.67 (m, 3H), 1.91 (m, 1H) ), 2.15-2.21 (m, 2H), 2.41-2.45 (m, 2H), 3.09-3.58 (m, 9H), 4.72-5.05 (m) , 4H), 5.65 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 8.10 (m, 1H).
Example 21: Synthesis of Compound 409
Compound 408 (63 mg, 0.13 mmol) was dissolved in ethanol (2.0 mL), aqueous sodium hydroxide solution (3 mol / L, 0.5 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hr. Ethanol was distilled off under reduced pressure, and 4 mol / L hydrochloric acid was added at 0 ° C. to neutralize the reaction solution. The mixture was extracted 3 times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was triturated with diethyl ether to obtain Compound 409.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.61-1.70 (m, 3H), 2.00-2.21 (m, 5H), 2.84-3.41 (m, 9H), 4.65 (d , J = 5.7 Hz, 2H), 4.96-5.01 (m, 2H), 5.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H) , 7.29 (m, 1H), 8.15 (s, 1H).
Example 22: Synthesis of Compound 442
In the same manner as in Example 21, Compound 442 was obtained from Compound 427 obtained in Example 2.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm): 1.49-1.57 (m, 2H), 1.80-2.10 (m, 8H), 2.79-3.07 (m, 7H), 4.71 (d , J = 5.9 Hz, 2H), 4.80-4.95 (m, 2H), 5.72 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H) 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H).
Formulation Example 1: Tablet
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method.

Formulation Example 2: Injection
An injection having the following composition is prepared by a conventional method.

Industrial applicability
According to the present invention, an anti-inflammatory agent containing a 5-cyanopyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided. Further, according to the present invention, it has an anti-inflammatory action (for example, cell infiltration suppressing action, etc.), a TARC and / or MDC function regulating action (for example, TARC and / or MDC binding inhibitory action, etc.), for example, Diseases involving T cells such as allergic diseases, autoimmune diseases, transplant rejection, etc. [eg asthma, allergic rhinitis, chronic rhinitis, eosinophilic sinusitis, eosinophilia rhinitis, pollen Disease, conjunctivitis, atopic dermatitis, contact dermatitis, hives, psoriasis, cutaneous candidiasis, oral candidiasis, rheumatoid arthritis, various collagen diseases, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, cell rejection during organ transplantation Cancer, malignant lymphoma, leukemia, adult T-cell leukemia (ATL), cutaneous T-cell lymphoma, interstitial cystitis, endometriosis, insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), chi 5-Cyanopyrimidine derivatives or their pharmacologically acceptable drugs useful for the treatment and / or prevention of Churg-Strauss Syndrome, Mycosis fungoides, pain, neuralgia, cutaneous pruritus, etc. Salt is provided.

Claims (64)

Formula (I)

{Wherein R ¹ and R ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or unsubstituted Substituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl or —NR ⁴ R ⁵ (wherein R ⁴ and R ⁵ are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, Substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic Heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl or substituted or unsubstituted Or an alicyclic heterocyclic alkyl, or R ⁴ and R ⁵ form a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom) represents,
R ² represents (a) -NR ^6- (CX ₂ ) _n -R ⁷ , wherein n represents an integer of 1 to 4, and R ⁶ represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or non-substituted Represents substituted cycloalkyl, X represents a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl, each X may be the same or different, and R ⁷ represents —NR ⁸ R ⁹ (wherein R ⁸ and R ⁹ is the same or different and is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, Substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group Represents substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl or substituted or unsubstituted arylsulfonyl), substituted or unsubstituted aromatic heterocycle Represents a cyclic group or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group],
(B) Formula (II)

[Wherein, na represents an integer of 0 to 4, ma represents an integer of 0 to 2, ya represents 0 to a substitutable number, X ^A represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, and X ^a Represents a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl, Q represents a nitrogen atom or —CH—, A represents a single bond, carbonyl, —C (═O) NR ^6a — (wherein R ^6a represents the above R ⁶ ), —CH ₂ CR ¹³ (OH) CH ₂ — (wherein R ¹³ represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl), —CH ₂ C (═O) —, — Represents CO ₂ — or —SO ₂ —, R ^7a has the same meaning as R ⁷ , and when na is 1 or more, each X ^a may be the same or different, and ya is a number of 2 or more. And each X ^A may be the same or different]
(C) Formula (III)

[Wherein, mb, nb, yb, X ^b , X ^B and R ^6b are respectively synonymous with the aforementioned ma, na, ya, X ^a , X ^A and R ⁶ , and R ¹⁰ is — (CHR ¹¹ ) _p]. R ¹² (wherein p represents 0 or 1, R ¹¹ and R ¹² are the same or different and each represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, Substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic Represents a heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl)] or (d) IV)

[Wherein, nc represents an integer of 1 to 4, yc, A ^c , X ^c , X ^C and R ^7c are respectively synonymous with ya, A, X ^a , X ^A and R ⁷ , and W is An oxygen atom, a sulfur atom, —CH ₂ — or —NR ^6c — (wherein R ^6c represents the same as R ⁶ above)]} or a quaternary ammonium thereof An anti-inflammatory agent comprising a salt or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. The anti-inflammatory agent according to claim 1, wherein R ¹ is -NR ⁴ R ⁵ (wherein R ⁴ and R ⁵ have the same meanings as defined above), and R ³ is a hydrogen atom. The anti-inflammatory agent according to claim 1 or 2, wherein R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl. The anti-inflammatory agent according to claim 1 or 2, wherein either one of R ⁴ and R ⁵ is substituted or unsubstituted aralkyl. The anti-inflammatory agent according to claim 1 or 2, wherein R ⁴ is a hydrogen atom, and R ⁵ is a substituted or unsubstituted aralkyl. The quaternary ammonium salt is ZY on any nitrogen atom in R ⁷ , R ^7a , R ¹⁰ or R ^7c (wherein Z represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted lower alkenyl). The anti-inflammatory agent according to any one of claims 1 to 5, which is a quaternary ammonium salt formed by addition of (Y represents a halogen). R ² is -NR ^6- (CX ₂ ) _n -R ⁷ (wherein, n, X, R ⁶ and R ⁷ are as defined above), Anti-inflammatory agents. R ² is -NR ^6- (CH ₂ ) _n -R ⁷ (wherein, n, R ⁶ and R ⁷ are as defined above), Inflammatory agent. R ² represents the formula (II)

(Wherein, na, ma, ya, X ^a , X ^A , Q, A, and R ^7a have the same meanings as described above), respectively, the anti-inflammatory agent according to any one of claims 1 to 6. R ² represents the formula (III)

(Wherein, nb, mb, yb, X ^b , X ^B , R ^6b and R ¹⁰ have the same meanings as described above), respectively, and the anti-inflammatory agent according to any one of claims 1 to 6. R ² represents formula (IV)

(Wherein, nc, yc, A ^c , W, X ^c , X ^C and R ^7c have the same ^{meanings as} described above), respectively, and the anti-inflammatory agent according to claim 1. The anti-inflammatory agent according to claim 7 or 8, wherein n is 3 or 4, and R ⁶ is a hydrogen atom. The anti-inflammatory agent according to claim 9, wherein na is 0 or 1, ma is 1, ya is 0, and Q is -CH-. The anti-inflammatory agent according to claim 9, wherein ma is 1 or 2, ya is 0, and Q is a nitrogen atom. The anti-inflammatory agent according to claim 10, wherein mb is 1, yb is 0, and R ^6b is a hydrogen atom. yc is 0, an anti-inflammatory agent in the range 11 according claims A ^c is a single bond. Formula (I)

(Wherein R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as defined above), a 5-cyanopyrimidine derivative or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient A therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving thymus and activation-regulated chemokin (TARC; CCL17) and / or macrophage-derived chemokine (MDC: CCL22). The TARC (CCL17) and / or MDC according to claim 17, wherein R ¹ is -NR ⁴ R ⁵ (wherein R ⁴ and R ⁵ are each as defined above), and R ³ is a hydrogen atom. A therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving (CCL22). R ⁴ and ^{R 5} are the same or different, treatment of the hydrogen atom or a substituted or diseases involving unsubstituted lower alkyl claims 17 or 18 according TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) and / Or prophylactic agent. Treatment and / or prophylactic agent for diseases involving TARC range 17 or 18, wherein according to (CCL17) and / or MDC (CCL22) either is a substituted or unsubstituted aralkyl of R ⁴ and ^{R 5.} R ⁴ is a hydrogen atom, therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving TARC range 17 or 18, wherein according to (CCL17) and / or MDC (CCL22) ^{R 5} is substituted or unsubstituted aralkyl. The quaternary ammonium salt is ZY on any nitrogen atom in R ⁷ , R ^7a , R ¹⁰ or R ^7c (wherein Z represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted lower alkenyl). And Y is a quaternary ammonium salt formed by addition of a halogen), treatment of a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to any one of claims 17 to 21 And / or prophylactic agent. The R ² is -NR ^6- (CX ₂ ) _n -R ⁷ (wherein, n, X, R ⁶ and R ⁷ have the same meanings as described above), respectively. A therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22). The TARC according to any one of claims 17 to 22, wherein R ² is -NR ^6- (CH ₂ ) _n -R ⁷ , wherein n, R ⁶ and R ⁷ are as defined above. (CCL17) and / or a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving MDC (CCL22). R ² represents the formula (II)

(Wherein, na, ma, ya, X ^a , X ^A , Q, A, and R ^7a have the same meanings as defined above, respectively) TARC (CCL17) and / or Alternatively, a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving MDC (CCL22). R ² represents the formula (III)

(Wherein nb, mb, yb, X ^b , X ^B , R ^6b and R ¹⁰ are as defined above) and TARC (CCL 17) according to any one of claims 17 to 22 and / or Alternatively, a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving MDC (CCL22). R ² represents formula (IV)

(Wherein nc, yc, A ^c , W, X ^c , X ^C and R ^7c have the same meanings as defined above, respectively) TARC (CCL17) and / or Alternatively, a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving MDC (CCL22). The therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to claim 23 or 24, wherein n is 3 or 4, and R ⁶ is a hydrogen atom. The treatment of a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to claim 25, wherein na is 0 or 1, ma is 1, ya is 0, and Q is -CH-. And / or prophylactic agent. 26. The therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to claim 25, wherein ma is 1 or 2, ya is 0, and Q is a nitrogen atom. 27. The therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) according to claim 26, wherein mb is 1, yb is 0, and R ^6b is a hydrogen atom. yc is 0, treating and / or prophylactic agent for diseases involving TARC range 27 according claims (CCL17) and / or MDC (CCL22) ^{A c} is a single bond. Formula (IA)

{In the formula, R ^1A represents —NR ⁴ AR ^5A (wherein R ^4A and R ^5A are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or non-substituted, Substituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, Represents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group in which R ^4A and R ^5A are combined with the adjacent nitrogen atom Wherein R ^4A and R ^5A are not simultaneously hydrogen atoms),
R ^2A is (a) -NR ^6- (CX ₂ ) _n -R ^7A [wherein, n, X and R ⁶ are as defined above, and R ^7A is -NR ^8A R ^9A (where R ^8A and R ^9A are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted Aralkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted Of lower alkylsulfonyl or substituted or unsubstituted arylsulfonyl) or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group ,
(B) Formula (II)

(Wherein na, ma, ya, X ^a , X ^A , Q, A and R ^7a are as defined above),
(C) Formula (III)

(Wherein nb, mb, yb, X ^b , X ^B , R ^6b and R ¹⁰ are as defined above) or (d) Formula (IV)

(Wherein nc, yc, A ^c , W, X ^c , X ^C and R ^7c are as defined above), respectively, or a quaternary ammonium salt thereof or a quaternary ammonium salt thereof The pharmacologically acceptable salt of R ^4A and R ^5A are the same or different and each represents a hydrogen atom, lower alkyl, cycloalkyl, or substituted or unsubstituted aralkyl, or together with the adjacent nitrogen atom, a substituted or unsubstituted heterocyclic group 35. The 5-cyanopyrimidine derivative according to claim 33 or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ^35. The 5-cyanopyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or the pharmacologically thereof according to claim 33 or 34, wherein R ^4A and R ^5A are the same or different and each is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl. Acceptable salt. ^35. The 5-cyanopyrimidine derivative or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 33 or 34, wherein either one of R ^4A and R ^5A is a substituted or unsubstituted aralkyl. 35. The 5-cyanopyrimidine derivative or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 33 or 34, wherein R ⁴ is a hydrogen atom, and R ⁵ is a substituted or unsubstituted aralkyl. A quaternary ammonium salt is formed by adding ZY (wherein Z and Y are as defined above) to any nitrogen atom in R ^7A , R ^7a , R ¹⁰ or R ^7c , respectively. The 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of claims 33 to 37, a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a quaternary ammonium salt. The R ^2A is -NR ^6- (CX ₂ ) _n -R ^7A (wherein, n, X, R ⁶ and R ^7A are as defined above, respectively). Or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof. R ^2A is -NR ^6- (CH ₂ ) _n -R ^7A (wherein, n, R ⁶ and R ^7A are as defined above), A cyanopyrimidine derivative or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof. R ^2A is the formula (II)

(Wherein, na, ma, ya, Xa, X ^A , Q, A, and R ^7a have the same meanings as defined above) or the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of claims 33 to 38 or The quaternary ammonium salt or pharmacologically acceptable salt thereof. R ^2A is the formula (III)

(Wherein, nb, mb, yb, X ^b , X ^B , R ^6b and R ¹⁰ are as defined above) or a 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of claims 33 to 38, The quaternary ammonium salt or pharmacologically acceptable salt thereof. R ^2A is the formula (IV)

(Wherein, nc, yc, A ^c , W, X ^c , X ^C and R ^7c have the same meanings as defined above, respectively) or the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of claims 33 to 38 or The quaternary ammonium salt or pharmacologically acceptable salt thereof. The 5-cyanopyrimidine derivative or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 39 or 40, wherein n is 3 or 4, and R ⁶ is a hydrogen atom. 42. The 5-cyanopyrimidine derivative or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacological salt thereof according to claim 41, wherein na is 0 or 1, ma is 1, ya is 0, and Q is -CH-. Acceptable salt. 42. The 5-cyanopyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 41, wherein ma is 1 or 2, ya is 0, and Q is a nitrogen atom. 43. The 5-cyanopyrimidine derivative or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 42, wherein mb is 1, ya is 0, and R ^6b is a hydrogen atom. yc is 0, salts A ^c is allowed in claims 43, wherein the 5-cyano-pyrimidine derivative or quaternary ammonium salts or their pharmacologically its is a single bond. 49. A medicament comprising the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of claims 33 to 48 or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. An anti-inflammatory agent comprising the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of claims 33 to 48 or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) containing the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of claims 33 to 48 or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. ) Function regulator. A TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) containing the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of claims 33 to 48 or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. ) For treating and / or preventing a disease involving 49. Treatment of a disease involving T cells comprising the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of claims 33 to 48 or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and / or Or prophylactic agent. 49. A therapeutic and / or prophylactic agent for allergic diseases comprising the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of claims 33 to 48 or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. . Use of the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of claims 33 to 48 or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of an anti-inflammatory agent. The 5-cyanopyrimidine derivative or a quaternary ammonium salt thereof according to any one of claims 33 to 48 or a pharmacologically thereof for the production of a function regulator of TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) Use of acceptable salt. The 5-cyanopyrimidine derivative or a quaternary ammonium salt thereof according to any one of claims 33 to 48 for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving TARC (CCL17) and / or MDC (CCL22) Or use of pharmacologically acceptable salts thereof. The 5-cyanopyrimidine derivative or a quaternary ammonium salt thereof according to any one of claims 33 to 48 or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic and / or preventive agent for a disease involving T cells. Use of salt. A 5-cyanopyrimidine derivative or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 33 to 48 for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for allergic diseases. use. 49. Treatment of inflammation and / or administration of an effective amount of a 5-cyanopyrimidine derivative or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 33 to 48 Or the method. A TARC (CCL17) comprising administering an effective amount of the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of claims 33 to 48 or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, // MDC (CCL22) function adjustment method. A TARC (CCL17) comprising administering an effective amount of a 5-cyanopyrimidine derivative or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 33 to 48, and A method for treating and / or preventing a disease involving MDC (CCL22). Involvement of T cells characterized by administering an effective amount of the 5-cyanopyrimidine derivative or its quaternary ammonium salt or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 33 to 48 A method for treating and / or preventing a disease. 49. Treatment of an allergic disease, comprising administering an effective amount of the 5-cyanopyrimidine derivative according to any one of claims 33 to 48 or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof. And / or preventive methods.