技術分野
本発明は、難溶性薬物として知られるソファルコンの溶出性を改善した組成物に関する。
背景技術
胃炎・胃潰瘍治療薬として知られるソファルコンは難溶性薬物であり、その溶出性を改善するための方法が種々検討されてきた。例えば、特開平１１−３３５２８０号公報において、界面活性剤を添加することによって溶出性を改善する方法が開示されている。また、特開平４−１１２８２４号公報において、ソファルコン粒子の微細化と溶解助剤の配合によって溶出性改善方法が開示されている。さらに、特開２０００−８６５０９号公報において、ソファルコンとヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはポリエチレングリコールを溶剤に懸濁・練合もしくは溶解させて、溶剤を留去した後にラウリル硫酸ナトリウム等を添加することによって溶出性を改善する方法が開示されている。
ところで、近年は薬剤の服用性を考慮して、１回の服用量が少なくなるように製剤を小型・少量化する研究が盛んに行われている。
ここで、単純にソファルコン含有製剤を小型・少量化すると、製剤中のソファルコン含有率が上がり溶出性が悪くなる。これを改善するために界面活性剤等を増量すれば、結局、小型・少量化の目的を達することができなくなってしまう。
よって、さらなるソファルコンの溶出改善方法が求められていた。
本発明の目的は、界面活性剤等の助剤の添加量を押さえ、製剤化の方法を工夫することによってソファルコンの溶出性を改善し、ソファルコンを高濃度に含有しても溶出性に優れた小型・少量の製剤を提供することである。
発明の開示
本発明者らは前記目的を解決すべく鋭意検討を重ねた。そして、ソファルコン、界面活性剤及び水溶性賦形剤を含有する粉体に水分を添加し、ニーダー等の練合機もしくはバーチカルグラニュレータ等の攪拌造粒機を使って粉体をペースト状になるまで造粒した。こうして得られたペースト状の造粒物を乾燥に適する大きさまで解砕し、流動層乾燥機で乾燥して水分を除去し、得られた粉体粒子に滑沢剤等の助剤を添加し、打錠して錠剤を製した。こうして得られた錠剤は従来のものより小さいか大きさは異ならないもののソファルコン含有率が高く、吸光度を測定してその溶出性を評価すると良好であった。
よって、製剤中のソファルコン含有量を多くしてもなお、その溶出性は製剤中のソファルコン含有量の少ない場合の水準を充分に維持しうるとの知見を得た。
かかる知見をもとに完成した本発明は、ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活性剤を含有する粉体をペースト状となるまで湿式造粒し、該造粒物から水分を除去することによって得られるソファルコン１０〜６０質量部、水溶性賦形剤２０〜６０質量部及び界面活性剤１〜１５質量部を含有する組成物である。
発明を実施するための最良の形態
本発明の他の態様は、ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活性剤を含有する粉体を破断強度が５０００ｇ／ｃｍ２を超えて３０００ｇ／ｃｍ２以下のペースト状となるまで湿式造粒し、該造粒物から水分を除去することによって得られるソファルコン１０〜６０質量部、水溶性賦形剤２０〜６０質量部及び界面活性剤１〜１５質量部を含有する組成物である。
本発明の他の態様は、水溶性賦形剤がマンニトール、キシリトール、エリスリトール及びマルチトールの少なくとも１種である前記組成物である。
本発明の他の態様は、界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、ミノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類及びショ糖脂肪酸エステルの少なくとも１種である前記組成物である。
本発明の他の態様は、溶出試験法（パドル法；日本薬局方第１液，ｐＨ１．２，１００ｒｐｍ）で測定した３０分後の吸光度が０．０４以上である前記組成物である。
本発明の他の態様は、前記組成物からなり、１錠中にソファルコンを１００ｍｇ含有し、錠径９ｍｍ以下かつ１錠重量３００ｍｇ以下である錠剤である。
本発明の他の態様は、ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活性剤を含有する粉体を破断強度が５０００ｇ／ｃｍ２を超えて３０００ｇ／ｃｍ２以下のペースト状となるまで湿式造粒し、該造粒物から水分を除去することによって、ソファルコン１０〜６０質量部、水溶性賦形剤２０〜６０質量部及び界面活性剤１〜１５質量部を含有する組成物を製造する方法である。
本発明における組成物は、ソファルコン１０〜６０質量部、水溶性賦形剤２０〜６０質量部及び界面活性剤１〜１５質量部を含有することを特徴とするが、造粒前の粉体の段階からこれらすべてをこの質量組成で含有していることを要さない。これらの何れをも含有しない粉体において造粒を開始し、造粒の途中でソファルコン等を添加し、最終的に前記質量組成比のソファルコン含有組成物を調製すれば本発明の目的とする溶出改善効果を発揮するからである。
本発明のソファルコンの含有量は、ソファルコン含有組成物中１０〜６０質量部であり、ソファルコンの溶出性、製剤の大きさ、作業性を考慮すると、２０〜５０質量部が好ましい。
ここに、ソファルコンを含有する小型・少量の製剤とは、例えば、錠剤では、ソファルコン含有量が錠剤１個あたり１００ｍｇであって、錠径９ｍｍ以下かつ１錠重量３００ｍｇ以下の錠剤をいい、顆粒剤または散剤では、１回服用量が５００ｍｇ以下であって、ソファルコン含有量が１００ｍｇである顆粒剤または散剤をいう。
本発明における水溶性賦形剤としては、乳糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール等が挙げられる。その組成物中の含有量は水溶性賦形剤の種類によって若干異なるが、ソファルコン含有組成物中２０〜６０質量部であり、ソファルコンの溶出性、製剤の大きさ、作業性を考慮すると、３０〜５０質量部が好ましい。また、これら水溶性賦形剤は１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明における界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。その組成物中の含有量は界面活性剤の種類によって若干異なるが、ソファルコン含有組成物中１〜１５質量部であり、ソファルコンの溶出性、製剤の大きさ、作業性を考慮すると、５〜１０質量部が好ましい。また、これら界面活性剤は１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明における組成物には上記ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活性剤の他に固形製剤に一般的に用いられる公知の添加剤を必要に応じて含有させることができる。公知の添加剤としてはヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、軽質無水ケイ酸などの流動化剤、結晶セルロースなどの賦形剤が挙げられるが、特に限定はない。これら公知の添加剤の含有量は、ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活性剤の含有量によって変動し、ソファルコン含有組成物中０〜８０質量部である。
本発明における組成物を製するにあたっては、ペースト状（粘土状もしくは餅状を含む。）の造粒物を得るために水分の添加が必須である。水分の添加量は、粉体状のソファルコン含有組成物の量、造粒機器の種類や造粒条件等によって異なってくるので一義的には定まらないが、水分添加量が少なすぎると如何にこれを長時間造粒しても破断強度が５０００ｇ／ｃｍ２を超えることがなく、ペースト状の造粒物を得ることができない。他方、水分添加量が多すぎると粉体状のソファルコン含有組成物が水の中に懸濁する状態となって、破断強度が５０００ｇ／ｃｍ２を超えることがなく、ペースト状の造粒物を得ることはできない。
なお、水分は、水を単独で添加するだけでなく、エタノール等の有機溶媒との混液として添加してもよい。また、前記水溶性賦形剤、界面活性剤その他の添加剤を溶解もしくは懸濁させた後に添加してもよい。
本発明の造粒物は、破断強度が５０００ｇ／ｃｍ２を超えてから３０００ｇ／ｃｍ２以下になるまで造粒することにより得られるものであって、その外観は一塊りのペースト状（粘土状もしくは餅状を含む。）である。なお、破断強度の測定には市販のレオメーターを用いる。
このようにして得られたペースト状の造粒物は水分含有量が多く、そのままでは製剤化に適さないので、これを乾燥に適する大きさまで解砕し、乾燥して水分を除去し、必要に応じて分級・粉砕等の工程を加えて製剤調製用のソファルコン含有組成物とすることができる。なお、水分を除去するとは、水分を完全に除くことの他、内容物や製剤の安定性等に影響を与えないレベルまで水分を減少させることをも含む。
そして、この組成物の吸光度を日本薬局方記載のパドル法（局方第１液，ｐＨ１．２、１００ｒｐｍ）で測定すると０．０４以上（０．０４〜０．２）であり、好ましくは０．０６以上（０．０６〜０．２）である。これによって、さらなる溶解助剤等の添加を要せずとも、良好な溶出性を発揮し、製剤の小型・少量化に伴ってソファルコンの含有率が上昇してもなお良好な溶出性を維持しうる。
所定量のソファルコン、マンニトール及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる混合粉体に所定量の水を添加し、ニーダー（練合機）でペースト状となるまで造粒する。このペースト状の造粒物を乾燥に適する大きさまで解砕し、流動層乾燥機で乾燥して水分を除去する。乾燥物に分級・粉砕等の処理を施し、粒子の大きさを整える。こうして得られたソファルコン含有組成物に所定量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、９ｍｍ径の杵で１錠重量２９０ｍｇとなるように打錠し、小型のソファルコン含有錠剤を得ることができる。
本発明における組成物には、内服固形製剤に一般的に用いられる公知の添加剤を本発明の作用を損なわない範囲で配合することができる。公知の添加剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑択剤が挙げられるが、特に限定はない。
また、本発明における組成物は、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等種々の固形製剤の形態に調製することができる。
以下に、比較例、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
比較例１
ソファルコン４００ｇ、マンニトール４００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、無水リン酸水素カルシウム５０ｇ及び軽質無水ケイ酸４０ｇを混合・篩過して得られた粉体を練合機（５Ｌニーダー）に入れ、精製水１６０ｇに４０ｇのポリソルベート８０を溶解させた液を添加して１分間造粒し、造粒物を得た。
この造粒物を乾燥に適した大きさまで解砕し、流動層乾燥機（吸気温度７０℃）で乾燥して水分を除去した。これを２４メッシュの篩で分級し、残些をスピードミルで粗砕し、得られた粉体に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加、混合して、９ｍｍ径で１錠重量３００ｍｇになるように打錠し、錠剤を得た。
比較例２
ソファルコン４００ｇ、マンニトール４００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、無水リン酸水素カルシウム５０ｇ及び軽質無水ケイ酸４０ｇを混合・篩過して得られた粉体を練合機に入れ、精製水８０ｇに４０ｇのポリソルベート８０を溶解させた液を添加して１分間造粒し、造粒物を得た。
この造粒物を乾燥に適した大きさまで解砕し、流動層乾燥機（吸気温度７０℃）で乾燥して水分を除去した。これを２４メッシュの篩で分級し、残些をスピードミルで粗砕し、得られた粉体に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加、混合して、９ｍｍ径で１錠重量３００ｍｇになるように打錠し、錠剤を得た。
実施例１
ソファルコン４００ｇ、マンニトール４００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、無水リン酸水素カルシウム５０ｇ及び軽質無水ケイ酸４０ｇを混合・篩過して得られた粉体を練合機に入れ、精製水８０ｇに４０ｇのポリソルベート８０を溶解させた液を添加して５分間造粒し、ペースト状の造粒物を得た。
この造粒物を乾燥に適した大きさまで解砕し、流動層乾燥機（吸気温度７０℃）で乾燥して水分を除去した。これを２４メッシュの篩で分級し、残些をスピードミルで粗砕し、得られた粉体に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加、混合して、９ｍｍ径で１錠重量３００ｍｇになるように打錠し、錠剤を得た。
実施例２
ソファルコン４００ｇ、マンニトール４００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、無水リン酸水素カルシウム５０ｇ及び軽質無水ケイ酸４０ｇを混合・篩過して得られた粉体を練合機に入れ、精製水１６０ｇに４０ｇのポリソルベート８０を溶解させた液を添加して１０分間造粒し、ペースト状の造粒物を得た。
この造粒物を乾燥に適した大きさまで解砕し、流動層乾燥機で乾燥して水分を除去した。これを２４メッシュの篩で分級し、残些をスピードミルで粗砕し、得られた粉体に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加、混合して、９ｍｍ径で１錠重量３００ｍｇになるように打錠し、錠剤を得た。
実施例３
ソファルコン４００ｇ、マンニトール４００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、無水リン酸水素カルシウム５０ｇ及び軽質無水ケイ酸４０ｇを混合・篩過して得られた粉体を練合機に入れ、精製水１６０ｇに４０ｇのポリソルベート８０を溶解させた液を添加して１５分間造粒し、ペースト状の造粒物を得た。
この造粒物を乾燥に適した大きさまで解砕し、流動層乾燥機で乾燥して水分を除去した。これを２４メッシュの篩で分級し、残些をスピードミルで粗砕し、得られた粉体に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加、混合して、９ｍｍ径で１錠重量３００ｍｇになるように打錠し、錠剤を得た。
試験例１ 破断強度の測定
比較例１、２及び実施例１〜３で得られた造粒物を各々１００ｍＬのビーカーに５０ｍＬずつ圧密充填し、レオメーター（ＦＵＤＯＨ ＲＨＥＯ ＭＥＴＥＲ ＲＴ−２１００ＮＪ ＣＷ；ＲＨＥＯＴＥＣＨ社製）で、５ｍｍ径の粘性用球を用い、毎分２ｃｍのテーブル速度で破断強度を測定した。結果を表１に示す。
表１より破断強度は一端５０００ｇ／ｃｍ２を超えるが、その後は造粒時間が長くなるにつれて小さくなり、ペースト状の本発明造粒物（実施例１〜３）では３０００ｇ／ｃｍ２以下になることがわかる。
試験例２ 吸光度試験
比較例１、２及び実施例１〜３で得られたソファルコン含有錠剤の吸光度をパドル法で測定した。測定機器及び測定条件は以下のとおりであり、結果を第１図に示す。
試験法 ：パドル法（ｐＨ１．２，１００ｒｐｍ）
試験液 ：局方第１液
液量 ：９００ｍＬ
セル ：１０ｍｍ
測定波長 ：３５０ｎｍ及び４５０ｎｍ
溶出試験器：ＮＴＲ−６０００（富山産業）
ＵＶ計 ：ＵＶ−１６００（島津製作所）
第１図より造粒時間が長くなるほど、すなわち破断強度が小さくなるほど吸光度が大きくなり、溶出性が良くなることがわかった。
産業上の利用可能性
本発明により、ソファルコンの含有量を変えることなく、その含有率を上げても良好な溶出特性を示すソファルコン含有組成物を提供することが可能となった。また、例えば、従来１回の服用に際して錠剤２錠を要したものが、１錠の服用で足り、１回に１０００ｍｇの服用を要した散剤では５００ｍｇの服用で足りることとなる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ソファルコン含有組成物の吸光度を測定したグラフである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a composition having an improved dissolution property of sofalcone known as a poorly soluble drug.
BACKGROUND ART Sofalcone, known as a therapeutic agent for gastritis and gastric ulcer, is a poorly soluble drug, and various methods for improving its dissolution have been studied. For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-335280 discloses a method for improving the dissolution property by adding a surfactant. Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-112824 discloses a method for improving the dissolution property by refining sofalcone particles and blending a dissolution aid. Furthermore, in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-86509, the dissolution property is obtained by suspending, kneading or dissolving sofalcone and hydroxypropylmethylcellulose or polyethylene glycol in a solvent, distilling off the solvent and adding sodium lauryl sulfate or the like. A method of improving is disclosed.
By the way, in recent years, taking into account the ingestion of drugs, researches have been actively conducted to reduce the size of the preparation so as to reduce the single dose.
Here, if the sofalcone-containing preparation is simply reduced in size and quantity, the sofalcone content in the preparation increases and the dissolution property becomes poor. If the amount of the surfactant or the like is increased in order to improve this, the purpose of miniaturization and a small amount cannot be achieved after all.
Therefore, a further method for improving the dissolution of sofalcone has been demanded.
The purpose of the present invention is to improve the dissolution of sofalcone by reducing the amount of auxiliary agents such as surfactants, and devising a formulation method, and even if sofalcone is contained in a high concentration, It is to provide an excellent small and small amount of preparation.
DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have intensively studied to solve the above object. Then, water is added to the powder containing sofalcone, surfactant and water-soluble excipient, and the powder is made into a paste using a kneader such as a kneader or a stirring granulator such as a vertical granulator. Granulated until. The paste-like granulated product thus obtained is crushed to a size suitable for drying, dried with a fluidized bed dryer to remove moisture, and an additive such as a lubricant is added to the obtained powder particles. Tablets were made by tableting. Although the tablets thus obtained were smaller than the conventional ones or were not different in size, they had a high sofalcone content, and it was good when the dissolution was evaluated by measuring the absorbance.
Therefore, even if the sofalcone content in the preparation was increased, the elution property was found to be sufficiently maintained at the level when the sofalcone content in the preparation was small.
The present invention, which has been completed based on such knowledge, wet granulates a powder containing sofalcone, a water-soluble excipient and a surfactant until it becomes a paste, and removes moisture from the granulated product. Is a composition containing 10-60 parts by mass of sofalcone, 20-60 parts by mass of a water-soluble excipient, and 1-15 parts by mass of a surfactant.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In another aspect of the present invention, a powder containing sofalcone, a water-soluble excipient and a surfactant is used, and the breaking strength is more than 5000 g / cm 2 and not more than 3000 g / cm 2. 10 to 60 parts by weight of sofalcone, 20 to 60 parts by weight of a water-soluble excipient, and 1 to 15 parts by weight of a surfactant obtained by wet granulation until a paste is obtained. Part-containing composition.
Another embodiment of the present invention is the above composition, wherein the water-soluble excipient is at least one of mannitol, xylitol, erythritol, and maltitol.
In another embodiment of the present invention, the surfactant is polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, glyceryl monostearate, sorbitan monostearate, sorbitan minopalmitate, sorbitan monolaurate, polyoxyethylene polyoxypropylene block Said composition is at least one of copolymers, polysorbates, sodium lauryl sulfate, macrogols and sucrose fatty acid esters.
Another embodiment of the present invention is the above composition, wherein the absorbance after 30 minutes measured by a dissolution test method (paddle method; Japanese Pharmacopoeia First Solution, pH 1.2, 100 rpm) is 0.04 or more.
Another aspect of the present invention is a tablet comprising the above composition and containing 100 mg of sofalcone in one tablet, having a tablet diameter of 9 mm or less and a tablet weight of 300 mg or less.
Another aspect of the present invention is a wet granulation of a powder containing sofalcone, a water-soluble excipient and a surfactant until the breaking strength exceeds 5000 g / cm 2 and becomes a paste of 3000 g / cm 2 or less. And a method of producing a composition containing 10-60 parts by mass of sofalcone, 20-60 parts by mass of a water-soluble excipient and 1-15 parts by mass of a surfactant by removing water from the granulated product. It is.
The composition in the present invention contains 10 to 60 parts by mass of sofalcone, 20 to 60 parts by mass of a water-soluble excipient, and 1 to 15 parts by mass of a surfactant. It is not necessary to contain all of them in this mass composition from the stage of. The object of the present invention is to start granulation in a powder not containing any of these, add sofalcone or the like in the middle of granulation, and finally prepare a sofalcone-containing composition of the above mass composition ratio. This is because the elution improvement effect is exhibited.
The content of the sofalcone of the present invention is 10 to 60 parts by mass in the sofalcone-containing composition, and 20 to 50 parts by mass is preferable in consideration of the dissolution property of the sofalcone, the size of the preparation, and workability.
Here, the small and small amount preparation containing sofalcone means, for example, a tablet having a sofalcone content of 100 mg per tablet, a tablet diameter of 9 mm or less and a tablet weight of 300 mg or less, A granule or powder refers to a granule or powder having a single dose of 500 mg or less and a sofalcone content of 100 mg.
Examples of the water-soluble excipient in the present invention include lactose, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol and the like. The content in the composition is slightly different depending on the type of the water-soluble excipient, but is 20 to 60 parts by mass in the sofalcone-containing composition, and taking into account the dissolution properties of sofalcone, the size of the preparation, and workability 30 to 50 parts by mass is preferable. These water-soluble excipients may be used alone or in combination of two or more.
As the surfactant in the present invention, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, sorbitan monostearate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monolaurate, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polysorbates, lauryl sulfate Sodium, macrogol, sucrose fatty acid ester and the like can be mentioned. The content in the composition is slightly different depending on the type of the surfactant, but it is 1 to 15 parts by mass in the sofalcone-containing composition. In consideration of the dissolution property of sofalcone, the size of the preparation, and workability, 5 -10 mass parts is preferable. Moreover, these surfactants may be used alone or in combination of two or more.
The composition in the present invention may contain, as necessary, known additives generally used for solid preparations in addition to the above sofalcone, water-soluble excipient and surfactant. Known additives include binders such as hydroxypropyl cellulose, disintegrants such as low-substituted hydroxypropyl cellulose, fluidizing agents such as light anhydrous silicic acid, and excipients such as crystalline cellulose. Absent. The content of these known additives varies depending on the content of the sofalcone, the water-soluble excipient and the surfactant, and is 0 to 80 parts by mass in the sofalcone-containing composition.
In producing the composition in the present invention, it is essential to add water in order to obtain a pasty (including clay-like or cocoon-like) granulated product. The amount of water added varies depending on the amount of the powdered sofalcone-containing composition, the type of granulating equipment, the granulating conditions, etc., so it is not uniquely determined, but what if the amount of water added is too small? Even if this is granulated for a long time, the breaking strength does not exceed 5000 g / cm 2, and a pasty granulated product cannot be obtained. On the other hand, if the amount of water added is too large, the powdered sofalcone-containing composition is suspended in water, and the breaking strength does not exceed 5000 g / cm 2 , and the pasty granulated product Can't get.
In addition, you may add a water | moisture content not only as water alone but as a liquid mixture with organic solvents, such as ethanol. Moreover, you may add, after melt | dissolving or suspending the said water-soluble excipient | filler, surfactant, and other additives.
The granulated product of the present invention is obtained by granulation until the breaking strength exceeds 5000 g / cm 2 and then reaches 3000 g / cm 2 or less, and the appearance is a lump paste (clay-like) Or a bowl-like shape.) A commercially available rheometer is used for measuring the breaking strength.
The paste-like granulated product thus obtained has a high water content and is not suitable for formulation as it is, so it is crushed to a size suitable for drying, dried to remove moisture, Accordingly, steps such as classification and pulverization can be added to obtain a sofalcone-containing composition for preparation of a preparation. The removal of water includes not only completely removing water but also reducing water to a level that does not affect the stability of the contents and the preparation.
And when the light absorbency of this composition is measured by the paddle method described in the Japanese Pharmacopoeia (Pharmacopeia 1st liquid, pH 1.2, 100 rpm), it is 0.04 or more (0.04 to 0.2), preferably 0. 0.06 or more (0.06 to 0.2). As a result, even if no additional solubilizing agent is required, good dissolution is demonstrated, and even if the content of sofalcone increases as the dosage form becomes smaller and smaller, the good dissolution is maintained. Yes.
A predetermined amount of water is added to a mixed powder composed of a predetermined amount of sofalcone, mannitol and polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and granulated until it becomes a paste using a kneader. This pasty granulated product is crushed to a size suitable for drying, and dried with a fluidized bed dryer to remove moisture. The dried product is subjected to treatment such as classification and pulverization to adjust the particle size. A predetermined amount of low-substituted hydroxypropylcellulose and magnesium stearate are added and mixed to the sofalcone-containing composition thus obtained, and the mixture is compressed into a tablet weight of 290 mg with a 9 mm diameter punch. Falcon-containing tablets can be obtained.
The composition in the present invention can be blended with known additives generally used for solid preparations for internal use within a range that does not impair the action of the present invention. Known additives include disintegrants such as low-substituted hydroxypropyl cellulose and lubricants such as magnesium stearate, but are not particularly limited.
Moreover, the composition in this invention can be prepared in the form of various solid preparations, such as a tablet, a granule, a powder, a fine granule.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Comparative Examples, Examples and Test Examples.
Comparative Example 1
400g of Sofalcon, 400g of mannitol, 40g of hydroxypropylcellulose, 40g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 50g of anhydrous calcium hydrogenphosphate and 40g of light anhydrous silicic acid are mixed and sieved to a kneading machine (5L In a kneader, a solution obtained by dissolving 40 g of polysorbate 80 in 160 g of purified water was added and granulated for 1 minute to obtain a granulated product.
The granulated material was crushed to a size suitable for drying, and dried with a fluidized bed dryer (intake air temperature 70 ° C.) to remove moisture. This is classified with a 24-mesh sieve, the remainder is roughly crushed with a speed mill, and 30 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 5 g of magnesium stearate are added to and mixed with the obtained powder. Tableting was carried out to obtain a weight of 300 mg to obtain a tablet.
Comparative Example 2
400 g of Sofalcon, 400 g of mannitol, 40 g of hydroxypropyl cellulose, 40 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose, 50 g of anhydrous calcium hydrogen phosphate and 40 g of light anhydrous silicic acid are mixed and sieved to a kneader. Then, a solution in which 40 g of polysorbate 80 was dissolved in 80 g of purified water was added and granulated for 1 minute to obtain a granulated product.
The granulated material was crushed to a size suitable for drying, and dried with a fluidized bed dryer (intake air temperature 70 ° C.) to remove moisture. This is classified with a 24-mesh sieve, the remainder is roughly crushed with a speed mill, and 30 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 5 g of magnesium stearate are added to and mixed with the obtained powder. Tableting was carried out to obtain a weight of 300 mg to obtain a tablet.
Example 1
400 g of Sofalcon, 400 g of mannitol, 40 g of hydroxypropyl cellulose, 40 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose, 50 g of anhydrous calcium hydrogen phosphate and 40 g of light anhydrous silicic acid are mixed and sieved to a kneader. Then, a solution in which 40 g of polysorbate 80 was dissolved in 80 g of purified water was added and granulated for 5 minutes to obtain a paste-like granulated product.
The granulated material was crushed to a size suitable for drying, and dried with a fluidized bed dryer (intake air temperature 70 ° C.) to remove moisture. This is classified with a 24-mesh sieve, the remainder is roughly crushed with a speed mill, and 30 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 5 g of magnesium stearate are added to and mixed with the obtained powder. Tableting was carried out to obtain a weight of 300 mg to obtain a tablet.
Example 2
400 g of Sofalcon, 400 g of mannitol, 40 g of hydroxypropyl cellulose, 40 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose, 50 g of anhydrous calcium hydrogen phosphate and 40 g of light anhydrous silicic acid are mixed and sieved, and the resulting powder is put into a kneader. Then, a solution in which 40 g of polysorbate 80 was dissolved in 160 g of purified water was added and granulated for 10 minutes to obtain a paste-like granulated product.
The granulated product was crushed to a size suitable for drying, and dried with a fluidized bed dryer to remove moisture. This is classified with a 24-mesh sieve, the remainder is roughly crushed with a speed mill, and 30 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 5 g of magnesium stearate are added to and mixed with the obtained powder. Tableting was carried out to obtain a weight of 300 mg to obtain a tablet.
Example 3
400 g of Sofalcon, 400 g of mannitol, 40 g of hydroxypropyl cellulose, 40 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose, 50 g of anhydrous calcium hydrogen phosphate and 40 g of light anhydrous silicic acid are mixed and sieved to a kneader. Then, a solution in which 40 g of polysorbate 80 was dissolved in 160 g of purified water was added and granulated for 15 minutes to obtain a paste-like granulated product.
The granulated product was crushed to a size suitable for drying, and dried with a fluidized bed dryer to remove moisture. This is classified with a 24-mesh sieve, the remainder is roughly crushed with a speed mill, and 30 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 5 g of magnesium stearate are added to and mixed with the obtained powder. Tableting was carried out to obtain a weight of 300 mg to obtain a tablet.
Test Example 1 Measurement of Breaking Strength Each granulated product obtained in Comparative Examples 1 and 2 and Examples 1 to 3 was compactly packed in a 100 mL beaker, 50 mL each, and a rheometer (FUDOH RHEO METER RT-2100NJ CW; RHEEOTECH) The breaking strength was measured at a table speed of 2 cm / min using a 5 mm diameter viscous sphere. The results are shown in Table 1.
From Table 1, the breaking strength exceeds 5000 g / cm 2 at one end, but thereafter becomes smaller as the granulation time becomes longer, and is 3000 g / cm 2 or less in the pasty granulated product of the present invention (Examples 1 to 3). I understand that.
Test Example 2 Absorbance Test The absorbance of the sofalcone-containing tablets obtained in Comparative Examples 1 and 2 and Examples 1 to 3 was measured by the paddle method. The measurement equipment and measurement conditions are as follows, and the results are shown in FIG.
Test method: Paddle method (pH 1.2, 100 rpm)
Test liquid: Pharmacopoeia first liquid volume: 900 mL
Cell: 10mm
Measurement wavelength: 350 nm and 450 nm
Dissolution tester: NTR-6000 (Toyama Sangyo)
UV meter: UV-1600 (Shimadzu Corporation)
From FIG. 1, it was found that the longer the granulation time, that is, the smaller the breaking strength, the greater the absorbance and the better the elution.
Industrial Applicability According to the present invention, it is possible to provide a sofalcone-containing composition that exhibits good elution characteristics even when the content is increased without changing the sofalcone content. In addition, for example, in the case of taking 2 tablets in the past, it is sufficient to take 1 tablet, and in the case of powder requiring 1000 mg at a time, 500 mg is sufficient.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph obtained by measuring the absorbance of a sofalcone-containing composition.
