JPWO2003072085A1 - Solid formulation with improved absorption of poorly water-soluble drugs - Google Patents

Abstract

Provided is a solid preparation having improved solubility of a poorly water-soluble drug and improved drug absorbability when orally administered. A solid preparation comprising at least a poorly water-soluble drug, a surfactant, and a solid-forming agent, wherein the blending ratio of the poorly water-soluble drug to the surfactant is 25 (W / W)% or less .

Description

［式中、Ｒ^１は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ^２は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ^３は単結合、置換されていてもよいアリレンまたは置換されていてもよいヘテロアリレン；Ｒ^４は単結合、−（ＣＨ_２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ^Ａ）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、オキサジアゾールまたはテトラゾールジイル；Ｒ^５は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよい非芳香性複素環式基；Ｒ^Ａは水素または低級アルキル；ＹはＮＨＯＨまたはＯＨ；ｍは１または２；ただしＹがＮＨＯＨの時はＲ^２は水素である］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、上記（１３）記載の製剤。
（１５）難水溶性薬物が、ニトロフェニルピリジンカルボン酸系薬物またはヒダントイン系薬物である、上記（１３）記載の製剤。
（１６）薬物が速やかに溶解し、長時間にわたり過飽和溶解状態を維持する上記（１）から（１５）のいずれかに記載の製剤。
（１７）３７℃において溶出試験開始１０分後までに薬物の溶解度よりも高く薬物が溶解し、それ以降１２０分間以上にわたって過飽和溶解状態を維持する上記（８）記載の製剤。
（１８）３７℃のｐＨ５未満の溶出試験液において、薬物は溶解せず、３７℃のｐＨ５以上の溶出試験液において、溶出試験開始１０分後までに薬物の溶解度よりも高く薬物が溶解し、それ以降９０分間以上にわたって過飽和溶解状態を維持する上記（１０）記載の製剤。
（１９）経口投与における難水溶性薬物の吸収性が該薬物の水懸濁液を投与した時よりも増大した上記（１）から（１８）のいずれかに記載の製剤。
（２０）難水溶性薬物、界面活性剤および固体形成剤を水、アルコールおよびアセトンからなる群から選択される１または２以上の溶媒に溶解した後、該溶解液を乾燥することを特徴とする、上記（１）から（１９）のいずれかに記載の製剤の製造方法。
（２１）以下の溶液：
１）難水溶性薬物を界面活性剤に溶解した溶液；および
２）固体形成剤を水、アルコールおよびアセトンからなる群から選択される１または２以上の溶媒に溶解した溶液
を混合して乾燥することを特徴とする上記（２０）記載の製造方法。
（２２）界面活性剤に対する難水溶性薬物の配合割合が２５（Ｗ／Ｗ）％以下であり、難水溶性薬物、界面活性剤および固体形成剤を水、アルコールおよびアセトンからなる群から選択される１または２以上の溶媒に溶解した後、該溶解液を乾燥することによって製造した薬物の溶解性を改善した固形状製剤。
発明を実施するための最良の形態
本発明における難水溶性薬物は医薬品、医薬部外品、動物薬等、特に限定されないが、好ましくは難水溶性薬物の水溶解度が３７℃において１００μｇ／ｍＬ以下である。より好ましくは、下記式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ^２は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ^３は単結合、置換されていてもよいアリレンまたは置換されていてもよいヘテロアリレン；Ｒ^４は単結合、−（ＣＨ_２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ^Ａ）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、オキサジアゾールまたはテトラゾールジイル；Ｒ^５は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよい非芳香性複素環式基；Ｒ^Ａは水素または低級アルキル；ＹはＮＨＯＨまたはＯＨ；ｍは１または２；ただしＹがＮＨＯＨの時はＲ^２は水素である］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である。さらに好ましくは、下記式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１’は、ベンジル、（インドール−３−イル）メチル、（１−メチルインドール−３−イル）メチル、（５−メチルインドール−３−イル）メチル、（５−フルオロインドール−３−イル）メチル、（１−アセチルインドール−３−イル）メチル、（１−メチルスルホニルインドール−３−イル）メチル、（１−アルコキシカルボニル−３−イル）メチル（例えば、エトキシカルボニルメチル）、またはｉ−プロピル；Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である。特に好ましくは、下記式（ＩＩＩ）

［式中、Ｒ^１”はベンジル、（インドール−３−イル）メチルまたは（１−メチルインドール−３−イル）メチル、Ｒ^４’は−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ^５’はフェニル、４−メチルフェニルまたは４−フルオロフェニル］で示される化合物その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、または下記式（ＩＶ）

［式中、Ｒ^６は置換されてもよいアリレン、または置換されてもよいヘテロアリレン；Ｒ^１”およびＲ^５’は前記と同意義］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である。本薬物は、抗悪性腫瘍薬として有用である。
また、他のより好ましい難水溶性薬物としては、ニトロフェニルピリジンカルボン酸系薬物またはヒダントイン系薬物がある。ニトロフェニルピリジンカルボン酸系薬物として具体的にはニフェジピン等、またヒダントイン系薬物として具体的にはフェニトイン等がある。なお、ニフェジピンは、カルシウム拮抗薬として、またフェニトインは、抗てんかん薬として使用されている。
他に本製剤に使用可能な薬物としては、解熱鎮痛薬として、例えばフェナセチン、インドメタシン、フルルビプロフェン等、強心薬として、例えばジギトキシン等、抗てんかん薬として、例えばジアゼパム、フェノバルビタール等、抗生物質として、例えばクロラムフェニコール、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−４−イルチオメチルチオ）−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸、（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルまたはその製薬上許容される塩やそれらの水和物（例：塩酸塩・１水和物）等、抗アレルギー薬として、例えば（＋）−（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゼンスルホンアミドビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸カルシウム二水和物等、抗ヒスタミン薬として、例えばジフェンヒドラミン等、糖尿病治療薬として、例えばアセトヘキサミド等、抗真菌剤として、例えばフルコナゾール、クロトリマゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸ミコナゾール、ビフォナゾール、グリセオフルビン等、合成抗菌剤として、例えばオフロキサシン、塩酸シプロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、ノフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、パズフロキサシン等、抗血小板薬として、例えばジピリダモール、シロスタゾール等、α１遮断薬として、例えば塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、塩酸ブラゾシン等、炭酸脱水素酵素阻害薬として、例えばアセタゾラミド、メタゾラミド等、副腎皮質ステロイドとして、例えばジフルプレドナート、ブテソニド、吉草酸ジフルコルトロン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、フルオロメトロン等およびこれら薬物の薬学的に許容される塩が挙げられる。
薬物の配合割合は、薬物の溶解度を増大させるために、薬物が界面活性剤に溶解できるような配合割合であればよいが、好ましくは界面活性剤に対する薬物の配合割合が２５（Ｗ／Ｗ）％以下、より好ましくは１〜２５（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは３〜２５（Ｗ／Ｗ）％である。この配合割合の場合、薬物を完全に界面活性剤に溶解し、薬物の溶解度を増大させることができる。また、製剤全量に対する薬物の配合割合は０．５（Ｗ／Ｗ）％以上、好ましくは０．５（Ｗ／Ｗ）％〜３０（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは０．７５（Ｗ／Ｗ）〜２７．５（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは１（Ｗ／Ｗ）％〜２５（Ｗ／Ｗ）％である。
本発明で使用する界面活性剤としては難水溶性薬物を溶解させる半固形または液状の界面活性剤で生理的に許容されるものであればよく、例えば、医薬品添加物規格１９９８（以下「薬添規」と略記することがある）および第７版食品添加物公定書（以下「食添」と略記することがある）に収載されている半固形または液状の界面活性剤を使用できる。但し、固形の界面活性剤であっても、加熱することによって液状になれば使用できる。界面活性剤のＨＬＢ（親水性疎水性バランス）は、好ましくは８以上、さらに好ましくは８〜２０、より好ましくは１２〜２０、特に好ましくは１４〜２０であり、例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステルおよびショ糖脂肪酸エステルである。
具体的には、ポリエチレングリコールとしては、マクロゴール２００（ＰＥＧ２００）、マクロゴール３００（ＰＥＧ３００）、マクロゴール４００（ＰＥＧ４００）、マクロゴール６００（ＰＥＧ６００）等が使用できる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ４０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）等が使用できる。グリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンステアリン酸モノエステル、デカグリセリンステアリン酸トリエステル、ヘキサグリセリンステアリン酸モノエステル、ヘキサグリセリンステアリン酸セスキエステル、テトラグリセリンステアリン酸モノエステル、ヘキサグリセリンステアリン酸トリエステル、ヘキサグリセリンステアリン酸モノエステル、デカグリセリンオレイン酸モノエステル、ヘキサグリセリンオレイン酸モノエステル、テトラグリセリンオレイン酸モノエステル、デカグリセリンカプリル酸モノエステル、デカグリセリンラウリン酸モノエステル、ヘキサグリセリンラウリン酸モノエステル、テトラグリセリンラウリン酸モノエステル、テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等が使用できる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００Ｅ．Ｏ．等が使用できる。特に好ましくは、ポリエチレングリコールであるマクロゴール４００（ＰＥＧ４００）および／またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、これらの配合比は好ましくは１：１〜１：１０、より好ましくは１：２〜１：８、さらに好ましくは１：３〜１：７である。
本発明の界面活性剤の配合割合は、製剤中の主薬の含量などによっても異なるが、製剤全量に対して２０（Ｗ／Ｗ）％以上、好ましくは製剤全量に対して２０（Ｗ／Ｗ）％〜７０（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは２０（Ｗ／Ｗ）％〜６５（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは３０（Ｗ／Ｗ）％〜６２．５（Ｗ／Ｗ）％である。この範囲の上限以上であれば製剤が調製できず、下限以下であれば薬物の溶解性は改善しない。
本発明で使用する固体形成剤は、生理的に許容されるもので、水に溶解し、水中でゲルを形成する化合物であればよく、ゼラチン、多糖類、セルロース類およびポリビニル類が好ましい。具体的には、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、アラビアガム、カラギーナン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンであり、より好ましくはゼラチン、寒天、ペクチンおよびアラビアガムである。これらの１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。例えばゼラチンおよび寒天、寒天およびペクチン、寒天およびアラビアガムなどがあるが、これらの組み合わせに限定されるものではない好ましくは寒天及びゼラチンであり、またこれらの配合比は、好ましくは１：１〜１：２０、より好ましくは１：５〜１：１５、さらに好ましくは１：７．５〜１：１２．５である。
また、ｐＨ５以上で溶解する固体形成剤を用いれば、胃で溶解せず腸で溶解する腸溶性製剤を調製することができる。この場合の固体形成剤として、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースであり、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。
本発明の固体形成剤の配合割合は、製剤中の主薬の含量などによっても異なるが、製剤全量に対して２０（Ｗ／Ｗ）％以上、好ましくは２０（Ｗ／Ｗ）％〜７０（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは２２．５（Ｗ／Ｗ）％〜６２．５（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは２５（Ｗ／Ｗ）〜６０（Ｗ／Ｗ）％である。
本発明の製剤は、難水溶性薬物、界面活性剤および固体形成剤によっては生理的に許容される賦形剤を配合してもよい。具体的には、白糖、乳糖、シリカ（二酸化ケイ素）、合成ケイ酸アルミニウムや結晶セルロース等が使用できるが、特に好ましくは白糖である。
本発明の上記賦形剤の配合割合は、製剤中の主薬の含量などによっても異なるが、好ましくは製剤全量に対して０．５（Ｗ／Ｗ）％〜５（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは０．７５（Ｗ／Ｗ）％〜４．５（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは１（Ｗ／Ｗ）％〜４（Ｗ／Ｗ）％である。
本発明製剤において、好ましくは界面活性剤に対する薬物の配合割合は２５（Ｗ／Ｗ）％以下であり、製剤全量に対する各成分の配合量は、難水溶性薬物が０．５（Ｗ／Ｗ）〜３０（Ｗ／Ｗ）％、界面活性剤が２０（Ｗ／Ｗ）％〜７０（Ｗ／Ｗ）％、固体形成剤が２０（Ｗ／Ｗ）％〜７０（Ｗ／Ｗ）％、賦形剤を添加するならば０．５（Ｗ／Ｗ）〜５（Ｗ／Ｗ）％である。より好ましくは界面活性剤に対する薬物の配合割合は１〜２５（Ｗ／Ｗ）％であり、製剤全量に対する各成分の配合量は、難水溶性薬物が０．７５（Ｗ／Ｗ）〜２７．５（Ｗ／Ｗ）％、界面活性剤が２０（Ｗ／Ｗ）％〜６５（Ｗ／Ｗ）％、固体形成剤が２２．５（Ｗ／Ｗ）％〜６２．５（Ｗ／Ｗ）％、賦形剤を添加するならば０．７５（Ｗ／Ｗ）％〜４．５（Ｗ／Ｗ）％である。さらに好ましくは界面活性剤に対する薬物の配合割合は３（Ｗ／Ｗ）％〜２５（Ｗ／Ｗ）％であり、製剤全量に対する各成分の配合量は、難水溶性薬物が１（Ｗ／Ｗ）％〜２５（Ｗ／Ｗ）％、界面活性剤が３０（Ｗ／Ｗ）％〜６２．５（Ｗ／Ｗ）％、固体形成剤が２５（Ｗ／Ｗ）％〜６０（Ｗ／Ｗ）％、賦形剤を添加するならば１（Ｗ／Ｗ）％〜４（Ｗ／Ｗ）％である。
本発明の製剤を製造する場合、特に限定されないが、好ましくは難水溶性薬物、界面活性剤および固体形成剤を水、アルコールまたはアセトンからなる群から選択される１または２以上の溶媒に溶解した後、該水溶液、アルコール溶液またはアセトン溶液を乾燥することによって製造すればよい。例えば、まず１）界面活性剤（半固形または固形の界面活性剤の場合は、溶融させた後）に難水溶性薬物を溶解する。一方、２）固体形成剤を水、アルコールまたはアセトンからなる群から選択される１または２以上の溶媒に溶解する。１）と２）の溶液を混合し、乾燥して固形状製剤を調製すればよい。乾燥後、乳鉢、ハンマーミル、サンプルミル、ジェットミルなどで粉砕し、篩過して本製剤を得る。乾燥法は、当業者が周知の方法でよい。例えば、デシケーター中で乾燥したり、棚式乾燥機中で乾燥したり、噴霧乾燥機によって乾燥する方法がある。本製剤の形態は特に限定されないが、好ましくは顆粒剤、散剤および細粒剤であり、より好ましくは顆粒剤である。
本発明の製剤は、固形化することによって、そのままでも内服しやすく、携帯にも便利である。また、顆粒剤、散剤および細粒剤を調製後、それらを錠剤、顆粒剤、カプセル剤等に配合し、成形することも可能である。この際、錠剤や顆粒剤は、賦形剤、結合剤、滑沢剤など製剤学上許容される添加剤を含有しうる。また、カプセル剤の場合、硬カプセル剤や軟カプセル剤に充填しうる。これら錠剤、顆粒剤またはカプセル剤を成形後、それらの製剤に胃溶性フィルム基剤、疎水性フィルム基剤、腸溶性フィルム基剤をコーティングし、胃溶性、徐放性、腸溶性製剤を製造することもできる。
本発明製剤を水に添加すると、製剤中の薬物が速やかに溶解し、長時間にわたり薬物の溶解度以上に薬物が溶解する、いわゆる過飽和溶解状態を維持する。好ましくは第１４改正日本薬局方のパドル法［パドル攪拌速度５０ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃］において溶出試験開始１０分後までに薬物の溶解度よりも高く薬物が溶解し、また６０分後において薬物の溶解度の１．５倍以上、より好ましくは３倍以上、さらに好ましくは４倍以上の薬物を溶解するものである。溶出試験開始６０分後以降、過飽和溶解状態を好ましくは６０分間以上、より好ましくは９０分間以上、さらに好ましくは１２０分間以上維持するものである。
また、好ましい一つの態様として、３７℃のｐＨ５未満の溶出試験液において、薬物は溶解せず、３７℃のｐＨ５以上の溶出試験液において、長時間にわたり過飽和溶解状態を維持する。好ましくは上記パドル法おいてｐＨ５以上の溶出試験液に製剤を投入後、１０分後までに薬物の溶解度よりも高く薬物が溶解し、また６０分後において薬物の溶解度の１．５倍以上、より好ましくは３倍以上、さらに好ましくは４倍以上の薬物を溶解するものである。薬物が溶出開始３０分後以降、過飽和溶解状態を好ましくは３０分間以上、より好ましくは６０分間以上、さらに好ましくは９０分間以上維持するものである。この場合、ｐＨ５以上で溶解する固体形成剤を用いればよい。
このように、溶解性を改善したことによって、本製剤を動物に経口投与した時の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）は投与量や薬物によって異なるが、好ましくは薬物懸濁液を投与した時の１．２倍以上、より好ましくは２倍以上、さらに好ましくは２．５倍以上となる。また、血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）も投与量や薬物によって異なるが、好ましくは薬物懸濁液を投与した時の１．２倍以上、より好ましくは２．５倍以上、さらに好ましくは３．５倍以上となる。
本製剤は、基本的に薬物、界面活性剤および固体形成剤から構成されるが、薬物と界面活性剤または薬物と固体形成剤が複合体を形成している場合もありうる。
本製剤中に包含された薬物の水溶解度が増大した原因については以下の通り推測される。すなわち、原薬を界面活性剤に溶解し，それを固体形成剤とともに乾燥すると、本製剤中において原薬は界面活性剤中に分子単位で分散した状態で存在する。これを水に添加すると、水中で速やかに高濃度に原薬を含むミセルを形成し、水に溶解すると考えられる。
実施例
以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これは単に例示であって本発明を制限するものではない。
（実施例１〜４、比較例１、参考例１〜２）
表１に記載した処方で、実施例１〜４および比較例１の固形状製剤、参考例１〜２の溶液を調製した。実施例１製剤の製造法を下記に示す。他の実施例、比較例および参考例も同様にして製造した。なお、参考例の製剤は、標記の界面活性剤に薬物を溶解した溶液である。
製造法
調製に用いた原料を挙げる。薬物はＷＯ９７／２７１７４に記載の化合物Ａ（Ｎ^α−［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルフォニル］−Ｄ−トリプトファン）を粉砕して用いた。ポリエチレングリコールはマクロゴール４００（ＰＥＧ４００）を、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）を、白糖、ゼラチンおよび寒天は薬添規適合品を用いた。
約６０℃に加温したＰＥＧ４００ １４０ｍｇおよびＴｗｅｅｎ８０ ５６０ｍｇを混合した溶液に化合物Ａ １００ｍｇ溶解する。この液を「界面活性剤溶液」とする。一方、ゼラチン８００ｍｇおよび寒天８０ｍｇを１２ｍＬの蒸留水に加えて１００℃付近に保つ。この溶液を「固体形成剤溶液」とする。
界面活性剤溶液と固体形成剤溶液を混合し、その溶液を室温に放置してからデシケータに入れ、真空減圧して一晩保存する。得られた固形物を錠剤粉砕機で粉砕して２４ｍｅｓｈ通品を試料とした。

・化合物Ａ：Ｎ^α−［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルフォニル］−Ｄ−トリプトファン
・ＰＥＧ４００：マクロゴール４００
・Ｔｗｅｅｎ８０：ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
溶出試験法および薬物濃度測定法
溶出試験は、第１４改正日本薬局方に規定の方法に従って行った。なお、試験液中へ投入した製剤中薬物量は、９０ｍｇであった。
試験法：日本薬局方 溶出試験法 第２法（パドル法）攪拌速度５０ｒｐｍ
試験液：蒸留水９００ｍＬ、水温３７±０．５℃、試験液採取量：２ｍＬ
試験液採取時間：試験開始１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０分後
薬物濃度測定法：採取した液を孔径０．４５μｍフィルターでろ過した後、ろ液をアセトニトリルで希釈した。希釈した溶液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法［波長：３１５ｎｍ、移動相：アセトニトリル／１％酢酸水溶液＝６／４（体積比）、カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ−３０２ Ｓ−５μｍ（１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、ワイエムシー社製）］で測定した。
溶出率の計算法は、以下の式にそれぞれの数値を代入した。

Ｗ_ｓ：化合物Ａ標準品の量（ｍｇ）
Ａ_Ｔｉ，Ａ_Ｔｉ−１：ｉ回目およびｉ−１回目にサンプリングした試料のピーク面積
１／１００：希釈倍数， Ｂ：製剤中薬物量（ｍｇ）
溶出試験結果
実施例１、３および比較例１の溶出率の測定結果を図１に示す。その結果、実施例１、３の場合、試験開始後より急速に薬物が溶出し、試験開始９０分後には溶出率１００％に達した。これに対し、比較例１の場合、１８０分後でも薬物は６０％程度しか溶出しなかった。なお、実施例１、３の場合、界面活性剤に対する薬物の配合割合はそれぞれ１４、２０（Ｗ／Ｗ）％であり、調製時において薬物は界面活性剤中で完全に溶解していた。これに対し、比較例１の場合、界面活性剤に対する薬物の配合割合は３３（Ｗ／Ｗ）％であり、調製時において、薬物は界面活性剤中で完全に溶解していなかった。
また、実施例２、４および参考例１、２について、薬物溶解濃度の測定結果を図２に示す。その結果、薬物溶解濃度は、溶出試験開始１０分後までに薬物の溶解度よりも高くなり、それ以降１２０分間以上にわたって溶解度よりも著しく高い濃度、いわゆる過飽和溶解状態を維持した。実施例２および実施例４の製剤の溶出挙動は、参考例１および参考例２の製剤とほぼ同じような溶出挙動を示した。
安定性試験法およびその結果
４０℃密栓状態で１ヶ月間保存した試料化合物Ａ１０ｍｇ相当量の実施例４製剤をアセトニトリル中にいれて、薬物を抽出し、抽出液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法で測定した。その結果、薬物残存率は９９．８％であり、製剤中の薬物は安定であった。
（実施例５）
製造法
表２に記載した処方で、固形状製剤を製造した。製造法を下記に示す。
調製に用いた原料を挙げる。薬物はＷＯ９７／２７１７４に記載の化合物Ａ（Ｎ^α−［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルフォニル］−Ｄ−トリプトファン）を粉砕して用いた。ポリエチレングリコールはマクロゴール４００（ＰＥＧ４００）を、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ）は薬添規適合品を用いた。
約６０℃に加温したＰＥＧ４００ １００ｍｇおよびＴｗｅｅｎ８０ ４００ｍｇを混合した溶液に化合物Ａ １００ｍｇ溶解する。この液を「界面活性剤溶液」とする。一方、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ１２００ｍｇを４．５ｍＬのアセトンに加えて溶解する。この溶液を「固体形成剤溶液」とする。
界面活性剤溶液と固体形成剤溶液を混合し、デシケータに入れて真空減圧して一晩保存する。得られた固形物を錠剤粉砕機で粉砕して篩過し２４ｍｅｓｈ通品を試料とした。

・ＰＥＧ４００：マクロゴール４００
・Ｔｗｅｅｎ８０：ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
・ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
溶出試験法および薬物濃度測定法
溶出試験は、第１４改正日本薬局方に規定の方法に従って行った。まず製剤を第１液に投入して、１２０分後に試験液中の製剤を取り出した。その製剤を第２液中に投入し、引き続き溶出試験を行なった。なお、試験液中には薬物１２５ｍｇ相当量の製剤を投入した。
試験法：日本薬局方 溶出試験法 第２法（パドル法）攪拌速度 ５０ｒｐｍ
試験液：第１液（ｐＨ１．２）９００ｍＬ、水温３７±０．５℃
第２液（ｐＨ６．７）９００ｍＬ、水温３７±０．５℃
試験液採取時間：試験開始１２０、１２５、１３０、１３５、１５０、１６５、１８０、２４０分後
試験液採取量：２ｍＬ
薬物濃度測定法：採取した液を孔径０．４５μｍフィルターでろ過した後、ろ液をアセトニトリルで希釈した。希釈した溶液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法［波長：３１５ｎｍ、移動相：アセトニトリル／１％酢酸水溶液＝６／４（体積比）、カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ−３０２ Ｓ−５μｍ（１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、ワイエムシー社製）］で測定した。
溶出試験結果
薬物溶解濃度の測定結果を図３に示す。その結果、第１液中では溶出試験開始１２０分後まで薬物が溶出することはなく、続いて第２液中に投入すると薬物溶解濃度は溶出試験開始５分後までに薬物の溶解度よりも高くなり、それ以降９０分間以上にわたって溶解度よりも高い濃度を維持した。
（実施例６、比較例２）
製造法
表３に記載した処方で、実施例６の固形状製剤および比較例２の溶液を製造した。固形状製剤の製造法を下記に示す。
調製に用いた原料を挙げる。薬物はＷＯ０１／８３４６４記載の化合物Ｂ（（２Ｒ）−２−［［４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゼンスルフォニル］アミノ］−３−フェニルプロピオン酸）を粉砕して用いた。ポリエチレングリコールはマクロゴール４００（ＰＥＧ４００）を、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）を、白糖、ゼラチンおよび寒天は薬添規適合品を用いた。
約６０℃に加温したＰＥＧ４００ ４００ｍｇおよびＴｗｅｅｎ８０ ６００ｍｇを混合した溶液に粉砕した化合物Ｂ ６０ｍｇ溶解する。この液を「界面活性剤溶液」とする。一方、ゼラチン８００ｍｇおよび寒天８０ｍｇを１２ｍＬの蒸留水に加えて１００℃付近に保つ。この溶液を「固体形成剤溶液」とする。
界面活性剤溶液と固体形成剤溶液を混合し、その溶液を室温に放置してからデシケータに入れ、真空減圧して一晩保存する。得られた固形物を錠剤粉砕機で粉砕して篩過２４ｍｅｓｈ通品を試料とした。

・化合物Ｂ：（２Ｒ）−２−［［４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゼンスルフォニル］アミノ］−３−フェニルプロピオン酸
・ＰＥＧ４００：マクロゴール４００
・Ｔｗｅｅｎ ８０：ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
溶出試験法および薬物濃度測定法
溶出試験は、第１４改正日本薬局方に規定の方法に従って行った。なお、試験液中には薬物６０ｍｇ相当量の製剤を投入した。
試験法：日本薬局方 溶出試験法 第２法（パドル法）攪拌速度５０ｒｐｍ
試験液：蒸留水９００ｍＬ、水温３７±０．５℃
試験液採取時間：試験開始１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０分後
試験液採取量：１ｍＬ
薬物濃度測定法：採取した液を孔径０．４５μｍフィルターでろ過した後、ろ液をアセトニトリルで希釈した。希釈した溶液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法［測定波長：２５２ｎｍ、移動相：メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝６／４、カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ−３０２ Ｓ−５μｍ（１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、ワイエムシー社製）］で測定した。
溶出試験結果
薬物溶解濃度の測定結果を図４に示す。その結果、比較例２の薬物溶解濃度は、試験開始６０分後以降、溶解度より低くなった。これに対し、実施例６の薬物溶解濃度は、溶出試験開始１０分後までに薬物の溶解度よりも高くなり、それ以降１２０分間以上にわたり、溶解度よりも高い濃度を維持した。
（実施例７）
製造法
表４に記載した処方で、実施例７の固形状製剤および参考例３の溶液を製造した。固形状製剤の製造法を下記に示す。
調製に用いた原料を挙げる。ポリエチレングリコールはマクロゴール４００（ＰＥＧ４００）を、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）を、フェニトインおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースＴＣ−５ＥＷ（ＨＰＭＣ）は日本薬局方適合品を用いた。
約５５℃に加温したＰＥＧ４００ ５３０ｍｇおよびＴｗｅｅｎ８０ ８００ｍｇを混合した溶液にフェニトイン ６０ｍｇ溶解する。この液を「界面活性剤溶液」とする。一方、ＨＰＭＣ ２１００ｍｇを５．２ｍＬの蒸留水に加えて溶解する。この溶液を「固体形成剤溶液」とする。
界面活性剤溶液と固体形成剤溶液を混合し、その溶液を室温に放置してからデシケータに入れて真空減圧して一晩保存する。得られた固形物を錠剤粉砕機で粉砕して篩過し２４ｍｅｓｈ通品を試料とした。

・ＰＥＧ４００：マクロゴール４００
・Ｔｗｅｅｎ８０：ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
・ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース ＴＣ−５ＥＷ
溶出試験法および薬物濃度測定法
溶出試験は、第１４改正日本薬局方に規定の方法に従って行った。試験液中には薬物６０ｍｇ相当量の製剤を投入した。
試験法：日本薬局方 溶出試験法 第２法（パドル法）攪拌速度５０ｒｐｍ
試験液：蒸留水９００ｍＬ、水温３７±０．５℃
試験液採取時間：試験開始１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０分後
試験液採取量：１ｍＬ
薬物濃度測定法：採取した液を孔径０．４５μｍフィルターでろ過した後、ろ液をメタノールで希釈した。希釈した溶液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法［測定波長：２２０ｎｍ、移動相：メタノール／水＝５５／４５、カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０ Ｓ−３μｍ（１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、資生堂社製）］で測定した。
溶出試験結果
薬物溶解濃度の測定結果を図５に示す。その結果、実施例７の薬物溶解濃度は溶出試験開始１０分後までに薬物の溶解度よりも高くなり、それ以降１２０分間以上にわたって溶解度よりも高い濃度を維持した。実施例７の溶出挙動は、参考例３とほぼ同じであった。
（実施例８）
製造法
表５に記載した処方で、実施例８の固形状製剤および参考例４の溶液を製造した。固形状製剤の調製法を下記に示す。
調製に用いた原料を挙げる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）を、ニフェジピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースＴＣ−５ＥＷ（ＨＰＭＣ）は日本薬局方適合品を用いた。
約８０℃に加温したＴｗｅｅｎ８０ ２１００ｍｇにニフェジピン １５０ｍｇ溶解する。この液を「界面活性剤溶液」とする。一方、ＨＰＭＣ ３１５０ｍｇを７．９ｍＬの蒸留水に加えて溶解する。この溶液を「固体形成剤溶液」とする。
界面活性剤溶液と固体形成剤溶液を混合し、その溶液を室温に放置してからデシケータに入れて真空減圧して一晩保存する。得られた固形物を錠剤粉砕機で粉砕して篩過し２４ｍｅｓｈ通品を試料とした。

・Ｔｗｅｅｎ８０：ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
・ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース ＴＣ−５ＥＷ
溶出試験法および薬物濃度測定法
溶出試験は、第１４改正日本薬局方に規定の方法に従って行った。なお、試験液中には、薬物１００ｍｇ相当量の製剤を投入した。
試験法：日本薬局方 溶出試験法 第２法（パドル法）攪拌速度５０ｒｐｍ
試験液：蒸留水９００ｍＬ、水温３７±０．５℃
試験液採取時間：試験開始１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０分後
試験液採取量：１ｍＬ
薬物濃度測定法：採取した液を孔径０．４５μｍフィルターでろ過した後、ろ液をメタノールで希釈した。希釈した溶液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法［波長：２３５ｎｍ、移動相：メタノール／水＝５／３、カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ−３０２ Ｓ−５μｍ（１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、ワイエムシー社製）］で測定した。
溶出試験結果
薬物溶解濃度の測定結果を図６に示す。その結果、実施例８の薬物溶解濃度は、溶出試験開始１０分後までに薬物の溶解度よりも高くなり、それ以降１２０分間以上にわたって溶解度よりも高い濃度を維持した。実施例８の溶出挙動は、参考例４とほぼ同じであった。
（実施例４の吸収性試験法）
得られた実施例４の固形状製剤について吸収性試験を行った。吸収性試験は以下のように行った。
実施例４の固形状製剤を錠剤粉砕機で粗く粉砕し、主薬量５０ｍｇおよび２００ｍｇ相当量の製剤をゼラチン空カプセルに充填した。このカプセルを投与前２４時間絶食した３頭の雄性ビーグル犬に経口投与した後、カテーテルで５０ｍＬの蒸留水を負荷投与した。対照として、１０ｍＬ中の主薬量が５０ｍｇおよび２００ｍｇとなるように調製した０．１％ＨＰＣ−ＳＬ懸濁液を、前述と同一の３頭のビーグル犬に、投与前２４時間の絶食後、胃カテーテルを用いて懸濁液試料１０ｍＬをイヌの胃内に投与し、引き続き、注射筒とカテーテルを洗い込むように４０ｍＬの蒸留水を負荷投与した。投与前および投与後に前肢静脈より採血し、血漿中の薬物濃度を、カラムスイッチングシステムを用いるＨＰＬＣ法で定量した。ＨＰＬＣ条件は、プレカラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５ｐｈ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、ナカライテスク社製）、分析カラム：Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｈ８０（７５ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、ワイエムシー社製）、プレカラム用移動相：０．１％トリフロロ酢酸／アセトニトリル＝４５：５５、分析カラム用移動相：０．１％トリフロロ酢酸／アセトニトリル＝３５：６５、検出波長３１５ｎｍとした。得られた血中濃度から、各投与試料投与後のＣｍａｘ（最高血中濃度）および台形法で算出したＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を比較した。
図７、図８に薬物５０および２００ｍｇ相当量の実施例４製剤および薬物懸濁液を投与した時における血中濃度−時間曲線を、また表６には、ＣｍａｘおよびＡＵＣ値を示す。その結果、薬物の懸濁液に比べて実施例４製剤の血中濃度は著しく増大し、２００ｍｇ投与時には懸濁液に比べてＣｍａｘは約２．８倍、ＡＵＣは約３．７倍となった。

産業上の利用可能性
本製剤を経口投与した場合、難水溶性薬物の溶解性が改善されたことで、薬物の吸収性が該薬物の水懸濁液を投与した時よりも増大した。また、本製剤中に配合した薬物は、長期間保存しても安定であった。
【図面の簡単な説明】
図１：実施例１、３製剤、比較例１製剤における、化合物Ａの溶出挙動を示す。縦軸は薬物の溶出率（％）、横軸は溶出試験開始後の時間（分）を表す。
図２：実施例２、４製剤、参考例１、２製剤における、化合物Ａの溶解濃度を示す。縦軸は薬物溶解濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は溶出試験開始後の時間（分）を表す。
図３：実施例５製剤における、化合物Ａの溶解濃度を示す。縦軸は薬物溶解濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は溶出試験開始後の時間（分）を表す。
図４：実施例６製剤、比較例２製剤における、化合物Ｂの溶解濃度を示す。縦軸は薬物溶解濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は溶出試験開始後の時間（分）を表す。
図５：実施例７製剤、参考例３製剤における、フェニトインの溶解濃度を示す。縦軸は薬物溶解濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は溶出試験開始後の時間（分）を表す。
図６：実施例８製剤、参考例４製剤における、ニフェジピンの溶解濃度を示す。縦軸は薬物溶解濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は溶出試験開始後の時間（分）を表す。
図７：化合物Ａ ５０ｍｇ相当量の実施例４製剤および薬物懸濁液を経口投与後の血中濃度−時間曲線を示す。縦軸は血中薬物濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は試験開始後の時間（時間）を表す。
図８：化合物Ａ ２００ｍｇ相当量の実施例４製剤および薬物懸濁液を経口投与後の血中濃度−時間曲線を示す。縦軸は血中薬物濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は試験開始後の時間（時間）を表す。Technical field
The present invention is a solid preparation, specifically a solid preparation comprising a poorly water-soluble drug, a surfactant and a solid-forming agent, more specifically, the drug quickly dissolves from the preparation and maintains a supersaturated dissolution state for a long time, Moreover, the present invention relates to a solid preparation having improved absorbability when orally administered.
Background art
When a poorly water-soluble drug is administered orally, the absorbed amount often decreases because the drug is not sufficiently dissolved in the digestive tract. With such drugs, the absorption rate of the drug decreases as the dose increases, digestive activity during feeding (mechanical stimulation due to gastrointestinal contraction, increased digestive secretion, extended gastrointestinal residence time) Etc.), the absorption rate is more likely to fluctuate than when fasting.
It is known that a solution obtained by dissolving a poorly water-soluble drug in a certain surfactant or an emulsion including the poorly water-soluble drug temporarily increases the solubility of the drug when mixed with an aqueous solution. However, since the liquid dissolved in the surfactant is high in viscosity, it is inconvenient to handle at the time of administration, and it is difficult to process into a preparation such as a tablet. In the case of an emulsion, since the drug stability is generally poor in a solution state, solidification of these solution components is desired, and various techniques have been found. As a technique for solidifying a surfactant solution, Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-242613, and as a technique for solidifying an emulsion, Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 60-224617, 60-239417, and 4-275216 and WO00 / 00179.
However, the preparations of any of the above documents do not describe anything that increased the solubility of poorly water-soluble drugs. In the case of an emulsion, an oily drug must be used as the poorly water-soluble drug, or the drug must be once dissolved in an oily base or the like, and the drug is limited. Therefore, there has been a demand for a preparation that does not use an emulsion, increases the solubility of the drug, and is solidified.
Disclosure of the invention
The present inventors mixed a solution in which a poorly water-soluble drug is dissolved in a surfactant with a solution in which a solid forming agent that is an aqueous gel is dissolved, and the solution is dried, so that the water solubility of the drug exceeds the solubility. The present inventors have found that a solid preparation can be obtained in which the so-called supersaturated dissolution state is maintained for a long time, and the following invention has been completed.
(1) A solid form having improved solubility of a drug comprising a poorly water-soluble drug, a surfactant and a solid-forming agent, wherein the blending ratio of the poorly water-soluble drug to the surfactant is 25 (W / W)% or less Formulation.
(2) The preparation according to (1) above, wherein the blending ratio of the poorly water-soluble drug to the surfactant is 3 to 25 (W / W)%.
(3) The preparation according to the above (1) or (2), wherein the blending ratio of the surfactant to the total amount of the preparation is 20 (W / W)% or more.
(4) The preparation according to any one of (1) to (3) above, wherein the surfactant is HLB8 or more.
(5) From the above (1), wherein the surfactant is one or more selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glycerin fatty acid ester and sucrose fatty acid ester The preparation according to any one of (4).
(6) The preparation according to (5) above, wherein the surfactant is polyethylene glycol and / or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
(7) The preparation according to any one of (1) to (6), wherein the solid forming agent is one or more selected from the group consisting of gelatin, polysaccharides, celluloses and polyvinyls.
(8) The solid forming agent is selected from the group consisting of gelatin, agar, sodium alginate, pectin, pullulan, xanthan gum, gum arabic, carrageenan, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone Or the formulation of said (7) description which is 2 or more.
(9) The preparation according to (7) above, wherein the solid forming agent is one or more selected from the group consisting of gelatin, agar, pectin and gum arabic.
(10) The preparation according to (7), wherein the solid forming agent is one or more selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate.
(11) The preparation according to the above (7), wherein the solid forming agent is hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate.
(12) A preparation in which sucrose is added as an excipient to the preparation according to any one of (1) to (11) above.
(13) The preparation according to any one of (1) to (12), wherein the poorly water-soluble drug has a water solubility of 100 μg / mL or less.
(14) A poorly water-soluble drug is
Formula (I):

[Wherein R¹Is an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted heteroarylalkyl; R²Is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted heteroarylalkyl; R³Is a single bond, optionally substituted arylene or optionally substituted heteroarylene; R⁴Is a single bond,-(CH₂) M-, -CH = CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-NH-, -N = N-, -N (R^A)-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -S-, -SO₂NH-, -SO₂-NH-N = CH-, oxadiazole or tetrazolediyl; R⁵Is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted C₃~ C₈Cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted non-aromatic heterocyclic group; R^AIs hydrogen or lower alkyl; Y is NHOH or OH; m is 1 or 2; provided that when Y is NHOH, R²Is a hydrogen compound], an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, the preparation according to the above (13).
(15) The preparation according to (13) above, wherein the poorly water-soluble drug is a nitrophenylpyridine carboxylic acid drug or a hydantoin drug.
(16) The preparation according to any one of (1) to (15), wherein the drug dissolves rapidly and maintains a supersaturated dissolution state for a long time.
(17) The preparation according to (8) above, wherein the drug dissolves higher than the solubility of the drug by 10 minutes after the start of the dissolution test at 37 ° C., and thereafter maintains the supersaturated dissolution state for 120 minutes or more.
(18) In the dissolution test solution at pH less than 5 at 37 ° C., the drug does not dissolve, and in the dissolution test solution at pH 5 or higher at 37 ° C., the drug dissolves higher than the solubility of the drug by 10 minutes after the start of the dissolution test, Thereafter, the preparation according to (10), wherein the supersaturated dissolution state is maintained for 90 minutes or more.
(19) The preparation according to any one of (1) to (18), wherein the absorbability of a poorly water-soluble drug in oral administration is increased as compared to when an aqueous suspension of the drug is administered.
(20) A poorly water-soluble drug, a surfactant and a solid forming agent are dissolved in one or more solvents selected from the group consisting of water, alcohol and acetone, and then the solution is dried. The method for producing a preparation according to any one of (1) to (19) above.
(21) The following solutions:
1) a solution in which a poorly water-soluble drug is dissolved in a surfactant; and
2) A solution in which a solid forming agent is dissolved in one or more solvents selected from the group consisting of water, alcohol and acetone.
The method according to the above (20), wherein the method is mixed and dried.
(22) The blending ratio of the poorly water-soluble drug to the surfactant is 25 (W / W)% or less, and the poorly water-soluble drug, the surfactant and the solid forming agent are selected from the group consisting of water, alcohol and acetone. A solid preparation with improved solubility of a drug produced by drying the solution after being dissolved in one or more solvents.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The poorly water-soluble drug in the present invention is not particularly limited, such as pharmaceuticals, quasi drugs, animal drugs, etc., but preferably the water solubility of the poorly water-soluble drug is 100 μg / mL or less at 37 ° C. More preferably, the following formula (I)

[Wherein R¹Is an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted heteroarylalkyl; R²Is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted heteroarylalkyl; R³Is a single bond, optionally substituted arylene or optionally substituted heteroarylene; R⁴Is a single bond,-(CH₂) M-, -CH = CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-NH-, -N = N-, -N (R^A)-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -S-, -SO₂NH-, -SO₂-NH-N = CH-, oxadiazole or tetrazolediyl; R⁵Is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted C₃~ C₈Cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted non-aromatic heterocyclic group; R^AIs hydrogen or lower alkyl; Y is NHOH or OH; m is 1 or 2; provided that when Y is NHOH, R²Is hydrogen], an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. More preferably, the following formula (II)

[Wherein R^{1 '}Are benzyl, (indol-3-yl) methyl, (1-methylindol-3-yl) methyl, (5-methylindol-3-yl) methyl, (5-fluoroindol-3-yl) methyl, 1-acetylindol-3-yl) methyl, (1-methylsulfonylindol-3-yl) methyl, (1-alkoxycarbonyl-3-yl) methyl (eg ethoxycarbonylmethyl), or i-propyl; R³, R⁴And R⁵Is the same as defined above], an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Particularly preferably, the following formula (III)

[Wherein R^{1 ”}Is benzyl, (indol-3-yl) methyl or (1-methylindol-3-yl) methyl, R^{4 '}Is —CH═CH— or —C≡C—, R^{5 '}Is phenyl, 4-methylphenyl or 4-fluorophenyl], an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or a compound represented by the following formula (IV):

[Wherein R⁶Is optionally substituted arylene, or optionally substituted heteroarylene; R^{1 ”}And R^{5 '}Is the same as defined above], an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. This drug is useful as an antineoplastic agent.
Further, other more preferable poorly water-soluble drugs include nitrophenylpyridine carboxylic acid drugs and hydantoin drugs. Specific examples of nitrophenylpyridinecarboxylic acid drugs include nifedipine, and specific examples of hydantoin drugs include phenytoin. Nifedipine is used as a calcium antagonist, and phenytoin is used as an antiepileptic drug.
Other drugs that can be used in this preparation include antipyretic analgesics such as phenacetin, indomethacin, flurbiprofen, etc. For example, chloramphenicol, 7β-[(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3- (1,2,3-triazol-4-ylthiomethylthio ) -1-Carba-3-cephem-4-carboxylic acid, (+)-(6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-pentenamide]- 3-carbamoyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid pivaloyloxy Examples of antiallergic agents such as chill esters or pharmaceutically acceptable salts thereof and hydrates thereof (eg, hydrochloride / monohydrate) include (+)-(Z) -7-[(1R, 2S, 3S, 4S) -3-Benzenesulfonamidobicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -5-heptenoic acid calcium dihydrate, etc., as an antihistamine, for example, diphenhydramine, etc. Examples of antibacterial agents such as acetohexamide, such as fluconazole, clotrimazole, isoconazole nitrate, econazole nitrate, miconazole nitrate, bifonazole, griseofulvin, etc. Lomefloxacin, pazufloxacin, and other antiplatelet drugs For example, dipyridamole, cilostazol, etc., as an α1 blocker, for example, prazosin hydrochloride, terazosin hydrochloride, brazosin hydrochloride, etc., as a carbonic acid dehydrogenase inhibitor, for example, acetazolamide, metazolamide, etc. , Diflucortron valerate, hydrocortisone butyrate propionate, clobetasone butyrate, fluorometholone and the like, and pharmaceutically acceptable salts of these drugs.
The blending ratio of the drug may be a blending ratio at which the drug can be dissolved in the surfactant in order to increase the solubility of the drug. Preferably, the blending ratio of the drug to the surfactant is 25 (W / W). % Or less, more preferably 1 to 25 (W / W)%, still more preferably 3 to 25 (W / W)%. In the case of this blending ratio, the drug can be completely dissolved in the surfactant, and the solubility of the drug can be increased. The blending ratio of the drug with respect to the total amount of the preparation is 0.5 (W / W)% or more, preferably 0.5 (W / W)% to 30 (W / W)%, more preferably 0.75 (W / W). W) to 27.5 (W / W)%, more preferably 1 (W / W)% to 25 (W / W)%.
The surfactant used in the present invention may be a semi-solid or liquid surfactant that dissolves a poorly water-soluble drug as long as it is physiologically acceptable. For example, the pharmaceutical additive standard 1998 (hereinafter referred to as “medicine supplement regulations”). And a semi-solid or liquid surfactant listed in the 7th edition food additive official standard (hereinafter may be abbreviated as “food additive”). However, even a solid surfactant can be used if it becomes liquid by heating. The HLB (hydrophilic hydrophobic balance) of the surfactant is preferably 8 or more, more preferably 8 to 20, more preferably 12 to 20, and particularly preferably 14 to 20. For example, polyethylene glycol, polyoxyethylene Sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glycerin fatty acid ester and sucrose fatty acid ester.
Specifically, as the polyethylene glycol, Macrogol 200 (PEG200), Macrogol 300 (PEG300), Macrogol 400 (PEG400), Macrogol 600 (PEG600), or the like can be used. As the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (Tween 40), polyoxyethylene sorbitan monostearate (Tween 60), polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80) and the like can be used. Examples of glycerin fatty acid esters include decaglycerin stearic acid monoester, decaglycerin stearic acid triester, hexaglycerin stearic acid monoester, hexaglycerin stearic acid sesquiester, tetraglycerin stearic acid monoester, hexaglycerin stearic acid triester, hexaglycerin Stearic acid monoester, decaglycerin oleic acid monoester, hexaglycerin oleic acid monoester, tetraglycerin oleic acid monoester, decaglycerin caprylic acid monoester, decaglycerin lauric acid monoester, hexaglycerin lauric acid monoester, tetraglycerin laurin Acid monoester, tetraglycerin condensed ricinoleic acid ester, hexaglycerin condensed resin Norein acid esters, polyglycerol condensed ricinoleic acid ester and the like can be used. As polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 5, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, poly Oxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 100E. O. Etc. can be used. Particularly preferably, one or two or more of macrogol 400 (PEG 400) that is polyethylene glycol and / or polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80) that is a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester may be used. Moreover, these compounding ratios are preferably 1: 1 to 1:10, more preferably 1: 2 to 1: 8, and still more preferably 1: 3 to 1: 7.
The proportion of the surfactant of the present invention varies depending on the content of the active ingredient in the preparation, but is 20 (W / W)% or more with respect to the total amount of the preparation, preferably 20 (W / W) with respect to the total amount of the preparation. % To 70 (W / W)%, more preferably 20 (W / W)% to 65 (W / W)%, still more preferably 30 (W / W)% to 62.5 (W / W)% is there. If it is more than the upper limit of this range, the preparation cannot be prepared, and if it is less than the lower limit, the drug solubility is not improved.
The solid forming agent used in the present invention is physiologically acceptable and may be any compound that dissolves in water and forms a gel in water, and gelatin, polysaccharides, celluloses, and polyvinyls are preferred. Specifically, gelatin, agar, sodium alginate, pectin, pullulan, xanthan gum, gum arabic, carrageenan, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone, more preferably gelatin, agar, Pectin and gum arabic. One or two or more of these may be used in combination. Examples thereof include gelatin and agar, agar and pectin, agar and gum arabic, but are not limited to these combinations. Preferred is agar and gelatin, and the mixing ratio thereof is preferably 1: 1 to 1. : 20, more preferably 1: 5 to 1:15, still more preferably 1: 7.5 to 1: 12.5.
In addition, if a solid forming agent that dissolves at pH 5 or higher is used, an enteric preparation that dissolves in the intestine but not in the stomach can be prepared. Specific examples of the solid forming agent in this case include hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate, and more preferably hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate.
The blending ratio of the solid forming agent of the present invention varies depending on the content of the active ingredient in the preparation, but is 20 (W / W)% or more, preferably 20 (W / W)% to 70 (W / W)%, more preferably 22.5 (W / W)% to 62.5 (W / W)%, still more preferably 25 (W / W) to 60 (W / W)%.
The preparation of the present invention may contain a physiologically acceptable excipient depending on the poorly water-soluble drug, the surfactant, and the solid forming agent. Specifically, sucrose, lactose, silica (silicon dioxide), synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose and the like can be used, and sucrose is particularly preferable.
The blending ratio of the excipient of the present invention varies depending on the content of the active ingredient in the preparation, but preferably 0.5 (W / W)% to 5 (W / W)%, based on the total amount of the preparation. Preferably they are 0.75 (W / W)%-4.5 (W / W)%, More preferably, they are 1 (W / W)%-4 (W / W)%.
In the preparation of the present invention, the proportion of the drug with respect to the surfactant is preferably 25 (W / W)% or less, and the blending amount of each component with respect to the total amount of the formulation is 0.5 (W / W) for the poorly water-soluble drug. ~ 30 (W / W)%, surfactant is 20 (W / W)% to 70 (W / W)%, solid forming agent is 20 (W / W)% to 70 (W / W)%, If the dosage form is added, it is 0.5 (W / W) to 5 (W / W)%. More preferably, the blending ratio of the drug to the surfactant is 1 to 25 (W / W)%, and the blending amount of each component with respect to the total amount of the preparation is 0.75 (W / W) to 27. 5 (W / W)%, surfactant is 20 (W / W)% to 65 (W / W)%, solid forming agent is 22.5 (W / W)% to 62.5 (W / W) %, And 0.75 (W / W)% to 4.5 (W / W)% if an excipient is added. More preferably, the blending ratio of the drug to the surfactant is 3 (W / W)% to 25 (W / W)%, and the blending amount of each component with respect to the total amount of the formulation is 1 (W / W) )% To 25 (W / W)%, surfactant is 30 (W / W)% to 62.5 (W / W)%, solid forming agent is 25 (W / W)% to 60 (W / W) )%, And 1 (W / W)% to 4 (W / W)% if an excipient is added.
When the preparation of the present invention is produced, it is not particularly limited, but preferably a poorly water-soluble drug, a surfactant and a solid forming agent are dissolved in one or more solvents selected from the group consisting of water, alcohol or acetone. Thereafter, the aqueous solution, alcohol solution or acetone solution may be dried. For example, first, 1) a poorly water-soluble drug is dissolved in a surfactant (after melting in the case of a semi-solid or solid surfactant). On the other hand, 2) The solid forming agent is dissolved in one or more solvents selected from the group consisting of water, alcohol or acetone. The solution of 1) and 2) may be mixed and dried to prepare a solid preparation. After drying, it is pulverized with a mortar, hammer mill, sample mill, jet mill or the like, and sieved to obtain the present preparation. The drying method may be a method well known to those skilled in the art. For example, there are methods of drying in a desiccator, drying in a shelf dryer, or drying with a spray dryer. Although the form of this preparation is not specifically limited, Preferably it is a granule, a powder, and a fine granule, More preferably, it is a granule.
By solidifying the preparation of the present invention, it is easy to take it as it is, and it is convenient to carry. It is also possible to prepare granules, powders and fine granules and then blend them into tablets, granules, capsules and the like and mold them. At this time, the tablet and granule may contain pharmaceutically acceptable additives such as excipients, binders, and lubricants. In the case of a capsule, it can be filled into a hard capsule or a soft capsule. After molding these tablets, granules, or capsules, the preparation is coated with a gastric film base, a hydrophobic film base, or an enteric film base to produce a gastric, sustained-release, or enteric preparation. You can also.
When the preparation of the present invention is added to water, the drug in the preparation dissolves rapidly, and a so-called supersaturated dissolution state is maintained in which the drug dissolves beyond the solubility of the drug over a long period of time. Preferably, in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia paddle method [paddle stirring speed 50 rpm, test solution temperature 37 ± 0.5 ° C.], the drug dissolves higher than the drug solubility by 10 minutes after the start of the dissolution test, and 60 minutes Later, 1.5 times or more, preferably 3 times or more, more preferably 4 times or more of the drug solubility is dissolved. After 60 minutes from the start of the dissolution test, the supersaturated dissolution state is preferably maintained for 60 minutes or more, more preferably 90 minutes or more, and further preferably 120 minutes or more.
Further, as a preferred embodiment, the drug does not dissolve in the dissolution test solution at a pH of less than 5 at 37 ° C., and the supersaturated dissolution state is maintained for a long time in the dissolution test solution at a pH of 5 or higher at 37 ° C. Preferably, in the paddle method, the drug is dissolved in a dissolution test solution having a pH of 5 or higher after 10 minutes after the drug is dissolved, and after 60 minutes, the drug solubility is 1.5 times or more, More preferably, the drug dissolves 3 times or more, more preferably 4 times or more. After 30 minutes from the start of elution of the drug, the supersaturated dissolution state is preferably maintained for 30 minutes or more, more preferably 60 minutes or more, and even more preferably 90 minutes or more. In this case, a solid forming agent that dissolves at pH 5 or higher may be used.
Thus, by improving the solubility, the maximum blood concentration (Cmax) when this preparation is orally administered to animals varies depending on the dose and the drug, but preferably 1 when the drug suspension is administered. .2 times or more, more preferably 2 times or more, and further preferably 2.5 times or more. The area under the blood concentration curve (AUC) also varies depending on the dose and the drug, but is preferably 1.2 times or more, more preferably 2.5 times or more, more preferably 3 times that when the drug suspension is administered. More than 5 times.
This preparation is basically composed of a drug, a surfactant and a solid forming agent, but there may be a case where the drug and the surfactant or the drug and the solid forming agent form a complex.
The cause of the increased water solubility of the drug included in this preparation is estimated as follows. That is, when a drug substance is dissolved in a surfactant and dried together with a solid forming agent, the drug substance is present in a dispersed state in molecular units in the surfactant in this preparation. When this is added to water, it is considered that micelles containing the drug substance at a high concentration rapidly form in water and dissolve in water.
Example
The present invention will be described more specifically with reference to the following examples. However, the examples are merely illustrative and do not limit the present invention.
(Examples 1-4, Comparative Example 1, Reference Examples 1-2)
The solid preparations of Examples 1 to 4 and Comparative Example 1 and the solutions of Reference Examples 1 and 2 were prepared with the formulations described in Table 1. The production method of Example 1 preparation is shown below. Other examples, comparative examples and reference examples were produced in the same manner. The preparation of Reference Example is a solution in which a drug is dissolved in the above-mentioned surfactant.
Manufacturing method
The raw material used for preparation is mentioned. The drug is compound A (N^α-[2- [5-[[4-Methylphenyl] ethynyl] thienyl]] sulfonyl] -D-tryptophan) was used after pulverization. For polyethylene glycol, Macrogol 400 (PEG 400) was used, for polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80), and for sucrose, gelatin, and agar, those complying with pharmaceutical regulations were used.
100 mg of Compound A is dissolved in a solution obtained by mixing 140 mg of PEG400 heated to about 60 ° C. and 560 mg of Tween 80. This liquid is referred to as a “surfactant solution”. Meanwhile, 800 mg of gelatin and 80 mg of agar are added to 12 mL of distilled water and kept at around 100 ° C. This solution is referred to as a “solid former solution”.
The surfactant solution and the solid former solution are mixed, and the solution is allowed to stand at room temperature, then placed in a desiccator, and stored in a vacuum under reduced pressure overnight. The obtained solid was pulverized with a tablet pulverizer, and a 24 mesh product was used as a sample.

Compound A: N^α-[2- [5-[[4-Methylphenyl] ethynyl] thienyl]] sulfonyl] -D-tryptophan
PEG400: Macrogoal 400
・ Tween 80: Polyoxyethylene sorbitan monooleate
Dissolution test method and drug concentration measurement method
The dissolution test was performed according to the method prescribed in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia. Note that the drug amount in the preparation charged into the test solution was 90 mg.
Test method: Japanese Pharmacopoeia Dissolution test method 2nd method (paddle method) Stirring speed 50rpm
Test solution: distilled water 900 mL, water temperature 37 ± 0.5 ° C., test solution sampling amount: 2 mL
Test liquid collection time: 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 minutes after start of test
Drug concentration measurement method: The collected liquid was filtered through a 0.45 μm filter, and the filtrate was diluted with acetonitrile. The drug concentration in the diluted solution was determined by HPLC method [wavelength: 315 nm, mobile phase: acetonitrile / 1% aqueous acetic acid solution = 6/4 (volume ratio), column: YMC-ODS-AM AM-302 S-5 μm (150 × 4 .6 mm ID, manufactured by YMC Co.)].
As a method for calculating the dissolution rate, each numerical value was substituted into the following equation.

W_s: Amount of standard compound A (mg)
A_Ti, A_Ti-1: Peak area of sample sampled i-th and i-1-th
1/100: Multiple of dilution, B: Amount of drug in formulation (mg)
Dissolution test results
The measurement results of the elution rates of Examples 1 and 3 and Comparative Example 1 are shown in FIG. As a result, in Examples 1 and 3, the drug eluted more rapidly than after the start of the test, and the dissolution rate reached 100% 90 minutes after the start of the test. On the other hand, in the case of Comparative Example 1, only about 60% of the drug was eluted even after 180 minutes. In Examples 1 and 3, the blending ratio of the drug to the surfactant was 14 and 20 (W / W)%, respectively, and the drug was completely dissolved in the surfactant at the time of preparation. On the other hand, in the case of Comparative Example 1, the compounding ratio of the drug to the surfactant was 33 (W / W)%, and the drug was not completely dissolved in the surfactant at the time of preparation.
In addition, with respect to Examples 2 and 4 and Reference Examples 1 and 2, measurement results of drug dissolution concentration are shown in FIG. As a result, the drug dissolution concentration became higher than the solubility of the drug by 10 minutes after the start of the dissolution test, and thereafter, the concentration significantly higher than the solubility, that is, the so-called supersaturated dissolution state was maintained for 120 minutes or more. The dissolution behavior of the preparations of Example 2 and Example 4 showed almost the same dissolution behavior as the preparations of Reference Example 1 and Reference Example 2.
Stability test method and results
The preparation of Example 4 corresponding to 10 mg of sample compound A stored for 1 month in a sealed condition at 40 ° C. was placed in acetonitrile, the drug was extracted, and the drug concentration in the extract was measured by HPLC. As a result, the drug residual ratio was 99.8%, and the drug in the preparation was stable.
(Example 5)
Manufacturing method
A solid preparation was produced with the formulation described in Table 2. The production method is shown below.
The raw material used for preparation is mentioned. The drug is compound A (N^α-[2- [5-[[4-Methylphenyl] ethynyl] thienyl]] sulfonyl] -D-tryptophan) was used after pulverization. The polyethylene glycol used was Macrogol 400 (PEG 400), the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester used polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80), and the hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS-LF) used a drug supplement-compliant product.
100 mg of Compound A is dissolved in a solution obtained by mixing 100 mg of PEG400 heated to about 60 ° C. and 400 mg of Tween 80. This liquid is referred to as a “surfactant solution”. Meanwhile, 1200 mg of HPMCAS-LF is added to 4.5 mL of acetone and dissolved. This solution is referred to as a “solid former solution”.
The surfactant solution and the solid former solution are mixed, placed in a desiccator, and stored in a vacuum under reduced pressure overnight. The obtained solid was pulverized with a tablet pulverizer and sieved, and a 24 mesh product was used as a sample.

PEG400: Macrogoal 400
・ Tween 80: Polyoxyethylene sorbitan monooleate
HPMCAS-LF: hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
Dissolution test method and drug concentration measurement method
The dissolution test was performed according to the method prescribed in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia. First, the preparation was put into the first liquid, and the preparation in the test liquid was taken out 120 minutes later. The preparation was put into the second liquid, and a dissolution test was subsequently conducted. In the test solution, a drug equivalent to 125 mg of drug was added.
Test method: Japanese Pharmacopoeia Dissolution test method Second method (paddle method) Stirring speed 50rpm
Test solution: 1st solution (pH 1.2) 900 mL, water temperature 37 ± 0.5 ° C.
Second liquid (pH 6.7) 900 mL, water temperature 37 ± 0.5 ° C.
Test liquid collection time: 120, 125, 130, 135, 150, 165, 180, 240 minutes after start of test
Test solution collection volume: 2 mL
Drug concentration measurement method: The collected liquid was filtered through a 0.45 μm filter, and the filtrate was diluted with acetonitrile. The drug concentration in the diluted solution was determined by HPLC method [wavelength: 315 nm, mobile phase: acetonitrile / 1% aqueous acetic acid solution = 6/4 (volume ratio), column: YMC-ODS-AM AM-302 S-5 μm (150 × 4 .6 mm ID, manufactured by YMC Co.)].
Dissolution test results
The measurement result of the drug dissolution concentration is shown in FIG. As a result, in the first solution, the drug does not elute until 120 minutes after the start of the dissolution test, and when it is subsequently introduced into the second solution, the drug dissolution concentration is higher than the solubility of the drug by 5 minutes after the start of the dissolution test. After that, the concentration higher than the solubility was maintained over 90 minutes.
(Example 6, comparative example 2)
Manufacturing method
A solid preparation of Example 6 and a solution of Comparative Example 2 were produced with the formulations described in Table 3. The production method of the solid preparation is shown below.
The raw material used for preparation is mentioned. The drug is compound B ((2R) -2-[[4- [3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] benzenesulfonyl] amino]-described in WO01 / 83464. 3-Phenylpropionic acid) was used after pulverization. For polyethylene glycol, Macrogol 400 (PEG 400) was used, for polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80), and for sucrose, gelatin, and agar, those complying with pharmaceutical regulations were used.
Dissolve 60 mg of compounded compound B in a mixed solution of 400 mg of PEG400 heated to about 60 ° C. and 600 mg of Tween 80. This liquid is referred to as a “surfactant solution”. Meanwhile, 800 mg of gelatin and 80 mg of agar are added to 12 mL of distilled water and kept at around 100 ° C. This solution is referred to as a “solid former solution”.
The surfactant solution and the solid former solution are mixed, and the solution is allowed to stand at room temperature, then placed in a desiccator, and stored in a vacuum under reduced pressure overnight. The obtained solid was pulverized with a tablet pulverizer, and a 24 mesh sieve was used as a sample.

Compound B: (2R) -2-[[4- [3- (4-Fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] benzenesulfonyl] amino] -3-phenylpropionic acid
PEG400: Macrogoal 400
・ Tween 80: Polyoxyethylene sorbitan monooleate
Dissolution test method and drug concentration measurement method
The dissolution test was performed according to the method prescribed in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia. In the test solution, a drug equivalent to 60 mg of drug was added.
Test method: Japanese Pharmacopoeia Dissolution test method 2nd method (paddle method) Stirring speed 50rpm
Test solution: 900 mL distilled water, water temperature 37 ± 0.5 ° C
Test liquid collection time: 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 minutes after start of test
Test solution collection volume: 1 mL
Drug concentration measurement method: The collected liquid was filtered through a 0.45 μm filter, and the filtrate was diluted with acetonitrile. The drug concentration in the diluted solution was determined by HPLC method [measurement wavelength: 252 nm, mobile phase: methanol / 0.1% aqueous trifluoroacetic acid = 6/4, column: YMC-Pack ODS-AM AM-302 S-5 μm (150 × 4.6 mm ID, manufactured by YMC Co.)].
Dissolution test results
The measurement result of the drug dissolution concentration is shown in FIG. As a result, the drug dissolution concentration of Comparative Example 2 became lower than the solubility after 60 minutes from the start of the test. In contrast, the drug dissolution concentration of Example 6 was higher than the drug solubility by 10 minutes after the start of the dissolution test, and thereafter, the concentration higher than the solubility was maintained for 120 minutes or more.
(Example 7)
Manufacturing method
The solid formulation of Example 7 and the solution of Reference Example 3 were produced with the formulation described in Table 4. The production method of the solid preparation is shown below.
The raw material used for preparation is mentioned. Polyethylene glycol used was Macrogol 400 (PEG 400), polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester used polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80), and phenytoin and hydroxypropylmethylcellulose TC-5EW (HPMC) used Japanese Pharmacopoeia compatible products. .
60 mg of phenytoin is dissolved in a solution obtained by mixing 530 mg of PEG400 and 800 mg of Tween 80 heated to about 55 ° C. This liquid is referred to as a “surfactant solution”. Meanwhile, 2100 mg of HPMC is added to 5.2 mL of distilled water and dissolved. This solution is referred to as a “solid former solution”.
The surfactant solution and the solid former solution are mixed, and the solution is allowed to stand at room temperature, then placed in a desiccator and stored in a vacuum under reduced pressure overnight. The obtained solid was pulverized with a tablet pulverizer and sieved, and a 24 mesh product was used as a sample.

PEG400: Macrogoal 400
・ Tween 80: Polyoxyethylene sorbitan monooleate
・ HPMC: Hydroxypropyl methylcellulose TC-5EW
Dissolution test method and drug concentration measurement method
The dissolution test was performed according to the method prescribed in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia. In the test solution, a drug equivalent to 60 mg of drug was added.
Test method: Japanese Pharmacopoeia Dissolution test method 2nd method (paddle method) Stirring speed 50rpm
Test solution: 900 mL distilled water, water temperature 37 ± 0.5 ° C
Test liquid collection time: 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 minutes after start of test
Test solution collection volume: 1 mL
Drug concentration measurement method: The collected liquid was filtered with a 0.45 μm filter, and the filtrate was diluted with methanol. The drug concentration in the diluted solution was determined by HPLC method [measurement wavelength: 220 nm, mobile phase: methanol / water = 55/45, column: CAPCELL PAK C18 UG120 S-3 μm (150 × 4.6 mm ID, manufactured by Shiseido Co., Ltd.) )].
Dissolution test results
The measurement result of the drug dissolution concentration is shown in FIG. As a result, the drug dissolution concentration of Example 7 became higher than the drug solubility by 10 minutes after the start of the dissolution test, and thereafter the concentration higher than the solubility was maintained for 120 minutes or more. The elution behavior of Example 7 was almost the same as Reference Example 3.
(Example 8)
Manufacturing method
The solid formulation of Example 8 and the solution of Reference Example 4 were produced with the formulation described in Table 5. The method for preparing the solid preparation is shown below.
The raw material used for preparation is mentioned. The polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester used was polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80), and nifedipine and hydroxypropylmethylcellulose TC-5EW (HPMC) used Japanese Pharmacopoeia.
150 mg of nifedipine is dissolved in 2100 mg of Tween 80 heated to about 80 ° C. This liquid is referred to as a “surfactant solution”. Meanwhile, 3150 mg of HPMC is added to 7.9 mL of distilled water and dissolved. This solution is referred to as a “solid former solution”.
The surfactant solution and the solid former solution are mixed, and the solution is allowed to stand at room temperature, then placed in a desiccator and stored in a vacuum under reduced pressure overnight. The obtained solid was pulverized with a tablet pulverizer and sieved, and a 24 mesh product was used as a sample.

・ Tween 80: Polyoxyethylene sorbitan monooleate
・ HPMC: Hydroxypropyl methylcellulose TC-5EW
Dissolution test method and drug concentration measurement method
The dissolution test was performed according to the method prescribed in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia. In the test solution, a drug equivalent to 100 mg of drug was added.
Test method: Japanese Pharmacopoeia Dissolution test method 2nd method (paddle method) Stirring speed 50rpm
Test solution: 900 mL distilled water, water temperature 37 ± 0.5 ° C
Test liquid collection time: 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 minutes after start of test
Test solution collection volume: 1 mL
Drug concentration measurement method: The collected liquid was filtered with a 0.45 μm filter, and the filtrate was diluted with methanol. The drug concentration in the diluted solution was determined by HPLC method [wavelength: 235 nm, mobile phase: methanol / water = 5/3, column: YMC-ODS-AM AM-302 S-5 μm (150 × 4.6 mm ID, YMC))].
Dissolution test results
The measurement results of the drug dissolution concentration are shown in FIG. As a result, the drug dissolution concentration of Example 8 was higher than the drug solubility by 10 minutes after the start of the dissolution test, and thereafter, the concentration higher than the solubility was maintained for 120 minutes or more. The elution behavior of Example 8 was almost the same as Reference Example 4.
(Absorptivity test method of Example 4)
The absorptive test was done about the solid preparation of Example 4 obtained. The absorbability test was performed as follows.
The solid preparation of Example 4 was roughly pulverized with a tablet pulverizer, and 50 mg and 200 mg equivalent preparations of the main drug amount were filled into empty gelatin capsules. This capsule was orally administered to three male beagle dogs fasted for 24 hours before administration, and then 50 mL of distilled water was loaded with a catheter. As a control, 0.1% HPC-SL suspension prepared so that the amount of the main drug in 10 mL was 50 mg and 200 mg was transferred to the same three beagle dogs as described above after fasting for 24 hours before administration, 10 mL of the suspension sample was administered into the stomach of the dog using a catheter, and subsequently 40 mL of distilled water was loaded to wash the syringe and the catheter. Blood was collected from the forelimb vein before and after administration, and the drug concentration in plasma was quantified by HPLC using a column switching system. The HPLC conditions were precolumn: Cosmosil 5ph (150 mm × 4.6 mm ID, manufactured by Nacalai Tesque), analytical column: J′sphere ODS-H80 (75 mm × 4.6 mm ID, manufactured by YMC), precolumn Mobile phase for use: 0.1% trifluoroacetic acid / acetonitrile = 45: 55, mobile phase for analytical column: 0.1% trifluoroacetic acid / acetonitrile = 35: 65, detection wavelength 315 nm. From the obtained blood concentration, Cmax (maximum blood concentration) after administration of each administration sample and AUC (area under the blood concentration curve) calculated by the trapezoidal method were compared.
FIG. 7 and FIG. 8 show blood concentration-time curves when the drug 50 and 200 mg equivalent amount of Example 4 preparation and drug suspension were administered, and Table 6 shows Cmax and AUC values. As a result, the blood concentration of the preparation of Example 4 markedly increased compared to the drug suspension, and Cmax was about 2.8 times and AUC was about 3.7 times compared to the suspension when 200 mg was administered. It was.

Industrial applicability
When this preparation was orally administered, the solubility of the poorly water-soluble drug was improved, so that the drug absorbability was higher than when the aqueous suspension of the drug was administered. In addition, the drug compounded in this preparation was stable even after long-term storage.
[Brief description of the drawings]
Fig. 1 shows the dissolution behavior of Compound A in Examples 1, 3 and Comparative Example 1. The vertical axis represents the drug dissolution rate (%), and the horizontal axis represents the time (minutes) after the start of the dissolution test.
Fig. 2 shows the dissolved concentration of Compound A in Examples 2, 4 and Reference Examples 1 and 2. The vertical axis represents the drug dissolution concentration (μg / mL), and the horizontal axis represents the time (minutes) after the start of the dissolution test.
FIG. 3 shows the dissolved concentration of Compound A in Example 5 preparation. The vertical axis represents the drug dissolution concentration (μg / mL), and the horizontal axis represents the time (minutes) after the start of the dissolution test.
FIG. 4 shows the dissolution concentration of Compound B in Example 6 preparation and Comparative Example 2 preparation. The vertical axis represents the drug dissolution concentration (μg / mL), and the horizontal axis represents the time (minutes) after the start of the dissolution test.
FIG. 5 shows the dissolution concentration of phenytoin in the preparation of Example 7 and the preparation of Reference Example 3. The vertical axis represents the drug dissolution concentration (μg / mL), and the horizontal axis represents the time (minutes) after the start of the dissolution test.
FIG. 6 shows the dissolution concentration of nifedipine in the preparation of Example 8 and Reference Example 4. The vertical axis represents the drug dissolution concentration (μg / mL), and the horizontal axis represents the time (minutes) after the start of the dissolution test.
FIG. 7 shows a blood concentration-time curve after oral administration of the preparation of Example 4 and a drug suspension equivalent to 50 mg of Compound A. The vertical axis represents blood drug concentration (μg / mL), and the horizontal axis represents time (hours) after the start of the test.
FIG. 8 shows a blood concentration-time curve after oral administration of Example 4 preparation and drug suspension equivalent to 200 mg of Compound A. The vertical axis represents blood drug concentration (μg / mL), and the horizontal axis represents time (hours) after the start of the test.

Claims (22)

A solid preparation comprising a poorly water-soluble drug, a surfactant, and a solid-forming agent, wherein the compounding ratio of the poorly water-soluble drug to the surfactant is 25 (W / W)% or less and the solubility of the drug is improved. The preparation according to claim 1, wherein the blending ratio of the poorly water-soluble drug to the surfactant is 3 to 25 (W / W)%. The preparation according to claim 1 or 2, wherein the ratio of the surfactant to the total amount of the preparation is 20 (W / W)% or more. The preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the surfactant is HLB8 or more. The surfactant is one or two or more selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glycerin fatty acid ester and sucrose fatty acid ester. The preparation described in 1. The preparation according to claim 5, wherein the surfactant is polyethylene glycol and / or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester. The preparation according to any one of claims 1 to 6, wherein the solid forming agent is one or more selected from the group consisting of gelatin, polysaccharides, celluloses and polyvinyls. One or more selected from the group consisting of gelatin, agar, sodium alginate, pectin, pullulan, xanthan gum, gum arabic, carrageenan, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone The preparation according to claim 7. The preparation according to claim 7, wherein the solid forming agent is one or more selected from the group consisting of gelatin, agar, pectin and gum arabic. The preparation according to claim 7, wherein the solid forming agent is one or more selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose and cellulose acetate phthalate. 8. The formulation of claim 7, wherein the solid forming agent is hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate. The formulation which added sucrose as an excipient | filler to the formulation in any one of Claims 1-11. The preparation according to any one of claims 1 to 12, wherein the poorly water-soluble drug has a water solubility of 100 µg / mL or less. Poorly water-soluble drugs
Formula (I):

[Wherein R ¹ is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted heteroarylalkyl. R ² is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heteroarylalkyl; R ³ is a single bond, an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene; R ⁴ is a single bond, — (CH ₂ ) m—, —CH═CH—, —C≡C—, —CO —, —CO—NH—, —N═N—, —N (R ^A ) —, —NH—CO—NH—, —NH—CO—, —O—, —S—, —SO ₂ NH—, -SO _2- NH—N═CH—, oxadiazole or tetrazolediyl; R ⁵ is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted C ₃ -C ₈ cycloalkyl, optionally substituted aryl, Optionally substituted heteroaryl or optionally substituted non-aromatic heterocyclic group; R ^A is hydrogen or lower alkyl; Y is NHOH or OH; m is 1 or 2; provided that when Y is NHOH 14. The preparation according to claim 13, which is a compound represented by R ² is hydrogen, an optically active isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. The preparation according to claim 13, wherein the poorly water-soluble drug is a nitrophenylpyridine carboxylic acid drug or a hydantoin drug. The preparation according to any one of claims 1 to 15, wherein the drug dissolves rapidly and maintains a supersaturated dissolution state for a long time. The preparation according to claim 8, wherein the drug is dissolved to be higher than the saturated solubility of the drug by 10 minutes after the start of the dissolution test at 37 ° C, and thereafter the supersaturated dissolution state is maintained for 120 minutes or more. The drug does not dissolve in the dissolution test solution at pH less than 5 at 37 ° C., and the drug dissolves higher than the saturation solubility of the drug by 10 minutes after the start of the dissolution test in the dissolution test solution at pH 5 or higher at 37 ° C. The preparation according to claim 10, which maintains a supersaturated dissolution state for 90 minutes or more. The preparation according to any one of claims 1 to 18, wherein the absorbability of a poorly water-soluble drug in oral administration is increased as compared with the case of administering an aqueous suspension of the drug. The water-soluble drug, surfactant and solid-forming agent are dissolved in one or more solvents selected from the group consisting of water, alcohol and acetone, and then the solution is dried. The manufacturing method of the formulation in any one of 1-19. The following solutions:
1) a solution in which a poorly water-soluble drug is dissolved in a surfactant; and 2) a solution in which a solid forming agent is dissolved in one or more solvents selected from the group consisting of water, alcohol and acetone is mixed and dried. The manufacturing method according to claim 20, wherein: The ratio of the poorly water-soluble drug to the surfactant is 25 (W / W)% or less, and the poorly water-soluble drug, the surfactant and the solid forming agent are selected from the group consisting of water, alcohol and acetone 1 or A solid preparation with improved solubility of a drug produced by dissolving in two or more solvents and then drying the solution.

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