JPWO2003053419A1

JPWO2003053419A1 - Coated tablet and method for producing the same

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Publication number: JPWO2003053419A1
Application number: JP2003554178A
Authority: JP
Inventors: 尚弘山村; 健太和田; 中村　剛; 中村　　剛
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2022-12-19
Also published as: JP4398253B2; CN1604771A; KR20040073492A; TWI231760B; WO2003053419A1; TW200301140A; HK1071524A1; AU2002357611A1; CN1298315C

Abstract

吸湿性高分子を主成分とする素錠を、その熱膨張能が完全には失わない条件で予備加熱し、コーティング液を塗布しながら又は塗布した後、錠剤を加熱して更に熱膨張させることにより、コーティング初期に発生する錠剤表面の荒れを修復し、錠剤表面の平滑度が優れたコーティング錠剤を提供する。吸湿性高分子からなる素錠をコーティングしてコーティング錠剤を形成する場合、コーティング溶液が素錠の表面全体をぬらしながら広がることによって錠剤の表面強度が低下し、そのためコーティング初期に素錠表面に荒れが生じ、その結果コーティング錠剤の美観を損なったり、膜の厚みが不均一になったりするが、本発明はこれらの欠点を克服するものである。Preheating the uncoated tablet mainly composed of hygroscopic polymer under the condition that its thermal expansion ability is not completely lost, and heating or expanding the tablet while applying the coating solution or after coating. Thus, the roughness of the tablet surface that occurs in the initial stage of coating is repaired, and a coated tablet with excellent tablet surface smoothness is provided. When coating uncoated tablets made of hygroscopic polymers to form coated tablets, the coating solution spreads while wetting the entire surface of the uncoated tablets, which reduces the surface strength of the tablets. As a result, the aesthetics of the coated tablet are impaired and the thickness of the film becomes non-uniform, but the present invention overcomes these drawbacks.

Description

［技術分野］
本発明は、吸湿性高分子を主成分とするコーティング錠剤の製造方法に関し、特にフィルムコーティング錠剤の製造方法に関する。また、該製造方法により得られるコーティング錠剤にも関する。
［背景技術］
従来、吸湿性高分子を主成分とする錠剤のコーティング方法としては、フィルムコーティング方法、糖衣コーティング方法等が知られている。この中でもフィルムコーティング方法としては、例えば、陰イオン交換樹脂に一定量の水分を含有させて打錠した素錠を、ヒドロキシプロピルセルロース等を含むコーティング液によりコーティングする方法が知られている（特開平６−１５７３２５号公報）。また、陰イオン交換樹脂に対し１４〜２０重量％の水および２重量％以下の二酸化ケイ素を添加した素錠をヒドロキシプロピルメチルセルロースによりコーティングする方法が知られている（特開平７−９７３３０号公報）。しかしながら、これらの方法では、素錠に一定量の水分を含有させる必要があるため、錠剤の強度が低下するという問題があった。
また、陰イオン交換樹脂に、水分を加えることなく、二酸化ケイ素および結晶セルロースを添加した混合物を打錠した素錠を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含むコーティング液によりスプレーコーティングする方法も知られている（特開平９−２０２７３２号公報、特開平１０−１１４６６１号公報）。また、吸湿性高分子（ポリアリルアミン系高分子）を含有する錠剤については、特開平１０−３３０２６９号公報（国際公開ＷＯ９８／４４９３３号公報）や国際公開ＷＯ００／２２００８号公報に示されており、この両者ではフィルムコーティングを施してフィルム錠としてもよいとの記載があり、特に後者では実際に市販のコーティング機を用いてフィルム錠を製造したという実施例も記載されている。
しかしながら、上記の方法でポリアリルアミン系高分子などの吸湿性高分子の錠剤をコーティングした場合には、フィルム形成剤溶液が錠剤の表面全体をぬらしながら広がることによって錠剤の表面強度が低下するため、コーティング初期に錠剤表面に荒れが生じ、美観を損なったり、膜の厚みが均一でなくなるために目的とするフィルム機能が得られない等の問題があった。
本発明は、錠剤表面の平滑度が優れ、均一にコーティングされた、吸湿性高分子を主成分とするコーティング錠剤の製造方法、特にフィルムコーティング錠剤の製造方法を提供することを目的とする。また、錠剤表面の平滑度が優れたコーティング錠剤を提供することをも目的とする。
［発明の開示］
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、吸湿性高分子を５０％以上含有する素錠を、その素錠の熱膨張能が完全には失われない条件（即ち、その素錠の熱膨脹能が少なくとも一部残されるような条件）で予備加熱し、次いでコーティング液を塗布しながら又は塗布した後、加熱錠剤を熱膨張させることにより、コーティングの初期に発生した錠剤の表面の荒れが修復されることを見いだし、本発明を完成させた。
本発明においては、吸湿性高分子を５０重量％以上含有する素錠を対象とする。このような素錠は熱膨張能を有しているが、加熱を十分に行うと本来有している熱膨張能が完全に失われてしまう。即ち本発明は、このような素錠を、その熱膨張能が完全には失われない条件（即ち、その熱膨脹能が少なくとも一部残されるような条件）で予備加熱し、次いでコーティング液を塗布しながら又は塗布した後、錠剤を十分に膨張させるような条件下に保持することにより該錠剤の表面状態を修復させることを特徴とする、吸湿性高分子を主成分とするコーティング錠剤の製造方法に関する。
また、本発明は、上記の製造方法により得られるコーティング錠剤にも関する。
本発明において、コーティングとはフィルムコーティング、糖衣コーティング等の通常錠剤のコーティングに適用可能な公知のコーティング方法を指し、このうち好ましくはフィルムコーティングである。即ち、コーティング錠剤としてはフィルムコーティング錠剤が好ましい。
本発明において、吸湿性高分子（ａｂｓｏｒｂｅｎｔｐｏｌｙｍｅｒ）とは、相対湿度５０％の室温（２２〜２８℃）下で、１週間以内に水分含有量が１０重量％以上となる高分子を意味する。
このような吸湿性高分子としては、例えば、
アクリル酸系ポリマー（アクリル酸−ビニルアルコール系ポリマー）
メタクリル酸系ポリマー
アクリルアミド系ポリマー
アリルアミン系ポリマー
カルボキシメチルセルロース系ポリマー
フラクトースなどを炭素源として産生するバイオポリマー
などの重合体が挙げられ、これらの塩、ケン化物、加水分解物も含まれる。また、上記重合体には、それぞれのホモポリマー以外に、これらのコポリマーや、これら各モノマーとそれらと共重合可能な他のモノマーやグラフト重合可能なポリマーとのコポリマーも包含される。こうしたコポリマーは、ランダム重合体であっても、ブロック重合体、グラフト重合体であってもよい。また、種々の架橋剤を用いて常法に従って作成された各重合体の架橋体も含まれる。
前記の架橋剤としては、多価アリル類、多価ビニル類、多価エポキシ類、ハロエポキシ類、多価アルコール類、多価アミン類、ヒドロキシビニル類等の各種のものを利用することができる。
共重合可能な他のモノマーとしては、例えばヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、（メトキシ）ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、グリセリン（メタ）アクリレート、グリコシルエチル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）アクリレート類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド等のアクリルアミド系化合物；マレイン酸及びその金属塩、イタコン酸及びその金属塩等のカルボン酸系化合物；２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸及びその金属塩、ビニルスルホン酸及びその金属塩、スチレンスルホン酸及びその金属塩等のスルホン酸系化合物；その他Ｎ−ビニルピロリドン等を例示できる。
また、（メタ）アクリル酸とグラフト重合可能なポリマーとしては、例えば澱粉、カラギーナン、アガロース、カルボキシメチルセルロース等の親水性多糖類等を例示できる。
代表的な架橋剤としては次のものを例示できる。
多価アリル類：Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド及びＮ，Ｎ−ジアリルメタクリルアミド（これ等を「Ｎ，Ｎ−ジアリル（メタ）アクリルアミド」と表記する、以下同じ）、ジアリルアミン、ジアリルメタクリルアミン、ジアリルフタレート、ジアリルマレート等の多価アリル系化合物。
多価ビニル類：ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ′−メチレンビス（メタ）アクリルアミド、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート及びポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート（これ等を「（ポリ）エチレングリコールジ（メタ）アクリレート」と表記する、以下同じ）、（ポリ）プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメタロールプロパントリアクリレート等の多価ビニル系化合物。
多価エポキシ類：（ポリ）エチレングリコールジグリシジルエーテル、（ポリ）プロピレングリコールジグリシジルエーテル、グリセリン−１，３−ジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、（ポリ）グリセリンポリグリシジルエーテル等のポリエポキシ化合物。
ハロエポキシ類：エピクロルヒドリン、α−メチルクロルヒドリン等。
多価アルコール類：（ポリ）グリセリン、（ポリ）エチレングリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール等。
多価アミン類：エチレンジアミン等。
本発明で用いられる吸湿性高分子としては、ポリアリルアミン系吸水性高分子が好ましく、さらにポリアリルアミンをエピクロルヒドリンにより架橋重合した吸水性高分子が好ましく、特に下記式（１）

［式中、（ａ＋ｂ）：ｃのモル比が４５：１〜２：１であり、ｍは整数を表す］で表される吸水性高分子が好ましい。式（１）で表される吸水性高分子は、例えば、特表平９−５０４７８２号公報（国際公開ＷＯ９５／０５１８４号公報）に記載された方法や、国際公開ＷＯ００／２２００８号公報に記載された方法等に従って得ることができる。
また、本発明で用いられる吸湿性高分子としては、下記（２）〜（９）のポリマーも好適に使用できる。
ポリマー（２）は下記式

で表される反復単位を有することを特徴とするポリマー、又はそのコポリマーである。式中、ｎは整数であり、Ｒはそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））である。
ポリマー（３）は下記式

で表される反復単位を有することを特徴とするポリマー、又はそのコポリマーである。式中、ｎは整数であり、Ｒはそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））であり、Ｘ⁻はそれぞれ交換可能な負に荷電した対イオンである。
上記ポリマー（３）のコポリマーの例としては、下記式

［式中、ｎは整数であり、Ｒはそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））であり、Ｘ⁻はそれぞれ交換可能な負に荷電した対イオンである］で表される第１の反復単位と、さらに下記式

［式中、ｎはそれぞれ独立に整数であり、Ｒはそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））である］で表される第２の反復単位とを有することを特徴とするポリマー（ポリマー（４））である。
ポリマー（５）は、下記式

で表される反復単位を有することを特徴とするポリマー、又はそのコポリマーである。式中、ｎは整数であり、ＲはＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））である。
上記ポリマー（３）のコポリマーの別の例としては、下記式

［式中、ｎは整数であり、ＲはＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））］で表される第１の反復単位と、さらに下記式

［式中、ｎはそれぞれ独立に整数であり、ＲはＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））である］で表される第２の反復単位とを有することを特徴とするポリマー（ポリマー（６））。
ポリマー（７）は下記式

で表される反復単位を有することを特徴とするポリマー、又はそのコポリマーである。式中、ｎは整数であり、Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））であり、Ｘ⁻はそれぞれ交換可能な負に荷電した対イオンである。
上記ポリマー（７）の内、好ましいポリマーは、式中のＲ_１又はＲ_２の少なくとも１つが水素である、ポリマーである。
ポリマー（８）は下記式

で表される反復単位を有することを特徴とするポリマー、或いはそのコポリマーである。式中、ｎは整数であり、Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ独立にＨ又は１から２０の炭素原子を含むアルキル基、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又は１から１２の原子を含むアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））である。
ポリマー（９）は下記式

で表される反復単位を有することを特徴とするポリマー、又はそのコポリマーである。式中、ｎは整数であり、Ｒ_１とＲ_２とＲ_３はそれぞれ独立にＨ又は１から２０の炭素原子を含むアルキル基、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又は１から１２の原子を含むアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））であり、Ｘ⁻はそれぞれ交換可能な負に荷電した対イオンである。
上記の各ポリマーにおいて、負に荷電した対イオンは、有機イオンでも、無機イオンでも或いはそれらの組み合わせでも良い。本発明の用途に適する無機イオンは、ハロゲン化物（特に、塩化物）、リン酸塩、亜リン酸塩、炭酸塩、量炭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、水酸化物、硝酸塩、過硫酸塩、亜硫酸塩及び硫化物の各イオンである。好ましい有機イオンとしては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、二水素化クエン酸塩、一水素化クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、タウロコール酸塩、グリココール酸塩、及びコール酸塩の各イオンである。
また、吸水性高分子（ｓｕｐｅｒ−ａｂｓｏｒｂｅｎｔｐｏｌｙｍｅｒ）とは、１ｇで１０ｍＬ以上の水を吸収して、流動性のないゲル状に変化するとともに、多少の圧力を加えても吸収した水を逃がさない強い保水力を示す高分子を意味する。吸水性高分子としては、前記の吸湿性高分子として例示された高分子を例示することができる。
本発明の吸湿性高分子を５０重量％以上含有する素錠は、直接粉末圧縮法や間接粉末圧縮法のような常法により製造することができる。また、錠剤化においては、通常使用される各種添加剤の中から、好適な賦形剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香料等の添加剤を本発明の目的を阻害しない範囲において含有してもよい。
含有する流動化剤の量は、素錠の全重量に対して好ましくは１重量％以下である。含有する結合剤の量は、素錠の全重量に対して好ましくは２０重量％以下である。含有する滑沢剤の量は、素錠の全重量に対して好ましくは０．０５〜１重量％である。
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース又はセルロース誘導体；トウモロコシデンプン、デキストリンなどのデンプン又はデンプン誘導体；乳糖、白糖、Ｄ−マンニトールなどの糖又は糖アルコール；乾燥水酸化アルミニウムゲル、沈降炭酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウムなどの無機系賦形剤を挙げることができる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースなどのセルロース又はセルロース誘導体；トウモロコシデンプンなどのデンプン又はこれをα化したもの；ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン誘導体；プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、トラガントなどを挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース又はこのナトリウム塩やカルシウム塩、クロスカルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体；コムギデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムなどのデンプン又はデンプン誘導体；アルギン酸ナトリウムなどを挙げることができる。
流動化補助剤としては、例えば、硬化油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、セスキオレイン酸ソルビタンなどの無水ソルビトールの脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン、ラウロマクロゴールなどを挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの高級脂肪酸及びその金属塩；タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、コロイドシリカなどを挙げることができる。
本発明の吸湿性高分子を５０重量％以上含有する素錠は、各成分を混合し打錠することにより製造することができる。本発明で用いられる錠剤製法としては特に制限はなく、直接粉末圧縮法、半直接粉末圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法などの公知の方法を好適に使用することができる。
本発明の吸湿性高分子を５０重量％以上含有する素錠は、水分含有量が１０重量％以下であることが、熱膨張能が完全に失われない条件で予備加熱する上で好ましい。
本発明の吸湿性高分子を５０％以上含有する素錠は、具体的には例えば、特開平１０−３３０２６９号公報（国際公開ＷＯ９８／４４９３３号公報）に記載された方法や、国際公開ＷＯ００／２２００８号公報に記載された方法等に従って製造することができる。
本発明でコーティングに使用するコーティング剤には特に制限はなく、通常錠剤のコーティングに用いられるコーティング剤を使用することができる。例えばフィルムコーティング剤は、精製水を溶媒としてフィルム基剤を溶解し、これに滑沢剤、遮光剤、色素などを分散させるなどして、固形分と水とを混合することにより得ることができる。
また、本発明で使用するコーティング剤は、固形分として可塑剤、滑沢剤、遮光剤、色素などの各種添加剤を含んでいてもよい。前記固形分の濃度は、通常１〜２０重量％である。
前記のコーティング剤に用いられるフィルム基剤としては、一般的に添加されているものを使用することができ、錠剤の目的に合わせて胃溶性フィルムコーテイング基剤や腸溶性又は徐放性フィルムコーテイング基剤等を適宜選択することができる。
胃溶性フィルムコーテイング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニールアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；デキストリン、プルラン、ゼイン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、白糖などを挙げることができる。
腸溶性又は徐放性フィルムコーテイング基剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；メタアクリル酸コポリマーＬ又はＬＤ〔オイドラギットＬ、Ｌ−３０Ｄ５５、（商品名）、ロームファルマ社〕、アミノアルキルアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などを挙げることができる。
これらを単独で、又は２種以上を混合して用いることができる。これらの中で、セルロース誘導体が好ましく、更にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい。フィルム基剤の使用量は特別な値とする必要はなく、フィルム層に対して５０重量％以上とすればよい。
前記のコーティング剤に用いられる可塑剤としては、例えば、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、クエン酸トリエチル、トリアセチン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、グリセリンなどを挙げることができる。可塑剤の添加量は、コーティング液中の全固形分に対して通常５０重量％未満である。
前記のコーティング剤に用いられる滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステルなどを挙げることができる。滑沢剤の添加量は、コーティング液中の全固形分に対して通常５０重量％未満である。
前記のコーティング剤に用いられる遮光剤又は色素としては、例えば、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色三二酸化鉄などの酸化金属、タール系色素などがあげられる。遮光剤又は色素の添加量は、コーティング液中の全固形分に対して通常５０重量％未満である。
本発明で用いられるコーティング液の塗布方法は、特に制限はなく公知の方法を好適に使用することができるが、市販のコーティング装置を用い、スプレーによって素錠を被覆することが好ましい。コーティング液の塗布量も特に制限はないが、皮膜量が素錠に対して１〜１０重量％となる量であることが好ましい。
また、上記の皮膜量が素錠に被覆され、コーティングの初期に発生した錠剤の表面の荒れが修復された以後、十分な強度（フィルムコーティング剤であればフィルム強度）が得られれば、引き続き同一又は異なるコーティング液を常法により塗布することができる。
本発明の製造方法におけるコーティングは、前記の吸湿性高分子を５０％以上含有する素錠を、その熱膨張能が完全には失われない条件（即ち、その熱膨脹能が少なくとも一部残されるような条件）で予備加熱し、次いでコーティング液を塗布しながら又は塗布した後、錠剤を十分に膨張させるような条件下に保持することにより行うことができる。ここで、熱膨張とは、加熱によって引き起こされる、錠剤の厚み増加を伴う変形を意味する。
また、上記の素錠の熱膨張能が完全には失われない条件、およびその後の錠剤を十分に膨張させるような条件は、加熱による錠剤（素錠）の厚み増加量を測定することにより求めることができる。加熱による錠剤の厚み増加量は、錠剤を所定の温度（例えば３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃など）に保持し、所定の時間毎（例えば５分毎、１０分毎など）に錠剤の厚みを測定し、加熱前の錠剤の厚みと比較することにより求めることができる。
錠剤を十分に膨張させるような条件とは、上記のようにして測定した錠剤の厚み増加量が最大に近くなる条件であり、コーティング液を塗布している時又は塗布した後、或いはその両者について適切な温度を設定しなければならない。具体的には、錠剤をその条件下に一定時間保持したときの厚み増加量が、素錠の厚みの０．５％以上となる条件であり、好ましくは２．５％以上となる条件であり、さらに好ましくは５．０％以上となる条件である。
錠剤を十分に膨張させるような条件における錠剤温度は、通常は錠剤をその温度で２０分間保持したときの厚み増加量が素錠の厚みの０．５％以上となる温度であり、好ましくは前記の厚み増加量が素錠の厚みの２．５％以上となる温度であり、さらに好ましくは前記の厚み増加量が素錠の厚みの５．０％以上となる温度である。
錠剤を十分に膨張させるような条件における錠剤温度としては、コーティング液を塗布している時は錠剤温度４０℃以上、コーティング液を塗布した後は錠剤温度５０℃以上に保持されることが好ましい。
吸湿性高分子がポリアリルアミン系高分子である場合、錠剤を十分に膨張させるような条件における錠剤温度は、コーティング液を塗布している時は錠剤温度４０℃〜７０℃、コーティング液を塗布した後は錠剤温度５５℃〜８５℃で保持されることが好ましい。
錠剤を十分に膨張させるような条件下に保持する時間は、錠剤表面の平滑度が目的とする状態に達するまでの時間であり、通常３０分間以上であり、好ましくは６０分間以上であり、さらに好ましくは９０分間以上である。前述のように、十分な強度（フィルムコーティング剤であればフィルム強度）が得られれば、引き続き同一又は異なるコーティング液を常法により塗布することができるので、当該錠剤をコーティングする目的（錠剤表面の平滑度向上以外の目的としては、主薬の安定性の向上、使用性の向上、主薬の放出時間の制御など）を十分満たす以上の時間行うことができる。
吸湿性高分子がポリアリルアミン系高分子である場合、コーティング液を塗布しながら錠剤を十分に膨張させるような条件は、通常、錠剤温度４０℃〜６０℃で６０分間〜４００分間であり、錠剤温度４０℃〜６０℃で１２０分間〜４００分間が好ましい。
また、吸湿性高分子がポリアリルアミン系高分子である場合、錠剤にコーティング液を塗布した後、十分に膨張させるような条件は、通常、錠剤温度５５℃〜８５℃で１０分間以上であり、錠剤温度５５℃〜８５℃で３０分間以上が好ましく、さらに錠剤温度６０℃〜８０℃で３０分間以上が好ましい。
素錠をその熱膨張能が完全には失われない条件で予備加熱するとは、予備加熱した後の錠剤（素錠）の厚み増加量が、錠剤を十分に膨張させるような条件下に保持したときの錠剤の厚み増加量の３／５以下となる条件で予備加熱することを意味し、予備加熱した後の錠剤の厚み増加量が、錠剤を十分に膨張させるような条件下に保持したときの錠剤の厚み増加量の２／５以下である条件で予備加熱することが好ましく、さらに予備加熱した後の錠剤の厚み増加量が、錠剤を十分に膨張させるような条件下に保持したときの錠剤の厚み増加量の１／５以下である条件で予備加熱することが好ましい。
吸湿性高分子がポリアリルアミン系吸水性高分子である場合、素錠をその熱膨張能が完全には失われない条件で予備加熱するにあたっては、錠剤温度が４０℃〜６０℃に達するまで予備加熱するのが好ましい。
吸湿性高分子がポリアリルアミン系高分子である場合、素錠をその熱膨張能が完全には失われない条件で予備加熱する際の所要時間は、通常５〜６０分間程度であり、好ましくは５〜２０分間である。この場合の予備加熱は、給気温５０〜７０℃で行うのが好ましい。
熱膨張能が完全には失われない範囲で素錠を予備加熱するためには、素錠の水分含有量は、錠剤の形状や硬度が著しく変化しない範囲内で、錠剤の厚み増加量が保持温度によって異なるような量であることが好ましい。例えば、錠剤を５０℃で１０分間保持したときの厚み増加量が８０℃で１０分間保持した時の厚み増加量の１／２以下であることが好ましい。
吸湿性高分子がポリアリルアミン系高分子である場合、素錠の水分含有量は、１０５℃−３時間の乾燥減量法による水分含量が３重量％以上１０重量％以下であることが好ましく、さらに、３重量％以上８重量％以下であることが好ましい。
素錠の水分含有量を調節する方法としては特に制限はないが、原料の吸湿性高分子及び各種添加剤を予め所望の水分含有量に調節した状態で混合し、打錠する方法が最も簡便である。他に、素錠を製造した後、調湿した環境に保存する方法や、真空乾燥法などの通常用いられる乾燥方法によって乾燥する方法もあるが、この場合は熱膨張するような熱が錠剤にかからないように注意する必要がある。
錠剤の水分含有量は、例えば乾燥減量法により測定することができ、その測定条件としては、１０５℃−３時間が好ましい。
尚、素錠を保存する際は、吸湿を防止するために、防湿包装等を考慮する必要がある。
また、上述の錠剤温度は市販の各種機器を用いて測定可能であり、例えば非接触温度計等を用いて測定可能である。非接触温度計による測定誤差は、一般に読取値の±１％（又は±２℃）程度である。
本発明を以下の実施例及び試験例により更に詳細に説明する。尚、錠剤温度はポータブル型非接触温度計ＰＴ−３ＬＦ（オプテックス株式会社製）を用いて測定した。
［実施例１］
ポリアリルアミン／エピクロルヒドリン架橋重合体（一般名：塩酸セベラマー（ｒ−ＩＮＮ）、水分含有量５．５重量％）８６．２１重量％、結晶セルロース１３．６２重量％、ラブリワックス１０１０．１２重量％をＶ型混合機に投入し、１５ｒｐｍで１５分間混合したのち、これにステアリン酸マグネシウム０．０５重量％を投入し、更に１５ｒｐｍで１分間混合した。この混合末をロータリー式打錠機（畑鐵工所製Ｘ−４５型）にて打錠して素錠（水分含有量５．５重量％、硬度１０ｋｇｆ）を製造した。水分含有量は乾燥減量法（１０５℃、３時間）により測定した。
［実施例２］
実施例１で得られた素錠をシリカゲル入りデシケータ中で乾燥し、水分含有量が３．０重量％の素錠及び水分含有量が３．８重量％の素錠を調製した。水分含有量は乾燥減量法（１０５℃、３時間）により測定した。
［実施例３］
実施例１で得られた素錠を、室内で吸湿させ、水分含有量が８．０重量％の素錠を調製した。水分含有量は乾燥減量法（１０５℃、３時間）により測定した。
［試験例１］
実施例１で得られた素錠を４０℃、５０℃、６０℃、７０℃の恒温漕に入れ、５分おきに６０分までサンプリングを行い、厚み計によって錠剤の厚みを計測した。各温度における錠剤の厚み増加量（加温前との差）の時間推移を表す結果の一例を図１に示す。
［試験例２］
実施例１で得られた素錠（水分含有量５．５重量％）、実施例２で得られた素錠（水分含有量３．０重量％及び水分含有量３．８重量％）及び実施例３で得られた素錠（水分含有量８．０重量％）を、それぞれ６０℃、７０℃、８０℃の恒温漕に入れ、１０分おきに３０分までサンプリングを行い、厚み計によって錠剤厚みを計測した。各温度における錠剤の厚み増加量の時間推移を表す結果の一例を、それぞれ図２〜図５に示す。
［実施例４］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６．５重量％、マクロゴール６０００１重量％、酸化チタン２重量％及びタルク０．５重量％を精製水９０重量％に溶解或いは分散させコーティング液を調製した。
次に、実施例１で調製した素錠５．０ｋｇをコーティング機（パウレック製、ＤＲＣ−５００型）に投入した。給気設定温度５５℃で１０分間予備乾燥した。予備乾燥終了時の錠剤温度は５１℃であった。次に、給気設定温度５３℃にて、スプレー液の噴霧量を６０分後まで６ｍｇ／分で、それ以降１２ｍｇ／分で噴霧し、２１０分間スプレーを行った。この間の錠剤温度は４５〜４９℃であった。スプレー終了後に、給気設定温度を７０℃とし、後乾燥を１８０分間行った。後乾燥終了後の錠剤温度は７３℃であった。
［実施例５］
実施例１で製造した素錠と、実施例４で調製したコーティング液を用いて行った。実施例１で調製した素錠１９５．８ｋｇをコーティング機（フロイント産業製、ＨＣＦ−１５０型）に投入した。給気設定温度７０℃で９分間予備乾燥した。予備乾燥終了時の錠剤温度は５２℃であった。次に、給気設定温度５８〜８０℃にて、スプレー液の噴霧量を６０分後まで２４０ｍＬ／分で、それ以降１２０分後まで３００ｍＬ／分で、それ以降３６０ｍＬ／分で噴霧し、２２２分間スプレーを行った。この間の錠剤温度は４８〜５４℃であった。スプレー終了後に、給気設定温度を７０℃とし、後乾燥を３６０分間行った。後乾燥終了時の錠剤温度は７５℃であった。
［実施例６］
実施例１と同等の素錠と、実施例４で調製したコーティング液を用いて行った。実施例１に従って調製した素錠２０７．４ｋｇをコーティング機（フロイント産業製、ＡＱＣ−１５０Ｆ型）に投入した。給気設定温度５０〜７５℃で１８分間予備乾燥した。予備乾燥終了時の錠剤温度は４２℃であった。次に、給気設定温度５７〜７５℃にて、スプレー液の噴霧量を６０分後まで３２０ｍＬ／分で、それ以降１２０分後まで４００ｍＬ／分で、それ以降４８０ｍＬ／分で噴霧し、１８０分間スプレーを行った。この間の錠剤温度は４２〜４８℃であった。スプレー終了後に、給気設定温度を７０℃とし、後乾燥を１２０分間行った。後乾燥終了時の錠剤温度は６８℃であった。
［比較例１］
実施例１で製造した素錠と、実施例４で調製したコーティング液を用いて行った。実施例１で調製した素錠５．０ｋｇをコーティング機（パウレック製、ＤＲＣ−５００型）に投入した。給気設定温度７０℃で１０５分間予備乾燥した。予備乾燥終了時の錠剤温度は７２℃であった。次に、給気設定温度５５〜６０℃にて、スプレー液の噴霧量を３０分後まで６ｍｇ／分で、それ以降１２ｍｇ／分で噴霧し、１７０分間スプレーを行った。この間の錠剤温度は４４〜６５℃であった。スプレー終了後に、給気設定温度を７０℃とし、後乾燥を６０分間行った。後乾燥終了後の錠剤温度は６８℃であった。
［試験例３］
実施例４、５及び比較例１で製造したコーティング錠剤の表面の平滑度を目視観察により比較した。結果を表１に示す。また、各錠剤の写真の一例を図６〜図１０に示す。
また、目視観察により良好と判定された錠剤と不良と判定された錠剤では、Ｒａ（算術平均粗さ）に有意な差異が確認された。尚、Ｒａ（算術平均粗さ）は、走査型レーザー顕微鏡を用いた画像解析や、表面粗さ測定機のような市販の機器により測定することができる。

［産業上の利用可能性］
上記の試験例から明らかなように、本発明の製造方法は従来技術の問題点を解決し、従来提供することができなかった錠剤表面の平滑度が優れ、均一にコーティングされた、吸湿性高分子を主成分とするコーティング錠剤を提供することが可能である。
また本発明の如く、吸湿性高分子を５０％以上含有する素錠を熱膨張能が完全に失われない条件（即ち、素錠の熱膨脹能が少なくとも一部残されるような条件）で予備加熱し、次いでコーティング液を塗布しながら又は塗布した後、加熱錠剤を熱膨張させることにより、コーティングの初期に発生した錠剤の表面の荒れを修復するという製造方法は、新規且つユニークなものであり、錠剤製造にあたって新たな見地を開く、非常に有益且つ有用なものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１で得られた素錠の厚み増加量の、種々の温度における時間推移を示すグラフの一例である。
図２は、実施例１で得られた素錠（水分含有量５．５重量％）の加熱による厚み増加量の時間推移を示すグラフの一例である。
図３は、実施例２で得られた素錠（水分含有量３．０重量％）の加熱による厚み増加量の時間推移を示すグラフの一例である。
図４は、実施例２で得られた素錠（水分含有量３．８重量％）の加熱による厚み増加量の時間推移を示すグラフの一例である。
図５は、実施例３で得られた素錠（水分含有量８．０重量％）の加熱による厚み増加量の時間推移を示すグラフの一例である。
図６は、実施例４で製造したコーティング錠剤の外観を示す上面写真の一例である。
図７は、実施例４で製造したコーティング錠剤の外観を示す側面写真の一例である。
図８は、実施例５で製造したコーティング錠剤の外観を示す上面写真の一例である。
図９は、比較例１で製造したコーティング錠剤の外観を示す上面写真の一例である。
図１０は、比較例１で製造したコーティング錠剤の外観を示す側面写真の一例である。[Technical field]
The present invention relates to a method for producing a coated tablet mainly comprising a hygroscopic polymer, and more particularly to a method for producing a film-coated tablet. The present invention also relates to a coated tablet obtained by the production method.
[Background technology]
Conventionally, a film coating method, a sugar coating method, and the like are known as coating methods for tablets mainly composed of a hygroscopic polymer. Among these, as a film coating method, for example, a method of coating an uncoated tablet containing an anion exchange resin containing a certain amount of moisture with a coating solution containing hydroxypropyl cellulose or the like is known (Japanese Patent Laid-Open No. Hei. 6-157325). Further, a method of coating an uncoated tablet to which 14 to 20% by weight of water and 2% by weight or less of silicon dioxide are added to an anion exchange resin with hydroxypropylmethylcellulose is known (Japanese Patent Laid-Open No. 7-97330). . However, these methods have a problem that the strength of the tablet is lowered because it is necessary to contain a certain amount of moisture in the uncoated tablet.
In addition, there is also known a method in which an uncoated tablet obtained by compressing a mixture obtained by adding silicon dioxide and crystalline cellulose to an anion exchange resin without adding moisture is spray-coated with a coating liquid containing hydroxypropyl methylcellulose or the like ( JP-A-9-202732 and JP-A-10-114661). Moreover, about the tablet containing a hygroscopic polymer (polyallylamine-type polymer), it is shown by Unexamined-Japanese-Patent No. 10-330269 (international publication WO98 / 44933) and international publication WO00 / 22008, In both cases, there is a description that a film coating may be applied to form a film tablet. In particular, in the latter case, an example in which a film tablet is actually produced using a commercially available coating machine is also described.
However, when a tablet of a hygroscopic polymer such as a polyallylamine polymer is coated by the above method, the surface strength of the tablet is lowered by spreading the film forming agent solution while wetting the entire surface of the tablet, There were problems such as roughening of the tablet surface at the initial stage of coating, deteriorating the aesthetic appearance, and inability to obtain the intended film function because the film thickness was not uniform.
An object of the present invention is to provide a method for producing a coated tablet mainly composed of a hygroscopic polymer, which has excellent tablet surface smoothness and is uniformly coated, particularly a film-coated tablet. Another object of the present invention is to provide a coated tablet having excellent tablet surface smoothness.
[Disclosure of the Invention]
In view of the above problems, the present inventors have conducted intensive research, and as a result, an uncoated tablet containing 50% or more of a hygroscopic polymer is a condition in which the thermal expansion ability of the uncoated tablet is not completely lost (that is, Under the condition that at least a part of the thermal expansion capability of the uncoated tablet is left), and then the thermal tablet is thermally expanded with or after the coating solution is applied. It was found that the rough surface was repaired, and the present invention was completed.
In the present invention, an uncoated tablet containing 50% by weight or more of a hygroscopic polymer is an object. Such an uncoated tablet has a thermal expansion capability, but if it is sufficiently heated, the inherent thermal expansion capability is completely lost. That is, the present invention preheats such an uncoated tablet under conditions that do not completely lose its thermal expansion capability (that is, conditions that leave at least a portion of its thermal expansion capability), and then applies a coating solution. A method for producing a coated tablet comprising a hygroscopic polymer as a main component, wherein the surface state of the tablet is restored by holding the tablet under conditions such that the tablet is sufficiently expanded after or after application. About.
The present invention also relates to a coated tablet obtained by the above production method.
In the present invention, the coating refers to a known coating method applicable to normal tablet coating, such as film coating and sugar coating, and among these, film coating is preferred. That is, a film-coated tablet is preferable as the coated tablet.
In the present invention, the hygroscopic polymer means a polymer having a water content of 10% by weight or more within one week at room temperature (22-28 ° C.) with a relative humidity of 50%.
As such a hygroscopic polymer, for example,
Acrylic acid polymer (acrylic acid-vinyl alcohol polymer)
Methacrylic acid polymer
Acrylamide polymer
Allylamine polymer
Carboxymethyl cellulose polymer
Biopolymers that produce fructose and other carbon sources
And the like, and these salts, saponified products, and hydrolysates are also included. In addition to the respective homopolymers, the above-mentioned polymers also include these copolymers, and copolymers of these monomers with other monomers copolymerizable with them and polymers capable of being graft-polymerized. Such a copolymer may be a random polymer, a block polymer, or a graft polymer. Moreover, the crosslinked body of each polymer produced in accordance with the conventional method using various crosslinking agents is also included.
As said crosslinking agent, various things, such as polyhydric allyls, polyhydric vinyls, polyhydric epoxies, haloepoxies, polyhydric alcohols, polyhydric amines, hydroxy vinyls, can be utilized.
Examples of other copolymerizable monomers include alkyl (meth) acrylates such as hydroxyethyl (meth) acrylate, (methoxy) polyethylene glycol (meth) acrylate, glycerin (meth) acrylate, and glycosylethyl (meth) acrylate; N Acrylamide compounds such as N, dimethylacrylamide and acrylamide; maleic acid and metal salts thereof; carboxylic acid compounds such as itaconic acid and metal salts thereof; 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid and metal salts thereof; vinylsulfone Examples thereof include sulfonic acid compounds such as acids and metal salts thereof, styrenesulfonic acid and metal salts thereof, and other N-vinylpyrrolidone.
Examples of the polymer that can be graft-polymerized with (meth) acrylic acid include hydrophilic polysaccharides such as starch, carrageenan, agarose, and carboxymethylcellulose.
The following can be illustrated as a typical crosslinking agent.
Polyvalent allyls: N, N-diallylacrylamide and N, N-diallylmethacrylamide (hereinafter referred to as “N, N-diallyl (meth) acrylamide”, the same shall apply hereinafter), diallylamine, diallylmethacrylamine, diallyl phthalate And polyvalent allylic compounds such as diallyl malate.
Polyvinyls: Divinylbenzene, N, N′-methylenebis (meth) acrylamide, ethylene glycol di (meth) acrylate and polyethylene glycol di (meth) acrylate (these are referred to as “(poly) ethylene glycol di (meth) acrylate”) And the same shall apply hereinafter), polyvalent vinyl compounds such as (poly) propylene glycol di (meth) acrylate and trimetalolpropane triacrylate.
Polyvalent epoxy: (poly) ethylene glycol diglycidyl ether, (poly) propylene glycol diglycidyl ether, glycerin-1,3-diglycidyl ether, trimethylolpropane triglycidyl ether, (poly) glycerin polyglycidyl ether, etc. Epoxy compound.
Halo epoxies: epichlorohydrin, α-methylchlorohydrin, and the like.
Polyhydric alcohols: (poly) glycerin, (poly) ethylene glycol, trimethylolpropane, pentaerythritol and the like.
Polyvalent amines: ethylenediamine and the like.
The hygroscopic polymer used in the present invention is preferably a polyallylamine-based water-absorbing polymer, more preferably a water-absorbing polymer obtained by crosslinking and polymerizing polyallylamine with epichlorohydrin, particularly the following formula (1)

[Wherein, the molar ratio of (a + b): c is 45: 1 to 2: 1, and m represents an integer] is preferable. The water-absorbing polymer represented by the formula (1) is described in, for example, the method described in JP-T-9-504782 (International Publication WO95 / 05184) or International Publication WO00 / 22008. Can be obtained according to the method described above.
Moreover, as a hygroscopic polymer used by this invention, the polymer of following (2)-(9) can also be used conveniently.
Polymer (2) has the following formula

It is a polymer characterized by having the repeating unit represented by these, or its copolymer. In the formula, n is an integer, and each R is independently H or a lower alkyl group (for example, an alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms), an alkylamino group (for example, 1 to 5 such as an ethylamino group). An alkylamino group containing a carbon atom), or an aryl group (eg, an aryl group containing 1 to 12 carbon atoms (eg, a phenyl group, a naphthyl group, etc.)).
Polymer (3) has the following formula

It is a polymer characterized by having the repeating unit represented by these, or its copolymer. In the formula, n is an integer, and each R is independently H or a lower alkyl group (for example, an alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms), an alkylamino group (for example, 1 to 5 such as an ethylamino group). An alkylamino group containing a carbon atom), or an aryl group (eg, an aryl group containing 1 to 12 carbon atoms (eg, a phenyl group, a naphthyl group, etc.)), and X ⁻ Are each an exchangeable negatively charged counterion.
Examples of the copolymer of the polymer (3) include the following formula

[Wherein n is an integer, and each R is independently H or a lower alkyl group (for example, an alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms), an alkylamino group (for example, 1 to 5 such as an ethylamino group). An alkylamino group containing 1 to 12 carbon atoms), or an aryl group (eg, an aryl group containing 1 to 12 carbon atoms (eg, a phenyl group, a naphthyl group, etc.)), and X ⁻ Are each an exchangeable negatively charged counterion], and the following repeating unit:

Wherein n is independently an integer, and R is independently H or a lower alkyl group (for example, an alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms), an alkylamino group (for example, an ethylamino group, etc. An alkylamino group containing 1 to 5 carbon atoms) or an aryl group (for example, an aryl group containing 1 to 12 carbon atoms (eg, a phenyl group, a naphthyl group, etc.)) It is a polymer (polymer (4)) characterized by having a repeating unit.
The polymer (5) has the following formula

It is a polymer characterized by having the repeating unit represented by these, or its copolymer. Wherein n is an integer, R is H or a lower alkyl group (eg, an alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms), an alkylamino group (eg, 1 to 5 carbon atoms such as an ethylamino group). An alkylamino group), or an aryl group (eg, an aryl group containing 1 to 12 carbon atoms (eg, a phenyl group, a naphthyl group, etc.)).
As another example of the copolymer of the polymer (3), the following formula

[Wherein n is an integer, R is H or a lower alkyl group (for example, an alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms), an alkylamino group (for example, 1 to 5 carbon atoms such as an ethylamino group) A first repeating unit represented by the following formula: and an alkyl group containing 1 to 12 carbon atoms, or an aryl group containing 1 to 12 carbon atoms (for example, a phenyl group or a naphthyl group)]

Wherein n is independently an integer, R is H or a lower alkyl group (for example, an alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms), an alkylamino group (for example, 1 to 5 such as an ethylamino group). And a second repeating unit represented by an aryl group (eg, an aryl group containing 1 to 12 carbon atoms (eg, a phenyl group, a naphthyl group, etc.)) A polymer (polymer (6)) characterized by having
Polymer (7) has the following formula

It is a polymer characterized by having the repeating unit represented by these, or its copolymer. Where n is an integer and R ₁ And R ₂ Each independently H or a lower alkyl group (eg, an alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms), an alkylamino group (eg, an alkylamino group containing 1 to 5 carbon atoms such as an ethylamino group), or An aryl group (eg, an aryl group containing 1 to 12 carbon atoms (eg, a phenyl group, a naphthyl group, etc.)), and X ⁻ Are each an exchangeable negatively charged counterion.
Of the above polymers (7), preferred polymers are R in the formula ₁ Or R ₂ A polymer in which at least one of is hydrogen.
Polymer (8) has the following formula

It is a polymer characterized by having the repeating unit represented by these, or its copolymer. Where n is an integer and R ₁ And R ₂ Each independently contains H or an alkyl group containing 1 to 20 carbon atoms, an alkylamino group (eg, an alkylamino group containing 1 to 5 carbon atoms such as an ethylamino group), or 1 to 12 atoms An aryl group (eg, an aryl group containing 1 to 12 carbon atoms (eg, a phenyl group, a naphthyl group, etc.)).
Polymer (9) has the following formula

It is a polymer characterized by having the repeating unit represented by these, or its copolymer. Where n is an integer and R ₁ And R ₂ And R ₃ Each independently contains H or an alkyl group containing 1 to 20 carbon atoms, an alkylamino group (eg, an alkylamino group containing 1 to 5 carbon atoms such as an ethylamino group), or 1 to 12 atoms An aryl group (eg, an aryl group containing 1 to 12 carbon atoms (eg, a phenyl group, a naphthyl group, etc.)), and X ⁻ Are each an exchangeable negatively charged counterion.
In each of the above polymers, the negatively charged counter ion may be an organic ion, an inorganic ion, or a combination thereof. Inorganic ions suitable for use in the present invention include halides (especially chloride), phosphates, phosphites, carbonates, carbonates, sulfates, hydrogen sulfates, hydroxides, nitrates, persulfates. Salt, sulfite and sulfide ions. Preferred organic ions include acetate, ascorbate, benzoate, citrate, dihydrogenated citrate, monohydrogenated citrate, oxalate, succinate, tartrate, taurocholate, Glycocholate and each ion of cholate.
Also, a super-absorbent polymer absorbs 10 mL or more of water with 1 g, changes to a non-flowable gel, and does not escape the absorbed water even if a little pressure is applied. It means a polymer that exhibits strong water retention. Examples of the water absorbing polymer include the polymers exemplified as the hygroscopic polymer.
An uncoated tablet containing 50% by weight or more of the hygroscopic polymer of the present invention can be produced by a conventional method such as a direct powder compression method or an indirect powder compression method. In tableting, among various commonly used additives, suitable excipients, disintegrants, fluidizers, binders, lubricants, coloring agents, fragrances, and other additives are added according to the present invention. You may contain in the range which does not inhibit the objective.
The amount of the fluidizing agent to be contained is preferably 1% by weight or less based on the total weight of the uncoated tablet. The amount of the binder to be contained is preferably 20% by weight or less based on the total weight of the uncoated tablet. The amount of the lubricant to be contained is preferably 0.05 to 1% by weight with respect to the total weight of the uncoated tablet.
Examples of the excipient include cellulose or cellulose derivatives such as crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose; starch or starch derivatives such as corn starch and dextrin; sugars or sugar alcohols such as lactose, sucrose, and D-mannitol; Examples include inorganic excipients such as aluminum hydroxide gel, precipitated calcium carbonate, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, light anhydrous silicic acid, and calcium hydrogen phosphate.
Examples of the binder include cellulose or cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and carboxymethylethylcellulose; starch such as corn starch or a gelatinized version thereof; hydroxypropyl starch And starch derivatives such as pullulan, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, gum arabic, gelatin and tragacanth.
Examples of the disintegrant include carmellose or a cellulose derivative such as sodium salt or calcium salt thereof, croscarmellose sodium; starch or starch derivative such as wheat starch or sodium carboxymethyl starch; sodium alginate and the like.
Examples of fluidization aids include, for example, hydrogenated oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyl stearate, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polysorbate, sorbitol anhydrous fatty acid ester such as sorbitan sesquioleate, glyceryl monostearate, Lauro Macrogol can be mentioned.
Examples of the lubricant include higher fatty acids such as stearic acid, magnesium stearate, and calcium stearate and metal salts thereof; talc, sodium lauryl sulfate, sucrose fatty acid ester, colloidal silica, and the like.
An uncoated tablet containing 50% by weight or more of the hygroscopic polymer of the present invention can be produced by mixing each component and tableting. There is no restriction | limiting in particular as a tablet manufacturing method used by this invention, Well-known methods, such as a direct powder compression method, a semi-direct powder compression method, a dry granule compression method, a wet granule compression method, can be used conveniently.
The uncoated tablet containing 50% by weight or more of the hygroscopic polymer of the present invention preferably has a water content of 10% by weight or less in terms of preheating under the condition that the thermal expansion ability is not completely lost.
Specific examples of the uncoated tablet containing 50% or more of the hygroscopic polymer of the present invention include, for example, the method described in JP-A-10-330269 (International Publication WO98 / 44333), and International Publication WO00 / It can be produced according to the method described in Japanese Patent No. 22008.
There is no restriction | limiting in particular in the coating agent used for coating by this invention, The coating agent normally used for coating of a tablet can be used. For example, a film coating agent can be obtained by dissolving a film base using purified water as a solvent, and dispersing a lubricant, a light-shielding agent, a pigment, etc., and mixing the solid and water. .
Moreover, the coating agent used by this invention may contain various additives, such as a plasticizer, a lubricant, a light-shielding agent, and a pigment | dye, as solid content. The concentration of the solid content is usually 1 to 20% by weight.
As the film base used in the coating agent, those generally added can be used, and a gastric film coating base or an enteric or sustained-release film coating base can be used according to the purpose of the tablet. An agent or the like can be appropriately selected.
Examples of the gastric film coating base include cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], polyvinylpyrrolidone Synthetic polymers such as dextrin, pullulan, zein, sodium alginate, gelatin, sucrose, and the like.
Examples of enteric or sustained-release film coating bases include cellulose derivatives such as ethyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L or LD [ Acrylic polymers such as Eudragit L, L-30D55 (trade name, Rohm Pharma), aminoalkyl acrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma); natural products such as shellac be able to.
These can be used alone or in admixture of two or more. Among these, cellulose derivatives are preferable, and hydroxypropyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose are more preferable. The amount of the film base used need not be a special value, and may be 50% by weight or more based on the film layer.
Examples of the plasticizer used in the coating agent include macrogol (polyethylene glycol), triethyl citrate, triacetin, medium chain fatty acid triglyceride, glycerin and the like. The addition amount of the plasticizer is usually less than 50% by weight with respect to the total solid content in the coating liquid.
Examples of the lubricant used in the coating agent include talc, stearic acid, magnesium stearate, and sucrose fatty acid ester. The addition amount of the lubricant is usually less than 50% by weight with respect to the total solid content in the coating liquid.
Examples of the light-shielding agent or pigment used in the coating agent include metal oxides such as titanium oxide, yellow iron sesquioxide, red iron sesquioxide, and black iron sesquioxide, and tar-based pigments. The addition amount of the light-shielding agent or the pigment is usually less than 50% by weight with respect to the total solid content in the coating liquid.
The method for applying the coating liquid used in the present invention is not particularly limited and a known method can be suitably used. However, it is preferable to coat the uncoated tablet by spraying using a commercially available coating apparatus. The coating amount of the coating liquid is not particularly limited, but it is preferably an amount such that the coating amount is 1 to 10% by weight with respect to the uncoated tablet.
In addition, after the above coating amount is coated on the uncoated tablet and the rough surface of the tablet generated at the initial stage of the coating is repaired, if the sufficient strength (film strength in the case of a film coating agent) is obtained, the same will continue. Alternatively, a different coating solution can be applied by a conventional method.
The coating in the production method of the present invention is such that an uncoated tablet containing 50% or more of the hygroscopic polymer is subjected to conditions under which the thermal expansion capability is not completely lost (that is, at least part of the thermal expansion capability remains). Under a condition that the tablet is sufficiently swollen, while the coating liquid is applied or after the coating liquid is applied. Here, the thermal expansion means a deformation caused by heating and accompanied by an increase in tablet thickness.
Moreover, the conditions under which the thermal expansion ability of the uncoated tablets is not completely lost and the conditions for sufficiently expanding the subsequent tablets are obtained by measuring the increase in thickness of the tablets (uncoated tablets) by heating. be able to. The amount of increase in tablet thickness by heating is determined by holding the tablet at a predetermined temperature (eg, 30 ° C., 40 ° C., 50 ° C., 60 ° C., 70 ° C., 80 ° C., etc.) It can be determined by measuring the thickness of the tablet every minute) and comparing it with the thickness of the tablet before heating.
The condition for sufficiently expanding the tablet is a condition in which the increase in the thickness of the tablet measured as described above becomes the maximum, and when the coating liquid is applied, after the application, or both Appropriate temperature must be set. Specifically, it is a condition that the amount of increase in thickness when the tablet is kept under that condition for a certain period of time is 0.5% or more of the thickness of the uncoated tablet, preferably 2.5% or more. More preferably, the condition is 5.0% or more.
The tablet temperature under conditions that allow the tablet to sufficiently expand is usually a temperature at which the amount of increase in thickness when the tablet is held at that temperature for 20 minutes is 0.5% or more of the thickness of the uncoated tablet, preferably Is a temperature at which the thickness increase amount is 2.5% or more of the thickness of the uncoated tablet, and more preferably a temperature at which the thickness increase amount is 5.0% or more of the uncoated tablet thickness.
The tablet temperature under conditions that allow the tablet to sufficiently expand is preferably maintained at a tablet temperature of 40 ° C. or higher when the coating liquid is applied, and at a tablet temperature of 50 ° C. or higher after the coating liquid is applied.
When the hygroscopic polymer is a polyallylamine-based polymer, the tablet temperature under conditions that allow the tablet to sufficiently expand is 40 ° C to 70 ° C when the coating solution is applied, and the coating solution is applied. Thereafter, the tablet temperature is preferably maintained at 55 to 85 ° C.
The time for holding the tablet under conditions that allow it to sufficiently expand is the time until the tablet surface smoothness reaches the desired state, usually 30 minutes or more, preferably 60 minutes or more. Preferably it is 90 minutes or more. As described above, if sufficient strength (film strength in the case of a film coating agent) is obtained, the same or different coating liquid can be applied by a conventional method. For purposes other than improving the smoothness, it can be performed for a time that sufficiently satisfies the stability of the active ingredient, improvement of usability, control of the release time of the active ingredient, etc.).
When the hygroscopic polymer is a polyallylamine-based polymer, the conditions for sufficiently expanding the tablet while applying the coating liquid are usually at a tablet temperature of 40 ° C. to 60 ° C. for 60 minutes to 400 minutes. The temperature is preferably 40 to 60 ° C. for 120 to 400 minutes.
Further, when the hygroscopic polymer is a polyallylamine-based polymer, the conditions for sufficiently expanding after applying the coating liquid to the tablet are usually at a tablet temperature of 55 ° C. to 85 ° C. for 10 minutes or more, The tablet temperature is preferably 55 ° C. to 85 ° C. for 30 minutes or longer, and the tablet temperature is preferably 60 ° C. to 80 ° C. for 30 minutes or longer.
Preheating the uncoated tablet under the condition that its thermal expansion ability is not completely lost means that the increase in thickness of the tablet (uncoated tablet) after the preheating is maintained under such a condition that the tablet is sufficiently expanded. This means that preheating is performed under the condition of 3/5 or less of the tablet thickness increase amount, and the tablet thickness increase amount after preheating is maintained under conditions that allow the tablet to sufficiently expand. It is preferable to preheat under the condition that it is 2/5 or less of the thickness increase amount of the tablet, and when the tablet thickness increase amount after preheating is kept under the condition that the tablet is sufficiently expanded Preheating is preferably performed under the condition of 1/5 or less of the increase in thickness of the tablet.
When the hygroscopic polymer is a polyallylamine-based water-absorbing polymer, the pre-heating of the uncoated tablet under the condition that its thermal expansion ability is not completely lost is preliminarily performed until the tablet temperature reaches 40 ° C to 60 ° C. Heating is preferred.
When the hygroscopic polymer is a polyallylamine-based polymer, the time required for preheating the uncoated tablet under the condition that its thermal expansion ability is not completely lost is usually about 5 to 60 minutes, preferably 5 to 20 minutes. In this case, the preheating is preferably performed at a supply temperature of 50 to 70 ° C.
In order to preheat the uncoated tablet within a range where the thermal expansion capability is not completely lost, the moisture content of the uncoated tablet is maintained within the range in which the tablet shape and hardness do not change significantly, and the tablet thickness increase is maintained. The amount is preferably different depending on the temperature. For example, it is preferable that the increase in thickness when the tablet is held at 50 ° C. for 10 minutes is ½ or less of the increase in thickness when held at 80 ° C. for 10 minutes.
When the hygroscopic polymer is a polyallylamine-based polymer, the moisture content of the uncoated tablet is preferably 3% by weight or more and 10% by weight or less based on the loss on drying method at 105 ° C. for 3 hours, It is preferable that it is 3 to 8 weight%.
The method for adjusting the moisture content of the uncoated tablet is not particularly limited, but the simplest method is to mix and compress the raw material hygroscopic polymer and various additives in a state adjusted to a desired moisture content in advance. It is. In addition, after manufacturing the uncoated tablet, there are a method of storing it in a humidity-controlled environment and a method of drying by a commonly used drying method such as a vacuum drying method. In this case, heat that causes thermal expansion is applied to the tablet. Care must be taken not to apply it.
The water content of the tablet can be measured, for example, by the loss on drying method, and the measurement condition is preferably 105 ° C.-3 hours.
When storing the uncoated tablet, it is necessary to consider moisture-proof packaging or the like in order to prevent moisture absorption.
Moreover, the above-mentioned tablet temperature can be measured using various commercially available devices, and can be measured using, for example, a non-contact thermometer. The measurement error due to the non-contact thermometer is generally about ± 1% (or ± 2 ° C.) of the reading.
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples and test examples. The tablet temperature was measured using a portable non-contact thermometer PT-3LF (manufactured by Optex Corporation).
[Example 1]
Polyallylamine / epichlorohydrin crosslinked polymer (generic name: sevelamer hydrochloride (r-INN), water content 5.5% by weight) 86.21% by weight, crystalline cellulose 13.62% by weight, Lovely wax 101 0.12% by weight Was added to a V-type mixer and mixed at 15 rpm for 15 minutes, and then 0.05 wt% magnesium stearate was added thereto, and further mixed at 15 rpm for 1 minute. This mixed powder was tableted with a rotary tableting machine (X-45 type, manufactured by Hata Seiko Co., Ltd.) to produce an uncoated tablet (water content 5.5% by weight, hardness 10 kgf). The water content was measured by the loss on drying method (105 ° C., 3 hours).
[Example 2]
The uncoated tablet obtained in Example 1 was dried in a desiccator containing silica gel to prepare an uncoated tablet having a water content of 3.0% by weight and an uncoated tablet having a water content of 3.8% by weight. The water content was measured by the loss on drying method (105 ° C., 3 hours).
[Example 3]
The uncoated tablet obtained in Example 1 was absorbed in a room to prepare an uncoated tablet having a water content of 8.0% by weight. The water content was measured by the loss on drying method (105 ° C., 3 hours).
[Test Example 1]
The uncoated tablet obtained in Example 1 was placed in a constant temperature bath at 40 ° C., 50 ° C., 60 ° C., and 70 ° C., sampling was performed every 5 minutes until 60 minutes, and the thickness of the tablet was measured with a thickness meter. An example of the result showing the time transition of the tablet thickness increase amount (difference before heating) at each temperature is shown in FIG.
[Test Example 2]
The uncoated tablet obtained in Example 1 (water content 5.5% by weight), the uncoated tablet obtained in Example 2 (water content 3.0% by weight and water content 3.8% by weight) and the implementation The uncoated tablets obtained in Example 3 (water content: 8.0% by weight) are placed in constant temperature baths of 60 ° C., 70 ° C., and 80 ° C., respectively, and sampling is performed every 10 minutes for up to 30 minutes. The thickness was measured. An example of the result showing the time transition of the increase in the thickness of the tablet at each temperature is shown in FIGS.
[Example 4]
A coating solution was prepared by dissolving or dispersing 6.5% by weight of hydroxypropylmethylcellulose, 1% by weight of Macrogol 6000, 2% by weight of titanium oxide and 0.5% by weight of talc in 90% by weight of purified water.
Next, 5.0 kg of the uncoated tablet prepared in Example 1 was put into a coating machine (manufactured by Paulek, DRC-500 type). Pre-drying was performed for 10 minutes at an air supply set temperature of 55 ° C. The tablet temperature at the end of preliminary drying was 51 ° C. Next, at an air supply set temperature of 53 ° C., the spray amount of the spray liquid was sprayed at 6 mg / min until 60 minutes later, then at 12 mg / min, and sprayed for 210 minutes. During this period, the tablet temperature was 45 to 49 ° C. After spraying, the supply air temperature was set to 70 ° C. and post-drying was performed for 180 minutes. The tablet temperature after completion of post-drying was 73 ° C.
[Example 5]
This was carried out using the uncoated tablet produced in Example 1 and the coating solution prepared in Example 4. 195.8 kg of the uncoated tablet prepared in Example 1 was put into a coating machine (manufactured by Freund Corporation, model HCF-150). Pre-drying was performed for 9 minutes at an air supply set temperature of 70 ° C. The tablet temperature at the end of preliminary drying was 52 ° C. Next, at an air supply set temperature of 58 to 80 ° C., the spray amount is sprayed at 240 mL / min until 60 minutes, 300 mL / min until 120 minutes thereafter, and 360 mL / min thereafter, 222 Sprayed for a minute. During this period, the tablet temperature was 48 to 54 ° C. After spraying was completed, the air supply set temperature was set to 70 ° C., and post-drying was performed for 360 minutes. The tablet temperature at the end of post-drying was 75 ° C.
[Example 6]
This was carried out using an uncoated tablet equivalent to Example 1 and the coating solution prepared in Example 4. 207.4 kg of uncoated tablets prepared according to Example 1 were put into a coating machine (Freund Sangyo, AQC-150F type). Pre-drying was performed for 18 minutes at an air supply set temperature of 50 to 75 ° C. The tablet temperature at the end of preliminary drying was 42 ° C. Next, at an air supply set temperature of 57 to 75 ° C., the spray amount of the spray liquid is sprayed at 320 mL / min until 60 minutes, 400 mL / min until 120 minutes thereafter, and 480 mL / min thereafter, 180 Sprayed for a minute. During this period, the tablet temperature was 42 to 48 ° C. After spraying, the supply air temperature was set to 70 ° C. and post-drying was performed for 120 minutes. The tablet temperature at the end of post-drying was 68 ° C.
[Comparative Example 1]
This was carried out using the uncoated tablet produced in Example 1 and the coating solution prepared in Example 4. 5.0 kg of the uncoated tablet prepared in Example 1 was put into a coating machine (manufactured by Paulek, DRC-500 type). Pre-drying was performed for 105 minutes at an air supply set temperature of 70 ° C. The tablet temperature at the end of preliminary drying was 72 ° C. Next, at a supply air set temperature of 55 to 60 ° C., the spray amount of the spray liquid was sprayed at 6 mg / min until 30 minutes later, and thereafter at 12 mg / min and sprayed for 170 minutes. During this period, the tablet temperature was 44 to 65 ° C. After spraying, the air supply set temperature was set to 70 ° C. and post-drying was performed for 60 minutes. The tablet temperature after completion of post-drying was 68 ° C.
[Test Example 3]
The smoothness of the surface of the coated tablets produced in Examples 4 and 5 and Comparative Example 1 was compared by visual observation. The results are shown in Table 1. Moreover, an example of the photograph of each tablet is shown in FIGS.
In addition, a significant difference in Ra (arithmetic mean roughness) was confirmed between the tablet judged good by visual observation and the tablet judged bad. Ra (arithmetic mean roughness) can be measured by image analysis using a scanning laser microscope or a commercially available instrument such as a surface roughness measuring machine.

[Industrial applicability]
As is clear from the above test examples, the production method of the present invention solves the problems of the prior art, has excellent tablet surface smoothness, which has not been able to be provided conventionally, and is uniformly coated, with high hygroscopicity. It is possible to provide coated tablets based on molecules.
In addition, as in the present invention, an uncoated tablet containing 50% or more of a hygroscopic polymer is preheated under a condition that the thermal expansion ability is not completely lost (that is, a condition that at least a part of the thermal expansion capacity of the uncoated tablet remains). Then, the manufacturing method of repairing the rough surface of the tablet generated at the initial stage of the coating by thermally expanding the heated tablet while or after applying the coating liquid is novel and unique. It is a very useful and useful thing that opens a new perspective in tablet manufacture.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is an example of a graph showing a time transition at various temperatures of the thickness increase amount of the uncoated tablet obtained in Example 1.
FIG. 2 is an example of a graph showing the time transition of the increase in thickness due to heating of the uncoated tablets (water content 5.5% by weight) obtained in Example 1.
FIG. 3 is an example of a graph showing the time transition of the increase in thickness due to heating of the uncoated tablets (water content 3.0% by weight) obtained in Example 2.
FIG. 4 is an example of a graph showing the time transition of the increase in thickness due to heating of the uncoated tablets (water content 3.8% by weight) obtained in Example 2.
FIG. 5 is an example of a graph showing the time transition of the increase in thickness due to heating of the uncoated tablets (water content 8.0 wt%) obtained in Example 3.
FIG. 6 is an example of a top view photograph showing the appearance of the coated tablet produced in Example 4.
FIG. 7 is an example of a side photograph showing the appearance of the coated tablet produced in Example 4.
FIG. 8 is an example of a top view photograph showing the appearance of the coated tablet produced in Example 5.
FIG. 9 is an example of a top view photograph showing the appearance of the coated tablet produced in Comparative Example 1.
FIG. 10 is an example of a side photograph showing the appearance of the coated tablet produced in Comparative Example 1.

Claims

An uncoated tablet containing 50% by weight or more of a hygroscopic polymer is preheated under the condition that its thermal expansion ability is not completely lost, and then the tablet is sufficiently expanded while applying or after applying the coating liquid. A method for producing a coated tablet comprising a hygroscopic polymer as a main component, wherein the surface shape of the tablet is restored by holding under such conditions.

The production method according to claim 1, wherein the coated tablet is a film-coated tablet.

The method according to claim 1 or 2, wherein the moisture content of the uncoated tablet is 10% by weight or less.

The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the hygroscopic polymer contained in the uncoated tablet is 70% by weight or more.

The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the hygroscopic polymer is a polyallylamine-based polymer.

The production method according to any one of claims 1 to 5, wherein the hygroscopic polymer is a polymer obtained by crosslinking and polymerizing polyallylamine with epichlorohydrin.

The coated tablet obtained by the manufacturing method as described in any one of Claims 1 thru | or 6.