JPWO2003047565A1

JPWO2003047565A1 - Melanin production inhibitor and whitening agent comprising egonol derivative, and composition containing egonol derivative

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Publication number: JPWO2003047565A1
Application number: JP2003548821A
Authority: JP
Inventors: 坂本　賢二; 賢二坂本
Original assignee: 株式会社坂本バイオ
Priority date: 2001-12-05
Filing date: 2002-12-03
Publication date: 2005-04-14
Anticipated expiration: 2022-12-03
Also published as: JP4632115B2; CN1297268C; CN1615132A; KR20040074994A; AU2002349688A1; WO2003047565A1

Abstract

本発明は、紫外線照射後の日焼け皮膚の美白、また日焼け等によるしみ、そばかす、肝斑等の皮膚の色素沈着の予防、改善及び治療に有効な物質及びこれを含有する組成物を提供することを目的とする。課題を解決するためにとった手段は、エゴノール誘導体からなるメラニン生成抑制剤、美白剤である。また、前記エゴノール誘導体を含有するメラニン生成抑制剤、美白剤である。されに、前記エゴノール誘導体を含有するメラニン生成抑制用組成物、美白用組成物である。また、前記エゴノール誘導体を含有する化粧料、医薬、皮膚外用剤、メラニン生成抑制用食品、美白用食品である。さらに、前記エゴノール誘導体及び前記エゴノール誘導体以外の美白剤成分を含有する前記組成物、化粧料、医薬、皮膚外用剤、メラニン生成抑制用食品、美白用食品である。本発明によれば、新規なメラニン生成抑制剤、美白剤並びにメラニン生成抑制作用及び美白作用を有した化粧料、医薬、皮膚外用剤、食品等の組成物が得られる。The present invention provides a substance effective for the prevention, improvement and treatment of skin pigmentation such as skin blemishes, freckles, liver spots, etc. due to tanning skin after UV irradiation and sunburn, etc., and a composition containing the same. With the goal. Means taken to solve the problem are a melanin production inhibitor and a whitening agent comprising an egonol derivative. Moreover, it is a melanin production inhibitor and whitening agent containing the said egonol derivative. In addition, a composition for suppressing melanin production and a whitening composition containing the egonol derivative. Further, it is a cosmetic, a medicine, an external preparation for skin, a food for suppressing melanin production, and a food for whitening containing the egonol derivative. Furthermore, it is the said composition containing the said egonol derivative and the whitening agent component other than the said egonol derivative, cosmetics, a medicine, a skin external preparation, the food for melanin production suppression, and the food for whitening. ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, compositions, such as a novel melanin production inhibitor, a whitening agent, and cosmetics, a medicine, an external preparation for skin, a foodstuff which have a melanin production inhibitory action and a whitening action, are obtained.

Description

技術分野
本発明はエゴノール誘導体からなるメラニン生成抑制剤及び美白剤、並びにエゴノール誘導体を含有する組成物、特に化粧料、医薬、皮膚外用剤、食品に関する。さらに詳細には、メラノサイトにおけるメラニン生成を抑制し、紫外線照射後の日焼け皮膚の美白、また、日焼け等によるしみ、そばかす、肝班等の皮膚の色素沈着を予防、改善及び治療することができるメラニン生成抑制剤及び美白剤、並びに組成物、特に化粧料、医薬、皮膚外用剤、食品に関する。
背景技術
日焼け等によるしみ、そばかす、肝班等の皮膚の色素沈着は加齢に伴って発生し、加齢に伴って増加、あるいは消失しにくくなるため、中高年齢層にとって悩みとなっている。これらの色素沈着の発症機構は未だ明確にされていないが、太陽光線（特に紫外線）による日焼け等によって、表皮細胞に存在するメラノサイト内のメラノソームとよばれるメラニン生成顆粒においてメラニン色素が産生され、生成したメラニン色素が隣接細胞へ拡散することによって生じると考えられている。
このような色素沈着を正常皮膚色にまで回復することが可能な物質の開発が強く望まれており、これまでに多くの物質が商品化されてきている。例えば、Ｌ−アスコルビン酸、コウジ酸、あるいはハイドロキノンなどが知られている。
しかし、Ｌ−アスコルビン酸は安定性に難があり、コウジ酸は一応効果が認められているものの、その効果は弱い。一方、ハイドロキノンも一応効果が認められているが、刺激性およびアレルギー性を有し、安全性に問題があり、薬剤として配合することには問題がある。したがって、充分な色素沈着予防および改善効果を有する物質は未だ知られていないのが現状である。
本発明に係る化合物は既知の物質であるが、メラニン生成を抑制する効果を有し、皮膚美白効果を持つことは知られていない（例えば、タカナシ等（ＴａｋａｎａｓｈｉＭ．，ＴａｋｉｚａｗａＹ．）、フィトケミストリィ（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（英国）、１９８８年、２７巻、ｐ．１２２４〜ｐ．１２２６、アニル（ＡｎｉｌＨ．）、フィトケミストリィ（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（英国）、１９８０年、１９巻、ｐ．２７８４〜ｐ．２７８６参照。）。
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、紫外線照射後の日焼け皮膚の美白、また日焼け等によるしみ、そばかす、肝斑等の皮膚の色素沈着の予防、改善及び治療に有効な物質及びこれを含有する組成物を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、特定構造を有するエゴノール誘導体が強いメラニン生成抑制作用及び美白作用を有し、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記の式（１）

で示されるエゴノール誘導体からなるメラニン生成抑制剤及び美白剤である。
また、本発明は、前記式（１）で示されるエゴノール誘導体を含有するメラニン生成抑制剤、美白剤である。
また、本発明は、前記式（１）で示されるエゴノール誘導体を含有するメラニン生成抑制用組成物、美白用組成物である。
また、本発明は、前記式（１）で示されるエゴノール誘導体を含有する化粧料であり、この化粧料はメラニン生成抑制用及び美白用であることができる。
また、本発明は、前記式（１）で示されるエゴノール誘導体を含有する医薬であり、この医薬はメラニン生成抑制用及び美白用であることができる。
また、本発明は、前記式（１）で示されるエゴノール誘導体を含有する皮膚外用剤であり、この皮膚外用剤はメラニン生成抑制用及び美白用であることができる。
また、本発明は、前記式（１）で示されるエゴノール誘導体を含有するメラニン生成抑制用食品及び美白用食品である。
さらに、本発明においては、前記式（１）で示されるエゴノール誘導体を含有する、メラニン生成抑制用組成物、美白用組成物、メラニン生成抑制用，美白用等の化粧料、メラニン生成抑制用，美白用等の医薬、メラニン生成抑制用，美白用等の皮膚外用剤、メラニン生成抑制用食品、美白用食品等の組成物に、前記式（１）で示されるエゴノール誘導体以外の美白剤成分をさらに含有することができる。該美白剤成分と前記式（１）で示されるエゴノール誘導体との併用配合により、メラニン生成抑制効果、美白効果を相乗的に向上させることができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の実施形態について詳述する。
本発明において用いられる下記の式（１）

で示されるエゴノール誘導体（以下、単にエゴノール誘導体という。）は既知の物質であり、例えば、菌類から単離することができる。エゴノール誘導体の生成にはエゴノール誘導体を含むあらゆる菌類を用いることができるが、例えばマスタケ（Ｌａｅｔｉｐｏｒｕｓｓｕｌｐｈｕｒｅｕｓ）を用いるのが好都合である。また、化学合成によって調製することも可能である。エゴノール誘導体を含む菌類からのエゴノール誘導体の単離は次のようにして行うことができる。すなわち、菌類の子実体または菌糸、胞子等の部分的個所を好ましくは粉砕した後、抽出溶媒中に浸漬するかまたは抽出溶媒中で加熱還流し、次いでろ過、遠心分離等により不溶物を除去して得られる抽出溶液を場合によって濃縮した後、公知の分離精製手段によって単離する。
抽出に用いる溶媒は、通常菌類、植物等の抽出に用いられる溶媒でよく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒、水を単独であるいは組み合わせて用いることができる。抽出方法は通常の方法でよく、一般的には、抽出温度は、０〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃の範囲であり、抽出時間は、１〜１６８時間、好ましくは２４〜７２時間である。抽出溶液からの単離は、例えば、逆相クロマトグラフィー、ゲルろ過カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーによって行うことができる。
以下に、エゴノール誘導体の生成の具体例を挙げる。
［精製例（菌類からの単離）］
栽培したマスタケの子実体を粉砕した後、メタノールに浸漬し、４０℃で７２時間抽出を行った。次いで、ろ過により不溶物を除去し、得られた抽出溶液を濃縮した後、逆相クロマトグラフィーにより精製した。精製物の構造は、質量分析ガスクロマトグラフィーとＮＭＲにより決定した。その化合物は、前記式（１）に示す、５−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）−７−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−（３，４−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎであり、エゴノールの誘導体であった。
本発明の前記エゴノール誘導体は、後述するようにメラニン生成抑制作用及び美白作用を有する。したがって、メラニン生成抑制剤及び美白剤として用いることができる。さらに、エゴノール誘導体を含有するメラニン生成抑制剤及び美白剤に応用することができる。これらのメラニン生成抑制剤及び美白剤は、メラノサイトにおけるメラニン生成を抑制し、紫外線照射後の日焼け皮膚の美白、また、日焼け等によるしみ、そばかす、肝班等の皮膚の色素沈着を予防、改善及び治療することができる。また、組成物として、エゴノール誘導体を含有する、メラニン生成抑制用組成物及び美白用組成物、さらに、エゴノール誘導体を含有する、化粧品，医薬品，食品分野における各種化粧料、医薬、皮膚外用剤、メラニン生成抑制用食品、美白用食品等に応用することができる。前記化粧料、医薬、皮膚外用剤は、前記エゴノール誘導体の機能を有したメラニン生成抑制用及び美白用としての応用が好ましい。前記組成物は、前記メラニン生成抑制及び美白に関連する症状等の予防、処置のための組成物である。
本発明の組成物は、経口用（内用）又は非経口用（外用）の両形態をとることができる。経口用の場合は、本発明の組成物を、例えば医薬または食品等の形態に調製することができる。また、非経口用の場合には、化粧料、医薬部外品、医薬、皮膚外用剤等の形態に調製することができる。
エゴノール誘導体の本発明の組成物への配合に際しては、エゴノール誘導体の純品が配合されるが、エゴノール誘導体を含有する植物、菌類等の抽出物または抽出エキスの形で配合しても構わない。
本発明における、前記エゴノール誘導体を含有する組成物、すなわちメラニン生成抑制用組成物、美白用組成物、メラニン生成抑制用，美白用等の化粧料、メラニン生成抑制用，美白用等の医薬、メラニン生成抑制用，美白用等の皮膚外用剤、メラニン生成抑制用食品、美白用食品等の組成物には、さらに前記エゴノール誘導体以外の美白剤成分（以下、単に美白剤成分ということがある。）を含有することができ、前記エゴノール誘導体と美白剤成分との併用配合により、メラニン生成抑制効果、美白効果を相乗的に向上させることができる。
前記美白剤成分としては、特に限定されるものではなく、例えば、アスコルビン酸及びその誘導体並びにそれらの塩（例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸２−グルコシド、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、アスコルビン酸ナトリウム、ステアリン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸マグネシウム、キトサンアスコルベート、アスコルビルメチルシラノールペクチネート、アスコルビン酸ポリペプチド、ジアゼライン酸アスコルビル、アスコルビン酸ポリリン酸エステル、アスコルビン酸ポリオキシエチレン誘導体、リシノール酸アスコルビル、アスコルビン酸−２−硫酸エステルナトリウム塩等）、ハイドロキノン及びその誘導体並びにそれらの塩（例えば、アルブチン等）、システイン及びその誘導体並びにそれらの塩（例えば、Ｌ−システイン、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルシスチンジメチル等）、プラセンタエキス、コウジ酸及びその誘導体、ルシノール、エラグ酸及びその誘導体、グルコサミン及びその誘導体、アゼライン及びその誘導体、ヒドロキシケイヒ酸及びその誘導体、グルタチオン、植物抽出物（カミツレ抽出物、アルニカ抽出物、オウゴン抽出物、センキュウ抽出物、ソウハクヒ抽出物、サイコ抽出物、ボウフウ抽出物、ハマボウフウ抽出物、ギムネマ抽出物、シナノキ抽出物、モモ葉抽出物、クジン抽出物、チュ抽出物、トウキ抽出物、ヨクイニン抽出物、カキ葉抽出物、ダイオウ抽出物、ボタンピ抽出物、ハマメリス抽出物、マロニエ抽出物、オトギリソウ抽出物、オドリコソウ抽出物、カンゾウ抽出物、センプクカ抽出物、ケイケットウ抽出物、サンペンズ抽出物、イブキトラノオ抽出物、クララ抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、ホップ抽出物、ノイバラ抽出物等）、グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン、カンゾウ疎水性フラボノイド、リコカルコンＡ、胎盤抽出物等が挙げられる。美白剤成分は、１種または２種以上が任意に選択されて配合することができる。美白剤成分を配合する場合の美白剤成分の配合量（含有量）は前記組成物全量中０．０００１〜１０重量％が好ましく、さらに好ましくは０．００１〜５重量％である。なお、抽出物の場合は抽出液から溶媒を除去した乾燥物重量に換算した量である。
以下、エゴノール誘導体を含有した本発明の具体的な組成物を用途別にさらに詳述する。
本発明の第一の用途である化粧料は、例えば、軟膏剤、溶液、クリーム、乳液、化粧水、ローション、ジェル、エッセンス（美容液）、ファンデーション、パック・マスク、口紅、スティック、入浴剤等の皮膚外用剤等として医薬部外品を含む広い範囲で適用可能である。
また、化粧料の剤型も、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、粉末分散系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等、幅広い剤型を採り得る。
本発明の化粧料へのエゴノール誘導体の配合量は、化粧料全量中０．００１〜２０重量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜１６重量％、さらに好ましくは０．１〜１２重量％である。１〜１０重量％が最も好ましい。本発明の化粧料は、メラニン生成抑制作用及び美白作用を有するので、メラニン生成抑制用化粧料及び美白用化粧料として使用される。また、本発明の化粧料は、特に皮膚外用剤としての用途に好ましく応用できるので、メラニン生成抑制用皮膚外用剤及び美白用皮膚外用剤として使用される。
本発明の第二の用途である医薬は、経口投与、非経口投与いずれの投与方法をも採用することができ、それぞれに適した医薬製剤の形態とすることができる。医薬製剤としては、例えば、液剤、シロップ剤、注射剤、吸入剤、乳剤等の液状剤、錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、吸入剤等の固形剤、軟膏等の皮膚外用剤、座剤等の外用剤等を挙げることができる。
医薬製剤へのエゴノール誘導体の配合量は医薬製剤全量中０．００１〜３０重量％が好ましい。さらに好ましくは、０．０１〜２０重量％、最も好ましくは０．１〜１０重量％である。投与量は、患者の年齢及び体重、適用経路、疾病の進行度及び並行して行われている処置に基づいて適宜変えられるものであり、特定されるものではないが、一般的には１日当たり４〜１０ｍｌ程度で、１日に１回又は２〜３回に分けて投与することができるが、これに限られるものではない。本発明の医薬は、メラニン生成抑制作用及び美白作用を有するので、メラニン生成抑制用医薬及び美白用医薬として使用される。また、本発明の医薬は、特に皮膚外用剤としての用途に好ましく応用できるので、メラニン生成抑制用皮膚外用剤及び美白用皮膚外用剤として使用される。
本発明の第三の用途である食品は、いわゆる健康機能食品への用途として有用であり、例えば、菓子、清涼飲料等の飲料、野菜又は果実加工品、畜肉製品、調味料等として広く適用可能である。その形態としては、粉末、固形製品、溶液等である。食品へのエゴノール誘導体の配合量は、目的や製品形態等に応じて適宜変更することができる。一般的には、ドリンク剤等溶液の場合、例えば３０ｍｌ中、０．００１〜１０ｍｇであり、好ましくは０．０１〜５ｍｇ、さらに好ましくは０．１５〜１ｍｇである。また、タブレット等粉末固形製品の場合は、例えば３００ｍｇ中、０．００１〜１０ｍｇであり、好ましくは０．０１〜５ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜１ｍｇである。本発明の食品は、メラニン生成抑制作用及び美白作用を有するので、メラニン生成抑制用食品及び美白用食品として使用される。
本発明の化粧料、医薬、食品等の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で上記したエゴノール誘導体の他に通常化粧料、医薬、皮膚外用剤、食品等に用いられる他の成分を配合することができる。
例えば、化粧料としては、油分、粉末、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、低級アルコール、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、有機アミン類、ｐＨ調整剤、薬効成分、糖類、防腐剤、ビタミン類、酸化防止剤、香料、水等が挙げられる。
油分の例としては、ホホバ油、オリーブ油、アボガド油、ヒマシ油、ヤシ油、牛脂、硬化油、液状ラノリン等の天然油脂及びその誘導体、カルナウバロウ、ミツロウ、ラノリン等のロウ類、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン、ワセリン等の炭化水素類、ステアリン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類、グリセリンモノステアリン酸エステル、トリオクタン酸グリセリル、グリセリンモノオレート、ミリスチン酸イソプロピル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ２−エチルヘキシル酸トリメチロールプロパン、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、セバチン酸ジ２−エチルヘキシル等のエステル類、ハッカ油、、ローズ油、シトロネラール等の精油類、ジメチルポリシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン等のシリコーン油類等が挙げられる。油分の化粧料中の配合量は、化粧料の形態、剤型等に応じて適宜選定されるが、通常、化粧料全量中０．１〜９５重量％とすることができる。
粉末の例としては、タルク、マイカ、カオリン、シリカ、亜鉛華、雲母チタン、酸化チタン、酸化鉄、ナイロン粉末等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレン変性ポリシロキサン等の非イオン界面活性剤、パルミチン酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のカチオン界面活性剤、ベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン、イミダゾリニウム等の両性界面活性剤が挙げられる。
保湿剤の例としては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等が挙げられる。
増粘剤の例としては、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子、ベントナイト等の粘土鉱物が挙げられる。
紫外線吸収剤の例としては、パラアミノ安息香酸（以下ＰＡＢＡと略す）、グリセリルＰＡＢＡ、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ、オクチルメトキシシンナメート、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメート、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４−メチルベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４−メチルベンゾフェノンスルホン酸塩、ウロカニン酸エチルエステル、２−フェニル−５−メチルベンゾキサゾール、４−メトキシ−４−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、パラメトキシケイ皮酸エチルヘキシル等が挙げられる。
金属イオン封鎖剤の例としては、エデト酸四ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。低級アルコールの例としては、エタノール等が挙げられる。有機アミン類の例としては、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン等が挙げられる。ｐＨ調整剤の例としては、乳酸−乳酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸ナトリウム等の緩衝剤が挙げられる。
薬効成分の例としては、パントテニールエチルエーテル、グリチルリチン酸塩等が挙げられる。ビタミン類の例としては、ビタミンＥ又はその誘導体等が挙げられる。酸化防止剤の例としては、トコフェロール類、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。
糖類の例としては、エリスリトール、ショ糖、ヒアルロン酸等が挙げられる。防腐剤の例としては、エチルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。その他、後記医薬及び食品に配合し得る成分の中から選択され配合することもできる。
次に、医薬としては、賦形剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、稀釈剤、担体等の種々の添加成分を配合することができる。これらの添加成分の具体例としては、例えば、でん粉、乳糖のような糖類、硫酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、大豆油、ゴマ油のような植物油、動物油若しくは合成油、ゴム、生理食塩水等のような水、エタノール、１，３−ブチレングリコール、ポリアルキレングリコール等のようなアルコール類等を挙げることができる。その他、前記化粧料及び後記食品に配合し得る成分の中から選択され配合することもできる。
次に、食品としては、甘味料、酸味料、保存料、香料、着色剤、賦形剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、稀釈剤、担体等の種々の添加成分を配合することができる。これらの添加成分の具体例としては、例えば、キノコ抽出液、人参抽出液、ショウガ抽出液、ハチミツのような各種食品抽出エキス溶液、液状食品、糖類として、環状オリゴ糖、還元麦芽糖、トレハロース、乳糖、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。その他、前記化粧料、医薬に配合し得る成分の中から選択され配合することもできる。
本発明の前記組成物は、本発明の必須成分と前記任意配合成分の１種または２種以上とを混合して、常法により任意の形態、剤型に調製することができる。
以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。組成物の配合量中、特に記載のないものは重量％である。
［実施例１］メラニン生成抑制効果
［Ｂ１６メラノーマ細胞におけるメラニン生成抑制作用］
メラニン生成抑制作用は、マウス由来のメラニン生成細胞であるＢ１６１０Ｆ７メラノーマ細胞（入手先：秋田県総合食品研究所より移譲）を用い、前記精製例で精製したエゴノール誘導体を培養液で稀釈した溶液を細胞に作用させメラニンの生成を観察し評価した。Ｂ−１６細胞は７０％コンフルエントの細胞をＰＢＳにて洗いトリプシンを加え剥離し、トリプシンと同量の血清入り培地（Ｅ−ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）を加え細胞を集め遠心した（８００ｒｐｍ，５ｍｉｎ．）。細胞数をカウントし、約１０^４ｃｅｌｌｓ／ｍｌ（Ｅ−ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）に調整した。エゴノール誘導体溶液の稀釈は、細胞培養プレート（接着細胞用）に２０μＬの滅菌ＰＢＳを分注し、エゴノール誘導体溶液を２０μＬ取り倍々稀釈した（培養液中の最終濃度１００μｇ／ｍＬ〜０．００１２μｇ／ｍＬ）。コントロールとしてアルブチン（培養液中の最終濃度１４０μｇ／ｍＬ〜０．２２μｇ／ｍＬ）、メタノールも同様に稀釈した。
この稀釈液の入ったプレートに細胞浮遊液を８０μＬずつ分注した。さらに、３７℃、ＣＯ_２インキュベーターにて７２時間培養し、顕微鏡により、細胞におけるメラニン生成を観察した。さらに、メラニンが生成されている場合、培地を除き３００μＬの１Ｎ、ＮａＯＨで、メラニンを溶かし、４７０ｎｍの紫外線吸収を測定することでメラニン生成量を評価した。溶媒であるメタノールを反応させた値を１００％とし、エゴノール誘導体、アルブチンを用量変化させ、もっとも低濃度でメラニン合成阻害を示す濃度を求めた。この結果を表１に示す。

表１から分かるように、エゴノール誘導体はメラノーマＢ１６細胞に対し、メラニン生成抑制剤であるアルブチンと同程度のメラニン生成抑制作用（美白作用）を示しており、メラニン生成抑制剤、美白剤として有用であることが明らかである。
なお、エゴノール誘導体の場合、顕微鏡写真によっても、アルブチンの場合と同程度Ｂ−１６細胞の黒色が抑えられており、優れたメラニン生成抑制効果及び美白効果を有していることが確認された。
［実施例２〜３、比較例１〜２］美白効果の測定

（製法）上記組成物の処方中の、水相、アルコール相をそれぞれ調製後、両者を混合、可溶化し、組成物（ローション）を得た。
（試験方法）
パネラー２０名を夏期の午前１１時から午後１時までの時間、２日間にわたり太陽光に計４時間さらした。さらされたパネラーの上腕内側部皮膚を対象とし、太陽光にさらされた日から５日後より、上記組成物（ローション）を朝夕１回ずつ５週間塗布した。
（評価方法）
使用後の試験結果を以下の判定基準で評価した。
（判定基準）
著効：色素沈着がほとんど目立たなくなった。
有効：色素沈着が非常にうすくなった。
やや有効：色素沈着がうすくなった。
無効：変化なし。
（判定）
◎：パネラーのうち１６人以上が有効以上の効果を示した。
○：パネラーのうち１１〜１５人が有効以上の効果を示した。
△：パネラーのうち６〜１０人が有効以上の効果を示した。
×：パネラーのうち５人以下が有効以上の効果を示した。
評価結果を表２に示す。

表２から明らかなように、エゴノール誘導体を含有する組成物（ローション）はメラニン色素の沈着を防ぎ、メラニン生成抑制作用、美白作用が見られた。一方、試験化合物が無添加の場合（比較例１）、ハイドロキノンを配合した場合（比較例２）は、いずれも効果が見られなかった。
［実施例４〜７、比較例３〜４］美白効果の測定
以下の成分と配合量の乳化組成物を常法にて製造した。なお、エゴノール誘導体の配合量と併用した美白剤成分の成分名及び配合量については表３に記載した。

（試験方法）
明らかにしみ、そばかすのある健常人ボランティア３０名を５名ずつの６群に分け、実施例４〜７、比較例３〜４の組成物を１日２回朝及び就寝前に塗布させた。そして、化粧をしない状態で試験開始日及び４週間後にカラー写真を撮影し、試験開始日に比べた色の状態を目視で比較判定した。
（結果）
判定結果を表４に示した。表４には判定により各判定項目に該当する人の人数を示している。

表４から明らかなように、エゴノール誘導体を、アスコルビン酸２−グルコシドまたはアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩と併用して配合することによってエゴノール誘導体の美白効果、すなわちメラニン生成抑制効果が相乗的に向上することが分かる。
以下、種々の処方の組成物を常法により調製した本発明の実施例を示す。なお、いずれの実施例においても優れたメラニン生成抑制効果、美白効果が見られた。
［実施例８］クリーム

［実施例９］乳液

［実施例１０］ジェル

［実施例１１］ジェル

［実施例１２］エッセンス

［実施例１３］パック

［実施例１４］化粧水

［実施例１５］化粧水

［実施例１６］軟膏

［実施例１７］軟膏

［実施例１８］ファンデーション

［実施例１９］健康ドリンク

［実施例２０］健康ドリンク

［実施例２１］健康ドリンク

［実施例２２］健康食品タブレット

［実施例２３］健康食品タブレット

［実施例２４］健康食品タブレット

［実施例２５］健康食品タブレット

産業上の利用可能性
以上、詳述したように本発明によれば、新規なメラニン生成抑制剤、美白剤並びにメラニン生成抑制作用及び美白作用を有した組成物が得られる。さらに、メラニン生成抑制作用及び美白作用を有し、紫外線照射後の日焼け皮膚の美白、また日焼け等によるしみ、そばかす、肝斑等の皮膚の色素沈着の予防、改善及び治療に優れた効果を有する化粧料、医薬、皮膚外用剤、食品が得られる。さらに、本発明の組成物は、エゴノール誘導体とともに美白剤成分を併用して配合することにより、メラニン生成抑制効果、美白効果を相乗的に向上させることができる。Technical field
The present invention relates to a melanin production inhibitor and a whitening agent comprising an egonol derivative, and a composition containing the egonol derivative, in particular, a cosmetic, a medicine, an external preparation for skin, and a food. More specifically, melanin can suppress melanin production in melanocytes, and can prevent, ameliorate, and treat whitening of tanned skin after UV irradiation, and skin pigmentation such as spots, freckles, and liver spots due to sunburn. The present invention relates to a production inhibitor and a whitening agent, and a composition, in particular, a cosmetic, a medicine, a skin external preparation, and a food.
Background art
Skin spots such as sunburn, freckles, and liver spots occur with aging and are difficult to increase or disappear with aging. The mechanism of the development of these pigmentations has not yet been clarified, but melanin pigments are produced and produced in melanin-producing granules called melanosomes in melanocytes existing in epidermal cells by sun rays (especially ultraviolet rays). It is thought to be caused by the diffusion of melanin pigments to adjacent cells.
Development of a substance capable of restoring such pigmentation to normal skin color is strongly desired, and many substances have been commercialized so far. For example, L-ascorbic acid, kojic acid, hydroquinone and the like are known.
However, L-ascorbic acid has difficulty in stability, and kojic acid has been recognized to have an effect, but its effect is weak. On the other hand, hydroquinone has been recognized to have a temporary effect, but it has irritation and allergenicity, has a problem in safety, and has a problem in compounding as a drug. Therefore, at present, no substance having sufficient pigmentation prevention and improvement effects is known yet.
Although the compound according to the present invention is a known substance, it has an effect of suppressing melanin production and is not known to have a skin whitening effect (for example, Takanashi M., Takazawa Y.), Phyto Phytochemistry (UK), 1988, 27, p. 1224-p. 1226, Anil H., Phytochemistry (UK), 1980, 19, p. 2784- p. 2786).
The present invention has been made in view of the above circumstances, and its purpose is effective in the whitening of tanned skin after ultraviolet irradiation, and the prevention, improvement and treatment of skin pigmentation such as spots, freckles and liver spots due to sunburn etc. And a composition containing the same.
Disclosure of the invention
As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that an egonol derivative having a specific structure has a strong melanin production-inhibiting action and a whitening action, and the above-mentioned problems are solved. It came to complete.
That is, the present invention provides the following formula (1):

A melanin production inhibitor and a whitening agent comprising an egonol derivative represented by the formula:
Moreover, this invention is a melanin production inhibitor and whitening agent containing the egonol derivative shown by said Formula (1).
Moreover, this invention is the composition for melanin production | generation suppression containing the egonol derivative shown by said Formula (1), and the composition for whitening.
Moreover, this invention is cosmetics containing the egonol derivative shown by said Formula (1), This cosmetics can be for melanin production suppression and for whitening.
Moreover, this invention is a pharmaceutical containing the egonol derivative shown by said Formula (1), This pharmaceutical can be used for melanin production suppression and whitening use.
Moreover, this invention is a skin external preparation containing the egonol derivative shown by said Formula (1), This skin external preparation can be for melanin production suppression and whitening use.
Moreover, this invention is the food for melanin production suppression containing the egonol derivative shown by said Formula (1), and the food for whitening.
Furthermore, in the present invention, a composition for suppressing melanin production, a composition for whitening, a composition for whitening suppression, a cosmetic for whitening suppression, and the like, for suppressing melanin production, containing the egonol derivative represented by the above formula (1), A whitening agent component other than the egonol derivative represented by the above formula (1) is added to a composition such as a whitening medicine, a melanin production inhibitor, a skin external preparation such as a whitening agent, a melanin production inhibitor food, a whitening food. Furthermore, it can contain. The combined use of the whitening agent component and the egonol derivative represented by the formula (1) can synergistically improve the melanin production inhibitory effect and the whitening effect.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail.
The following formula (1) used in the present invention:

Is a known substance and can be isolated from fungi, for example. Although any fungi containing an egonol derivative can be used to produce the egonol derivative, it is convenient to use, for example, lathyporus sulphureus. It can also be prepared by chemical synthesis. Isolation of an egonol derivative from fungi containing the egonol derivative can be performed as follows. That is, after partial pulverization of fungal fruit bodies or mycelia, spores, etc., is preferably crushed and then immersed in an extraction solvent or heated to reflux in the extraction solvent, then insoluble matter is removed by filtration, centrifugation, etc. The extraction solution obtained in this manner is optionally concentrated and then isolated by known separation and purification means.
The solvent used for extraction may be a solvent that is usually used for extraction of fungi, plants, and the like. For example, alcohols such as methanol and ethanol, organic solvents such as acetone and ethyl acetate, and water may be used alone or in combination. The extraction method may be a normal method. Generally, the extraction temperature is in the range of 0 to 100 ° C., preferably 40 to 70 ° C., and the extraction time is 1 to 168 hours, preferably 24 to 72 hours. is there. Isolation from the extracted solution can be performed by chromatography such as reverse phase chromatography, gel filtration column chromatography, liquid chromatography and the like.
Below, the specific example of the production | generation of an egonol derivative is given.
[Purification example (isolation from fungi)]
After the cultivated mussel fruit bodies were pulverized, they were immersed in methanol and extracted at 40 ° C. for 72 hours. Subsequently, insoluble matters were removed by filtration, and the obtained extracted solution was concentrated and then purified by reverse phase chromatography. The structure of the purified product was determined by mass spectrometry gas chromatography and NMR. The compound was 5- (3-hydroxypropyl) -7-methoxy-2- (3,4-methylethylenephenyl) benzofuran represented by the above formula (1), and was a derivative of egonol.
The egonol derivative of the present invention has a melanin production inhibitory action and a whitening action as described later. Therefore, it can be used as a melanin production inhibitor and a whitening agent. Furthermore, it can be applied to a melanin production inhibitor and a whitening agent containing an egonol derivative. These melanin production inhibitors and whitening agents suppress the production of melanin in melanocytes, prevent and improve the skin whitening of tanned skin after UV irradiation, as well as skin pigmentation such as freckles, freckles and liver spots. Can be treated. In addition, the composition includes an egonol derivative, a composition for suppressing melanin production and a whitening composition, and further contains an egonol derivative, and various cosmetics, medicines, external preparations for skin, melanin containing cosmetics, pharmaceuticals, and foods It can be applied to production-suppressing foods, whitening foods, and the like. The cosmetics, medicines, and external preparations for skin are preferably applied for melanin production suppression and whitening, which have the function of the egonol derivative. The composition is a composition for prevention and treatment of symptoms related to the suppression of melanin production and whitening.
The composition of the present invention can take both oral (internal) and parenteral (external) forms. In the case of oral use, the composition of the present invention can be prepared in the form of, for example, a medicine or food. In the case of parenteral use, it can be prepared in the form of cosmetics, quasi drugs, medicines, skin external preparations and the like.
In blending the egonol derivative into the composition of the present invention, a pure product of the egonol derivative is blended, but it may be blended in the form of an extract or extract of plants, fungi and the like containing the egonol derivative.
In the present invention, the composition containing the egonol derivative, that is, a composition for inhibiting melanin production, a composition for whitening, a cosmetic for inhibiting melanin production, a cosmetic for whitening, a pharmaceutical for inhibiting melanin production, whitening, etc., melanin Compositions such as external preparations for skin formation, whitening and the like, foods for suppressing melanin production, foods for whitening and the like, and whitening agent components other than the egonol derivative (hereinafter sometimes simply referred to as whitening agent components). The combined use of the egonol derivative and the whitening component can synergistically improve the melanin production inhibitory effect and the whitening effect.
The whitening agent component is not particularly limited. For example, ascorbic acid and derivatives thereof and salts thereof (for example, ascorbic acid, ascorbic acid 2-glucoside, ascorbic acid phosphate magnesium salt, sodium ascorbate, Ascorbyl stearate, ascorbyl palmitate, ascorbyl dipalmitate, ascorbyl tetraisopalmitate, magnesium ascorbate, chitosan ascorbate, ascorbyl methylsilanol pectinate, ascorbic acid polypeptide, diazeline acid ascorbyl, ascorbic acid polyphosphate, ascorbic acid Polyoxyethylene derivatives, ascorbyl ricinoleate, ascorbyl 2-sulfate sodium salt, etc.), hydroquinone and Derivatives and salts thereof (for example, arbutin, etc.), cysteine and derivatives thereof and salts thereof (for example, L-cysteine, N, N′-diacetylcystine dimethyl, etc.), placenta extract, kojic acid and derivatives thereof, lucinol, ellag Acid and its derivatives, Glucosamine and its derivatives, Azelain and its derivatives, Hydroxycinnamic acid and its derivatives, Glutathione, Plant extract (Camille extract, Arnica extract, Ougon extract, Senkyu extract, Sakuha extract, Psycho extract Extract, Bow-fu extract, Hamafou-fu extract, Gymnema extract, Linden extract, Peach leaf extract, Kujin extract, Ju extract, Toki extract, Yokuinin extract, Oyster leaf extract, Dai-o extract, Button-pi extract Products, Hamamelis extract, Maronnier extract, (Hyperoptera extract, Lily extract, Licorice extract, Sempokka extract, Caiket extract, Sampens extract, Ibukitorano extract, Clara extract, Hawthorn extract, Silly extract, Hop extract, Neubara extract, etc.) , Glabrizine, glabrene, liquiritin, isoliquiritin, licorice hydrophobic flavonoid, lycochalcone A, placenta extract and the like. One or two or more whitening agent components can be arbitrarily selected and blended. The blending amount (content) of the whitening agent component when blending the whitening component is preferably 0.0001 to 10% by weight, more preferably 0.001 to 5% by weight, based on the total amount of the composition. In addition, in the case of an extract, it is the quantity converted into the dry substance weight which removed the solvent from the extract.
Hereinafter, the specific composition of the present invention containing an egonol derivative will be described in more detail by use.
Cosmetics that are the first use of the present invention include, for example, ointments, solutions, creams, emulsions, lotions, lotions, gels, essences (essentials), foundations, pack masks, lipsticks, sticks, bathing agents, etc. As a skin external preparation, it can be applied in a wide range including quasi drugs.
Cosmetic dosage forms include solution systems, solubilization systems, emulsification systems, powder systems, powder dispersion systems, oil liquid systems, gel systems, ointment systems, aerosol systems, water-oil two-layer systems, water-oil- A wide range of dosage forms such as a powder three-layer system can be employed.
The blending amount of the egonol derivative in the cosmetic of the present invention is preferably 0.001 to 20% by weight, more preferably 0.01 to 16% by weight, and further preferably 0.1 to 12% by weight in the total amount of the cosmetic. is there. 1 to 10% by weight is most preferred. Since the cosmetic of the present invention has a melanin production inhibitory action and a whitening action, it is used as a melanin production inhibitory cosmetic and a whitening cosmetic. Moreover, since the cosmetics of this invention can be preferably applied especially to the use as a skin external preparation, it is used as a skin external preparation for melanin production suppression and a skin external preparation for whitening.
The pharmaceutical which is the second use of the present invention can employ any of the oral and parenteral administration methods, and can be in the form of a pharmaceutical preparation suitable for each. Examples of the pharmaceutical preparation include liquid agents such as liquids, syrups, injections, inhalants, emulsions, solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules, inhalants, skin external preparations such as ointments, and suppositories. And the like.
The compounding amount of the egonol derivative in the pharmaceutical preparation is preferably 0.001 to 30% by weight in the total amount of the pharmaceutical preparation. More preferably, it is 0.01-20 weight%, Most preferably, it is 0.1-10 weight%. The dosage will vary as appropriate based on the age and weight of the patient, the route of application, the degree of disease progression and the treatment being performed in parallel and is not specified, but is generally per day About 4 to 10 ml can be administered once a day or divided into 2 to 3 times per day, but is not limited thereto. Since the medicine of the present invention has a melanin production inhibitory action and a whitening action, it is used as a melanin production inhibitory medicine and a whitening medicine. In addition, since the medicament of the present invention can be preferably applied particularly for use as a skin external preparation, it is used as a skin external preparation for suppressing melanin production and a skin external preparation for whitening.
The food that is the third use of the present invention is useful as a so-called health functional food, and can be widely applied as a beverage such as confectionery and soft drinks, processed vegetables or fruits, livestock meat products, seasonings, etc. It is. The form is a powder, a solid product, a solution or the like. The amount of the egonol derivative added to the food can be appropriately changed according to the purpose and product form. Generally, in the case of a solution such as a drink, the amount is, for example, 0.001 to 10 mg, preferably 0.01 to 5 mg, more preferably 0.15 to 1 mg in 30 ml. Moreover, in the case of powder solid products, such as a tablet, it is 0.001-10 mg in 300 mg, for example, Preferably it is 0.01-5 mg, More preferably, it is 0.1-1 mg. Since the food of the present invention has a melanin production inhibitory action and a whitening action, it is used as a food for inhibiting melanin production and a food for whitening.
In the composition of cosmetics, medicines, foods and the like of the present invention, other components usually used in cosmetics, medicines, external preparations for skin, foods and the like in addition to the above-described egonol derivatives within the range not impairing the effects of the present invention Can be blended.
For example, cosmetics include oils, powders, surfactants, humectants, thickeners, lower alcohols, film agents, UV absorbers, sequestering agents, organic amines, pH adjusters, medicinal ingredients, saccharides, Preservatives, vitamins, antioxidants, fragrances, water and the like can be mentioned.
Examples of oils include jojoba oil, olive oil, avocado oil, castor oil, coconut oil, beef tallow, hardened oil, natural oils such as liquid lanolin and derivatives thereof, waxes such as carnauba wax, beeswax, lanolin, liquid paraffin, microcrystalline. Wax, hydrocarbons such as squalane and petrolatum, higher fatty acids such as stearic acid, higher alcohols such as cetyl alcohol and stearyl alcohol, glyceryl monostearate, glyceryl trioctanoate, glyceryl monooleate, isopropyl myristate, malic acid Esters such as diisostearyl, glycerin di-2-heptylundecanoate, trimethylolpropane tri-2-ethylhexylate, trimethylolpropane trioctanoate, di-2-ethylhexyl sebacate, peppermint oil, rho Oils, essential oils, such as citronellal, dimethyl polysiloxane, silicone oils such as decamethylcyclopentasiloxane, and the like. The blending amount of the oil in the cosmetic is appropriately selected according to the form, dosage form, etc. of the cosmetic, but can usually be 0.1 to 95% by weight in the total amount of the cosmetic.
Examples of the powder include talc, mica, kaolin, silica, zinc white, titanium mica, titanium oxide, iron oxide, and nylon powder.
Examples of surfactants include polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester, polyoxyalkylene-modified poly Nonionic surfactants such as siloxane, anionic surfactants such as sodium palmitate, cationic surfactants such as stearyltrimethylammonium chloride, and amphoteric surfactants such as betaine, amidobetaine, sulfobetaine, and imidazolinium. .
Examples of the humectant include glycerin, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol, dipropylene glycol, sorbitol and the like.
Examples of the thickener include water-soluble polymers such as carboxyvinyl polymer, carboxymethylcellulose, and polyvinyl alcohol, and clay minerals such as bentonite.
Examples of the ultraviolet absorber include paraaminobenzoic acid (hereinafter abbreviated as PABA), glyceryl PABA, ethyldihydroxypropyl PABA, octylmethoxycinnamate, 2-ethoxyethyl-p-methoxycinnamate, 2,4-dihydroxybenzophenone, 2 -Hydroxy-4-methoxybenzophenone, 2-hydroxy-4-methoxy-4-methylbenzophenone, 2-hydroxy-4-methoxy-4-methylbenzophenone sulfonate, urocanic acid ethyl ester, 2-phenyl-5-methylbenzo Xazole, 4-methoxy-4-tert-butyldibenzoylmethane, ethyl hexyl paramethoxycinnamate and the like.
Examples of the sequestering agent include tetrasodium edetate and citric acid. Examples of lower alcohols include ethanol. Examples of organic amines include monoethanolamine and triethanolamine. Examples of pH adjusting agents include buffers such as lactic acid-sodium lactate and citric acid-sodium citrate.
Examples of medicinal ingredients include pantotenyl ethyl ether, glycyrrhizinate and the like. Examples of vitamins include vitamin E or derivatives thereof. Examples of antioxidants include tocopherols, dibutylhydroxytoluene, propyl gallate and the like.
Examples of the saccharide include erythritol, sucrose, hyaluronic acid and the like. Examples of preservatives include ethyl paraben, butyl paraben, sodium benzoate and the like. In addition, it can also be selected and blended from components that can be blended with pharmaceuticals and foods described later.
Next, various additives such as excipients, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, absorption promoters, pH adjusters, surfactants, diluents, carriers and the like can be blended as pharmaceuticals. Specific examples of these additive components include, for example, starch, sugars such as lactose, magnesium sulfate, talc, gelatin, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, vegetable oils such as soybean oil and sesame oil, animal oils or synthetic oils, Examples thereof include water such as rubber and physiological saline, and alcohols such as ethanol, 1,3-butylene glycol and polyalkylene glycol. In addition, it can also be selected and blended from ingredients that can be blended in the cosmetics and foods described below.
Next, as food, sweeteners, acidulants, preservatives, fragrances, colorants, excipients, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, absorption enhancers, pH adjusters, surfactants, diluents, carriers, etc. Various additive components can be blended. Specific examples of these additive components include, for example, mushroom extract, carrot extract, ginger extract, various food extract solutions such as honey, liquid food, saccharides, cyclic oligosaccharide, reduced maltose, trehalose, lactose And sucrose fatty acid esters. In addition, it can also be selected and blended from ingredients that can be blended in the cosmetics and medicines.
The said composition of this invention can mix the essential component of this invention, and the 1 type (s) or 2 or more types of the said arbitrary compounding components, and can prepare it by arbitrary methods and dosage forms by a conventional method.
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples. In the compounding amount of the composition, those not particularly described are% by weight.
[Example 1] Melanin production inhibitory effect
[Inhibition of melanin production in B16 melanoma cells]
Melanin production-suppressing action is achieved by using a B16 10F7 melanoma cell (obtained from Akita Prefectural Food Research Institute), a mouse-derived melanin-producing cell, and a solution obtained by diluting the egonol derivative purified in the purification example with a culture solution. It was allowed to act on cells to observe and evaluate the production of melanin. For B-16 cells, 70% confluent cells were washed with PBS, trypsin was added and detached, serum-containing medium (E-MEM + 10% FBS) in the same amount as trypsin was added, and the cells were collected and centrifuged (800 rpm, 5 min.). Count the number of cells, about 10 ⁴ adjusted to cells / ml (E-MEM + 10% FBS). To dilute the egonol derivative solution, 20 μL of sterile PBS was dispensed into a cell culture plate (for adherent cells), and 20 μL of the egonol derivative solution was diluted in multiple dilutions (final concentration in the culture solution: 100 μg / mL to 0.0012 μg / mL). ). As controls, arbutin (final concentration in the culture solution: 140 μg / mL to 0.22 μg / mL) and methanol were also diluted in the same manner.
80 μL of the cell suspension was dispensed into the plate containing the diluted solution. Furthermore, 37 ° C, CO ₂ The cells were cultured in an incubator for 72 hours, and melanin production in the cells was observed with a microscope. Furthermore, when melanin was produced | generated, the melanin production amount was evaluated by melt | dissolving melanin with 300 microliters 1N and NaOH except the culture medium and measuring a 470 nm ultraviolet-ray absorption. The value obtained by reacting methanol as a solvent was taken as 100%, and the doses of the egonol derivative and arbutin were changed, and the concentration at which melanin synthesis was inhibited at the lowest concentration was determined. The results are shown in Table 1.

As can be seen from Table 1, the egonol derivative exhibits a melanin production inhibitory action (whitening action) similar to that of arbutin, which is a melanin production inhibitor, on melanoma B16 cells, and is useful as a melanin production inhibitor and a whitening agent. It is clear that there is.
In addition, in the case of an egonol derivative, the blackness of B-16 cells was suppressed to the same extent as in the case of arbutin, and it was confirmed that the derivative had excellent melanin production inhibitory effect and whitening effect.
[Examples 2-3, Comparative Examples 1-2] Measurement of whitening effect

(Manufacturing method) After preparing the water phase and the alcohol phase in the formulation of the composition, both were mixed and solubilized to obtain a composition (lotion).
(Test method)
The 20 panelists were exposed to sunlight for a total of 4 hours during the summer from 11:00 am to 1:00 pm. The above-mentioned composition (lotion) was applied once a day in the morning and evening for 5 weeks from 5 days after the day exposed to sunlight for the exposed inner skin of the upper arm of the panel.
(Evaluation methods)
The test results after use were evaluated according to the following criteria.
(Criteria)
Remarkable: Pigmentation is almost inconspicuous.
Effective: The pigmentation became very faint.
Slightly effective: The pigmentation became faint.
Invalid: No change.
(Judgment)
A: Sixteen or more panelists showed more than effective effects.
○: Among panelists, 11 to 15 people showed an effect more than effective.
(Triangle | delta): 6-10 persons among panelists showed the effect more than effective.
X: 5 or less panelists showed the effect more than effective.
The evaluation results are shown in Table 2.

As is apparent from Table 2, the composition (lotion) containing an egonol derivative prevented the deposition of melanin pigments, and exhibited a melanin production inhibitory effect and a whitening effect. On the other hand, when no test compound was added (Comparative Example 1), when hydroquinone was added (Comparative Example 2), no effect was observed.
[Examples 4-7, Comparative Examples 3-4] Measurement of whitening effect
An emulsified composition having the following components and blending amounts was produced by a conventional method. In addition, it described in Table 3 about the component name and compounding quantity of the whitening agent component used together with the compounding quantity of an egonol derivative.

(Test method)
Clearly, 30 healthy volunteers with freckles were divided into 6 groups of 5 each, and the compositions of Examples 4 to 7 and Comparative Examples 3 to 4 were applied twice a day in the morning and before going to bed. Then, color photographs were taken on the test start date and four weeks later without makeup, and the color state compared to the test start date was visually compared.
(result)
The determination results are shown in Table 4. Table 4 shows the number of persons corresponding to each determination item by determination.

As is clear from Table 4, the whitening effect of the egonol derivative, that is, the melanin production inhibitory effect is synergistically improved by combining the egonol derivative with ascorbic acid 2-glucoside or ascorbic acid phosphate magnesium salt. I understand that.
Examples of the present invention in which compositions having various formulations are prepared by conventional methods are shown below. In any of the examples, excellent melanin production suppressing effect and whitening effect were observed.
[Example 8] Cream

[Example 9] Emulsion

[Example 10] Gel

[Example 11] Gel

[Example 12] Essence

[Example 13] Pack

[Example 14] Lotion

[Example 15] Lotion

[Example 16] Ointment

[Example 17] Ointment

[Example 18] Foundation

[Example 19] Healthy drink

[Example 20] Healthy drink

[Example 21] Healthy drink

[Example 22] Health food tablet

[Example 23] Health food tablet

[Example 24] Health food tablet

[Example 25] Health food tablet

Industrial applicability
As described above, according to the present invention, a novel melanin production inhibitor, whitening agent, and a composition having a melanin production inhibitory action and a whitening action can be obtained. In addition, it has a melanin production inhibitory effect and a whitening effect, and has an excellent effect on whitening of tanned skin after UV irradiation, and prevention, improvement and treatment of skin pigmentation such as spots, freckles and liver spots due to sunburn etc. Cosmetics, medicines, external preparations for skin and foods can be obtained. Furthermore, the composition of this invention can synergistically improve the melanin production inhibitory effect and the whitening effect by blending together the whitening agent component together with the egonol derivative.

Claims

The following formula (1)

The melanin production inhibitor which consists of an egonol derivative shown by these.

A whitening agent comprising an egonol derivative represented by the formula (1).

The melanin production inhibitor containing the egonol derivative shown by Formula (1).

A whitening agent containing an egonol derivative represented by the formula (1).

The composition for melanin production suppression containing the egonol derivative shown by Formula (1).

A whitening composition containing an egonol derivative represented by the formula (1).

Cosmetics containing an egonol derivative represented by the formula (1).

The cosmetic according to claim 7, which is used for suppressing melanin production.

The cosmetic according to claim 7, which is for whitening.

A medicament comprising an egonol derivative represented by formula (1).

The medicine according to claim 10, which is used for suppressing melanin production.

The medicine according to claim 10, which is for whitening.

A skin external preparation containing an egonol derivative represented by the formula (1).

The skin external preparation according to claim 13, which is used for suppressing melanin production.

The skin external preparation according to claim 13, which is for whitening.

A food for inhibiting melanin production containing an egonol derivative represented by the formula (1).

A food for whitening containing an egonol derivative represented by the formula (1).

The composition according to any one of claims 5 to 17, further comprising a whitening component other than the egonol derivative represented by the formula (1). External preparation or food.