JPWO2003004497A1 - New heterocyclic compounds - Google Patents

Abstract

Formula (1): (wherein, m represents an integer of 0 to 2, and X forms a heterocyclic ring B having a saturated or unsaturated bond together with a nitrogen atom at the 1-position and a carbon atom at the 5-position of the adjacent heterocyclic ring. Wherein the heterocyclic ring may have a substituent, Z represents a nitrogen atom or a carbon atom which may have a substituent, and R3 and R4 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, And ring A is a substituted or unsubstituted monocyclic or bicyclic aromatic carbocycle or a substituted or unsubstituted 5- to 12-membered monocyclic or fused aromatic heterocycle ( a heterocyclic compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

（式中、ｍは０〜２の整数を表し、Ｘは隣接する複素環の１位の窒素原子および５位の炭素原子と共に飽和または不飽和結合を有する複素環Ｂを形成してなり、該複素環は置換基を有していてもよく、
Ｚは窒素原子、または置換基を有していてもよい炭素原子を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、または置換もしくは無置換のアルキル基を表し、あるいはこれらが一緒になってオキソ基を形成していてもよく、そして、
環Ａは置換もしくは無置換の単環式または２環式芳香族炭素環（ａｒｏｍａｔｉｃ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）または置換もしくは無置換の５〜１２員の単環または縮合芳香族複素環（ａｒｏｍａｔｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）を表す。）で表される複素環化合物、またはその薬学上許容される塩に関する。
本発明は、また下記［２］〜［３８］に記載の発明にも関する。
［２］ 式（１）において、複素環Ｂを構成するＸが、下記式：

（式中、ｎは０〜２の整数を表し、
Ｒ^１およびＲ^７は同一または異なって、水素原子、−Ｒ^１５、−ＣＯＲ^１５、−ＣＯＯＲ^１５、−ＳＯ_２Ｒ^１５
（但し、Ｒ^１５は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロ環基を表す。）、
−ＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７
（但し、Ｒ^１６およびＲ^１７は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換のシクロアルケニル基を表すか、あるいはＲ^１６とＲ^１７が、一緒になって、置換もしくは無置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）、
−Ｃ（＝ＮＲ^１８）ＮＲ^１９Ｒ^２０
（但し、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換のシクロアルケニル基を表すか、あるいはＲ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０のうち、任意の２個が一緒になって、置換もしくは無置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）、
−Ｃ（＝ＮＲ^２１）ＮＲ^２２−ＣＯＲ^２３、−Ｃ（＝ＮＲ^２１）ＮＲ^２２−ＣＯＯＲ^２３、または−Ｃ（＝ＮＲ^２１）ＮＲ^２２−ＳＯ_２Ｒ^２３
（但し、Ｒ^２１およびＲ^２２は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換のシクロアルケニル基を表し、Ｒ^２３は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換のシクロアルケニル基を表す。）を表し、
Ｒ^５は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のアミノ基を表し、
Ｒ^６は、水素原子、−Ｒ^２５、−ＣＯＲ^２５、−ＣＯＯＲ^２５、または−ＳＯ_２Ｒ^２５
（但し、Ｒ^２５は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換のシクロアルケニル基を表す。）を表し、Ｒは、水素原子または置換基（但し、該置換基は単一、または同一もしくは異なる複数の置換基を表す。）を表し、そして
Ｒ^８は、水素原子、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアルキル基、−ＣＯＯＲ^１５、またはＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７（但し、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は前記と同義である。）を表す。）で表される基のいずれかである、［１］記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［３］ 式（１）において、複素環Ｂを構成するＸが、式：

（式中、ｎ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は前記と同義である。）である［１］記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［４］ 式（１）において、複素環Ｂを構成するＸが、式：

（式中、ｎ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は前記と同義である。）
である［１］記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［５］ 式（１）において、複素環Ｂを構成するＸが、式：

（式中、ｎ、Ｒ、Ｒ^１およびＲ^８は、前記と同義である。）
である［１］記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［６］ 式（１）において、Ｂ環を構成するＸにおけるＲが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、または置換もしくは無置換のアミノ基である［２］〜［５］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［７］ 式（１）において、Ｂ環を構成するＸにおけるＲが、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、または置換もしくは無置換のアミノ基である［２］〜［５］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［８］ 式（１）において、Ｚが窒素原子または−ＣＲ^２＝（但し、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、ハロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を表す。）である、［１］〜［７］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［９］ 式（１）におけるＺ中のＲ^２における置換アルキル基、または置換アルケニル基の置換基が、水酸基、カルボキシ基、スルホ基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、または置換もしくは無置換のカルバモイル基である［１］〜［８］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［１０］ 式（１）において、Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって水素原子、またはハロゲン原子である［１］〜［９］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［１１］ 式（１）において、Ｒ^３およびＲ^４が水素原子である［１］〜［１０］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［１２］ 式（１）において、ｍが１である［１］〜［１１］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［１３］ 式（１）において、環Ａが、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のナフチル基、または、０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、および０〜１個の硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む、単環または２環の５〜１０員の置換もしくは無置換の芳香族複素環である、［１］〜［１２］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［１４］ 式（１）において、環Ａが、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のナフチル基、置換もしくは無置換のピリジル基、置換もしくは無置換のピリミジル基、置換もしくは無置換のピラジル基、置換もしくは無置換のイミダゾリル基、置換もしくは無置換のインドリル基、置換もしくは無置換のイソインドリル基、置換もしくは無置換のキノリル基、置換もしくは無置換のイソキノリル基、置換もしくは無置換のベンゾフリル基、置換もしくは無置換のイソベンゾフリル基、置換もしくは無置換のベンゾチエニル基、置換もしくは無置換のイミダゾピリジル基、または置換もしくは無置換のイソベンゾチエニル基である、［１］〜［１２］のいずれか記載の複素環化合物またはその薬学上許容される塩。
［１５］ 式（１）において、環Ａが、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のピリミジル基、置換もしくは無置換のピラジル基、置換もしくは無置換のピリジル基、または置換もしくは無置換のキノリル基である、［１］〜［１２］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［１６］ 式（１）において、環Ａが１〜複数個の置換基で置換されてもよく、環Ａにおける置換基が、同一または異なって、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、置換もしくは無置換のグアニジノ基、置換もしくは無置換のアミジノ基、−Ｒ^１１、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、−ＣＯＲ^１１、−ＣＯＯＲ^１１、−ＯＣＯＲ^１１、−ＳＯ_２Ｒ^１１（但し、Ｒ^１１は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換のシクロアルケニル基を表す。）、
−ＮＲ^１２Ｒ^１３（但し、Ｒ^１２およびＲ^１３は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換のシクロアルケニル基を表すか、あるいはＲ^１２とＲ^１３が一緒になって、置換もしくは無置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）、
−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１１、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、または−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３、（但し、Ｒ^１１、Ｒ^１２、および、Ｒ^１３は前記と同義であり、Ｒ^１４は、水素原子、またはアルキル基を表す。）
であるか、あるいは環Ａの２個の隣り合う置換基が一緒になって、−Ｑ^１−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｑ^２−（但し、Ｑ^１は、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−ＣＨ_２−を表し、Ｑ^２は、−Ｏ−、または−ＣＨ_２−を表し、ｐは１または２の整数を表す。）であり、上記において、環Ａが複数の置換基を有する場合、上記のＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、各々の置換基において異なるものを表していてもよい、［１］〜［１５］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［１７］ 式（１）において、環Ａが１〜３個の置換基で置換されていてもよく、環Ａの置換基が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、アミノ基、−Ｒ^１１、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、−ＣＯＲ^１１、−ＣＯＯＲ^１１、−ＯＣＯＲ^１１、−ＳＯ_２Ｒ^１１、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１１、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３、または−ＮＲ^１２Ｒ^１３（但し、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、前記と同義である。）を表すか、あるいは環Ａの２個の隣り合う置換基が一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｑ^２−（但し、Ｑ^２およびｐは前記と同義である。）である［１］〜［１５］のいずれか記載の複素環化合物またはその薬学上許容される塩。
［１８］ 式（１）において、環Ａが、式：

（式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４は、水素原子、または同一もしくは異なる環Ａの置換基を表す。）である［１］〜［１２］のいずれか記載の複素環化合物またはその薬学上許容される塩。
［１９］ 式（１）において、環Ａが、式：

（式中、ｐ、Ｙ^２、Ｑ^１、およびＱ^２は、前記と同義である。）である、［１］〜［１２］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［２０］ 式（３５ａ）〜（３５ｅ）、（３６）〜（３９）において、Ｙ^１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒ^３１、−ＯＲ^３１、−ＳＲ^３１、−ＳＯ_２Ｒ^３１（但し、Ｒ^３１は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換のシクロアルケニル基を表す。）、または−ＮＲ^３２Ｒ^３３（但し、Ｒ^３２、およびＲ^３３は、同一または異なって、置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表すか、あるいはＲ^３２およびＲ^３３が一緒になって、置換または無置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）であり、Ｙ^２およびＹ^４が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アミノ基、シアノ基、−Ｒ^３５、ＯＲ^３５、−ＳＲ^３５（但し、Ｒ^３５は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換のシクロアルケニル基を表す。）を表し、Ｙ^３が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、または−ＯＲ^３４（但し、Ｒ^３４は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、またはシクロアルケニル基を表す。）である、［１８］または［１９］記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［２１］ Ｙ^１およびＹ^３が水素原子である、［１８］〜［２０］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［２２］ 式（１）における環Ａが、式：

（式中、Ｙ^６が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒ^３１、−ＯＲ^３１、−ＳＲ^３１、−ＳＯ_２Ｒ^３１（但し、Ｒ^３１は、前記と同義である。）、または−ＮＲ^３２Ｒ^３３（但し、Ｒ^３２およびＲ^３３は、前記と同義である。）を表し、Ｙ^７が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アミノ基、−Ｒ^３５、−ＣＮ、−ＯＲ^３５、−ＣＯＯＲ^３５、−ＳＯ_２Ｒ^３５、−ＮＲ^３８ＣＯＲ^３５、−ＮＲ^３８ＳＯ_２Ｒ^３５、−ＣＯＮＲ^３６Ｒ^３７、−ＳＯ_２ＮＲ^３６Ｒ^３７、または−ＮＲ^３６Ｒ^３７（但し、Ｒ^３５〜Ｒ^３７は、前記と同義である。）を表す。）
である［１］〜［１２］記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［２３］ 式（１）において、環Ａが、式：

（式中、Ｙ^５は置換基を表す。）
である［１］〜［１２］のいずれか記載の複素環化合物またはその薬学上許容される塩。
［２４］ 式（４３）において、Ｙ^５が、ハロゲン原子、または−ＯＲ^３９（但し、Ｒ^３９は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換のシクロアルケニル基を表す。）である［２３］記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［２５］ 下記式（１ａ）：

（式中、Ｒ^２’は水素原子またはハロゲン原子を表し、複素環Ｂ^１を構成するＸ^１が、下記式：

（式中、Ｒは、水素原子または置換基（但し、該置換基は単一、または同一もしくは異なる複数の置換基を表す。）を表し、ｑは、０〜１の整数を表し、
Ｒ^２００、Ｒ^２０１およびＲ^２０９は、水素原子、−Ｒ^１５’、−ＣＯＲ^１５’、−ＣＯＯＲ^１５’、−ＳＯ_２Ｒ^１５’（但し、Ｒ^１５’は置換もしくは無置換のアルキルを表す。）、または−ＣＯＮＲ^１６’Ｒ^１７’（但し、Ｒ^１６’およびＲ^１７’は、同一または異なって、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表すか、あるいはＲ^１６’およびＲ^１７’は、一緒になって５〜７員の単環もしくは２環性の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）を表し、Ｒ^２０２およびＲ^２０３は、同一または異なって、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表すか、あるいはＲ^２０２とＲ^２０３が、一緒になって、ピペリジン、ピロリジン（但し、該ピペリジンおよび該ピロリジンは、水酸基、アルコキシ基、または、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、またはピペラジン（但し、該ピペラジンの４位の窒素原子は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、または炭素数１〜４のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）を形成していてもよく、
Ｒ^２０４およびＲ^２０５は、水素原子、無置換のアルキル基、または水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくはアミノ基で置換された置換アルキル基を表し、
Ｒ^２０６は、カルボキシ基、ハロアルキル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、そして
Ｒ^２０７、Ｒ^２０８およびＲ^２１０は、水素原子、無置換アルキル基、または水酸基もしくはアミノ基置換のアルキル基を表す。）のいずれかを表し、そして
環Ａ^１は、下記式：

（式中、Ｙ^６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒ^３１、−ＯＲ^３１、−ＳＲ^３１、−ＳＯ_２Ｒ^３１（但し、Ｒ^３１は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換のシクロアルケニル基を表す。）、
または−ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＣＯＮＲ^３２Ｒ^３３（但し、Ｒ^３２およびＲ^３３は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル基または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表すか、あるいはＲ^３２とＲ^３３が一緒になって、置換もしくは無置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）を表し、
Ｙ^７は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ハロアルキル基、−Ｒ^３５、−ＯＲ^３５、または−ＳＲ^３５（但し、Ｒ^３５は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換のシクロアルケニル基を表す。）を表す。）のいずれかで示される環を表す。）
で表される複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［２６］ 式（１ａ）の環Ａ^１のＹ^６において、Ｒ^３２とＲ^３３が一緒になって形成する含窒素ヘテロ環が、下記式：

（式中、Ｚ^１は、単結合、メチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＨ−を表し、Ｚ^２は、メチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＨ−を表し、ｒは０〜１の整数を表し、ｔは０〜２の整数を表す。）
で表されるいずれかの含窒素ヘテロ環であり、
環Ａ^１のＹ^６のＲ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、またはＲ^３２とＲ^３３が一緒になって形成する含窒素ヘテロ環の炭素原子もしくは窒素原子が置換されている場合の置換基は、以下の（１）〜（６）から選択される１〜複数個の基；
（１）水酸基およびカルボキシ基、
（２）アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、およびシクロアルキルアミノ基
（但し、この群の基は、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アルキルカルバモイル基または下記（３）のアミノ基で置換されていてもよい。）、
（３）アミノ基
（但し、この基は、アリール基、ヘテロアリール基（該アリール基およびヘテロアリール基は水酸基、カルボキシ基、またはアルキル基で置換されていてもよい。）、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基で置換されていてもよく、該アルキル基、該アルキルカルボニル基、該アルコキシカルボニル基、および該アルキルスルホニル基はアルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基で置換されていてもよく、あるいは該アミノ基の２個の置換基が結合して下記式：

（式中、Ｚ^３は、単結合、メチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^３６−を表し、Ｚ^４は、メチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^３６−を表し、（但し、Ｒ^３６は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、または炭素数１〜４のアルキルスルホニル基（但し、該アルキル基、該アルキルカルボニル基、該アルキルスルホニル基、または該アルコキシカルボニル基は、水酸基、カルボキシ基、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表す。）を表す。）、ｒおよびｔは前記と同義であり、
環上の任意の炭素原子は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アミノ基（但し、該アミノ基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、または炭素数１〜４のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）、炭素数１〜４のアルキル基（但し、該アルキル基は水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、または炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
で表されるいずれかの含窒素ヘテロ環を形成していてもよい、
（４）カルバモイル基
（但し、この基は、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよく、該アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシ基、または前記（３）のアミノ基で置換されていてもよく、あるいは該アミノ基の２個の置換基が結合して、下記式：

（式中、Ｚ^３およびｔは前記と同義であり、該環上の任意の炭素原子は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アミノ基（但し、該アミノ基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、または炭素数２〜４のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）、炭素数１〜４のアルキル基（但し、該アルキル基は水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、または炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で表される含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。
）、
（５）炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、および炭素数１〜４のアルキルスルホニル基
（但し、この群の基は、水酸基、アミノ基（但し、該アミノ基は前記（３）におけるアミノ基と同義である。）、カルバモイル基（但し、該カルバモイル基は前記（４）におけるカルバモイル基と同義である。）、アルコキシ基、アリール基、またはヘテロアリール基（但し、該アリール基および該ヘテロアリール基は前記（２）におけるアリール基およびヘテロアリール基と同義である。）で置換されていてもよい。）、
（６）Ｒ^３２とＲ^３３が一緒になって形成するヘテロ環の同一炭素原子上の２個の置換基が一緒になって、オキソ基で置換されていてもよいＮ原子を含んでいてもよい５〜６員のスピロ環を形成していてもよい、
であり、それぞれ任意の炭素原子もしくは窒素原子に置換していてもよく、
そして
環Ａ^１のＹ^７のＲ^３５が置換されている場合の置換基が、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アルコキシ基、または置換もしくは無置換のアミノ基（但し、該アミノ基は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜３のアルキルカルボニル基、炭素数２〜３のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基で置換されていてもよく、あるいは該アミノ基の２個の置換基が一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、またはピペラジン（但し、該ピペラジンの４位の窒素原子は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、または炭素数１〜４のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）を形成していてもよい、
である［２５］記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［２７］ 式（１ａ）においてＸ^１が、下記式：

（式中、ｑ、Ｒ^２００およびＲ^２０１は前記と同義である。）
を表し、該Ｒ^２００およびＲ^２０１中、Ｒ^１５’、Ｒ^１６’、Ｒ^１７’における置換アルキル基の置換基が、以下の（１）〜（５）；
（１）水酸基およびカルボキシ基、
（２）アミノ基
（但し、このアミノ基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基（この群の基は、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、カルボキシ基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、または、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）、または１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよく、
あるいは該アミノ基の２個の置換基が一緒になって５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、該含窒素ヘテロ環が置換もしくは無置換のピペリジン、置換もしくは無置換のピロリジン（但し、該ピペリジンおよび該ピロリジンは、水酸基、アルコキシ基、または、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、または、置換もしくは無置換のピペラジン（該ピペラジンの４位の窒素原子は、炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、または炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい。）である。）、
（３）カルバモイル基およびスルファモイル基
（但し、この群の基は、１〜２個のアルキル基（この群の基は、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、または、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよく、あるいはカルバモイル基の２個の置換基が一緒になって、５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、該含窒素ヘテロ環は、前記（２）における含窒素ヘテロ環と同義である。）、
（４）アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基およびヘテロアリールカルボニル基
（但し、この群の基は、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシ基、または１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）または前記（２）のアミノ基で置換されていてもよい。）、
（５）アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基およびアルコキシカルボニル基
（但し、この群の基は、水酸基、カルボキシ基、アルキルスルホニル基、前記（２）の基、前記（３）の基、または前記（４）の基で置換されていてもよい。）、
から選択される１〜複数個の基であり、そして
Ｒ^１６’およびＲ^１７’が一緒になって形成する含窒素ヘテロ環が前記（２）におけるアミノ基の２個の置換基が一緒になって形成する含窒素ヘテロ環と同義である、［２５］記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［２８］ 式（１ａ）においてＸ^１が、下記式：

（式中、Ｒ^２０２およびＲ^２０３は前記と同義である。）
を表し、該Ｒ^２０２およびＲ^２０３中における置換アルキル基の置換基は前項におけるＲ^１５’の置換基と同義である［２５］記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［２９］ 式（１ａ）においてＸ^１が、下記式：

（式中、ｑおよびＲ^２０４は前記と同義である。）
を表し、該Ｒ^２０４がアミノ基置換アルキル基で表される場合、該アミノ基が［２７］における（２）のアミノ基と同義である［２５］記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［３０］ 式（１ａ）においてＸ^１が、下記式：

（Ｒ^２０５およびＲ^２０６は前記と同義である。）
を表し、Ｒ^２０５がアミノ基置換アルキル基で表される場合、該アミノ基が、［２７］における（２）のアミノ基と同義であり、
Ｒ^２０６が置換基を有していてもよいカルバモイル基で表される場合、該カルバモイル基が、［２７］における（３）のカルバモイル基と同義であり、
Ｒ^２０６が置換基を有していてもよいアルキル基で表される場合、該置換基が、以下の（６）〜（１１）；
（６）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、およびアルコキシ基、
（７）ヘテロアリールオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、およびアリール基
（但し、この群の基は、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、またはアルキル基（但し、該アルキル基は水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。
）、
（８）カルバモイル基
（但し、この基は［２６］における（３）のカルバモイル基と同義である。）、（９）グアニジノ基
（但し、この基は置換されていてもよく、該置換基としては、前記（２）におけるアミノ基の置換基と同じものが挙げられ、該置換基の任意の２個が一緒になって置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）、（１０）アミノ基
（但し、この基は、以下の（ａ）〜（ｄ）；
（ａ）１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、および炭素数１〜４のアルキルスルホニル基
（但し、この群の基は、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、［２７］における（２）のアミノ基と同義である。）、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基で置換されていてもよい。）、
（ｂ）シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基
（但し、該シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基は、カルボキシ基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、またはアルキル基（但し、該アルキル基は水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい。）、炭素数２〜４のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニルアミノ基で置換されていてもよい。）、
（ｃ）ヘテロアリール基、アリール基、アリールカルボニル基、およびヘテロアリールカルボニル基、
（但し、この群の基は、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシ基、または［２７］における（２）のアミノ基で置換されていてもよい。）、
（ｄ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
から選択される１〜複数個の基で置換されていてもよい。）、
（１１）下記の式：

（式中、Ｚ^１は、単結合、メチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、または−ＮＨ−を表し、Ｚ^２は、メチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、または−ＮＨ−を表し、ｒは０〜１の整数を表し、ｔは０〜２の整数を表し、そしてｕは１〜２の整数を表す。）
で表される、置換もしくは無置換の５〜１０員の単環もしくは２環の含窒素ヘテロ環基
（但し、該含窒素ヘテロ環基は、以下の（ｅ）〜（ｊ）；
（ｅ）水酸基、カルボキシ基、およびシアノ基、
（ｆ）アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールオキシ基、およびヘテロアリールオキシ基
（但し、この群の基は、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシ基、または［２７］における（２）のアミノ基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）アミノ基
（但し、この基は［２７］における（２）のアミノ基と同義である。）、
（ｈ）カルバモイル基
（この基は［２７］における（３）のカルバモイル基と同義である。）、
（ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、および炭素数１〜４のアルキルスルホニル基
（但し、この群の基は、カルボキシ基、アミノ基（但し、該アミノ基は請求項１０における（２）のアミノ基と同義である。）、カルバモイル基（但し、該カルバモイル基は［２７］における（３）のカルバモイル基と同義である。）、アリール基（但し、該アリール基は前記（ｆ）におけるアリール基と同義である。）、で置換されていてもよく、それぞれ任意の炭素原子もしくは窒素原子に置換していてもよい）、
（ｊ）シクロアルキル基、およびヘテロシクロアルキル基
（但し、この群の基は、カルボキシ基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキル基（但し、該アルキル基は水酸基、カルボキシ基、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい。）、炭素数２〜４のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基、または炭素数２〜４のアルコキシカルボニルアミノ基で置換されていてもよい。）、
から選択される１〜複数個の基で置換されていてもよく、それぞれ任意の炭素原子もしくは窒素原子に置換していてもよい。）
から選択される１〜複数個の基で置換される基である、［２５］記載の複素環化合物またはその薬学上許容される塩。
［３１］ 式（１ａ）においてＸ^１が、下記式：

（式中、Ｒ^２０７およびＲ^２０８は前記と同義である。）
を表し、該Ｒ^２０７およびＲ^２０８において、アミノ基置換アルキル基の該アミノ基が炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、または炭素数１〜４のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい、［２５］記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［３２］ 式（１ａ）においてＸ^１が、下記式：

（式中、Ｒ^２０９およびＲ^２１０は前記と同義である。）
を表し、該Ｒ^２０９中、Ｒ^１５’、Ｒ^１６’、Ｒ^１７’における置換アルキル基の置換基、およびＲ^１６’とＲ^１７’が一緒になって形成する含窒素ヘテロ環が、［２７］におけるＲ^２００におけるものと同義であり、Ｒ^２１０において、アミノ基置換アルキル基の該アミノ基が前項のＲ^２０７におけるものと同義である、［２５］記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩。
［３３］ ［１］〜［３２］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
［３４］ ［１］〜［３２］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤。
［３５］ ［１］〜［３２］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患治療剤、予防剤、または進行防止剤。
［３６］ ［１］〜［３２］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分とする、アレルギー性疾患の治療剤、予防剤、または進行防止剤。
［３７］ ［１］〜［３２］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分とする、炎症性疾患の治療剤、予防剤、または進行防止剤。および
［３８］ ［１］〜［３２］のいずれか記載の複素環化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分とする、移植時の拒絶反応を抑制する免疫抑制剤。
以下に、本明細書において使用されている用語について詳細に説明する。
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表し、特に好ましくはフッ素、または塩素である。
「アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝のアルキル基が挙げられる。更に好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基等が挙げられる。
「アルキルカルボニル基」、「アルキルカルボニルオキシ基」、「アルキルチオ基」または「アルキルスルホニル基」におけるアルキル部分としては、上記アルキル基と同じものが挙げられる。
「ハロアルキル基」としては、同一または異なるハロゲン原子が１〜５個結合したアルキル基が挙げられる。具体的には、トリフルオロメチル基、トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝のアルコキシ基が挙げられる。更に好ましくは、炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。
具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」におけるアルコキシ部分としては、上記のアルコキシ基と同じものが挙げられる。
「ハロアルコキシ基」としては、同一または異なるハロゲン原子が１〜５個結合したアルコキシ基が挙げられる。具体的には、トリフルオロメトキシ基、トリクロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「アルケニル基」としては、１〜２個の２重結合を有する炭素数２〜６の直鎖または分枝状のアルケニル基が挙げられる。好ましくは炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられる。
具体的には、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルエテニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基等が挙げられる。
「アルケニルカルボニル基」、「アルケニルカルボニルオキシ基」、「アルケニルチオ基」または「アルケニルスルホニル基」におけるアルケニル部分としては、上記アルケニル基と同じものが挙げられる。
「アルキニル基」としては、１〜２個の３重結合を有する炭素数２〜６の直鎖または分枝状のアルキニル基が挙げられる。好ましくは炭素数２〜４のアルキニル基が挙げられる。
具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、５−ペンチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基等が挙げられる。
「アルキニルカルボニル基」、「アルキニルカルボニルオキシ基」、「アルキニルチオ基」または「アルキニルスルホニル基」におけるアルキニル部分としては、上記アルキニル基と同じものが挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル基」、「シクロアルキルカルボニルオキシ基」、または「シクロアルキルスルホニル基」におけるシクロアルキル部分としては、上記シクロアルキル基と同じものが挙げられる。
「シクロアルケニル基」としては、１〜２個の２重結合を有する炭素数４〜８のシクロアルケニル基が挙げられる。具体的には、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル等が挙げられる。
「シクロアルケニルカルボニル基」、「シクロアルケニルカルボニルオキシ基」、または「シクロアルケニルスルホニル基」におけるシクロアルケニル部分としては、上記シクロアルケニル基と同じものが挙げられる。
「アリール基」としては、フェニル基、またはナフチル基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、０〜４の窒素原子、０〜１の酸素原子、０〜１の硫黄原子から選択される、１〜４のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環もしくは２環の、ヘテロアリール基が挙げられ、該ヘテロアリール基としては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、インドリル基、イソインドリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、またはオキサゾリル等が挙げられ、それぞれ任意の位置で結合してよい。
「アリールオキシ基」、「アリールカルボニル基」、「ヘテロアリールオキシ基」、「ヘテロアリールカルボニル基」におけるアリール部分もしくはヘテロアリール部分としては、前記アリール基もしくはヘテロアリール基と同じものが挙げられる。
置換アリール基、置換アリールオキシ基、置換アリールカルボニル基、置換ヘテロアリール基、置換ヘテロアリールオキシ基、および置換ヘテロアリールカルボニル基における置換基としては、以下のａ１）、またはａ２）に掲げた置換基が挙げられ、該置換基は同一または異なる複数の置換基であってもよい。
ａ１） 水酸基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基。
ａ２） 炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、炭素数２〜４のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニルアミノ基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、または、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいウレイド基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルケニルオキシ基、炭素数３〜４のアルケニルカルボニル基、炭素数３〜５のアルケニルオキシカルボニル基、炭素数２〜４のアルケニルスルホニル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数２〜４のアルケニル基で置換されていてもよいアミノ基、炭素数３〜４のアルケニルカルボニルアミノ基、炭素数２〜４のアルケニルスルホニルアミノ基、炭素数３〜４のアルケニルオキシカルボニルアミノ基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数２〜４のアルケニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、または、１〜２の同一もしくは異なる炭素数２〜４のアルケニル基で置換されていてもよいスルファモイル基、、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルケニル基で置換されていてもよいウレイド基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数２〜４のアルキニルオキシ基、炭素数３〜４のアルキニルカルボニル基、炭素数３〜５のアルキニルオキシカルボニル基、炭素数２〜４のアルキニルスルホニル基、１〜２の同一もしくは異なる炭素数２〜４のアルキニル基で置換されていてもよいアミノ基、炭素数３〜４のアルキニルカルボニルアミノ基、炭素数２〜４のアルキニルスルホニルアミノ基、炭素数３〜４のアルキニルオキシカルボニルアミノ基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数２〜４のアルキニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、または、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数２〜４のアルキニル基で置換されていてもよいスルファモイル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数２〜４のアルキニル基で置換されていてもよいウレイド基
（但し、この群の基は、水酸基、カルボキシ基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる、１〜複数個の置換基で置換されていてもよい。）。
「ヘテロシクロアルキル基」としては、０〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、および０〜１個の硫黄原子から選択される、１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキルカルボニル基」におけるヘテロシクロアルキル部分としては、前記ヘテロシクロアルキル基と同じものが挙げられる。
「置換ヘテロシクロアルキル基」、「置換ヘテロシクロアルキルカルボニル基」、「置換シクロアルキル基」、および「置換シクロアルケニル基」における置換基としては、前記アリール基と同じものが挙げられ、好ましくは、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のアミノ基、１〜２個の同一もしくは異なるアルキル基等が挙げられる。
「置換カルバモイル基」、または「置換スルファモイル基」における置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、またはシクロアルケニル基（但し、この群の基は、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、１〜２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、１〜２個の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１〜２個の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいウレイド基、またはアルキルスルホニル基で置換されていてもよく、同一または異なるものが１〜２個置換していてもよい。）
等が挙げられる。また、［２６］（４）や［２７］（３）に記載されたものを挙げることができる。「置換カルバモイル基」または「置換スルファモイル基」における２個の置換基が一緒になって、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。
「置換アミノ基」における置換基としては、以下のｂ１）〜ｂ４）に掲げた置換基が挙げられ、アミノ基は同一または異なる複数の該置換基で置換されていてもよい。
ｂ１） アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、またはアルキニルスルホニル基
（但し、この群の基は、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、１〜２個の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、１〜２個の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１〜２個の同一もしくは異なるアルキル基されていてもよいスルファモイル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいウレイド基、アルキルスルホニル基、アリール基、またはヘテロアリール基で置換されていてもよく、同一または異なるものが１〜２個置換していてもよい。）。
ｂ２） 置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基。
ｂ３） シクロアルキル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基
（但し、この群の基は、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、１〜２個の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）。
ｂ４） 置換アミノ基における２個の置換基が一緒になって、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。また、［２６］（３）や［２７］（２）に記載されたものを挙げることもできる。
「置換アミジノ基」、または「置換グアニジノ基」における置換基としては、前記アミノ基と同じものが挙げられる。具体的には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、またはアルキニルスルホニル基
（但し、この群の基は、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、１〜２個の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、１〜２個の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１〜２個の同一もしくは異なるアルキル基されていてもよいスルファモイル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいウレイド基、またはアルキルスルホニル基で置換されていてもよく、同一または異なるものが１〜３個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。）
等が挙げられる。置換アミジノ基もしくは置換グアニジノ基の２個の置換基が一緒になって、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。
「前記の置換カルバモイル基、置換カルバモイルオキシ基、置換スルファモイル基、または置換アミノ基の２個の置換基が一緒になって形成する、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素ヘテロ環」としては、１〜３個のの窒素原子、０〜１個のの酸素原子を、および／または０〜１個のの硫黄原子（１〜２個の酸素原子で酸化されていてもよい）から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜７員の飽和もしくは不飽和の含窒素ヘテロ環が挙げられる。
「置換カルバモイル基、または置換スルファモイル基の２個の置換基が一緒になって形成する、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素ヘテロ環」は、好ましくは、式：

（式中、ｔおよびＺ^３は前記と同義であり、ｓは０〜２の整数を表し、
Ｒ^３７は、水酸基、カルボキシ基、アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシ基、または１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基、１〜２の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、またはオキソ基を表す。）
で表される。
「置換アミノ基の２個の置換基が一緒になって形成する、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素ヘテロ環」は、好ましくは、式：

（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、ｒ、およびｔは前記と同義である。）
で表される。具体的には、チアゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、または１，１−ジオキソチオモルホリン等が挙げられる。
前記含窒素ヘテロ環が置換されている場合には、該環は１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい。
該置換基が炭素原子に結合している場合には、
該置換基としては、以下のｃ１）〜ｃ５）が挙げられ、該環は同一または異なる複数の該置換基で置換されていてもよい。
ｃ１） ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、水酸基、カルボキシ基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基されていてもよいスルファモイル基、または１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいウレイド基。
ｃ２） アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボニルアミノ基、アルケニルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニルアミノ基、アルケニルスルホニル基、アルケニルスルホニルアミノ基、アルキニル基、アルキニルオキシ基、アルキニルカルボニル基、アルキニルカルボニルアミノ基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニルアミノ基、アルキニルスルホニル基、またはアルキニルスルホニルアミノ基
（但し、この群の基は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいウレイド基等で置換されていてもよい。）。
ｃ３） アミノ基
（但し、この群の基は、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基で置換されていてもよく、該アルキル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基は、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基で置換されていてもよく、あるいは該アミノ基の２個の置換基が結合して、以下の式：

（式中、Ｚ^３、Ｚ^４、ｒ、およびｔは前記と同義である。）
で表される含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、
前記含窒素ヘテロ環上の任意の炭素原子は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アミノ基（該アミノ基は炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、または炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、または炭素数２〜４のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。
ｃ４） カルバモイル基
（但し、この群の基は、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよく、該アルキル基は、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基で置換されていてもよい。あるいは該アミノ基の２個の置換基が結合して以下の式：

（式中、Ｚ^３、Ｒ^３７、ｓ、およびｔは前記と同義である。）
で表される含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）。
ｃ５） 置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル基。
該置換基が窒素原子に結合している場合には、
該置換基としては、アルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、アルケニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニル基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキニルカルボニル基、またはアルキニルスルホニル基
（但し、この群の基は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいウレイド基等で置換されていてもよい。）
等が挙げられる。また、［２６］（１）〜（６）に記載された置換基を挙げることもできる。
「置換アミジノ基、または置換グアニジノ基における、２個の置換基のうち任意の２個が一緒になって形成する、置換もしくは無置換の、５〜７員の含窒素ヘテロ環」としては、１〜３個の窒素原子を、０〜１個の酸素原子、および／または０〜１個の硫黄原子（該硫黄原子は１〜２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）から選択される、１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜７員の不飽和の含窒素ヘテロ環が挙げられる。
「置換アミジノ基、または置換グアニジノ基の２個の置換基が一緒になって形成する、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素ヘテロ環」は、好ましくは、式：

（式中、Ｚ^３およびｔは前記と同義であり、Ｒ^３８は、水素原子、アルコキシカルボニル基または炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
で表される。
具体的には、チアゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、または１，１−ジオキソチオモルホリン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、または４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ジアゼピン等が挙げられる。
前記含窒素ヘテロ環が置換されている場合、該環は１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい。
該置換基が炭素原子に結合している場合には、
置換基としては、以下のｄ１）、または、ｄ２）が挙げられ、同一または異なる複数の置換基で置換されていてもよい。
ｄ１） オキソ基、水酸基、カルボキシ基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基。
ｄ２） アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基
（但し、この群の基は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、または、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいウレイド基などで置換されていてもよい。）。
該置換基が窒素原子に結合している場合には、
置換基としては、アルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、アルケニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニル基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキニルカルボニル基、またはアルキニルスルホニル基
（但し、この群の基は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、または、１〜２個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいウレイド基などで置換されていてもよい。）
等が挙げられる。
置換または無置換のウレイド基の置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはシクロアルキル基が挙げられ、同一または異なるものが１〜２個置換していてもよい。
以下にＸの定義につき、具体的に説明する。
Ｘが隣接する複素環の１位の窒素原子および５位の炭素原子と共に形成する飽和または不飽和結合を有する「複素環Ｂ」としては、好ましくは１〜３個の窒素原子を含んでいてもよい１〜３環性の５〜１２員の含窒素ヘテロ環が挙げられる。Ｘとしては１〜２個の窒素原子を含む飽和もしくは不飽和の２価基が挙げられる。
Ｘの具体例は、下記式で示される：

（式中のＲ、Ｒ^１、Ｒ^６、およびｎは前記と同義である。）
上記式中の定義につき以下に説明する。
ｎは、好ましくは整数１を表す。
Ｒとしては、水素原子の他、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基等の置換基が挙げられる。置換基Ｒは単一、または同一もしくは異なった複数個の置換基をも意味する。
また、２つの置換基Ｒが一緒になって、メチレン基、あるいは環を形成していてもよく、該環を形成してなる具体例としては、Ｘとして表示すると、式：

（式中、Ｒ^１は前記と同義である。）
で示される。
また、２つの置換基Ｒが一緒になって、シクロアルカンを形成し、スピロ環構造を有していてもよく、該シクロアルカンとしては、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。また、２つの置換基Ｒが一緒になって、オキソ基を形成してもよい。
上記Ｒにおけるアルキル基は、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、具体的には、メチル、エチル、プロピル等が挙げられる。
上記Ｒにおけるアルコキシ基は、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基であり、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。
上記Ｒにおけるアルコキシカルボニル基のアルコキシとしては、前記アルコキシ基と同じものが挙げられる。
上記Ｒにおけるアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、またはアルキルスルホニル基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基等が挙げられる。
上記Ｒに含まれるアリール基、アリールカルボニル基、アリールオキシ基におけるアリールとしては、具体的にはフェニル基が挙げられる。上記ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基におけるヘテロアリールとしては、ピリジル基等が挙げられる。
該アリール基、該アリールカルボニル基、該アリールオキシ基、該ヘテロアリール基、該ヘテロアリールカルボニル基、該ヘテロアリールオキシ基が置換されている場合の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、カルボキシ基等が挙げられる。
上記Ｒに含まれるアミノ基の置換基としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル等が挙げられる。あるいは、該アミノ基の２個の置換基が一緒になって５〜７員の単環もしくは２環性の含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、該含窒素ヘテロ環としては、置換もしくは無置換のピペリジン、置換もしくは無置換のピロリジン（但し、該ピペリジンおよび該ピロリジンは、水酸基、アルコキシ基、または炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、または置換もしくは無置換のピペラジン（該ピペラジンの４位の窒素原子は、炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
上記Ｒに含まれるカルバモイル基の置換基としては、１〜２個の、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基等が挙げられる。あるいは、該カルバモイル基の２個の置換基が一緒になって５〜７員の単環もしくは２環性の含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、該含窒素ヘテロ環としては、置換もしくは無置換のピペリジン、置換もしくは無置換のピロリジン（但し、該ピペリジンおよび該ピロリジンは、水酸基、アルコキシ基、または炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、または置換もしくは無置換のピペラジン（該ピペラジンの４位の窒素原子は、炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
Ｒ^１、Ｒ^７およびＲ^８中の、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、およびＲ^２３におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基が置換されている場合の置換基は、特に限定されないが、具体的には、以下のｅ１）〜ｅ５）に例示することができる；
ｅ１） 水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基。
ｅ２） シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基
（但し、この群の基は置換されていてもよく、好ましい置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、または炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。）。
ｅ３）：−ＯＲ^１０１、−ＳＲ^１０１、−ＣＯＲ^１０１、−ＣＯＯＲ^１０１、−ＯＣＯＲ^１０１、−ＳＯ_２Ｒ^１０１
（但し、Ｒ^１０１は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基を表し、この群の基が置換されている場合の置換基としては、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルスルホニル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルケニルオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニルカルボニル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のグアニジノ基、置換もしくは無置換のウレイド基で置換されていてもよい。
更に好ましい置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、メルカプト基、グアニジノ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、または炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基等が挙げられる。）。
ｅ４） アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基
（ここで、アリール基としてはフェニル基が挙げられ、ヘテロアリール基としてはピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、チエニル基、ピロリル基、フリル基、ピラゾリル基等が挙げられる。
また、この群の基は置換されていてもよく、好ましい置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、メルカプト基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシ基、または１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい。）、グアニジノ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル機、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基等が挙げられる。）。
ｅ５） アミノ基、グアニジノ基、アミジノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ウレイド基
（但し、この群の基は置換されていてもよい。）。
Ｒ^１およびＲ^７中の、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、およびＲ^２３におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基が置換されている場合の置換基としては、好ましくは、上記Ｒ^１５’におけるアルキル基の置換基と同じものが挙げられる。
Ｒ^１およびＲ^７中の、Ｒ^１６およびＲ^１７が一緒になって形成する含窒素ヘテロ環としては、上記Ｒ^１６’およびＲ^１７’が一緒になって形成する含窒素ヘテロ環と同じものが挙げられる。
Ｒ^１およびＲ^７中の、Ｒ^１８、Ｒ^１９、およびＲ^２０は好ましくは水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表すか、あるいは、これらのうちの任意の２個が一緒になって置換もしくは無置換の含む窒素ヘテロ環を形成していてもよく、該含窒素ヘテロ環としては上記グアニジノ基の２個の置換基が一緒になって形成する含窒素ヘテロ環と同じものが挙げられる。好ましいＲ^１８としては水素原子、または炭素数１〜３のアルキル基が挙げられ、好ましいＲ^１９およびＲ^２０としては、上記Ｒ^２０３およびＲ^２０４と同じものが挙げられる。
Ｒ^１およびＲ^７中のＲ^２１およびＲ^２２は好ましくは、水素原子、またはアルキル基を表し、更に好ましくは水素原子、または炭素数１〜３のアルキル基を表す。
Ｒ^１およびＲ^７中の、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、およびＲ^２３におけるシクロアルキル基、シクロアルケニル基の好ましい置換基としては、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基、カルボキシ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基等が挙げられる。
Ｒ^１およびＲ^７中のＲ^１５におけるアリール基としては、フェニル基、またはナフチル基が挙げられる。
Ｒ^１およびＲ^７中のＲ^１５におけるヘテロ環基としては、０〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、および／または、０〜１個の硫黄原子を含んでいてもよい単環または２環の５〜１０員の、飽和または不飽和ヘテロ環基が挙げられる。
不飽和ヘテロ環基としては、具体的には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリニル等が挙げられる。
飽和ヘテロ環としては、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフリル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１−オキソチオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基等が挙げられる。
Ｒ^１およびＲ^７中のＲ^１５における、アリール基、ヘテロ環基の置換基としては、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、アルキルスルホニル基等が挙げられる。
Ｘが式（７）、式（１５）、式（２０）、または式（２５）で表される場合のＲ^１は、好ましくはＲ^２０４と同じものを表す。
Ｘが式（８）で表される場合、Ｒ^５における置換アルキル基の置換基としては、上記Ｒ^１５’におけるアルキル基の置換基と同じものが挙げられる。Ｒ^５は好ましくは置換もしくは無置換のアミノ基を表し、該アミノ基の置換基が置換されている場合の置換基としては、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基等が挙げられる。
ここで前記置換アルキル基、置換アルキルカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、置換アルキルスルホニル基における置換基としては、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のウレイド基等が挙げられる。前記置換カルバモイル基、もしくは置換スルファモイル基の置換基は好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、置換アミノ基の置換基としては、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基等が挙げられる。
Ｘが式（１０）で表される場合、Ｒ^１およびＲ^７は、同一または異なっていてもよく、好ましくは、Ｒ^１およびＲ^７の少なくとも一方は、水素原子もしくは−Ｒ^１５を表す。
Ｘが式（１１）で表される場合、Ｒ^６中のＲ^２５における置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、および置換もしくは無置換のシクロアルケニル基は、前記Ｒ^１５と同じものを例示することができる。Ｒ^６は、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を表す。また、Ｒ^１およびＲ^６は、同一または異なっていてもよい。
Ｘが式（２０）で表される場合、Ｒ^８中の置換もしくは無置換のアリール基は、好ましくはフェニル基を表し、Ｒ^８中の置換もしくは無置換のヘテロアリール基は、好ましくはピリジル基を表す。また、前記アリール基およびヘテロアリール基が置換されている場合の置換基としては、上記のＲ^１５におけるアリール基の置換基と同じものを例示することができる。Ｒ^８中のＲ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７としては、上記Ｒ^１と同じものを例示することができる。好ましくは、Ｒ^８は、置換もしくは無置換のアルキル基、カルボキシ基、または置換もしくは無置換のカルバモイル基を表す。
Ｒ^８中の置換もしくは無置換のアルキル基が置換されている場合の置換基としては、Ｒ^２０６におけるアルキル基の置換基と同じものが挙げられる。
Ｒ^８中の置換もしくは無置換のカルバモイル基が置換されている場合の置換基は、特に限定されないが、炭素数１〜４のアルキル基（但し、該アルキル基は水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよいか、あるいはカルバモイル基の２個の置換基が一緒になって、５〜１０員の単環もしくは２環性の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。該含窒素ヘテロ環としては、例えば、置換もしくは無置換のピペリジン、置換もしくは無置換のピロリジン（但し、該ピペリジンおよび該ピロリジンは、水酸基、アルコキシ基、または炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、または置換もしくは無置換のピペラジン（該ピペラジンの４位の窒素原子は、炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
次に式（１）における環Ａについて、以下に説明する。
環Ａの、単環または縮合の５〜１０員の芳香族複素環としては、具体的には、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、キノリン環、イソキノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、チオフェン環、ピロール環、フラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、インドール環、チアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、ベンズイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、１，１−ジオキソベンゾイソチアゾール、イミダゾピリジン環、ベンズオキサゾール環等、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環が挙げられる。
環Ａの特に好適な例としては、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、インドール環、キノリン環等が挙げられる。
環Ａが置換されている場合、１〜複数個の置換基で置換されていてもよく、置換基としては、上記のアリール基もしくはヘテロアリール基の置換基、このましくは前記の［１６］に記載されたものが挙げられる。
環Ａの置換基中のＲ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３における、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基の置換基としては、特に限定されないが、上記ｅ１）〜ｅ５）に記載された置換基が挙げられる。好ましくは、上記Ｒ^３１における置換基と同じものを例示することができる。
環Ａの置換基中のＲ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３における、シクロアルキル基、シクロアルケニル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルキル基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基等が挙げられる。
環Ａの置換基中のＲ^１２とＲ^１３が、それぞれ一緒になって形成する置換もしくは無置換の「含窒素ヘテロ環」としては、窒素原子１〜３個、酸素原子を０〜１個、および／または硫黄原子（該硫黄原子は１〜２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）を０〜１個含む単環または２環性の５〜１０員のヘテロ環が挙げられる。好ましくは、上記のＲ^３２とＲ^３３が一緒になって形成する置換もしくは無置換の含窒素ヘテロ環と同じものが挙げられる。具体的には、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、ピペラジン等が挙げられ、同一または異なる１〜複数個の置換基で置換されていてもよい。該置換基としては、上記のＲ^３２とＲ^３３が一緒になって形成する置換もしくは無置換の含窒素ヘテロ環と同じものが挙げられる。
Ｒ^１１〜Ｒ^１３、Ｒ^３１〜Ｒ^３３、Ｒ^３５またはＲ^３９等の、環Ａの置換基中の、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはアルキニル基の置換基としては、以下のａ）〜ｅ）が挙げられ、同一または異なるものが１〜複数個置換していてもよい。
ａ） ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、メルカプト基、カルボキシ基、置換もしくは無置換のグアニジノ基、または置換もしくは無置換のアミジノ基。
ｂ） シクロアルキル基、またはシクロアルケニル基
（但し、この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、アルキル基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基等で置換されていてもよい。）。
ｃ） −ＯＲ^１０１、−ＳＲ^１０１、−ＣＯＲ^１０１、−ＣＯＯＲ^１０１、−ＯＣＯＲ^１０１、または−ＳＯ_２Ｒ^１０１
（但し、Ｒ^１０１は、それぞれ置換もしくは無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、またはシクロアルケニル基を表す。）、
ｄ） −ＮＲ^１０４ＣＯＲ^１０１、または−ＮＲ^１０４ＳＯ_２Ｒ^１０１
（但し、Ｒ^１０１は前記と同義であり、Ｒ^１０４は、水素原子、または炭素数１から３のアルキル基を表す。）。
ｅ） −ＣＯＮＲ^１０２Ｒ^１０３、−ＳＯ_２ＮＲ^１０２Ｒ^１０３、または−ＮＲ^１０２Ｒ^１０３
（但し、Ｒ^１０２およびＲ^１０３は、同一または異なって、水素原子、それぞれ置換もしくは無置換のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルケニル基を表すか、あるいはＲ^１０２とＲ^１０３は、一緒になって置換もしくは無置換の４〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）。
上記のＲ^１０１におけるシクロアルキル基、またはシクロアルケニル基が置換されている場合、１〜複数個で置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基等が挙げられる。
上記のＲ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３におけるアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基が置換されている場合、１〜複数個で置換されていてもよく、置換基としては、前記［２６］（１）〜（６）に記載されたもの等が挙げられる。また、好ましくは水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のウレイド基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基等が挙げられる。
また、Ｒ^１０２とＲ^１０３が一緒になって形成する置換または無置換の４〜７員の含窒素ヘテロ環としては、
式：

（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、ｒ、およびｔは前記と同義である。）
で表される含窒素ヘテロ環が挙げられ、例えばピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン等が挙げられる。
該４〜７員の含窒素ヘテロ環の置換基としては、置換基が窒素原子に結合している場合、アルキル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基等が挙げられる。また、置換基が炭素原子に結合している場合、置換基としては水酸基、アミノ基（但し、該アミノ基は、アルキル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）、カルボキシ基、アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基等が挙げられる。
環Ａ中の−ＮＲ^３２Ｒ^３３において、Ｒ^３２およびＲ^３３が一緒になって形成するスピロ環としては、下式：

（式中、Ｒ^３６は前記と同義であり、ｖおよびｗは、０〜１の整数を表す。）
で表されるスピロ環等が挙げられる。
環Ａ中の置換基におけるＱ^１、またはＱ^２は、好ましくは酸素原子を表す。
環Ａ中の置換基におけるｐは、好ましくは１〜２の整数を表し、更に好ましくは整数１を表す。
次に式（１）におけるＺについて、説明する。
Ｚが−Ｒ^２＝である場合の好ましいＲ^２としては、水素原子、ハロゲン原子、ハロアルキル基または置換もしくは無置換のアルキル基が挙げられ、好ましくハロゲン原子はフッ素原子、または塩素原子である。
Ｒ^２におけるアルキル基としては、好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。
Ｒ^２におけるアルケニル基としては、好ましくは、炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられ、具体的には、エテニル基、１−プロペニル基、３−プロペニル基、４−ブテニル基等が挙げられる。
Ｒ^２におけるアルキニル基としては、好ましくは、炭素数２〜４のアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、３−プロピニル基、１−ブチニル基、４−ブチニル基等が挙げられる。
Ｒ^２の置換アルキル基、置換アルケニル基、および置換アルキニル基における置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、スルホニル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、または置換もしくは無置換のカルバモイル基で表される。置換基は同一または異なるものが１〜複数個置換していてもよい。好ましくは、水酸基、置換もしくは無置換のアミノ基、カルボキシ基、または置換もしくは無置換のカルバモイル基を表す。
該アミノ基が置換されている場合の置換基としては、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基が挙げられ、該カルバモイル基もしくはスルファモイル基の置換基としてはアルキル基が挙げられる。あるいは、該アミノ基、該カルバモイル基、および該スルファモイル基の２個の置換基が結合して、置換もしくは無置換のピペリジン、置換もしくは無置換のピロリジン（但し、該ピペリジンおよび該ピロリジンは、水酸基、アルコキシ基、または炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、もしくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、または置換もしくは無置換のピペラジン（該ピペラジンの４位の窒素原子は、炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、または炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい。）を形成しているものもまた、好ましい態様の一つである。
式（１）におけるｍは、好ましくは整数１を表す。
式（１）におけるＲ^３およびＲ^４の好ましい例としては、水素原子、フッ素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜３のアルキル基、またはオキソ基が挙げられる。
Ｒ^３またはＲ^４が置換アルキル基を表す場合の置換基としては、同一または異なるハロゲン原子、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基等が挙げられる。
式（１）において、式：

（式中、ｍ、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同義である。）
で表される部分構造の更に好適な例としては、式：

（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は同一または異なって、炭素数１〜３のアルキル基を表し、ｍは前記と同義である。）
で表される部分構造等が挙げられる。
本発明の複素環化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何異性体、光学異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
本発明の複素環化合物は、酸性基、または塩基性基を有する場合、薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられ、さらには、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの塩基性あるいは酸性アミノ酸とのアミノ酸塩が挙げられる。また、本発明には、複素環化合物の薬学上許容される塩の水和物、またはエタノール和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明の複素環化合物または薬学上許容される塩等は、例えば以下の方法によって製造できる。
製造法１：

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義であり、Ｒ^５０は、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）
１）工程１
式（１−３）の化合物は、不活性溶媒中、ルイス酸、および／または無機酸の存在下に、式（１−１）の化合物と式（１−２）の化合物を反応させて合成することができる。式（１−２）の化合物は、式（１−１）の化合物に対して通常１〜２０当量用いる。ルイス酸としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化スズ、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。無機酸としては、硫酸、塩酸、塩化水素、臭化水素が挙げられる。上記酸およびルイス酸はこれらの混合物を用いることもできる。また、酸または原料化合物が液体の場合、これらを溶媒として使用することもできる。不活性溶媒としては、例えば、水溶媒、エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、またはジクロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲から選択されるが、通常還流下に反応を行う。式（１−２）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には、特開平２−２６４７６３に示されている方法等が挙げられる。
式（１−１）の化合物は以下の方法等で製造することができる。
式（１−１）において−Ｚ＝が−ＣＲ ^２ ＝で表される場合（式１−１１）

（式中、環Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義であり、Ｅ^３またはＥ^４は、脱離基を表し、Ｅ^１は、置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）
２）工程２
式（１−６）の化合物は、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（１−４）の化合物と、式（１−５）の化合物とを反応させて合成することができる。ここで、式（１−５）中、Ｅ^３またはＥ^４としては、具体的には、臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
式（１−６）において、Ｒ^３またはＲ^４のうち一方が水酸基の場合、以下に示す方法によって合成することができる。

（式中、環Ａは前記と同義であり、Ｅ^１７は、ハロゲン原子を表す。）
式（１−２２）の化合物は、公知の方法で合成することができる。具体的には、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ ２５８３（１９９６）に示されている方法や、以下に例示する方法等が挙げられる。
すなわち、式（１−２２）の化合物は、式（１−４）の化合物を、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、メチルリチウムなどの有機リチウム試薬で処理し、式（１−２３）の化合物と反応させ、更にメチルマグネシウムヨーダイドなどのグリニア試薬と反応させることにより合成することができる。反応温度としては、約−８０℃〜約２０℃の範囲から選択される。
式（１−２３）の化合物は、市販品を用いるか、公知の方法で合成するなどして、容易に得ることができる。合成方法については、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）（以下、この文献を「ラロック文献」と略記する。）に記載された方法等を用いることができる。
【００４９】
式（１−６）において、Ｒ^３またはＲ^４のうち一方がフッ素原子の場合、以下に示す方法によって合成することができる。

（式中、環Ａは前記と同義である。）
式（１−２５）の化合物は、式（１−２４）の化合物を、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ジエチルアミノサルファーフルオライドなどのフッ素化剤と反応させることにより、合成することができる。反応温度は、約−５０℃〜約３０℃の範囲から選択される。
また、式（１−２５）の化合物は、以下の方法によって合成することもできる。

（式中、環Ａは前記と同義であり、Ｅ^１８は脱離基を表す。）
式（１−２６）の化合物は、ラロック文献に記載された方法等、当業者によく知られている方法を用いて式（１−２５）の化合物へ導くことができる。
具体的には、例えば、式（１−２４）の化合物における水酸基を、ベンゼンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニルハライドと反応させることにより、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基に変換し、式（１−２６）の化合物へ導くことができる。反応温度は、約−７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
式（１−２５）の化合物は、式（１−２６）の化合物を、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、テトラメチルアンモニウムフルオライドなどのフッ素化剤と反応させることにより、合成することができる。反応温度は、約−５０℃〜約３０℃の範囲から選択される。
３）工程３
式（１−７）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には、国際特許公開ＷＯ ９８／０４５１７号に示されている方法や、以下に例示する方法等が挙げられる。
すなわち、式（１−７）の化合物は式（１−６）の化合物を、不活性溶媒中、塩酸などの酸あるいは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、加水分解することにより合成することができる。酸の存在下における加水分解時の不活性溶媒としては、水溶媒、または酢酸、プロピオン酸等の有機酸が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。塩基の存在下における加水分解時の不活性溶媒としては、水溶媒、エタノール等のアルコール性溶媒、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約５０℃〜約２５０℃の範囲から選択される。
４）工程４
式（１−８）の化合物は、式（１−７）の化合物をメタノールなどのアルコール系溶媒中、硫酸などの酸存在下で、アルコールと反応させて合成することができる。ここで、式（１−８）におけるＥ^１としては、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。酸は、式（１−７）の化合物に対して通常０．１〜１０当量用いる。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択され、通常加熱還流下に反応を行う。
また、式（１−８）は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤を用いて、必要に応じてＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン等の添加剤の存在下に、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類と縮合して得ることもできる。反応温度は、通常約−１０℃〜約１００℃の範囲で選択される。
あるいは、式（１−８）はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、式（１−７）の化合物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化アリル、臭化ベンジル等のハロゲン化物と、反応させて得ることもできる。反応温度は、約−５０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
５）工程５
式（１−１０）の化合物はそれ自体公知か、公知の方法（例えば、特開昭６３−１５２３６８、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５３，１７２９（１９９７）に記載された方法が挙げられる。）により合成できる。
または、式（１−１０）の化合物は、式（１−９）で表されるニトリル誘導体をテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、式（１−８）の化合物と反応させて合成することができる。反応温度は、約−８０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
式（１−９）で表されるニトリル誘導体がアセトニトリルの場合は、次の方法によって式（１−１０）の化合物を合成することもできる。
すなわち、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒と水素化ナトリウムなどの塩基の混合物を加熱還流させた混合物に対し、式（１−８）の化合物、アセトニトリル、および不活性溶媒の混合物を滴下し、反応させることによって式（１−１０）の化合物を合成することができる。
式（１−１０）の化合物は、以下に示す方法でも合成できる。

（式中、環Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｅ^１およびｍは前記と同義であり、Ｅ^２は脱離基を表す。Ｒ^５１は、−（ＣＨ_２）_２Ｒ^５１として、−Ｒ^２を表す基である。）
すなわち、式（１−１２）の化合物を前記と同様の方法で合成した後、これを、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、式（１−１３）の化合物、または式（１−１４）で表されるようなオレフィン誘導体等と、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で反応させることによって、式（１−１０）の化合物を合成することもできる。Ｅ^２における脱離基としては、臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子のハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
また、式（１−１０）の化合物は、以下に示す方法でも合成できる。

（式中、環Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義である。）
すなわち、式（１−１０）の化合物は、式（１−９）で表されるニトリル誘導体を不活性溶媒中塩基で処理した活性体と、式（１−７）のカルボキシ基を活性化した化合物を反応させて合成することができる。式（１−７）の化合物のカルボキシ基を活性化させる方法としては、通常用いられるものが使用可能であり、例えば、ラロック文献に記載の方法に従って実施することができる。具体的なカルボキシ基の活性化方法としては、式（１−７）の化合物を酸アジド、リン酸エステル、スルホン酸エステル、アミド、チオエステル、酸ハライド、酸無水物、または混合酸無水物に変換する方法などが挙げられる。
カルボキシ基を活性化した式（１−７）の活性体と、水素化ナトリウムなどの塩基で処理した式（１−９）の活性体との反応について以下に説明する。
式（１−９）の活性体の使用量としては、例えば式（１−７）の活性体に対して、１〜５当量の範囲が挙げられ、好ましくは１〜２当量の範囲が挙げられる。反応溶媒としては、例えばカルボキシ基の活性化反応で使用したテトラヒドロフランなどの溶媒と同様の溶媒が使用できる。反応温度としては、例えば約−７８℃〜約５０℃の範囲が挙げられ、好ましくは約−２０℃〜約０℃の範囲が挙げられる。
６）工程６
式（１−１１）の化合物は、式（１−１０）で表されるシアノケトンを、エタノールなどの不活性溶媒中、ヒドラジン・１水和物と反応させて合成することができる。ヒドラジン・１水和物は、式（１−１０）の化合物に対して、通常１〜２０当量用いる。反応温度は、約１５℃〜約１２０℃の範囲から選択されるが、通常還流下に反応を行う。
式（１−１１）の化合物は、他に、当業者に知られている方法（例えばＡ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｋｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．５，２７３−２９１（１９８４）記載の方法等）に従って合成することもできる。
式（１−１１）において、Ｒ^２がハロゲン原子の場合、式（１−１１）の化合物は、以下に示すように、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．３２，１３５１（１９９５）に記載された方法等を用いて製造することができる。

（式中、環Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義であり、Ｒ^２は、ハロゲン原子を表す。）
すなわち、式（１−１１）の化合物は、式（１−２７）の化合物を、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、Ｎ−クロロこはく酸イミドなどのハロゲン化物と反応させることにより合成することができる。反応温度は、約−１０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
式（１−４）の化合物は、市販品を用いるか、公知の方法で合成するなどして、容易に得ることができる。また、例えば、以下の工程７〜１０に示す方法で合成できる。

（式中、環Ａは前記と同義であり、Ｅ^５は脱離基を表し、Ｅ^１６は置換または無置換のアルキル基を表す。）
７）工程７
式（１−１５）の化合物を製造法１の工程４と同様の方法によってエステル化し、式（１−１６）の化合物を合成することができる。ここで式（１−１５）の化合物は、市販品を用いるか、公知の方法で合成するなどして、容易に得ることができる。合成方法については、ラロック文献に記載された方法等を用いることができる。
８）工程８
次に、式（１−１６）の化合物を、エタノール、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド試薬と反応させることによって、式（１−１７）の化合物を合成することができる。反応温度は、約−２０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
式（１−１７）の化合物は、以下に示す方法でも合成できる。

（式中、環Ａは、前記と同義である。）
すなわち、式（１−１５）の化合物を、ジエチルエーテルなどの不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウムなどのヒドリド試薬を反応させることによって、式（１−１７）の化合物を合成することができる。反応温度は、約１０℃〜約８０℃の範囲から選択されるが、通常還流下に反応を行う。
また、式（１−１７）の化合物は、以下に示す方法でも合成できる。

（式中、環Ａは、前記と同義である。）
式（１−１７）の化合物は、製造法１の工程８に記載された方法で合成することができる。
９）工程９
式（１−１７）の化合物は、ラロック文献に記載された方法等、当業者によく知られている方法を用いて前記式（１−１８）の化合物へ導くことができる。
また、式（１−１７）の化合物における水酸基を、適当な溶媒中、トリフェニルホスフィン、および四塩化炭素もしくは四臭化炭素と反応させることによって、塩素原子または臭素原子等のハロゲン原子に変換し、式（１−１８）の化合物へ導くことができる。ここで、溶媒としては、通常前記の四塩化炭素もしくは四臭化炭素を、溶媒を兼ねて用いるが、ベンゼン等の不活性溶媒を用いることもできる。反応温度は、約−７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
さらに、式（１−１７）の化合物における水酸基を、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、塩化チオニルまたは臭化チオニルと反応させることによって、塩素原子または臭素原子に変換し、式（１−１８）の化合物へ導くことができる。反応温度は、約−７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
１０）工程１０
式（１−１８）の化合物は、ラロック文献に記載された方法等、当業者にとってよく知られた方法で、式（１−４）の化合物へ導くことができる。
具体的には、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等と、置換反応を行うことができる。不活性溶媒として、ジメチルスルホキシドを使用した場合、塩基は非存在下で、反応を行うことができる。反応温度は、約−８０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
式（１−５）の化合物、式（１−９）の化合物、式（１−１３）の化合物、および式（１−１４）の化合物は、市販品を用いるか、公知の方法で合成するなどして、容易に得ることができる。合成方法については、ラロック文献に記載された方法等を用いることができる。
式（１−１）において−Ｚ＝が−Ｎ＝で表される場合（式（１−２１））

（式中、環Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義である。）
１１）工程１１
式（１−１９）の化合物は、式（１−７）の化合物を、トルエンなどの不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、塩化チオニルと反応させて合成することができる。塩化チオニルは、式（１−７）の化合物に対して、通常１〜３当量用いる。添加物としては、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、約−３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
１２）工程１２
式（１−２０）の化合物は、式（１−１９）の化合物を、アセトンなどの不活性溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、シアナミドと反応させて合成することができる。シアナミドは、式（１−１９）の化合物に対して、通常１〜１０当量用いる。塩基は、式（１−１９）の化合物に対して、通常１〜１０当量用いる。反応温度は、約−３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
１３）工程１３
式（１−２０）の化合物は、製造法１の工程６と同様な方法で、式（１−２１）の化合物へ導くことができる。
製造法２：

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５０およびｍは前記と同義であり、Ｅ^６は脱離基または水酸基を表す。）
１）工程１
式（２−１）の化合物は、式（１−３）の化合物を、不活性溶媒中、還元することによって合成することができる。還元剤としては、ヨウ化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等の水素化物、亜鉛、鉄、錫等の金属等が挙げられる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。反応温度は、約−７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。また、水素ガス雰囲気下、不活性溶媒中、白金触媒、パラジウム触媒、銅触媒等を用いた接触水素還元を行ってもよい。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
具体的には、例えば不活性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド試薬と反応させて製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
２）工程２
Ｅ^６が脱離基の場合、式（２−２）の化合物は、式（２−１）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下に式（２−３）の化合物と反応させることにより合成することができる。
ここで、式（２−３）中、Ｅ^６は具体的には、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。また、Ｅ^６が塩素原子もしくは臭素原子で表される場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の添加剤を用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
Ｅ^６が水酸基の場合（ここでＲ^１はＲ^１５ＣＯを表す（Ｒ^１５は前記と同義である。））、式（２−２）の化合物は、式（２−１）の化合物を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、式（２−３）の化合物と反応させることにより合成することができる。また、場合によっては相関移動触媒を用いることもできる。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ），１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］のナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、または、１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。
縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に記載されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチルもしくはジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩、もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、２，２’−ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類を組み合わせたもの、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィン類を組み合わせたもの、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド等の２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
また、式（２−２）において、Ｒ^１が、置換もしくは無置換のアルキル基で表される場合、式（２−１）の化合物を上記に挙げた方法等でアシル化した後、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン等の還元剤を用いることにより、合成することもできる。
また、式（２−２）において、Ｒ^１がアミジノ基を表す場合、実施例に記載された方法、または国際特許公開ＷＯ９８／４７８８０号もしくは国際特許公開ＷＯ０１／０５７７４２記載された方法等を用いて合成することができる。

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５０およびｍは前記と同義であり、Ｒ^５２およびＲ^５３は、独立して、Ｒ^１がアミジノ基を表す場合のアミジノ基の置換基を表す。）
例えば、式（２−１）に、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に式（２−４）などのシアノ化アミン類と反応させることにより、式（２−２）の化合物を合成することができる。
式（２−３）の化合物、または式（２−４）の化合物は、市販品を用いるか、ラロック文献に記載された方法等、当業者にとってよく知られた方法で合成することができる。
製造法３（−Ｘ−が−ＮＲ^１−Ｘ^２−で表される場合）：

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｅ^６およびｍは前記と同義であり、Ｅ^７およびＥ^８は、脱離基を表し、Ｘ^２は、置換もしくは無置換のアルキレンを表す。）
上記Ｘ^２において、アルキレンとしては炭素数２から４のアルキレンが挙げられ、具体的には、エチレン、プロピレン、ブチレン等が挙げられる。アルキレン上の置換基としてはアルキル基、アルコキシ基、カルボニル基、アルケニル基などが挙げられる。
１）工程１
式（３−２）の化合物は、式（１−１）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下に式（３−１）の化合物と反応させることにより合成することができる。
ここで、式（３−１）中、Ｅ^８またはＥ^７として具体的には、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の有機アミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
２）工程２
式（３−２）の化合物は、製造法２に記載された方法で、式（３−３）の化合物へ導くことができる。
ここで、式（３−１）の化合物としては具体的には、式：

（式中、Ｅ^８、Ｅ^７およびｎは、前記と同義であり、Ｒ^５４およびＲ^５５は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される化合物などが挙げられる。式（３−１）の化合物は、市販品を用いるか、公知の方法で合成することができる。
式（３−３）の化合物は、例えばケトン部分を水素化ホウ素ナトリウムなどのヒドリド試薬で還元すること、またはオレフィン部分をパラジウム炭素などの触媒存在下に水素添加によって還元することにより、水酸基もしくはアルキル基などの置換基へ変換することもできる。具体的には前記ラロック文献に記載された方法等を用いることができる。
製造法４

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｅ^６およびｍは前記と同義である。）
１）工程１
式（４−１）の化合物は、式（１−１）の化合物を式（４−２）の化合物と、不活性溶媒中、反応させることによって合成することができる。不活性溶媒としては、水溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
２）工程２
式（４−３）の化合物は、式（４−１）の化合物から、製造法２に記載された方法により合成することができる。
製造法５

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｅ^６およびｍは前記と同義であり、Ｅ^９は、置換または無置換のアルキル基などの、エステルの保護基を表し、Ｒ^５６およびＲ^５７は、水素原子、またはアルキル基などの置換基を表す。）
１）工程１
式（５−１）の化合物は、不活性溶媒中、塩基存在下に、式（１−１）の化合物と式（５−２）の化合物を反応させることによって合成することができる。Ｅ^９としては、前記Ｅ^１と同じものが挙げられる。不活性溶媒としては、水溶媒、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン等のベンゼン系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。
式（５−２）の化合物は、市販品を用いるか、公知の方法で合成することができる。
２）工程２
式（５−３）の化合物は、式（５−１）の化合物から、製造法２に記載された方法により合成することができる。
製造法６（Ｘが−ＮＲ^１−ＣＯ−Ｘ^３−で表される場合）：

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｅ^６およびｍは前記と同義であり、Ｅ^１０は、脱離基を表し、Ｅ^１１は、置換または無置換のアルキル基を表し、Ｘ^３は、置換もしくは無置換のＣ_１−Ｃ_３アルキレンを表す。）
Ｘ^３において、アルキレンはメチレン、エチレン、またはプロピレンである。該アルキレンの置換基としては、Ｘ^２における置換基と同じものが挙げられる。
１）工程１
式（６−１）の化合物は、不活性溶媒中、式（１−１）の化合物と、式（６−３）の化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造できる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−アルキルモルホリン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアニリン等の有機アミンが挙げられる。これらの塩基が液体の場合、これらを溶媒として用いることもできる。
不活性溶媒としては、水溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は約−２０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
２）工程２
式（６−１）の化合物は、不活性溶媒中、塩基の存在下に環化することにより、式（６−２）の化合物に導くことができる。塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は約−２０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
３）工程３
式（６−４）の化合物は、式（６−２）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。
４）工程４
式（６−５）の化合物は、式（６−４）の化合物から、製造法１の工程８に記載された方法により合成することができる。
式（６−３）の化合物は、市販品を用いるか、当業者によく知られた方法で合成することができる。
製造法７

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｅ^６、ｎおよびｍは前記と同義である。）
１）工程１
式（７−１）の化合物は、式（１−１０）の化合物から、製造法１の工程６に記載された方法により合成することができる。
２）工程２
式（７−３）の化合物は、不活性溶媒中、式（７−１）の化合物を、塩基で処理することによって合成できる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。また、水酸化アルカリ金属の水溶液を用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、エタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約８０℃〜約２５０℃の範囲から選択される。
３）工程３
式（７−４）の化合物は、式（７−３）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。
４）工程４
式（７−５）の化合物は、式（７−４）の化合物から、製造法１の工程８に記載された方法により合成することができる。
式（７−２）の化合物は、市販品を用いるか、当業者によく知られた方法で合成することができる。具体的にはＳｙｎｔｈｅｓｉｓ ４８５（１９８７）に示されている方法等が挙げられる。
製造法８

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｅ^６およびｍは前記と同義であり、Ｒ^５８およびＲ^５９は、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）
１）工程１
式（８−１）の化合物は、式（１−１）の化合物を、溶媒中、酸存在下、亜硝酸ナトリウムと反応させることによって合成できる。溶媒としては、塩酸、臭化水素酸等の無機酸の水溶液が挙げられる。前記の酸性水溶液をそのまま溶媒として用いるか、あるいはアセトン、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等との混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−５０℃〜約５０℃の範囲で選択される。好ましくは約−１０℃〜約１０℃の範囲が挙げられる。得られた式（８−１）の化合物は、単離することなく次の工程で用いることができる。
２）工程２
式（８−３）の化合物は、式（８−１）の化合物を、不活性溶媒中、中性条件下、式（８−２）の化合物と反応させることによって合成できる。ここで、中性条件は、約ｐＨ７．０〜約ｐＨ８．０の範囲から選択される。以下に反応の手順を説明する。まず、式（８−１）の化合物に上記の不活性溶媒を加え、水酸化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の水溶液を加え、中性条件となるよう調製する。続いて、式（８−２）の化合物を加える。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等などのハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜約５０℃の範囲で選択される。好ましくは、約−１０℃〜約３０℃の範囲が挙げられる。
３）工程３
式（８−４）の化合物は、式（８−３）の化合物を、不活性溶媒中、還元することによって合成することができる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、またはジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等エーテル系溶媒が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約８０℃の範囲で選択される。
また、式（８−４）の化合物は、式（８−３）の化合物を、不活性溶媒中、水素雰囲気下、例えばパラジウム炭素等の触媒存在下に反応を行うことによって合成することができる。不活性溶媒としては、エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約０℃〜約４０℃の範囲で選択される。
４）工程４
式（８−５）の化合物は、式（８−４）の化合物を、溶媒中、酸性条件下、還元することによって合成することができる。還元剤としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、１Ｎ塩酸を含むメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。酸性条件は、ｐＨ２．０〜ｐＨ４．０の範囲から選択される。反応温度は、約１０℃〜約８０℃の範囲で選択される。
５）工程５
式（８−６）の化合物は、式（８−４）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。
６）工程６
式（８−７）の化合物は、式（８−６）の化合物から、製造法８の工程４に記載された方法により合成することができる。
７）工程７
式（８−８）の化合物は、式（８−７）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。
式（８−２）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．３５，８１（１９９８）に記載されている方法等を用いることができる。式（８−９）の化合物は、市販品を用いるか、ラロック文献に記載された方法等、当業者にとってよく知られた方法で合成することができる。
製造法９

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義であり、Ｒ^１ａはそれぞれ置換もしくは無置換の、アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ^６０、Ｒ^６１およびＲ^６２は、水素原子、またはアルキル基などの置換基を表す。）
１）工程１
式（９−２）の化合物は、式（１−１）の化合物と、式（９−１）の化合物を、不活性溶媒中、反応させることによって合成できる。不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は約０℃〜約２００℃の範囲から選択される。
２）工程２
式（９−３）の化合物は、式（９−２）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。
式（９−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的にはラロック文献に記載されている方法等が挙げられる。
製造法１０

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義であり、Ｒ^６３は、置換または無置換のアルキル基を表す。）
１）工程１
式（１０−２）の化合物は、不活性溶媒中、ルイス酸、酸、またはルイス酸と酸の混合物の存在下に、式（１０−１）の化合物を反応させて合成することができる。式（１０−１）の化合物は、式（１０−２）の化合物に対して１〜２０当量用いる。酸としては、硫酸、塩酸、塩化水素、臭化水素、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ギ酸、酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化スズ、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。上記酸およびルイス酸はこれらの混合物を用いることもできる。また、酸または原料化合物が液体の場合これらは、溶媒として使用することもできる。不活性溶媒としては、例えば、水溶媒、エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、または、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲から選択されるが、通常加熱還流下に反応を行う。
２）工程２
式（１０−３）の化合物は、式（１０−２）の化合物を、不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド剤と反応させることによって、合成することができる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は約−２０℃〜約２００℃の範囲から選択される。
式（１０−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７，２２１６（１９８２）もしくはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３９７９（１９７３）に記載されている方法等が挙げられる。
製造法１１（−Ｘ−が−ＣＨ_２−ＮＲ^１−Ｘ^４−、または−ＣＯ−ＮＲ^１−Ｘ^４−で表される場合）：

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｅ^６およびｍは前記と同義であり、Ｘ^４は置換もしくは無置換のアルキレンを表し、Ｅ^１２は、置換または無置換のアルキル基等を表す。）
上記Ｘ^４において、アルキレンは、メチレン、エチレン、またはプロピレンであり、該アルキレンの置換基としては、Ｘ^２における置換基と同じものが挙げられる。
１）工程１
式（１１−１）の化合物は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（１−７）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを反応させることによって合成することができる。縮合は、製造法２の工程２と同様な方法にて行うことができる。
２）工程２
式（１１−２）の化合物は、不活性溶媒中、式（１１−１）の化合物にメチルリチウム等、対応するアルキルリチウムを反応させることにより合成することができる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は約−８０℃〜約３０℃の範囲から選択される。
３）工程３
式（１１−４）の化合物は、不活性溶媒中、塩基で処理した式（１１−２）の化合物と式（１１−３）の化合物と反応させることにより合成することができる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ポタシウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、塩基で式（１１−２）を処理する際には、約−８０℃〜約−５０℃の範囲から選択され、塩基で処理された式（１１−２）と式（１１−３）との反応では、約−８０℃〜約３０℃の範囲から選択される。
式（１１−３）の化合物は、市販品を用いるか、当業者によく知られた方法で合成することができる。具体的には、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８，１１５９（１９９８）に示されている方法等が挙げられる。
４）工程４
式（１１−６）の化合物は、不活性溶媒中、式（１１−４）の化合物と式（１１−５）の化合物と反応させて合成することができる。不活性溶媒としては、トルエンもしくはベンゼン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
式（１１−５）の化合物は、市販品を用いるか、当業者によく知られた方法で合成することができる。
５）工程５
式（１１−７）の化合物は、式（１１−６）の化合物の水酸基を、不活性溶媒中、前記の製造法１の工程２および製造法１の工程９に記載された方法で、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等の脱離基に変換した後、不活性溶媒中、アジ化ナトリウムなどのアジド化剤でアジド化し、さらに、トリフェニルホスフィン等の試薬を用いる還元環化反応によって、合成することができる。アジド化時で使用する不活性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。還元環化反応で使用する不活性溶媒として、水溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、アジド化の際には、約５０℃〜約１３０℃の範囲から選択され、還元環化反応では、約５０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
６）工程６
式（１１−８）の化合物は、式（１１−７）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。
７）工程７
式（１１−９）の化合物は、式（１１−８）の化合物から、製造法１の工程８に記載された方法により合成することができる。
製造法１２

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義であり、Ｅ^１３は、アルキル基、置換アルキル基などのエステルの保護基を表し、Ｒ^６４、Ｒ^６５およびＲ^６６は、水素原子または置換基を表す。）
１）工程１
式（１２−２）、および式（１２−３）の化合物は、式（１−１）の化合物を、必要に応じて塩基の存在下、不活性溶媒中、式（１２−１）の化合物と反応させて合成することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアニリン等の有機塩基等が挙げられる。これらの塩基、または原料化合物が液体の場合、これらを溶媒として用いることもできる。不活性溶媒としては、水溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、通常約−２０℃〜約２００℃の範囲から選択される。
式（１２−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に示されている方法が挙げられる。
２）工程２
式（１２−４）および式（１２−５）の化合物は、製造法６と同様に、式（１２−２）および式（１２−３）からそれぞれ合成できる。
３）工程３
式（１２−６）および式（１２−７）の化合物は、製造法２と同様に、式（１２−４）および式（１２−５）からそれぞれ合成できる。
４）工程４
式（１２−８）および式（１２−９）の化合物は、製造法１の工程８と同様に、式（１２−６）および式（１２−７）からそれぞれ合成できる。
製造法１３

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義であり、Ｒ^６７、Ｒ^６８およびＲ^６９は、水素原子または置換基を表す。）
式（１３−２）の化合物は、式（１−１）の化合物と式（１３−１）の化合物を、酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて合成することができる。酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は通常約２０℃〜約２００℃の範囲から選択される。
式（１３−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）Ｖｏｌ．５ ａｎｄ ６に記載されている方法等が挙げられる。
製造法１４

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義であり、Ｅ^１４は、アルキル基、または置換アルキル基等のエステルの保護基を表し、Ｒ^７０およびＲ^７１は、水素原子または置換基を表す。）
１）工程１
式（１４−１）の化合物は、不活性溶媒中、酸存在下に、式（１−１）の化合物と式（１４−２）の化合物とを反応させることによって合成することができる。酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられ、これらを溶媒量用いてもよい。不活性溶媒としては、水溶媒、酢酸等の有機酸、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約２００℃の範囲から選択される。
２）工程２
式（１４−３）の化合物は、式（１４−１）の化合物を、ジメチルアニリンもしくはジエチルアニリン等の塩基の存在下、必要に応じて不活性溶媒中、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤と反応させることにより、合成することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。また、ハロゲン化剤や塩基が液体の場合これを溶媒として用いることもできる。反応温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
３）工程３
式（１４−４）の化合物は、式（１４−３）の化合物を、製造法２の工程１に記載された方法等で還元することによって合成することができる。
式（１４−２）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）Ｖｏｌ．２−５に示されている方法が挙げられる。
製造法１５

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義であり、Ｅ^１５は、アルキル基または置換アルキル基等のエステルの保護基を表し、Ｒ^７２は、水素原子または置換基を表す。）
式（１５−１）の化合物は、不活性溶媒中、式（１−１）の化合物に、式（１５−２）の化合物を、付加反応させた後、有機酸存在下、縮合環化反応を行うことによって合成することができる。付加反応で使用する不活性溶媒として、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。縮合環化反応で使用する有機酸として、酢酸、プロピオン酸等が挙げられる。反応温度は、付加反応の際には、約−２０℃〜約１００℃の範囲から選択され、縮合環化反応では、約５０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
式（１５−２）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には新実験化学講座（日本化学会編、丸善）１４巻に示されている方法が挙げられる。
製造法１６

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義であり、Ｅ^１９は、アルキル基または置換アルキル基等のエステルの保護基を表し、Ｒ^８１およびＲ^８２は、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表すか、あるいはＲ^８１とＲ^８２が一緒になって含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）
１）工程１
式（１６−２）の化合物は、不活性溶媒中、式（１−１）の化合物と式（１６−１）の化合物を反応させることにより合成することができる。不活性溶媒として、酢酸、プロピオン酸等の有機酸が挙げられる。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
２）工程２
式（１６−４）の化合物は、不活性溶媒中、式（１６−２）の化合物と式（１６−３）の化合物を反応させることにより合成することができる。不活性溶媒として、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
式（１６−１）の化合物は、市販品を用いるか、当業者によく知られた方法で合成することができる。式（１６−３）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的にはラロック文献に記載されている方法等が挙げられる。
製造法１７

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８１、Ｒ^８２およびｍは前記と同義であり、Ｅ^２２は、置換もしくは無置換のアルキル基等のエステル基の保護基を表す。）１）工程１
式（１７−２）の化合物は、不活性溶媒中、式（１−１）の化合物と式（１７−１）の化合物を反応させることにより合成することができる。不活性溶媒として、酢酸、プロピオン酸等の有機酸が挙げられる。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
２）工程２
式（１７−３）の化合物は、塩基存在下、不活性溶媒中、式（１７−２）の化合物を加水分解することにより合成することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、通常、その水溶液が使用される。不活性溶媒として、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約５０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
３）工程３
式（１７−５）の化合物は、式（１７−４）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法等により合成することができる。
式（１７−１）の化合物は、市販品を用いるか、当業者によく知られた方法で合成することができる。式（１７−４）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的にはラロック文献に記載されている方法等が挙げられる。
製造法１８

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義であり、Ｒ^７３は、アルキル基を表し、Ｒ^７４は、水素原子、または置換基を表す。）
１）工程１
式（１８−１）の化合物は、不活性溶媒中、酸の存在下に、式（１−１）の化合物と式（１８−２）の化合物を反応させることによって合成できる。酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約２００℃の範囲から選択される。
２）工程２
式（１８−３）の化合物は、不活性溶媒中、式（１８−１）の化合物を還元することによって合成できる。還元方法としては、製造法２の工程１に記載された方法等を用いることができる。
式（１８−２）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には特開昭６３−４８２７０に示されている方法等が挙げられる。
製造法１９

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｅ^６よびｍは前記と同義であり、Ｒ^７５およびＲ^７６は、水素原子、または置換または無置換のアルキル基を表す。）
１）工程１
式（１９−２）の化合物は、不活性溶媒中、ルイス酸、および／または酸の存在下、式（１９−１）の化合物と式（１−１）の化合物を反応させることによって合成できる。ルイス酸としては、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化スズ、ハロゲン化アルミニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。酸としては、硫酸、塩酸、塩化水素、臭化水素、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ぎ酸、酢酸等が挙げられる。ルイス酸および酸は、これらの混合物を用いることもできる。不活性溶媒としては、水溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
２）工程２
式（１９−３）の化合物は、式（１９−２）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。
式（１９−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３，４１２９（１９９８）に示されている方法等が挙げられる。
また、式（１９−２）の化合物は、以下の方法によっても合成できる。

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義であり、Ｒ^７５およびＲ^７６は、水素原子、または置換または無置換のアルキル基を表し、＞Ｃ＝Ｅ^２１はカルボニル基またはアセタールを示す。また、Ｅ^２０は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表す。）
３）工程３
式（１９−５）の化合物は、不活性溶媒中、式（１−１）の化合物を塩基で処理し、式（１９−４）の化合物を反応させることによって合成できる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、エチルマグネシウムブロマイド等のグリニア試薬、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアミド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬等が挙げられる。好ましい塩基としては、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−７８℃〜約１００℃の範囲から選択される。得られた式（１９−５）の化合物は、単離することなく次の工程で用いることができる。
式（１９−４）の化合物は、公知の方法（特開平７−２７８１４８）に従って合成することができる。
４）工程４
式（１９−２）の化合物は、式（１９−５）の化合物から、製造法１の工程１に記載された方法等を用いて、合成することができる。
製造法２０

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義であり、Ｒ^７９およびＲ^８０は、水素原子、置換基を表す。）
工程１および工程２はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ ７１（１９８６）に記載されている方法を参考にして実施できる。
１）工程１
式（２０−１）の化合物は、式（１−１）の化合物を、不活性溶媒中、無機塩基存在下、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させることによって合成することができる。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属が挙げられる。不活性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−１０℃〜約４０℃の範囲で選択される。
２）工程２
式（２０−３）の化合物は、式（２０−１）の化合物を、不活性溶媒中、式（２０−２）の化合物と反応させることによって合成することができる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約５０℃〜約１００℃の範囲で選択される。
３）工程３
式（２０−４）の化合物は、式（２０−３）の化合物を、溶媒中、酸性条件下、還元することによって合成することができる。還元剤としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、１Ｎ塩酸を含むメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。酸性条件は、ｐＨ２．０〜ｐＨ４．０の範囲から選択される。反応温度は、約１０℃〜約８０℃の範囲で選択される。
製造法２１

（式中、環Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５０およびｍは前記と同義である。）
１）工程１
式（２１−２）の化合物は、公知の方法で合成することができる。具体的には、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１５４５（１９９６）に示された方法や、以下に例示する方法等が挙げられる。
すなわち、式（２１−２）の化合物は、不活性溶媒中、塩基で処理したマロニトリル（２１−１）と式（１−８）の化合物と反応させ、有機塩基存在下、ジメチル硫酸で処理することにより合成することができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコラート等、ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬等が挙げられる。有機塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。塩基でマロニトリルを処理する場合、反応温度は、約−８０℃〜約３０℃の範囲から選択され、塩基で処理したマロニトリルと式（１−８）の化合物と反応させる場合、約−８０℃〜約３０℃の範囲から選択され、ジメチル硫酸で処理する場合、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
２）工程２
式（２１−３）の化合物は、式（２１−２）の化合物から製造法１の工程６に記載された方法で、合成することができる。
３）工程３
式（２１−４）の化合物は、式（２１−３）の化合物から、製造法１の工程１に記載された方法等を用いて、合成することができる。
４）工程４
式（２１−５）の化合物は、式（２１−４）の化合物から、製造法２の工程１に記載された方法等を用いて、合成することができる。
５）工程５
式（２１−６）の化合物は、式（２１−５）の化合物から、製造法１の工程３に記載の方法等を用いて、合成することができる。またはラロック文献等に記載された方法等を用いることができる。
６）工程６
式（２１−７）の化合物は、式（２１−５）の化合物から、ラロック文献等に記載された方法等を用い、合成することができる。
工程１から２までは、化合物を単離することなく、反応を実施することができる。
製造法２２

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは前記と同義であり、またＲ^８３は、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）
式（２２−２）は、不活性溶媒中、有機塩基存在下、式（１−１）の化合物と式（２２−１）の化合物を反応させることによって合成できる。有機塩基としては、ピペリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。式（２２−１）の化合物は、市販品を用いるか、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．２０８（１９９８）を参考にして合成することができる。
製造法２３

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７０、Ｒ^７１、Ｒ^８１、Ｒ^８２およびｍは前記と同義である。）
式（２３−２）は、不活性溶媒中、無機塩基存在下、式（１４−３）の化合物と式（１７−４）の化合物を反応させることによって合成できる。無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
また、式（２３−２）の化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４７，９２８（１９９９）を参考にして合成することができる。
製造法２４

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８１、Ｒ^８２およびｍは前記と同義であり、Ｒ^８４は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）
目的の化合物は公知の方法（特開平９−１４３１８１）を参考にして合成することができる。
１）工程１
式（２４−２）の化合物は、不活性溶媒中、塩基存在下、式（１−１）の化合物と式（２４−１）の化合物を反応させることにより合成することができる。塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
２）工程２
式（２４−３）の化合物は、不活性溶媒中、塩素化剤存在下、式（２４−２）から合成することができる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
３）工程３
式（２４−４）の化合物は、式（２４−３）の化合物から、製造法２３に記載された方法により合成することができる。
本発明の化合物、その中間体、またはその原料化合物が官能基を有している場合、必要に応じて、適当な工程、すなわち製造法１ないし２４で示された各製造方法の途中の段階等で、当業者の常法に従い、置換基を導入する反応、または官能基変換反応等を行うことができる。これらについては「実験化学講座（日本化学会編、丸善）」、またはラロック文献等に記載された方法等を用いることができる。
官能基変換反応としては、例えば、酸ハライド、スルホニルハライド等を用いてアシル化もしくはスルホニル化を行う反応、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を反応させる反応、加水分解反応、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応やＷｉｔｔｉｇ反応等の炭素−炭素結合形成反応、酸化もしくは還元反応等が挙げられる。
具体的には、以下の製造法２５に示される方法等が挙げられる。
製造法２５
製造法１における式（１−３）の化合物において、環Ａがハロゲン原子で置換されている場合、以下の工程でアミノ基、置換アミノ基等へ変換することができる。

（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５０およびｍは前記と同義であり、Ｅ^２３は塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ^８５およびＲ^８６は、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表すか、あるいはＲ^８５とＲ^８６が一緒になって含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）
式（２５−３）の化合物は、不活性溶媒中、触媒、ホスフィン配位子および塩基の存在下、式（２５−２）のアミンと式（２５−１）の化合物を反応させることによって合成することができる。
触媒としては、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トランス−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒、ビス（１，５−シクロロクタジエン）ニッケル等のニッケル触媒が挙げられる。ホスフィン配位子としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ラセミック−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ホスフィン等の立体的に嵩高いホスフィン配位子等が挙げられる。
塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、ナトリウムフェノキシド、カリウムフェノキシド、りん酸三カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジン、１，２−ジメトキシエタン等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
式（２５−３）の化合物は、他に当業者に知られている方法に従って合成することができ、例えばＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３１，８０５（１９９８）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８，７２１７（１９９６）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９，６０５４（１９９７）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６，５９６９（１９９４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５，１１５８（２０００）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５，１１４４（２０００）、あるいはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４，５５７５（１９９９）に記載された方法等が挙げられる。
式（２５−２）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には実験化学講座（日本化学会編、丸善）２０巻に記載されている方法等が挙げられる。
製造法２６

（式中、環Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、およびｍは前記と同義である。）
式（２６−１）の化合物は、式（１−１）の化合物を、塩基存在下、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネートと反応させることによって合成することができる。塩基としては、トリエチルアミン、もしくはジイソプロピルエチルアミン等の有機アミンが挙げられる。反応温度は、約−１０℃〜約５０℃の範囲で選択される。
製造法２７

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびｍは前記と同義である。Ｒ^８７およびＲ^８８は、水素原子、または置換または無置換のアルキル基を表し、Ｅ^２３は脱離基を表す。）
１）工程１
式（２７−１）の化合物は、式（１−１２）の化合物と２−ヒドロキヒエチルヒドラジンを原料として、上記に記載された方法等を用いて、合成することができる。
２）工程２
式（２７−２）の化合物は、式（２７−１）の化合物を、塩化チオニルと反応させることによって合成することができる。反応温度は、約５０℃〜約１５０℃の範囲で選択される。
３）工程３
式（２７−４）の化合物は、式（２７−２）の化合物を、必要に応じてトリエチルアミン等の塩基の存在下で、式（２７−３）の化合物と反応させることによって合成することができる。反応温度は、約５０℃〜約１５０℃の範囲で選択される。式（２７−３）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には実験化学講座（日本化学会編、丸善）２０巻に記載されている方法等が挙げられる。
４）工程４
式（２７−５）の化合物は、式（２７−４）の化合物を、不活性溶媒中、１，１’−ジカルボニルイミダゾールと反応させることによって合成することができる。不活性溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、もしくはジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲で選択される。
５）工程５
式（２７−７）の化合物は、式（２７−５）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。
また、式（２７−５）の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３２，８３９（１９７６）を参考にして合成することができる。
製造法２８

（式中、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４、およびｍは前記と同義である。Ｒ^８９およびＲ^９０は、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表し、Ｅ^２４およびＥ^２５は、置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）
１）工程１
式（２８−２）の化合物は、式（１−１）の化合物を、不活性溶媒中、式（２８−１）の化合物と反応させることによって合成することができる。不活性溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドもしくはジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−１０℃〜約４０℃の範囲で選択される。ここで、Ｅ^２４は、前記Ｅ^１と同じものが挙げられる。式（２８−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的にはラロック文献に記載されている方法等が挙げられる。
２）工程２
式（２８−４）の化合物は、式（２８−２）の化合物を、式（２８−３）の化合物と反応させることによって合成することができる。反応温度は、約５０℃〜約２００℃の範囲で選択される。ここで、Ｅ^２５は、前記Ｅ^１と同じものが挙げられる。式（２８−３）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的にはラロックの文献に記載されている方法等が挙げられる。
また、式（２８−４）の化合物は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １０，８８５（１９７３）を参考にして合成することができる。
上記製造法の対象化合物以外の本発明の化合物についても、上記製造法あるいは公知の常法に準じて製造することができる。
また、本発明の化合物またはその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、アミジノ基、グアニジノ基、オキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護基を導入する工程、または脱保護する工程も含んでいる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）」等に記載された方法を用いることができる。
本発明の複素環化合物またはその薬学上許容される塩は、上記の製造法１〜製造法２８に記載された方法等を用いて合成反応を行った後、必要に応じて、再結晶、クロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーやイオン交換クロマトグラフィー）等で精製しすることにより、製造することができる。具体的には、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻に記載された方法等を用いることができる。
本発明の複素環化合物において、１つ以上の不斉点がある場合は、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料を用いるか、または途中の段階で導入することで、製造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得ることができる。光学分割法としては、本発明の複素環化合物もしくはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等、およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、またはカンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）と塩を形成させることもできる。
本発明の複素環化合物もしくはその中間体がカルボキシ基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）と塩を形成させることにより、光学活性体を分離することもできる。
上記の塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
前述のとおり、本発明の複素環化合物またはその薬学上許容される塩は、優れたリンパ球の増殖抑制作用を示し、更に、自己免疫疾患モデルの一つである、潰瘍性大腸炎モデル等において、有効であった。
以上のように本発明の複素環化合物またはその薬学上許容される塩は、自己免疫疾患治療薬（例えば、潰瘍性大腸炎、慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、全身性強皮症、シェーグレン症候群、橋本病、重症筋無力症、バセドー病、アジソン病、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、自己免疫性血液性疾患（例えば、再生不良性貧血、溶血性貧血、突発性血小板減少症など）、慢性活動型肝炎、糸球体腎炎、または間質性肺繊維症など）、炎症性疾患（例えば変形性関節炎、痛風、乾癬など）、またはアレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎など）などの治療薬、予防薬として有用である。また、臓器もしくは皮膚移植後の、拒絶反応を抑制するために用いることもできる。
更に、本発明の複素環化合物またはその薬学上許容される塩は、その生理活性を評価するにあたって、スーパー抗原の一つである、ＳＥＢの刺激によるリンパ球の増殖を抑制するか否かを一つの指標としていているので、ＳＥＢの関与が示唆されている、川崎病、新生児ＴＳＳ用発疹症、黄色ぶどう球菌などの感染症などの疾患の治療剤としても有効である。
本発明の複素環化合物またはその薬学上許容される塩は、これを医薬として用いるにあたり、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための形体としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などを含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。
本発明の複素環化合物またはその医薬上許容される塩の投与量、投与回数は、患者の症状、性別、年令、もしくは体重、または、投与形態によって異なるが、例えば、成人に対して経口で、本発明化合物の有効成分量として、１日当たり約１〜２０００ｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
本発明に包含される化合物の具体例としては、以下の表１〜１０に示す化合物が挙げられる。ただし、これらの化合物は、例示のためのものであって、本発明はこれらのみに限定されるものではない。

実施例
以下に実施例および参考例を説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
実施例１
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．１８ｇ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶かし、その溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８４８ｍｇ）を加えた。反応溶液を８０℃下、３時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物（２．９０ｇ）を白色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２２（ｓ，４Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｂｓ，１Ｈ），３．８３−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１と同様の方法で、実施例２〜５４の化合物を合成した。
実施例２
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
実施例３
２−［１−フェニルシクロプロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ）．
実施例４
２−［１−フェニルシクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．５２−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｂｓ，１Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
実施例５
２−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３３−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｂｓ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
実施例６
２−［１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ）３．２５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ）．
実施例７
２−［１−（３−ピリジニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，４Ｈ）．
実施例８
２−［１（３−ブロモフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４４−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，１Ｈ）．
実施例９
２−［１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．８６（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０
２−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｂｓ，１Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１
２−［１−（２−メトキシフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３
２−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｓ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４
２−［１−（６−キノリニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５
２−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｂｓ，１Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１６
２−［１−（６−メチル−３−ピリジニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７
２−［１−（２−ヒドロキシフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５８−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．４６−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１８
２−［１−（２−エトキシフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９
２−［１−（２−（２−プロポキシ）フェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．２０−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２０
２−（１−｛４−クロロ−２−［２−（４−モルホニリル）エトキシ］フェニル｝シクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．５０（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２
２−［１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３６−７．３３（ｍ，１．７６Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１．７６Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，０．４８Ｈ），５．０２（ｓ，０．１２Ｈ），４．８７（ｓ，０．８８Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，０．３６Ｈ），３．２２（ｓ，２．６４Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，０．２４Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１．７６Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１．７６Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，０．２４Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例２３
２−［１−（２−ピリジニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５７−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２４
２−［１−（４−ピリジニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２５
２−｛１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］シクロブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８４（ｂｓ，１Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６
２−［１−（２−メトキシ−３−ピリジニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７
２−［１−（２−メチルチオ−３−ピリジニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．２９−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７７（ｂｓ，１Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２８
２−［１−（３−クロロ−４−ピリジニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９
２−［１−（４−クロロ−３−ピリジニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８２（ｂｓ，１Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例３０
２−［１−（２，３−メチレンジオキシフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．７８−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例３１
２−［１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７４（ｂｓ，１Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例３２
２−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７６（ｂｓ，１Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例３３
２−［１−（６−クロロ−３−ピリジニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ）．
実施例３４
２−［１−（３−メチル−２−ピリジニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｓ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例３５
２−［１−（５−メチル−２−ピリジニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．３８（ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）．
実施例３６
２−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６０−８．５９（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝０．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ）．
実施例３７
６−（２−ピリジニル）−２−［１−（２−ピリジニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５８−８．５６（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｂｓ，１Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ）．
実施例３８
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）．
実施例３９
２−｛１−［４−（４−モルホニリル）フェニル］シクロブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２５−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例４０
２−｛１−［３−（４−モルホニリル）フェニル］シクロブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．７７（ｂｓ，１Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例４１
２−｛１−［５−（４−モルホニリル）−２−ピリジニル］シクロブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．８６−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ）．
実施例４２
２−｛１−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］シクロブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．２６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８８（ｍ，１Ｈ）．
実施例４３
２−｛１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］シクロブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．５１（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７２（ｂｓ，１Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．８５（ｍ，８Ｈ）．
実施例４４
２−（１−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝シクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７７（ｂｓ，１Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例４５
１−｛４−［１−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）シクロブチル］フェニル｝−４−ピペリジノール

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．０８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ）．
実施例４６
２−｛１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］シクロブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例４７
２−｛１−［４−（２，６−ジメチル−４−モルフォニリル）フェニル］シクロブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，６Ｈ）．
実施例４８
２−｛１−［２−クロロ−４−（４−モルホニリル）フェニル］シクロブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７４−３．４０（ｂｓ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１Ｈ）．
実施例４９
２−｛１−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルフォリニル）フェニル］シクロブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例５０
３−クロロ−２−｛１−［４−（４−モルホニリル）フェニル］シクロブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，５Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ）．
実施例５１
３−クロロ−２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ）．
実施例５２
２−［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ）．
実施例５３
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ）．
実施例５４
２−｛１−［４−（モルフォリン−４−イルメチル）フェニル］シクロブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２７−７．２１（ｍ，４Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例５５
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン 塩酸塩

３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９９０ｍｇ）、１，４−ジブロモブタン（５７２μｌ）、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を８０℃に加熱し、５時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、オイル（４６１ｍｇ）を得た。この生成物を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶かし、４Ｎ−ＨＣｌ（１，４−ジオキサン溶液、１ｍｌ）を加え、２５℃下、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、エーテル（１０ｍｌ）に溶かし、ヘキサン（２００ｍｌ）を加えた。析出した白色固体をろ別し、減圧下、５０℃で乾燥し、目的物（８３０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．５２−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．００−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，５Ｈ）．
実施例５６
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．８１ｇ）、１，４−ジブロモプロパン（１．７７ｇ）、トリエチルアミン（２．５４ｍｌ）、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を１００℃に加熱し、１０時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物（８３０ｍｇ）をオイルとして得た。
実施例５６と同様の方法で、実施例５７〜５９の化合物を合成した。
実施例５７
２−［１−（４−クロロフェニル）−３−メチルシクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３８−７．１７（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｓ，０．２２Ｈ），４．８７（ｓ，０．７８Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，０．５Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，１．５Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０３（ｍ，３Ｈ）．
実施例５８
２−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ）．
実施例５９
２−［１−（４−メチルチオフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２５−７．１８（ｍ，４Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｂｓ，１Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例６０
｛５−クロロ−２−［１−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）シクロブチル］フェノキシ｝アセティック アシッド

ｔ−ブチル［５−クロロ−２−（１−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルシクロブチル）フェノキシ］アセテート（４５０ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え２５℃にて１時間撹拌したのち減圧濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、その溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８３ｍｇ）を加えた。反応溶液を８０℃下、３時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（１００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（６０ｍｇ）を黄色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．８１（ｍ，１Ｈ）．
実施例６１
２−［１−（２−ヒドロキシ−３−ピリジル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

２−［１−（２−メトキシ−３−ピリジニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ）、ヨウ化カリウム（３１５ｍｇ）の酢酸（６ｍｌ）溶液を８０℃で、４時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、目的物（１４０ｍｇ）を白色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２１−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，１Ｈ）．
実施例６２
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−３−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７２１ｍｇ）、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（５１８μｌ）、塩化亜鉛（１７８ｍｇ）、および硫酸（４００μｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を８０℃で、４時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、５％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。次に残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４．９３ｇ）を加えた。反応溶液を８０℃下、８時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的物（５５０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｂｓ，１Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，３Ｈ），０．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６３
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４．８０ｇ）、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（３．４９ｍｌ）、塩化亜鉛（１．３１ｇ）、および硫酸（３ｍｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液を８０℃で、１時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）で精製し、目的物（４．１８ｇ）を黄色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ９．０６−９．０３（ｍ，１Ｈ），８．４８−８．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
実施例６３と同様の方法で、実施例６４〜１００の化合物を合成した。
実施例６４
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５６−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｂｓ，１Ｈ），１．５８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
実施例６５
２−（１−フェニルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５５−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
実施例６６
２−（１−フェニルシクロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
実施例６７
２−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６２−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
実施例６８
２−［１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．７２（ｍ，２Ｈ）．
実施例６９
２−［１−（３−ピリジニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．４６−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．０４（ｍ，２Ｈ）．
実施例７０
２−［１−（３−ブロモフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６３−８．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９５（ｍ，２Ｈ）．
実施例７１
２−［１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６４−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８−６．７０（ｍ，５Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．３６−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
実施例７２
２−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６１−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．３７（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．８７（ｍ，２Ｈ）．
実施例７３
２−［１−（２−メトキシフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５９（ｄ，Ｊ＝７．０ｚ，１Ｈ），８．３５−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ）．
実施例７４
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６１−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ）．
実施例７５
２−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６２−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
実施例７６
６−（１−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルシクロブチル）キノリン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９８（ｍ，１Ｈ）．
実施例７７
２−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６２−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ）．
実施例７８
２−［１−（６−メチル−３−ピリジニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
実施例７９
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５８−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，４Ｈ）．
実施例８０
２−［１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５９−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１．７６Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１．７６Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，０．４８Ｈ），６．７４−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，０．１２Ｈ），６．２６（ｓ，０．８８Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，０．１２Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，０．８８Ｈ），３．２８（ｓ，０．３６Ｈ），３．２７（ｓ，２．６４Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，０．２４Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，１．７６Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，１．７６Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，０．２４Ｈ）．
実施例８１
２−［１−（２−ピリジニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６２−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ）．
実施例８２
２−［１−（４−ピリジニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６１−８．５６（ｍ，３Ｈ），８．４３−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
実施例８３
２−［１−（４−メタンスルホニルフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
実施例８４
２−［１−（２−メトキシ−３−ピリジニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ）．
実施例８５
２−［１−（２−メチルチオ−３−ピリジニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
実施例８６
２−［１−（３−クロロ−４−ピリジニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
実施例８７
２−［１−（４−クロロ−３−ピリジニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．０６−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
実施例８８
２−［１−（２，３−メチレンジオキシフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６３−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
実施例８９
２−［１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ）．
実施例９０
２−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６１−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
実施例９１
２−［１−（６−クロロ−３−ピリジニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６０−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
実施例９２
２−［１−（３−メチル−２−ピリジニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６３−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
実施例９３
２−［１−（５−メチル−２−ピリジニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６３−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，１Ｈ）．
実施例９４
２−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．００（ｍ，１Ｈ）．
実施例９５
６−（２−ピリジニル）−２−［１−（２−ピリジニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．１０−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例９６
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．７６−８．７３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ）．
実施例９７
３−クロロ−２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ）．
実施例９８
２−［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６０−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６４９（ｓ，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２，８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ）．
実施例９９
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．６４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１００
２−｛１−［４−（モルフォリン−４−イルメチル）フェニル］シクロブチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６２−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０１
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール

３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．９０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（油性６０％，２９０ｍｇ）を加えて７０℃に昇温した。１時間攪拌した後、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（９２０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下して１２時間加熱攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、水（３０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。続いて得られた粗生成物をエタノール（５ｍｌ）および２０％硫酸水溶液（５ｍｌ）に溶解させて８０℃に昇温して３時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、５％炭酸ナトリウム水溶液を加えて液性をｐＨ＝１０にした後に酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１／１）で精製し、目的物（１６６ｍｇ）を灰褐色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：ｐｐｍ１０．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０２
２−｛１−［４−（４−モルフォニリニル）フェニル］シクロブチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

２−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３２８ｍｇ）、モルホリン（９７．７μｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１３４．５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−（クロロホルム）−パラジウム（３１ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１５ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を９０℃にて２０時間攪拌した。反応溶液を冷却、セライトろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、目的物（３２０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６１−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０２と同様の方法で、実施例１０３〜１１２の化合物を合成した。
実施例１０３
２−｛１−［３−（４−モルホリニル）フェニル］シクロブチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６１−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０４
２−｛１−［５−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］シクロブチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６３−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０５
２−｛１−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］シクロブチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６０（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０６
２−｛１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］シクロブチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，５Ｈ）．
実施例１０７
２−（１−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝シクロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６１−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．８１（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０８
１−［４−（１−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルシクロブチル）フェニル］−４−ピペリジノール

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０９
２−｛１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルシクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．１９−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１０
２−｛１−［４−（２，６−ジメチル−４−モルホニリル）フェニル］シクロブチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１１
２−｛１−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルフォリニル）フェニル］シクロブチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６１−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１２
３−クロロ−２−｛１−［４−（４−モルフォニリル）フェニル］シクロブチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１３
２−｛１−［２−クロロ−４−（４−モルフォニリル）フェニル］シクロブチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

２−［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ）、モルホリン（６１．５μｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（８５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−（クロロホルム）−パラジウム（２０ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（９．４ｍｇ）のトルエン（３．２ｍｌ）溶液を９０℃にて２０時間攪拌した。反応溶液を冷却、セライトろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、目的物（６０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６１−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１４
２−（１−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルシクロブチル）フェノール

２−［１−（２−メトキシフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．７５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、３臭化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液，５３．６ｍｌ）を同温にて滴下した。反応溶液を−７８℃にて１時間撹拌した後に０℃まで昇温し、さらに１時間の撹拌を行ったのちに、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を溶液がアルカリ性になるまで滴下した。この溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）にて抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。これによって目的物（２．５６ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５８−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．４６−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１５
２−［１−（２−エトキシフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

２−（１−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルシクロブチル）フェノール（５００ｍｇ）、ブロモエタン（１．４ｍｌ）、炭酸カリウム（１．３ｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に加え、４０℃にて１０時間撹拌を行った。反応溶液に水（１００ｍｌ）を加えた後に、この溶液をクロロホルム（１００ｍｌ）にて抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物（５１０ｍｇ）を白色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１５と同様の方法で、実施例１１６〜１１８の化合物を合成した。
実施例１１６
２−［１−（２−イソプロポキシフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．４８（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１７
ｔ−ブチル［５−クロロ−２−（１−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルシクロブチル）フェノキシ］アセテート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５８−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
実施例１１８
２−（１−｛４−クロロ−２−［２−（４−モルホニリル）エトキシ］フェニル｝シクロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５９−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１９
２−［３−ヒドロキシ−１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン

水素雰囲気下、２−［３−（ベンジルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（２４０ｍｇ）、１０％パラジウム−炭素（８０ｍｇ）、酢酸（３ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物を１．２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン／クロロホルムにて再結晶し、目的物（７４ｍｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．９８（ｓ，０．１８Ｈ），７．９２（ｓ，０．８２Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，０．１８Ｈ），４．９７（ｓ，０．８２Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，０．１８Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，２．８２Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，０．３６Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１．６４Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１．６４Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，０．３６Ｈ）．
実施例１２０
３−｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−１−プロパノール塩酸塩

ｔ−ブチル５−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４−シアノ−５−オキソペンタノエート（２．０ｇ）とヒドラジン１水和物（４０２μｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を８０℃下、１０時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、飽和食塩水（２００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、ｔ−ブチル３−｛５−アミノ−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパノエート（１．２９ｇ）をオイルとして得た。続いて、ｔ−ブチル３−｛５−アミノ−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパノエート（１．２８ｇ）、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（６１８μｌ）、塩化亜鉛（２３２ｍｇ）、および硫酸（０．５ｍｌ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液を８０℃で、５時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、エチル３−｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝プロパノエート（３４０ｍｇ）を茶色のオイルとして得た。さらに、エチル３−｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝プロパノエート（３４０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、その溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた。反応溶液を８０℃下、５時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製後、取得した化合物を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、４Ｎ ＨＣｌ（１，４−ジオキサン溶液、１ｍｌ）を加えた。反応混合物を濃縮し、目的物（２１３ｍｇ）をアモルファス状の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．５２−７．２２（ｍ，４Ｈ），４．５３−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２１
（２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）（４−モルフォリニル）メタンイミン

２５℃下、水素化ナトリウム（油性６０％，３１６ｍｇ）を２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．７５ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の溶液に加えた。反応溶液を１時間攪拌した後、Ｎ−シアノモルフォリン（７５０ｍｇ）を加えた。１５時間攪拌した後、反応溶液を飽和食塩水に移し、酢酸エチル（８０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝５／２／１で精製し、目的物（２．１２ｇ）を薄黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２７−７．２１（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．４８（ｍ，６Ｈ），３．２３−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２２
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン

エチル３−｛５−アミノ−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパノエート（２．９０ｇ）とナトリウムエトキサイド（１．１３ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を８０℃まで加熱し、１時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、飽和食塩水に移し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、目的物（１．７６ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２３
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン

エチル３−（｛３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）プロパノエート（３２０ｍｇ）とナトリウムエトキサイド（１２５ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を８０℃まで加熱し、３時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、飽和食塩水に移し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムおよびヘキサンにて結晶化し、目的物（１６０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２２または実施例１２３と同様の方法で、実施例１２４〜１２７の化合物を合成した。
実施例１２４
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−６．７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２５
２−［３−（ベンジルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４６（ｓ，０．１８Ｈ），８．４５（ｓ，０．８２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，９Ｈ），５．３４（ｓ，０．１８Ｈ），５．２３（ｓ，０．８２Ｈ），４．４４（ｓ，０．３６Ｈ），４．４２（ｓ，１．６４Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，２．１８Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，０．８２Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，０．３６Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，１．６４Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，１．６４Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，０．３６Ｈ）．
実施例１２６
２−［１−（２−ピリジル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５８−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０６（ｂｓ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２７
２−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ，３Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２８
６−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−２（３Ｈ）−オン

エチル｛５−アミノ−３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセテート（８００ｍｇ）とナトリウムエトキサイド（３２５ｍｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を８０℃まで加熱し、１５分間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、飽和食塩水に移し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物（４３１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．１１（ｂｒ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２９
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−５，６−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン

３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．５ｇ）から、参考例１と同様な方法で、エチル３−（｛３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）プロパノエート（３８０ｍｇ）を合成した。続いて、エチル３−（｛３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）プロパノエート（２００ｍｇ）から、実施例１２２と同様な方法によって、表題の化合物（４７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３０
２−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５４Ｈ）−オン

３−（｛３−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）プロパンニトリル（８６０ｍｇ）と水酸化カリウム（６２１ｍｇ）のエチレングリコール（３０ｍｌ）溶液を１２０℃まで加熱し、５間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物（８１８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．２４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ，３Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３１
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン

２５℃下、水素化ナトリウム（油性６０％，６２ｍｇ）を２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（３６０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に加え、３０分間攪拌した。２５℃下、この反応混合物によう化メチル（１１１μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（８０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２０／１→１０／１）で精製し、目的物（２１３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３２
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン 塩酸塩

２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（３００ｍｇ）、２−ジメチルアミノエチルクロライド 塩酸塩（２８６ｍｇ）、および炭酸カリウム（６８６ｍｇ）のアセトン（２０ｍｌ）混合物を８０℃下、８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を飽和食塩水（２００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解させ、４Ｎ ＨＣｌ（１，４−ジオキサン溶液、５ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。残渣に、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、生じた固体をろ過し、ジエチルエーテルにて洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥し、目的物（３１３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３３
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

２５℃下、水素化ナトリウム（油性６０％，１２３ｍｇ）を２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０３ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に加え、８０℃に昇温して１時間攪拌した。この反応混合物にヨウ化メチル（１７４μｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を滴下して３時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、水（３０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（８０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→４／１）で精製し、目的物（８５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３４
［２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］アセティック アシッド

窒素雰囲気下、２５℃で炭酸カリウム（１．３８ｇ）およびヨウ化カリウム（１．００ｇ）を２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５７５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に加え、続いてブロモ酢酸エチル（１．００ｇ）を滴下した。反応温度を１２０℃に昇温して７時間攪拌した。反応終了後、水（１００ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（８０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製し、エステル（４９２ｍｇ）を得た。さらに、このエステル体（４７３ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解して氷浴下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を滴下した。３０分間撹拌後、室温に昇温して終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去して、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）および５％炭酸カリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。水層を抽出して１Ｎ塩酸でｐＨ＝３とし、酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を結晶化（ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１）で精製し、目的物（２０２ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３５
４−アセチル−２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

０℃下、２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０３ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液にピリジン（３３８μｌ）を加えた後、塩化アセチル（１９９μｌ）を滴下した。３０分後、室温に昇温して終夜攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、水（３０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（８０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を結晶化（ジエチルエーテル：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物（３９１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｂｓ，０．４Ｈ），５．６９（ｂｓ，０．６Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３５と同様の方法で、実施例１３６の化合物を合成した。
実施例１３６
エチル２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−カルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．４０−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３７
２−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

３−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．００ｇ）、トリエチルアミン（１．６２ｍｌ）および１，３−ジブロモ−２−メチルプロパン（１．１５ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液を１００℃で、２４時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１００／１）で精製することによって、目的物（４３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ６．８０−６．６９（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３８
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−６−メチレン−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．００ｇ），３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−プロペン（１．１２ｇ）、およびトリエチルアミン（２．８２ｍｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液を１００℃で、５時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製することによって、目的物（３７８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ７．２４−７．２２（ｍ，４Ｈ），５．２０−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３９
７−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン

３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．０４ｇ）のアセトン（５ｍｌ）、水（４ｍｌ）、および塩酸（２．１ｍｌ）の溶液を０℃に冷却して、亜硝酸ナトリウム（３１９ｍｇ）の水溶液（１２０μｌ）をゆっくり滴下して１時間攪拌した。次に反応溶液に氷冷したジクロロメタン（３０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を０℃下、ゆっくり加えて、さらに（トリフェニルホスフォラニリデン）アセトアルデヒド（１．４ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）をゆっくりと滴下した。０℃で５時間、その後徐々に２５℃に昇温して終夜撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８に調製し、クロロホルム（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：トルエン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、目的物（４６ｌｍｇ）を淡黄色液体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝０．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ ４Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４０
２−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン

２５℃下、２−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（２４２ｍｇ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、シアン化水素化ホウ素ナトリウム（５１６ｍｇ）を加えて６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、続いて残渣に２Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加えて８０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、５％炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ＝１０に調製し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、目的物（１１３ｍｇ）を淡橙色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．７８−６．７２（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｂｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４１
７−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン

２５℃下、７−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１，４−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（２２３ｍｇ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、シアン化水素化ホウ素ナトリウム（４８８ｍｇ）を加えて６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、続いて残渣に２Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加えて８０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、５％炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ＝１０に調製し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、目的物（１６２ｍｇ）を淡橙色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４２
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン

２５℃下、７−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（４５４ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液に、水素化ほう素ナトリウム（３０２ｍｇ）を加え、８０℃に昇温し、６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水（３０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を結晶化（ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１）で精製し、目的物（３４３ｍｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２６（ｂｓ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４３
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン 塩酸塩

１００℃下、３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．１０ｇ）およびアクリロニトリル（１．４６ｍｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を１２時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、生成物（８００ｍｇ）を薄オレンジ色オイルとして得た。この生成物を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶かした。この溶液に対し、２５℃下、４Ｎ ＨＣｌ（１，４−ジオキサン溶液、２ｍｌ）を加え、減圧下、濃縮し、生じた白色固体をヘキサンにて洗浄後、減圧下、加熱乾燥することによって、目的物（４１１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４４
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン

１００℃下、３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．９６ｇ）および３−オキソブタン酸エチル（３．１２ｇ）の酢酸（３０ｍｌ）溶液を３時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却し減圧濃縮した。残渣を５％炭酸カリウム水溶液及びジエチルエーテルで洗浄して析出した固体を濾取して減圧乾燥した後、目的物（４．４９ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４４と同様の方法で、実施例１４５〜１５０の化合物を合成した。
実施例１４５
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，３Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４６
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−５−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４７
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−５−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ７．４７（ｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１４８
５−（クロロメチル）−２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ７．５１−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４９
エチル２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５０
２−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ６．８８−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５１
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシリック アシッド

エチル２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（４１９ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液に０℃で、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６９ｍｌ）を加えて１時間攪拌した。その後室温に昇温して終夜攪拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ＝３．０とし、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、目的物（２８９ｍｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ１２．５３（ｂｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５１と同様の方法で、実施例１５２の化合物を合成した。
実施例１５２
｛２−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝アセティック アシッド

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ１２．８７（ｂｓ，１Ｈ），１２．２０（ｂｓ，１Ｈ），６．８７−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５３
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−５−（４−モルホリニルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン

５−（クロロメチル）−２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（３４８ｍｇ）、モルホリン（４１０μｌ）をメタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の反応溶液を７５℃で、５時間攪拌した。反応終了後、２５℃に冷却して減圧濃縮した。さらに残渣にトルエン（１０ｍｌ）を加えて減圧濃縮することを４回繰り返して白色固体が析出した。固体を（ジエチルエーテル／水＝１／１）で精製し、目的物（３８５ｍｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３０−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ）． 実施例１５３と同様の方法で、実施例１５４〜１５７の化合物を合成した。
実施例１５４
２−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−５−（４−モルホリニルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ６．８４−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５５
２−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−５−（１−ピペラジニルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ６．８７−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５６
２−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ６．８４−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４３（ｍ，１０Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５７
２−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−５−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ６．８２−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．２６（ｍ，１２Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５８
２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

７−クロロ−２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２８６ｍｇ）および１０％パラジウム−炭素（２８０ｍｇ）の酢酸（３０ｍｌ）溶液を室温で水素気流下、２時間攪拌した。反応終了後、パラジウム触媒を濾過で除き、反応溶液を減圧濃縮した。残渣を結晶化（ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１）で精製し、目的物（１９９ ｍｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｓ，１Ｈ），３．４１−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５９
７−クロロ−２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（６２８ｍｇ）、オキシ塩化りん（５５０μｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５０μｌ）の混合物を１００℃で、４０分間攪拌した。室温に冷却後、残渣に５％炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５０ ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：トルエン）で精製し、目的物（３００ｍｇ）を淡黄色液体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５９と同様の方法で、実施例１６０〜１６２の化合物を合成した。
実施例１６０
７−クロロ−２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６１
７−クロロ−２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−５−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６２
７−クロロ−２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−５−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６３
２−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン

３−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１９０ｍｇ），１，３−ジクロロ−２−プロパノン（１４１ｍｇ）、およびトリエチルアミン（５１４μｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液を８０℃で、３０分間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製することによって、目的物（３９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．７７−６．７２（ｍ，３Ｈ），５．９９−５．８７ ８ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１６４
３−クロロ−２−（１−ピリジン−４−イルシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

氷冷下、２−（１−ピリジン−４−イルシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４４２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（２５５ｍｇ）を加え、終夜撹拌して徐々に室温に昇温した。反応終了後、水（５０ｍｌ）及び５％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１００／１→５０／１）で精製し、目的物（４０４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６５
３−ブロモ−２−（１−ピリジン−４−イルシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

氷冷下、２−（１−ピリジン−４−イルシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４６６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３４２ｍｇ）を加え、終夜撹拌して徐々に室温に昇温した。反応終了後、水（５０ｍｌ）及び５％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１００／１→５０／１）で精製し、目的物（３９２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５０−８．４９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６６
エチル［２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］アセテート

窒素雰囲気下、室温で炭酸カリウム（７．１１ｇ）およびヨウ化カリウム（３．４１ｇ）を２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．９６ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に加え、続いてブロモ酢酸エチル（３．４４ｇ）を滴下した。反応温度を１２０℃に昇温して６時間攪拌した。反応終了後、水（１５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製し、目的物（２．０７ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６７
２−［２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］エタノール

エチル［２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］アセテート（３８０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１９２ｍｇ）を加えて反応温度を６０℃に昇温して６時間攪拌した。反応終了後、室温に冷却して減圧濃縮し、水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１００／１→５０／１）で精製し、目的物（２０２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６８
Ｎ−｛２−［２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン

２−［２−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］エタノール（４００ｍｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に塩化メタンスルホニル（３４５ｍｇ）を室温で滴下して３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、トルエン（１０ｍｌ）を加え減圧濃縮する操作を２回繰り返した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルム（１００ｍｌ）にて抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。続いて粗生成物のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液にジエチルアミン（１．２５ｍｌ）、炭酸カリウム（１．６６ｇ）、ヨウ化カリウム（０．８０ｇ）をそれぞれ加えて反応温度を１００℃に昇温して１５時間攪拌した。反応終了後、水（１００ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１００／１→２０／１）で精製し、目的物（３１１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６９
３−クロロ−２−［１−（３−クロロ−４−モルフォリン−４−イルフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

２−［１−（４−モルフォリン−４−イルフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４．４ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、室温にて、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．５５ｇ）を加え終夜撹拌した。飽和食塩水に反応溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、目的物（２．７６ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１と同様の方法で実施例１７０、１７１および１７３の化合物を合成した。
実施例１７０
３−クロロ−２−［１−（３−クロロ−４−モルフォリン−４−イルフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，５Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．６３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１７１
Ｎ−｛４−［１−（３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−ｙｌ）シクロブチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．８２（ｂｓ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，８Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，２Ｈ）．
下記実施例１７８と同様の方法で実施例１７２および１７４の化合物を合成した。
実施例１７２
Ｎ−｛４−［１−（３−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）シクロブチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１７３
Ｎ−（１−｛４−［１−（３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）シクロブチル］フェニル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６２−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，６Ｈ）．
実施例１７４
Ｎ−（１−｛４−［１−（３−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）シクロブチル］フェニル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７６−５．７２（ｂｓ，１Ｈ），４．６２−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，６Ｈ）．
実施例１７５
エチル６−｛３−クロロ−２−［１−（４−モルフォリン−４−イルフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝ニコチネート

実施例６３と同様の方法で合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ９．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２９−９．２８（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７６
３−クロロ−２−（１−｛４−［２−（メトキシメチル）モルフォリン−４−イル］フェニル｝シクロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

２−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−３−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３６８ｍｇ）、２−（メトキシメチル）モルフォリン塩酸塩（２００ｍｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２６８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−（クロロホルム）−パラジウム（４１ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２８ｍｇ）のトルエン（６ｍｌ）溶液を１００℃にて１０時間攪拌した。反応溶液を冷却、酢酸エチルにて希釈、セライトろ過後、減圧濃縮し目的物の混合物（４０２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５９−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．６２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１７７
３−クロロ−２−（１−｛４−［２−（メトキシメチル）モルフォリン−４−イル］フェニル｝シクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

３−クロロ−２−（１−｛４−［２−（メトキシメチル）モルフォリン−４−イル］フェニル｝シクロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０２ｍｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を、９０℃にて６時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝４／１）で精製し、目的物（２２０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．９３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１７８
３−クロロ−２−［１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

２−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−３−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．０ｇ）、ｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシレート（１．８５ｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．１１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−（クロロホルム）−パラジウム（２５６ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１２３ｍｇ）のトルエン（４１ｍｌ）溶液を１００℃にて２０時間攪拌した。反応溶液を冷却、酢酸エチルにて希釈、セライトろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製、減圧濃縮した。ここにジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え溶解し、０℃に冷却後、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。室温に昇温し３時間撹拌後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、クロロホルムにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、目的物（２．５０ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）．
実施例１７９
３−クロロ−２−（１−｛４−［４−（モルフォリン−４−イルアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝シクロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

３−クロロ−２−［１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）シクロブチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（１３６μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、０℃にてクロロアセチルクロリド（３９μｌ）を加え同温にて１時間撹拌した。さらに、炭酸カリウム（１４１ｍｇ）、モルホリン（８０μｌ）を加えた後に、４０℃で３時間撹拌した。飽和食塩水に反応溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、目的物（１００ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，＝４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，８Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．８１−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８０
３−クロロ−２−（１−｛４−［４−（モルフォリン−４−イルアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝シクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

実施例１と同様の方法で合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，９Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，６Ｈ），２．８３−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，４Ｈ）．
実施例１８１
メチルＮ−｛４−［１−（３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）シクロブチル］フェニル｝グリシネート

４−［１−（３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）シクロブチル］アニリン（１．０ｇ）、ブロモ酢酸メチル（３７６μｌ）、炭酸カリウム（１．８３ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を、２５℃にて８時間撹拌した。飽和食塩水に反応溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、目的物（８８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．５３（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８２（ｂｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８２
３−｛４−［１−（３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）シクロブチル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン

４−［１−（３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）シクロブチル］アニリン（１．０ｇ）、トリエチルアミン（２９４μｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、０℃にてクロロギ酸２−クロロエチルエステル（８２μｌ）を加え、同温にて１．５時間撹拌した。そこに、メタノール（６ｍｌ）を加え２５℃にて０．５時間撹拌した後に、ナトリウムメトキシド（２２８ｍｇ）を加え、１２時間撹拌した。飽和食塩水に反応溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、目的物（１４５ｍｇ）を得た
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４５−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ）．
参考例１
エチル ３−｛５−アミノ−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパノエートおよび
エチル ３−（｛３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）プロパノエート

３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．２９ｇ）とアクリル酸エチル（１１．３６ｇ）の水（１０ｍｌ）／ピリジン（４０ｍｌ）溶液を１００℃まで加熱し、３時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、飽和食塩水に移し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、エチル ３−｛５−アミノ−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパノエート（２．９３ｇ）およびエチル ３−（｛３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）プロパノエート（３２０ｍｇ）をそれぞれ得た。
エチル ３−｛５−アミノ−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパノエート：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２４−７．２０（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
エチル３−（｛３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）プロパノエート：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１と同様の方法で、参考例２〜５の化合物を合成した。
参考例２
エチル ３−｛５−アミノ−３−［３−（ベンジルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパノエート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３３−７．２４（ｍ，９Ｈ），５．１２（ｓ，０．１８Ｈ），４．９７（ｓ，０．８２Ｈ），４．４３（ｓ，０．３６Ｈ），４．４１（ｓ，１．６４Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，０．１８Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，４Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，０．８２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，０．３６Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，１．６４Ｈ），２．８６−２．７０（ｍ，３．６４Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，０．３６Ｈ），１．２５−０．９２（ｍ，３Ｈ）．
参考例３
エチル ３−｛５−アミノ−３−［１−（２−ピリジニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパノエート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５７−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．９４（ｂｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例４
エチル Ｎ−｛３−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノプロパノエート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４６（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，３Ｈ）．
参考例５
エチル ３−｛５−アミノ−３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３６−７．１０（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例６
エチル ｛５−アミノ−３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセテート

５℃下、水素化ナトリウム（油性６０％，２７２ｍｇ）を３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．３ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に加え、３０分間攪拌した。５℃下、この反応混合物にエチルクロロアセテート（７７１μｇ）を加え、２時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、目的物（８００ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｂｓ，２Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例７
３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル（４．２０ｇ）とヒドラジン１水和物（１．７４ｍｌ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液を８０℃下、４時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、飽和食塩水（５００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（２００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。これによって目的物（４．７８ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，２Ｈ）．
参考例７と同様の方法で、参考例８〜２５の化合物を合成した。
参考例８
３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２９−７．２０（ｍ，４Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，４Ｈ）．
参考例９
３−（１−フェニルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３８−７．０４（ｍ，５Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），１．７４−１．２２（ｍ，４Ｈ）．
３−（１−フェニルシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，１Ｈ）．
参考例１０
３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２２−６．９７（ｍ，４Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），２．８１−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．９４（ｍ，２Ｈ）．
参考例１１
３−［１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．７９（ｍ，２Ｈ）．
参考例１２
３−［１−（３−ピリジニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
参考例１３
３−［１−（３−ブロモフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．００（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．８５（ｍ，２Ｈ）．
参考例１４
３−［１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．７２（ｍ，３Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２１−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
参考例１５
３−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），２．７２−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２４−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
参考例１６
３−［１−（２−メトキシフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，１Ｈ）．
参考例１７
３−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ）．
参考例１８
３−［１−（２−ピリジニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４９−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ）．
参考例１９
３−［１−（４−ピリジニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５７−８．５５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．１４−１．８８（ｍ，２Ｈ）．
参考例２０
３−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０８ ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ）．
参考例２１
３−［１−（６−メチル−３−ピリジニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ）．
参考例２２
３−｛１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２１−７．１３（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ）．
参考例２３
３−［１−（４−クロロフェニル）−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３４−７．２６（ｍ，４Ｈ），５．６１（ｓ，０．２Ｈ），５．４７（ｓ，０．８Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，５Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，３Ｈ）．
参考例２４
３−［３−（ベンジルオキシ−１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３６−７．１２（ｍ，９Ｈ），５．５５（ｓ，０．２Ｈ），５．１０（ｓ，０．８Ｈ），４．４９（ｓ，１．６Ｈ），４．４４（ｓ，０．４Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，０．２Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，０．８Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，１．６Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，０．４Ｈ）．
参考例２５
３−［１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３７−７．３３（ｍ，１．８６Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，０．１４Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１．８６Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，０．１４Ｈ），５．５７（ｓ，０．１２Ｈ），５．０３（ｓ，０．８８Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２．６４Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，０．２４Ｈ），３．２５（ｓ，０．３６Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，１．７６Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１．７６Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，０．２４Ｈ）．
参考例２６
３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

エチル１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキシレート（２７．７６ｇ）から、参考例５１と同様な方法にて、３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−オキソプロパンニトリルを合成し、さらに、３−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］−３−オキソプロパンニトリルから、参考例７と同様な方法にて、表題の化合物（３．６６ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２８−７．１２（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，４Ｈ）．
参考例２７
３−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

２−ブロモベンジルシアナイド（５０．０ｇ）から、参考例１３０と同様な方法にて、１−（２−ブロモフェニル）シクロブタンカルボニトリルを合成し、１−（２−ブロモフェニル）シクロブタンカルボニトリルから、参考例９１と同様な方法にて、エチル１−（２−ブロモフェニル）シクロブタンカルボキシレートを合成し、エチル１−（２−ブロモフェニル）シクロブタンカルボキシレートから、参考例５１と同様な方法にて、３−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリルを合成し、さらに、３−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリルから、参考例２８と同様な方法にて、表題の化合物（２３．７５ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），２．８７−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ）．
参考例２８
３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル（２４．４ｇ）とヒドラジン１水和物（１０．１ｍｌ）の酢酸（１０ｍｌ）およびエタノール（２００ｍｌ）溶液を９０℃下、１０時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、飽和食塩水（６００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（４００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝５０／１→１０／１）で精製し、目的物（１８．３ｇ）を薄黄色オイルとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
参考例２８と同様の方法で、参考例２９〜４２の化合物を合成した。
参考例２９
３−［１−（２−メトキシ−３−ピリジニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
参考例３０
３−［１−（６−キノリニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
参考例３１
３−｛１−［２−（メチルスルファニル）−３−ピリジニル］シクロブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
参考例３２
３−［１−（３−クロロ−４−ピリジニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ）．
参考例３３
３−［１−（４−クロロ−３−ピリジル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
参考例３４
３−［１−（２，３−メチレンジオキシフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６６（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ）．
参考例３５
３−［１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ）．
参考例３６
３−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ）．
参考例３７
３−［１−（６−クロロ−３−ピリジル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
参考例３８
３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ１１．４６（ｂｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｂｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｓ，２Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
参考例３９
３−［１−（５−メチル−２−ピリジニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ１１．２２（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｓ，２Ｈ），２．７０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，１Ｈ）．
参考例４０
３−［１−（３−メチル−２−ピリジニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ１１．１４（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｓ，２Ｈ），２．７７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．７１（ｍ，１Ｈ）．
参考例４１
３−［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３９−７．２３（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．２１（ｂｓ，２Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
参考例４２
３−｛１−［４−（４−モルフォニリル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８４−３．６５（ｂｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８５（ｍ，２Ｈ）．
参考例４３
３−｛１−［４−（モルフォリン−４−イルメチル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ）．
参考例４４
５−アミノ−３−｛３−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝）プロパンニトリル

３−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル（３．９ｇ）とシアノエチルヒドラジン（１．７７ｇ）の酢酸（１０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）溶液を１００℃下、３時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、飽和食塩水（５００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物（４．００ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．７８−６．７１（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
参考例４５
３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン

１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−シアノシクロブタンカルボキシアミド（２．５ｇ）とヒドラジン１水和物（１．０３ｍｌ）の酢酸（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）溶液を８０℃下、４時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、飽和食塩水（２００ｍｌ）に移し、クロロホルム（１５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、目的物（１．０１ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｂｓ，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，１Ｈ）．
参考例４６
３−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

０℃に冷却した３−｛１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．７７ｇ）の酢酸（１４６ｍｌ）溶液に過ホウ酸ナトリウム四水和物（５．５８ｇ）を加えた後に、２５℃まで昇温し２時間撹拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリウムを加えた後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、目的物（３．０８ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
参考例４７
４−クロロ−３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

０℃に冷却した３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２０ｍｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロこはく酸イミド（２３２ｍｇ）を加え同温にて４時間攪拌した。反応溶液を水（１００ｍｌ）で希釈した後に、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残差をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、目的物（３４０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ）２．９９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ）．
参考例４７と同様の方法で、参考例４８の化合物を合成した。
参考例４８
４−クロロ−３−｛１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
参考例４９
５−アミノ−３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

１−（２−クロロフェニル）シクロブタンカルボキリック アシッド（８．０ｇ）、ジメチルホルムアミド（１０μｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（４．１５ｍｌ）を２５℃にて滴下し同温にて０．５時間攪拌した。さらに反応溶液を６０℃まで昇温後０．５時間撹拌した。これを２５℃まで冷却後、減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加え酸塩化物のテトラヒドロフラン溶液とした。水素化ナトリウム（油性６０％，３．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（８４ｍｌ）溶液に、２５℃にてマロノニトリル（２．５１ｇ）を加え同温にて０．５時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却後、先に調製した酸塩化物のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。滴下終了後、２５℃まで昇温後２時間の撹拌を行ったのち、同温にてジメチル硫酸（４．３２ｍｌ）を加え、８０℃まで昇温後３時間の撹拌を行った。これを２５℃まで冷却し、トリエチルアミン（１３．２４ｍｌ）、ヒドラジン１水和物（１．８４ｍｌ）を加え８０℃まで昇温後３時間の撹拌を行った。反応溶液を水（３００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残差をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物（４．２９ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｂｓ，２Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
参考例５０
３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

−７８℃下、ｎ−ブチロニトリル（１３．６４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液，１００ｍｌ）を滴下し、滴下後、１時間撹拌した。続いてエチル１−（２−クロロフェニル）シクロブタンカルボキシレート（３．７２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、滴下後、２５℃に昇温し、終夜攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、水（５０ｍｌ）を加え、４Ｎ塩酸でｐＨ＝３．０に調製し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。この残渣をエタノール（４０ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）に溶解してヒドラジン一水和物（２ｍｌ）を加えて反応温度を８０℃に昇温して１０時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して、５％炭酸カリウム水溶液を加えて液性をｐＨ＝１０．０に調製し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、目的物（７２９ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例５１
３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

８０℃下、水素化ナトリウム（油性６０％，１．０９ｇ）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物に対し、エチル１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボキシレート（５．０ｇ）およびアセトニトリル（１．４２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、８０℃下、４時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、水（５００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（２００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的物（４．２１ｇ）を無色オイルとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８５（ｍ，２Ｈ）．
参考例５１と同様の方法で、参考例５２〜６８の化合物を合成した。
参考例５２
３−［３−（ベンジルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３９−７．２３（ｍ，９Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７５（ｍ，２Ｈ）．
参考例５３
３−オキソ−３−（１−フェニルシクロブチル）プロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２７−７．０３（ｍ，５Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ）．
参考例５４
３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２８−７．０３（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ）．
参考例５５
３−［１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．６１（ｍ，２Ｈ）．
参考例５６
３−オキソ−３−［１−（３−ピリジニル）シクロブチル］プロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３６−１．６２（ｍ，２Ｈ）．
参考例５７
３−［１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．６０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．７８（ｍ，２Ｈ）．
参考例５８
３−［１−（３−ブロモフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４５−７．１５（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．７０（ｍ，２Ｈ）．
参考例５９
３−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，２Ｈ）．
参考例６０
３−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８３（ｍ，２Ｈ）．
参考例６１
３−［１−（２−メトキシフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１９−６．８２（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．８４（ｍ，２Ｈ）．
参考例６２
３−オキソ−３−［１−（４−ピリジニル）シクロブチル］プロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６７−８．６５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１８（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
参考例６３
３−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４４−７．１９（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ）．
参考例６４
３−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ）．
参考例６５
３−［１−（６−メチル−３−ピリジニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．８５（ｍ，２Ｈ）．
参考例６６
３−｛１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］シクロブチル｝−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．１７−１．８７（ｍ，２Ｈ）．
参考例６７
３−［１−（４−クロロフェニル）−３−メチルシクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３５−７．２７（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，０．３５Ｈ），２．６２−１．９８（ｍ，４．６５Ｈ），１．１０−１．０２（ｍ，３Ｈ）．
参考例６８
３−オキソ−３−［１−（６−キノリニル）シクロブチル］プロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，２Ｈ）．
参考例６９
３−［１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

−７８℃下、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液，２７ｍｌ）をアセトニトリル（２．２２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に滴下し、滴下終了後、３０分間攪拌した。エチル１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシシクロブタンカルボキシレート（５．７２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加え、−７８℃下、１時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（６００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（３００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製し、目的物（４．７０ｇ）を薄黄色オイルとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４２−７．３７（ｍ，１．７２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，０．２８Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１．７２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，０．２８Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，０．１４Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，０．８６Ｈ），３．３１（ｓ，１．７２Ｈ），３．２９（ｓ，０．２８Ｈ），３．２４（ｓ，２．５８Ｈ），３．２３（ｓ，０．４２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，０．２８Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，１．７２Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，１．７２Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，０．２８Ｈ）．
参考例６９と同様の方法で、参考例７０〜参考例８５の化合物を合成した。
参考例７０
３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４０−７．３１（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
参考例７１
３−オキソ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４２−７．３６（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
参考例７２
３−オキソ−３−［１−（２−ピリジニル）シクロブチル］プロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６０−８．５８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．８５（ｍ，２Ｈ）．
参考例７３
３−［１−（２−メトキシ−３−ピリジニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ）．
参考例７４
３−｛１−［２−（メチルスルファニル）−３−ピリジニル］シクロブチル｝−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５２−５．４４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ）．
参考例７５
３−［１−（３−クロロ−４−ピリジニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝０．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ）．
参考例７６
３−［１−（４−クロロ−３−ピリジル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ）．
参考例７７
３−［１−（２，３−メチレンジオキシフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，２Ｈ）．
参考例７８
３−［１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，２Ｈ）．
参考例７９
３−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，２Ｈ）．
参考例８０
３−［１−（６−クロロ−３−ピリジル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝０．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，２Ｈ）．
参考例８１
３−［１−（５−メチル−２−ピリジニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４２−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，２Ｈ）．
参考例８２
３−［１−（３−メチル−２−ピリジニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，１Ｈ）．
参考例８３
３−［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４２−７．３５（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
参考例８４
３−｛１−［４−（４−モルフォニリル）フェニル］シクロブチル｝−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．８９（ｍ，２Ｈ）．
参考例８５
３−｛１−［４−（モルフォリン−４−イルメチル）フェニル］シクロブチル｝−３−オキソプロパンニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，６Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ）．
参考例８６
３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル

１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）シクロブタンカルボニトリル（９．００ｇ）から、参考例９１と同様な方法にて、エチル１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）シクロブタンカルボキシレートを取得し、さらに、エチル１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）シクロブタンカルボキシレートから、参考例６９と同様な方法にて、表題の化合物（２．０６ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．９６（ｍ，２Ｈ）．
参考例８７
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−シアノシクロブタンカルボキシアミド

５℃下、１−（２−クロロフェニル）シクロブタン カルボキシリックアシッド（２．３８ｇ）のおよびジメチルホルムアミド（５０μｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（８９９μｌ）を滴下し、滴下終了後、１時間攪拌した。減圧下、反応溶液を濃縮し、残渣をアセトン（３０ｍｌ）に溶かし、５℃下、シアナミド（７０６ｍｇ）の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）に加えた。反応溶液を２５℃下、３０分間攪拌した後、水（３００ｍｌ）に移し、６Ｎ塩酸水溶液にてｐＨ＝５．０に調製し、酢酸エチル（２００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。これによって、目的物（２．５０ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４５−７．２４（ｍ，４Ｈ），３．００−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７８（ｍ，１Ｈ）．
参考例８８
ｔ−ブチル５−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４−シアノ−５−オキソペンタノエート

２５℃下、水素化ナトリウム（油性６０％，１．４６ｇ）を３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−オキソプロパンニトリル（５．０ｇ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に加え、３０分間攪拌した。さらに、アクリル酸ｔ−ブチルエステル（５．６３ｇ）を反応溶液に加え、１７時間攪拌した。反応混合物を、飽和食塩水（３００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的物（２．５０ｇ）を無色オイルとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
参考例８９
エチル１−［４−（モルフォリン−４−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキシレート

エチル１−［４−（ブロモエチル）フェニル］シクロブタンカルボキシレート（１．８０ｇ）、モルホリン（１．３ｍｌ）、炭酸カリウム（３．３１ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を２５℃にて１２時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過後、減圧濃縮した。残差をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、目的物（１．２４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２８−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，６Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例９０
エチル１−［４−（ブロモエチル）フェニル］シクロブタンカルボキシレート

エチル１−（４−メチルフェニル）シクロブタンカルボキシレート（１．７５ｇ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１．５０ｇ）、過酸化ベンゾイル（２６３ｍｇ）の四塩化炭素（１００ｍｌ）溶液を９０℃にて７時間攪拌した。反応溶液を冷却、セライトろ過後、減圧濃縮し目的物（１．８０ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．５９（ｍ，３Ｈ）．
参考例９１
エチル１−（２−ピリジニル）シクロブタンカルボキシレート

１−（２−ピリジニル）シクロブタンカルボニトリル（２０．１３ｇ）を、水／硫酸＝１／１溶液（８８ｍｌ）に加え１３０℃にて４時間撹拌を行った後に、エタノール（２２０ｍｌ）を加え、さらに９０℃にて８時間撹拌を行った。これを水（１０００ｍｌ）に注ぎ、続いてアンモニア水にて中和後、酢酸エチル（５００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、目的物（１４．４９ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５９−８．５７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例９１と同様の方法で、参考例９２〜１１９の化合物を合成した。
参考例９２
エチル１−フェニルシクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３５−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例９３
エチル１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例９４
エチル１−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例９５
エチル１−（３−ピリジニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例９６
エチル１−（３−ブロモフェニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例９７
エチル１−（３−メトキシフェニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例９８
エチル１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例９９
エチル１−（２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１８−６．８１（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１００
エチル１−（２−クロロフェニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３４−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１０１
エチル１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１０２
エチル１−（６−キノリニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１０３
エチル１−（６−メチル−３−ピリジニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１０４
エチル１−（４−ピリジニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１０５
エチル１−（２−メトキシ−３−ピリジニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１０６
エチル１−［２−（メチルスルファニル）−３−ピリジニル］シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１０７
エチル１−（３−クロロ−４−ピリジニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１０８
エチル１−（４−クロロ−３−ピリジニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１０９
エチル１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．８４−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１１０
エチル１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１１１
エチル１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．８７−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｓ，４Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１１２
エチル１−（６−クロロ−３−ピリジニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１１３
エチル１−（３−メチル−２−ピリジニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１１４
エチル１−（５−メチル−２−ピリジニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝０．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１１５
エチル１−（４−クロロフェニル）−３−メチルシクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３４−７．１６（ｍ，４Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，０．４５Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１．５５Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２．２３Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，０．７７Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２．３３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．６７Ｈ）．
参考例１１６
エチル１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１１７
エチル１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２３−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，５Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１１８
エチル１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１１９
エチル１−（４−メチルフェニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１２０
エチル１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシシクロブタンカルボキシレート

５℃下、ＮａＨ（油性６０％，２．６１ｇ）を１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（１０．４５ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に加え、３０分時間撹拌を行った。この反応溶液に対しヨウ化メチル（３．７５ｍｌ）を加えた３時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水（５００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製した。ここで、取得した８．６０ｇの生成物を参考例９１と同様な方法にて、表題の目的物（５．７２ｇ）を黄色オイルとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３８−７．１６（ｍ，４Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，０．１８Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，０．８２Ｈ），３．２４（ｓ，０．５４Ｈ），３．２３（ｓ，２．４６Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，０．３６Ｈ），２．８３−２．６９（ｍ，３．６４Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，０．３６Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，３Ｈ）．
参考例１２１
エチル １−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキシレート

１−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンタン カルボキシリックアシッド（５０．０ｇ）と硫酸（５ｍｌ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液を８０℃にて３時間撹拌を行った後に、反応溶液を２５℃に冷却し、飽和食塩水（８００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（３００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。これによって、目的物（２７．７６ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３２−７．２４（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１２１と同様の方法で、参考例１２２〜１２５の化合物を合成した。
参考例１２２
エチル１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３０−７．２１（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１２３
エチル３−（ベンジルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３４−７．２５（ｍ，９Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１２４
エチル１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２８−７．２６（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１２５
エチル１−フェニルシクロプロパンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３５−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１２６
エチル１−［４−（４−モルフォニリル）フェニル］シクロブタンカルボキシレート

エチル１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボキシレート（１．１３ｇ）、モルホリン（３９０μｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５３８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−（クロロホルム）−パラジウム（１２４ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６０ｍｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を９０℃にて２０時間攪拌した。反応溶液を冷却、セライトろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、目的物（５５０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例１２７
３−（ベンジルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボキシリック アシッド

３−（ベンジルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（２．１３ｇ）と水酸化カリウム（１．６０ｇ）のエチレングリコール（２０ｍｌ）溶液を１５０℃にて１２時間撹拌を行った後に、反応溶液を２５℃に冷却し、水（３００ｍｌ）に移し、塩酸にて酸性にし、酢酸エチル（１５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶し、目的物（１．４７ｇ）を薄茶色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３４−７．２５（ｍ，９Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，４Ｈ）．
参考例１２８
３−（ベンジルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボニトリル

５℃下、水素化ナトリウム（油性６０％，８１４ｍｇ）を１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（２．８２ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に加え、３０分間攪拌した。５℃下、この反応混合物にベンジルクロライド（２．３４ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、目的物（３．８１ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３９−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｓ，０．４Ｈ），４．４６（ｓ，１．６Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，０．４Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，１．６Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，１．６Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，０．４Ｈ）．
参考例１２９
１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル

−７８℃下、メチルリチウム（１．１４Ｍジエチルエーテル溶液，６９．０ｍｌ）をｐ−クロロフェニルアセトニトリル（１２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）溶液に滴下した。滴下終了後、−７８℃下にて１時間撹拌を行った後に、エピブロモヒドリン（６．７８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液をこの反応溶液に滴下した。滴下終了後、−７８℃下にて１時間撹拌を行った後に、ヨウ化メチルマグネシウム（０．８４Ｍジエチルエーテル溶液，９４．０ｍｌ）を加えた。反応温度を２５℃に昇温し、２０時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．０ｌ）に移し、酢酸エチル（４００ｍｌｘ２）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物（１６．５ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４０−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，０．２３Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，０．７７Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，０．４６Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，１．５４Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，１．５４Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，０．４６Ｈ）．
参考例１３０
１−（２−ピリジニル）シクロブタンカルボニトリル

水素化ナトリウム（油性６０％，１０５．５ｇ）のジメチルホルムアミド（１０００ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、２−ピリジンアセトニトリル（１２５ｇ）と１，３−ジブロモプロパン（１０７ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１０００ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、２５℃にて８時間撹拌を行った後に、反応混合物に対し水（２００ｍｌ）を滴下した。水（６．０ｌ）に移した後、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（２．０ｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、目的物（２０．１３ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６５−８．６４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ）．
参考例１３０と同様の方法で、参考例１３１〜１５９の化合物を合成した。
参考例１３１
１−フェニルシクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．４３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ）．
参考例１３２
１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
参考例１３３
１−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，１Ｈ）．
参考例１３４
１−（３−ピリジニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ）．
参考例１３５
１−（３−ブロモフェニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．５５−７．２６（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，１Ｈ）．
参考例１３６
１−（３−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ）．
参考例１３７
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ）．
参考例１３８
１−（２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，１Ｈ）．
参考例１３９
１−（２−クロロフェニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
参考例１４０
１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，１Ｈ）．
参考例１４１
１−（６−キノリニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，１Ｈ）．
参考例１４２
１−（６−メチル−３−ピリジニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．４４（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ）．
参考例１４３
１−（４−ピリジニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．８１（ｍ，２Ｈ）．
参考例１４４
１−（２−メトキシ−３−ピリジニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
参考例１４５
１−［２−（メチルスルファニル）−３−ピリジニル］シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
参考例１４６
１−（３−クロロ−４−ピリジニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ）．
参考例１４７
１−（４−クロロ−３−ピリジニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５０−８．４９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ）．
参考例１４８
１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．８６−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ）．
参考例１４９
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１６−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ）．
参考例１５０
１−（６−クロロ−３−ピリジニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ）．
参考例１５１
１−（３−メチル−２−ピリジニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
参考例１５２
１−（５−メチル−２−ピリジニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ）．
参考例１５３
１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝０．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ）．
参考例１５４
１−（４−クロロフェニル）−３−メチルシクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３９−７．１３（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，０．４５Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１．５５Ｈ），２．６４−２．４９（ｍ，２．２３Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，０．７７Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２．３２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．６７Ｈ）．
参考例１５５
１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ）．
参考例１５６
１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ）．
参考例１５７
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ）．
参考例１５８
１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ）．
参考例１５９
１−（４−メチルフェニル）シクロブタンカルボニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ）．
参考例１６０
（２−メトキシ−３−ピリジニル）アセトニトリル

３−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（３２．２ｇ）のジメチルスルホキシド（５４ｍｌ）溶液を、２５℃にてシアン化ナトリウム（１０．５３ｇ）のジメチルスルホキシド（１０９ｍｌ）にゆっくり滴下した。同温で４時間攪拌し、飽和食塩水溶液（４００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、目的物（２４．９ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ）．
参考例１６０と同様の方法で、参考例１６１〜１７０の化合物を合成した。
参考例１６１
６−キノリルアセトニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ）．
参考例１６２
（６−メチル−３−ピリジニル）アセトニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
参考例１６３
［２−（メチルスルファニル）−３−ピリジニル］アセトニトリル

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）．
参考例１６４
（３−クロロ−４−ピリジニル）アセトニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ）．
参考例１６５
（４−クロロ−３−ピリジニル）アセトニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）．
参考例１６６
１，３−ベンゾジオキソール−４−イルアセトニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．８５−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ）．
参考例１６７
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルアセトニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
参考例１６８
（６−クロロ−３−ピリジニル）アセトニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．３７−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）．
参考例１６９
（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ）．
参考例１７０
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアセトニトリル

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．８４−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）．
参考例１７１
３−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン

（２−メトキシ−３−ピリジニル）メタノール（３３．２ｇ）のクロロホルム（３０８ｍｌ）溶液に、２５℃下、塩化チオニル（２０．９ｍｌ）をゆっくり滴下した。同温で１時間攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液にて中和した。その後、クロロホルム（２００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。これによって目的物（３２．２ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
参考例１７１と同様の方法で、参考例１７２〜１８０の化合物を合成した。
参考例１７２
６−（クロロメチル）キノリン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）．
参考例１７３
５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
参考例１７４
３−（クロロメチル）−２−（メチルスルファニル）ピリジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
参考例１７５
３−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ）．
参考例１７６
２−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）．
参考例１７７
４−（クロロメチル）−１，３−ベンゾジオキソール

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．８７−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ）．
参考例１７８
７−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５８（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
参考例１７９
２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ）．
参考例１８０
６−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ）．
参考例１８１
１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシベンゼン

（４−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノール（３３．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１１１０ｍｌ）溶液中に、２５℃下、ピリジン（３２．３ｍｌ）続いて三臭化りん（７４ｍｌ）をゆっくり滴下した。同温で３時間攪拌し、ゆっくりと飽和食塩水に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液にて中和した。その後、酢酸エチル（１０００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、これによって目的物（８７．１ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
参考例１８２
（２−メトキシ−３−ピリジニル）メタノール

メチル２−メトキシニコチネート（４３．３ｇ）のジエチルエーテル（５１８ｍｌ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム（１５．７２ｇ）のジエチルエーテル（１３００ｍｌ）溶液に、２５℃にて６時間かけて滴下した。その後、反応溶液に酢酸エチル続いて水を注意深く加え、吸引ろ過をした。得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。これによって目的物（３３．２４ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４７（ｂｓ，１Ｈ）．
参考例１８２と同様の方法で、参考例１８３〜１８４の化合物を合成した。
参考例１８３
６−キノリルメタノール

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ）．
参考例１８４
［２−（メチルスルファニル）−３−ピリジニル］メタノール

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
参考例１８５
（３−クロロ−４−ピリジニル）メタノール

３−クロロイソニコチンアルデヒド（４０．６ｇ）のエタノール（１４０ｍｌ）溶液を０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（５．３５ｇ）を加え０℃にて１時間攪拌の後に、２５℃まで昇温しさらに１時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。これによって目的物（２６．９ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．４７−８．４６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）．
参考例１８５と同様の方法で、参考例１８６〜１８９の化合物を合成した。
参考例１８６
（４−クロロ−３−ピリジニル）メタノール

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ）．
参考例１８７
１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメタノール

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．８５−６．７４（ｍ，３Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
参考例１８８
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルメタノール

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
参考例１８９
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタノール

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ）．
参考例１９０
（４−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノール

４−クロロ−２−メトキシベンゾイック アシッド（８０ｇ）のジエチルエーテル（４００ｍｌ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム（１３．９ｇ）のジエチルエーテル（４００ｍｌ）溶液に、２５℃にて滴下した。続いて反応溶液を６０℃下、１時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、反応溶液に酢酸エチル続いて水を注意深く加え、吸引ろ過をした。得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、これによって目的物（６３．７９ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
参考例１９０と同様の方法で、参考例１９１〜１９２の化合物を合成した。
参考例１９１
（６−メチル−３−ピリジニル）メタノール

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．
参考例１９２
（６−クロロ−３−ピリジニル）メタノール

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）．
参考例１９３
メチル２−メトキシニコチノエート

２−メトキシニコチン酸（５０ｇ）と硫酸（１３．７ｍｌ）のメタノール（１１００ｍｌ）溶液を８０℃下、６時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、減圧濃縮し、水（５００ｍｌ）にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、その後、酢酸エチル（５００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。これによって目的物（４３．３ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．３２−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１４（ｍ，１Ｈ）６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
参考例１９３と同様の方法で、参考例１９４〜１９５の化合物を合成した。
参考例１９４
メチル６−キノリンカルボキシレート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ９．０１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
参考例１９５
メチル２−（メチルスルファニル）ニコチネート

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
参考例１９６
４−クロロニコチンアルデヒド

Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ ２４，３５９７（１９９７）およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３９，２００９（１９８３）に記載された方法を用いて表記化合物を合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例１９６と同様の方法で、参考例１９７の化合物を合成した。
参考例１９７
３−クロロイソニコチンアルデヒド

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ１０．５０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝０．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例１９８
１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボアルデヒド

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，２４６１（１９９２）に記載された方法を用いて表記化合物を合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ）．
参考例１９９
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド

３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２６．９ｍｌ）、炭酸カリウム（５９．１ｇ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１７．８ｍｌ）のアセトニトリル（４９０ｍｌ）溶液を６０℃にて３０時間攪拌した。反応溶液を冷却、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、目的物（８．９ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ９．８２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，２Ｈ）．
参考例２００
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド

−７８℃に冷却した２，３−ジヒドロベンゾフラン（２０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５２ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液，１１６ｍｌ）を注意深く滴下した。滴下終了後、２５℃まで昇温し同温にて３時間攪拌した。反応溶液を−７８℃に冷却後、ジメチルホルムアミド（２８ｍｌ）を滴下し、同温にて０．５時間攪拌、さらに２５℃にて１２時間攪拌した。その後、酸性になるまで３Ｎ塩酸を加え、２５℃にて１時間攪拌を行ったのちに、酢酸エチル（３００ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、目的物（１７．７１ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ１０．１８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
参考例２０１
４−ベンジル−２−（メトキシメチル）モルフォリン

Ｎ−ベンジルエタノールアミン（３．７７ｇ）とグリシジルメチルエーテル（２２．０ｇ）を、５０℃にて１時間撹拌後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に濃硫酸（８．０ｍｌ）を加えた後に、１５０℃にて３０分撹拌した。反応溶液を冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）で精製し、目的物の混合物（８００ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ７．３２−７．２７（ｍ，５Ｈ），３．８７−３．３３（ｍ，１０Ｈ），２．７３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｑ，Ｊ＝２．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例２０２
２−（メトキシメチル）モルフォリン塩酸塩

４−ベンジル−２−（メトキシメチル）モルフォリン（８００ｍｇ）、５％パラジウム−カーボン（１００ｍｇ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、水素ガスを充填し、室温にて８時間撹拌した。反応容器内を窒素ガスで置換し、反応溶液をセライトにてろ過した。ろ液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えた後、室温にて１時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにて洗浄し目的物（６００ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ１０．０３（ｂｓ，２Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ）．
試験例１
リンパ球増殖抑制試験
ＢＡＬＢ／ｃマウスの左右後肢足蹠に、生理食塩水で２００μｇ／ｍｌに調製したＳＥＢを０．１ｍｌずつ皮下注射した。被験化合物５０ｍｇ／ｋｇをメチルセルロース（ＭＣ）の０．５％注射用蒸留水溶液に懸濁して、ＳＥＢ感作直後から１日１回、連続３日間経口投与した（被験化合物投与群）。また、ブランクとして上記と同量のメチルセルロース（ＭＣ）の０．５％注射用蒸留水溶液をＳＥＢ感作直後から１日１回、連続３日間経口投与した（ＭＣ投与群）。また、最終投与の２４時間後に膝窩リンパ節を摘出し、重量を測定した。各被験化合物の活性はリンパ節腫大抑制活性として、以下の式から求めた。その結果を表１１に示す。

試験例２
潰瘍性大腸炎の抑制
実験動物としてＢＡＬＢ／ｃマウスを用いた。２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸処理した卵白アルブミンと完全フロイントアジュバントの乳化液を皮下に感作し、感作の７日後に２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸を直腸内に注入した。０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させた本発明化合物を感作した日から１０日間連続経口投与した。対照の群には０．５％メチルセルロース溶液を陽性対照化合物群にはスルファサラジンを感作した日から１０日間連続経口投与した。結果は各日の排泄物の性状のスコアーのＡＵＣで表１２に示す。

試験例３
実験的アレルギー性脳脊髄炎に対する作用
多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎マウスを用いて本発明の化合物の薬効評価を行なった。実験的自己免疫性脳脊髄炎の惹起はＴｕｏｈｙらの方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１４２：１５２３−１５２７，１９８９）を改変して行った。すなわち、７週齢の雌性ＳＪＬ／Ｊマウス（日本チャールスリバー株式会社）の背部皮下にＦｒｅｕｎｄ完全アジュバントに混和したＰｌｏｔｅｏｌｉｐｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １３９−１５１ペプチド１００μｇを注射した。症状の重篤さの程度は次の基準に従いスコアで表示した。
０．５：尾の軽い麻痺
１：尾の麻痺
２：軽度の後肢の麻痺
３：中度の後肢の麻痺、あるいは軽度の前肢の麻痺
４：完全な後肢の麻痺、あるいは中度の前肢の麻痺
５：全身麻痺
６：死亡。
本発明化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、マウスの体重１０ｇ当たり０．１ｍｌを経口投与した。対照群には０．５％メチルセルロース溶液のみを経口投与した。投与は感作日から開始し、１日１回、３５日間連日実施した。その結果を、第１図に示す。
対照群のマウスは実験的自己免疫性脳脊髄を７例中６例発症した。一方、本発明の化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウスは８例中４例が発症した。本発明の化合物の投与により発症率が低減され、症状も軽度であった。
産業上の利用の可能性
本発明により、自己免疫疾患等の免疫異常亢進を伴う疾患に対する治療薬・予防薬として有用な、複素環化合物またはその薬学上許容される塩の提供が可能になった。
【図面の簡単な説明】
第１図は多発性硬化症の動物モデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎マウスを用いて本発明化合物を試験した結果を示すグラフである。Technical field
The present invention relates to a novel heterocyclic compound. Specifically, the present invention relates to a heterocyclic compound which is effective as a therapeutic agent for a disease accompanied by abnormally enhanced immune response.
Background art
The living body has a defense mechanism against invasion of foreign substances, microorganisms, and the like from the outside. That is, immunity is a reaction necessary for a living body to attack the "non-self" in order to discriminate between the self and the non-self and to protect the biological function of the self. Inflammation occurs as a result of a self-defense reaction against such bacterial or viral infections, and is necessary for a living body to eliminate abnormalities caused by the invasion of a foreign enemy and to restore biological functions. However, when it becomes excessive, it causes various disorders such as pain and fever.
A disease caused by abnormally enhanced immune response is a disease that exhibits a self-defense reaction against a substance that does not harm the living body. For example, allergic diseases (eg, allergic rhinitis, bronchial asthma, atopic dermatitis, etc.), which do not harm the living body, cause an immune response reaction to those derived from the environment, and their own constituents Autoimmune diseases (ulcerative colitis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, etc.) that cause an immune response to the disease. In these diseases, inflammation is a serious obstacle.
Also, at the time of organ or skin transplantation, the graft is usually rejected by an immune response. Therefore, it is necessary to suppress the immune response by a drug at the time of transplantation.
Factors of the above-mentioned diseases accompanied by abnormal immune response include abnormal lymphocyte activation, abnormalities in the immune control system, and the like, but the mechanism of the onset is not well understood in many cases.
Among diseases associated with abnormally enhanced immune response, autoimmune diseases are unknown in etiology, and there is no definitive drug.Currently, anti-inflammatory drugs are used as drugs to suppress secondary inflammation, Immunosuppressants have been used as agents for controlling abnormal immune responses.
Examples of the anti-inflammatory agent include steroidal anti-inflammatory agents such as glucocorticoid and mineral corticoid, and non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAID) such as indomethacin and ibuprofen. As the immunosuppressant, antimetabolites such as methotrexate and immunophilin inhibitors such as cyclosporine and tacrolimus which have been used for a long time are used.
Steroidal anti-inflammatory agents have an immunosuppressive effect such as suppressing the production, release or action of various mediators involved in inflammation and, at the same time, reducing immunoglobulin production. However, as side effects, steroid withdrawal syndrome (rebound) such as exacerbation of symptoms, general malaise, or joint pain due to discontinuation of medication, susceptibility to infection due to decreased immunity, peptic ulcer, or osteoporosis are mentioned.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs are drugs that inhibit cyclooxygenase and block the involvement of prostaglandins in inflammation, but gastrointestinal disorders are mentioned as side effects.
Antimetabolites such as methotrexate are effective by suppressing nucleic acid synthesis, but side effects include granulocytopenia, thrombocytopenia, and vomiting.
The immunophilin inhibitor is a drug that suppresses the expression of IL-2 and other cytokines, and its side effects include nephrotoxicity, susceptibility to infection, and the like.
As described above, the existing drugs are inadequate in terms of their effect, and each has its own problems, and there is a need for the development of safer therapeutic agents for chronic diseases.
Disclosure of the invention
An object of the present invention is to provide a novel immunosuppressant which is effective for a disease accompanied by an abnormal immune response.
(Means for solving the problem)
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems and found a compound that controls an immune response reaction that causes a disease, and as a result, a novel heterocyclic compound has been found to be an excellent inhibitor of lymphocyte proliferation. The present invention has been found to show activity and is useful as a therapeutic agent for diseases associated with abnormal immune responses such as autoimmune diseases, and completed the present invention.
That is, the present invention
[1] The following formula (1):

(In the formula, m represents an integer of 0 to 2, X represents a heterocyclic ring B having a saturated or unsaturated bond together with the nitrogen atom at the 1-position and the carbon atom at the 5-position of the adjacent heterocyclic ring, The heterocyclic ring may have a substituent,
Z represents a nitrogen atom or a carbon atom which may have a substituent,
R³And R⁴May be the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group, or may be taken together to form an oxo group; and
Ring A represents a substituted or unsubstituted monocyclic or bicyclic aromatic carbocycle or a substituted or unsubstituted 5- to 12-membered monocyclic or condensed aromatic heterocycle. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The present invention also relates to the following [2] to [38].
[2] In the formula (1), X constituting the heterocycle B is represented by the following formula:

(In the formula, n represents an integer of 0 to 2,
R¹And R⁷Are the same or different and each represent a hydrogen atom, -R^Fifteen, -COR^Fifteen, -COOR^Fifteen, -SO₂R^Fifteen
(However, R^FifteenIs a substituted or unsubstituted alkyl group, substituted or unsubstituted alkenyl group, substituted or unsubstituted alkynyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, substituted or unsubstituted aryl Represents a group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group. ),
-CONR¹⁶R¹⁷
(However, R¹⁶And R¹⁷Are the same or different and are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group; Represents an alkenyl group, or R¹⁶And R¹⁷May together form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic ring. ),
−C (= NR¹⁸) NR¹⁹R²⁰
(However, R¹⁸, R¹⁹And R²⁰Are the same or different and are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group; Represents an alkenyl group, or R¹⁸, R¹⁹And R²⁰And any two of them may together form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic ring. ),
−C (= NR²¹) NR²²-COR²³, -C (= NR²¹) NR²²-COOR²³, Or -C (= NR²¹) NR²²-SO₂R²³
(However, R²¹And R²²Are the same or different and are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group; Represents an alkenyl group;²³Represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group. ),
R⁵Represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted amino group,
R⁶Is a hydrogen atom, -R²⁵, -COR²⁵, -COOR²⁵Or -SO₂R²⁵
(However, R²⁵Represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group. R represents a hydrogen atom or a substituent (provided that the substituent represents a single substituent or a plurality of the same or different substituents), and
R⁸Is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, -COOR^FifteenOr CONR¹⁶R¹⁷(However, R^Fifteen, R¹⁶And R¹⁷Is as defined above. ). The heterocyclic compound according to [1], which is any of the groups represented by the following formulas: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[3] In the formula (1), X constituting the heterocycle B is represented by the formula:

(Where n, R, R¹, R⁵, R⁶, R⁷, And R⁸Is as defined above. ) The heterocyclic compound according to [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[4] In the formula (1), X constituting the heterocycle B is represented by the formula:

(Where n, R, R¹, R⁶, R⁷, And R⁸Is as defined above. )
[1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[5] In the formula (1), X constituting the heterocycle B is represented by the formula:

(Where n, R, R¹And R⁸Is as defined above. )
[1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[6] In the formula (1), R in X constituting the ring B is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted group. The heterocyclic compound according to any one of [2] to [5], which is a substituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted amino group, or A pharmaceutically acceptable salt thereof.
[7] In the formula (1), R in X constituting the ring B is a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, or a substituted or unsubstituted group. The heterocyclic compound according to any one of [2] to [5], which is an amino group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[8] In the formula (1), Z is a nitrogen atom or -CR²= (However, R²Is a hydrogen atom, a halogen atom, a haloalkyl group, a cyano group, a carboxy group, an amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, It represents a substituted or unsubstituted alkynyl group or a carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups. The heterocyclic compound according to any one of [1] to [7], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[9] R in Z in the formula (1)²A substituted alkyl group or a substituted alkenyl group has a hydroxyl group, a carboxy group, a sulfo group, an alkoxy group, an alkylcarbonyl group, an alkylcarbonyloxy group, an alkylsulfonyl group, an alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted amino group, The heterocyclic compound according to any one of [1] to [8], which is a substituted or unsubstituted sulfamoyl group or a substituted or unsubstituted carbamoyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[10] In the formula (1), R³And R⁴Are the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [9].
[11] In the formula (1), R³And R⁴Is a hydrogen atom, The heterocyclic compound of any one of [1] to [10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[12] The heterocyclic compound according to any one of [1] to [11], wherein m is 1 in the formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[13] In the formula (1), ring A is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, or 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atom, and 0 to Any of [1] to [12], which is a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from one sulfur atom. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[14] In the formula (1), Ring A is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted pyridyl group, a substituted or unsubstituted pyrimidyl group, a substituted or unsubstituted Pyrazyl group, substituted or unsubstituted imidazolyl group, substituted or unsubstituted indolyl group, substituted or unsubstituted isoindolyl group, substituted or unsubstituted quinolyl group, substituted or unsubstituted isoquinolyl group, substituted or unsubstituted benzofuryl group [1] to [12], which are a substituted or unsubstituted isobenzofuryl group, a substituted or unsubstituted benzothienyl group, a substituted or unsubstituted imidazopyridyl group, or a substituted or unsubstituted isobenzothienyl group. Any of the heterocyclic compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[15] In the formula (1), ring A is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted pyrimidyl group, a substituted or unsubstituted pyrazyl group, a substituted or unsubstituted pyridyl group, or a substituted or unsubstituted group The heterocyclic compound according to any one of [1] to [12], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[16] In the formula (1), the ring A may be substituted with one or more substituents, and the substituents on the ring A may be the same or different and may be a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a carboxy group, a cyano group. Group, nitro group, formyl group, substituted or unsubstituted guanidino group, substituted or unsubstituted amidino group, -R¹¹, -OR¹¹, -SR¹¹, -COR¹¹, -COOR¹¹, -OCOR¹¹, -SO₂R¹¹(However, R¹¹Represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group. ),
-NR¹²R^Thirteen(However, R¹²And R^ThirteenAre the same or different and are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group; Represents an alkenyl group, or R¹²And R^ThirteenMay together form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle. ),
-NR¹⁴COR¹¹, -NR¹⁴SO₂R¹¹, -CONR¹²R^ThirteenOr -SO₂NR¹²R^Thirteen, (However, R¹¹, R¹², And R^ThirteenIs as defined above, and R¹⁴Represents a hydrogen atom or an alkyl group. )
Or two adjacent substituents on ring A together form -Q¹− (CH₂)_p−Q²-(However, Q¹Is -NH-, -O-, or -CH₂-Represents Q²Is -O- or -CH₂Represents p, and p represents an integer of 1 or 2. In the above, when ring A has a plurality of substituents, the above R¹¹, R¹², R^Thirteen, And R¹⁴Is a heterocyclic compound according to any one of [1] to [15], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each substituent may represent a different one.
[17] In the formula (1), ring A may be substituted with 1 to 3 substituents, and the substituents on ring A may be the same or different and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxy group, an amino group. , -R¹¹, -OR¹¹, -SR¹¹, -COR¹¹, -COOR¹¹, -OCOR¹¹, -SO₂R¹¹, -NR¹⁴COR¹¹, -NR¹⁴SO₂R¹¹, -CONR¹²R^Thirteen, -SO₂NR¹²R^ThirteenOr -NR¹²R^Thirteen(However, R¹¹, R¹², R^Thirteen, And R¹⁴Is as defined above. ) Or two adjacent substituents on ring A together form -O- (CH₂)_p−Q²-(However, Q²And p are as defined above. ) Or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [15].
[18] In the formula (1), the ring A is a group represented by the formula:

(Where Y¹, Y², Y³, And Y⁴Represents a hydrogen atom or a substituent on the same or different ring A. ) Or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [12].
[19] In the formula (1), the ring A is a group represented by the formula:

(Where p, Y², Q¹, And Q²Is as defined above. ) The heterocyclic compound according to any one of [1] to [12], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[20] In formulas (35a) to (35e) and (36) to (39), Y¹Is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, -R³¹, -OR³¹, -SR³¹, -SO₂R³¹(However, R³¹Represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group. ) Or -NR³²R³³(However, R³², And R³³Is the same or different and represents a substituted or unsubstituted alkyl group or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or R³²And R³³May together form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle. ) And Y²And Y⁴May be the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, an amino group, a cyano group, -R³⁵, OR³⁵, -SR³⁵(However, R³⁵Represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group. ) And Y³Is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or -OR³⁴(However, R³⁴Represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, or a cycloalkenyl group. ) The heterocyclic compound according to [18] or [19], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[21] Y¹And Y³Is a hydrogen atom, The heterocyclic compound of any one of [18] to [20], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[22] The ring A in the formula (1) is represented by the formula:

(Where Y⁶Is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, -R³¹, -OR³¹, -SR³¹, -SO₂R³¹(However, R³¹Is as defined above. ) Or -NR³²R³³(However, R³²And R³³Is as defined above. ) And Y⁷Is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, an amino group, -R³⁵, -CN, -OR³⁵, -COOR³⁵, -SO₂R³⁵, -NR³⁸COR³⁵, -NR³⁸SO₂R³⁵, -CONR³⁶R³⁷, -SO₂NR³⁶R³⁷Or -NR³⁶R³⁷(However, R³⁵~ R³⁷Is as defined above. ). )
The heterocyclic compound according to [1] to [12], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[23] In the formula (1), the ring A is a group represented by the formula:

(Where Y⁵Represents a substituent. )
The heterocyclic compound according to any one of [1] to [12], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[24] In equation (43), Y⁵Is a halogen atom, or -OR³⁹(However, R³⁹Represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group. ) The heterocyclic compound according to [23], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[25] The following formula (1a):

(Where R^{2 '}Represents a hydrogen atom or a halogen atom;¹X that constitutes¹Is the following formula:

(Wherein, R represents a hydrogen atom or a substituent (however, the substituent represents a single substituent or a plurality of the same or different substituents), and q represents an integer of 0 to 1,
R²⁰⁰, R²⁰¹And R²⁰⁹Is a hydrogen atom, -R^{15 '}, -COR^{15 '}, -COOR^{15 '}, -SO₂R^{15 '}(However, R^{15 '}Represents a substituted or unsubstituted alkyl. ) Or -CONR^{16 '}R^{17 '}(However, R^{16 '}And R^{17 '}Is the same or different and represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group;^{16 '}And R^{17 '}May together form a 5- to 7-membered monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic ring. ) And R²⁰²And R²⁰³Is the same or different and represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group;²⁰²And R²⁰³Are taken together to form piperidine or pyrrolidine (provided that the piperidine and the pyrrolidine are a hydroxyl group, an alkoxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or 1 -4, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide, or piperazine (provided that the 4-position of the piperazine is not substituted). The nitrogen atom may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms. ) May be formed,
R²⁰⁴And R²⁰⁵Represents a hydrogen atom, an unsubstituted alkyl group, or a substituted alkyl group substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or an amino group,
R²⁰⁶Represents a carboxy group, a haloalkyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group which may have a substituent, or an alkyl group which may have a substituent, and
R²⁰⁷, R²⁰⁸And R²¹⁰Represents a hydrogen atom, an unsubstituted alkyl group, or an alkyl group substituted with a hydroxyl group or an amino group. ), And
Ring A¹Is the following formula:

(Where Y⁶Is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, -R³¹, -OR³¹, -SR³¹, -SO₂R³¹(However, R³¹Represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group. ),
Or -NR³²R³³, -CONR³²R³³(However, R³²And R³³Is the same or different and represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or R³²And R³³May together form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle. ),
Y⁷Is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a haloalkyl group, -R³⁵, -OR³⁵, Or -SR³⁵(However, R³⁵Represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group. ). ) Represents a ring represented by any of the above. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[26] Ring A of formula (1a)¹Of Y⁶In, R³²And R³³Are formed together with a nitrogen-containing heterocycle represented by the following formula:

(Where Z¹Is a single bond, methylene, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-Or -NH-, Z²Is methylene, -O-, -S-, -SO-, -SO₂Represents-or -NH-, r represents an integer of 0 to 1, and t represents an integer of 0 to 2. )
Is any nitrogen-containing heterocycle represented by
Ring A¹Of Y⁶R³¹, R³², R³³Or R³²And R³³When the carbon atom or the nitrogen atom of the nitrogen-containing heterocycle formed together is substituted, the substituent is one or more groups selected from the following (1) to (6);
(1) a hydroxyl group and a carboxy group,
(2) aryl, heteroaryl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, aryloxy, heteroaryloxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylamino, heteroarylamino, and cycloalkylamino Base
(However, the group of this group may be substituted with a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxy group, an alkylcarbamoyl group or an amino group of the following (3)),
(3) amino group
(However, this group may be an aryl group, a heteroaryl group (the aryl group and the heteroaryl group may be substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, or an alkyl group); May be substituted with an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, the alkyl group, the alkylcarbonyl group, The alkoxycarbonyl group and the alkylsulfonyl group are an alkoxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, an amino group which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 2 carbon atoms. A carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a sulfa which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms Yl groups may be substituted with, or by bonding two substituents of the amino group the following formula:

(Where Z³Is a single bond, methylene, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-Or -NR³⁶-Represents Z⁴Is methylene, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-Or -NR³⁶-, Where R³⁶Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms (however, the alkyl group , The alkylcarbonyl group, the alkylsulfonyl group, or the alkoxycarbonyl group is a hydroxyl group, a carboxy group, a carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 2 Represents an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.). ), R and t are as defined above,
Any carbon atom on the ring is substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms. A carbamoyl group or an amino group (provided that the amino group may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms) ), An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (however, the alkyl group may be substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). You may. ),
May form any nitrogen-containing heterocyclic ring represented by
(4) carbamoyl group
(However, this group may be substituted by 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and the alkyl group is a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxy group, or an amino group of the above (3). May be substituted, or two substituents of the amino group are bonded to form the following formula:

(Where Z³And t are as defined above, and any carbon atom on the ring may be substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. An amino group (however, the amino group may be substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkylsulfonyl group having 2 to 4 carbon atoms); A C 1-4 alkyl group (provided that the alkyl group may be substituted with a hydroxyl group, a C 1-4 alkoxy group, or an amino group which may be substituted with a C 1-4 alkyl group) )). ) May form a nitrogen-containing heterocycle.
),
(5) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms Base
(However, groups of this group include a hydroxyl group, an amino group (the amino group has the same meaning as the amino group in the above (3)), and a carbamoyl group (the carbamoyl group is a carbamoyl group in the above (4). ), An alkoxy group, an aryl group, or a heteroaryl group (provided that the aryl group and the heteroaryl group have the same meanings as the aryl group and the heteroaryl group in the above (2)). May be.),
(6) R³²And R³³Is a 5- to 6-membered spiro ring, which may contain an N atom which may be substituted with an oxo group, together with two substituents on the same carbon atom of the hetero ring formed by May be formed,
And each may be substituted with any carbon atom or nitrogen atom,
And
Ring A¹Of Y⁷R³⁵Is substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxy group, or a substituted or unsubstituted amino group (provided that the amino group is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, Or an alkylcarbonyl group having 2 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 3 carbon atoms, or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, or two amino acid substituents may be taken together, Pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, 1-oxothiomorpholine, 1,1-dioxothiomorpholine, or piperazine (provided that the nitrogen atom at the 4-position of the piperazine is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A carbamoy which may be substituted by an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; Group or may be substituted with an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms,.) May be in the form,
[25] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[27] In the formula (1a), X¹Is the following formula:

(Where q, R²⁰⁰And R²⁰¹Is as defined above. )
And R²⁰⁰And R²⁰¹Medium, R^{15 '}, R^{16 '}, R^{17 '}Wherein the substituent of the substituted alkyl group in the following is (1) to (5);
(1) a hydroxyl group and a carboxy group,
(2) amino group
(However, the amino group is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms (a group of this group) The group includes a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxy group, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and 1 carbon atom. Or a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.) May be substituted with a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group,
Alternatively, two substituents of the amino group may be combined to form a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle, wherein the nitrogen-containing heterocycle is substituted or unsubstituted piperidine, substituted or unsubstituted. Pyrrolidine (provided that the piperidine and the pyrrolidine are substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms) Morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide, or substituted or unsubstituted piperazine (the nitrogen atom at position 4 of the piperazine is An alkyl group having 1 to 4 atoms (the alkyl group is substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) An optionally substituted carbamoyl group or an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms. An alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). ),
(3) carbamoyl group and sulfamoyl group
(However, a group of this group is a group of 1 to 2 alkyl groups (a group of this group is a carbamoyl which may be substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or 1 to 2 alkyl groups) Or an amino group which may be substituted with one or two alkyl groups.) Or two substituents of a carbamoyl group are taken together. To form a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle, wherein the nitrogen-containing heterocycle has the same meaning as the nitrogen-containing heterocycle in the above (2)).
(4) aryl group, heteroaryl group, arylcarbonyl group and heteroarylcarbonyl group
(However, groups of this group include a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxy group, and an alkyl group (the alkyl group is substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, or an amino group which may be substituted with one to two alkyl groups. May be substituted with the amino group of the above (2).)
(5) alkoxy group, alkylcarbonyl group, alkylsulfonyl group and alkoxycarbonyl group
(However, the group of this group may be substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, an alkylsulfonyl group, the group of (2), the group of (3), or the group of (4)),
One or more groups selected from; and
R^{16 '}And R^{17 '}The heterocyclic compound according to [25], wherein the nitrogen-containing heterocyclic ring formed together is the same as the nitrogen-containing heterocyclic ring formed by two substituents of the amino group in the above (2). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[28] In the formula (1a), X¹Is the following formula:

(Where R²⁰²And R²⁰³Is as defined above. )
And R²⁰²And R²⁰³In the above, the substituent of the substituted alkyl group is R^{15 '}The heterocyclic compound according to [25], which has the same meaning as the substituent of the above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[29] In the formula (1a), X¹Is the following formula:

(Wherein q and R²⁰⁴Is as defined above. )
And R²⁰⁴Is a amino-substituted alkyl group, the heterocyclic compound according to [25], wherein the amino group is the same as the amino group of (2) in [27], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[30] In the formula (1a), X¹Is the following formula:

(R²⁰⁵And R²⁰⁶Is as defined above. )
And R²⁰⁵Is represented by an amino group-substituted alkyl group, the amino group has the same meaning as the amino group of (2) in [27],
R²⁰⁶Is a carbamoyl group which may have a substituent, the carbamoyl group has the same meaning as the carbamoyl group of (3) in [27],
R²⁰⁶Is represented by an alkyl group which may have a substituent, the substituent is represented by the following (6) to (11);
(6) a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, and an alkoxy group,
(7) heteroaryloxy group, aryloxy group, heteroaryl group, and aryl group
(However, groups in this group include a hydroxyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a carboxy group, a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a carbamoyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. An amino group or an alkyl group (however, the alkyl group may be substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, or a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). May be.
),
(8) carbamoyl group
(However, this group has the same meaning as the carbamoyl group of (3) in [26].), (9) guanidino group
(However, this group may be substituted, and examples of the substituent include the same as the substituent of the amino group in the above (2), and any two of the substituents may be substituted together. Or may form an unsubstituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring.), (10) amino group
(However, this group includes the following (a) to (d);
(A) 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkylcarbonyl groups having 2 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl groups having 2 to 4 carbon atoms, and alkylsulfonyl groups having 1 to 4 carbon atoms
(However, groups of this group include a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, and an amino group (the amino group has the same meaning as the amino group of (2) in [27]), and having 1 to 2 carbon atoms. A carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a sulfamoyl group which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.)
(B) cycloalkyl group and heterocycloalkyl group
(However, the cycloalkyl group or the heterocycloalkyl group is a carboxy group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a carboxy group, a carbamoyl group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, An amino group optionally substituted with an alkyl group of 4 or an alkyl group (provided that the alkyl group is substituted with a carbamoyl group optionally substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) May be substituted with an alkylcarbonylamino group having 2 to 4 carbon atoms, an alkylsulfonylamino group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxycarbonylamino group having 2 to 4 carbon atoms.)
(C) a heteroaryl group, an aryl group, an arylcarbonyl group, and a heteroarylcarbonyl group,
(However, the group of this group may be substituted with a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxy group, or the amino group of (2) in [27]).
(D) a carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups,
And may be substituted with one or more groups selected from ),
(11) The following formula:

(Where Z¹Is a single bond, methylene, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-Or -NH-, Z²Is methylene, -O-, -S-, -SO-, -SO₂Represents-or -NH-, r represents an integer of 0 to 1, t represents an integer of 0 to 2, and u represents an integer of 1 to 2. )
A substituted or unsubstituted 5 to 10 membered monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group represented by
(However, the nitrogen-containing heterocyclic group includes the following (e) to (j);
(E) a hydroxyl group, a carboxy group, and a cyano group,
(F) aryl group, heteroaryl group, arylcarbonyl group, heteroarylcarbonyl group, aryloxy group, and heteroaryloxy group
(However, the group of this group may be substituted with a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxy group, or the amino group of (2) in [27]).
(G) amino group
(However, this group has the same meaning as the amino group of (2) in [27].)
(H) carbamoyl group
(This group has the same meaning as the carbamoyl group of (3) in [27].)
(I) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms And an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms
(However, groups in this group include a carboxy group, an amino group (the amino group has the same meaning as the amino group of (2) in claim 10), a carbamoyl group (provided that the carbamoyl group is [27] Has the same meaning as the carbamoyl group of (3) in the above, and an aryl group (the aryl group has the same meaning as the aryl group in the above (f)); Or a nitrogen atom).
(J) cycloalkyl group and heterocycloalkyl group
(However, groups of this group include a carboxy group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a carboxy group, a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and 1 to 2 carbamoyl groups. An amino group or an alkyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, provided that the alkyl group is substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms; May be substituted with an optionally substituted carbamoyl group.), An alkylcarbonylamino group having 2 to 4 carbon atoms, an alkylsulfonylamino group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxycarbonylamino group having 2 to 4 carbon atoms. May be done.),
And may be substituted with one or more groups selected from the following, and each may be substituted with an arbitrary carbon atom or nitrogen atom. )
The heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [25], which is a group substituted with one or more groups selected from:
[31] In the formula (1a), X¹Is the following formula:

(Where R²⁰⁷And R²⁰⁸Is as defined above. )
And R²⁰⁷And R²⁰⁸Wherein the amino group of the amino group-substituted alkyl group is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms The heterocyclic compound according to [25], which may be substituted with a group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[32] In the formula (1a), X¹Is the following formula:

(Where R²⁰⁹And R²¹⁰Is as defined above. )
And R²⁰⁹Medium, R^{15 '}, R^{16 '}, R^{17 '}And the substituent of the substituted alkyl group in^{16 '}And R^{17 '}Are formed together with the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by R in [27].²⁰⁰Is the same as that in²¹⁰Wherein the amino group of the amino-substituted alkyl group is²⁰⁷The heterocyclic compound according to [25], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the same meaning as in [25].
[33] A pharmaceutical composition comprising the heterocyclic compound according to any one of [1] to [32] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[34] An immunosuppressant comprising the heterocyclic compound according to any one of [1] to [32] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[35] An agent for treating, preventing, or preventing progress of an autoimmune disease, comprising the heterocyclic compound according to any one of [1] to [32] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[36] A therapeutic, preventive, or progress inhibitor for an allergic disease, comprising the heterocyclic compound according to any one of [1] to [32] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[37] A therapeutic, preventive, or progress-inhibiting agent for an inflammatory disease, comprising the heterocyclic compound according to any one of [1] to [32] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. and
[38] An immunosuppressive agent for suppressing rejection at the time of transplantation, comprising the heterocyclic compound according to any one of [1] to [32] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Hereinafter, the terms used in the present specification will be described in detail.
"Halogen atom" represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, and particularly preferably fluorine or chlorine.
Examples of the “alkyl group” include a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More preferably, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is used.
Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, Neopentyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2- Examples include a dimethylbutyl group, a 1,1-dimethylbutyl group, and a 1,2-dimethylbutyl group.
As the alkyl moiety in the “alkylcarbonyl group”, “alkylcarbonyloxy group”, “alkylthio group” or “alkylsulfonyl group”, the same as the above-mentioned alkyl groups can be mentioned.
The “haloalkyl group” includes an alkyl group in which 1 to 5 identical or different halogen atoms are bonded. Specific examples include a trifluoromethyl group, a trichloroethyl group, a pentafluoroethyl group, and the like.
Examples of the “alkoxy group” include a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. More preferably, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is used.
Specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, 2-butoxy, 2-methylpropoxy, t-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, 2 -Methylbutoxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutoxy group, 2,3-dimethyl Butoxy group and the like.
Examples of the alkoxy moiety in the “alkoxycarbonyl group” include the same as the above-mentioned alkoxy group.
Examples of the “haloalkoxy group” include an alkoxy group in which 1 to 5 identical or different halogen atoms are bonded. Specific examples include a trifluoromethoxy group, a trichloroethoxy group, and a pentafluoroethoxy group.
Examples of the “alkenyl group” include a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and having 1 to 2 double bonds. Preferably, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms is used.
Specifically, ethenyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-methylethenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-pentenyl Group, 2-pentenyl group, 4-pentenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group and the like.
The alkenyl moiety in the “alkenylcarbonyl group”, “alkenylcarbonyloxy group”, “alkenylthio group” or “alkenylsulfonyl group” includes the same as the above-mentioned alkenyl group.
Examples of the “alkynyl group” include a straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and having 1 to 2 triple bonds. Preferably, an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms is used.
Specifically, an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-butynyl group, a 3-butynyl group, a 1-methyl-2-propynyl group, a 1-pentynyl group, a 2-pentynyl group , 3-pentynyl, 5-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl and the like.
Examples of the alkynyl moiety in the “alkynylcarbonyl group”, “alkynylcarbonyloxy group”, “alkynylthio group” or “alkynylsulfonyl group” include the same as the above-mentioned alkynyl group.
Examples of the “cycloalkyl group” include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
Examples of the cycloalkyl moiety in the “cycloalkylcarbonyl group”, “cycloalkylcarbonyloxy group”, or “cycloalkylsulfonyl group” include the same as the above-mentioned cycloalkyl group.
As the “cycloalkenyl group”, a C 4-8 cycloalkenyl group having 1-2 double bonds can be mentioned. Specific examples include a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group, a cyclooctenyl, a cyclopentadienyl, a cyclohexadienyl, a cycloheptadienyl and the like.
Examples of the cycloalkenyl moiety in the “cycloalkenylcarbonyl group”, “cycloalkenylcarbonyloxy group”, or “cycloalkenylsulfonyl group” include the same as the above-mentioned cycloalkenyl group.
The “aryl group” includes a phenyl group or a naphthyl group.
As the “heteroaryl group”, a 5- to 10-membered monocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms, selected from 0 to 4 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atoms and 0 to 1 sulfur atoms, or Bicyclic heteroaryl groups include, for example, a thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a quinazolyl group, and a quinoxalinyl group. , An indolyl group, an isoindolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, or the like, and these may be bonded at any positions.
Examples of the aryl or heteroaryl moiety in the “aryloxy group”, “arylcarbonyl group”, “heteroaryloxy group”, and “heteroarylcarbonyl group” include the same as the above-mentioned aryl group or heteroaryl group.
Examples of the substituent in the substituted aryl group, the substituted aryloxy group, the substituted arylcarbonyl group, the substituted heteroaryl group, the substituted heteroaryloxy group, and the substituted heteroarylcarbonyl group include the substituents listed in the following a1) or a2) And the substituent may be a plurality of the same or different substituents.
a1) a hydroxyl group, a cyano group, a carboxy group, a halogen atom, a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group, and a cycloalkenyl group.
a2) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, An amino group which may be substituted with 1 to 2 same or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonylamino group having 2 to 4 carbon atoms, an alkylsulfonylamino group having 1 to 4 carbon atoms, 2 to 4 alkoxycarbonylamino groups, 1 to 2 carbamoyl groups which may be substituted with the same or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 2 identical or different carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms A sulfamoyl group which may be substituted with an alkyl group, a ureido group which may be substituted with 1 to 2 same or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, a carbon number Alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, alkenyloxy group having 2 to 4 carbon atoms, alkenylcarbonyl group having 3 to 4 carbon atoms, alkenyloxycarbonyl group having 3 to 5 carbon atoms, alkenylsulfonyl group having 2 to 4 carbon atoms, Amino groups which may be substituted with the same or different alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms, alkenylcarbonylamino groups having 3 to 4 carbon atoms, alkenylsulfonylamino groups having 2 to 4 carbon atoms, 3 to 4 carbon atoms An alkenyloxycarbonylamino group, a carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 same or different alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms, or an alkenyl group having 1 to 2 same or different 2 to 4 carbon atoms Or a sulfamoyl group which may be substituted with 1 to 2 same or different alkenyl groups having 1 to 4 carbon atoms Ureido group, alkynyloxy group having 2 to 4 carbon atoms, alkynyloxy group having 2 to 4 carbon atoms, alkynylcarbonyl group having 3 to 4 carbon atoms, alkynyloxycarbonyl group having 3 to 5 carbon atoms, An alkynylsulfonyl group, an amino group which may be substituted with 1 to 2 same or different alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms, an alkynylcarbonylamino group having 3 to 4 carbon atoms, an alkynylsulfonylamino group having 2 to 4 carbon atoms An alkynyloxycarbonylamino group having 3 to 4 carbon atoms, a carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 same or different alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms, or 1 to 2 same or different carbon atoms A sulfamoyl group which may be substituted with an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, 1 to 2 alkynyl groups having the same or different 2 to 4 carbon atoms Ureido group which may be substituted
(However, the group of this group includes one or more substituents selected from a hydroxyl group, a carboxy group, and an amino group which may be substituted by one or two identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. May be substituted.).
As the “heterocycloalkyl group”, 5 to 5 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atom, and 0 to 1 sulfur atom containing 1 to 2 hetero atoms are selected. Examples thereof include a 7-membered heterocycloalkyl group, and specific examples include a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, and a thiomorpholinyl group.
As the heterocycloalkyl moiety in the “heterocycloalkylcarbonyl group”, the same as the above-mentioned heterocycloalkyl group can be mentioned.
Examples of the substituent in the `` substituted heterocycloalkyl group '', `` substituted heterocycloalkylcarbonyl group '', `` substituted cycloalkyl group '', and `` substituted cycloalkenyl group '' include the same as the above-mentioned aryl group, preferably A hydroxyl group, a carboxy group, a halogen atom, a cyano group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a substituted or unsubstituted amino group, and one or two identical or different alkyl groups; No.
Examples of the substituent in the “substituted carbamoyl group” or “substituted sulfamoyl group” include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, and a cycloalkenyl group (however, a group in this group includes a hydroxyl group, a carboxy group, An atom, a cyano group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkylcarbonyl group, an amino group optionally substituted with 1 to 2 identical or different alkyl groups, an alkylcarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, an alkoxycarbonylamino group, A carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 identical or different alkyl groups, a sulfamoyl group optionally substituted with 1 to 2 identical or different alkyl groups, 1 to 2 identical or different carbon numbers Even if substituted with 1-4 alkyl groups There ureido group or an alkylsulfonyl group may be substituted with, the same or different may also be one or two substituents.)
And the like. Further, those described in [26] (4) and [27] (3) can be mentioned. Two substituents in the “substituted carbamoyl group” or “substituted sulfamoyl group” may be combined to form a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle.
Examples of the substituent in the “substituted amino group” include the substituents listed in b1) to b4) below, and the amino group may be substituted with the same or different plural substituents.
b1) Alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, or alkynylsulfonyl groups
(However, groups of this group include a hydroxyl group, a carboxy group, a halogen atom, a cyano group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkylcarbonyl group, and an amino group which may be substituted with one or two same or different alkyl groups. An alkylcarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, an alkoxycarbonylamino group, a carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 identical or different alkyl groups, or 1 to 2 identical or different alkyl groups A good sulfamoyl group, a ureido group which may be substituted with 1 to 2 same or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, an alkylsulfonyl group, an aryl group, or a heteroaryl group; Alternatively, one or two different substituents may be substituted.).
b2) a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted A substituted heteroarylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryloxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl group.
b3) Cycloalkyl group, cycloalkylcarbonyl group, cycloalkyloxycarbonyl group, cycloalkenyl group, cycloalkenylcarbonyl group, cycloalkenyloxycarbonyl group, heterocycloalkyl group, heterocycloalkylcarbonyl group
(However, groups of this group include a hydroxyl group, a carboxy group, a halogen atom, a cyano group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkylcarbonyl group, and an amino group which may be substituted with one or two same or different alkyl groups. May be substituted.).
b4) The two substituents on the substituted amino group may be combined to form a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle. Further, those described in [26] (3) and [27] (2) can also be mentioned.
Examples of the substituent in the “substituted amidino group” or the “substituted guanidino group” include the same as the above-mentioned amino group. Specifically, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, or alkynyl Sulfonyl group
(However, groups of this group include a hydroxyl group, a carboxy group, a halogen atom, a cyano group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkylcarbonyl group, and an amino group which may be substituted with one or two same or different alkyl groups. An alkylcarbonylamino group, an alkylsulfonylamino group, an alkoxycarbonylamino group, a carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 identical or different alkyl groups, or 1 to 2 identical or different alkyl groups A good sulfamoyl group, a ureido group which may be substituted with 1 to 2 same or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, or an alkylsulfonyl group, , Preferably one or two may be substituted.)
And the like. The two substituents of the substituted amidino group or the substituted guanidino group may together form a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle.
"A substituted or unsubstituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring formed by two substituents of the above-mentioned substituted carbamoyl group, substituted carbamoyloxy group, substituted sulfamoyl group or substituted amino group" Is selected from 1-3 nitrogen atoms, 0-1 oxygen atoms, and / or 0-1 sulfur atoms (which may be oxidized with 1-2 oxygen atoms) And a 5- or 7-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms.
The “substituted or unsubstituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring formed by two substituents of a substituted carbamoyl group or a substituted sulfamoyl group” preferably has the formula:

Where t and Z³Has the same meaning as described above, and s represents an integer of 0 to 2,
R³⁷Is a hydroxyl group, a carboxy group, an alkyl group (the alkyl group may be substituted by a hydroxyl group, a carboxy group, or an amino group which may be substituted by one or two alkyl groups), and has 1 carbon atom. Alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, alkylcarbonylamino group having 2 to 4 carbon atoms, alkylsulfonylamino group having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms having the same or different 1 to 4 carbon atoms Represents an amino group which may be substituted with an alkyl group, a carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 same or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, or an oxo group. )
Is represented by
The “substituted or unsubstituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring formed by two substituents of a substituted amino group together” preferably has the formula:

(Where Z¹, Z², R, and t are as defined above. )
Is represented by Specific examples include thiazolidine, piperazine, homopiperazine, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, 1-oxothiomorpholine, and 1,1-dioxothiomorpholine.
When the nitrogen-containing hetero ring is substituted, the ring may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents.
When the substituent is bonded to a carbon atom,
Examples of the substituent include the following c1) to c5), and the ring may be substituted with the same or different plural substituents.
c1) a halogen atom, a cyano group, an oxo group, a hydroxyl group, a carboxy group, 1 to 2 same or different sulfamoyl groups which may be alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 2 same or different carbon atoms A ureido group which may be substituted with an alkyl group of formulas 1 to 4.
c2) alkyl group, alkoxy group, alkylcarbonyl group, alkylcarbonylamino group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylamino group, alkylsulfonyl group, alkylsulfonylamino group, alkenyl group, alkenyloxy group, alkenylcarbonyl group, alkenylcarbonylamino group , Alkenyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonylamino, alkenylsulfonyl, alkenylsulfonylamino, alkynyl, alkynyloxy, alkynylcarbonyl, alkynylcarbonylamino, alkynyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonylamino, alkynylsulfonyl Group or alkynylsulfonylamino group
(However, groups of this group include a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyloxy group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and 1 to 2 identical Or an amino group which may be substituted with a different alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 2 Or a sulfamoyl group which may be substituted with the same or different alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a ureido group which may be substituted with 1 or 2 same or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. It may be.).
c3) amino group
(However, groups of this group include 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkylcarbonyl groups having 2 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl groups having 2 to 4 carbon atoms, and alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. It may be substituted with a sulfonyl group, and the alkyl group, alkylcarbonyl group, alkoxycarbonyl group, and alkylsulfonyl group may be substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. An amino group, a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a sulfamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or the amino group Are bonded to form the following formula:

(Where Z³, Z⁴, R, and t are as defined above. )
May form a nitrogen-containing heterocyclic ring represented by
Any carbon atom on the nitrogen-containing heterocyclic ring may be a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group (the amino group The group is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (the alkyl group is substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. May be substituted with an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms or an alkylsulfonyl group having 2 to 4 carbon atoms.).
c4) carbamoyl group
(However, the group of this group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and the alkyl group may be a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. An amino group which may be substituted with a group, a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a sulfamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Alternatively, two substituents of the amino group are bonded to form the following formula:

(Where Z³, R³⁷, S, and t are as defined above. )
May form a nitrogen-containing heterocycle. ).
c5) substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted arylcarbonyl group, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl group, substituted or unsubstituted aryloxy group, substituted or unsubstituted A substituted heteroaryloxy group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group.
When the substituent is bonded to a nitrogen atom,
Examples of the substituent include an alkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylcarbonyl group, an alkylsulfonyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkylcarbonyl group, a cycloalkenylcarbonyl group, a cycloalkylsulfonyl group, a cycloalkenylsulfonyl group, Alkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxycarbonyl, alkenyl, alkenyloxycarbonyl, alkenylcarbonyl, alkenylsulfonyl, alkynyl, alkynyloxycarbonyl, alkynylcarbonyl, or alkynylsulfonyl
(However, groups of this group include a hydroxyl group, a carboxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyloxy group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms. A carbonyl group, an amino group optionally substituted with 1 to 2 identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, an amino group substituted with 1 to 2 identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, A carbamoyl group, a sulfamoyl group which may be substituted with 1 to 2 identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, or a sulfamoyl group which is substituted with 1 to 2 identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms May be substituted with an optionally substituted ureido group.)
And the like. Further, the substituents described in [26] (1) to (6) can also be mentioned.
“A substituted or unsubstituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring formed by combining any two of the two substituents in a substituted amidino group or a substituted guanidino group” is 1 The ~ 3 nitrogen atoms are selected from 0-1 oxygen atoms and / or 0-1 sulfur atoms (the sulfur atoms may be oxidized with 1-2 oxygen atoms). And a 5- to 7-membered unsaturated nitrogen-containing heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms.
The “substituted or unsubstituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring formed by two substituents of a substituted amidino group or a substituted guanidino group together” preferably has the formula:

(Where Z³And t are as defined above, and R³⁸Represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. )
Is represented by
Specifically, thiazolidine, piperazine, homopiperazine, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, 1-oxothiomorpholine, or 1,1-dioxothiomorpholine, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, 4, 5-dihydro-1H-imidazole or 4,5,6,7-tetrahydro-1H-diazepine and the like.
When the nitrogen-containing hetero ring is substituted, the ring may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents.
When the substituent is bonded to a carbon atom,
Examples of the substituent include the following d1) or d2), which may be substituted with the same or different plural substituents.
d1) an oxo group, a hydroxyl group, a carboxy group, one or two identical or different amino groups which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and 1 to 2 identical or different carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms A carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group; and a sulfamoyl group which may be substituted with one or two identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
d2) alkyl group, alkoxy group, alkylcarbonylamino group, alkylsulfonyl group, alkylsulfonylamino group
(However, groups of this group include a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyloxy group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and 1 to 2 identical Or an amino group which may be substituted with a different alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 2 A sulfamoyl group which may be substituted with the same or different alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a ureido group which may be substituted with 1 or 2 identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms May be substituted.).
When the substituent is bonded to a nitrogen atom,
Examples of the substituent include an alkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylcarbonyl group, an alkylsulfonyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkylcarbonyl group, a cycloalkenylcarbonyl group, a cycloalkylsulfonyl group, a cycloalkenylsulfonyl group, and a cycloalkyl group. Oxycarbonyl group, cycloalkenyloxycarbonyl group, alkenyl group, alkenyloxycarbonyl group, alkenylcarbonyl group, alkenylsulfonyl group, alkynyl group, alkynyloxycarbonyl group, alkynylcarbonyl group, or alkynylsulfonyl group
(However, groups of this group include a hydroxyl group, a carboxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyloxy group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms. A carbonyl group, an amino group optionally substituted with 1 to 2 identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, an amino group substituted with 1 to 2 identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, A carbamoyl group, a sulfamoyl group which may be substituted with 1 to 2 identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 2 identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. It may be substituted with an optionally substituted ureido group.)
And the like.
Examples of the substituent of the substituted or unsubstituted ureido group include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, and a cycloalkyl group, and one or two identical or different groups may be substituted.
Hereinafter, the definition of X will be specifically described.
The “heterocycle B” having a saturated or unsaturated bond formed by X together with the nitrogen atom at the 1-position and the carbon atom at the 5-position of the adjacent heterocycle, preferably contains 1 to 3 nitrogen atoms. A good 1- to 3-cyclic 5 to 12-membered nitrogen-containing heterocyclic ring is exemplified. X is a saturated or unsaturated divalent group containing 1 to 2 nitrogen atoms.
A specific example of X is represented by the following formula:

(R, R in the formula¹, R⁶, And n are as defined above. )
The definitions in the above formula will be described below.
n preferably represents the integer 1.
R represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted group. Aryl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted aryloxy group, substituted or unsubstituted heteroaryloxy group, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl group, substituted or unsubstituted arylcarbonyl group, Substituents such as a substituted or unsubstituted amino group are exemplified. The substituent R also means a single or a plurality of the same or different substituents.
Further, two substituents R may be taken together to form a methylene group or a ring, and a specific example of forming the ring is represented by the following formula:

(Where R¹Is as defined above. )
Indicated by
Further, two substituents R may be combined to form a cycloalkane and have a spiro ring structure. Specific examples of the cycloalkane include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane. And the like. Further, two substituents R may be combined to form an oxo group.
The alkyl group in R is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, and propyl.
The alkoxy group in R is preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy and the like.
As the alkoxy of the alkoxycarbonyl group for R, the same as the above-mentioned alkoxy groups can be mentioned.
When the alkyl group, alkoxy group, alkoxycarbonyl group, or alkylsulfonyl group in R is substituted, the substituent includes a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxy group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted amino group. Examples include an unsubstituted carbamoyl group, an aryl group, an aryloxy group, a heteroaryl group, a heteroaryloxy group, and the like.
Specific examples of the aryl in the aryl group, the arylcarbonyl group, and the aryloxy group included in R include a phenyl group. Examples of the heteroaryl in the heteroaryl group, heteroarylcarbonyl group, and heteroaryloxy group include a pyridyl group.
When the aryl group, the arylcarbonyl group, the aryloxy group, the heteroaryl group, the heteroarylcarbonyl group, or the heteroaryloxy group is substituted, the substituent includes a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, Examples include an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group optionally substituted by an alkyl group, and a carboxy group.
Examples of the substituent of the amino group contained in R include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, Examples thereof include an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms and an alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms. Alternatively, two substituents of the amino group may be taken together to form a 5- to 7-membered monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic ring. Unsubstituted piperidine, substituted or unsubstituted pyrrolidine (provided that the piperidine and the pyrrolidine are a hydroxyl group, an alkoxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or 1 carbon atom; -4, an alkyl group which may be substituted with an alkylsulfonyl group, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide, or substituted or unsubstituted piperazine (of the piperazine The nitrogen atom at position 4 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (the alkyl group is a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, A carbamoyl group optionally substituted with an alkyl group of 4 or an amino group optionally substituted with an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms), and an alkylcarbonyl group of 2 to 4 carbon atoms Or an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). No.
Examples of the substituent of the carbamoyl group contained in R include 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms, and alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms. Alternatively, two substituents of the carbamoyl group may be taken together to form a 5- to 7-membered monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic ring. Unsubstituted piperidine, substituted or unsubstituted pyrrolidine (provided that the piperidine and the pyrrolidine are a hydroxyl group, an alkoxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or 1 carbon atom; -4, an alkyl group which may be substituted with an alkylsulfonyl group, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide, or substituted or unsubstituted piperazine (of the piperazine The nitrogen atom at position 4 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (the alkyl group is a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, A carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), and 2 to 4 carbon atoms. It may be substituted by an alkylcarbonyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbamoyl group which may be substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ) And the like.
R¹, R⁷And R⁸Inside, R^Fifteen, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², And R²³When the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group in are substituted, the substituent is not particularly limited, but specific examples thereof include the following e1) to e5);
e1) a hydroxyl group, a mercapto group, a halogen atom, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, a carboxy group, a cyano group, or a nitro group.
e2) cycloalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, cycloalkylcarbonyl group, cycloalkenylcarbonyl group, cycloalkylcarbonyloxy group, cycloalkenylcarbonyloxy group, cycloalkyloxycarbonyl group, cycloalkenyl Oxycarbonyl group
(However, groups in this group may be substituted, and preferred substituents include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, Or an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.).
e3): -OR¹⁰¹, -SR¹⁰¹, -COR¹⁰¹, -COOR¹⁰¹, -OCOR¹⁰¹, -SO₂R¹⁰¹
(However, R¹⁰¹Represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, or a substituted or unsubstituted alkynyl group.When a group in this group is substituted, the substituent includes a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, Group, alkylsulfonyl group, alkoxy group, alkylcarbonyl group, alkoxycarbonyl group, alkylcarbonyloxy group, substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy group, Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy group, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl group, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted aryloxy group, substituted or unsubstituted Substituted aryl Bonyl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted heteroaryloxy group, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl group, substituted or unsubstituted sulfamoyl group, substituted or unsubstituted carbamoyl group, substituted or unsubstituted It may be substituted with an unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted guanidino group, or a substituted or unsubstituted ureido group.
More preferred substituents include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, a mercapto group, a guanidino group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an amino which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. And the like. ).
e4) aryl group, aryloxy group, arylcarbonyl group, heteroaryl group, heteroaryloxy group, heteroarylcarbonyl group
(Here, the aryl group includes a phenyl group, and the heteroaryl group includes a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, an imidazolyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a quinazolyl group, a quinoxalinyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group. Group, furyl group, pyrazolyl group and the like.
The groups in this group may be substituted, and preferred substituents include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Group (the alkyl group may be substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, or 1 to 2 alkyl groups), a guanidino group, or an amino group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. And a carbamoyl machine optionally substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a sulfamoyl group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the like. ).
e5) amino group, guanidino group, amidino group, carbamoyl group, sulfamoyl group, ureido group
(However, groups in this group may be substituted.)
R¹And R⁷Inside, R^Fifteen, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², And R²³In the case where the alkyl group, alkenyl group or alkynyl group in the above is substituted, the substituent is preferably the above-mentioned R^{15 '}And the same substituents as those for the alkyl group in the above.
R¹And R⁷Inside, R¹⁶And R¹⁷Are formed together with the nitrogen-containing heterocycle,^{16 '}And R^{17 '}Are the same as the nitrogen-containing heterocycle formed together.
R¹And R⁷Inside, R¹⁸, R¹⁹, And R²⁰Preferably represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, or any two of these may together form a substituted or unsubstituted nitrogen heterocycle, Examples of the nitrogen-containing hetero ring include the same nitrogen-containing hetero rings formed by the two substituents of the guanidino group described above. Preferred R¹⁸Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.¹⁹And R²⁰As the above R²⁰³And R²⁰⁴And the same.
R¹And R⁷R in²¹And R²²Preferably represents a hydrogen atom or an alkyl group, and more preferably represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
R¹And R⁷Inside, R^Fifteen, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², And R²³In the above, preferred substituents of the cycloalkyl group and cycloalkenyl group are a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. And an optionally substituted amino group.
R¹And R⁷R in^FifteenExamples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
R¹And R⁷R in^FifteenAs the heterocyclic group, a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered ring which may contain 0 to 2 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atom, and / or 0 to 1 sulfur atom And a saturated or unsaturated heterocyclic group.
Specific examples of the unsaturated heterocyclic group include pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, and pyrazolinyl.
Specific examples of the saturated heterocycle include a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a tetrahydrofuryl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, a 1-oxothiomorpholinyl group, and a 1,1-dioxothiomorpholinyl group. And the like.
R¹And R⁷R in^FifteenIn the above, examples of the substituent of the aryl group and the heterocyclic group include a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, a cyano group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a sulfamoyl group, and an alkylsulfonyl group.
R when X is represented by formula (7), formula (15), formula (20), or formula (25)¹Is preferably R²⁰⁴Represents the same as
When X is represented by the formula (8), R⁵Is a substituent of the substituted alkyl group in^{15 '}And the same substituents as those for the alkyl group in the above. R⁵Preferably represents a substituted or unsubstituted amino group, and when the substituent of the amino group is substituted, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, Examples include an unsubstituted alkoxycarbonyl group and a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group.
Here, the substituent in the substituted alkyl group, substituted alkylcarbonyl group, substituted alkoxycarbonyl group and substituted alkylsulfonyl group includes a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a substituted or unsubstituted group. Examples include a substituted sulfamoyl group, a substituted or unsubstituted amino group, and a substituted or unsubstituted ureido group. The substituent of the substituted carbamoyl group or the substituted sulfamoyl group is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the substituent of the substituted amino group is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and 2 to 2 carbon atoms. An alkylcarbonyl group having 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms.
When X is represented by the formula (10), R¹And R⁷May be the same or different, preferably R¹And R⁷At least one is a hydrogen atom or -R^FifteenRepresents
When X is represented by the formula (11), R⁶R in²⁵Is a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, and a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group^FifteenThe same can be exemplified. R⁶Preferably represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Also, R¹And R⁶May be the same or different.
When X is represented by the formula (20), R⁸The substituted or unsubstituted aryl group in the above preferably represents a phenyl group,⁸The substituted or unsubstituted heteroaryl group therein preferably represents a pyridyl group. When the aryl group and the heteroaryl group are substituted, examples of the substituent include the above-described R.^FifteenAnd the same substituents as those for the aryl group can be exemplified. R⁸R in^Fifteen, R¹⁶, And R¹⁷As the above R¹The same can be exemplified. Preferably, R⁸Represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a carboxy group, or a substituted or unsubstituted carbamoyl group.
R⁸When the substituted or unsubstituted alkyl group in the above is substituted, the substituent is R.²⁰⁶And the same substituents as those for the alkyl group in the above.
R⁸When the substituted or unsubstituted carbamoyl group is substituted, the substituent is not particularly limited, but may be an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (provided that the alkyl group is a hydroxyl group, a carboxy group, May be substituted with a carbamoyl group which may be substituted with a carbamoyl group.) Or two substituents of a carbamoyl group may be taken together to form a 5- to 10-membered It may form a monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocycle. Examples of the nitrogen-containing hetero ring include, for example, substituted or unsubstituted piperidine, substituted or unsubstituted pyrrolidine (provided that the piperidine and the pyrrolidine are a hydroxyl group, an alkoxy group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, Or an amino group which may be substituted with an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms or an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms.), Morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide Or a substituted or unsubstituted piperazine (where the nitrogen atom at the 4-position of the piperazine is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (the alkyl group is substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) An optionally substituted carbamoyl group or an amino optionally substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms Or an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. May be substituted with a carbamoyl group which may be substituted.).
Next, the ring A in the formula (1) will be described below.
Specific examples of the monocyclic or condensed 5- to 10-membered aromatic heterocycle of ring A include a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, a pyridazine ring, a quinoline ring, an isoquinoline ring, a quinazoline ring, a quinoxaline ring, Thiophene ring, pyrrole ring, furan ring, benzothiophene ring, benzofuran ring, indole ring, thiazole ring, imidazole ring, pyrazole ring, isoxazole ring, isothiazole ring, oxazole ring, benzimidazole ring, benzothiazole ring, 1,1- And imidazo [1,2-a] pyridine rings such as dioxobenzoisothiazole, imidazopyridine ring and benzoxazole ring.
Particularly preferred examples of ring A include a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, an indole ring, a quinoline ring and the like.
When ring A is substituted, it may be substituted with one or more substituents, and the substituent may be a substituent of the above-mentioned aryl group or heteroaryl group, preferably [16]. Described in the above.
R in the substituent of ring A¹¹, R¹², And R^ThirteenIn the above, examples of the substituent of the alkyl group, alkenyl group, and alkynyl group include, but are not particularly limited to, the substituents described in the above e1) to e5). Preferably, R³¹And the same substituents as mentioned above can be exemplified.
R in the substituent of ring A¹¹, R¹², And R^ThirteenIn the above, the substituent of the cycloalkyl group and the cycloalkenyl group includes a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group, a carboxy group, an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the like. Is mentioned.
R in the substituent of ring A¹²And R^ThirteenHowever, the substituted or unsubstituted "nitrogen-containing heterocyclic ring" formed together with each other includes 1 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atom, and / or a sulfur atom (the sulfur atom is Monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered heterocyclic ring containing 0 to 1 (which may be oxidized by two oxygen atoms). Preferably, R³²And R³³Are the same as the substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle formed together. Specific examples include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, 1-oxothiomorpholine, 1,1-dioxothiomorpholine, and piperazine, which are substituted with one or a plurality of the same or different substituents. Is also good. As the substituent, the above-mentioned R³²And R³³Are the same as the substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle formed together.
R¹¹~ R^Thirteen, R³¹~ R³³, R³⁵Or R³⁹Substituents of an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, or an alkynyl group in the substituent of the ring A include the following a) to e), and the same or different One or more substituents may be substituted.
a) Halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, mercapto group, carboxy group, substituted or unsubstituted guanidino group, or substituted or unsubstituted amidino group.
b) cycloalkyl group or cycloalkenyl group
(However, groups in this group are substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, an alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a substituted or unsubstituted amino group, and the like. May be.)
c) -OR¹⁰¹, -SR¹⁰¹, -COR¹⁰¹, -COOR¹⁰¹, -OCOR¹⁰¹Or -SO₂R¹⁰¹
(However, R¹⁰¹Represents a substituted or unsubstituted alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, or cycloalkenyl group, respectively. ),
d) -NR¹⁰⁴COR¹⁰¹Or -NR¹⁰⁴SO₂R¹⁰¹
(However, R¹⁰¹Is as defined above, and R¹⁰⁴Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. ).
e) -CONR¹⁰²R¹⁰³, -SO₂NR¹⁰²R¹⁰³Or -NR¹⁰²R¹⁰³
(However, R¹⁰²And R¹⁰³Is the same or different and represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group or cycloalkenyl group, or R¹⁰²And R¹⁰³May together form a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring. ).
R above¹⁰¹When a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group in the above is substituted, it may be substituted with one or more substituents, such as a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, etc. Is mentioned.
R above¹⁰¹, R¹⁰², And R¹⁰³When the alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group in is substituted, one or more substituents may be substituted, and examples of the substituent include those described in the above [26] (1) to (6). And the like. Also preferably, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a substituted or unsubstituted sulfamoyl group, an alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted ureide Groups, substituted or unsubstituted aryl groups, substituted or unsubstituted heteroaryl groups, and the like.
Also, R¹⁰²And R¹⁰³Is a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring formed together with
formula:

(Where Z¹, Z², R, and t are as defined above. )
And, for example, piperazine, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, 1-oxothiomorpholine, 1,1-dioxothiomorpholine and the like.
When the substituent is bonded to a nitrogen atom, examples of the substituent of the 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle include an alkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkoxycarbonyl group, and an alkylsulfonyl group. When the substituent is bonded to a carbon atom, the substituent is a hydroxyl group or an amino group (however, the amino group may be substituted with an alkyl group, an alkylcarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group), Examples include a carbamoyl group, a carbamoyl group optionally substituted with an alkyl group, and a sulfamoyl group optionally substituted with an alkyl group.
-NR in ring A³²R³³In, R³²And R³³Are formed together with a spiro ring represented by the following formula:

(Where R³⁶Has the same meaning as described above, and v and w represent an integer of 0 to 1. )
And the like.
Q in the substituent in ring A¹, Or Q²Preferably represents an oxygen atom.
P in the substituent in the ring A preferably represents an integer of 1 to 2, more preferably an integer 1.
Next, Z in Expression (1) will be described.
Z is -R²Preferred R when =²Examples include a hydrogen atom, a halogen atom, a haloalkyl group or a substituted or unsubstituted alkyl group, and a halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
R²As the alkyl group in, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferably exemplified, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
R²The alkenyl group in the above is preferably an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and specific examples include an ethenyl group, a 1-propenyl group, a 3-propenyl group, and a 4-butenyl group.
R²As the alkynyl group in the above, preferably an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, specifically, an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 3-propynyl group, a 1-butynyl group, a 4-butynyl group and the like. No.
R²As a substituent in the substituted alkyl group, substituted alkenyl group, and substituted alkynyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a sulfonyl group, an alkoxy group, an alkylcarbonyl group, an alkylcarbonyloxy group, an alkylsulfonyl group, an alkoxycarbonyl group, It is represented by a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted sulfamoyl group, or a substituted or unsubstituted carbamoyl group. The same or different substituents may be substituted with one or more substituents. Preferably, it represents a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a carboxy group, or a substituted or unsubstituted carbamoyl group.
When the amino group is substituted, examples of the substituent include an alkylcarbonyl group, an alkylsulfonyl group, and an alkyl group. Examples of the substituent of the carbamoyl group or the sulfamoyl group include an alkyl group. Alternatively, two substituents of the amino group, the carbamoyl group, and the sulfamoyl group are bound to form a substituted or unsubstituted piperidine, a substituted or unsubstituted pyrrolidine (provided that the piperidine and the pyrrolidine are a hydroxyl group, It may be substituted with an alkoxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an amino group which may be substituted with an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms. ), Morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide, or substituted or unsubstituted piperazine (the nitrogen atom at the 4-position of the piperazine is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (the alkyl group is a hydroxyl group, an alkoxy group, Carbamoyl optionally substituted with a group, a carboxy group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms May be substituted with an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.), An alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, Which may be substituted with an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms or a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). is there.
M in the formula (1) preferably represents an integer 1.
R in equation (1)³And R⁴Preferred examples include a hydrogen atom, a fluorine atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an oxo group.
R³Or R⁴When represents a substituted alkyl group, examples of the substituent include the same or different halogen atoms, alkoxy groups, alkylthio groups, haloalkyl groups, haloalkoxy groups and the like.
In equation (1), the equation:

(Where m, R³And R⁴Is as defined above. )
A more preferable example of the partial structure represented by the formula:

(Where R⁹And R¹⁰Is the same or different and represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and m has the same meaning as described above. )
And the like.
The heterocyclic compound of the present invention is a concept including all tautomers, geometric isomers and optical isomers depending on the type of the substituent, and may be a mixture thereof.
When the heterocyclic compound of the present invention has an acidic group or a basic group, it can be converted into a pharmaceutically acceptable salt. Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts and base addition salts. Examples of the acid addition salt include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate and phosphate, citrate, oxalate, acetate, formate, and the like. Organic acid salts such as propionate, benzoate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonic acid, and paratoluenesulfonate are included. Inorganic base salts such as salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, and ammonium salts; and organic base salts such as triethylammonium salts, triethanolammonium salts, pyridinium salts, diisopropylammonium salts, and the like.Furthermore, arginine, asparagine An amino acid salt with a basic or acidic amino acid such as an acid or glutamic acid is exemplified. The present invention also includes hydrates of pharmaceutically acceptable salts of the heterocyclic compounds and solvates such as ethanolates.
The heterocyclic compound or pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be produced, for example, by the following method.
Production method 1:

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴And m are as defined above, and R⁵⁰Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group. )
1) Step 1
The compound of the formula (1-3) is synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) with the compound of the formula (1-2) in an inert solvent in the presence of a Lewis acid and / or an inorganic acid. can do. The compound of the formula (1-2) is generally used in an amount of 1 to 20 equivalents based on the compound of the formula (1-1). Examples of the Lewis acid include zinc chloride, zinc bromide, tin chloride, aluminum chloride, and boron trifluoride diethyl ether complex. Examples of the inorganic acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrogen chloride, and hydrogen bromide. A mixture of these acids and Lewis acids can also be used. When the acid or the starting compound is a liquid, it can be used as a solvent. Examples of the inert solvent include water solvents, alcohol solvents such as ethanol, methanol and isopropanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic solvents such as dimethylformamide, benzene, toluene, xylene and the like. Or a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and the like, and a mixed solvent thereof may be used. The reaction temperature is selected from the range of about 20 ° C. to about 150 ° C., but the reaction is usually performed under reflux. The compound of the formula (1-2) can be a commercially available product, or can be synthesized by a known method. Specifically, a method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-264773 is exemplified.
The compound of the formula (1-1) can be produced by the following method or the like.
In the formula (1-1), -Z = is -CR ² = (Expression 1-11)

(Wherein, ring A, R², R³, R⁴And m are as defined above, and E³Or E⁴Represents a leaving group;¹Represents a substituted or unsubstituted alkyl group. )
2) Step 2
The compound of the formula (1-6) is reacted with a compound of the formula (1-4) and a compound of the formula (1-5) in an inert solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as sodium hydride. And can be synthesized. Here, in equation (1-5), E³Or E⁴Specific examples include a halogen atom such as a bromine atom, an iodine atom, and a chlorine atom, or a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group and a p-toluenesulfonyloxy group. The reaction temperature is selected from the range of about 0C to about 80C.
In the formula (1-6), R³Or R⁴When one of them is a hydroxyl group, it can be synthesized by the following method.

(Wherein ring A is as defined above,¹⁷Represents a halogen atom. )
The compound of the formula (1-22) can be synthesized by a known method. Specifically, J.I. Chem. Soc. , Perkin Trans. 12583 (1996), the method exemplified below, and the like.
That is, the compound of the formula (1-22) is obtained by treating the compound of the formula (1-4) with an organolithium reagent such as methyllithium in an inert solvent such as tetrahydrofuran and the like. It can be synthesized by reacting and further reacting with a Grignard reagent such as methylmagnesium iodide. The reaction temperature is selected from the range of about -80C to about 20C.
The compound of the formula (1-23) can be easily obtained by using a commercially available product, or synthesizing it by a known method. The synthesis method is described in "Comprehensive Organic Transformation, RC Lalock, VCH Publishers, Inc., 1989" (hereinafter, this literature is abbreviated as "Lalock literature"). A method or the like can be used.
[0049]
In the formula (1-6), R³Or R⁴When one of them is a fluorine atom, it can be synthesized by the following method.

(In the formula, ring A is as defined above.)
The compound of the formula (1-25) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-24) with a fluorinating agent such as diethylaminosulfur fluoride in an inert solvent such as dichloromethane. The reaction temperature is selected from the range of about -50C to about 30C.
Further, the compound of the formula (1-25) can also be synthesized by the following method.

(Wherein ring A is as defined above,¹⁸Represents a leaving group. )
Compounds of formula (1-26) can be derived to compounds of formula (1-25) using methods well known to those skilled in the art, such as those described in the Laroque literature.
Specifically, for example, a hydroxyl group in the compound of the formula (1-24) is converted into a sulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride in a suitable solvent such as benzene in the presence of a base such as triethylamine. By reacting, the compound can be converted into a leaving group such as a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group and the like, leading to the compound of the formula (1-26). The reaction temperature is selected from the range of about -70C to about 80C.
The compound of the formula (1-25) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-26) with a fluorinating agent such as tetramethylammonium fluoride in an inert solvent such as dichloromethane. The reaction temperature is selected from the range of about -50C to about 30C.
3) Step 3
The compound of the formula (1-7) can be a commercially available product or can be synthesized by a known method. Specifically, the method described in International Patent Publication WO 98/04517, the method exemplified below, and the like can be given.
That is, the compound of the formula (1-7) can be synthesized by hydrolyzing the compound of the formula (1-6) in an inert solvent in the presence of an acid such as hydrochloric acid or a base such as sodium hydroxide. it can. Examples of the inert solvent at the time of hydrolysis in the presence of an acid include a water solvent or an organic acid such as acetic acid or propionic acid, and a mixed solvent thereof may be used. Examples of the inert solvent at the time of hydrolysis in the presence of a base include a water solvent, an alcoholic solvent such as ethanol, an ether solvent such as 1,4-dioxane, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is selected from the range of about 50C to about 250C.
4) Step 4
The compound of the formula (1-8) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-7) with an alcohol in an alcoholic solvent such as methanol in the presence of an acid such as sulfuric acid. Here, E in equation (1-8)¹Specific examples include a methyl group, an ethyl group, and an isopropyl group. The acid is generally used in an amount of 0.1 to 10 equivalents to the compound of the formula (1-7). The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C. to about 150 ° C., and the reaction is usually performed under reflux with heating.
The formula (1-8) is obtained by adding a dehydration condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole in an inert solvent such as dichloromethane, and optionally adding an additive such as N, N'-dimethylaminopyridine. In the presence, it can also be obtained by condensation with alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. The reaction temperature is usually selected in the range of about -10C to about 100C.
Alternatively, the compound of formula (1-8) is prepared by converting the compound of formula (1-7) in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a base such as triethylamine in methyl iodide, ethyl iodide, allyl bromide, or benzyl bromide. And the like, and can be obtained by reacting with a halide. The reaction temperature is selected from the range of about -50C to about 80C.
5) Step 5
The compound of the formula (1-10) is known per se or can be synthesized by a known method (for example, a method described in JP-A-63-152368 or Tetrahedron 53, 1729 (1997)).
Alternatively, the compound of the formula (1-10) is obtained by treating the nitrile derivative represented by the formula (1-9) with a base such as sodium hydride in an inert solvent such as tetrahydrofuran. It can be synthesized by reacting with a compound. The reaction temperature is selected from the range of about -80C to about 150C.
When the nitrile derivative represented by the formula (1-9) is acetonitrile, the compound of the formula (1-10) can also be synthesized by the following method.
That is, a mixture of a compound of the formula (1-8), acetonitrile, and an inert solvent is dropped and reacted with a mixture obtained by heating and refluxing a mixture of an inert solvent such as tetrahydrofuran and a base such as sodium hydride. Thus, the compound of the formula (1-10) can be synthesized.
The compound of the formula (1-10) can also be synthesized by the following method.

(Wherein, ring A, R², R³, R⁴, E¹And m are as defined above, and E²Represents a leaving group. R⁵¹Is-(CH₂)₂R⁵¹As -R²Is a group representing )
That is, after synthesizing the compound of the formula (1-12) by the same method as described above, the compound of the formula (1-13) or the compound of the formula (1-14) is added in an inert solvent such as tetrahydrofuran. The compound of formula (1-10) can also be synthesized by reacting with an olefin derivative or the like as described above in the presence of a base such as sodium hydride. E²Examples of the leaving group include a halogen atom such as a bromine atom, an iodine atom and a chlorine atom, and a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group and a p-toluenesulfonyloxy group. The reaction temperature is selected from the range of about 0C to about 100C.
Further, the compound of the formula (1-10) can also be synthesized by the following method.

(Wherein, ring A, R², R³, R⁴And m are as defined above. )
That is, the compound of the formula (1-10) activated the activated form obtained by treating the nitrile derivative represented by the formula (1-9) with a base in an inert solvent and the carboxy group of the formula (1-7). It can be synthesized by reacting compounds. As a method for activating the carboxy group of the compound of the formula (1-7), a commonly used method can be used, and for example, the method can be carried out according to the method described in Laroque literature. As a specific activation method of the carboxy group, the compound of the formula (1-7) is converted into an acid azide, a phosphate, a sulfonate, an amide, a thioester, an acid halide, an acid anhydride, or a mixed acid anhydride. And the like.
The reaction between the activated form of the formula (1-7) having the activated carboxy group and the activated form of the formula (1-9) treated with a base such as sodium hydride will be described below.
The amount of the active compound of the formula (1-9) to be used is, for example, in the range of 1 to 5 equivalents, and preferably in the range of 1 to 2 equivalents, relative to the active compound of the formula (1-7). . As the reaction solvent, for example, the same solvent as the solvent such as tetrahydrofuran used in the activation reaction of the carboxy group can be used. The reaction temperature is, for example, in the range of about -78C to about 50C, preferably in the range of about -20C to about 0C.
6) Step 6
The compound of the formula (1-11) can be synthesized by reacting the cyanoketone represented by the formula (1-10) with hydrazine monohydrate in an inert solvent such as ethanol. The hydrazine monohydrate is usually used in an amount of 1 to 20 equivalents based on the compound of the formula (1-10). The reaction temperature is selected from the range of about 15 ° C. to about 120 ° C., but the reaction is usually performed under reflux.
The compound of the formula (1-11) can be prepared by a method known to those skilled in the art (for example, the method described in AR Katritkzky et al., "Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol. 5, 273-291 (1984)). ) Can be synthesized.
In the formula (1-11), R²Is a halogen atom, the compound of the formula (1-11) is prepared as described below. Heterocyclic Chem. 32, 1351 (1995).

(Wherein, ring A, R³, R⁴And m are as defined above, and R²Represents a halogen atom. )
That is, the compound of the formula (1-11) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-27) with a halide such as N-chlorosuccinimide in an inert solvent such as dimethylformamide. it can. The reaction temperature is selected from the range of about -10C to about 50C.
The compound of the formula (1-4) can be easily obtained by using a commercially available product or synthesizing it by a known method. Further, for example, it can be synthesized by the method shown in the following steps 7 to 10.

(Wherein ring A is as defined above,⁵Represents a leaving group;¹⁶Represents a substituted or unsubstituted alkyl group. )
7) Step 7
The compound of the formula (1-15) can be esterified by the same method as in Step 4 of Production Method 1 to synthesize the compound of the formula (1-16). Here, the compound of the formula (1-15) can be easily obtained by using a commercially available product or synthesizing it by a known method. As the synthesizing method, a method described in the Laroque literature or the like can be used.
8) Step 8
Next, the compound of formula (1-16) is reacted with a hydride reagent such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride in an inert solvent such as ethanol or tetrahydrofuran to give the compound of formula (1-17). Can be synthesized. The reaction temperature is selected from the range of about -20C to about 80C.
The compound of the formula (1-17) can also be synthesized by the following method.

(In the formula, ring A is as defined above.)
That is, the compound of the formula (1-17) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-15) with a hydride reagent such as lithium aluminum hydride in an inert solvent such as diethyl ether. The reaction temperature is selected from the range of about 10 ° C. to about 80 ° C., but the reaction is usually performed under reflux.
Further, the compound of the formula (1-17) can also be synthesized by the following method.

(In the formula, ring A is as defined above.)
The compound of the formula (1-17) can be synthesized by the method described in Step 8 of Production Method 1.
9) Step 9
The compound of the formula (1-17) can be led to the compound of the formula (1-18) using a method well known to those skilled in the art, such as a method described in the Laroque literature.
The hydroxyl group in the compound of the formula (1-17) is converted into a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom by reacting with a triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide in a suitable solvent. , Formula (1-18). Here, as the solvent, the above-mentioned carbon tetrachloride or carbon tetrabromide is usually used also as the solvent, but an inert solvent such as benzene can also be used. The reaction temperature is selected from the range of about -70C to about 80C.
Further, the hydroxyl group in the compound of the formula (1-17) is converted to a chlorine atom or a bromine atom by reacting with a thionyl chloride or a thionyl bromide in a suitable solvent such as dichloromethane to obtain a compound of the formula (1-18) Can lead to compounds. The reaction temperature is selected from the range of about -70C to about 80C.
10) Step 10
The compound of the formula (1-18) can be led to the compound of the formula (1-4) by a method well known to those skilled in the art, such as a method described in the Laroque literature.
Specifically, for example, a substitution reaction can be performed with sodium cyanide, potassium cyanide, or the like in an inert solvent such as dimethyl sulfoxide in the presence of a base such as triethylamine. When dimethyl sulfoxide is used as the inert solvent, the reaction can be performed in the absence of a base. The reaction temperature is selected from the range of about -80C to about 80C.
The compound of the formula (1-5), the compound of the formula (1-9), the compound of the formula (1-13), and the compound of the formula (1-14) are commercially available or synthesized by a known method. For example, it can be easily obtained. As the synthesizing method, a method described in the Laroque literature or the like can be used.
When -Z = is represented by -N = in Formula (1-1) (Formula (1-21))

(Wherein, ring A, R³, R⁴And m are as defined above. )
11) Step 11
The compound of the formula (1-19) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-7) with thionyl chloride in an inert solvent such as toluene in the presence or absence of an additive. Thionyl chloride is generally used in an amount of 1 to 3 equivalents based on the compound of the formula (1-7). Examples of the additive include dimethylformamide, diethylformamide and the like. The reaction temperature is selected from the range of about -30C to about 100C.
12) Step 12
The compound of the formula (1-20) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-19) with cyanamide in an inert solvent such as acetone in the presence of a base such as sodium hydroxide. Cyanamide is generally used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the compound of the formula (1-19). The base is used usually in an amount of 1 to 10 equivalents to the compound of the formula (1-19). The reaction temperature is selected from the range of about -30C to about 100C.
13) Step 13
The compound of the formula (1-20) can be led to the compound of the formula (1-21) in the same manner as in Step 6 of Production Method 1.
Production method 2:

(Wherein rings A, Z, R¹, R³, R⁴, R⁵⁰And m are as defined above, and E⁶Represents a leaving group or a hydroxyl group. )
1) Step 1
The compound of the formula (2-1) can be synthesized by reducing the compound of the formula (1-3) in an inert solvent. Examples of the reducing agent include hydrides such as hydrogen iodide, hydrogen sulfide, lithium aluminum hydride, sodium borohydride and sodium borohydride, and metals such as zinc, iron and tin. Examples of the inert solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; or methanol, ethanol, Alcohol solvents such as isopropanol are exemplified. The reaction temperature is selected from the range of about -70C to about 80C. Further, catalytic hydrogen reduction using a platinum catalyst, a palladium catalyst, a copper catalyst, or the like in an inert solvent under a hydrogen gas atmosphere may be performed. Examples of the inert solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; methanol, ethanol, and isopropanol. And the like. The reaction temperature is selected from the range of about -70C to about 80C.
Specifically, for example, it can be produced by reacting with a hydride reagent such as sodium borohydride in an inert solvent. Examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol. The reaction temperature is selected from the range of about 0C to about 80C.
2) Step 2
E⁶Is a leaving group, the compound of the formula (2-2) can be prepared by reacting the compound of the formula (2-1) with the compound of the formula (2-3) in an inert solvent in the presence of a base. Can be synthesized.
Here, in equation (2-3), E⁶Specific examples include a halogen atom such as an iodine atom, a bromine atom, and a chlorine atom, and a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group. Examples of the base include alkali metal salts such as sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate and sodium hydroxide; organic bases such as triethylamine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); sodium hydride And alkali metal hydrides such as potassium hydride, and alkoxy alkali metals such as potassium t-butoxy. Also, E⁶Is represented by a chlorine atom or a bromine atom, an additive such as sodium iodide or potassium iodide can be used. Examples of the inert solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; aprotic solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide; and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and dichloroethane. And a mixed solvent thereof. The reaction temperature is selected from the range of about 0C to about 150C.
E⁶Is a hydroxyl group (where R¹Is R^FifteenRepresents CO (R^FifteenIs as defined above. )) And the compound of formula (2-2) can be obtained by converting the compound of formula (2-1) into a compound of formula (2-3) in an inert solvent using a condensing agent in the presence of a base, if necessary. By reacting the compound with In some cases, a phase transfer catalyst can be used.
The base is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction. For example, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undeca- 7-ene (DBU), na-5-ene (DBN) of 1,5-diazabicyclo [4.3.0], 1,4-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DABCO), Organic bases such as pyridine, dimethylaminopyridine, picoline and the like, and inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride and the like can be mentioned. Examples of the phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide and benzyltriethylammonium bromide, and crown ethers such as 18-crown-6-ether.
Examples of the condensing agent include those described in Vol. 22, Experimental Chemistry Course (edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen). For example, phosphoric esters such as diethyl cyanophosphate or diphenylphosphoryl azide, carbodiimides such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride or dicyclohexylcarbodiimide, and 2,2′-dipyridyl disulfide , Such as trifetriphenylphosphine, phosphorus halides such as N, N'-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride, and azo compounds such as diethyl azodicarboxylate Examples thereof include a combination of a dicarboxylic acid diester and a phosphine such as triphenylphosphine, and 2-halo-1-lower alkylpyridinium halides such as 2-chloro-1-methylpyridinium iodide. Examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, toluene, benzene and xylene, dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane; ketone solvents such as acetone; aprotic solvents such as acetonitrile, N, N'-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylenephosphamide; and the like. May be used as a mixed solvent. The reaction temperature is selected from the range of about -70C to about 80C.
In the formula (2-2), R¹Is represented by a substituted or unsubstituted alkyl group, the compound of formula (2-1) is acylated by the above-mentioned method or the like, and then a reducing agent such as lithium aluminum hydride or diborane is used. , Can also be synthesized.
In the formula (2-2), R¹In the case where represents an amidino group, the compound can be synthesized using the method described in the examples, the method described in International Patent Publication WO98 / 47880 or the method described in International Patent Publication WO01 / 057742, or the like.

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴, R⁵⁰And m are as defined above, and R⁵²And R⁵³Is independently R¹Represents an amidino group substituent when represents an amidino group. )
For example, the compound of the formula (2-2) is synthesized by reacting the compound of the formula (2-1) with a cyanated amine such as the formula (2-4) in the presence of a base such as sodium hydride. Can be.
The compound of the formula (2-3) or the compound of the formula (2-4) can be a commercially available product, or can be synthesized by a method well known to those skilled in the art, such as a method described in Laroque literature.
Production method 3 (-X- is -NR¹-X²-):

(Wherein rings A, Z, R¹, R³, R⁴, E⁶And m are as defined above, and E⁷And E⁸Represents a leaving group, X²Represents a substituted or unsubstituted alkylene. )
X above²In the formula, alkylene includes alkylene having 2 to 4 carbon atoms, and specific examples thereof include ethylene, propylene, and butylene. Examples of the substituent on the alkylene include an alkyl group, an alkoxy group, a carbonyl group, and an alkenyl group.
1) Step 1
The compound of the formula (3-2) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) with a compound of the formula (3-1) in an inert solvent in the presence of a base.
Here, in equation (3-1), E⁸Or E⁷Specific examples include a halogen atom such as an iodine atom, a bromine atom and a chlorine atom, or a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group and a p-toluenesulfonyloxy group. Examples of the base include alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and sodium hydroxide, organic amines such as triethylamine and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), and sodium hydride. And alkali metal hydrides such as potassium hydride and the like, and alkali alkali metals such as sodium methoxide and potassium t-butoxide. Examples of the inert solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; aprotic solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide; and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and dichloroethane. And a mixed solvent thereof. The reaction temperature is selected from the range of about 0C to about 150C.
2) Step 2
The compound of the formula (3-2) can be led to the compound of the formula (3-3) by the method described in Production method 2.
Here, as the compound of the formula (3-1), specifically, the compound represented by the formula:

(Where E⁸, E⁷And n are as defined above, and R⁵⁴And R⁵⁵Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group. And the like. The compound of the formula (3-1) can be a commercially available product or can be synthesized by a known method.
The compound of the formula (3-3) can be prepared by reducing a ketone moiety with a hydride reagent such as sodium borohydride or reducing an olefin moiety by hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium carbon to form a hydroxyl group or an alkyl group. It can also be converted into a substituent such as a group. Specifically, the method described in the Lalock literature can be used.
Manufacturing method 4

(Wherein rings A, Z, R¹, R³, R⁴, E⁶And m are as defined above. )
1) Step 1
The compound of the formula (4-1) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) with the compound of the formula (4-2) in an inert solvent. Examples of the inert solvent include aqueous solvents, alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and benzene, toluene and xylene. Examples thereof include hydrocarbon solvents, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and dichloroethane, and the like, and a mixed solvent thereof may be used. The reaction temperature is selected from the range of about 20C to about 150C.
2) Step 2
The compound of the formula (4-3) can be synthesized from the compound of the formula (4-1) by the method described in Production Method 2.
Manufacturing method 5

(Wherein rings A, Z, R¹, R³, R⁴, E⁶And m are as defined above, and E⁹Represents an ester protecting group such as a substituted or unsubstituted alkyl group;⁵⁶And R⁵⁷Represents a hydrogen atom or a substituent such as an alkyl group. )
1) Step 1
The compound of the formula (5-1) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) and the compound of the formula (5-2) in an inert solvent in the presence of a base. E⁹The above-mentioned E¹And the same. Examples of the inert solvent include water solvents, organic acids such as acetic acid and propionic acid, alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and aprotic solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide. Examples thereof include solvents, benzene solvents such as benzene and toluene, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and dichloroethane. A mixed solvent thereof may be used. The reaction temperature is selected from the range of about 20C to about 150C. Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, and potassium carbonate; organic bases such as triethylamine, pyridine, N, N′-dimethylaminopyridine, and N-methylmorpholine; and alkali metal hydrides such as sodium hydride. And alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide.
The compound of the formula (5-2) can be a commercially available product or can be synthesized by a known method.
2) Step 2
The compound of the formula (5-3) can be synthesized from the compound of the formula (5-1) by the method described in Production Method 2.
Production method 6 (X is -NR¹-CO-X³-):

(Wherein rings A, Z, R¹, R³, R⁴, E⁶And m are as defined above, and E¹⁰Represents a leaving group;¹¹Represents a substituted or unsubstituted alkyl group;³Is a substituted or unsubstituted C₁-C₃Represents alkylene. )
X³Wherein the alkylene is methylene, ethylene, or propylene. As the substituent of the alkylene, X²And the same substituents as mentioned above.
1) Step 1
The compound of the formula (6-1) can be produced by reacting a compound of the formula (1-1) with a compound of the formula (6-3) in an inert solvent in the presence of a base. As the base, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, an alkali metal such as sodium and potassium, an alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate and sodium carbonate, Alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium t-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-alkylmorpholine, pyridine, lutidine, picoline, dimethylaminopyridine, N, N'-dialkyl Organic amines such as benzylamine and N, N'-dialkylaniline are exemplified. When these bases are liquid, they can be used as a solvent.
Examples of the inert solvent include water solvents, alcohol solvents such as methanol and ethanol, hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, aprotic solvents such as N, N'-dimethylformamide, diethyl ether, and 1,4-dioxane. And halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and the like, and a mixed solvent thereof may be used. The reaction temperature is selected from the range of about -20C to about 150C.
2) Step 2
The compound of the formula (6-1) can be converted to a compound of the formula (6-2) by cyclization in an inert solvent in the presence of a base. Examples of the base include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide, and alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate. Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol, hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, aprotic solvents such as N, N'-dimethylformamide, diethyl ether, 1,4-dioxane, and tetrahydrofuran. And halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and the like, and a mixed solvent thereof may be used. The reaction temperature is selected from the range of about -20C to about 150C.
3) Step 3
The compound of the formula (6-4) can be synthesized from the compound of the formula (6-2) by the method described in Step 2 of Production Method 2.
4) Step 4
The compound of the formula (6-5) can be synthesized from the compound of the formula (6-4) by the method described in Step 8 of Production Method 1.
The compound of the formula (6-3) can be a commercially available product or can be synthesized by a method well known to those skilled in the art.
Manufacturing method 7

(Wherein, ring A, R¹, R², R³, R⁴, E⁶, N and m are as defined above. )
1) Step 1
The compound of the formula (7-1) can be synthesized from the compound of the formula (1-10) by the method described in Step 6 of Production Method 1.
2) Step 2
The compound of the formula (7-3) can be synthesized by treating the compound of the formula (7-1) with a base in an inert solvent. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, and barium hydroxide. Further, an aqueous solution of an alkali metal hydroxide can also be used. Examples of the inert solvent include ethanol, ethylene glycol, diethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether and the like, and a mixed solvent thereof may be used. The reaction temperature is selected from the range of about 80C to about 250C.
3) Step 3
The compound of the formula (7-4) can be synthesized from the compound of the formula (7-3) by the method described in Step 2 of Production Method 2.
4) Step 4
The compound of the formula (7-5) can be synthesized from the compound of the formula (7-4) by the method described in Step 8 of Production Method 1.
The compound of the formula (7-2) can be a commercially available product or can be synthesized by a method well known to those skilled in the art. Specific examples include the method described in Synthesis 485 (1987).
Manufacturing method 8

(Wherein rings A, Z, R¹, R³, R⁴, R⁷, E⁶And m are as defined above, and R⁵⁸And R⁵⁹Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group. )
1) Step 1
The compound of the formula (8-1) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) with sodium nitrite in a solvent in the presence of an acid. Examples of the solvent include aqueous solutions of inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid. The acidic aqueous solution may be used as it is as a solvent, or may be a mixed solvent with acetone or an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or the like. The reaction temperature is selected in a range from about -50C to about 50C. Preferably, the range is from about -10C to about 10C. The obtained compound of the formula (8-1) can be used in the next step without isolation.
2) Step 2
The compound of the formula (8-3) can be synthesized by reacting the compound of the formula (8-1) with a compound of the formula (8-2) in an inert solvent under neutral conditions. Here, the neutral condition is selected from the range of about pH 7.0 to about pH 8.0. The reaction procedure will be described below. First, the above-mentioned inert solvent is added to the compound of the formula (8-1), and an aqueous solution of an inorganic base such as sodium hydroxide, saturated sodium hydrogen carbonate or the like is added to prepare a compound under neutral conditions. Subsequently, the compound of the formula (8-2) is added. Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform. The reaction temperature is selected in a range from about -20C to about 50C. Preferably, the range is from about -10C to about 30C.
3) Step 3
The compound of the formula (8-4) can be synthesized by reducing the compound of the formula (8-3) in an inert solvent. Examples of the reducing agent include sodium borohydride and the like. Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol, and ether solvents such as diethyl ether, 1,4-dioxane, and tetrahydrofuran. The reaction temperature is selected in a range from about 0C to about 80C.
The compound of the formula (8-4) can be synthesized by reacting the compound of the formula (8-3) in an inert solvent under a hydrogen atmosphere, for example, in the presence of a catalyst such as palladium carbon. . Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as ethanol, methanol and isopropanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; aprotic solvents such as dimethylformamide; acetic acid; organic acids such as propionic acid; benzene; Examples thereof include hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, and mixed solvents thereof. The reaction temperature is selected in a range from about 0C to about 40C.
4) Step 4
The compound of the formula (8-5) can be synthesized by reducing the compound of the formula (8-4) in a solvent under an acidic condition. Examples of the reducing agent include sodium cyanoborohydride and the like. Examples of the solvent include alcoholic solvents such as methanol and ethanol containing 1N hydrochloric acid. The acidic condition is selected from the range of pH 2.0 to pH 4.0. The reaction temperature is selected in a range from about 10C to about 80C.
5) Step 5
The compound of the formula (8-6) can be synthesized from the compound of the formula (8-4) by the method described in Step 2 of Production Method 2.
6) Step 6
The compound of the formula (8-7) can be synthesized from the compound of the formula (8-6) by the method described in Step 4 of Production Method 8.
7) Step 7
The compound of the formula (8-8) can be synthesized from the compound of the formula (8-7) by the method described in Step 2 of Production Method 2.
The compound of the formula (8-2) can be a commercially available product, or can be synthesized by a known method. Specifically, for example, Heterocycl. Chem. 35, 81 (1998). The compound of the formula (8-9) can be synthesized using a commercially available product or a method well known to those skilled in the art, such as a method described in Laroque literature.
Manufacturing method 9

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴And m are as defined above, and R^1aRepresents a substituted or unsubstituted alkyl group, alkylcarbonyl group, alkylsulfonyl group, or alkoxycarbonyl group;⁶⁰, R⁶¹And R⁶²Represents a hydrogen atom or a substituent such as an alkyl group. )
1) Step 1
The compound of the formula (9-2) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) with the compound of the formula (9-1) in an inert solvent. Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol, aprotic solvents such as N, N'-dimethylformamide, ether solvents such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, and dichloromethane, dichloroethane. And a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform and the like, and a mixed solvent thereof may be used. The reaction temperature is selected from the range of about 0C to about 200C.
2) Step 2
The compound of the formula (9-3) can be synthesized from the compound of the formula (9-2) by the method described in Step 2 of Production Method 2.
The compound of the formula (9-1) can be a commercially available product, or can be synthesized by a known method. Specifically, the method described in the Laroque literature and the like can be mentioned.
Manufacturing method 10

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴And m are as defined above, and R⁶³Represents a substituted or unsubstituted alkyl group. )
1) Step 1
The compound of the formula (10-2) can be synthesized by reacting the compound of the formula (10-1) in an inert solvent in the presence of a Lewis acid, an acid, or a mixture of a Lewis acid and an acid. The compound of the formula (10-1) is used in an amount of 1 to 20 equivalents based on the compound of the formula (10-2). Examples of the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, formic acid, acetic acid and the like. Examples of the Lewis acid include zinc chloride, zinc bromide, tin chloride, aluminum chloride, and boron trifluoride diethyl ether complex. A mixture of these acids and Lewis acids can also be used. When the acid or the starting compound is a liquid, these can be used as a solvent. Examples of the inert solvent include aqueous solvents, alcohol solvents such as ethanol, methanol, and isopropanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; aprotic solvents such as dimethylformamide; benzene, toluene, xylene, and the like. Or a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and the like, and a mixed solvent thereof may be used. The reaction temperature is selected from the range of about 20 ° C. to about 150 ° C., and the reaction is usually carried out under heating to reflux.
2) Step 2
The compound of the formula (10-3) is synthesized by reacting the compound of the formula (10-2) with a hydride agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride and sodium borohydride in an inert solvent. can do. Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol; hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and xylene; aprotic solvents such as N, N'-dimethylformamide; diethyl ether; Examples thereof include ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is selected from the range of about -20C to about 200C.
The compound of the formula (10-1) can be a commercially available product or can be synthesized by a known method. Specifically, J.I. Org. Chem. 47, 2216 (1982) or the method described in Tetrahedron Letters 3979 (1973).
Production method 11 (-X- is -CH₂-NR¹-X⁴-Or -CO-NR¹-X⁴-):

(Wherein, ring A, R¹, R², R³, R⁴, E⁶And m are as defined above, and X⁴Represents a substituted or unsubstituted alkylene;¹²Represents a substituted or unsubstituted alkyl group or the like. )
X above⁴In the above, the alkylene is methylene, ethylene or propylene, and the substituent of the alkylene is X²And the same substituents as mentioned above.
1) Step 1
The compound of the formula (11-1) can be synthesized by reacting the formula (1-7) with N, O-dimethylhydroxylamine in an inert solvent in the presence of a condensing agent. The condensation can be performed in the same manner as in Step 2 of Production Method 2.
2) Step 2
The compound of the formula (11-2) can be synthesized by reacting the compound of the formula (11-1) with a corresponding alkyl lithium such as methyl lithium in an inert solvent. Examples of the inert solvent include ether solvents such as diethyl ether, 1,4-dioxane, and tetrahydrofuran. The reaction temperature is selected from the range of about -80C to about 30C.
3) Step 3
The compound of the formula (11-4) can be synthesized by reacting a compound of the formula (11-2) treated with a base with a compound of the formula (11-3) in an inert solvent. Examples of the base include alkali metal amides such as lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium bis (trimethylsilyl) amide. Examples of the inert solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. When treating the formula (11-2) with a base, the reaction temperature is selected from the range of about −80 ° C. to about −50 ° C., and the formulas (11-2) and (11- The reaction with 3) is selected from the range of about -80C to about 30C.
The compound of the formula (11-3) can be a commercially available product or can be synthesized by a method well known to those skilled in the art. Specifically, Synth. Commun. 28, 1159 (1998).
4) Step 4
The compound of the formula (11-6) can be synthesized by reacting the compound of the formula (11-4) with the compound of the formula (11-5) in an inert solvent. Examples of the inert solvent include hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, aprotic solvents such as N, N′-dimethylformamide, diethyl ether, 1,4-dioxane, Examples include ether solvents such as tetrahydrofuran and the like, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is selected from the range of about 0C to about 150C.
The compound of the formula (11-5) can be a commercially available product or can be synthesized by a method well known to those skilled in the art.
5) Step 5
The compound of the formula (11-7) is prepared by converting the hydroxyl group of the compound of the formula (11-6) into a bromine in an inert solvent by the method described in the step 2 of the production method 1 and the step 9 of the production method 1. After converting to a leaving group such as a sulfonyloxy group such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group such as an atom, and then in an inert solvent, azidation with an azidating agent such as sodium azide, And a reductive cyclization reaction using a reagent such as triphenylphosphine. As the inert solvent used at the time of azidation, aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylformamide and the like can be mentioned. Examples of the inert solvent used in the reductive cyclization reaction include aqueous solvents, ether solvents such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is selected from the range of about 50 ° C. to about 130 ° C. during the azidation, and from the range of about 50 ° C. to about 100 ° C. for the reductive cyclization reaction.
6) Step 6
The compound of the formula (11-8) can be synthesized from the compound of the formula (11-7) by the method described in Step 2 of Production Method 2.
7) Step 7
The compound of the formula (11-9) can be synthesized from the compound of the formula (11-8) by the method described in Step 8 of Production Method 1.
Manufacturing method 12

(Wherein rings A, Z, R¹, R³, R⁴And m are as defined above, and E^ThirteenRepresents an ester protecting group such as an alkyl group or a substituted alkyl group;⁶⁴, R⁶⁵And R⁶⁶Represents a hydrogen atom or a substituent. )
1) Step 1
The compound of the formula (12-2) and the compound of the formula (12-3) are prepared by converting the compound of the formula (1-1) into an inert solvent in the presence of a base, if necessary, in an inert solvent. And can be synthesized. As the base, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, an alkali metal such as sodium and potassium, an alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate and sodium carbonate, Alkali metal hydrides such as sodium hydride, sodium methoxide, alkali metal alkoxides such as t-butoxy potassium, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, picoline, dimethylaminopyridine, N-alkylmorpholine, N, N′-dialkyl Organic bases such as benzylamine and N, N'-dialkylaniline are exemplified. When these bases or starting compounds are liquid, they can be used as a solvent. Examples of the inert solvent include water solvents, alcohol solvents such as methanol and ethanol, hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, aprotic solvents such as N, N'-dimethylformamide, diethyl ether, and 1,4-dioxane. And halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and the like, and a mixed solvent thereof may be used. The reaction temperature is usually selected from the range of about -20C to about 200C.
The compound of the formula (12-1) can be a commercially available product, or can be synthesized by a known method. Specifically, the method shown in Vol. 22 of Experimental Chemistry Course (edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen) may be mentioned.
2) Step 2
Compounds of formulas (12-4) and (12-5) can be synthesized from formulas (12-2) and (12-3), respectively, as in Production method 6.
3) Step 3
The compounds of the formulas (12-6) and (12-7) can be synthesized from the formulas (12-4) and (12-5), respectively, as in the production method 2.
4) Step 4
The compounds of the formulas (12-8) and (12-9) can be synthesized from the formulas (12-6) and (12-7) in the same manner as in Step 8 of Production Method 1.
Manufacturing method 13

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴And m are as defined above, and R⁶⁷, R⁶⁸And R⁶⁹Represents a hydrogen atom or a substituent. )
The compound of the formula (13-2) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) and the compound of the formula (13-1) in an inert solvent in the presence of an acid. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid. Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol, hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, aprotic solvents such as N, N'-dimethylformamide, diethyl ether, 1,4-dioxane, and tetrahydrofuran. Ether solvents, organic acids such as acetic acid and propionic acid, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform, and the like, and a mixed solvent thereof may be used. The reaction temperature is usually selected from the range of about 20C to about 200C.
The compound of the formula (13-1) can be a commercially available product, or can be synthesized by a known method. Specifically, Experimental Chemistry Lecture (edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen) Vol. 22, Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Inc.) Vol. 5 and 6 and the like.
Manufacturing method 14

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴And m are as defined above, and E¹⁴Represents an alkyl or a protecting group for an ester such as a substituted alkyl group;⁷⁰And R⁷¹Represents a hydrogen atom or a substituent. )
1) Step 1
The compound of the formula (14-1) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) with the compound of the formula (14-2) in an inert solvent in the presence of an acid. Examples of the acid include organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, and these may be used in a solvent amount. Examples of the inert solvent include water solvents, organic acids such as acetic acid, alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and non-solvents such as N, N′-dimethylformamide and dimethylsulfoxide. Protic solvents, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, and the like, and a mixed solvent thereof may be used. The reaction temperature is selected from the range of about 20C to about 200C.
2) Step 2
The compound of the formula (14-3) is prepared by converting the compound of the formula (14-1) with a halogenating agent such as phosphorus oxychloride in an inert solvent, if necessary, in the presence of a base such as dimethylaniline or diethylaniline. By reacting, it can be synthesized. Examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; aprotic solvents such as N, N′-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide; hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and xylene; dichloromethane; Examples thereof include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane and chloroform, and a mixed solvent thereof. When the halogenating agent or the base is liquid, it can be used as a solvent. The reaction temperature is selected from the range of about 20C to about 150C.
3) Step 3
The compound of the formula (14-4) can be synthesized by reducing the compound of the formula (14-3) by the method described in Step 1 of Production Method 2, or the like.
The compound of the formula (14-2) can be a commercially available product, or can be synthesized by a known method. Specifically, Experimental Chemistry Lecture (edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen) Vol. 22, Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Inc.) Vol. 2-5.
Production method 15

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴And m are as defined above, and E^FifteenRepresents an ester protecting group such as an alkyl group or a substituted alkyl group;⁷²Represents a hydrogen atom or a substituent. )
The compound of the formula (15-1) is obtained by subjecting the compound of the formula (1-1) to an addition reaction of the compound of the formula (15-2) in an inert solvent, followed by a condensation cyclization reaction in the presence of an organic acid. Can be synthesized. Examples of the inert solvent used in the addition reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol. Organic acids used in the condensation cyclization reaction include acetic acid, propionic acid and the like. The reaction temperature is selected from the range of about -20 ° C to about 100 ° C during the addition reaction, and from the range of about 50 ° C to about 100 ° C for the condensation cyclization reaction.
The compound of the formula (15-2) can be a commercially available product or can be synthesized by a known method. Specifically, the method shown in Vol. 14, New Experimental Chemistry Course (edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen) can be mentioned.
Manufacturing method 16

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴And m are as defined above, and E¹⁹Represents an ester protecting group such as an alkyl group or a substituted alkyl group;⁸¹And R⁸²Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group;⁸¹And R⁸²May together form a nitrogen-containing heterocyclic ring. )
1) Step 1
The compound of the formula (16-2) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) and the compound of the formula (16-1) in an inert solvent. Examples of the inert solvent include organic acids such as acetic acid and propionic acid. The reaction temperature is selected from the range of about 30C to about 100C.
2) Step 2
The compound of the formula (16-4) can be synthesized by reacting the compound of the formula (16-2) and the compound of the formula (16-3) in an inert solvent. Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol. The reaction temperature is selected from the range of about 30C to about 100C.
The compound of the formula (16-1) can be a commercially available product or can be synthesized by a method well known to those skilled in the art. The compound of the formula (16-3) can be a commercially available product, or can be synthesized by a known method. Specifically, the method described in the Laroque literature and the like can be mentioned.
Manufacturing method 17

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴, R⁸¹, R⁸²And m are as defined above, and E²²Represents a protecting group for an ester group such as a substituted or unsubstituted alkyl group. 1) Step 1
The compound of the formula (17-2) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) and the compound of the formula (17-1) in an inert solvent. Examples of the inert solvent include organic acids such as acetic acid and propionic acid. The reaction temperature is selected from the range of about 30C to about 100C.
2) Step 2
The compound of the formula (17-3) can be synthesized by hydrolyzing the compound of the formula (17-2) in an inert solvent in the presence of a base. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. Usually, an aqueous solution thereof is used. Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol. The reaction temperature is selected from the range of about 50C to about 100C.
3) Step 3
The compound of the formula (17-5) can be synthesized from the compound of the formula (17-4) by the method described in Step 2 of Production Method 2, or the like.
The compound of the formula (17-1) can be a commercially available product or can be synthesized by a method well known to those skilled in the art. The compound of the formula (17-4) can be a commercially available product, or can be synthesized by a known method. Specifically, the method described in the Laroque literature and the like can be mentioned.
Manufacturing method 18

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴And m are as defined above, and R⁷³Represents an alkyl group;⁷⁴Represents a hydrogen atom or a substituent. )
1) Step 1
The compound of the formula (18-1) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) and the compound of the formula (18-2) in an inert solvent in the presence of an acid. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, and trifluoroacetic acid. Examples of the inert solvent include hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene; aprotic solvents such as N, N'-dimethylformamide; ether solvents such as diethyl ether, 1,4-dioxane, and tetrahydrofuran; Examples thereof include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane and chloroform, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is selected from the range of about 20C to about 200C.
2) Step 2
The compound of the formula (18-3) can be synthesized by reducing the compound of the formula (18-1) in an inert solvent. As the reduction method, the method described in Step 1 of Production Method 2 or the like can be used.
The compound of the formula (18-2) can be a commercially available product, or can be synthesized by a known method. Specific examples include the method disclosed in JP-A-63-48270.
Manufacturing method 19

(Wherein, ring A, R¹, R³, R⁴, E⁶And m are as defined above, and R⁷⁵And R⁷⁶Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group. )
1) Step 1
The compound of the formula (19-2) can be synthesized by reacting the compound of the formula (19-1) with the compound of the formula (1-1) in an inert solvent in the presence of a Lewis acid and / or an acid. . Examples of the Lewis acid include zinc halide, tin halide, aluminum halide, boron trifluoride diethyl ether complex and the like. Examples of the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, formic acid, acetic acid and the like. As the Lewis acid and the acid, a mixture thereof can also be used. Examples of the inert solvent include aqueous solvents, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol; hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene; aprotic solvents such as N, N'-dimethylformamide; diethyl ether; Ether solvents such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, and the like, and a mixed solvent thereof may be used. The reaction temperature is selected from the range of about 20C to about 150C.
2) Step 2
The compound of the formula (19-3) can be synthesized from the compound of the formula (19-2) by the method described in Step 2 of Production Method 2.
The compound of the formula (19-1) can be a commercially available product or can be synthesized by a known method. Specifically, J.I. Org. Chem. 63, 4129 (1998).
Further, the compound of the formula (19-2) can also be synthesized by the following method.

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴And m are as defined above, and R⁷⁵And R⁷⁶Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, and> C = E²¹Represents a carbonyl group or an acetal. Also, E²⁰Represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group. )
3) Step 3
The compound of the formula (19-5) can be synthesized by treating the compound of the formula (1-1) with a base in an inert solvent and reacting the compound of the formula (19-4). As the base, sodium hydride, alkali metal hydrides such as potassium hydride, sodium ethoxide, alkoxy alkali metals such as potassium t-butoxide, Grignard reagents such as ethyl magnesium bromide, sodium amide, lithium amide, lithium diisopropylamide, Examples include amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, and organic lithium reagents such as methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, and t-butyllithium. Preferred bases include sodium hydride, potassium t-butoxide, n-butyllithium and the like. Examples of the inert solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and aprotic solvents such as dimethylformamide. The reaction temperature is selected from the range of about -78C to about 100C. The obtained compound of the formula (19-5) can be used in the next step without isolation.
The compound of the formula (19-4) can be synthesized according to a known method (JP-A-7-278148).
4) Step 4
The compound of the formula (19-2) can be synthesized from the compound of the formula (19-5) by using the method described in Step 1 of Production Method 1, or the like.
Manufacturing method 20

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴And m are as defined above, and R⁷⁹And R⁸⁰Represents a hydrogen atom or a substituent. )
Step 1 and Step 2 can be performed with reference to the method described in Synthesis 71 (1986).
1) Step 1
The compound of the formula (20-1) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) with hydroxylamine-O-sulfonic acid in an inert solvent in the presence of an inorganic base. Examples of the inorganic base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. Examples of the inert solvent include aprotic solvents such as dimethylsulfoxide and dimethylformamide. The reaction temperature is selected in a range from about -10C to about 40C.
2) Step 2
The compound of the formula (20-3) can be synthesized by reacting the compound of the formula (20-1) with the compound of the formula (20-2) in an inert solvent. Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol. The reaction temperature is selected in a range from about 50C to about 100C.
3) Step 3
The compound of the formula (20-4) can be synthesized by reducing the compound of the formula (20-3) in a solvent under acidic conditions. Examples of the reducing agent include sodium cyanoborohydride and the like. Examples of the solvent include alcoholic solvents such as methanol and ethanol containing 1N hydrochloric acid. The acidic condition is selected from the range of pH 2.0 to pH 4.0. The reaction temperature is selected in a range from about 10C to about 80C.
Manufacturing method 21

(Wherein, ring A, R³, R⁴, R⁵⁰And m are as defined above. )
1) Step 1
The compound of the formula (21-2) can be synthesized by a known method. Specifically, J.I. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1, 1545 (1996), the method exemplified below, and the like.
That is, the compound of the formula (21-2) is reacted with malonitril (21-1) treated with a base and the compound of the formula (1-8) in an inert solvent, and treated with dimethyl sulfate in the presence of an organic base. Can be synthesized. Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal amides such as sodium amide, lithium amide and lithium diisopropylamide; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide; and butyllithium. And organic lithium reagents such as methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium and t-butyllithium. Examples of the organic base include diethylamine, triethylamine and the like. Examples of the inert solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. When treating malonitrile with a base, the reaction temperature is selected from the range of about -80C to about 30C, and when reacting malonitrile treated with a base with the compound of formula (1-8), the reaction temperature is about -80C to It is selected from the range of about 30 ° C, and when treated with dimethyl sulfate, is selected from the range of about 30 ° C to about 100 ° C.
2) Step 2
The compound of the formula (21-3) can be synthesized from the compound of the formula (21-2) by the method described in Step 6 of Production Method 1.
3) Step 3
The compound of the formula (21-4) can be synthesized from the compound of the formula (21-3) by using the method described in Step 1 of Production Method 1, or the like.
4) Step 4
The compound of the formula (21-5) can be synthesized from the compound of the formula (21-4) by using the method described in Step 1 of Production Method 2, or the like.
5) Step 5
The compound of the formula (21-6) can be synthesized from the compound of the formula (21-5) by using the method described in Step 3 of Production Method 1, or the like. Alternatively, a method described in Laroque literature or the like can be used.
6) Step 6
The compound of the formula (21-7) can be synthesized from the compound of the formula (21-5) using a method described in Laroque literature and the like.
In steps 1 to 2, the reaction can be carried out without isolating the compound.
Manufacturing method 22

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴And m are as defined above, and R⁸³Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group. )
Formula (22-2) can be synthesized by reacting a compound of Formula (1-1) with a compound of Formula (22-1) in an inert solvent in the presence of an organic base. Examples of the organic base include piperidine and triethylamine. Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, and ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. System solvents and the like. The reaction temperature is selected from the range of about 0C to about 150C. As the compound of the formula (22-1), a commercially available product may be used or Chem. Res. , Synop. 208 (1998).
Manufacturing method 23

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴, R⁷⁰, R⁷¹, R⁸¹, R⁸²And m are as defined above. )
Formula (23-2) can be synthesized by reacting a compound of Formula (14-3) with a compound of Formula (17-4) in an inert solvent in the presence of an inorganic base. Examples of the inorganic base include potassium carbonate and sodium carbonate. Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like. Ether solvents and the like. The reaction temperature is selected from the range of about 0C to about 150C.
Further, the compound of the formula (23-2) is described in Chem. Pharm. Bull. 47, 928 (1999).
Manufacturing method 24

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴, R⁸¹, R⁸²And m are as defined above, and R⁸⁴Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group. )
The target compound can be synthesized with reference to a known method (JP-A-9-143181).
1) Step 1
The compound of the formula (24-2) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) with the compound of the formula (24-1) in an inert solvent in the presence of a base. Examples of the base include alkoxyalkali metals such as sodium methoxide and sodium ethoxide. Examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; dimethyl sulfoxide; -Aprotic solvents such as dimethylformamide. The reaction temperature is selected from the range of about 0C to about 150C.
2) Step 2
The compound of the formula (24-3) can be synthesized from the formula (24-2) in an inert solvent in the presence of a chlorinating agent. Examples of the inert solvent include hydrocarbon solvents such as benzene and toluene. The reaction temperature is selected from the range of about 0C to about 150C.
3) Step 3
The compound of the formula (24-4) can be synthesized from the compound of the formula (24-3) by the method described in Production Method 23.
When the compound of the present invention, an intermediate thereof, or a raw material compound thereof has a functional group, an appropriate step, that is, a step in the middle of each of the production methods shown in Production Methods 1 to 24, if necessary, Thus, a reaction for introducing a substituent, a reaction for converting a functional group, or the like can be performed according to a conventional method of those skilled in the art. For these, a method described in “Experimental Chemistry Course (edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen)” or Laroque literature can be used.
The functional group conversion reaction includes, for example, a reaction for acylation or sulfonylation using an acid halide, a sulfonyl halide, or the like, a reaction for reacting an alkylating agent such as an alkyl halide, a hydrolysis reaction, a Friedel-Crafts reaction, and Wittig Examples of the reaction include a carbon-carbon bond forming reaction such as a reaction, and an oxidation or reduction reaction.
Specific examples include a method shown in the following production method 25.
Manufacturing method 25
When ring A in the compound of formula (1-3) in production method 1 is substituted with a halogen atom, it can be converted into an amino group, a substituted amino group and the like in the following steps.

(Wherein rings A, Z, R³, R⁴, R⁵⁰And m are as defined above, and E²³Represents a chlorine atom or a bromine atom;⁸⁵And R⁸⁶Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group;⁸⁵And R⁸⁶May together form a nitrogen-containing heterocyclic ring. )
The compound of the formula (25-3) is synthesized by reacting the amine of the formula (25-2) with the compound of the formula (25-1) in an inert solvent in the presence of a catalyst, a phosphine ligand and a base. can do.
Examples of the catalyst include palladium catalysts such as palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, trans-dichlorobis (tricyclohexylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and bis (1,5-cycloloctadiene) nickel. Nickel catalyst. Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, racemic-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, and 2- (di-t-butylphosphine). Stereoscopically bulky phosphine ligands such as fino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′-(N, N′-dimethylamino) biphenyl, tri-t-phosphine, etc. Is mentioned.
Examples of the base include inorganic bases such as cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium butoxide, potassium butoxide, sodium phenoxide, potassium phenoxide, and tripotassium phosphate.
Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol; aprotic solvents such as N, N'-dimethylformamide and N, N'-dimethylacetamide; toluene, benzene, acetonitrile, and N-methylpyrrolidine. , Aprotic solvents such as 1,2-dimethoxyethane, ether solvents such as diethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform. It may be a mixed solvent. The reaction temperature is selected from the range of about 0C to about 150C.
The compound of the formula (25-3) can be synthesized according to methods known to those skilled in the art. Chem. Res. 31, 805 (1998); Am. Chem. Soc. 118, 7217 (1996); Am. Chem. Soc. 199, 6054 (1997); Am. Chem. Soc. 116, 5969 (1994); Org. Chem. 65, 1158 (2000); Org. Chem. 65, 1144 (2000); Org. Chem. 64, 5575 (1999).
The compound of the formula (25-2) can be a commercially available product or can be synthesized by a known method. Specifically, the method described in Experimental Chemistry Lecture (edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen) Vol.
Manufacturing method 26

(Wherein, ring A, R³, R⁴, And m are as defined above. )
The compound of the formula (26-1) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) with N- (chlorocarbonyl) isocyanate in the presence of a base. Examples of the base include organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine. The reaction temperature is selected in a range from about -10C to about 50C.
Manufacturing method 27

(Where R², R³, R⁴, And m are as defined above. R⁸⁷And R⁸⁸Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group;²³Represents a leaving group. )
1) Step 1
The compound of the formula (27-1) can be synthesized using the compound of the formula (1-12) and 2-hydroxyethylhydrazine as raw materials, using the method described above or the like.
2) Step 2
The compound of the formula (27-2) can be synthesized by reacting the compound of the formula (27-1) with thionyl chloride. The reaction temperature is selected in a range from about 50C to about 150C.
3) Step 3
The compound of the formula (27-4) can be synthesized by reacting the compound of the formula (27-2) with the compound of the formula (27-3), if necessary, in the presence of a base such as triethylamine. it can. The reaction temperature is selected in a range from about 50C to about 150C. The compound of the formula (27-3) can be a commercially available product or can be synthesized by a known method. Specifically, the method described in Experimental Chemistry Lecture (edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen) Vol.
4) Step 4
The compound of the formula (27-5) can be synthesized by reacting the compound of the formula (27-4) with 1,1′-dicarbonylimidazole in an inert solvent. Examples of the inert solvent include aprotic solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and dimethylformamide. The reaction temperature is selected in a range from about 20C to about 150C.
5) Step 5
The compound of the formula (27-7) can be synthesized from the compound of the formula (27-5) by the method described in Step 2 of Production Method 2.
The compound of the formula (27-5) can be synthesized with reference to Tetrahedron 32, 839 (1976).
Manufacturing method 28

(Where Z, R³, R⁴, And m are as defined above. R⁸⁹And R⁹⁰Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group;²⁴And E²⁵Represents a substituted or unsubstituted alkyl group. )
1) Step 1
The compound of the formula (28-2) can be synthesized by reacting the compound of the formula (1-1) with the compound of the formula (28-1) in an inert solvent. Examples of the inert solvent include aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylsulfoxide and dimethylformamide. The reaction temperature is selected in a range from about -10C to about 40C. Where E²⁴Is the E¹And the same. The compound of the formula (28-1) can be a commercially available product or can be synthesized by a known method. Specifically, the method described in the Laroque literature and the like can be mentioned.
2) Step 2
The compound of the formula (28-4) can be synthesized by reacting the compound of the formula (28-2) with the compound of the formula (28-3). The reaction temperature is selected in a range from about 50C to about 200C. Where E²⁵Is the E¹And the same. The compound of the formula (28-3) can be a commercially available product or can be synthesized by a known method. Specifically, a method described in Lalock's document can be used.
The compound of the formula (28-4) is described in J. Am. Heterocycl. It can be synthesized with reference to Chemistry 10, 885 (1973).
The compound of the present invention other than the target compound of the above production method can also be produced according to the above production method or a known ordinary method.
When the compound of the present invention or an intermediate thereof has a functional group such as an amino group, a carboxy group, a hydroxyl group, an amidino group, a guanidino group, or an oxo group, a step of introducing a protecting group as necessary, or It also includes the step of deprotection. As a suitable protecting group, a protecting method, and a deprotecting method, a method described in “Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)” or the like can be used.
The heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is subjected to a synthesis reaction using the methods described in the above-mentioned Production Methods 1 to 28, and then, if necessary, recrystallized and chromatographed. It can be produced by purification by chromatography (eg, silica gel column chromatography or ion exchange chromatography). Specifically, the method described in Volume 1 of Experimental Chemistry Course (edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen) can be used.
When the heterocyclic compound of the present invention has one or more asymmetric points, it can be produced by using a raw material having the asymmetric point or introducing it at an intermediate stage according to a usual method. it can. For example, in the case of an optical isomer, it can be obtained by using an optically active raw material or performing optical resolution or the like at an appropriate stage of the production process. As the optical resolution method, the heterocyclic compound of the present invention or an intermediate thereof is dissolved in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol and 2-propanol, an ether solvent such as diethyl ether, and an ester solvent such as ethyl acetate). Solvents, hydrocarbon solvents such as toluene, acetonitrile and the like, and mixed solvents thereof), optically active acids (for example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, tartaric acid, o-diisopropylidene) Salts with dicarboxylic acids such as tartaric acid and malic acid, or sulfonic acids such as camphorsulfonic acid and bromocamphorsulfonic acid).
When the heterocyclic compound of the present invention or an intermediate thereof has an acidic substituent such as a carboxy group, a salt is formed with an optically active amine (for example, an organic amine such as α-phenethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine). By doing so, the optically active substance can be separated.
The temperature at which the above-described salt is formed includes a range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent. Before the precipitated salt is collected by filtration, the salt can be cooled, if necessary, to improve the yield. The amount of the optically active acid or amine used is in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably about 1 equivalent, relative to the substrate. If necessary, the crystals are placed in an inert solvent (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, acetonitrile and the like). And a mixed solvent thereof) to obtain a high-purity optically active salt. If necessary, the obtained salt can be treated with an acid or a base by a usual method to obtain a free form.
As described above, the heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits an excellent lymphocyte proliferation inhibitory effect, and is one of autoimmune disease models, such as ulcerative colitis model and the like. Was effective.
As described above, the heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a therapeutic agent for autoimmune diseases (eg, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, systemic lupus, Scleroderma, Sjogren's syndrome, Hashimoto's disease, myasthenia gravis, Basedow's disease, Addison's disease, juvenile diabetes (type I diabetes), autoimmune bloody diseases (eg, aplastic anemia, hemolytic anemia, idiopathic) Thrombocytopenia, etc.), chronic active hepatitis, glomerulonephritis, or interstitial pulmonary fibrosis), inflammatory diseases (eg, osteoarthritis, gout, psoriasis), or allergic diseases (allergic rhinitis, bronchi) It is useful as a therapeutic drug for asthma, atopic dermatitis, etc.) and a preventive drug. It can also be used to suppress rejection after organ or skin transplantation.
Furthermore, the heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is evaluated for its physiological activity by determining whether or not it inhibits the proliferation of lymphocytes induced by SEB, one of the superantigens. Therefore, it is also effective as a therapeutic agent for diseases such as Kawasaki disease, rash for neonatal TSS, and infectious diseases such as Staphylococcus aureus, for which involvement of SEB has been suggested.
The heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used orally or parenterally (for example, by intravenous, subcutaneous or intramuscular injection, topical, rectal, transdermal, Skin or nasal). Forms for oral administration include, for example, tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, syrups and suspensions, and forms for parenteral administration include, for example, injection Aqueous or oily agents, ointments, creams, lotions, aerosols, suppositories, patches and the like. These preparations are prepared using a conventionally known technique, and can contain usual acceptable carriers, excipients, binders, stabilizers and the like. When used in the form of an injection, an acceptable buffer, solubilizing agent, isotonic agent and the like can be added.
The dose of the heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the number of administrations varies depending on the patient's symptoms, gender, age, or body weight, or administration form. About 1 to 2000 mg, preferably 10 to 500 mg, of the active ingredient of the compound of the present invention can be administered once or several times a day.
Specific examples of the compounds included in the present invention include the compounds shown in Tables 1 to 10 below. However, these compounds are for the purpose of illustration, and the present invention is not limited to only these.

Example
Hereinafter, Examples and Reference Examples will be described, but the present invention is not limited thereto.
Example 1
2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

2- [1- (4-Chlorophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (3.18 g) was dissolved in ethanol (60 ml), and sodium borohydride (848 mg) was added to the solution. The reaction solution was stirred at 80 ° C. for 3 hours. After cooling the reaction solution to 25 ° C., it was poured into saturated saline (500 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain the desired product (2.90 g) as white crystals.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.22 (s, 4H), 5.00 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (bs, 1H), 3.83-3 .23 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 3H), 1.95 -1.80 (m, 1H).
The compounds of Examples 2 to 54 were synthesized in the same manner as in Example 1.
Example 2
2- [1- (4-chlorophenyl) cyclopropyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃)?: Ppm 7.32-7.29 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H). , 3.83 (s, 1H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 2H), 1 .14-1.11 (m, 2H).
Example 3
2- [1-phenylcyclopropyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.40-7.38 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 4.98 (s, 1H) , 4.05-4.02 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1 .39-1.37 (m, 2H), 1.18-1.16 (m, 2H).
Example 4
2- [1-phenylcyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.52-7.26 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H). , 2.14-2.09 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 1H).
Example 5
2- [1- (4-fluorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.33-7.24 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H). , 3.88 (bs, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2 .13-2.07 (m, 3H), 1.88-1.86 (m, 1H).
Example 6
2- [1- (4-methoxyphenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.24 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.13-4.07 ( m, 2H), 3.77 (s, 4H) 3.25-3.22 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H) ), 2.12-2.04 (m, 3H), 1.93-1.85 (m, 1H).
Example 7
2- [1- (3-pyridinyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.82- 2.76 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.15-1.92 (m, 4H).
Example 8
2- [1 (3-bromophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.44-7.43 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 5.03 (s, 1H). , 4.14-4.07 (m, 2H), 3.90 (bs, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2 .59-2.54 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 3H), 1.89-1.85 (m, 1H).
Example 9
2- [1- (3-methoxyphenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.22-7.18 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H) 1H), 5.02 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2 .77-2.73 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.12-1.86 (m, 4H).
Example 10
2- [1- (3,4-methylenedioxyphenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.80 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H) , 5.03 (s, 1H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.81 (bs, 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.75-2. .70 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 1H).
Example 11
2- [1- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.25-7.23 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.82-6.80 ( m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.88-3.80 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 3 .23-3.21 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 3H) , 1.85-1.79 (m, 1H).
Example 12
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.38-7.36 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 5.13 (s, 1H) , 4.09-4.06 (m, 2H), 3.78 (bs, 1H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2 0.71-2.65 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 1H) .
Example 13
2- [1- (4-bromophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.09-4.06 ( m, 2H), 3.82 (bs, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 3H), 1.92-1.81 (m, 1H).
Example 14
2- [1- (6-quinolinyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.84 (dd, J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H). ), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.2,8. 3Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.13 to 4.07 (m, 2H), 3.88 to 3.78 (bs, 1H), 3.26 to 3.23 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.25-2.09 (m, 3H), 2.02-1.88 ( m, 1H).
Example 15
2- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.47-7.45 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.04-7.02 ( m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2 .89-2.78 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H) , 1.83-1.73 (m, 1H).
Example 16
2- [1- (6-methyl-3-pyridinyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.3, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ), 5.00 (s, 1H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.95 (bs, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.82-. 2.76 (m, 2H), 2.60 to 2.53 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.14 to 2.08 (m, 3H), 1.92-1. 89 (m, 1H).
Example 17
2- [1- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.58 to 8.56 (m, 1H), 8.46 to 8.44 (m, 1H), 7.20 to 7.18 (m, 1H), 7.14 to 7.10 ( m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 1H). 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H).
Example 18
2- [1- (2-ethoxyphenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20- 7.14 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.27-2.14 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Example 19
2- [1- (2- (2-propoxy) phenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃5.) δ: ppm 7.23 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6. 76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.52 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.78 (bs, 1H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2. 15-2.04 (m, 3H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
Example 20
2- (1- {4-chloro-2- [2- (4-morphonyl) ethoxy] phenyl} cyclobutyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.07-4.00 (m, 4H), 3.78 (s, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.25-3. 22 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 4H), 2.56-2.49 (m, 6H), 2.28-2.07 (m, 3H), 1.81- 1.76 (m, 1H).
Example 21
2- [1- (4-chlorophenyl) cyclopentyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm7.33-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H). , 3.25-3.23 (m, 2H), 2.53-2.38 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 4H), 1.85-1.50 (m, 2H). 4H).
Example 22
2- [1- (4-chlorophenyl) -3-methoxycyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.36-7.33 (m, 1.76H), 7.29-7.21 (m, 1.76H), 7.20-7.13 (m, 0.48H), 5. 02 (s, 0.12H), 4.87 (s, 0.88H), 4.10-4.02 (m, 3H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.24 ( s, 0.36H), 3.22 (s, 2.64H), 3.17-3.10 (m, 0.24H), 2.98-2.90 (m, 1.76H), 2. 77-2.69 (m, 1.76H), 2.42-2.38 (m, 0.24H), 2.13-2.07 (m, 2H).
Example 23
2- [1- (2-pyridinyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.57-8.55 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.07-7.05 ( m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.85 (bs, 1H), 3.26-3.24 (m, 2H), 2 .80-2.75 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 3H), 1.98-1.79 (m, 1H).
Example 24
2- [1- (4-pyridinyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.49 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.10-4.07 ( m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H). 2H), 2.14-2.10 (m, 3H), 1.98-1.86 (m, 1H).
Example 25
2- {1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] cyclobutyl} -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.55 (dd, J = 1.8, 6.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 1.8, 6.5 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.89-3.84 (bs, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H) ), 2.70 (s, 3H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H).
Example 26
2- [1- (2-methoxy-3-pyridinyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.99 (dd, J = 1.8, 5.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 5) 0.0, 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.71 (bs) , 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.15-2.09. (M, 3H), 1.80-1.66 (m, 1H).
Example 27
2- [1- (2-methylthio-3-pyridinyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.29-8.28 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.37 (s, 1H). , 4.09-4.06 (m, 2H), 3.84-3.77 (bs, 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H). 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37-2.10 (m, 3H), 1.81-1.76 (m, 1H). .
Example 28
2- [1- (3-chloro-4-pyridinyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm8.41 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H) , 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.97-3.86 (bs, 1H), 3.27-3.25 (m, 2H), 2.86-2.80 ( m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 3H), 1.84-1.68 (m, 1H).
Example 29
2- [1- (4-chloro-3-pyridinyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.57 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H) , 4.07-4.06 (m, 2H), 3.88-3.82 (bs, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H). 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.88-1.83 ( m, 1H).
Example 30
2- [1- (2,3-methylenedioxyphenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.78-6.75 (m, 2H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.10. -4.07 (m, 2H), 3.85-3.78 (bs, 1H), 3.33-3.23 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 4H), 2 .13-2.04 (m, 3H), 1.96-1.83 (m, 1H).
Example 31
2- [1- (2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.05-6.99 (m, 2H), 6.86-6.77 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.70-4.56 (m, 2H) , 4.14-4.09 (m, 2H), 3.79-3.74 (bs, 1H), 3.24-3.21 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H). 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 3H), 1.84-1.80 ( m, 1H).
Example 32
2- [1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.10-4 0.07 (m, 2H), 3.82-3.76 (bs, 1H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.56 -2.51 (m, 2H), 2.13 to 2.03 (m, 3H), 1.94 to 1.83 (m, 1H).
Example 33
2- [1- (6-chloro-3-pyridinyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ), 5.03 (s, 1H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99-3.85 (bs, 1H), 3.27-3.25 (m, 2H) ), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 3H), 1.9-1.87 (m , 1H).
Example 34
2- [1- (3-methyl-2-pyridinyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm8.41 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 4.9, 7.5 Hz, 1H) ), 4.92 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.81 (bs, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.87-2. 70 (m, 4H), 2.30-2.11 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.83 (m, 1H).
Example 35
2- [1- (5-methyl-2-pyridinyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.38 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ), 5.12 (s, 1H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.86 (br, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.82-2. 73 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.15 to 2.04 (m, 3H), 1.90 (m, 1H).
Example 36
2- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.60-8.59 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 0.5, 8.4 Hz) , 1H), 5.14 (s, 1H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 (br, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.76 − 2.72 (m, 4H), 2.16 to 2.08 (m, 3H), 1.92 (m, 1H).
Example 37
6- (2-pyridinyl) -2- [1- (2-pyridinyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.58 to 8.56 (m, 2H), 7.65 to 7.57 (m, 2H), 7.25 to 7.06 (m, 4H), 5.19 (s, 1H) , 4.46-4.42 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.05-3.98 (bs, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H). 3H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H).
Example 38
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.48-7.45 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 4.95 (br, 1H) , 4.05-4.02 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 2H). 2H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H).
Example 39
2- {1- [4- (4-morphonyl) phenyl] cyclobutyl} -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.25-7.23 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H). , 3.85-3.83 (m, 4H), 3.82-3.38 (bs, 1H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 4H). 4H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 3H), 1.96-1.83 ( m, 1H).
Example 40
2- {1- [3- (4-morphonyl) phenyl] cyclobutyl} -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.20 (dd, J = 7.8, 7.9 Hz, 1H), 6.87-6.85 (m, 2H), 6.72-6.69 (m, 1H), 5. 01 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.82-3.77 (bs, 1H), 3. 25-3.22 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 4H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 3H), 1.94-1.82 (m, 1H).
Example 41
2- {1- [5- (4-morphonyl) -2-pyridinyl] cyclobutyl} -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.09 (t, J = 6. 1Hz, 2H), 3.95 (bs, 1H), 3.86-3.84 (m, 4H), 3.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.14-3.12 ( m, 4H), 2.75-2.71 (m, 4H), 2.14 to 2.06 (m, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H).
Example 42
2- {1- [5- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-pyridinyl] cyclobutyl} -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.26 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13-7.12 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6. 1Hz, 2H), 3.90 (bs, 1H), 3.25-3.18 (m, 6H), 2.75-2.71 (m, 4H), 2.58-2.56 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.14 to 2.05 (m, 3H), 1.90 to 1.88 (m, 1H).
Example 43
2- {1- [4- (1-pyrrolidinyl) phenyl] cyclobutyl} -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.21-7.18 (m, 2H), 6.53-6.51 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H). , 3.78-3.72 (bs, 1H), 3.27-3.21 (m, 6H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.12-1.85 (m, 8H).
Example 44
2- (1- {4- [4- (methylsulfonyl) -1-piperazinyl] phenyl} cyclobutyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.26-7.23 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H). , 3.83-3.77 (bs, 1H), 3.37-3.35 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 2 .77-2.72 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H) .
Example 45
1- {4- [1- (4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl) cyclobutyl] phenyl} -4-piperidinol

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.21-7.19 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.08-3.81 (m, 2H). , 3.87-3.74 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H). 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 4H), 1.95-1.82 ( m, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H).
Example 46
2- {1- [4- (4-methyl-1-piperazinyl) phenyl] cyclobutyl} -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.24-7.20 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H). , 3.79-3.77 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 4H), 2.75-2.71 (m, 1H). 2H), 2.58-2.53 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 1H). .
Example 47
2- {1- [4- (2,6-dimethyl-4-morphonyl) phenyl] cyclobutyl} -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.23-7.21 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H). , 3.79-3.76 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 1H). 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 3H), 1.96-1.84 ( m, 1H), 1.32-1.18 (m, 6H).
Example 48
2- {1- [2-chloro-4- (4-morphonyl) phenyl] cyclobutyl} -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.20-7.18 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.74-3.40 (bs, 1H), 3.17 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.04 ( t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 1H).
Example 49
2- {1- [4- (1,1-dioxide-4-thiomorpholinyl) phenyl] cyclobutyl} -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.27-7.24 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.84-3.79 (m, 5H), 3.25 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.12-3.08 (m, 4H), 2.79-2. 73 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 3H), 1.98-1.82 (m, 1H).
Example 50
3-chloro-2- {1- [4- (4-morphonyl) phenyl] cyclobutyl} -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃2.) δ: ppm 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 84-3.82 (m, 5H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.89-2.86 (m, 2H) ), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.15-2.13 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H).
Example 51
3-chloro-2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.62-7.60 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.31-3.32 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.68-2.60 ( m, 2H), 2.17-2.10 (m, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H).
Example 52
2- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.83- 2.77 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H).
Example 53
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.61 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4. 62 (s, 1H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2. 72-2.65 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 3H), 1.89-1.79 (m, 1H).
Example 54
2- {1- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] cyclobutyl} -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm7.27-7.21 (m, 4H), 5.01 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 1H), 3. .70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2 .61-2.57 (m, 2H), 2.44-2.43 (m, 4H), 2.13-2.04 (m, 3H), 1.94-1.83 (m, 1H) .
Example 55
2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo [1,5-a] [1,3] diazepine hydrochloride

3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine (990 mg), 1,4-dibromobutane (572 μl), triethylamine (1.39 ml), 1,4-dioxane (20 ml) The mixture was heated to 80 ° C. and stirred for 5 hours. After cooling the reaction solution to 25 ° C., it was poured into saturated saline (300 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 30/1) to obtain an oil (461 mg). This product was dissolved in 1,4-dioxane (20 ml), 4N-HCl (1,4-dioxane solution, 1 ml) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 30 minutes. After concentrating the reaction mixture, it was dissolved in ether (10 ml), and hexane (200 ml) was added. The precipitated white solid was separated by filtration and dried at 50 ° C. under reduced pressure to obtain the desired product (830 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.37-7.34 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.52-3.32 (m, 4H) , 3.00-2.86 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.04-1.85 (m, 2H). 5H).
Example 56
2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine (1.81 g), 1,4-dibromopropane (1.77 g), triethylamine (2.54 ml), 1,4-dioxane (50 ml) was heated to 100 ° C. and stirred for 10 hours. After cooling the reaction solution to 25 ° C., it was poured into saturated saline (300 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain the desired product (830 mg) as an oil.
The compounds of Examples 57 to 59 were synthesized in the same manner as in Example 56.
Example 57
2- [1- (4-chlorophenyl) -3-methylcyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.38-7.17 (m, 4H), 5.06 (s, 0.22H), 4.87 (s, 0.78H), 4.08-4.00 (m, 2H) , 3.92-3.78 (bs, 1H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.91-2.70 (m, 2H), 2.62-2.49 (m, 0.5H), 2.42-2.37 (m, 1.5H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.09- 1.03 (m, 3H).
Example 58
2- [1- (4-chloro-2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ), 5.13 (s, 1H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.76-. 2.71 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 3H), 1.80-1.75 (m, 1H).
Example 59
2- [1- (4-methylthiophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.25-7.18 (m, 4H), 5.00 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83-3.79 (bs, 1H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.45 (s, 3H). , 2.12-2.07 (m, 3H), 1.94-1.83 (m, 1H).
Example 60
{5-Chloro-2- [1- (4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl) cyclobutyl] phenoxy} acetic acid

Trifluoroacetic acid (2 ml) was added to t-butyl [5-chloro-2- (1-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylcyclobutyl) phenoxy] acetate (450 mg), and the mixture was added at 25 ° C. for 1 hour. After stirring, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (10 ml), and sodium borohydride (83 mg) was added to the solution. The reaction solution was stirred at 80 ° C. for 3 hours. After cooling the reaction solution to 25 ° C., it was poured into saturated saline (100 ml) and extracted with chloroform (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether to obtain the desired product (60 mg) as yellow crystals.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ), 5.33 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.20-4.04 (m, 3H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.82-. 2.70 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.86-1.81 (m, 1H).
Example 61
2- [1- (2-hydroxy-3-pyridyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

2- [1- (2-methoxy-3-pyridinyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine (300 mg), acetic acid (6 ml) of potassium iodide (315 mg) ) The solution was stirred at 80 ° C for 4 hours. After cooling the reaction solution to 25 ° C., it was neutralized with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 10/1) to obtain the desired product (140 mg) as white crystals.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.38 (dd, J = 2.0, 6.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.0, 6.5 Hz, 1H), 6.21-6.17 (m , 1H), 5.42 (s, 1H), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.93-3.80 (bs, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H). ), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.89-1.75 (m , 1H).
Example 62
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4-ethyl-1H-pyrazol-5-amine (721 mg), 1,1,3,3-tetramethoxypropane (518 μl), zinc chloride (178 mg), and A solution of sulfuric acid (400 μl) in ethanol (20 ml) was stirred at 80 ° C. for 4 hours. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, the pH was adjusted to 10 with a 5% aqueous sodium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Next, the residue was dissolved in ethanol (50 ml), and sodium borohydride (4.93 g) was added. The reaction solution was stirred at 80 ° C. for 8 hours. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, water (150 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain the desired product (550 mg) as pale yellow crystals.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.60-7.58 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49 (bs, 1H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.66-2.61 ( m, 2H), 2.18-2.12 (m, 3H), 1.84-1.78 (m, 3H), 0.44 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Example 63
2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine (4.80 g), 1,1,3,3-tetramethoxypropane (3.49 ml), zinc chloride (1.31 g) And a solution of sulfuric acid (3 ml) in ethanol (100 ml) were stirred at 80 ° C. for 1 hour. After cooling the reaction solution to 25 ° C., it was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/1) to give the desired product (4.18 g) as yellow crystals.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃)?: Ppm 9.06-9.03 (m, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 6.97-6.95 ( m, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 1H). 1H), 1.93-1.86 (m, 1H).
The compounds of Examples 64 to 100 were synthesized in the same manner as in Example 63.
Example 64
2- [1- (4-chlorophenyl) cyclopropyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.56-8.54 (m, 1H), 8.42 (bs, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H) , 6.73-6.71 (m, 1H), 6.28 (bs, 1H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.37-1.35 (m, 2H).
Example 65
2- (1-phenylcyclopropyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.55-8.53 (m, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.42-7.33 ( m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H). 2H), 1.41-1.38 (m, 2H).
Example 66
2- (1-phenylcyclobutyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 7.40-7.15 (m, 5H), 6.72-6. 69 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.17-1.97 ( m, 2H).
Example 67
2- [1- (4-fluorophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.62-8.60 (m, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.94-2. 89 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.17-1.97 (m, 2H).
Example 68
2- [1- (4-methoxyphenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃5.) δ: ppm 8.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6. 86 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 4.0, 6.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.12-1.72 (m, 2H).
Example 69
2- [1- (3-pyridinyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.78 (s, 1H), 8.63-8.62 (m, 2H), 8.46-8.45 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.3, 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 2.99-2. 94 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.26-2.04 (m, 2H).
Example 70
2- [1- (3-bromophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.63-8.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30− 7.29 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 2H).
Example 71
2- [1- (3-methoxyphenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.64-8.62 (m, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 7.28-6.70 (m, 5H), 6.45 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H), 2.91-2.76 (m, 4H), 2.36-1.99 (m, 2H).
Example 72
2- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.61-8.59 (m, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.77-6.75 ( m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2 .75-2.67 (m, 2H), 2.13-1.87 (m, 2H).
Example 73
2- [1- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.59 (d, J = 7.0z, 1H), 8.35-8.34 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.26-7. 20 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 6.52 ( s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H).
Example 74
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.61-8.59 (m, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.32-7.25 ( m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H). 2H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H).
Example 75
2- [1- (4-bromophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.62-8.60 (m, 1H), 8.40-8.39 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.23-7.21 ( m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H). 2H), 2.21 to 2.09 (m, 1H), 2.08 to 1.97 (m, 1H).
Example 76
6- (1-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylcyclobutyl) quinoline

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.86 (dd, J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 1) 0.8, 4.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2. 0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 4.0, 4.2 Hz, 1H) ), 6.50 (s, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 1H).
Example 77
2- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.62-8.58 (m, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.40-7.33 ( m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H). 2H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H).
Example 78
2- [1- (6-methyl-3-pyridinyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.60 (dd, J = 0.9, 7.0 Hz, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 7. 54 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.44 (s , 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 1H). ), 2.04-1.95 (m, 1H).
Example 79
2- [1- (4-chlorophenyl) cyclopentyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.58-8.56 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 1.7, 4.0 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7. 23-7.21 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H) ), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 4H).
Example 80
2- [1- (4-chlorophenyl) -3-methoxycyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.59-8.57 (m, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1.76H), 7.33-7. 30 (m, 1.76H), 7.28-7.20 (m, 0.48H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.39 (s, 0.12H), 6. 26 (s, 0.88H), 4.15-4.07 (m, 0.12H), 3.98-3.88 (m, 0.88H), 3.28 (s, 0.36H), 3.27 (s, 2.64H), 3.27-3.23 (m, 0.24H), 3.18-3.08 (m, 1.76H), 2.95-2.83 (m , 1.76H), 2.63-2.57 (m, 0.24H).
Example 81
2- [1- (2-pyridinyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.62-8.60 (m, 2H), 8.39-8.38 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.28-7.24 ( m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H). 4H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H).
Example 82
2- [1- (4-pyridinyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.61-8.56 (m, 3H), 8.43-8.42 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.78-6.76 ( m, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H). 1H), 2.09-1.94 (m, 1H).
Example 83
2- [1- (4-methanesulfonylphenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 ( d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.81- 2.73 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27-1.13 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H).
Example 84
2- [1- (2-methoxy-3-pyridinyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 1.8, 4.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.8, 5) 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.0, 7.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 4.1, 7.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.78-2. 65 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.9-1.87 (m, 1H).
Example 85
2- [1- (2-methylthio-3-pyridinyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.59 (dd, J = 0.9, 6.5 Hz, 1H), 8.38-8.34 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz) , 1H), 7.07 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H). , 2.94-2.89 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 1H), 1 .99-1.86 (m, 1H).
Example 86
2- [1- (3-chloro-4-pyridinyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.57 (dd, J = 0.9, 7.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42− 8.41 (m, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H) ), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.01-1.92 (m , 1H).
Example 87
2- [1- (4-chloro-3-pyridinyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.71 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 0.9, 7.0 Hz, 1H), 8.41-8.38 (m, 2H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H).
Example 88
2- [1- (2,3-methylenedioxyphenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.63-8.61 (m, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.72-6.69 ( m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.91-2.83 (m, 4H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2 .04-1.97 (m, 1H).
Example 89
2- [1- (2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.61 (dd, J = 0.9, 7.0 Hz, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7. 06 (dd, J = 1.1, 7.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.4, 7.5 Hz, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6 0.52 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.92-2.80 (m, 4H) , 2.18-2.13 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H).
Example 90
2- [1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃5.) δ: ppm 8.61-8.59 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 1.8, 4.0 Hz, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6. 82-6.79 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.23 (s, 4H), 2. 91-2.84 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.17-1.98 (m, 2H).
Example 91
2- [1- (6-chloro-3-pyridinyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.60-8.58 (m, 1H), 8.43-8.40 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7. 27-7.25 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 4.1, 7.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.96-2.92 (m, 2H) ), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H).
Example 92
2- [1- (3-methyl-2-pyridinyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.63-8.61 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 1.1, 4.7 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 1.8, 4.0 Hz) , 1H), 7.36 (dd, J = 0.8, 7.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 4.8, 7.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.33-. 2.30 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 1H).
Example 93
2- [1- (5-methyl-2-pyridinyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.63-8.60 (m, 1H), 8.43-8.38 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7. 16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.0, 7.1 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.96-2.90 (m , 4H), 2.30 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 1H).
Example 94
2- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62-8.60 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 1.7, 4.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.94-2.90 (m, 4H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H). .
Example 95
6- (2-pyridinyl) -2- [1- (2-pyridinyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 9.27 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.81-7.78 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H). 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.10-2.94 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 1H). , 2.05-2.01 (m, 1H).
Example 96
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.76-8.73 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7. 23-7.19 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 4.4, 6.6 Hz, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.90-2.82 (M, 2H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H).
Example 97
3-chloro-2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.64 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1) 0.6, 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 4.0, 7. 0 Hz, 1H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.93-1. 88 (m, 1H).
Example 98
2- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.60-8.58 (m, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H), 7. 29-7.26 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 4.1, 7.0 Hz, 1H), 649 (s, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2,83-2.75 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H).
Example 99
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.74 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 8.65-8.64 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz) , 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 4.2, 7.0 Hz, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2 .91-2.83 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H).
Example 100
2- {1- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] cyclobutyl} pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃5.) δ: ppm 8.62-8.60 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 1.7, 4.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 6. 71 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.69 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.42 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.23-2.09 (m , 1H), 2.08-1.95 (m, 1H).
Example 101
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-imidazo [1,2-b] pyrazole

To a solution of 3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine (0.90 g) in dimethylformamide (20 ml) was added sodium hydride (60% oily, 290 mg), and the temperature was raised to 70 ° C. Warmed up. After stirring for 1 hour, a solution of 2-bromo-1,1-dimethoxyethane (920 mg) in dimethylformamide (1 ml) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred with heating for 12 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, water (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Subsequently, the obtained crude product was dissolved in ethanol (5 ml) and a 20% aqueous sulfuric acid solution (5 ml), heated to 80 ° C., and stirred for 3 hours. The reaction solution was returned to room temperature, and the pH was adjusted to 10 by adding a 5% aqueous sodium carbonate solution, followed by extraction with ethyl acetate (80 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 20/1 → 1/1) to obtain the desired product (166 mg) as a gray-brown solid.
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: ppm 10.76 (bs, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 2H), 7.21-7. 19 (m, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.67-2.62 ( m, 2H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 1H).
Example 102
2- {1- [4- (4-morphonylinyl) phenyl] cyclobutyl} pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

2- [1- (4-bromophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (328 mg), morpholine (97.7 μl), sodium t-butoxide (134.5 mg), tris (dibenzylideneacetone)- A solution of (chloroform) -palladium (31 mg) and 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl (15 mg) in toluene (5 ml) was stirred at 90 ° C. for 20 hours. The reaction solution was cooled, filtered through celite, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain the desired product (320 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.61-8.59 (m, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 6.89-6.86 ( m, 2H), 6.71-6.68 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.14-3.11 (m, 1H). 4H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 1H), 2.08-1.95 ( m, 1H).
The compounds of Examples 103 to 112 were synthesized in the same manner as in Example 102.
Example 103
2- {1- [3- (4-morpholinyl) phenyl] cyclobutyl} pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.61-8.59 (m, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.91-6.89 ( m, 2H), 6.75-6.69 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.15-3.13 (m, 2H). 4H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.16-1.97 (m, 2H).
Example 104
2- {1- [5- (4-morpholinyl) -2-pyridinyl] cyclobutyl} pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.63-8.61 (m, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 7.18-7.12 ( m, 2H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.17-3.14 (m, 1H). 4H), 2.96-2.87 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H).
Example 105
2- {1- [5- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-pyridinyl] cyclobutyl} pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.60 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 1.8, 4.0 Hz, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6 .71 (dd, J = 4.0, 6.9 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 4H), 2.59-2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
Example 106
2- {1- [4- (1-pyrrolidinyl) phenyl] cyclobutyl} pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.54-6.52 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.27-3.23 (m, 4H), 2. 89-2.85 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 5H).
Example 107
2- (1- {4- [4- (methylsulfonyl) -1-piperazinyl] phenyl} cyclobutyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.61-8.59 (m, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.20-3.18 (m, 4H), 2.97-2. 81 (m, 6H), 2.77 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.35-1.99 (m, 2H).
Example 108
1- [4- (1-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylcyclobutyl) phenyl] -4-piperidinol

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.61 (dd, J = 0.8, 7.0 Hz, 1H), 8.37-8.36 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.86-3.77 (M, 1H), 3.54-3.45 (m, 3H), 2.90-2.84 (m, 4H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.21-1 .94 (m, 4H), 1.69-1.58 (m, 2H).
Example 109
2- {1- [4- (4-methyl-1-piperazinyl) phenylcyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃5.) δ: ppm 8.66 (dd, J = 0.9, 7.0 Hz, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6. 90-6.87 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.19-3.17 (m, 4H) ), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H).
Example 110
2- {1- [4- (2,6-dimethyl-4-morphonyl) phenyl] cyclobutyl} pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.37-8.36 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H) ), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.41-2.35 (m , 2H), 2.28-1.89 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 6H).
Example 111
2- {1- [4- (1,1-dioxide-4-thiomorpholinyl) phenyl] cyclobutyl} pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃5.) δ: ppm 8.61-8.59 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 1.8, 4.0 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6. 88-6.86 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H) ), 3.10-3.07 (m, 4H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.17-2.12 (m , 1H), 2.00-1.89 (m, 1H).
Example 112
3-chloro-2- {1- [4- (4-morphonyl) phenyl] cyclobutyl} pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.59 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.7, 4.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2) 2.0, 6.8 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 4.2, 7.0 Hz, 1H), 3. 81 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.13-3.04 (m, 6H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H) ).
Example 113
2- {1- [2-chloro-4- (4-morphonyl) phenyl] cyclobutyl} pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

2- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (200 mg), morpholine (61.5 μl), sodium t-butoxide (85 mg), tris (dibenzylideneacetone)-( A solution of (chloroform) -palladium (20 mg) and 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl (9.4 mg) in toluene (3.2 ml) was stirred at 90 ° C. for 20 hours. The reaction solution was cooled, filtered through celite, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain the desired product (60 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.61-8.59 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 1.8, 4.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.81 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.84 (t, J = 4 9.9 Hz, 4H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.33-2 .28 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H).
Example 114
2- (1-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylcyclobutyl) phenol

A solution of 2- [1- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (3.75 g) in dichloromethane (10 ml) was cooled to −78 ° C., and boron tribromide (1.0 M dichloromethane Solution, 53.6 ml) was added dropwise at the same temperature. After stirring the reaction solution at -78 ° C for 1 hour, the temperature was raised to 0 ° C, and after stirring for 1 hour, a 1N aqueous NaOH solution was added dropwise until the solution became alkaline. After extracting this solution with ethyl acetate (200 ml), the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Thus, the desired product (2.56 g) was obtained.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.58 to 8.56 (m, 1H), 8.46 to 8.44 (m, 1H), 7.20 to 7.18 (m, 1H), 7.14 to 7.10 ( m, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H). 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H).
Example 115
2- [1- (2-ethoxyphenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

2- (1-Pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylcyclobutyl) phenol (500 mg), bromoethane (1.4 ml) and potassium carbonate (1.3 g) were added to dimethylformamide (5 ml). Stirring was performed at 10 ° C. for 10 hours. After adding water (100 ml) to the reaction solution, the solution was extracted with chloroform (100 ml), the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain the desired product (510 mg) as white crystals.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20- 7.14 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.27-2.14 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
The compounds of Examples 116 to 118 were synthesized in the same manner as in Example 115.
Example 116
2- [1- (2-isopropoxyphenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.59 (dd, J = 0.9, 7.0 Hz, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 1.7, 7.5 Hz) , 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67-6. .62 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.80-2.75 (M, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
Example 117
t-butyl [5-chloro-2- (1-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-ylcyclobutyl) phenoxy] acetate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.58 to 8.56 (m, 1H), 8.36 to 8.35 (m, 1H), 7.31 to 7.27 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.98-2.92 ( m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.27-1.13 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
Example 118
2- (1- {4-chloro-2- [2- (4-morphonylyl) ethoxy] phenyl} cyclobutyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.59-8.57 (m, 1H), 8.37-8.36 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.58 (s , 1H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.75 -2.64 (m, 4H), 2.39 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 1H) .
Example 119
2- [3-hydroxy-1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5 (4H) -one

Under a hydrogen atmosphere, 2- [3- (benzyloxy) -1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5 (4H) -one (240 mg), A mixture of 10% palladium on carbon (80 mg), acetic acid (3 ml) and ethanol (10 ml) was stirred for 1.2 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was recrystallized from hexane / chloroform to obtain the desired product (74 mg) as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.98 (s, 0.18H), 7.92 (s, 0.82H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H) , 5.32 (s, 0.18H), 4.97 (s, 0.82H), 4.55-4.43 (m, 0.18H), 4.33-4.21 (m, 2. 82H), 3.20-3.14 (m, 0.36H), 3.08-2.97 (m, 1.64H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.68-. 2.62 (m, 1.64H), 2.46-2.38 (m, 0.36H).
Example 120
3- {2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl} -1-propanol hydrochloride

A solution of t-butyl 5- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -4-cyano-5-oxopentanoate (2.0 g) and hydrazine monohydrate (402 μl) in ethanol (20 ml) was heated at 80 ° C. And stirred for 10 hours. After cooling the reaction mixture to 25 ° C., it was transferred to a saturated saline solution (200 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 10/1), and t-butyl 3- {5-amino-3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-4-yl @Propanoate (1.29 g) was obtained as an oil. Subsequently, t-butyl 3- {5-amino-3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-4-yl} propanoate (1.28 g), 1,1,3,3-tetra A solution of methoxypropane (618 μl), zinc chloride (232 mg), and sulfuric acid (0.5 ml) in ethanol (80 ml) was stirred at 80 ° C. for 5 hours. After cooling the reaction solution to 25 ° C., it was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 2/1), and ethyl 3- {2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl. @Propanoate (340 mg) was obtained as a brown oil. Further, ethyl 3- {2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl} propanoate (340 mg) was dissolved in ethanol (10 ml), and borohydride was added to the solution. Sodium (100 mg) was added. The reaction solution was stirred at 80 ° C. for 5 hours. After cooling the reaction solution to 25 ° C., it was poured into saturated saline (150 ml) and extracted with ethyl acetate (80 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. After the residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 20/1), the obtained compound was dissolved in 1,4-dioxane (10 ml), and 4N HCl (1,4-dioxane solution, 1 ml) was added. . The reaction mixture was concentrated to obtain the desired product (213 mg) as an amorphous solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.52-7.22 (m, 4H), 4.53-4.42 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.39-3.28 ( m, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 4H), 2.09-1. 94 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H).
Example 121
(2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-4 (5H) -yl) (4-morpholinyl) methanimine

At 25 ° C., sodium hydride (oily 60%, 316 mg) was treated with 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine (1. 75 g) of dimethylformamide (10 ml). After stirring the reaction solution for 1 hour, N-cyanomorpholine (750 mg) was added. After stirring for 15 hours, the reaction solution was transferred to saturated saline and extracted with ethyl acetate (80 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol / triethylamine = 5/2/1) to obtain the desired product (2.12 g) as a pale yellow solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.27-7.21 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.72-3.48 (m, 6H). , 3.23-3.05 (m, 4H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.22-2.04 (m, 4H). 3H), 2.00-1.83 (m, 1H).
Example 122
2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5 (4H) -one

A solution of ethyl 3- {5-amino-3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-1-yl} propanoate (2.90 g) and sodium ethoxide (1.13 g) in ethanol (50 ml) Was heated to 80 ° C. and stirred for 1 hour. The reaction solution was cooled to 25 ° C., transferred to a saturated saline solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with hexane to obtain the desired product (1.76 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.70 (s, 1H), 7.27 to 7.24 (m, 2H), 7.22 to 7.18 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.29 (T, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 1H).
Example 123
2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -5,6-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one

Heat a solution of ethyl 3-({3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-yl} amino) propanoate (320 mg) and sodium ethoxide (125 mg) in ethanol (15 ml) to 80 ° C. And stirred for 3 hours. The reaction solution was cooled to 25 ° C., transferred to a saturated saline solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from chloroform and hexane to obtain the desired product (160 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.47 (s, 1H), 7.27 to 7.24 (m, 2H), 7.21 to 7.19 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.29. (T, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.15 to 2.02 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H).
The compounds of Examples 124 to 127 were synthesized in the same manner as in Example 122 or Example 123.
Example 124
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6.7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5 (4H) -one

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.46 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H) , 5.46 (s, 1H), 4.29 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87-2.67 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 1H).
Example 125
2- [3- (benzyloxy) -1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5 (4H) -one

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.46 (s, 0.18H), 8.45 (s, 0.82H), 7.32-7.25 (m, 9H), 5.34 (s, 0.18H), 5 .23 (s, 0.82H), 4.44 (s, 0.36H), 4.42 (s, 1.64H), 4.27-4.24 (m, 2.18H), 4.05 -3.97 (m, 0.82H), 3.15-3.08 (m, 0.36H), 3.01-2.92 (m, 1.64H), 2.89-2.82 ( m, 2H), 2.81-2.73 (m, 1.64H), 2.55-2.48 (m, 0.36H).
Example 126
2- [1- (2-pyridyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5 (4H) -one

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.58 to 8.56 (m, 1H), 8.12 to 8.06 (bs, 1H), 7.64 to 7.60 (m, 1H), 7.25 to 7.22 ( m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.14 to 2.07 (m, 1H), 1.9-1.87 (m, 1H).
Example 127
2- [1- (3,4-methylenedioxyphenyl) cyclobutyl] -5,6-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.91 (s, 1H), 6.75 (br, 3H), 5.91 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.29 (t, J = 7.1 Hz) , 2H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.10-2. .01 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H).
Example 128
6- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-imidazo [1,2-b] pyrazol-2 (3H) -one

A solution of ethyl {5-amino-3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-1-yl} acetate (800 mg) and sodium ethoxide (325 mg) in ethanol (30 ml) was heated to 80 ° C. And stirred for 15 minutes. The reaction solution was cooled to 25 ° C., transferred to a saturated saline solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 20/1) to obtain the desired product (431 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.11 (br, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H) , 5.46 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.84-2.72 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.90-1. .80 (m, 1H).
Example 129
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -5,6-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one

From 3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine (1.5 g), in the same manner as in Reference Example 1, ethyl 3-({3- [1- (2-chlorophenyl) ) Cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-yl {amino) propanoate (380 mg) was synthesized. Subsequently, the title compound (200 mg) was obtained from ethyl 3-({3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-yl} amino) propanoate in the same manner as in Example 122 to give the title compound ( 47 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.87 (bs, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H) , 5.45 (s, 1H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H).
Example 130
2- [1- (3,4-methylenedioxyphenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-54H) -one

3-({3- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-yl} amino) propanenitrile (860 mg) and potassium hydroxide (621 mg) ethylene The glycol (30 ml) solution was heated to 120 ° C. and stirred for 5 minutes. The reaction solution was cooled to 25 ° C., transferred to a 1N aqueous HCl solution (250 ml), and extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 20/1) to obtain the desired product (818 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.24 (s, 1H), 6.75 (br, 3H), 5.91 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.29 (t, J = 7.1 Hz) , 2H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.10-2. .01 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H).
Example 131
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4-methyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5 (4H) -one

At 25 ° C, sodium hydride (60% oily, 62 mg) was treated with 2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5 (4H) -one. (360 mg) in dimethylformamide (5 ml) solution and stirred for 30 minutes. Methyl iodide (111 μl) was added to the reaction mixture at 25 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. A saturated saline solution (100 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 20/1 → 10/1) to obtain the desired product (213 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.40-7.38 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 5.48 (s, 1H) , 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H).
Example 132
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4- [2- (dimethylamino) ethyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5 (4H) -one hydrochloride

2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5 (4H) -one (300 mg), 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride (286 mg) And a mixture of potassium carbonate (686 mg) and acetone (20 ml) was stirred at 80 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was filtered, the filtrate was transferred to a saturated saline solution (200 ml), and extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1,4-dioxane (15 ml), 4N HCl (1,4-dioxane solution, 5 ml) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Diethyl ether (30 ml) was added to the residue, and the resulting solid was filtered, washed with diethyl ether, and dried at 60 ° C. under reduced pressure to obtain the desired product (313 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.41-7.39 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.07 (s, 1H). , 4.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.73-2.69 (m, 2H) , 2.23-2.07 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H).
Example 133
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

At 25 ° C., sodium hydride (oily 60%, 123 mg) was converted to 2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine (403 mg). Was added to a dimethylformamide (10 ml) solution, and the mixture was heated to 80 ° C. and stirred for 1 hour. A solution of methyl iodide (174 μl) in dimethylformamide (1 ml) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 3 hours. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, water (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 50/1 → 4/1) to obtain the desired product (85 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.39 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 5. 13 (s, 1H), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 3H), 1.83-1.80 (m, 1H).
Example 134
[2- [1- (2-Chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-4 (5H) -yl] acetic acid

Under a nitrogen atmosphere, potassium carbonate (1.38 g) and potassium iodide (1.00 g) were converted to 2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1 at 25 ° C. , 5-a] Pyrimidine (575 mg) in dimethylformamide (20 ml), followed by dropwise addition of ethyl bromoacetate (1.00 g). The reaction temperature was raised to 120 ° C., and the mixture was stirred for 7 hours. After completion of the reaction, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 3/1 → 1/1) to obtain an ester (492 mg). Further, this ester form (473 mg) was dissolved in ethanol (20 ml), and a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml) was added dropwise in an ice bath. After stirring for 30 minutes, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction solvent was distilled off under reduced pressure, and diethyl ether (40 ml) and a 5% aqueous potassium carbonate solution (40 ml) were added. The aqueous layer was extracted, adjusted to pH = 3 with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (80 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by crystallization (diethyl ether / hexane = 1/1) to give the desired product (202 mg) as pale yellow crystals.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.40-7.37 (m, 1H), 7.26-7.11 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 5.21 (s, 1H) , 4.08-4.06 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2 .27-2.05 (m, 3H), 1.81-1.79 (m, 1H).
Example 135
4-acetyl-2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

Pyridine (338 μl) was added to a solution of 2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine (403 mg) in chloroform (10 ml) at 0 ° C. Then, acetyl chloride (199 μl) was added dropwise. After 30 minutes, the temperature was raised to room temperature and the mixture was stirred overnight. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, water (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by crystallization (diethyl ether: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain the desired product (391 mg).
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.42-7.39 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.58 (bs, 0,1). 4H), 5.69 (bs, 0.6H), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 2.90-2.82 ( m, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 3H), 1.88-1.84 (m, 2H). 1H).
The compound of Example 136 was synthesized in the same manner as in Example 135.
Example 136
Ethyl 2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-4 (5H) -carboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃5.) δ: ppm 7.39 (dd, J = 1.0, 7.0 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6. 40-5.80 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.0 Hz) , 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.16-2.13. (M, 2H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Example 137
2- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -6-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

3- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine (1.00 g), triethylamine (1.62 ml) and 1,3-dibromo-2- A solution of methylpropane (1.15 g) in 1,4-dioxane (20 ml) was stirred at 100 ° C. for 24 hours. After cooling the reaction solution to 25 ° C., it was poured into saturated saline (200 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 100/1) to obtain the desired product (43 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 6.80-6.69 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.87. -3.78 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2 .80-2.68 (m, 2H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H) , 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Example 138
2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -6-methylene-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

3- [1- (4-Chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine (1.00 g), 3-bromo-2- (bromomethyl) -1-propene (1.12 g), and triethylamine (2. (82 ml) in 1,4-dioxane (30 ml) was stirred at 100 ° C. for 5 hours. After cooling the reaction solution to 25 ° C., it was poured into saturated saline (300 ml) and extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 30/1) to obtain the desired product (378 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 7.24-7.22 (m, 4H), 5.20-5.18 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.70-4.69 (m, 2H). , 3.76-3.75 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H). 1H), 1.93-1.84 (m, 1H).
Example 139
7- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazine

A solution of 3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine (1.04 g) in acetone (5 ml), water (4 ml), and hydrochloric acid (2.1 ml) was cooled to 0 ° C. Then, an aqueous solution (120 μl) of sodium nitrite (319 mg) was slowly dropped, and the mixture was stirred for 1 hour. Next, ice-cooled dichloromethane (30 ml) and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (20 ml) were slowly added to the reaction solution at 0 ° C., and a solution of (triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde (1.4 g) in dichloromethane (5 ml) was added. ) Was slowly added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C. for 5 hours, then gradually heated to 25 ° C., and stirred overnight. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to adjust the pH to 8, and the mixture was extracted twice with chloroform (50 ml). The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: toluene / ethyl acetate = 5/1) to obtain the desired product (46 lmg) as a pale yellow liquid.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 0.9, 4.9 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.37-7.16 (m, 3H), 7.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.97-2.88 (m4H), 2.40-2.31 (m, 3H) 1H), 1.99-1.97 (m, 1H).
Example 140
2- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazine

Acetic acid (10 ml) of 2- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -pyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazine (242 mg) at 25 ° C. To the solution was added sodium borohydride (516 mg) and the mixture was stirred for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and subsequently, 2N hydrochloric acid (15 ml) was added to the residue, followed by stirring at 80 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, adjusted to pH = 10 by adding a 5% aqueous sodium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate (40 ml). The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 30/1) to obtain the desired product (113 mg) as pale orange crystals.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.78-6.72 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 5.21 (bs, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.06 (t, J). = 5.5 Hz, 2H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.26 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2 .58-2.51 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H).
Example 141
7- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazine

At 25 ° C., a solution of 7- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1,4-dihydropyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazine (223 mg) in acetic acid (10 ml) was added. Sodium borohydride (488 mg) was added and the mixture was stirred for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and subsequently, 2N hydrochloric acid (15 ml) was added to the residue, followed by stirring at 80 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, adjusted to pH = 10 by adding a 5% aqueous sodium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate (40 ml). The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 30/1) to obtain the desired product (162 mg) as pale orange crystals.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.38 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 1H), 5. 30 (s, 1H), 5.20 (bs, 1H), 4.06 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.26 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1. 84-1.82 (m, 1H).
Example 142
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,7-dihydropyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazine

At 25 ° C., a solution of 7- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazine (454 mg) in methanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) was added with hydrogen. Sodium boride (302 mg) was added, the temperature was raised to 80 ° C., and the mixture was stirred for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (30 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by crystallization (diethyl ether / hexane = 1/1) to give the desired product (343 mg) as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.26 (bs, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H) , 6.76 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.72 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H).
Example 143
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-amine hydrochloride

At 100 ° C, a solution of 3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine (1.10 g) and acrylonitrile (1.46 ml) in ethanol (50 ml) was stirred for 12 hours. After cooling the reaction solution to 25 ° C., it was poured into saturated saline (300 ml) and extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 10/1) to give the product (800 mg) as a pale orange oil. This product was dissolved in 1,4-dioxane (20 ml). To this solution, 4N HCl (1,4-dioxane solution, 2 ml) was added at 25 ° C., the mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting white solid was washed with hexane and dried by heating under reduced pressure. The desired product (411 mg) was obtained.
¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 7.55-7.50 (m, 1H), 7.45-7.28 (m, 3H), 5.29 (s, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H) , 3.08-2.99 (m, 2H), 2.85-2.63 (m, 4H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H). 1H).
Example 144
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -5-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one

A solution of 3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine (3.96 g) and ethyl 3-oxobutanoate (3.12 g) in acetic acid (30 ml) was stirred at 100 ° C. for 3 hours. did. The reaction solution was cooled to 25 ° C. and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with a 5% aqueous potassium carbonate solution and diethyl ether, and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the desired product (4.49 g) as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 7.48 (dd, J = 7.7, 16.0 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 5. 70 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.23 (s, 3H) , 2.18-2.16 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H).
The compounds of Examples 145 to 150 were synthesized in the same manner as in Example 144.
Example 145
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -5-ethylpyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one

¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.23 (m, 3H), 5.73 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 2 .83-2.80 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H). , 1.85-1.81 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Example 146
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -5-propylpyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one

¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 7.48 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 5. 62 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 2H), 0.87 ( t, J = 7.3 Hz, 3H).
Example 147
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -5-isopropylpyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one

¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 7.47 (d, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 5. 65 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.17-2.14 ( m, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
Example 148
5- (chloromethyl) -2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one

¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 7.51-7.50 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.87 (s, 1H). , 5.82 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.19-2. .16 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H).
Example 149
Ethyl 2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-oxo-4,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 7.50 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 5. 95 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 7.1, 14.2 Hz, 2H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2. 69-2.61 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ).
Example 150
2- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -5- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one

¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) [Delta]: ppm 6.88-6.75 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 5.95 (s, 3H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.59 -2.54 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H).
Example 151
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-oxo-4,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylic acid

Ethyl 2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-oxo-4,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5-carboxylate (419 mg) in ethanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) )) At 0 ° C., a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.69 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Thereafter, the temperature was raised to room temperature, followed by stirring overnight. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.0, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (30 ml). The organic layer was washed with saturated saline (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (289 mg) as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 12.53 (bs, 1H), 7.51 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.29-7. 28 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H) , 2.20-2.18 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H).
The compound of Example 152 was synthesized in the same manner as in Example 151.
Example 152
{2- [1- (1,3-Benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -7-oxo-4,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl} acetic acid

¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 12.87 (bs, 1H), 12.20 (bs, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 1H), 5.96 (S, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.59- 2.54 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H).
Example 153
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -5- (4-morpholinylmethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one

5- (chloromethyl) -2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one (348 mg), morpholine (410 μl) in methanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) of the reaction solution was stirred at 75 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 25 ° C. and concentrated under reduced pressure. Further, addition of toluene (10 ml) to the residue and concentration under reduced pressure were repeated four times to precipitate a white solid. The solid was purified by (diethyl ether / water = 1/1) to obtain the desired product (385 mg) as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.40 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 5. 84 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.69 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.43 (s, 1H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.52 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.30-2.27 (m, 1H), 1.86-1. 83 (m, 1H). The compounds of Examples 154 to 157 were synthesized in the same manner as in Example 153.
Example 154
2- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -5- (4-morpholinylmethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one

¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 6.84-6.82 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.66. (S, 1H), 3.60 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.58-2.53 (M, 2H), 2.43-2.41 (m, 4H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H).
Example 155
2- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -5- (1-piperazinylmethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one

¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 6.87-6.81 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.80-2.74 (m, 6H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.39 -2.37 (m, 4H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H).
Example 156
2- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -5-[(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-7 (4H) − ON

¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 6.84-6.82 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.58-2.43 (m, 10H), 2.18 (S, 3H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H).
Example 157
2- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -5-[(4-ethyl-1-piperazinyl) methyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-7 (4H) − ON

¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 6.82-6.80 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.58-2.26 (m, 12H), 1.99. -1.85 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Example 158
2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

A solution of 7-chloro-2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -5-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (286 mg) and 10% palladium-carbon (280 mg) in acetic acid (30 ml) was hydrogenated at room temperature. The mixture was stirred for 2 hours under a stream of air. After completion of the reaction, the palladium catalyst was removed by filtration, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by crystallization (diethyl ether / hexane = 1/1) to give the desired product (199 mg) as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.37 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 5. 12 (s, 1H), 4.15 to 4.12 (m, 1H), 4.05 to 4.01 (m, 1H), 3.70 (bs, 1H), 3.41 to 3.39 ( m, 1H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.01-2. 00 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Example 159
7-chloro-2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -5-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine

2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -5-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one (628 mg), phosphorus oxychloride (550 μl), and N, N-dimethylaniline ( (50 μl) was stirred at 100 ° C. for 40 minutes. After cooling to room temperature, a 5% aqueous potassium carbonate solution (50 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed with saturated saline (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: toluene) to obtain the desired product (300 mg) as a pale yellow liquid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃5.) δ: ppm 7.47 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6. 72 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.52 (s, 3H) , 2.38-2.36 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H).
The compounds of Examples 160 to 162 were synthesized in the same manner as in Example 159.
Example 160
7-chloro-2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -5-ethylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.49-7.46 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.74 (s, 1H) , 6.35 (s, 1H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 4H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1 .93-1.90 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Example 161
7-chloro-2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -5-propylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.47-7.46 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.73 (s, 1H) , 6.35 (s, 1H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2 .39-2.36 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 7.5, 15.0 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Example 162
7-chloro-2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -5-isopropylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.48-7.46 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.17-7.16 (m, 1H), 6.75 (s, 1H) , 6.36 (s, 1H), 3.03-2.97 (m, 3H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 1H), 1 .93-1.90 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
Example 163
2- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -4,5-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-6 (7H) -one

3- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine (190 mg), 1,3-dichloro-2-propanone (141 mg), and triethylamine (514 μl) ) In 1,4-dioxane (10 ml) was stirred at 80 ° C. for 30 minutes. After cooling the reaction solution to 25 ° C., it was poured into saturated saline (150 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 30/1) to obtain the desired product (39 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.77-6.72 (m, 3H), 5.99-5.788 m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.38- 4.34 (m, 2H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1. 95-1.85 (m, 1H).
Example 164
3-chloro-2- (1-pyridin-4-ylcyclobutyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

Under ice cooling, a solution of 2- (1-pyridin-4-ylcyclobutyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine (442 mg) in dimethylformamide (15 ml) was N- Chlorosuccinimide (255 mg) was added, and the mixture was stirred overnight and gradually heated to room temperature. After completion of the reaction, water (50 ml) and a 5% aqueous sodium carbonate solution (50 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 100/1 → 50/1) to obtain the desired product (404 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃2.) δ: ppm 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 96 (s, 1H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.18- 2.15 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H).
Example 165
3-bromo-2- (1-pyridin-4-ylcyclobutyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

Under ice-cooling, a solution of 2- (1-pyridin-4-ylcyclobutyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine (466 mg) in dimethylformamide (15 ml) was added with N- Bromosuccinimide (342 mg) was added, and the mixture was stirred overnight and gradually heated to room temperature. After completion of the reaction, water (50 ml) and a 5% aqueous sodium carbonate solution (50 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 100/1 → 50/1) to obtain the desired product (392 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.50-8.49 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.19-2.16 ( m, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H).
Example 166
Ethyl [2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-4 (5H) -yl] acetate

Under a nitrogen atmosphere, potassium carbonate (7.11 g) and potassium iodide (3.41 g) were converted into 2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1, To a solution of 5-a] pyrimidine (2.96 g) in dimethylformamide (40 ml) was added dropwise ethyl bromoacetate (3.44 g). The reaction temperature was raised to 120 ° C., and the mixture was stirred for 6 hours. After completion of the reaction, water (150 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 3/1 → 1/1) to obtain the desired product (2.07 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.38-7.36 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 5.03 (s, 1H) , 4.16-4.11 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 3H), 1.81-1.79 ( m, 1H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Example 167
2- [2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-4 (5H) -yl] ethanol

Hydrogen was added to a solution of ethyl [2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-4 (5H) -yl] acetate (380 mg) in ethanol (10 ml). Sodium borohydride (192 mg) was added, the reaction temperature was raised to 60 ° C., and the mixture was stirred for 6 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, added with water (50 ml), and extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 100/1 → 50/1) to obtain the desired product (202 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.39-7.37 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 5.15 (s, 1H) , 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 5.4, 10.8 Hz, 2H), 3.22-3.16 (m, 4H), 2. 86-2.81 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H).
Example 168
N- {2- [2- [1- (2-Chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-4 (5H) -yl] ethyl} -N, N-diethylamine

To a solution of 2- [2- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-4 (5H) -yl] ethanol (400 mg) in pyridine (10 ml). Methanesulfonyl chloride (345 mg) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours. After completion of the reaction, the operation of concentrating the reaction solution under reduced pressure, adding toluene (10 ml) and concentrating under reduced pressure was repeated twice. A saturated aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted with chloroform (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Subsequently, diethylamine (1.25 ml), potassium carbonate (1.66 g) and potassium iodide (0.80 g) were added to a solution of the crude product in dimethylformamide (20 ml), and the reaction temperature was raised to 100 ° C. Stir for 15 hours. After completion of the reaction, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 100/1 → 20/1) to obtain the desired product (311 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.39-7.36 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 5.10 (s, 1H). , 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.69-2.66 ( m, 2H), 2.58-2.48 (m, 6H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.82-1. 79 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
Example 169
3-chloro-2- [1- (3-chloro-4-morpholin-4-ylphenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

To a solution of 2- [1- (4-morpholin-4-ylphenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (4.4 g) in dimethylformamide (50 ml) at room temperature was added N-chlorosuccinimide ( (3.55 g) and stirred overnight. The reaction solution was poured into a saturated saline solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: ethyl acetate / hexane = 1/3) to obtain the desired product (2.76 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.60 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.7, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2) 0.2Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.0, 8.3Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 4. 0, 7.0 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.12-3.05 (m, 2H), 3.01 (t, J = 4.6 Hz, 4H) ), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H).
The compounds of Examples 170, 171 and 173 were synthesized in the same manner as in Example 1.
Example 170
3-chloro-2- [1- (3-chloro-4-morpholin-4-ylphenyl) cyclobutyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 5H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.12 (t, J = 4). 2.9 Hz, 4H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.15-1.63 (m, 4H).
Example 171
N- {4- [1- (3-Chloro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-2-yl) cyclobutyl] phenyl} -N, N-dimethylamine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.31-7.28 (m, 2H), 6.71-6.67 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86-3. 82 (bs, 1H), 3.31-3.37 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 8H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.15 2.12 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H).
The compounds of Examples 172 and 174 were synthesized in the same manner as in Example 178 below.
Example 172
N- {4- [1- (3-chloropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl) cyclobutyl] phenyl} -N, N-dimethylamine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.58 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m , 2H), 6.75 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2 .90 (s, 6H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H).
Example 173
N- (1- {4- [1- (3-chloro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl) cyclobutyl] phenyl} pyrrolidin-3-yl) Acetamide

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.31 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.62-5.60 (m, 1H), 4.60− 4.59 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.31- 3.28 (m, 3H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2. 31-2.10 (m, 3H), 2.01-1.89 (m, 6H).
Example 174
N- (1- {4- [1- (3-chloropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl) cyclobutyl] phenyl} pyrrolidin-3-yl) acetamide

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.58 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.7, 4.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8) 6.6 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.76-5.72 (bs, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 3.51-3.04 (m, 6H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.30-2.19 ( m, 1H), 2.04-1.94 (m, 6H).
Example 175
Ethyl 6- {3-chloro-2- [1- (4-morpholin-4-ylphenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-6-yl} nicotinate

The compound was synthesized in the same manner as in Example 63.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 9.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.29-9.28 (m, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 ( dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.6, 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6 .85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84-3.48 (m, 4H), 3.14-3.07 ( m, 6H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Example 176
3-chloro-2- (1- {4- [2- (methoxymethyl) morpholin-4-yl] phenyl} cyclobutyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

2- [1- (4-bromophenyl) cyclobutyl] -3-chloropyrazolo [1,5-a] pyrimidine (368 mg), 2- (methoxymethyl) morpholine hydrochloride (200 mg), sodium t-butoxide (268 mg) A solution of tris (dibenzylideneacetone)-(chloroform) -palladium (41 mg) and 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl (28 mg) in toluene (6 ml) was stirred at 100 ° C. for 10 hours. The reaction solution was cooled, diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and concentrated under reduced pressure to obtain a mixture (402 mg) of the desired product.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.59-8.57 (m, 1H), 8.45-8.44 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.87-6.76 ( m, 3H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 3H), 3.38-3.36 (m, 5H), 3.17-3. 02 (m, 2H), 2.86-2.35 (m, 4H), 2.04-1.62 (m, 2H).
Example 177
3-chloro-2- (1- {4- [2- (methoxymethyl) morpholin-4-yl] phenyl} cyclobutyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine

3-chloro-2- (1- {4- [2- (methoxymethyl) morpholin-4-yl] phenyl} cyclobutyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (402 mg), sodium borohydride (114 mg) Was heated and refluxed at 90 ° C. for 6 hours. After cooling, the reaction solution was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: ethyl acetate / hexane = 4/1) to obtain the desired product (220 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.06-4.03 (m, 3H), 3.87 − 3.77 (m, 3H), 3.49-3.44 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.89-2. 82 (m, 3H), 2.61-2.56 (m, 3H), 2.13-1.93 (m, 4H).
Example 178
3-chloro-2- [1- (4-piperazin-1-ylphenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

2- [1- (4-bromophenyl) cyclobutyl] -3-chloropyrazolo [1,5-a] pyrimidine (3.0 g), t-butyl 1-piperazinecarboxylate (1.85 g), sodium t-butoxide ( 1.11 g), a toluene (41 ml) solution of tris (dibenzylideneacetone)-(chloroform) -palladium (256 mg) and 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl (123 mg) were stirred at 100 ° C. for 20 hours. did. The reaction solution was cooled, diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: ethyl acetate / hexane = 1/1) and concentrated under reduced pressure. Dichloromethane (20 ml) was added and dissolved therein, and after cooling to 0 ° C., trifluoroacetic acid (5 ml) was added. After raising the temperature to room temperature and stirring for 3 hours, the mixture was neutralized with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (2.50 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.57 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m , 2H), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3. .59-3.57 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H) , 2.10-2.00 (m, 2H).
Example 179
3-chloro-2- (1- {4- [4- (morpholin-4-ylacetyl) piperazin-1-yl] phenyl} cyclobutyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine

A solution of 3-chloro-2- [1- (4-piperazin-1-ylphenyl) cyclobutyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (150 mg) and triethylamine (136 μl) in dichloromethane (5 ml) at 0 ° C. Chloroacetyl chloride (39 μl) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Furthermore, after adding potassium carbonate (141 mg) and morpholine (80 μl), the mixture was stirred at 40 ° C. for 3 hours. The reaction solution was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 10/1) to obtain the desired product (100 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.59 (dd, J = 1.0, 7.0 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.7, 4.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8) 6.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (dd, = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 3.78-3.68 (m, 8H) ), 3.20 (s, 2H), 3.16-3.05 (m, 6H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 2H).
Example 180
3-chloro-2- (1- {4- [4- (morpholin-4-ylacetyl) piperazin-1-yl] phenyl} cyclobutyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5- a) Pyrimidine

It was synthesized in the same manner as in Example 1.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.79 − 3.66 (m, 9H), 3.32-3.20 (m, 4H), 3.14-3.02 (m, 6H), 2.83-2.50 (m, 6H), 2. 12-1.96 (m, 4H).
Example 181
Methyl N- {4- [1- (3-chloro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl) cyclobutyl] phenyl} glycinate

4- [1- (3-chloro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl) cyclobutyl] aniline (1.0 g), methyl bromoacetate (376 μl), A solution of potassium carbonate (1.83 g) in dimethylformamide (30 ml) was stirred at 25 ° C. for 8 hours. The reaction solution was poured into a saturated saline solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 10/1) to obtain the desired product (880 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.25-7.22 (m, 2H), 6.59-6.53 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.85-3.82 (bs, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H).
Example 182
3- {4- [1- (3-Chloro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl) cyclobutyl] phenyl} -1,3-oxazolidin-2- on

4- [1- (3-chloro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl) cyclobutyl] aniline (1.0 g), triethylamine (294 μl) in dichloromethane ( 6 ml) solution was added with 2-chloroethyl chloroformate (82 μl) at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. After methanol (6 ml) was added thereto and stirred at 25 ° C. for 0.5 hour, sodium methoxide (228 mg) was added and the mixture was stirred for 12 hours. The reaction solution was poured into a saturated saline solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 10/1) to obtain the desired product (145 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.45-7.40 (m, 4H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.08-4.00 (m, 4H), 3.86 (s, 1H). , 3.32-3.29 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H) 2H), 2.07-1.91 (m, 2H).
Reference Example 1
Ethyl 3- {5-amino-3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-1-yl} propanoate and
Ethyl 3-({3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-yl} amino) propanoate

Heat a solution of 3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine (3.29 g) and ethyl acrylate (11.36 g) in water (10 ml) / pyridine (40 ml) to 100 ° C. And stirred for 3 hours. The reaction solution was cooled to 25 ° C., transferred to a saturated saline solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 2/1), and ethyl 3- {5-amino-3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-1-yl}. Propanoate (2.93 g) and ethyl 3-({3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-yl} amino) propanoate (320 mg) were obtained, respectively.
Ethyl 3- {5-amino-3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-1-yl} propanoate:
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.24-7.20 (m, 4H), 5.11 (s, 1H), 4.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.1H). 2Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.60-2.43 ( m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ethyl 3-({3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-yl} amino) propanoate:
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.28-7.23 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.61- 2.52 (m, 2H), 2.17-2.00 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
The compounds of Reference Examples 2 to 5 were synthesized in the same manner as in Reference Example 1.
Reference Example 2
Ethyl 3- {5-amino-3- [3- (benzyloxy) -1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-1-yl} propanoate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.33-7.24 (m, 9H), 5.12 (s, 0.18H), 4.97 (s, 0.82H), 4.43 (s, 0.36H), 4 .41 (s, 1.64H), 4.25-4.18 (m, 0.18H), 4.16-4.07 (m, 4H), 4.05-3.93 (m, 0. 82H), 3.94 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 0.36H), 2.95-2.87 (m, 1.64H), 2.86-2.70 ( m, 3.64H), 2.48-2.40 (m, 0.36H), 1.25-0.92 (m, 3H).
Reference Example 3
Ethyl 3- {5-amino-3- [1- (2-pyridinyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-1-yl} propanoate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.57-8.55 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.07-7.05 ( m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01-3. 94 (bs, 2H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1. 96-1.85 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Reference example 4
Ethyl N- {3- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-yl} aminopropanoate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.46 (s, 1H), 6.77-6.73 (m, 3H), 5.92 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.29 (t, J) = 7.1 Hz, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2 .62-2.47 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.26-1.21 (m, 3H) .
Reference example 5
Ethyl 3- {5-amino-3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl) -1H-pyrazol-1-yl) propanoate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.36-7.10 (m, 4H), 5.21 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.1H). 1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83-2.55 (m, 4H), 2.31-2.13 ( m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 6
Ethyl {5-amino-3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-1-yl} acetate

At 5 ° C., sodium hydride (oily 60%, 272 mg) was added to a solution of 3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine (1.3 g) in dimethylformamide (30 ml). Stir for 30 minutes. Ethyl chloroacetate (771 μg) was added to the reaction mixture at 5 ° C., and the mixture was stirred for 2 hours. A saturated saline solution (300 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 40/1) to obtain the desired product (800 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.37-7.35 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 5.38 (s, 1H) , 4.75 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (bs, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.70 -2.59 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Reference Example 7
3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

A solution of 3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile (4.20 g) and hydrazine monohydrate (1.74 ml) in ethanol (80 ml) was stirred at 80 ° C. for 4 hours. After cooling the reaction mixture to 25 ° C., it was transferred to saturated saline (500 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. This gave the desired product (4.78 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm7.31-7.28 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 2.86-2.75 (m, 2H) , 2.50-2.43 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H).
The compounds of Reference Examples 8 to 25 were synthesized in the same manner as in Reference Example 7.
Reference Example 8
3- [1- (4-chlorophenyl) cyclopropyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.29-7.20 (m, 4H), 5.31 (s, 1H), 1.30-1.23 (m, 4H).
Reference Example 9
3- (1-phenylcyclopropyl) -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.38-7.04 (m, 5H), 5.27 (s, 1H), 1.74-1.22 (m, 4H).
3- (1-phenylcyclobutyl) -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.33-7.18 (m, 5H), 5.62 (s, 1H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H) , 2.18-2.15 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H).
Reference example 10
3- [1- (4-fluorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.22-6.97 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 2.81-2.57 (m, 4H), 2.20-1.94 (m, 2H). .
Reference Example 11
3- [1- (4-methoxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.16 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 3.80 (s, 3H) , 2.80-2.76 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.21-1.79 (m, 2H).
Reference Example 12
3- [1- (3-pyridinyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.53 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2. 04-1.92 (m, 1H).
Reference Example 13
3- [1- (3-bromophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.43 (s, 1H), 7.38-7.00 (m, 3H), 5.58 (s, 1H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.66. -2.57 (m, 2H), 2.17-1.85 (m, 2H).
Reference Example 14
3- [1- (3-methoxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.24-7.22 (m, 1H), 6.91-6.72 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.80 -2.48 (m, 4H), 2.21-1.98 (m, 2H).
Reference Example 15
3- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.72 (s, 1H), 6.68-6.65 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 2.72-2.47. (M, 4H), 2.24-1.99 (m, 2H).
Reference Example 16
3- [1- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.19-7.17 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.87-6.85 ( m, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2 .18-2.15 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H).
Reference Example 17
3- [1- (4-bromophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.43 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 2.66-2.56 ( m, 4H), 2.18 to 2.04 (m, 1H), 1.94 to 1.85 (m, 1H).
Reference Example 18
3- [1- (2-pyridinyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.49-8.48 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.10-7.08 (m) m, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H). 1H), 1.91-1.88 (m, 1H).
Reference Example 19
3- [1- (4-pyridinyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.57-8.55 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 2.69-2.63 (m, 4H). , 2.14-1.88 (m, 2H).
Reference Example 20
3- [1- (4-chloro-2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ), 5.23 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.15. 2.08 m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H).
Reference Example 21
3- [1- (6-methyl-3-pyridinyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.3, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ), 5.53 (s, 1H), 2.63-2.55 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.92-. 1.88 (m, 1H).
Reference Example 22
3- {1- [4- (methylsulfanyl) phenyl] cyclobutyl} -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.21-7.13 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 2.63-2.53 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.40. -2.03 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H).
Reference Example 23
3- [1- (4-chlorophenyl) -3-methylcyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.34-7.26 (m, 4H), 5.61 (s, 0.2H), 5.47 (s, 0.8H), 2.28-2.17 (m, 5H). , 1.12-1.04 (m, 3H).
Reference Example 24
3- [3- (benzyloxy-1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl) -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.36-7.12 (m, 9H), 5.55 (s, 0.2H), 5.10 (s, 0.8H), 4.49 (s, 1.6H), 4 .44 (s, 0.4H), 4.33-4.24 (m, 0.2H), 4.09-4.02 (m, 0.8H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 1.6H), 2.62-2.53 (m, 0.4H).
Reference Example 25
3- [1- (4-chlorophenyl) -3-methoxycyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.37-7.33 (m, 1.86H), 7.31-7.28 (m, 0.14H), 7.27-7.20 (m, 1.86H), 7. 13-7.11 (m, 0.14H), 5.57 (s, 0.12H), 5.03 (s, 0.88H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3. 32 (s, 2.64H), 3.29-3.25 (m, 0.24H), 3.25 (s, 0.36H), 3.02-2.93 (m, 1.76H), 2.63-2.58 (m, 1.76H), 2.55-2.48 (m, 0.24H).
Reference Example 26
3- [1- (4-chlorophenyl) cyclopentyl] -1H-pyrazol-5-amine

From ethyl 1- (4-chlorophenyl) cyclopentanecarboxylate (27.76 g), 3- [1- (4-chlorophenyl) cyclopentyl] -3-oxopropanenitrile was synthesized in the same manner as in Reference Example 51. Further, the title compound (3.66 g) was obtained from 3- [1- (4-chlorophenyl) cyclopentyl] -3-oxopropanenitrile in the same manner as in Reference Example 7.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.28-7.12 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H) , 1.85-1.68 (m, 4H).
Reference Example 27
3- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

From 2-bromobenzyl cyanide (50.0 g), 1- (2-bromophenyl) cyclobutanecarbonitrile was synthesized in the same manner as in Reference Example 130, and from 1- (2-bromophenyl) cyclobutanecarbonitrile. In the same manner as in Reference Example 91, ethyl 1- (2-bromophenyl) cyclobutanecarboxylate was synthesized, and was synthesized from ethyl 1- (2-bromophenyl) cyclobutanecarboxylate in the same manner as in Reference Example 51. , 3- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile was synthesized. Further, from 3- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile, Reference Example 28 was prepared. In a similar manner to the above, the title compound (23.75 g) was obtained.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.51-7.49 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 5.66 (s, 1H). , 2.87-2.68 (m, 4H), 2.32-2.18 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H).
Reference Example 28
3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

A solution of 3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile (24.4 g) and hydrazine monohydrate (10.1 ml) in acetic acid (10 ml) and ethanol (200 ml) was heated at 90 ° C. Stirred for 10 hours. After cooling the reaction mixture to 25 ° C., it was transferred to saturated saline (600 ml) and extracted with ethyl acetate (400 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 50/1 → 10/1) to obtain the desired product (18.3 g) as a pale yellow oil.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.31-7.25 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 2.77-2.66 (m, 4H). , 2.31-2.18 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H).
The compounds of Reference Examples 29 to 42 were synthesized in the same manner as in Reference Example 28.
Reference Example 29
3- [1- (2-methoxy-3-pyridinyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.03 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.7, 7.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5) 0.0, 7.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 4H), 2.20-2.13 (m , 1H), 1.89-1.80 (m, 1H).
Reference Example 30
3- [1- (6-quinolinyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.85 (dd, J = 1.4, 4.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 5 .65 (s, 1H), 2.78-2.65 (m, 4H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H).
Reference Example 31
3- {1- [2- (methylsulfanyl) -3-pyridinyl] cyclobutyl} -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.34 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 4) 0.8, 7.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.74-2.65 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.34-2.15 (m , 1H), 1.94-1.83 (m, 1H).
Reference Example 32
3- [1- (3-chloro-4-pyridinyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.46 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H) , 2.76-2.71 (m, 4H), 2.32-2.20 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H).
Reference Example 33
3- [1- (4-chloro-3-pyridyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.54 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 2 .82-2.74 (m, 4H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H).
Reference Example 34
3- [1- (2,3-methylenedioxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.80-6.77 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 2.74. -2.69 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H).
Reference Example 35
3- [1- (2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.05 (dd, J = 1.1, 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.4, 7). 0.5 Hz, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 4.59 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.21 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 2.69-2 .64 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H).
Reference Example 36
3- [1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.86-6.83 (m, 1H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.24 (s, 4H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H). , 1.94-1.87 (m, 1H).
Reference Example 37
3- [1- (6-chloro-3-pyridyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ), 5.52 (s, 1H), 2.66-2.61 (m, 4H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H).
Reference Example 38
3- [1- (5-bromo-2-pyridyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 11.46 (bs, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (bs, 1H), 4.57 (bs, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.57-2.54 ( m, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.81-1.80 (m, 1H).
Reference Example 39
3- [1- (5-methyl-2-pyridinyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 11.22 (bs, 1H), 8.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.9, 8.0 Hz, 1H), 7.03 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.46 (bs, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.55-2.49 ( m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H).
Reference Example 40
3- [1- (3-methyl-2-pyridinyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ: ppm 11.14 (bs, 1H), 8.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 4.9, 7.1 Hz, 1H), 4.85 (bs, 1H), 4.52 (bs, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.57-2.50 ( m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.74-1.71 (m, 1H).
Reference Example 41
3- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.39-7.23 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 5.29-5.21 (bs, 2H), 2.81-2.65 (m, 4H). , 2.26-2.19 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H).
Reference Example 42
3- {1- [4- (4-morphonyl) phenyl] cyclobutyl} -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.84-3.65 (bs, 2H), 3.20 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2. 65-2.60 (m, 2H), 2.09-1.85 (m, 2H).
Reference Example 43
3- {1- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] cyclobutyl} -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.70 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.44-2.42 (m, 4H), 2.17-2.06 ( m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H).
Reference Example 44
5-Amino-3- {3- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-1-yl}) propanenitrile

3- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile (3.9 g) and cyanoethylhydrazine (1.77 g) in acetic acid (10 ml) and ethanol (50 ml) The solution was stirred at 100 ° C. for 3 hours. After cooling the reaction mixture to 25 ° C., it was transferred to saturated saline (500 ml) and extracted with ethyl acetate (250 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 20/1) to obtain the desired product (4.00 g) as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.78-6.71 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3 .39 (br, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2 .10-1.98 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H).
Reference Example 45
3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-1,2,4-triazol-5-amine

A solution of 1- (2-chlorophenyl) -N-cyanocyclobutanecarboxamide (2.5 g) and hydrazine monohydrate (1.03 ml) in acetic acid (20 ml) and ethanol (20 ml) was stirred at 80 ° C. for 4 hours. . After cooling the reaction mixture to 25 ° C., it was transferred to a saturated saline solution (200 ml) and extracted with chloroform (150 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 30/1) to obtain the desired product (1.01 g) as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.42-7.40 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.16 (bs, 2H) , 2.93-2.87 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H) 1H).
Reference Example 46
3- {1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] cyclobutyl} -1H-pyrazol-5-amine

To a solution of 3- {1- [4- (methylsulfanyl) phenyl] cyclobutyl} -1H-pyrazol-5-amine (3.77 g) in acetic acid (146 ml) cooled to 0 ° C, sodium perborate tetrahydrate ( After adding 5.58 g), the mixture was heated to 25 ° C. and stirred for 2 hours. After adding sodium sulfite to the reaction solution, it was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 5/1) to obtain the desired product (3.08 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 2.72 (s, 3H) , 2.71-2.64 (m, 4H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H).
Reference Example 47
4-chloro-3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine

N-chlorosuccinimide (232 mg) was added to a solution of 3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-5-amine (20 ml) in dimethylformamide (6 ml) cooled to 0 ° C. and heated at the same temperature. For 4 hours. After diluting the reaction solution with water (100 ml), it was extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 5/1) to obtain the desired product (340 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.54-7.52 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H) 2.99-2.93 (m , 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H).
The compound of Reference Example 48 was synthesized in the same manner as in Reference Example 47.
Reference Example 48
4-chloro-3- {1- [4- (4-morpholinyl) phenyl] cyclobutyl} -1H-pyrazol-5-amine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃2.) δ: ppm 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 77-3.65 (m, 2H), 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H) ), 2.07-1.97 (m, 2H).
Reference Example 49
5-amino-3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazole-4-carbonitrile

Thionyl chloride (4.15 ml) was added dropwise to a solution of 1- (2-chlorophenyl) cyclobutanecarboxylic acid (8.0 g) and dimethylformamide (10 μl) in chloroform (10 ml) at 25 ° C. Stirred for hours. Further, the reaction solution was heated to 60 ° C. and stirred for 0.5 hour. This was cooled to 25 ° C. and concentrated under reduced pressure. Tetrahydrofuran (10 ml) was added to the residue to prepare a solution of an acid chloride in tetrahydrofuran. Malononitrile (2.51 g) was added to a solution of sodium hydride (oily 60%, 3.04 g) in tetrahydrofuran (84 ml) at 25 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hour. After cooling the reaction solution to 0 ° C., the tetrahydrofuran solution of the acid chloride prepared above was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 2 hours after the temperature was raised to 25 ° C, dimethyl sulfate (4.32 ml) was added at the same temperature, and the mixture was stirred for 3 hours after the temperature was raised to 80 ° C. This was cooled to 25 ° C., triethylamine (13.24 ml) and hydrazine monohydrate (1.84 ml) were added, and the mixture was heated to 80 ° C. and stirred for 3 hours. The reaction solution was transferred to water (300 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain the desired product (4.29 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.57-7.53 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.17-4.11 ( bs, 2H), 2.97-2.82 (m, 4H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H).
Reference Example 50
3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -4-ethyl-1H-pyrazol-5-amine

At −78 ° C., n-butyllithium (1.56 M hexane solution, 100 ml) was added dropwise to a solution of n-butyronitrile (13.64 ml) in tetrahydrofuran (100 ml), and the mixture was stirred for 1 hour after the addition. Subsequently, a solution of ethyl 1- (2-chlorophenyl) cyclobutanecarboxylate (3.72 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was slowly added dropwise, and after the addition, the temperature was raised to 25 ° C. and the mixture was stirred overnight. The reaction solvent was distilled off under reduced pressure, water (50 ml) was added, the pH was adjusted to 3.0 with 4N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. This residue was dissolved in ethanol (40 ml) and acetic acid (5 ml), hydrazine monohydrate (2 ml) was added, the reaction temperature was raised to 80 ° C., and the mixture was stirred for 10 hours. The reaction solvent was distilled off under reduced pressure, and the pH was adjusted to 10.0 by adding a 5% aqueous potassium carbonate solution, followed by extraction with ethyl acetate (200 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 30/1) to obtain the desired product (729 mg) as a pale yellow oil.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.54-7.51 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 2.78-2.73 ( m, 4H), 2.19-2.03 (m, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H), 0.64 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Reference Example 51
3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

At 80 ° C., a mixture of sodium hydride (oily 60%, 1.09 g) and tetrahydrofuran (40 ml) was added with ethyl 1- (4-chlorophenyl) cyclobutanecarboxylate (5.0 g) and acetonitrile (1.42 ml). A solution of tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. After cooling the reaction mixture to 25 ° C., it was transferred to water (500 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain the desired product (4.21 g) as a colorless oil.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.40-7.36 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H) , 2.49-2.43 (m, 2H), 2.09-1.85 (m, 2H).
The compounds of Reference Examples 52 to 68 were synthesized in the same manner as in Reference Example 51.
Reference Example 52
3- [3- (benzyloxy) -1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.39-7.23 (m, 9H), 4.41 (s, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.84. -2.81 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H).
Reference Example 53
3-oxo-3- (1-phenylcyclobutyl) propanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.27-7.03 (m, 5H), 3.29 (s, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H). , 2.18-2.07 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H).
Reference Example 54
3- [1- (4-fluorophenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃)?: Ppm 7.28-7.03 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H). 2.00-1.91 (m, 2H).
Reference Example 55
3- [1- (4-methoxyphenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.25 (s, 2H) , 2.79-2.73 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.04-1.61 (m, 2H).
Reference Example 56
3-oxo-3- [1- (3-pyridinyl) cyclobutyl] propanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.0, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.36- 1.62 (m, 2H).
Reference Example 57
3- [1- (3-methoxyphenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85-6.60 (m, 2H), 3.80 ( s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.04-1.78 (m, 2H). 2H).
Reference Example 58
3- [1- (3-bromophenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.45-7.15 (m, 4H), 3.29 (s, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H). , 2.04-1.70 (m, 2H).
Reference Example 59
3- [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.75 (s, 1H), 6.69-6.65 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.84-2.70. (M, 2H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.05-1.81 (m, 2H).
Reference Example 60
3- [1- (4-bromophenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.82-2.77 ( m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.09-1.83 (m, 2H).
Reference Example 61
3- [1- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.19-6.82 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.59 -2.44 (m, 2H), 2.21-1.84 (m, 2H).
Reference Example 62
3-oxo-3- [1- (4-pyridinyl) cyclobutyl] propanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.67-8.65 (m, 2H), 7.19-7.18 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H) , 2.53-2.46 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H).
Reference Example 63
3- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Ppm 7.44-7.19 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 2H). , 2.21-2.18 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H).
Reference Example 64
3- [1- (4-chloro-2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ), 3.76 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.12. 1.99 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H).
Reference Example 65
3- [1- (6-methyl-3-pyridinyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ), 3.33 (s, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.19-. 1.85 (m, 2H).
Reference Example 66
3- {1- [4- (methylsulfanyl) phenyl] cyclobutyl} -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.28-7.25 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H) , 2.49-2.43 (m, 5H), 2.17-1.87 (m, 2H).
Reference Example 67
3- [1- (4-chlorophenyl) -3-methylcyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.35-7.27 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.01-2.96 (m, 0.35H), 2.62-1.98 (m, 4H) 4.65H), 1.10-1.02 (m, 3H).
Reference Example 68
3-oxo-3- [1- (6-quinolinyl) cyclobutyl] propanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.96 (dd, J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H) ), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.15-1.92 (m, 2H).
Reference Example 69
3- [1- (4-chlorophenyl) -3-methoxycyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

At −78 ° C., n-butyllithium (1.56 M hexane solution, 27 ml) was added dropwise to a solution of acetonitrile (2.22 ml) in tetrahydrofuran (100 ml). After the addition was completed, the mixture was stirred for 30 minutes. A solution of ethyl 1- (4-chlorophenyl) -3-methoxycyclobutanecarboxylate (5.72 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. The reaction mixture was transferred to a saturated saline solution (600 ml) and extracted with ethyl acetate (300 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 3/1 → 1/1) to obtain the desired product (4.70 g) as a pale yellow oil.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.42-7.37 (m, 1.72H), 7.39-7.36 (m, 0.28H), 7.28-7.24 (m, 1.72H), 7. 15-7.10 (m, 0.28H), 3.98-3.88 (m, 0.14H), 3.87-3.80 (m, 0.86H), 3.31 (s, 1 .72H), 3.29 (s, 0.28H), 3.24 (s, 2.58H), 3.23 (s, 0.42H), 3.18-3.10 (m, 0.28H) ), 2.79-2.73 (m, 1.72H), 2.73-2.68 (m, 1.72H), 2.38-2.32 (m, 0.28H).
The compounds of Reference Examples 70 to 85 were synthesized in the same manner as in Reference Example 69.
Reference example 70
3- [1- (4-chlorophenyl) cyclopropyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.40-7.31 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.32-1.31 (m, 2H) .
Reference Example 71
3-oxo-3- (1-phenylcyclopropyl) propanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.42-7.36 (m, 5H), 3.38 (s, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 2H) .
Reference Example 72
3-oxo-3- [1- (2-pyridinyl) cyclobutyl] propanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.60-8.58 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.25-7.22 ( m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.15-1.85 (m, 1H). 2H).
Reference Example 73
3- [1- (2-methoxy-3-pyridinyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.15 (dd, J = 1.8, 5.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5) 0.0, 7.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.36-2.31 (m , 2H), 2.14 to 2.01 (m, 1H), 1.96 to 1.84 (m, 1H).
Reference Example 74
3- {1- [2- (methylsulfanyl) -3-pyridinyl] cyclobutyl} -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm8.44 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4) .8, 7.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.52-5.44 (m , 2H), 2.20-2.04 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H).
Reference example 75
3- [1- (3-chloro-4-pyridinyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.62 (dd, J = 0.6, 5.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.22 ( s, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.99-1. 87 (m, 1H).
Reference Example 76
3- [1- (4-chloro-3-pyridyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.68 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H) , 2.89-2.83 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H). 1H).
Reference Example 77
3- [1- (2,3-methylenedioxyphenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.86-6.82 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.96 (s, 2H). , 4.10 (s, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 2H).
Reference Example 78
3- [1- (2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.15 (dd, J = 0.8, 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.3, 7) 0.7 Hz, 1 H), 4.55 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 3.21 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 2.75-2 .68 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 2H).
Reference Example 79
3- [1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.90-6.86 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.04-1. 90 (m, 2H).
Reference Example 80
3- [1- (6-chloro-3-pyridyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.34 (dd, J = 0.5, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0) .5, 8.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.13-1 .94 (m, 2H).
Reference Example 81
3- [1- (5-methyl-2-pyridinyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm8.42-8.41 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98-1. 96 (m, 2H).
Reference Example 82
3- [1- (3-methyl-2-pyridinyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.49 (dd, J = 1.1, 4.7 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz) , 1H), 3.25 (s, 2H), 2.79-2.74 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1. 90-1.72 (m, 1H).
Reference Example 83
3- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.42-7.35 (m, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 2H). , 2.17-2.10 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H).
Reference Example 84
3- {1- [4- (4-morphonylyl) phenyl] cyclobutyl} -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃2.) δ: ppm 7.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 20 (s, 2H), 3.13 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2. 12-1.89 (m, 2H).
Reference Example 85
3- {1- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] cyclobutyl} -3-oxopropanenitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃2.) δ: ppm 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 49 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 6H), 2.04-1.93 ( m, 2H).
Reference Example 86
3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile

From 1- (5-bromo-2-pyridinyl) cyclobutanecarbonitrile (9.00 g), ethyl 1- (5-bromo-2-pyridinyl) cyclobutanecarboxylate was obtained in the same manner as in Reference Example 91, Furthermore, the title compound (2.06 g) was obtained from ethyl 1- (5-bromo-2-pyridinyl) cyclobutanecarboxylate in the same manner as in Reference Example 69.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ), 3.48 (s, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.02-2.96 (m, 2H).
Reference Example 87
1- (2-chlorophenyl) -N-cyanocyclobutanecarboxamide

At 5 ° C., thionyl chloride (899 μl) was added dropwise to a solution of 1- (2-chlorophenyl) cyclobutane carboxylic acid (2.38 g) and dimethylformamide (50 μl) in dichloromethane (80 ml). Stirred. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in acetone (30 ml), and added to a 2N aqueous sodium hydroxide solution (9 ml) of cyanamide (706 mg) at 5 ° C. After stirring the reaction solution at 25 ° C. for 30 minutes, it was transferred to water (300 ml), adjusted to pH = 5.0 with a 6N hydrochloric acid aqueous solution, and extracted with ethyl acetate (200 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Thus, the target product (2.50 g) was obtained as a white solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.45-7.24 (m, 4H), 3.00-2.83 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.38-2.23 ( m, 1H), 1.97-1.78 (m, 1H).
Reference Example 88
t-butyl 5- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -4-cyano-5-oxopentanoate

At 25 ° C., sodium hydride (oily 60%, 1.46 g) was added to a solution of 3- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-oxopropanenitrile (5.0 g) in dimethylformamide (70 ml), Stir for 30 minutes. Further, t-butyl acrylate (5.63 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 17 hours. The reaction mixture was transferred to a saturated saline solution (300 ml) and extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain the desired product (2.50 g) as a colorless oil.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.38-7.34 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 6.9, 7.6 Hz, 1H), 2. 96-2.77 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.27-1.19 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
Reference Example 89
Ethyl 1- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] cyclobutanecarboxylate

A solution of ethyl 1- [4- (bromoethyl) phenyl] cyclobutanecarboxylate (1.80 g), morpholine (1.3 ml) and potassium carbonate (3.31 mg) in acetonitrile (20 ml) was stirred at 25 ° C. for 12 hours. The reaction solution was filtered under Celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain the desired product (1.24 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.28-7.23 (m, 4H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.47 ( s, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 6H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.87-1. 72 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 90
Ethyl 1- [4- (bromoethyl) phenyl] cyclobutanecarboxylate

A solution of ethyl 1- (4-methylphenyl) cyclobutanecarboxylate (1.75 g), N-bromosuccinimide (1.50 g) and benzoyl peroxide (263 mg) in carbon tetrachloride (100 ml) was added at 90 ° C. for 7 hours. Stirred for hours. The reaction solution was cooled, filtered through celite, and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (1.80 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.13-4.06 ( m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.94-1. 84 (m, 1H), 1.18-1.59 (m, 3H).
Reference Example 91
Ethyl 1- (2-pyridinyl) cyclobutanecarboxylate

1- (2-Pyridinyl) cyclobutanecarbonitrile (20.13 g) was added to a 1/1 solution of water / sulfuric acid (88 ml), and the mixture was stirred at 130 ° C. for 4 hours, and then ethanol (220 ml) was added. Stirring was performed at 90 ° C. for 8 hours. This was poured into water (1000 ml), subsequently neutralized with aqueous ammonia, and extracted with ethyl acetate (500 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 5/1) to obtain the desired product (14.49 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.59-8.57 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.17-7.14 ( m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.10- 2.04 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
The compounds of Reference Examples 92 to 119 were synthesized in the same manner as in Reference Example 91.
Reference Example 92
Ethyl 1-phenylcyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Ppm 7.35-7.22 (m, 5H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.57-2. 49 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Reference Example 93
Ethyl 1- (4-fluorophenyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.27-7.24 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85-2. 78 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.17 ( t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 94
Ethyl 1- (4-methoxyphenyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃2.) δ: ppm 7.22 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 79 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.17 ( t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference example 95
Ethyl 1- (3-pyridinyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.28 ( m, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.13. 1.90 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 96
Ethyl 1- (3-bromophenyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7.1H). 1Hz, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 97
Ethyl 1- (3-methoxyphenyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78-6.76 ( m, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.51-2.47 ( m, 2H), 2.04-1.81 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 98
Ethyl 1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.78 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80-2. .74 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.19 (T, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 99
Ethyl 1- (2-methoxyphenyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.18-6.81 (m, 4H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.81-2.69 (m, 4H) 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Reference example 100
Ethyl 1- (2-chlorophenyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.34-7.20 (m, 4H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.56--2. 49 (m, 2H), 2.37-1.19 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 101
Ethyl 1- (4-bromophenyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.44 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2. 85-2.78 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference example 102
Ethyl 1- (6-quinolinyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.89 (dd, J = 1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 4. .12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 103
Ethyl 1- (6-methyl-3-pyridinyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 2H) ), 2.17-2.01 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Reference Example 104
Ethyl 1- (4-pyridinyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.56 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2. 88-2.81 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.16 to 2.01 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 105
Ethyl 1- (2-methoxy-3-pyridinyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.06 (dd, J = 1.8, 5.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5) 0.0, 7.3 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.40 -2.33 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Reference Example 106
Ethyl 1- [2- (methylsulfanyl) -3-pyridinyl] cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.35 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 4) .8, 7.6 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.54-2.47 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H). .
Reference Example 107
Ethyl 1- (3-chloro-4-pyridinyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.94- 1.87 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 108
Ethyl 1- (4-chloro-3-pyridinyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.54 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.99- 1.88 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 109
Ethyl 1- (1,3-benzodioxol-4-yl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.84-6.77 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 3H) 4H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 110
Ethyl 1- (2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.12-7.05 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.52-2.49 (M, 2H), 2.14 to 2.06 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 111
Ethyl 1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.87-6.76 (m, 3H), 4.14 (s, 4H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78-2.73 (m, 3H) 2H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 112
Ethyl 1- (6-chloro-3-pyridinyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.19-2.08 (M, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 113
Ethyl 1- (3-methyl-2-pyridinyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.44 (dd, J = 1.0, 4.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 4) .8, 7.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 7.0, 14.2 Hz, 2H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.24-2.19 ( m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 114
Ethyl 1- (5-methyl-2-pyridinyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.40 (dd, J = 0.6, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8) 2.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 7.1, 14.2 Hz, 2H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Reference Example 115
Ethyl 1- (4-chlorophenyl) -3-methylcyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.34-7.16 (m, 4H), 4.11-4.04 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 0.45H), 2.65-2. 60 (m, 1.55H), 2.44-2.38 (m, 2.23H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 0.77H) ), 1.18-1.14 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 2.33H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 0.67H).
Reference Example 116
Ethyl 1- (4-chloro-2-methoxyphenyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H) ), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Reference Example 117
Ethyl 1- [4- (methylsulfanyl) phenyl] cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.23-7.19 (m, 4H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.49-2. 42 (m, 5H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 118
Ethyl 1- (2,4-dichlorophenyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.33 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H) 2H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.29-2.24 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 119
Ethyl 1- (4-methylphenyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2. 82-2.77 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.92- 1.83 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 120
Ethyl 1- (4-chlorophenyl) -3-methoxycyclobutanecarboxylate

At 5 ° C, NaH (60% oily, 2.61 g) was added to a solution of 1- (4-chlorophenyl) -3-hydroxycyclobutanecarbonitrile (10.45 g) in dimethylformamide (100 ml), and the mixture was stirred for 30 minutes. Was. Methyl iodide (3.75 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction solution was transferred to a saturated saline solution (500 ml) and extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 5/1). Here, 8.60 g of the obtained product was obtained in the same manner as in Reference Example 91 to give the title target product (5.72 g) as a yellow oil.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.38-7.16 (m, 4H), 4.13-4.05 (m, 2H), 4.04-3.98 (m, 0.18H), 3.77-3. 68 (m, 0.82H), 3.24 (s, 0.54H), 3.23 (s, 2.46H), 3.18-3.12 (m, 0.36H), 2.83- 2.69 (m, 3.64H), 2.35-2.27 (m, 0.36H), 1.19-1.15 (m, 3H).
Reference Example 121
Ethyl 1- (4-chlorophenyl) cyclopentanecarboxylate

After stirring a solution of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclopentane carboxylic acid (50.0 g) and sulfuric acid (5 ml) in ethanol (150 ml) at 80 ° C. for 3 hours, the reaction solution was cooled to 25 ° C. The mixture was cooled, transferred to a saturated saline solution (800 ml), and extracted with ethyl acetate (300 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Thus, the target product (27.76 g) was obtained.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.32-7.24 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.68-2. 58 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
The compounds of Reference Examples 122 to 125 were synthesized in the same manner as in Reference Example 121.
Reference Example 122
Ethyl 1- (4-chlorophenyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.30-7.21 (m, 4H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.49-2. 41 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Reference Example 123
Ethyl 3- (benzyloxy) -1- (4-chlorophenyl) cyclobutanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.34-7.25 (m, 9H), 4.41 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95-3.89 (m, 9H) 1H), 2.81-2.79 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 124
Ethyl 1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.28-7.26 (m, 4H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.17-1. 13 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Reference Example 125
Ethyl 1-phenylcyclopropanecarboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.35-7.24 (m, 5H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.20-1. 17 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Reference Example 126
Ethyl 1- [4- (4-morphonyl) phenyl] cyclobutanecarboxylate

Ethyl 1- (4-bromophenyl) cyclobutanecarboxylate (1.13 g), morpholine (390 μl), sodium t-butoxide (538 mg), tris (dibenzylideneacetone)-(chloroform) -palladium (124 mg), 2- ( A solution of di-t-butylphosphino) biphenyl (60 mg) in toluene (20 ml) was stirred at 90 ° C. for 20 hours. The reaction solution was cooled, filtered through celite, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain the desired product (550 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃2.) δ: ppm 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 85 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.49-2.42 (m , 2H), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Reference Example 127
3- (benzyloxy) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid

After stirring a solution of 3- (benzyloxy) -1- (4-chlorophenyl) cyclobutanecarbonitrile (2.13 g) and potassium hydroxide (1.60 g) in ethylene glycol (20 ml) at 150 ° C. for 12 hours, The reaction solution was cooled to 25 ° C., transferred to water (300 ml), acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Recrystallization from chloroform and hexane gave the desired product (1.47 g) as a light brown solid.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.34-7.25 (m, 9H), 4.41 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 4H). .
Reference Example 128
3- (benzyloxy) -1- (4-chlorophenyl) cyclobutanecarbonitrile

At 5 ° C., sodium hydride (oily 60%, 814 mg) was added to a solution of 1- (4-chlorophenyl) -3-hydroxycyclobutanecarbonitrile (2.82 g) in dimethylformamide (30 ml) and stirred for 30 minutes. At 5 ° C., benzyl chloride (2.34 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was added with saturated saline (200 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 20/1) to obtain the desired product (3.81 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.39-7.28 (m, 4H), 4.49 (s, 0.4H), 4.46 (s, 1.6H), 4.22-4.15 (m, 1H). , 3.18-3.10 (m, 0.4H), 3.01-2.92 (m, 1.6H), 2.92-2.85 (m, 1.6H), 2.58-. 2.48 (m, 0.4H).
Reference Example 129
1- (4-chlorophenyl) -3-hydroxycyclobutanecarbonitrile

At −78 ° C., methyl lithium (1.14 M diethyl ether solution, 69.0 ml) was added dropwise to a solution of p-chlorophenylacetonitrile (12.0 g) in tetrahydrofuran (240 ml). After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, and then a solution of epibromohydrin (6.78 ml) in tetrahydrofuran (50 ml) was added dropwise to the reaction solution. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour, and then methylmagnesium iodide (0.84 M diethyl ether solution, 94.0 ml) was added. The reaction temperature was raised to 25 ° C., and stirred for 20 hours. The reaction solution was transferred to a 1N aqueous HCl solution (1.0 l) and extracted with ethyl acetate (400 ml × 2). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain the desired product (16.5 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.40-7.32 (m, 4H), 4.80-4.73 (m, 0.23H), 4.55-4.45 (m, 0.77H), 3.24- 3.18 (m, 0.46H), 3.03-2.98 (m, 1.54H), 2.98-2.87 (m, 1.54H), 2.57-2.48 (m , 0.46H).
Reference Example 130
1- (2-pyridinyl) cyclobutanecarbonitrile

A solution of sodium hydride (oily 60%, 105.5 g) in dimethylformamide (1000 ml) was cooled to 0 ° C, and a solution of 2-pyridineacetonitrile (125 g) and 1,3-dibromopropane (107 ml) in dimethylformamide (1000 ml). Was slowly added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 25 ° C. for 8 hours, and then water (200 ml) was added dropwise to the reaction mixture. After transferring to water (6.0 l), the mixture was extracted with ethyl acetate / hexane = 1/1 (2.0 l). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 10/1) to obtain the desired product (20.13 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.65-8.64 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.26-7.23 ( m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.21-2. 09 (m, 1H).
The compounds of Reference Examples 131 to 159 were synthesized in the same manner as in Reference Example 130.
Reference Example 131
1-phenylcyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.43-7.38 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.65-2.62 ( m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H).
Reference Example 132
1- (4-fluorophenyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.27-7.25 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.50-2.42 ( m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H).
Reference Example 133
1- (4-methoxyphenyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.34-7.31 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 2H) , 2.64-2.53 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H).
Reference Example 134
1- (3-pyridinyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.73 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.15 to 2.04 (m, 1H).
Reference Example 135
1- (3-bromophenyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.55-7.26 (m, 4H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.51-2.39 ( m, 1H), 2.14 to 2.01 (m, 1H).
Reference Example 136
1- (3-methoxyphenyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86-6.83 ( m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.43-2.41 (m, 1H). 1H), 2.08-2.04 (m, 1H).
Reference Example 137
1- (1,3-benzodioxol-5-yl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.87 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H) , 2.81-2.75 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.41-2.05 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H). 1H).
Reference Example 138
1- (2-methoxyphenyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.30-7.29 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.95-6.79 (m, 2H), 3.87 (s, 3H) , 2.84-2.78 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 2H). 1H).
Reference Example 139
1- (2-chlorophenyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃)?: Ppm 7.30-7.25 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.56-2.45 ( m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H).
Reference Example 140
1- (4-bromophenyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.53 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.62- 2.54 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H).
Reference Example 141
1- (6-quinolinyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.95 (dd, J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H) , 2.79-2.71 (m, 2H), 2.61-2.47 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 1H).
Reference Example 142
1- (6-methyl-3-pyridinyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.89- 2.83 (m, 2H), 2.64-2.44 (m, 6H), 2.13-2.04 (m, 1H).
Reference Example 143
1- (4-pyridinyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.66 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.55- 2.46 (m, 2H), 2.16-1.81 (m, 2H).
Reference Example 144
1- (2-methoxy-3-pyridinyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.13 (dd, J = 1.8, 5.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5) 0.0, 7.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.52-2 .39 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H).
Reference Example 145
1- [2- (methylsulfanyl) -3-pyridinyl] cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.35 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 4) .8, 7.6 Hz, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.33-2. .21 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
Reference Example 146
1- (3-chloro-4-pyridinyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.62 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 ( m, 2H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H).
Reference Example 147
1- (4-chloro-3-pyridinyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.50-8.49 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 1.0, 5.2 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2. 78-2.65 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H).
Reference Example 148
1- (1,3-benzodioxol-4-yl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.86-6.76 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 2.78-2.73 (m, 4H), 2.46-2.39 (m, 1H). , 2.08-2.02 (m, 1H).
Reference Example 149
1- (2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃2.) δ: ppm 7.16-7.03 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 4.64-4.57 (m, 2H), 23-3.17 (m, 4H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.49-2.31 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H).
Reference Example 150
1- (6-chloro-3-pyridinyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.7, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.57-2.42 (m, 1H), 2.21-2.09 (m , 1H).
Reference Example 151
1- (3-methyl-2-pyridinyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm8.42 (dd, J = 0.8, 4.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 4) 0.7, 7.6 Hz, 1H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2 .39 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H).
Reference Example 152
1- (5-methyl-2-pyridinyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.46 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 1H).
Reference Example 153
1- (5-bromo-2-pyridinyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.69 (dd, J = 0.5, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0) .5, 8.3 Hz, 1H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2 .16-2.14 (m, 1H).
Reference Example 154
1- (4-chlorophenyl) -3-methylcyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.39-7.13 (m, 4H), 2.98-2.84 (m, 0.45H), 2.82-2.74 (m, 1.55H), 2.64- 2.49 (m, 2.23H), 2.21-2.02 (m, 0.77H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 2.32H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 0.67H).
Reference Example 155
1- (4-chloro-2-methoxyphenyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.59-2.32 (m, 3H), 2.01-1.89 (m, 1H).
Reference Example 156
1- [4- (methylsulfanyl) phenyl] cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) [Delta]: ppm 7.34-7.32 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.60-2.55 ( m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H).
Reference Example 157
1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.90 (s, 1H), 6.87-6.86 (m, 2H), 4.26 (s, 4H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.63. -2.54 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H).
Reference Example 158
1- (2,4-dichlorophenyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.57− 2.49 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H).
Reference Example 159
1- (4-methylphenyl) cyclobutanecarbonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.63- 2.58 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 4H), 2.12 to 2.03 (m, 1H).
Reference Example 160
(2-methoxy-3-pyridinyl) acetonitrile

A solution of 3- (chloromethyl) -2-methoxypyridine (32.2 g) in dimethyl sulfoxide (54 ml) was slowly added dropwise at 25 ° C to sodium cyanide (10.53 g) in dimethyl sulfoxide (109 ml). The mixture was stirred at the same temperature for 4 hours, poured into a saturated saline solution (400 ml), and extracted with ethyl acetate (200 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain the desired product (24.9 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.15 (dd, J = 1.8, 5.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5) 0.0, 7.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (s, 2H).
The compounds of Reference Examples 161 to 170 were synthesized in the same manner as in Reference Example 160.
Reference Example 161
6-quinolylacetonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.95 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ), 7.85 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 4.2, 8.3 Hz, 1H), 3. .96 (s, 2H).
Reference Example 162
(6-methyl-3-pyridinyl) acetonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.2, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ), 3.77 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
Reference Example 163
[2- (methylsulfanyl) -3-pyridinyl] acetonitrile

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.45 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 4) .9, 7.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 3H), 3.70 (s, 2H).
Reference Example 164
(3-chloro-4-pyridinyl) acetonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H) .
Reference Example 165
(4-chloro-3-pyridinyl) acetonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.70 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H) .
Reference Example 166
1,3-benzodioxol-4-ylacetonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.85-6.79 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 3.68 (s, 2H).
Reference Example 167
2,3-dihydro-1-benzofuran-7-ylacetonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.17-7.13 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
Reference Example 168
(6-chloro-3-pyridinyl) acetonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.37-8.35 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 3.77 (s, 2H) .
Reference Example 169
(4-chloro-2-methoxyphenyl) acetonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.25-7.23 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H) , 3.64 (s, 2H).
Reference Example 170
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylacetonitrile

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.84-6.83 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.63 (s, 2H).
Reference Example 171
3- (chloromethyl) -2-methoxypyridine

Thionyl chloride (20.9 ml) was slowly added dropwise to a solution of (2-methoxy-3-pyridinyl) methanol (33.2 g) in chloroform (308 ml) at 25 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and neutralized with a saturated aqueous solution of sodium carbonate. Then, it extracted with chloroform (200 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. As a result, the target product (32.2 g) was obtained.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.14 (dd, J = 1.8, 5.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.8, 7.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5) 0.0, 7.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
The compounds of Reference Examples 172 to 180 were synthesized in the same manner as in Reference Example 171.
Reference Example 172
6- (chloromethyl) quinoline

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.93 (dd, J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 4.2, 8.2 Hz, 1H) , 4.77 (s, 2H).
Reference Example 173
5- (chloromethyl) -2-methylpyridine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.2, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ), 4.56 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
Reference Example 174
3- (chloromethyl) -2- (methylsulfanyl) pyridine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm8.42 (dd, J = 1.7, 4.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 4) .9, 7.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
Reference Example 175
3-chloro-4- (chloromethyl) pyridine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H) .
Reference Example 176
2-chloro-3- (chloromethyl) pyridine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H) .
Reference Example 177
4- (chloromethyl) -1,3-benzodioxole

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.87-6.77 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 4.58 (s, 2H).
Reference Example 178
7- (chloromethyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.16 (dd, J = 1.1, 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.4, 7) .6 Hz, 1H), 4.64-4.58 (m, 4H), 3.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
Reference Example 179
2-chloro-5- (chloromethyl) pyridine

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ), 4.57 (s, 2H).
Reference Example 180
6- (chloromethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.25 (s, 4H).
Reference Example 181
1- (bromomethyl) -4-chloro-2-methoxybenzene

In a solution of (4-chloro-2-methoxyphenyl) methanol (33.2 g) in tetrahydrofuran (1110 ml), pyridine (32.3 ml) and then phosphorus tribromide (74 ml) were slowly added dropwise at 25 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 3 hours, slowly poured into a saturated saline solution, and neutralized with a saturated aqueous sodium carbonate solution. Thereafter, the mixture was extracted with ethyl acetate (1000 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. . The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 6/1) to give the desired product (87.1 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ), 4.50 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
Reference Example 182
(2-methoxy-3-pyridinyl) methanol

A solution of methyl 2-methoxynicotinate (43.3 g) in diethyl ether (518 ml) was added dropwise to a solution of lithium aluminum hydride (15.72 g) in diethyl ether (1300 ml) at 25 ° C. over 6 hours. Thereafter, ethyl acetate and then water were carefully added to the reaction solution, followed by suction filtration. The obtained solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Thus, the target product (33.24 g) was obtained.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.09 (dd, J = 1.9, 5.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.9, 7.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5) .1, 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.61-2.47 (bs, 1H).
The compounds of Reference Examples 183 to 184 were synthesized in the same manner as in Reference Example 182.
Reference Example 183
6-quinolyl methanol

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃6.) δ: ppm 8.78 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7. 76 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.2, 8.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H).
Reference Example 184
[2- (methylsulfanyl) -3-pyridinyl] methanol

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.39 (dd, J = 1.7, 4.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 4) .9, 7.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
Reference Example 185
(3-chloro-4-pyridinyl) methanol

After cooling a solution of 3-chloroisonicotinaldehyde (40.6 g) in ethanol (140 ml) to 0 ° C, adding sodium borohydride (5.35 g) and stirring at 0 ° C for 1 hour, the temperature was raised to 25 ° C. The mixture was further stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into saturated saline (500 ml) and extracted with ethyl acetate (300 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Thus, the desired product (26.9 g) was obtained.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.47-8.46 (m, 2H), 7.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H).
The compounds of Reference Examples 186 to 189 were synthesized in the same manner as in Reference Example 185.
Reference Example 186
(4-chloro-3-pyridinyl) methanol

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.66 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H) .
Reference Example 187
1,3-benzodioxol-4-ylmethanol

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.85-6.74 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
Reference Example 188
2,3-dihydro-1-benzofuran-7-ylmethanol

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.15 (dd, J = 1.0, 7.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.3, 7) 6.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 8.7 Hz, 2H). .
Reference Example 189
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethanol

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 6.88 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (s, 4H).
Reference Example 190
(4-chloro-2-methoxyphenyl) methanol

A solution of 4-chloro-2-methoxybenzoic acid (80 g) in diethyl ether (400 ml) was added dropwise to a solution of lithium aluminum hydride (13.9 g) in diethyl ether (400 ml) at 25 ° C. Subsequently, the reaction solution was stirred at 60 ° C. for 1 hour. After cooling the reaction solution to 25 ° C., ethyl acetate and then water were carefully added to the reaction solution, followed by suction filtration. The obtained solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 8/1) to give the desired product (63.79 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ), 4.62 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
The compounds of Reference Examples 191 to 192 were synthesized in the same manner as in Reference Example 190.
Reference Example 191
(6-methyl-3-pyridinyl) methanol

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.3, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ), 4.76 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).
Reference Example 192
(6-chloro-3-pyridinyl) methanol

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ), 4.72 (s, 2H).
Reference Example 193
Methyl 2-methoxynicotinoate

A solution of 2-methoxynicotinic acid (50 g) and sulfuric acid (13.7 ml) in methanol (1100 ml) was stirred at 80 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was cooled to 25 ° C., concentrated under reduced pressure, diluted with water (500 ml), neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and then extracted with ethyl acetate (500 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Thus, the target product (43.3 g) was obtained.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.32-8.31 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H) 6.96-6.93 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
The compounds of Reference Examples 194 to 195 were synthesized in the same manner as in Reference Example 193.
Reference Example 194
Methyl 6-quinoline carboxylate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 9.01 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.9, 8.8 Hz, 1H) ), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.2, 8.3 Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H).
Reference Example 195
Methyl 2- (methylsulfanyl) nicotinate

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 8.58 (dd, J = 1.7, 4.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 4) 0.7, 7.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
Reference Example 196
4-chloronicotinaldehyde

J. Chem. Soc. , Perkin Trans. The title compound was synthesized using the methods described in I 24, 3597 (1997) and Tetrahedron 39, 2009 (1983).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 10.51 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H) .
The compound of Reference Example 197 was synthesized in the same manner as in Reference Example 196.
Reference Example 197
3-chloroisonicotinaldehyde

¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 10.50 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 0.5, 4.8 Hz, 1H).
Reference Example 198
1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde

Tetrahedron Lett. 32, 2461 (1992) using the method described in the title compound.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 10.12 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H).
Reference Example 199
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehyde

A solution of 3,4-dihydroxybenzaldehyde (26.9 ml), potassium carbonate (59.1 g), and 1-bromo-2-chloroethane (17.8 ml) in acetonitrile (490 ml) was stirred at 60 ° C for 30 hours. The reaction solution was cooled, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 10/1) to obtain the desired product (8.9 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 9.82 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H). 2H), 4.30-4.28 (m, 2H).
Reference Example 200
2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbaldehyde

To a solution of 2,3-dihydrobenzofuran (20 ml) in tetrahydrofuran (152 ml) cooled to −78 ° C., n-butyllithium (1.56 M hexane solution, 116 ml) was carefully added dropwise. After completion of the dropwise addition, the temperature was raised to 25 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. After cooling the reaction solution to -78 ° C, dimethylformamide (28 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hour, and further stirred at 25 ° C for 12 hours. Thereafter, 3N hydrochloric acid was added until the mixture became acidic, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour, and then extracted with ethyl acetate (300 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 10/1) to obtain the desired product (17.71 g).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 10.18 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.2, 7.9 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
Reference example 201
4-benzyl-2- (methoxymethyl) morpholine

After stirring N-benzylethanolamine (3.77 g) and glycidyl methyl ether (22.0 g) at 50 ° C. for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. After adding concentrated sulfuric acid (8.0 ml) to the residue, the mixture was stirred at 150 ° C. for 30 minutes. After cooling, the reaction solution was neutralized with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel: ethyl acetate / hexane = 1/5) to obtain the desired mixture (800 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 7.32-7.27 (m, 5H), 3.87-3.33 (m, 10H), 2.73 (dt, J = 2.0, 11.0 Hz, 1H), 2. 66 (dq, J = 2.0, 11.5 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 3.0, 11.0 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 10.5, 11. 0 Hz, 1H).
Reference Example 202
2- (methoxymethyl) morpholine hydrochloride

Hydrogen gas was charged to a solution of 4-benzyl-2- (methoxymethyl) morpholine (800 mg) and 5% palladium-carbon (100 mg) in acetic acid (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The inside of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas, and the reaction solution was filtered through Celite. After adding a 4N hydrochloric acid-dioxane solution (5 ml) to the filtrate, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate to obtain the desired product (600 mg).
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: ppm 10.03 (bs, 2H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.60-3.30 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.20 -3.00 (m, 2H).
Test example 1
Lymphocyte proliferation inhibition test
BALB / c mice were injected subcutaneously with 0.1 ml of SEB adjusted to 200 μg / ml in physiological saline into the right and left hind footpads. The test compound (50 mg / kg) was suspended in 0.5% methyl cellulose (MC) in distilled water for injection and orally administered once a day immediately after SEB sensitization for 3 consecutive days (test compound administration group). As a blank, the same amount of the above-mentioned 0.5% aqueous solution of methylcellulose (MC) for injection was orally administered once a day immediately after SEB sensitization for 3 consecutive days (MC administration group). Also, 24 hours after the final administration, popliteal lymph nodes were excised and weighed. The activity of each test compound was determined from the following formula as the lymph node enlargement inhibitory activity. Table 11 shows the results.

Test example 2
Control of ulcerative colitis
BALB / c mice were used as experimental animals. An emulsion of ovalbumin treated with 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid and complete Freund's adjuvant was sensitized subcutaneously, and 7 days after sensitization, 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid was injected into the rectum. . The compound of the present invention suspended in a 0.5% methylcellulose solution was orally administered continuously for 10 days from the day of sensitization. A 0.5% methylcellulose solution was orally administered to the control group and a positive control compound group was orally administered for 10 consecutive days from the day of sensitization with sulfasalazine. The results are shown in Table 12 in terms of the AUC of the excrement property score for each day.

Test example 3
Effects on experimental allergic encephalomyelitis
The efficacy of the compound of the present invention was evaluated using an experimental autoimmune encephalomyelitis mouse which is an animal model of multiple sclerosis. The induction of experimental autoimmune encephalomyelitis was performed by a modification of the method of Tuohy et al. (J. Immunology, 142: 1532-1527, 1989). That is, 100 μg of Plotelipid protein 139-151 peptide mixed with Freund's complete adjuvant was injected subcutaneously into the back of a 7-week-old female SJL / J mouse (Charles River Japan). The severity of the symptoms was indicated by a score according to the following criteria.
0.5: light paralysis of the tail
1: Tail paralysis
2: Mild hind limb paralysis
3: Moderate hind limb paralysis or mild forelimb paralysis
4: Complete hind limb paralysis or moderate forelimb paralysis
5: whole body paralysis
6: Death.
The compound of the present invention was suspended in a 0.5% methylcellulose solution and orally administered at 0.1 ml per 10 g of mouse body weight. The control group was orally administered only a 0.5% methylcellulose solution. Administration was started on the day of sensitization and was performed once a day for 35 consecutive days. The result is shown in FIG.
Mice in the control group developed experimental autoimmune cerebrospinal cord in 6 of 7 cases. On the other hand, four out of eight mice receiving the compound of the present invention (50 mg / kg) developed the onset. The administration of the compound of the present invention reduced the incidence and mild symptoms.
Industrial potential
According to the present invention, it has become possible to provide a heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful as a therapeutic or prophylactic agent for a disease accompanied by abnormal immune enhancement such as an autoimmune disease.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the results of testing a compound of the present invention using an experimental allergic encephalomyelitis mouse, which is an animal model for multiple sclerosis.

Claims (17)

The following equation (1):

(In the formula, m represents an integer of 0 to 2, X represents a heterocyclic ring B having a saturated or unsaturated bond together with the nitrogen atom at the 1-position and the carbon atom at the 5-position of the adjacent heterocyclic ring, The heterocyclic ring may have a substituent,
Z represents a nitrogen atom or a carbon atom which may have a substituent,
R ³ and R ⁴ may be the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group, or they may be combined to form an oxo group; ,
Ring A represents a substituted or unsubstituted monocyclic or bicyclic aromatic carbocycle or a substituted or unsubstituted 5- to 12-membered monocyclic or condensed aromatic heterocycle. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the formula (1), X constituting the heterocycle B is represented by the following formula:

(In the formula, n represents an integer of 0 to 2,
R ¹ and R ⁷ are the same or different and each represents a hydrogen atom, -R ¹⁵ , -COR ¹⁵ , -COOR ¹⁵ , -SO ₂ R ¹⁵
(Provided that R ¹⁵ represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, Or an unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.)
-CONR ¹⁶ R ¹⁷
(Provided that R ¹⁶ and R ¹⁷ are the same or different and are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group Or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, or R ¹⁶ and R ¹⁷ may together form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle.)
^{-C (= NR 18) NR 19} R 20
(Provided that R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ are the same or different and are each a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted Represents a cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, or any two of R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ are taken together to form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle May be done.),
-C (= NR ²¹ ) NR ²² -COR ²³ , -C (= NR ²¹ ) NR ²² -COOR ²³ , or -C (= NR ²¹ ) NR ²² -SO ₂ R ²³
(Provided that R ²¹ and R ²² are the same or different and are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group Or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, R ²³ represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, Or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group.)
R ⁵ represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
R ⁶ is a hydrogen atom, —R ²⁵ , —COR ²⁵ , —COOR ²⁵ , or —SO ₂ R ²⁵
(However, R ²⁵ represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group. R represents a hydrogen atom or a substituent (however, the substituent represents a single or a plurality of the same or different substituents), and R ⁸ represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted group. A substituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, —COOR ¹⁵ , or CONR ¹⁶ R ¹⁷ (provided that R ¹⁵ , R ¹⁶ and R ¹⁷ are as defined above) Represents The heterocyclic compound according to claim 1, which is any one of the groups represented by the following formulas: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the formula (1), Z is a nitrogen atom or —CR ² （(provided that R ² is substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a haloalkyl group, a cyano group, a carboxy group, or 1 to 2 alkyl groups) A good amino group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, or a carbamoyl group which may be substituted with one or two alkyl groups. 3. The heterocyclic compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The heterocyclic compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R ³ and R ⁴ are a hydrogen atom in the formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The heterocyclic compound according to any one of claims 1 to 4, wherein m is an integer of 1 in the formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the formula (1), the ring A may contain a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, or 1 to 2 nitrogen atoms. The heterocyclic compound according to any one of claims 1 to 5, which is a membered, substituted or unsubstituted aromatic heterocycle, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the formula (1), R represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group. A substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, or a substituted or unsubstituted amino group. 7. The heterocyclic compound according to any one of 2 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The following formula (1a):

(Wherein, R 2 represents a hydrogen atom or a hologen atom, and X ¹ constituting the heterocycle B ¹ is represented by the following formula:

(Wherein, R represents a hydrogen atom or a substituent (however, the substituent represents a single substituent or a plurality of the same or different substituents), q represents an integer of 0 or 1, and R ²⁰⁰ , ^{R 201} and ^{R 209} is a hydrogen ^{atom, -R 15 ', -COR 15'} , -COOR 15 ', -SO 2 R 15' ( where, ^{R 15 'represents} a substituted or unsubstituted alkyl.), Or -CONR ^{16 '} R ^17' (provided that R ^{16 '} and R ^17' are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, or R ^{16 '} and R ^17' are R ²⁰² and R ²⁰³ may be the same or different and are each a hydrogen atom, or a substituted or unsubstituted 5- or 7-membered monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic ring. An unsubstituted alkyl group Carded, or ^{R 202} and ^{R 203,} taken together, piperidine, pyrrolidine (provided that the piperidine and the pyrrolidine, a hydroxyl group, an alkoxy group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms It may be substituted with an alkylcarbonyl group or an amino group which may be substituted with an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms.), Morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide, or piperazine ( However, the nitrogen atom at the 4-position of the piperazine is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms. May be substituted.)
R ²⁰⁴ and R ^{205 each} may be substituted with a hydrogen atom, an unsubstituted alkyl group, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms. Represents a substituted alkyl group substituted with a good carbamoyl group or an amino group,
R ²⁰⁶ represents a carboxy group, a haloalkyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group which may have a substituent, or an alkyl group which may have a substituent, and R ²⁰⁷ , R ²⁰⁸ and R ²¹⁰ Represents a hydrogen atom, an unsubstituted alkyl group, or an alkyl group substituted with a hydroxyl group or an amino group. And ring A ¹ has the formula:

(Wherein, Y ⁶ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, -R ³¹ , -OR ³¹ , -SR ³¹ , -SO ₂ R ³¹ (where R ³¹ is a substituted or unsubstituted alkyl group, Or an unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group.)
—NR ³² R ³³ or —CONR ³² R ³³ (provided that R ³² and R ³³ are the same or different and are each a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted Represents a substituted heterocycloalkyl group or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or R ³² and R ³³ may together form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing hetero ring.) Represents
Y ⁷ is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a haloalkyl group, —R ³⁵ , —OR ³⁵ , or —SR ³⁵ (where R ³⁵ is a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted An alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group. ) Represents a ring represented by any of the above. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In Y ⁶ of the ring A ¹ of the formula (1a), the nitrogen-containing hetero ring formed by combining R ³² and R ³³ is represented by the following formula:

(Wherein, Z ¹ represents a single bond, methylene, —O—, —S—, —SO—, —SO ₂ —, or —NH—, and Z ² represents methylene, —O—, —S—, -SO -, - SO ₂ - or -NH- and represents, r denotes an integer of 0 to 1, t is any nitrogen-containing heterocycle represented by represents) an integer of 0 to 2,.
When R ³¹ , R ³² , R ³³ of Y ⁶ of ring A ¹ or the nitrogen-containing heterocyclic ring formed by combining R ³² and R ³³ is substituted, the substituents described below are (1) to One or more groups selected from (6);
(1) a hydroxyl group and a carboxy group,
(2) aryl group, heteroaryl group, arylcarbonyl group, heteroarylcarbonyl group, aryloxy group, heteroaryloxy group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, arylamino group, heteroarylamino group, and cycloalkylamino Groups (however, groups in this group may be substituted with a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxy group, an alkylcarbamoyl group or an amino group of the following (3));
(3) an amino group (provided that the group is an aryl group, a heteroaryl group (the aryl group and the heteroaryl group may be substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, or an alkyl group)); An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, which may be substituted with an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, The alkylcarbonyl group, the alkoxycarbonyl group, and the alkylsulfonyl group are an alkoxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, an amino group which may be substituted with one or two alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, 1 A carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, a carbamoyl group which is substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 2 carbon atoms, May be substituted with a sulfamoyl group, or by bonding two substituents of the amino group the following formula:

(Wherein, Z ³ represents a single bond, methylene, —O—, —S—, —SO—, —SO ₂ —, or —NR ³⁶ —, and Z ⁴ represents methylene, —O—, —S— , —SO—, —SO ₂ — or —NR ³⁶ — (where R ³⁶ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms) A carbonyl group or an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms (provided that the alkyl group, the alkylcarbonyl group, the alkylsulfonyl group, or the alkoxycarbonyl group is a hydroxyl group, a carboxy group, Represents a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms. t is as defined above, and May be substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms. Carbamoyl group, amino group (however, the amino group may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms) And an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (however, the alkyl group may be substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). Good.),
May form any of the nitrogen-containing heterocycles represented by ),
(4) a carbamoyl group (provided that this group may be substituted by 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and the alkyl group may be a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxy group, or (3) )), Or two substituents of the amino group may be bonded to form the following formula:

(Wherein, Z ³ and t have the same meanings as described above, and any carbon atom on the ring is substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. An optionally substituted carbamoyl group or an amino group (provided that the amino group is substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms) And an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (provided that the alkyl group is a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). May be substituted.) May be substituted.) May be formed.
),
(5) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms Groups (however, groups of this group include a hydroxyl group, an amino group (the amino group has the same meaning as the amino group in the above (3)), and a carbamoyl group (where the carbamoyl group is the carbamoyl in the above (4)) Group), an alkoxy group, an aryl group, or a heteroaryl group (provided that the aryl group and the heteroaryl group have the same meanings as the aryl group and the heteroaryl group in the above (2)). May be.),
(6) R ³² and R ³³ together are two substituents on the same carbon atom of the hetero ring formed together, also contain also good nitrogen atom substituted with an oxo group May form a good 5- to 6-membered spiro ring,
And each may be substituted with any carbon atom or nitrogen atom,
When R ³⁵ of Y ⁷ of ring A ¹ is substituted, the substituent is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxy group, or a substituted or unsubstituted amino group (provided that the amino group has It may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 3 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, or 2 Substituents together form pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, 1-oxothiomorpholine, 1,1-dioxothiomorpholine, or piperazine (provided that the nitrogen atom at position 4 of the piperazine is An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. May be substituted with a carbamoyl group which may be substituted or an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms.) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salt. In the formula (1a), X ¹ is represented by the following formula:

(In the formula, q, R ²⁰⁰ and R ²⁰¹ are as defined above.)
Wherein, in R ²⁰⁰ and R ²⁰¹ , the substituents of the substituted alkyl groups in R ^{15 ′} , R ^{16 ′} and R ^{17 ′} are the following (1) to (5);
(1) a hydroxyl group and a carboxy group,
(2) amino group (where the amino group is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms) Groups (groups of this group include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxy group, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms) A carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), or May be substituted with a carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups,
Alternatively, two substituents of the amino group may be combined to form a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle, wherein the nitrogen-containing heterocycle is substituted or unsubstituted piperidine, substituted or unsubstituted. Pyrrolidine (provided that the piperidine and the pyrrolidine are substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms) Morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide, or substituted or unsubstituted piperazine (the nitrogen atom at position 4 of the piperazine is An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (the alkyl group is substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) An optionally substituted carbamoyl group or an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms. An alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). ),
(3) carbamoyl group and sulfamoyl group (however, groups of this group include 1 to 2 alkyl groups (groups of this group include a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, and a 1 to 2 alkyl group May be substituted with a carbamoyl group which may be substituted with, or an amino group which may be substituted with one or two alkyl groups.) And the substituents may be taken together to form a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle, wherein the nitrogen-containing heterocycle has the same meaning as the nitrogen-containing heterocycle in the above (2).)
(4) an aryl group, a heteroaryl group, an arylcarbonyl group and a heteroarylcarbonyl group (however, a group of this group is a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxy group, an alkyl group (the alkyl group is a hydroxyl group, a carboxy group, Or an amino group which may be substituted with two or more alkyl groups) or an amino group of the above (2)).
(5) an alkoxy group, an alkylcarbonyl group, an alkylsulfonyl group, and an alkoxycarbonyl group (however, groups of this group include a hydroxyl group, a carboxy group, an alkylsulfonyl group, the group of the above (2), the group of the above (3), Or it may be substituted by the group of the above (4).)
And a nitrogen-containing heterocyclic ring formed by R ^{16 ′} and R ^{17 ′} together with the two substituents of the amino group in the above (2). The heterocyclic compound according to claim 8, which has the same meaning as the nitrogen-containing heterocyclic ring formed by the above method, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the formula (1a), X ¹ is represented by the following formula:

(In the formula, R ²⁰² and R ²⁰³ are as defined above.)
The heterocyclic compound according to claim 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the substituent of the substituted alkyl group in R ²⁰² and R ²⁰³ has the same meaning as the substituent of R ^{15 ′ in} the preceding item. In the formula (1a), X ¹ is represented by the following formula:

(In the formula, q and R ²⁰⁴ are as defined above.)
Wherein R ²⁰⁴ is an amino-substituted alkyl group, wherein the amino group has the same meaning as the amino group of (2) in claim 10, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salt. In the formula (1a), X ¹ is represented by the following formula:

(In the formula, R ²⁰⁵ and R ²⁰⁶ are as defined above.)
Wherein R ²⁰⁵ is represented by an amino group-substituted alkyl group, the amino group has the same meaning as the amino group of (2) in claim 10,
When R ²⁰⁶ is represented by an optionally substituted carbamoyl group, the carbamoyl group has the same meaning as the carbamoyl group of (3) in claim 10,
When R ²⁰⁶ is represented by an alkyl group which may have a substituent, the substituent is represented by the following (6) to (11);
(6) a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, and an alkoxy group,
(7) a heteroaryloxy group, an aryloxy group, a heteroaryl group, and an aryl group (provided that this group is substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a carboxy group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) A carbamoyl group which may be substituted, an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group (provided that the alkyl group is substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) May be substituted with an optionally substituted carbamoyl group.).
),
(8) a carbamoyl group (however, this group has the same meaning as the carbamoyl group of (3) in claim 10);
(9) guanidino group (however, this group may be substituted, and examples of the substituent include the same substituents as the amino group in the above (2), and any two of the substituents And may form a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle together), (10) an amino group (provided that the following groups (a) to (d);
(A) 1-2 C1-C4 alkyl group, C2-C4 alkylcarbonyl group, C2-C4 alkoxycarbonyl group, and C1-C4 alkylsulfonyl group (however, The group of this group includes a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, an amino group (the amino group has the same meaning as the amino group of (2) in claim 10), and has 1 to 2 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms. A carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group, or a sulfamoyl group which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms),
(B) a cycloalkyl group and a heterocycloalkyl group (provided that the cycloalkyl group or the heterocycloalkyl group is substituted with a carboxy group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a carboxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) A carbamoyl group which may be substituted, an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group (provided that the alkyl group is substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) May be substituted with an optionally substituted carbamoyl group.), An alkylcarbonylamino group having 2 to 4 carbon atoms, an alkylsulfonylamino group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkoxycarbonylamino group having 2 to 4 carbon atoms. May be substituted.),
(C) a heteroaryl group, an aryl group, an arylcarbonyl group, and a heteroarylcarbonyl group (provided that the group in this group is substituted with a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxy group, or the amino group of (2) in claim 10) May be.),
(D) a carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups,
And may be substituted with one or more groups selected from ),
(11) The following formula:

(Wherein, Z ¹ represents a single bond, methylene, —O—, —S—, —SO—, —SO ₂ —, or —NH—, and Z ² represents methylene, —O—, —S— , —SO—, —SO ₂ —, or —NH—, r represents an integer of 0 to 1, t represents an integer of 0 to 2, and u represents an integer of 1 to 2.)
A substituted or unsubstituted 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group represented by the following formula (provided that the nitrogen-containing heterocyclic group is the following (e) to (j);
(E) a hydroxyl group, a carboxy group, and a cyano group,
(F) an aryl group, a heteroaryl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, an aryloxy group, and a heteroaryloxy group (provided that the group in this group is a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxy group, (2) It may be substituted with the amino group.),
(G) an amino group (however, this group has the same meaning as the amino group of (2) in claim 10);
(H) carbamoyl group (however, this group has the same meaning as the carbamoyl group of (3) in claim 10);
(I) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms And an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms (provided that the group in this group is a carboxy group, an amino group (the amino group has the same meaning as the amino group in (2) in claim 10), and carbamoyl. A group (provided that the carbamoyl group has the same meaning as the carbamoyl group of (3) in Claim 10) and an aryl group (provided that the aryl group has the same meaning as the aryl group in (f)). May be substituted with any carbon atom or nitrogen atom),
(J) a cycloalkyl group and a heterocycloalkyl group (provided that the group of this group is substituted with a carboxy group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a carboxy group, or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms) A carbamoyl group which may be substituted, an amino group which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group (provided that the alkyl group is a hydroxyl group, a carboxy group, It may be substituted with a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.), An alkylcarbonylamino group having 2 to 4 carbon atoms, an alkylsulfonylamino group having 1 to 4 carbon atoms, or It may be substituted by an alkoxycarbonylamino group having 2 to 4 carbon atoms.),
And may be substituted with one or more groups selected from the following, and each may be substituted with an arbitrary carbon atom or nitrogen atom. )
The heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 8, which is a group substituted with one or more groups selected from the group consisting of: In the formula (1a), X ¹ is represented by the following formula:

(In the formula, R ²⁰⁷ and R ²⁰⁸ are as defined above.)
Wherein, in R ²⁰⁷ and R ²⁰⁸ , the amino group of the amino group-substituted alkyl group is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, 9. The heterocyclic compound according to claim 8, which may be substituted with an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the formula (1a), X ¹ is represented by the following formula:

(In the formula, R ²⁰⁹ and R ²¹⁰ are as defined above.)
Wherein, in the R ²⁰⁹ , a substituent of the substituted alkyl group represented by R ^{15 ′} , R ^{16 ′} , and R ^{17 ′} , and a nitrogen-containing heterocyclic ring formed by R ^{16 ′} and R ^{17 ′} together, have the same meanings as those explained for R ²⁰⁰ in 10, in R ^210, the amino group of the amino group-substituted alkyl group is as defined for the R ²⁰⁷ of claim 14, the heterocyclic compound of claim 8 or a pharmaceutically, Above acceptable salts. A pharmaceutical composition comprising the heterocyclic compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. An agent for treating, preventing, or preventing progress of an autoimmune disease, comprising the heterocyclic compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

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