JPWO2002068407A1 - Benzimidazole compounds - Google Patents

Abstract

Provided are compounds that can be used for treating various diseases involving poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). A benzimidazole derivative having a heterocyclic group substituted at the 2-position represented by the following formula (1) and having a carbamoyl group at the 4-position, or a salt thereof.

Description

（式中、Ａは、置換基Ｒ^２及びＲ^３を有し、１又は２個のＮ原子を含む４〜８員の飽和又はモノエテノイドヘテロ環を示す。Ｒ^２は、Ｈ；ＮＲ^２６Ｒ^２７又はオキソ基で置換されていてもよい分枝状又は直鎖状Ｃ_１−８アルキル；Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；ＣＯ−（ＮＨ）_０，１−Ｒ^２１；ＣＯ_２Ｒ^２１；或いは置換されていてもよいフェニル（Ｒ^２１はＣ_３−７シクロアルキルまたはフェニル等を示す）を、Ｒ^３は、Ｈ；フェニル基で置換されていてもよい分枝状又は直鎖状Ｃ_１−８アルキル等をそれぞれ示す。また、前記Ｒ^２におけるＮＲ^２６Ｒ^２７は３〜８員ヘテロ環を形成してもよく、当該ヘテロ環はＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキル−フェニルで置換されていてもよい。詳細は当該公報参照。）
当該化合物は、２位に含窒素飽和ヘテロ環を有し、当該ヘテロ環が結合手を介して更に他の環と結合しうるが、その際の結合手は、オキソ基で置換されていてもよいＣ_１−８アルキレン、ＣＯ−（ＮＨ）_０，１、ＣＯ_２又は結合である。またそれら結合手と結合する環は、（１）オキソ基で置換されていてもよいＣ_１−８アルキレンの場合、Ｎで結合する３〜８員含窒素ヘテロ環、（２）Ｃ_１−４アルキレン、ＣＯ−（ＮＨ）_０，１又はＣＯ_２の場合、フェニル又はＣ_３−７シクロアルキル、（３）Ｃ_５−８アルキレン又は結合の場合、フェニル、とそれぞれ限定されている。
発明の開示
本発明者等は、ＰＡＲＰを阻害する化合物につき鋭意検討した結果、ベンゾイミダゾールの４位に無置換のカルバモイル基を、２位に含窒素飽和ヘテロ環を有し、当該含窒素飽和ヘテロ環に、特定の結合手を介して更に１個以上の環基が結合する、ベンゾイミダゾール誘導体が良好なＰＡＲＰ阻害活性を有し、特に経口投与においても良好な活性を有することを知見し、ＰＡＲＰの関与する疾患の予防、治療若しくは診断剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で示されるベンゾイミダゾール誘導体（以下、「本発明化合物（Ｉ）」と称する。）又はその製薬学的に許容される塩、並びにこれらの１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬、特にＰＡＲＰ阻害剤が提供される。

（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｒ^１：Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、又はハロゲンで置換された低級アルキル基、
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂ：Ｈ、低級アルキル又は非存在、
点線：環内の二重結合の存在又は非存在、
Ａ：含窒素飽和ヘテロ環、
Ｘ：オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン又は結合、
Ｙ^１及びＹ^３：同一又は互いに異なって、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン、オキソ基で置換されていてもよい低級アルケニレン、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキニレン又は結合、
Ｙ^２：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２又は結合（但しＹ^１がメチレン又は結合のとき、Ｙ^２は結合を示す）、
Ｚ：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環基（但し、当該ヘテロ環基は、環原子である炭素原子を介してＹ^３と結合する）、
但し、−Ｙ^１−Ｙ^２−Ｙ^３−で示される基が、−ＣＯ−Ｏ−、オキソ基で置換されていてもよいＣ_１−８アルキレン又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレンの場合、Ｚは置換されていてもよいヘテロ環基を示し、また、Ｙ^１及びＹ^２が共に結合の場合、Ｙ^３は結合以外の基を示す。以下同様。）
尚、式（Ｉ）中の点線は、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂとの組合せにより、ベンゾイミダゾール環部が下記のいずれかの構造であることを示す。

以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」とは、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味し、「低級アルキル」は、例えばＣ_１−６のアルキル基であり、好ましくはＣ_１−４のアルキル基、より好ましくはメチル、エチル及びイソプロピル基である。「低級アルキレン」は、例えばＣ_１−６のアルキレンであり、好ましくはＣ_２−４のアルキレンであり、より好ましくはエチレン及びブチレンである。「低級アルケニレン」は、例えばＣ_２−６のアルキルの任意の位置に１個以上の２重結合を有することを意味し、「低級アルキニレン」は、例えばＣ_２−６のアルキル鎖の任意の位置に１個以上の三重結合を有することを意味する。
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを示し、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒである。「ハロゲンで置換された低級アルキル」とは、例えば、１個以上のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキルを意味し、好ましくは１個以上のＦで置換されたＣ_１−６アルキルであり、より好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
「シクロアルキル基」は、好ましくは炭素数３乃至１４個のシクロアルキル基であり、架橋されていてもよい。より好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル基である。
「アリール基」は、好ましくは炭素数６乃至１４個の単環乃至３環式アリール基である。より好ましくは、フェニル及びナフチル基であり、更に好ましくは、フェニル基である。また、フェニル基に５乃至８員のシクロアルキル環が縮環し、例えば、インダニル又はテトラヒドロナフチル基を形成していてもよい。
「ヘテロ環基」とは、環原子としてＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至８員の単環乃至三環式ヘテロ環基を示す。環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、Ｓ又はＮが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。該ヘテロ環基は架橋されていてもよく、また、スピロ環を形成してもよい（オキソ基より誘導される１，３−ジオキソラン環等のアセタール体を含む）。また、シクロアルキル環やベンゼン環が縮環していてもよい。好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ジオキソラニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−４−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル及び８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル基等が挙げられる。更に好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル及びベンゾチエニル基等である。
「含窒素飽和ヘテロ環基」としては、環原子として少なくとも１つのＮを有し、更に１つのＯ又はＳを有していてもよい５乃至８員の飽和ヘテロ環基であり、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、Ｓ又はＮが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。該ヘテロ環基は、架橋されていてもよく、また、スピロ環を形成してもよい（オキソ基より誘導される１，３−ジオキソラン環等のアセタール体を含む）。好ましくは、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ホモピペラジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル及び８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル基であり、更に好ましくはピロリジニル、ピペリジル及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基である。
「環原子である炭素原子を介してＹ^３と結合するヘテロ環基」とは、隣接するリンカーである−Ｙ^１−Ｙ^２−Ｙ^３−で示される基（例えば、Ｙ^２及びＹ^３が共に結合の場合はＹ^１）と結合する環原子が炭素原子であるヘテロ環基を示す。例えば、１−ピペリジルは含まないが、２−、３−又は４−ピペリジルは包含する。
「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」又は「置換されていてもよいヘテロ環基」における置換基としては、医薬、殊にＰＡＲＰ阻害剤におけるこれらの環の置換基として使用可能な置換基であり、これらの置換基を１〜５個有していてもよい。置換基として好ましくは、Ｃ_１−２０炭化水素基、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−２０炭化水素基、ＳＨ、Ｓ−Ｃ_１−２０炭化水素基、ＳＯ−Ｃ_１−２０炭化水素基、ＳＯ_２−Ｃ_１−２０炭化水素基、ＣＯ−Ｃ_１−２０炭化水素基、ヘテロ環基、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ_１−２０炭化水素基、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＮＨＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２基からなる群より選択される基である（ここで、「Ｃ_１−２０炭化水素基」とはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン−シクロアルキル、アルケニレン−シクロアルキル、アルキニレン−シクロアルキル、アルキレン−アリール、アルケニレン−アリール、アルキニレン−アリール等を包含する。該炭化水素基及びヘテロ環基は更に置換基を有していてもよく、該置換基として好ましくは、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＮＨＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２基からなる群より選択される基であり、該置換基を１〜４個有していてもよい）。より好ましくは、Ｃ_１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６アルキレン−シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキレン−アリール、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−アリール、Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−Ｃ_１−６アルキレン−シクロアルキル、Ｓ−Ｃ_１−６アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−Ｃ_１−６アルキレン−シクロアルキル、ＣＯ−Ｃ_１−６アルキレン−アリール、ヘテロ環基、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＮＨＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２からなる群より選択される基である（該シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２基からなる群より選択される基を１〜４個有していてもよい）。更に好ましくは、Ｃ_１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６アルキレン−アリール、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−アリール、Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−Ｃ_１−６アルキレン−アリール、ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ−アリール、ヘテロ環基、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＮＨＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２からなる群より選択される基である（該シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２基からなる群より選択される基を１〜４個有していてもよい）。
本発明における好ましい化合物は、Ｒ^１がＨ、Ｒ^２ａ又はＲ^２ｂがＨ、Ｘが結合又はＣ_１−６アルキレン、Ａがピロリジニル又はピペリジル、Ｙ^１がＣ_１−６アルキレン、Ｙ^２がＯ、Ｓ又は結合、Ｙ^３がＣ_１−６アルキレン又は結合、Ｚが置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環基の化合物である。より好ましくは、Ｚが置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいヘテロ環基の化合物であり、更に好ましくは、Ｘ及びＹ^３が結合の化合物であり、更に好ましくは、（１）Ｙ^２がＯ又はＳ、且つＺが置換されていてもよいフェニル、及び（２）Ｙ^２が結合、且つＺが置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基の化合物である。より更に好ましくは、−Ｙ^１−Ｙ^２−Ｙ^３−Ｚが次のＧ群から選択される基である、２−［１−（置換）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド化合物である。
Ｇ群：２−フェノキシエチル、３−フェノキシプロピル、４−フェノキシブチル、６−フェノキシヘキシル、２−（２−フルオロフェノキシ）エチル、３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル、４−（２−フルオロフェノキシ）ブチル、２−（３−フルオロフェノキシ）エチル、３−（３−フルオロフェノキシ）プロピル、４−（３−フルオロフェノキシ）ブチル、２−（４−フルオロフェノキシ）エチル、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル、２−（２−クロロフェノキシ）エチル、３−（２−クロロフェノキシ）プロピル、４−（２−クロロフェノキシ）ブチル、３−（３−クロロフェノキシ）プロピル、３−（４−クロロフェノキシ）プロピル、３−（２−ブロモフェノキシ）プロピル、３−（３−ブロモフェノキシ）プロピル、３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル、３−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル、３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル、３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル、３−（２−シアノフェノキシ）プロピル、３−（３−シアノフェノキシ）プロピル、３−（４−シアノフェノキシ）プロピル、３−（２−ニトロフェノキシ）プロピル、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピル、３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル、２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル、４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ブチル、３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（２，６−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル、３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロピル、４−（ナフタレン−１−イルオキシ）ブチル、４−（ナフタレン−２−イルオキシ）ブチル、２−フェニルチオエチル、３−フェニルチオプロピル、４−フェニルチオブチル、２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル、３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル、４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル、２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル、３−（５ フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル、４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブチル、３−［３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル、３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル、２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチル、３−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピル、４−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル、２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル、３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）プロピル、４−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ブチル、２−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）エチル、３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル、４−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）ブチル、２−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エチル、３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）プロピル、４−（５−フェニルチオフェン−２−イル）ブチル、２−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）エチル、３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）プロピル、４−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）ブチル及び｛３−［５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル］プロピル基。
本発明化合物の内、特に好ましい化合物は、２−［１−（６−フェノキシヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、２−｛１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、２−｛１−［３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド及び２−｛１−［２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。
本発明化合物（Ｉ）は、置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物をも包含する。また、本発明化合物（Ｉ）は不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明にはこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、本発明には、本発明化合物（Ｉ）を放射性同位元素でラベル化した化合物も包含する。
本発明化合物（Ｉ）は、Ｒ^２ａ又はＲ^２ｂの一方がＨである化合物は互いに平衡の関係にある。本明細書において構造式や化合物名等の表記はその一方のみで記載するが、本発明にはそれら平衡関係にある化合物を包含する。
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）及びその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
また、本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のＮＨ_２、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ等に変換される基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，５，２１５７−２１６１（１９８５）や「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻 分子設計１６３−１９８に記載の基が挙げられる。
（製造法）
本発明化合物（Ｉ）及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明化合物（Ｉ）のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた本発明化合物（Ｉ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、本発明化合物（Ｉ）の代表的な製造法を説明する。Ｒ^２ａ又はＲ^２ｂの一方がＨである本発明化合物（Ｉ’）は下記経路に従って製造できる。

（式中、Ｒ^ａはＣＯＮＨ_２、もしくはＣＯＮＨ_２に容易に転化可能な基（ＣＯ_２Ｈ、カルボン酸エステル又はＣＮ等）を、Ｌは脱離基を、Ｐ^１はＨ又はＣ_１−６アルキル基等のＣＯ_２Ｈの保護基を、Ｐ^２はＨ又はアミノ基の保護基を示し、Ａ’はＡの内、Ｙ^１と結合する位置に環原子Ｎを有する基をそれぞれ示す。以下同様。）
Ａ．第一製法：アルキル化
本製法は、原料化合物（ＩＩ）をアルキル化反応に付すことにより本発明化合物（Ｉ’）を得る方法である。Ｌが示す脱離基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基やベンゼンスルホニルオキシ基、トルエン（特にｐ−トルエン）スルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基等の有機スルホン酸残基などが挙げられる。
反応は、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の反応に不活性な溶媒中、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを当モルあるいは一方を過剰量用いて、−７８℃〜０℃の冷却下、冷却下乃至室温下、室温下又は場合によっては室温下乃至加熱下に行われる。また、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下に行うのが好ましい。
また、本発明化合物（Ｉ’）は還元的アルキル化反応によっても製造できる。その際、原料化合物（ＩＩＩ）の代わりに、対応するカルボニル化合物を使用し、還元的アルキル化反応の常法（例えば日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第４版、２０巻、１９９２年、３００）等に記載の方法）に従って反応を行う。
更に、原料化合物（ＩＩ）のＲ^ａがＣＯＮＨ_２以外の場合、原料化合物（ＩＩ）の段階で、又はアルキル化反応後に所望のＣＯＮＨ_２基へと変換可能である。Ｒ^ａがＣＯ_２Ｈの場合、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等の反応に不活性な溶媒中、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）等）、場合によっては、更に添加剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等）の存在下、アンモニアで処理することにより製造できる。Ｒ^ａがカルボン酸エステルの場合、水、アルコール類、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の反応に不活性な溶媒中または無溶媒中、室温乃至加熱下、場合により加圧下に、アンモニアと反応させて製造できる。Ｒ^ａがＣＮの場合、加水分解により直接ＣＯＮＨ_２基へ、又はＣＯ_２Ｈを一旦経由して製造できる。これらの反応は他の化合物の製法においても適用でき、同様にしてＲ^ａがＣＯＮＨ_２である化合物を製造できる。
Ｂ．第二製法：アミド化及び環化
本製法は原料化合物（ＩＶ）及び（ＶＩＩ）をアミド化反応に付し中間体（ＶＩＩＩ）とし、得られた化合物（ＶＩＩＩ）を環化反応に付し、本発明化合物（Ｉ’）を得る方法である。尚、中間体（ＶＩＩＩ）を単離せず、アミド化反応後そのまま環化反応の条件に付しても本発明化合物（Ｉ’）を得ることができる。
（１）アミド化
反応は、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の反応に不活性な溶媒中、ＤＣＣ、ＤＩＰＣ、ＷＳＣ、ＣＤＩ等の縮合剤、場合によっては更にＨＯＮＳｕ、ＨＯＢｔ等の添加剤の存在下、化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩＩ）とを当モルあるいは一方を過剰量用いて、−７８℃〜０℃の冷却下、冷却下乃至室温下、室温下又は場合によっては室温下乃至加熱下に行う。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
或いは、原料化合物（ＶＩＩ）の代わりに種々の反応性誘導体を使用してもよい。該反応性誘導体としては、酸無水物；カルボン酸のメチルエステル、エチルエステルなどの通常のエステル；酸クロライド、酸ブロマイドの酸ハライド；酸アジド；ｐ−ニトロフェノールなどのフェノール系化合物やＨＯＮＳｕ、ＨＯＢｔ等のＮ−ヒドロキシル化合物等と反応させて得られる活性エステル；アルキル炭酸ハライドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやピバロイルハライドなどと反応させて得られる有機酸系混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリルを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物などの混合酸無水物等が適用できる。
（２）環化
反応は芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な有機溶媒中または無溶媒下、触媒量乃至溶媒量の酸を用い、−７８℃〜０℃の冷却下、冷却下乃至室温下、室温下又は場合によっては室温下乃至加熱下に行われる。用いられる酸としては酢酸、硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられる。
Ｃ．原料化合物の製造
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）より、上記アミド化及び環化反応と同様の条件に付すことにより製造できる。化合物（ＶＩＩ）は化合物（ＩＸ）及び（ＩＩＩ）より、上記アルキル化反応と同様の条件に付すことにより製造できる。化合物（ＩＶ）はＵＳ５３８０７１９等に記載の方法により製造できる。化合物（Ｖ）及び（ＩＸ）はイソニペコチン酸等多くの化合物が市販されており、或いは容易に入手可能な化合物を公知の反応を適用することによって、容易に製造でき、例えば化合物（Ｖ）又は（ＩＸ）においてＸがＣ_１−６アルキレンである化合物（ＸＩＩＩ）は、下記の方法によっても製造可能である。

（式中、Ｒ^ｂは−Ａ’−Ｐ^２又はＣ_１−４アルキレン−Ａ’−Ｐ^２、Ｒ^ｃはＨ又はＣ_１−４アルキル、或いは、Ｒ^ｂとＲ^ｃが結合する炭素原子と一体となって全体として−Ａ’−Ｐ^２を示す。Ｒ^ｄはＣ_１−４アルキル基等の当該反応に一般に使用可能な基を示す。以下同様。）
即ち、ホーナー−エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応等のＷｉｔｔｉｇ様の反応によりオレフィン化後、パラジウム炭素等の存在下での接触還元により製造することができる。或いは、市販のトロピノン（ＸＩＶａ）又は精密有機合成（Ｌ．−Ｆ．Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔ．Ｅｉｃｈｅｒ著、高野誠一、小笠原国郎 訳、南江堂、４８７−４８９）に記載の方法と同様の方法によって製造される化合物を原料として、化合物（Ｖ）又は（ＩＸ）に対応する化合物（ＸＩＶｅ）、（ＸＩＶｆ）及び（ＸＩＶｇ）が製造できる。

シアノ化反応は、トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）等を使用するのが好ましく、具体的にはＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ２５（６），７８７−７９３（１９９５）に記載の方法等があげられる。その他は当業者に公知の反応により製造される。
化合物（ＩＩＩ）は容易に入手可能であるか、或いは市販化合物より容易に製造できる。Ｌの脱離基は、ＯＨ基又はＣＯ_２Ｈ基から常法により容易に製造できる。Ｙ^２がＯ又はＳの化合物はエーテル化又はエステル化反応により、Ｙ^２がＳＯ又はＳＯ_２である化合物はＳを酸化することによりそれぞれ容易に製造できる。また、環基Ｚ上に種々の置換基を有する化合物は公知の方法により容易に製造可能であり、置換基を有するヘテロ環として、例えば、１，２，４−オキサジアゾール誘導体はＮ−ヒドロキシアミジン誘導体と酸クロリド等のカルボン酸誘導体との縮合（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，２１７４−２１８３（１９８６））等により、オキサゾール誘導体は２−ハロケトン誘導体とアミド誘導体の反応（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，２３７−２４５（１９９６））等により、イソオキサゾール誘導体は１，３−ジケトン誘導体とヒドロキシルアミンとの縮合（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３１，１６５９−１６６４（１９８８））或いはニトリルオキシド誘導体とアセチレン誘導体との１，３−双極子付加反応（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０，４１１−４１８（１９６７））等により、チアゾール誘導体は２−ハロケトン誘導体とチオアミド誘導体の反応（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．９２，１０８４−１０９２（１９６２））等により、イミダゾール誘導体はイミデート誘導体、２−ヒドロキシケトン誘導体及びアンモニアの反応（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，１０７１−１０８４（２０００））等により製造することができる。
また、Ｒ^２ａ又はＲ^２ｂの一方が低級アルキルである本発明化合物は、上記中間体（ＩＶ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）、或いは発明化合物（Ｉ’）において、アルキル化反応に付すことにより製造できる。反応条件は上記アルキル化と同様の条件が適用できる。
また、本発明化合物は環ＡがＡ’以外の場合にも、上記製造法と実質的に同様の、当業者に自明の方法により製造できる。
上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離、精製することができる。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行うことができる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。特にＰＡＲＰ阻害作用を有するため、ＰＡＲＰの関与する、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、腹膜炎、胸膜炎、腎炎等）、自己免疫疾患（例えば、Ｉ型糖尿病等）、虚血再還流障害に伴う疾患（例えば、脳卒中、心筋梗塞、臓器移植等）の予防・治療薬として有用である。
本発明化合物の作用は以下の薬理試験によって確認された。
１．無細胞系ＰＡＲＰ阻害活性測定試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
１）試験化合物は所望の濃度を、８２．５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、５０ｍＭ塩化カリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、５ｍＭジチオスレイトール、１００μｇ／ｍｌヒストン、２６ｎＭ ^３Ｈ−ＮＡＤおよび０．０６ｕｎｉｔヒト組み替え型ＰＡＲＰを含有している反応液中で２５℃、３時間反応させた。
２）反応液に１００ｍＭニコチンアミドを添加することにより反応を停止させた。
３）反応液を０．５ｍｇ抗マウスＩｇＧ抗体結合型ＳＰＡビーズと反応させＴｏｐ ｃｏｕｎｔ（商品名、Ｐａｃｋａｒｄ社）により酵素活性を測定した。
４）ＩＣ_５０はＰＡＲＰのＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ重合化活性を５０％阻害する試験化合物濃度として各化合物について算出した。
実施例１、６２、７２、７７及び８８に記載の化合物は、それぞれ１６、２３、１７、１６及び８．３ｎＭのＩＣ_５０を示した。
２．生細胞系ＰＡＲＰ阻害活性測定試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
１）Ｊ７７４．１細胞（マウス単球／マクロファージ細胞株）を２５ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１０％牛胎児血清含有ＤＭＥＭ培地にて５ｘ１０^５個／ｍｌに調整し、３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で２４時間培養した。
２）試験化合物は２８ｍＭ塩化カリウム、２８ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、０．０１％ジギトニン及び２６ｎＭ ^３Ｈ−ＮＡＤを含む５６ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）溶液にて所望の濃度に調整し、反応溶液とした。
３）ＤＭＥＭ培地を上記反応溶液と置換し、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で１５分培養した。
４）細胞を冷５％トリクロロ酢酸にて洗浄後、２％ＳＤＳ、０．１Ｍ ＮａＯＨにより溶解し放射活性を測定した。
５）ＩＣ_５０はＰＡＲＰのＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ重合化活性を５０％阻害する試験化合物濃度として各化合物について算出した。
実施例１、６２、７２、７７及び８８に記載の化合物は、それぞれ８．２、４７、５．１、１０及び６．１ｎＭのＩＣ_５０を示した。
３．ザイモザン誘発腹膜炎（ｉｎ ｖｉｖｏ）
１）６〜８週令雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバー）を実験に供した。
２）マウスは試験前日夕方より絶食、自由飲水とした。
３）各試験化合物は０．５％メチルセルロースにて懸濁あるいは溶解した。
４）各試験化合物懸濁液あるいは溶液を上記Ｂａｌｂ／ｃマウスに所望の用量となるように５ｍｌ／ｋｇにて経口投与した。陰性および陽性対照群には溶媒である０．５％メチルセルロースを５ｍｌ／ｋｇにて投与した。
５）ザイモザン（Ｓｉｇｍａ）は生理食塩水により０．５ｍｇ／ｍｌとなるように懸濁し、化合物の経口投与と同時に１ｍｌ／ｍｏｕｓｅにて腹腔内投与した。陰性対照群には生理食塩水を１ｍｌ／ｍｏｕｓｅにて腹腔内投与した。
６）ザイモザン投与４時間後に各マウスの腹腔を５ｍｌの０．１％ヘパリン含有生理食塩水にて洗浄し腹腔内の細胞を回収した。
７）回収した細胞数はＣｅｌｌｔａｋ（商品名、日本光電）にて測定した。
８）ＥＤ３０はザイモザンによって腹腔に浸潤した細胞数を３０％抑制する試験化合物用量として各化合物について算出した。
４．コラーゲン誘発関節炎（ｉｎ ｖｉｖｏ）
１）３ｍｇ／ｍｌウシＩＩ型コラーゲン（コラーゲン研修会）８ｍｌと同量のＦＣＡ（Ｆｒｅｕｎｄ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔ Ｈ３７ Ｒａ、ＤＩＦＣＯ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を十分に混合し、雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールスリバー）尾根部皮内に１００μｌずつ免疫した。
２）２１日後、上記と同様に追加免疫した。
３）追加免疫日を０日目とし、１週間に２回の割合で体重および各肢の関節炎スコアを測定した。関節炎スコアは以下のように設定した。すなわち、０は正常、１は発赤および軽度の腫脹、２は中程度の腫脹、３は重度の腫脹または関節部の強直である。
４）試験化合物は０．５％メチルセルロースを溶媒として、１、３、１０および３０ｍｇ／５ｍｌの濃度で懸濁し、５ｍｌ／ｋｇの用量にて１日１回経口投与を２１日目まで行った。なお陰性および陽性対照群には溶媒である０．５％メチルセルロースを５ｍｌ／ｋｇにて投与した。
５）測定結果は経日的な変化として表すと共に時間−反応曲線下面積（ＡＵＣ：ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ）として表した。関節炎スコアに関してはｓｔｅｅｌ検定を、体重変動に関してはＤｕｎｎｅｔｔ検定を行いｐ値が０．０５以下の場合を有意とした。
上記実験より、本発明化合物はＰＡＲＰ阻害作用を有し、ＰＡＲＰの関与する疾患の予防・治療薬として有用であることが確認された。
本発明化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容され得る塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知のｐＨ調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２〜４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。関節内投与の場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇを１日１回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。
参考例１
２，３−ジアミノ安息香酸エチルエステル（２９．３ｇ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（４０．０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４０．０ｇ）及びＨＯＢｔ（１．５ｇ）を加え、室温下一夜攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去し、粗製の２−アミノ−３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル（５６．９ｇ）を得た。該粗製物を酢酸（６００ｍｌ）に溶解し、１２０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、水層からは更にクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート（２７．５ｇ）を得た。
参考例２
エチル２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート（２７．５ｇ）のエタノール（４００ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、１Ｍ塩酸を加え、析出した結晶を濾取、水洗して、２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（２３．３ｇ）を得た。
参考例３
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（２３．２ｇ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）懸濁液にＣＤＩ（１６．２ｇ）を加え、室温下３時間攪拌した。反応液にアンモニア飽和のＴＨＦ（２００ｍｌ）を加え、室温下一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８．９ｇ）を得た。
参考例４
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（１４．１ｇ）に氷冷下トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加え、室温下一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル及びイソプロピルエーテルを加えて得られる固体を濾取し、酢酸エチル及びイソプロピルエーテルで洗浄して、２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド・２トリフルオロ酢酸塩（１５．１ｇ）を得た。
参考例１と同様の方法で後記表１に示す参考例５〜８の化合物を、参考例２と同様の方法で参考例９〜１２の化合物を、参考例３と同様の方法で参考例１３〜１６の化合物を、参考例４と同様の方法で参考例１７〜２０の化合物をそれぞれ合成した。参考例１〜２０の化合物の構造を表１に示す。尚、表中、物理化学データが空欄の化合物は精製せずにそのまま次の反応に使用したことを示す。
実施例１
２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド・２トリフルオロ酢酸塩（７１０ｍｇ）、４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルブロミド（３１０ｍｇ）、炭酸カリウム（１．４ｇ）、ヨウ化カリウム（１２９ｍｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を室温下一夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（５１９ｍｇ）を得た。得られた化合物（５１９ｍｇ）をエタノールに溶解し、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧濃縮して生じた結晶を再結晶（エタノール−水）して、２−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド・２塩酸塩（２００ｍｇ）を得た（無色粉末）。
実施例２
２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド・２トリフルオロ酢酸塩（８６０ｍｇ）、チオフェン−２−アルデヒド（１．１ｇ）、酢酸（５ｍｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１０ｇ）を加え、２日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（９５ｍｇ）を得た。得られた化合物をメタノールに溶解し、フマル酸（３０ｍｇ）を加えた。生じた結晶を再結晶（２−プロパノール）して、２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド・１／２フマル酸塩（１０８ｍｇ）を得た（無色粉末）。
実施例３
２−｛１−［４−（２−ベンジルオキシフェノキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（３４４ｍｇ）、メタノール（１５ｍｌ）及び１０％パラジウム−炭素（９０ｍｇ）混合物を、水素雰囲気下、室温下で一夜攪拌した。反応混合物を濾過後、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、２−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（２５４ｍｇ）を得た。得られた化合物をメタノールに溶解し、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧濃縮して生じた結晶を再結晶（エタノール−水）して、２−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド・２塩酸塩（２４４ｍｇ）を得た（無色粉末）。
実施例１と同様の方法で後記表２〜６に示す実施例４〜１０６の化合物を、実施例２と同様の方法で後記表６に示す実施例１０７及び１０８の化合物を合成した。実施例化合物の構造及び物理化学的データを、表２〜６に示す。
また、表７〜９に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
表中、次に示す略号を用いる。Ｒｅｘ：参考例番号、Ｅｘ：実施例番号、Ｃｍｐｄ：化合物番号、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：１−プロピル、ｉＰｒ：２−プロピル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｏｃ：ｔＢｕ−Ｏ−ＣＯ−、Ａｃ：アセチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、Ａｄ：１−アダマンチル、１Ｎａｐｈ：１−ナフチル、２Ｎａｐｈ：２−ナフチル、２Ｔｈｉ：２−チエニル、３Ｔｈｉ：３−チエニル、２Ｐｙ：２−ピリジル、３Ｐｙで３−ピリジル、４Ｐｙ：４−ピリジル、Ｄａｔ：物理化学的データ（Ｆ：ＦＡＢ−ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］；ＥＩ：ＥＩ−ＭＳ（Ｍ^＋）；ＥＳ：ＥＳＩ−ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］；ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６中の^１ＨＮＭＲにおけるδ（ｐｐｍ））；Ｓａｌ：塩（空欄：フリー体；ＨＣｌ：塩酸塩；Ｆｕ：フマル酸塩；数字は酸成分の比率を示し、例えば、２ＨＣｌは二塩酸塩を意味する。）をそれぞれ示す。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、数字が複数個あるものは複数の置換を示す。例えば２−ＯＭｅ−Ｐｈは２−メトキシフェニルを、２，４−Ｆ_２−Ｐｈは２，４−ジフルオロフェニルを示す。

Technical field
The present invention relates to benzimidazole derivatives useful as medicaments, especially PARP inhibitors.
Background art
Rheumatoid arthritis (rheumatoid arthritis: RA) is a polyarthritis that repeats relapses and remissions, which causes joint destruction, is accompanied by extra-articular symptoms, and is sometimes a life-threatening disease. Characteristics of RA include (1) infiltration of monocytes, (2) proliferation of synovial cells, and (3) consequent tissue destruction (N. Engl. J. Med., 322, 1277-1289). (1990)). Therefore, the purpose of drug treatment is to maintain joint function and prevent bone destruction observed by X-rays.
Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) is a 113 kDa nuclear enzyme. The two Zn finger motifs present at the N-terminus of PARP recognize DNA strand damage, and nicotinamide adenine dinucleotide (nicotinamide adenine dinucleotide: It is known to control the reaction of polymerizing the ADP-ribose moiety of NAD). Therefore, it is considered that excessive activation of PARP depletes intracellular NAD and ATP contents and leads to cell death (J. Clin. Invest., 77, 1312-1330 (1986)).
It is widely known that in various inflammatory diseases, NO, active oxygen, or their reaction product, peroxynitrite, is a potent mediator causing tissue damage. This tissue damage is considered to be the result of PARP recognizing and activating DNA strand damage caused by NO, active oxygen, and peroxynitrite, resulting in energy depletion (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 1753-1758 (1996)). It has also been clarified that inhibition of PARP activation strongly suppresses cell infiltration during inflammation (J. Exp. Med., 186, 1041-1049 (1997), Immunology, 93, 96-). 101 (1998)).
In RA patients, synovial fluid cells have an enhanced ability to produce active oxygen (Z. Rheumatol., 46, 227-232 (1987)), NO in synovial fluid and serum.₂ ⁻Significant increase in the amount of ions (Ann. Rheum. Dis., 51, 1219-1222 (1992)), and increase in DNA chain damage in peripheral mononuclear cells (Ann. Rheum. Dis.) , 51, 8-12 (1992)) and the fact that the NAD content is reduced (Int. J. Clin. Pharm. Res., 14, 57-63 (1994)). It has been suggested that as a result, cell invasion and tissue destruction are caused.
Therefore, PARP inhibitors are considered to be useful as therapeutic agents for inflammatory diseases such as RA. However, no clinically effective PARP inhibitor has been found, and development of a novel PARP inhibitor having excellent inhibitory activity has been eagerly desired.
WO 00/32579 discloses a PARP inhibitor having an unsubstituted carbamoyl group at the 4-position of a benzimidazole and a nitrogen-containing saturated heterocycle at the 2-position, as shown in the following formula.

(Wherein A is a substituent R²And R³And represents a 4- to 8-membered saturated or monoethenoid heterocycle containing one or two N atoms. R²Is H; NR²⁶R²⁷Or a branched or linear C which may be substituted with an oxo group._1-8Alkyl; C_3-7Cycloalkyl-C_1-4Alkyl; CO- (NH)_0,1-R²¹; CO₂R²¹An optionally substituted phenyl (R²¹Is C_3-7Represents cycloalkyl or phenyl, etc.)³Is H; branched or linear C which may be substituted by a phenyl group_1-8And alkyl and the like, respectively. In addition, the R²NR at²⁶R²⁷May form a 3- to 8-membered heterocycle, wherein said heterocycle is_1-4Alkyl or C_1-4It may be substituted by alkyl-phenyl. See the gazette for details. )
The compound has a nitrogen-containing saturated hetero ring at the 2-position, and the hetero ring may be further bonded to another ring via a bond, and the bond at that time may be substituted with an oxo group. Good C_1-8Alkylene, CO- (NH)_0,1, CO₂Or a bond. Further, the ring bonded to the bond is represented by (1) an optionally substituted oxo group._1-8In the case of alkylene, a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle linked by N, (2) C_1-4Alkylene, CO- (NH)_0,1Or CO₂In the case of phenyl or C_3-7Cycloalkyl, (3) C_5-8In the case of alkylene or a bond, phenyl is defined.
Disclosure of the invention
The present inventors have conducted intensive studies on compounds that inhibit PARP. As a result, the unsubstituted carbamoyl group at the 4-position of benzimidazole has a nitrogen-containing saturated hetero ring at the 2-position, and the nitrogen-containing saturated hetero ring has It has been found that a benzimidazole derivative having one or more ring groups bonded thereto through a specific bond has good PARP inhibitory activity, and particularly has good activity even in oral administration. The present inventors have found that they are useful as agents for preventing, treating or diagnosing diseases, and completed the present invention.
That is, according to the present invention, a benzimidazole derivative represented by the following general formula (I) (hereinafter, referred to as “the compound (I) of the present invention)” or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 1 There is provided a medicament containing a species or two or more species as an active ingredient, particularly a PARP inhibitor.

(The symbols in the formula have the following meanings.
R¹: H, lower alkyl, halogen, or a lower alkyl group substituted with halogen,
R^2aAnd R^2b: H, lower alkyl or absent,
Dotted line: presence or absence of a double bond in the ring,
A: nitrogen-containing saturated heterocycle,
X: lower alkylene or a bond optionally substituted with an oxo group,
Y¹And Y³: Same or different, lower alkylene optionally substituted with an oxo group, lower alkenylene optionally substituted with an oxo group, lower alkynylene optionally substituted with an oxo group or a bond,
Y²: O, S, SO, SO₂Or a bond (however, Y¹Is methylene or a bond;²Indicates a bond),
Z: cycloalkyl which may be substituted, aryl which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted (provided that the heterocyclic group is Y via a ring carbon atom)³To join)
Where -Y¹-Y²-Y³The group represented by-may be substituted by -CO-O- or an oxo group;_1-8Alkylene or -CO-OC_1-4In the case of alkylene, Z represents an optionally substituted heterocyclic group;¹And Y²Are both bonds, Y³Represents a group other than a bond. The same applies hereinafter. )
The dotted line in the formula (I) indicates R^2aAnd R^2bIndicates that the benzimidazole ring has one of the following structures.

Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the present specification, “alkyl”, “alkylene”, “alkenylene” and “alkynylene” mean a straight or branched hydrocarbon chain, and “lower alkyl” includes, for example, C_1-6And preferably an alkyl group of_1-4And more preferably a methyl, ethyl and isopropyl group. "Lower alkylene" is, for example, C_1-6Alkylene, preferably C_2-4And more preferably ethylene and butylene. "Lower alkenylene" includes, for example, C_2-6Having one or more double bonds at any position of the alkyl of the formula: "lower alkynylene" includes, for example, C_2-6Has one or more triple bonds at any position of the alkyl chain.
"Halogen" refers to F, Cl, Br and I, preferably F, Cl and Br. “Lower alkyl substituted with halogen” means, for example, C 1 -C substituted with one or more halogen._1-6Alkyl, preferably C-substituted by one or more F_1-6Alkyl, more preferably fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and trifluoroethyl.
The “cycloalkyl group” is preferably a cycloalkyl group having 3 to 14 carbon atoms, and may be crosslinked. More preferred are cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and adamantyl groups.
The “aryl group” is preferably a monocyclic to tricyclic aryl group having 6 to 14 carbon atoms. More preferred are phenyl and naphthyl groups, and even more preferred are phenyl groups. Further, a 5- to 8-membered cycloalkyl ring may be condensed with the phenyl group to form, for example, an indanyl or tetrahydronaphthyl group.
“Heterocyclic group” refers to a 5- to 8-membered monocyclic to tricyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, S and N as ring atoms. Any carbon atom that is a ring atom may be substituted with an oxo group, and S or N may be oxidized to form an oxide or a dioxide. The heterocyclic group may be cross-linked or form a spiro ring (including an acetal such as a 1,3-dioxolane ring derived from an oxo group). Further, a cycloalkyl ring or a benzene ring may be condensed. Preferably, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, quinolinyl, quinolinyl, quinolinyl , Quinoxalinyl, cinnolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, homopiperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, chromanyl, dioxolanyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl, 9-azabicyclo [9,3-azacyclo] 3.3.1] nonan-3-yl, 3-azabicyclo [3.2.1] octa 6-yl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl, 2-azatricyclo [3.3.1.1^3,7] Decan-4-yl, 1-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, 1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl, 1-azabicyclo [2.2.2] octane -4-yl, 3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl, 2-azaspiro [4.5] decane-8-yl, 2-azaspiro [4.4] nonan-7-yl and 8-azaspiro [4.5] decane-2-yl group and the like. More preferred are a pyridyl, pyridazinyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl and benzothienyl group.
The “nitrogen-containing saturated heterocyclic group” is a 5- to 8-membered saturated heterocyclic group having at least one N as a ring atom and optionally having one or more O or S. An arbitrary carbon atom may be substituted with an oxo group, and S or N may be oxidized to form an oxide or a dioxide. The heterocyclic group may be bridged or form a spiro ring (including an acetal such as a 1,3-dioxolane ring derived from an oxo group). Preferably, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, homopiperazinyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl, 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl, 3 -Azabicyclo [3.2.1] octan-6-yl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane-2-yl, 2-azatricyclo [3.3.1.13,7] decan-4-yl , 1-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, 1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl, 1-azabicyclo [2.2.2] octan-4-yl, 3 -Azaspiro [5.5] undecan-9-yl, 2-azaspiro [4.5] decane-8-yl, 2-azaspiro [4.4] nonan-7-yl and 8-aza A pyro [4.5] decan-2-yl group, more preferably pyrrolidinyl, piperidyl and 8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl group.
"Y through a ring carbon atom³"A heterocyclic group bonded to" is an adjacent linker -Y¹-Y²-Y³A group represented by-(for example, Y²And Y³If both are a bond, Y¹) Represents a heterocyclic group in which the ring atom bonded to is a carbon atom. For example, 1-piperidyl is not included, but 2-, 3- or 4-piperidyl is included.
Examples of the substituent in “optionally substituted cycloalkyl”, “optionally substituted aryl” or “optionally substituted heterocyclic group” include those of these rings in a medicament, particularly a PARP inhibitor. It is a substituent that can be used as a substituent, and may have 1 to 5 of these substituents. Preferably, the substituent is C_1-20Hydrocarbon group, halogen, C substituted with halogen_1-6Alkyl, OH, OC_1-20Hydrocarbon group, SH, SC_1-20Hydrocarbon group, SO-C_1-20Hydrocarbon group, SO₂-C_1-20Hydrocarbon group, CO-C_1-20Hydrocarbon group, heterocyclic group, CO₂H, COO-C_1-20Hydrocarbon group, CONH₂, CONH-C_1-6Alkyl, CON (C_1-6Alkyl)₂, NHCO-C_1-6Alkyl, NHCO₂-C_1-6Alkyl, NHCONH-C_1-6Alkyl, NH₂, NH-C_1-6Alkyl, N (C_1-6Alkyl)₂, CN and NO₂A group selected from the group consisting of_1-20The "hydrocarbon group" includes alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, alkylene-cycloalkyl, alkenylene-cycloalkyl, alkynylene-cycloalkyl, alkylene-aryl, alkenylene-aryl, alkynylene-aryl and the like. The hydrocarbon group and the heterocyclic group may further have a substituent, and the substituent is preferably C._1-6Alkyl, halogen, OH, OC_1-6Alkyl, SH, SC_1-6Alkyl, SO-C_1-6Alkyl, SO₂-C_1-6Alkyl, CO-C_1-6Alkyl, CO₂H, COO-C_1-6Alkyl, CONH₂, CONH-C_1-6Alkyl, CON (C_1-6Alkyl)₂, NHCO-C_1-6Alkyl, NHCO₂-C_1-6Alkyl, NHCONH-C_1-6Alkyl, NH₂, NH-C_1-6Alkyl, N (C_1-6Alkyl)₂, CN and NO₂A group selected from the group consisting of groups, and may have 1 to 4 substituents). More preferably, C_1-6Alkyl, cycloalkyl, aryl, C_1-6Alkylene-cycloalkyl, C_1-6Alkylene-aryl, halogen, C substituted with halogen_1-6Alkyl, OH, OC_1-6Alkyl, O-cycloalkyl, O-aryl, OC_1-6Alkylene-cycloalkyl, OC_1-6Alkylene-aryl, SC_1-6Alkyl, S-cycloalkyl, S-aryl, SC_1-6Alkylene-cycloalkyl, SC_1-6Alkylene-aryl, CO-C_1-6Alkyl, CO-cycloalkyl, CO-aryl, CO-C_1-6Alkylene-cycloalkyl, CO-C_1-6Alkylene-aryl, heterocyclic group, CO₂H, COO-C_1-6Alkyl, CONH₂, CONH-C_1-6Alkyl, CON (C_1-6Alkyl)₂, NHCO-C_1-6Alkyl, NHCO₂-C_1-6Alkyl, NHCONH-C_1-6Alkyl, NH₂, NH-C_1-6Alkyl, N (C_1-6Alkyl)₂, CN and NO₂Wherein the cycloalkyl, aryl and heterocyclic groups are_1-6Alkyl, halogen, OH, OC_1-6Alkyl, SH, SC_1-6Alkyl, CO-C_1-6Alkyl, CO₂H, COO-C_1-6Alkyl, NH₂, NH-C_1-6Alkyl, N (C_1-6Alkyl)₂, CN and NO₂May have 1 to 4 groups selected from the group consisting of groups). More preferably, C_1-6Alkyl, cycloalkyl, aryl, C_1-6Alkylene-aryl, halogen, C substituted with halogen_1-6Alkyl, OH, OC_1-6Alkyl, O-aryl, OC_1-6Alkylene-aryl, SC_1-6Alkyl, S-aryl, SC_1-6Alkylene-aryl, CO-C_1-6Alkyl, CO-aryl, heterocyclic group, CO₂H, COO-C_1-6Alkyl, CONH₂, CONH-C_1-6Alkyl, CON (C_1-6Alkyl)₂, NHCO-C_1-6Alkyl, NHCO₂-C_1-6Alkyl, NH₂, NH-C_1-6Alkyl, N (C_1-6Alkyl)₂, CN and NO₂Wherein the cycloalkyl, aryl and heterocyclic groups are_1-6Alkyl, halogen, OH, OC_1-6Alkyl, S-C_1-6Alkyl, CO-C_1-6Alkyl, CO₂H, COO-C_1-6Alkyl, NH₂, NH-C_1-6Alkyl, N (C_1-6Alkyl)₂, CN and NO₂May have 1 to 4 groups selected from the group consisting of groups).
A preferred compound in the present invention is R¹Is H, R^2aOr R^2bIs H, X is a bond or C_1-6Alkylene, A is pyrrolidinyl or piperidyl, Y¹Is C_1-6Alkylene, Y²Is O, S or a bond, Y³Is C_1-6It is a compound of an alkylene or a bond, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocyclic group. More preferably, Z is a compound of an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted phenyl or an optionally substituted heterocyclic group, and further preferably X and Y³Is a bond compound, and more preferably (1) Y²Is O or S, and phenyl optionally substituted with Z, and (2) Y²Is a bond, and Z is an aromatic heterocyclic group compound which may be substituted. Still more preferably, -Y¹-Y²-Y³A 2- [1- (substituted) piperidin-4-yl] -1H-benzimidazole-4-carboxamide compound, wherein -Z is a group selected from the following group G:
Group G: 2-phenoxyethyl, 3-phenoxypropyl, 4-phenoxybutyl, 6-phenoxyhexyl, 2- (2-fluorophenoxy) ethyl, 3- (2-fluorophenoxy) propyl, 4- (2-fluorophenoxy) ) Butyl, 2- (3-fluorophenoxy) ethyl, 3- (3-fluorophenoxy) propyl, 4- (3-fluorophenoxy) butyl, 2- (4-fluorophenoxy) ethyl, 3- (4-fluorophenoxy) ) Propyl, 4- (4-fluorophenoxy) butyl, 2- (2-chlorophenoxy) ethyl, 3- (2-chlorophenoxy) propyl, 4- (2-chlorophenoxy) butyl, 3- (3-chlorophenoxy) ) Propyl, 3- (4-chlorophenoxy) propyl, 3- (2-bromophenoxy) prop , 3- (3-bromophenoxy) propyl, 3- (4-bromophenoxy) propyl, 3- (2-trifluoromethylphenoxy) propyl, 3- (3-trifluoromethylphenoxy) propyl, 3- (4- Trifluoromethylphenoxy) propyl, 3- (2-cyanophenoxy) propyl, 3- (3-cyanophenoxy) propyl, 3- (4-cyanophenoxy) propyl, 3- (2-nitrophenoxy) propyl, 3- ( 3- (nitrophenoxy) propyl, 3- (4-nitrophenoxy) propyl, 2- (2,4-difluorophenoxy) ethyl, 3- (2,4-difluorophenoxy) propyl, 4- (2,4-difluorophenoxy) ) Butyl, 3- (2,3-difluorophenoxy) propyl, 3- (2,5-difluorophene) Xy) propyl, 3- (2,6-difluorophenoxy) propyl, 3- (3,4-difluorophenoxy) propyl, 3- (3,5-difluorophenoxy) propyl, 3- (2,3-dichlorophenoxy) Propyl, 3- (2,4-dichlorophenoxy) propyl, 3- (2,5-dichlorophenoxy) propyl, 3- (2,6-dichlorophenoxy) propyl, 3- (3,4-dichlorophenoxy) propyl, 3- (3,5-dichlorophenoxy) propyl, 4- (naphthalen-1-yloxy) butyl, 4- (naphthalen-2-yloxy) butyl, 2-phenylthioethyl, 3-phenylthiopropyl, 4-phenylthio Butyl, 2- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) ethyl, 3- (3-phenyl-1 , 2,4-oxadiazol-5-yl) propyl, 4- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) butyl, 2- (5-phenyl-1,2,4 -Oxadiazol-3-yl) ethyl, 3- (5 phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) propyl, 4- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazole- 3-yl) butyl, 3- [3- (2-chlorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] propyl, 3- [3- (3-fluorophenyl) -1,2,4 -Oxadiazol-5-yl] propyl, 2- (2-phenyloxazol-4-yl) ethyl, 3- (2-phenyloxazol-4-yl) propyl, 4- (2-phenyloxazol-4-yl) ) Butyl, 2- (2-phenylthia) 4-yl) ethyl, 3- (2-phenylthiazol-4-yl) propyl, 4- (2-phenylthiazol-4-yl) butyl, 2- (3-phenylisoxazol-5-yl) ) Ethyl, 3- (3-phenylisoxazol-5-yl) propyl, 4- (3-phenylisoxazol-5-yl) butyl, 2- (5-phenylthiophen-2-yl) ethyl, -(5-phenylthiophen-2-yl) propyl, 4- (5-phenylthiophen-2-yl) butyl, 2- (5-phenylisoxazol-3-yl) ethyl, 3- (5-phenyliso Xazol-3-yl) propyl, 4- (5-phenylisoxazol-3-yl) butyl and {3- [5- (4-chlorophenyl) furan-2-yl] propyl groups.
Among the compounds of the present invention, particularly preferred compounds are 2- [1- (6-phenoxyhexyl) piperidin-4-yl] -1H-benzimidazole-4-carboxamide, 2- {1- [2- (4-fluoro Phenoxy) ethyl] piperidin-4-yl {-1H-benzimidazole-4-carboxamide, 2- {1- [4- (4-fluorophenoxy) butyl] piperidin-4-yl} -1H-benzimidazole-4- Carboxamide, 2- {1- [3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) propyl] piperidin-4-yl} -1H-benzimidazole-4-carboxamide and 2- { 1- [2- (2-phenyloxazol-4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -1H-benzimidazole-4-carboxa In degrees.
The compound (I) of the present invention may have a geometric isomer or a tautomer depending on the type of the substituent, but the present invention also includes a separated form or a mixture of these isomers. Further, the compound (I) of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and may have an isomer based on the asymmetric carbon atom. The present invention includes a mixture of these optical isomers and an isolated one. The present invention also includes a compound obtained by labeling the compound (I) of the present invention with a radioisotope.
The compound (I) of the present invention^2aOr R^2bAre in equilibrium with one another. In the present specification, the notation of a structural formula, a compound name, or the like is described using only one of them, but the present invention includes compounds in such an equilibrium relationship.
The compound (I) of the present invention may form a salt with a base depending on the type of an acid addition salt or a substituent, and is included in the present invention as long as such a salt is a pharmaceutically acceptable salt. . Specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, methylamine, Examples thereof include salts with organic bases such as ethylamine, ethanolamine, lysine, and ornithine, and ammonium salts. Furthermore, the present invention also includes various hydrates, solvates, and polymorphic substances of the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The compounds of the present invention also include pharmacologically acceptable prodrugs. A pharmacologically acceptable prodrug is defined as the NH4 of the present invention by solvolysis or under physiological conditions.₂, OH, CO₂It is a compound having a group that is converted to H or the like. Groups that form prodrugs include those described in Prog. Med. , 5, 2157-2161 (1985) and “Development of Pharmaceuticals” (Hirokawa Shoten, 1990), Vol. 7, Molecular Design 163-198.
(Manufacturing method)
The compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or the types of substituents. At that time, depending on the type of the functional group, it is effective in production technology to protect the functional group with an appropriate protecting group at the stage of a raw material or an intermediate, or to replace the functional group with a group that can be easily converted to the functional group. It may be. Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and the like. in Organic Synthesis (3rd edition, 1999) ", and these may be appropriately selected and used according to the reaction conditions. In such a method, a desired compound can be obtained by introducing the protective group and performing a reaction, and then removing the protective group or converting it to a desired group, as necessary.
In addition, the prodrug of the compound (I) of the present invention can be produced by introducing a specific group at the stage of a raw material or an intermediate, or by performing a reaction using the obtained compound (I) of the present invention, in the same manner as the above protective group. . The reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
Hereinafter, a typical production method of the compound (I) of the present invention will be described. R^2aOr R^2bThe compound (I ') of the present invention, one of which is H can be produced according to the following route.

(Where R^aIs CONH₂Or CONH₂Easily convertible group (CO₂H, carboxylate or CN), L is a leaving group, P¹Is H or C_1-6CO such as alkyl group₂The protecting group of H is P²Represents a protecting group for H or an amino group, and A 'represents¹And a group having a ring atom N at the position where it is bonded. The same applies hereinafter. )
A. First production method: alkylation
This production method is a method for obtaining the compound (I ') of the present invention by subjecting the starting compound (II) to an alkylation reaction. Examples of the leaving group represented by L include halogen atoms such as Cl, Br and I; alkylsulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy group and ethanesulfonyloxy group; benzenesulfonyloxy group; and toluene (particularly p-toluene) sulfonyloxy group. And organic sulfonic acid residues such as an arylsulfonyloxy group.
The reaction is carried out by aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; alcohols such as methanol and ethanol; , N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), and the like, in a solvent inert to the reaction, using an equimolar amount of compound (II) and compound (III) or an excess amount of one of them, and then using -78 ° C to 0 ° C. The reaction is performed under cooling at a temperature of 0 ° C., under cooling to room temperature, at room temperature, or in some cases room temperature to heating. Further, in the presence of a base such as sodium hydride, potassium hydride, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate. It is preferred to do so.
The compound (I ') of the present invention can also be produced by a reductive alkylation reaction. At that time, the corresponding carbonyl compound is used in place of the raw material compound (III), and a conventional method of reductive alkylation reaction (for example, “Experimental Chemistry Course (Maruzen)” edited by The Chemical Society of Japan (4th edition, volume 20, 1992, 300).
Further, R of the starting compound (II)^aIs CONH₂In other cases, the desired CONH is obtained at the stage of the starting compound (II) or after the alkylation reaction.₂It can be converted to a group. R^aIs CO₂In the case of H, a condensing agent (for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIPC)) is used in a solvent inert to a reaction such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, DMF, DMSO, and pyridine. , 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC), 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole (CDI), etc., and in some cases, further additives (eg, N-hydroxysuccinimide) (HONSu, 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), etc.) and can be produced by treating with ammonia. R^aIs a carboxylic acid ester, it can be produced by reacting with ammonia in a solvent inert to the reaction of water, alcohols, DMF, THF, or the like, or in a solvent-free room temperature or under heating, and optionally under pressure. R^aIs CN, hydrolysis directly results in CONH₂To the group or CO₂H can be manufactured once. These reactions can be applied to the production of other compounds.^aIs CONH₂Can be produced.
B. Second production method: amidation and cyclization
In this production method, the starting compounds (IV) and (VII) are subjected to an amidation reaction to obtain an intermediate (VIII), and the obtained compound (VIII) is subjected to a cyclization reaction to obtain the present compound (I ′). Is the way. Incidentally, the compound of the present invention (I ') can be obtained even if the intermediate (VIII) is not isolated and subjected to the cyclization reaction conditions as it is after the amidation reaction.
(1) Amidation
The reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, DMSO, etc., a condensing agent such as DCC, DIPC, WSC, CDI, etc., and optionally HONSu, HOBt. Compound (IV) and Compound (VII) are used in an equimolar amount or an excess amount thereof in the presence of an additive such as -78 ° C to 0 ° C, under cooling to room temperature, at room temperature or in some cases. Is performed at room temperature or under heating. The reaction in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, picoline or lutidine facilitates the reaction. In some cases, it is advantageous for the process to proceed.
Alternatively, various reactive derivatives may be used in place of the starting compound (VII). Examples of the reactive derivative include: acid anhydrides; ordinary esters such as methyl esters and ethyl esters of carboxylic acids; acid halides such as acid chlorides and acid bromides; acid azides; phenolic compounds such as p-nitrophenol, HONSu, and HOBt. An active ester obtained by reacting with an N-hydroxyl compound or the like; an organic acid-based mixed acid anhydride or diphenylphosphoryl chloride obtained by reacting with an alkyl ester of halocarboxylic acid such as alkyl carbonate or pivaloyl halide; A mixed acid anhydride such as a phosphoric acid mixed acid anhydride obtained by the reaction can be used.
(2) Cyclization
The reaction is carried out in an organic solvent inert to the reaction of aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers and the like, or in the absence of a solvent, using a catalytic amount or an amount of a solvent, and cooling at -78 ° C to 0 ° C The reaction is carried out under cooling to room temperature, at room temperature or in some cases at room temperature to heating. Examples of the acid used include acetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and trifluoromethanesulfonic acid.
C. Production of raw material compounds
Compound (II) can be produced from compounds (IV) and (V) by subjecting them to the same conditions as in the above amidation and cyclization reaction. Compound (VII) can be produced from compounds (IX) and (III) by subjecting the same conditions as in the above alkylation reaction. Compound (IV) can be produced by the method described in US Pat. No. 5,380,719. Many compounds such as isonipecotic acid are commercially available as the compounds (V) and (IX), or easily available compounds can be easily produced by applying a known reaction. For example, the compound (V) or (IX) IX) where X is C_1-6Compound (XIII) which is alkylene can also be produced by the following method.

(Where R^bIs -A'-P²Or C_1-4Alkylene-A'-P², R^cIs H or C_1-4Alkyl or R^bAnd R^cAnd -A'-P as a whole together with the carbon atom to which²Is shown. R^dIs C_1-4It shows a group generally usable for the reaction, such as an alkyl group. The same applies hereinafter. )
That is, it can be produced by olefination by a Wittig-like reaction such as a Horner-Emmons reaction and then catalytic reduction in the presence of palladium carbon or the like. Alternatively, it is produced by a method similar to the method described in commercially available tropinone (XIVa) or precision organic synthesis (L.-F. Tietz, T. Eicher, translated by Seiichi Takano and Kunio Ogasawara, Nanedo, 487-489). Compounds (XIVe), (XIVf) and (XIVg) corresponding to compound (V) or (IX) can be produced using the above compound as a starting material.

For the cyanation reaction, it is preferable to use tosylmethyl isocyanide (TosMIC) and the like, and specific examples include the method described in Synthetic Communication 25 (6), 787-793 (1995). Others are produced by reactions known to those skilled in the art.
Compound (III) is readily available or can be easily prepared from commercially available compounds. The leaving group for L is an OH group or CO 2₂It can be easily produced from an H group by an ordinary method. Y²Are O or S by etherification or esterification²Is SO or SO₂Can be easily produced by oxidizing S, respectively. Compounds having various substituents on the ring group Z can be easily produced by a known method. As a heterocyclic ring having a substituent, for example, a 1,2,4-oxadiazole derivative is N-hydroxy Oxazole derivatives are reacted with 2-haloketone derivatives and amide derivatives (J. Med. Chem.) By condensation of amidine derivatives with carboxylic acid derivatives such as acid chloride (J. Med. Chem. 29, 2174-2183 (1986)). 39, 237-245 (1996)), the isoxazole derivative is condensed with a 1,3-diketone derivative and hydroxylamine (J. Med. Chem, 31, 1659-1664 (1988)) or a nitrile oxide derivative. 1,3-dipole addition reaction with acetylene derivatives (J. Med. Chem. 10, 41). -418 (1967)) and the like, the thiazole derivative was converted to the imidate derivative, the 2-hydroxyketone by the reaction of a 2-haloketone derivative and a thioamide derivative (Gazz. Chim. Ital. 92, 1084-1092 (1962)) and the like. It can be produced by a reaction between a derivative and ammonia (J. Med. Chem. 43, 1071-1084 (2000)) and the like.
Also, R^2aOr R^2bCan be produced by subjecting the intermediate (IV), (VI) or (VIII) or the inventive compound (I ′) to an alkylation reaction. As the reaction conditions, the same conditions as in the above alkylation can be applied.
In addition, the compound of the present invention can be produced by a method substantially the same as the above-mentioned production method and obvious to those skilled in the art even when ring A is other than A '.
The reaction product obtained by each of the above production methods can be isolated and purified as various solvates such as a free compound, a salt thereof, or a hydrate. The salt can be produced by subjecting it to a usual salt formation treatment.
Isolation and purification can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
Various isomers can be isolated by a conventional method utilizing the physicochemical difference between the isomers. For example, optical isomers can be separated by a general optical resolution method such as fractional crystallization or chromatography. The optical isomer can also be produced from a suitable optically active starting compound.
Industrial applicability
The compounds of the present invention are useful as active ingredients in pharmaceutical preparations. In particular, since it has a PARP inhibitory action, inflammatory diseases involving PARP (eg, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, peritonitis, pleurisy, nephritis, etc.), autoimmune diseases (eg, type I diabetes, etc.) It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases associated with ischemia-reperfusion disorder (eg, stroke, myocardial infarction, organ transplantation, etc.).
The effects of the compound of the present invention were confirmed by the following pharmacological tests.
1. Cell-free PARP inhibitory activity assay (in vitro)
1) The desired concentration of the test compound was 82.5 mM Tris-HCl (pH 8.0), 50 mM potassium chloride, 10 mM magnesium chloride, 5 mM dithiothreitol, 100 μg / ml histone, 26 nM³The reaction was performed at 25 ° C. for 3 hours in a reaction solution containing H-NAD and 0.06 unit human recombinant PARP.
2) The reaction was stopped by adding 100 mM nicotinamide to the reaction solution.
3) The reaction solution was reacted with 0.5 mg of anti-mouse IgG antibody-bound SPA beads, and the enzyme activity was measured by Top count (trade name, Packard).
4) IC₅₀Was calculated for each compound as the concentration of the test compound that inhibited the ADP-ribose polymerization activity of PARP by 50%.
The compounds described in Examples 1, 62, 72, 77 and 88 have ICs of 16, 23, 17, 16 and 8.3 nM, respectively.₅₀showed that.
2. Live cell-based PARP inhibitory activity assay (in vitro)
1) J774.1 cells (mouse monocyte / macrophage cell line) were cultured at 5 × 10 5 in DMEM medium containing 25 mM HEPES and 10% fetal calf serum.⁵And adjusted to 37 ° C, 5% CO₂For 24 hours.
2) Test compounds were 28 mM potassium chloride, 28 mM sodium chloride, 2 mM magnesium chloride, 0.01% digitonin and 26 nM³The concentration was adjusted to a desired concentration with a 56 mM HEPES (pH 7.5) solution containing H-NAD to prepare a reaction solution.
3) Replace the DMEM medium with the above reaction solution, 37 ° C, 5% CO₂The cells were cultured under the conditions for 15 minutes.
4) After washing the cells with cold 5% trichloroacetic acid, the cells were lysed with 2% SDS and 0.1 M NaOH and the radioactivity was measured.
5) IC₅₀Was calculated for each compound as the concentration of the test compound that inhibited the ADP-ribose polymerization activity of PARP by 50%.
The compounds described in Examples 1, 62, 72, 77 and 88 have ICs of 8.2, 47, 5.1, 10 and 6.1 nM, respectively.₅₀showed that.
3. Zymosan-induced peritonitis (in vivo)
1) Male Balb / c mice (Charles River Japan) 6-8 weeks old were subjected to the experiment.
2) The mice were fasted and had free access to water from the evening before the test.
3) Each test compound was suspended or dissolved in 0.5% methylcellulose.
4) Each test compound suspension or solution was orally administered to the above Balb / c mouse at a desired dose of 5 ml / kg. The negative and positive control groups received 0.5% methylcellulose as a solvent at 5 ml / kg.
5) Zymosan (Sigma) was suspended in physiological saline to a concentration of 0.5 mg / ml, and was administered intraperitoneally at 1 ml / mouse simultaneously with oral administration of the compound. To the negative control group, physiological saline was intraperitoneally administered at 1 ml / mouse.
6) Four hours after zymosan administration, the abdominal cavity of each mouse was washed with 5 ml of a physiological saline solution containing 0.1% heparin to collect cells in the abdominal cavity.
7) The number of collected cells was measured by Celltak (trade name, Nihon Kohden).
8) ED30 was calculated for each compound as a test compound dose that inhibited the number of cells infiltrated into the abdominal cavity by zymosan by 30%.
4. Collagen-induced arthritis (in vivo)
1) 8 mg of 3 mg / ml bovine type II collagen (collagen workshop) and the same amount of FCA (Freund complete adjuvant H37 Ra, DIFCO Laboratories) were thoroughly mixed, and the mixture was injected into the ridge of male DBA / 1J mouse (Charles River Japan). Was immunized in 100 μl aliquots.
2) After 21 days, booster immunization was performed in the same manner as described above.
3) With the booster day as day 0, body weight and arthritis score of each limb were measured twice a week. The arthritis score was set as follows. That is, 0 is normal, 1 is redness and mild swelling, 2 is moderate swelling, 3 is severe swelling or joint stiffness.
4) The test compound was suspended at concentrations of 1, 3, 10 and 30 mg / 5 ml in 0.5% methylcellulose as a solvent and orally administered once daily at a dose of 5 ml / kg until the 21st day. To the negative and positive control groups, 0.5% methylcellulose as a solvent was administered at 5 ml / kg.
5) The measurement results were represented as changes over time and as area under the time-response curve (AUC). The steel test was performed for the arthritis score, and the Dunnett test was performed for the weight change, and a case where the p value was 0.05 or less was defined as significant.
From the above experiments, it was confirmed that the compound of the present invention has a PARP inhibitory activity and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases involving PARP.
Pharmaceutical compositions containing one or more of the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient include pharmaceutical carriers, excipients and the like commonly used in the art. Can be prepared by a commonly used method.
Oral administration by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intraarticular, intravenous, intramuscular, suppositories, transdermal solutions, ointments, transdermal Any form of parenteral administration by a patch, transmucosal solution, transmucosal patch, inhalant, or the like may be used.
As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such a solid composition, one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. , Magnesium metasilicate and the like. The composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method. Tablets or pills may be coated with sugar coating or a gastric or enteric coating, if necessary.
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and include commonly used inert solvents such as purified water, ethanol . The composition may contain, in addition to the inert solvent, auxiliaries such as solubilizers, wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances and preservatives.
Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection and physiological saline. Examples of the non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name). Such compositions may further include a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, and a solubilizing agent. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. In addition, these can be used by preparing a sterile solid composition, dissolving and suspending in sterile water or a sterile injection solvent before use.
Transmucosal agents such as nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to conventionally known methods. For example, known pH adjusters, preservatives, thickeners and excipients are appropriately added, and the mixture is formed into a solid, liquid or semi-solid form. The nasal preparation is administered using a usual spray device, nasal drop container, tube, intranasal insertion device, or the like.
In the case of normal oral administration, the daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Administration. In the case of intravenous administration, the daily dose is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day. In the case of intra-articular administration, the daily dose is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and the dose is administered once to several times a day. As a transmucosal agent, about 0.001 to 100 mg / kg of body weight is administered once a day or divided into a plurality of times. The dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. The compounds of the present invention are not limited to the compounds described in the following examples. The production methods of the starting compounds are shown in Reference Examples.
Reference Example 1
To a solution of 2,3-diaminobenzoic acid ethyl ester (29.3 g) in DMF (500 ml) was added 1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid (40.0 g), WSC.HCl (40.0 g) and HOBt ( 1.5 g), and the mixture was stirred overnight at room temperature. After concentration of the reaction solution, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the solvent was distilled off to obtain crude 2-amino-3-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carbonyl) amino] benzoic acid ethyl ester (56.9 g). The crude product was dissolved in acetic acid (600 ml) and heated and stirred at 120 ° C. for 1 hour. After concentration of the reaction solution, toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with chloroform, washed with a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, further extracted with chloroform from the aqueous layer, and the combined organic layer was concentrated. (1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl) -1H-benzimidazole-4-carboxylate (27.5 g) was obtained.
Reference Example 2
To a solution of ethyl 2- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) -1H-benzimidazole-4-carboxylate (27.5 g) in ethanol (400 ml) was added a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (250 ml). Stirred at C for 3 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1 M hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and 2- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) -1H-benzimidazole-4-carboxylic acid (23 .3 g).
Reference Example 3
To a suspension of 2- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) -1H-benzimidazole-4-carboxylic acid (23.2 g) in THF (300 ml) was added CDI (16.2 g), and the mixture was added at room temperature. Stir for 3 hours. Ammonia-saturated THF (200 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried, and the solvent was distilled off to obtain tert-butyl 4- (4-carbamoyl-1H-benzimidazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate (18.9 g). Obtained.
Reference example 4
To 2- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) -1H-benzimidazole-4-carboxamide (14.1 g) was added trifluoroacetic acid (50 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue obtained by adding ethyl acetate and isopropyl ether to the residue was collected by filtration, washed with ethyl acetate and isopropyl ether, and washed with 2-piperidin-4-yl-1H-benzimidazole-4-. Carboxamide / 2-trifluoroacetic acid salt (15.1 g) was obtained.
In the same manner as in Reference Example 1, the compounds of Reference Examples 5 to 8 shown in Table 1 below were used, the compounds of Reference Examples 9 to 12 in the same manner as Reference Example 2, and the compounds of Reference Example 13 in the same manner as Reference Example 3. The compounds of Reference Examples 17 to 20 were synthesized from the compounds of Reference Examples 16 to 16 in the same manner as in Reference Example 4. Table 1 shows the structures of the compounds of Reference Examples 1 to 20. In the table, compounds having blank physicochemical data indicate that they were used for the next reaction without purification.
Example 1
2-piperidin-4-yl-1H-benzimidazole-4-carboxamide.2-trifluoroacetate (710 mg), 4- (4-fluorophenoxy) butyl bromide (310 mg), potassium carbonate (1.4 g), iodide A mixture of potassium (129 mg) and DMF (10 ml) was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to give 2- {1- [4- (4-fluorophenoxy) butyl]. Piperidin-4-yl} -1H-benzimidazole-4-carboxamide (519 mg) was obtained. The obtained compound (519 mg) was dissolved in ethanol, and a 4 M hydrogen chloride / ethyl acetate solution (4 ml) was added. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were recrystallized (ethanol-water) to give 2- {1- [4- (4-fluorophenoxy) butyl] piperidin-4-yl} -1H-benzimidazole-4-. Carboxamide dihydrochloride (200 mg) was obtained (colorless powder).
Example 2
2-piperidin-4-yl-1H-benzimidazole-4-carboxamide.2 trifluoroacetate (860 mg), thiophen-2-aldehyde (1.1 g), acetic acid (5 ml) and 1,2-dichloroethane (15 ml) Sodium triacetoxyborohydride (1.10 g) was added to the mixture, and the mixture was stirred for 2 days. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a 1M aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to give 2- [1- (thiophen-2-ylmethyl) piperidine-4-. Yl] -1H-benzimidazole-4-carboxamide (95 mg). The obtained compound was dissolved in methanol, and fumaric acid (30 mg) was added. The resulting crystals were recrystallized (2-propanol) to give 2- [1- (thiophen-2-ylmethyl) piperidin-4-yl] -1H-benzimidazole-4-carboxamide.1 / 2 fumarate (108 mg). ) Was obtained (colorless powder).
Example 3
2- {1- [4- (2-benzyloxyphenoxy) butyl] piperidin-4-yl} -1H-benzimidazole-4-carboxamide (344 mg), a mixture of methanol (15 ml) and 10% palladium-carbon (90 mg) Was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere overnight. After filtering the reaction mixture, the solvent was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to give 2- {1- [4- (2-hydroxyphenoxy) butyl] piperidin-4-yl} -1H-benzimidazole-4-carboxamide (254 mg). Obtained. The obtained compound was dissolved in methanol, and a 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution (4 ml) was added. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were recrystallized (ethanol-water) to give 2- {1- [4- (2-hydroxyphenoxy) butyl] piperidin-4-yl} -1H-benzimidazole-4-. Carboxamide dihydrochloride (244 mg) was obtained (colorless powder).
The compounds of Examples 4 to 106 shown in Tables 2 to 6 below were synthesized in the same manner as in Example 1, and the compounds of Examples 107 and 108 shown in Table 6 below were synthesized in the same manner as in Example 2. Tables 2 to 6 show the structures and physicochemical data of the example compounds.
Tables 7 to 9 show the structures of other compounds of the present invention. These can be easily synthesized by using the above-mentioned production methods and the methods described in the examples and methods obvious to those skilled in the art, or modified methods thereof.
In the table, the following abbreviations are used. Rex: reference example number, Ex: example number, Cmpd: compound number, Me: methyl, Et: ethyl, Pr: 1-propyl, iPr: 2-propyl, tBu: tert-butyl, Boc: tBu-O-CO -, Ac: acetyl, Ph: phenyl, Bn: benzyl, cHex: cyclohexyl, Ad: 1-adamantyl, 1 Naph: 1-naphthyl, 2 Naph: 2-naphthyl, 2 Thi: 2-thienyl, 3 Thi: 3-thienyl, 2 Py: 2-pyridyl, 3-pyridyl 3-pyridyl, 4Py: 4-pyridyl, Dat: physicochemical data (F: FAB-MS [(M + H)⁺]; EI: EI-MS (M⁺); ES: ESI-MS [(M + H)⁺]; NMR: DMSO-d₆In¹Δ (ppm) in HNMR); Sal: salt (blank: free form; HCl: hydrochloride; Fu: fumarate; numbers indicate ratios of acid components; for example, 2HCl means dihydrochloride). Shown respectively. Further, the numeral before the substituent indicates the substitution position, and those having a plurality of numerals indicate a plurality of substitutions. For example, 2-OMe-Ph replaces 2-methoxyphenyl with 2,4-F₂-Ph represents 2,4-difluorophenyl.

Claims (6)

A benzimidazole derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof.

(The symbols in the formula have the following meanings.
R ¹ : H, lower alkyl, halogen, or a lower alkyl group substituted with halogen,
R ^2a and R ^2b : H, lower alkyl or absent,
Dotted line: presence or absence of a double bond in the ring,
A: nitrogen-containing saturated heterocycle,
X: lower alkylene or a bond optionally substituted with an oxo group,
Y ¹ and Y ³ : the same or different, lower alkylene optionally substituted with an oxo group, lower alkenylene optionally substituted with an oxo group, lower alkynylene optionally substituted with an oxo group or a bond,
Y ² : O, S, SO, SO ₂ or a bond (however, when Y ¹ is a methylene or a bond, Y ² represents a bond);
Z: cycloalkyl which may be substituted, aryl which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted (provided that the heterocyclic group is bonded to Y ³ via a carbon atom which is a ring atom) Do),
However, the group represented by -Y ¹ -Y ² -Y ³ -is -CO-O-, C _1-8 alkylene which may be substituted with an oxo group, or -CO-O-C _1-4 alkylene. In the case, Z represents an optionally substituted heterocyclic group, and when Y ¹ and Y ² are both a bond, Y ³ represents a group other than a bond. ) 2- [1- (6-phenoxyhexyl) piperidin-4-yl] -1H-benzimidazole-4-carboxamide, 2- {1- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] piperidin-4-yl}- 1H-benzimidazole-4-carboxamide, 2- {1- [4- (4-fluorophenoxy) butyl] piperidin-4-yl} -1H-benzimidazole-4-carboxamide, 2- {1- [3- ( 3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) propyl] piperidin-4-yl} -1H-benzimidazole-4-carboxamide and 2- {1- [2- (2-phenyloxazole- 4-yl) ethyl] piperidin-4-yl} -1H-benzimidazole-4-carboxamide Benzimidazole derivatives or salts thereof of the mounting. A pharmaceutical composition comprising the benzimidazole derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 4. The pharmaceutical composition according to claim 3, which is a PARP inhibitor. The pharmaceutical composition according to claim 4, which is a prophylactic or therapeutic agent for an inflammatory disease. The pharmaceutical composition according to claim 5, which is a prophylactic or therapeutic agent for rheumatoid arthritis.