JPWO2002046146A1 - Substituted carboxylic acid derivatives - Google Patents

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JPWO2002046146A1 JP2002547885A JP2002547885A JPWO2002046146A1 JP WO2002046146 A1 JPWO2002046146 A1 JP WO2002046146A1 JP 2002547885 A JP2002547885 A JP 2002547885A JP 2002547885 A JP2002547885 A JP 2002547885A JP WO2002046146 A1 JPWO2002046146 A1 JP WO2002046146A1
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宮地 弘幸
高橋 雪絵
村上 浩二
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杏林製薬株式会社
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    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
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Abstract

ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体α(PPARα)のリガンドとして受容体に結合して活性化し、脂質低下作用、動脈硬化抑制作用、抗肥満作用、血糖効果作用等を示す新規な置換カルボン酸誘導体及びそれらの製造法を提供する。 It binds to the receptor as a ligand of human peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARa) activates, lipid lowering action, arteriosclerosis inhibitory effect, anti-obesity effect, novel substituted carboxylic acid derivatives showing blood sugar effect acts like and to provide a process for preparing them.
一般式(1) The general formula (1)

[式中、R 、R 及びR は水素原子又は低級アルキル基を表し、R は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、R は水素原子、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、nは0〜3の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はR に対しパラ位または(CH に対しパラ位である]で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物及びそれらの製造法に関する。 Wherein, R 1, R 3 and R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group, R 4 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group, a halogen atoms, have a substituent represents an phenoxy group or benzyloxy group, n represents an integer of 0 to 3, the substitution position of the carboxylic acid residue parts para-position or to R 2 (CH 2) n respect relates to substituted carboxylic acid derivatives and their pharmaceutical acceptable salts and their hydrates and their preparation represented by a para position.

Description

技術分野本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体(PPARと略す)アゴニスト、特にヒトPPARαアイソフォームに対するアゴニストとして高脂血症や肥満症、糖尿病等の代謝性疾患の治療に有効な置換カルボン酸誘導体とその付加塩及びこれらの製造方法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention is human peroxisome proliferator activated receptor (abbreviated as PPAR) agonists, in particular hyperlipidemia and obesity as agonists for human PPARα isoform, effective substituted carboxylic treatment of metabolic disorders such as diabetes acid derivatives and their addition salts and processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds.
背景技術ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体(PPAR)はステロイド受容体、レチノイド受容体やサイロイド受容体等と同様核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、これまでに組織分布を異にする三つのアイソフォーム(α型、δ(又はβ)型、γ型)がヒトをはじめ種々の動物種で同定されている(Proc.Natl.Acad.Sci.,1992, 89 ,4653)。 BACKGROUND peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) steroid receptor, a transcription factor of the ligand-dependent belonging to the retinoid receptor or thyroid receptor, etc. as well as the nuclear receptor superfamily, tissue distribution ever three isoforms having different (alpha type, [delta] (or beta) type, gamma-type) have been identified in various animal species including humans (Proc.Natl.Acad.Sci., 1992, 89, 4653 ). この内PPARαは脂肪酸の異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ(Endocrinology,1995, 137 ,354)、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子(例えばアシルCoA合成酵素、脂肪酸結合タンパク質やリポ蛋白リパーゼ)及びコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白(AI、AII、CIII等)遺伝子の発現を制御している。 The inner PPARα is distributed in high liver and kidney, etc. of catabolic capacity for fatty acids, in particular high expression is recognized in the liver (Endocrinology, 1995, 137, 354), genes associated with metabolism and intracellular transport of fatty acids ( for example, an acyl CoA synthetase, fatty acid binding protein and lipoprotein lipase) and apolipoprotein (AI associated with the metabolism of cholesterol and neutral lipid, AII, and controls the expression of CIII, etc.) gene. PPARδは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。 PPARδ is ubiquitously expressed in vivo the tissue around the nerve cells. 現時点ではPPARδの生理的意義については十分には解明されてはいない。 It has not been elucidated sufficiently Physiological significance of PPARδ at this time. PPARγは脂肪細胞に高発現していて脂肪細胞の分化に関与している(J.Lipid.Res.,1996, 37 ,907)。 PPARγ is implicated in adipocyte differentiation and are highly expressed in adipocytes (J.Lipid.Res., 1996, 37, 907). この様にPPARの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。 This each isoform of PPAR as plays a specific function in the particular organs and tissues.
また、PPARαのノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症及び低血糖症を呈し、さらに白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になる事が報告されており(J.Biol.Chem.,1998, 273 ,29577,J.Clin.Invest.,1998, 102 ,1083,Proc.Natl.Acad.Sci.,1999, 96 ,7473)、PPARαが血中脂質(コレステロール及び中性脂質)や血中グルコースの恒常性及びエネルギーバランスの調節において重要な役割を果たしている事が強く示唆されている。 Moreover, knockout mice PPARα exhibits a high triglyceride hypertriglyceridemia and hypoglycemia with age, has been reported to become obese, which was further mainly an increase in white adipose cells (J.Biol.Chem., 1998, 273, 29577, J.Clin.Invest. , 1998, 102, 1083, Proc.Natl.Acad.Sci., 1999, 96, 7473), PPARα is blood lipid (cholesterol and neutral lipid) and blood it plays an important role in the regulation of homeostasis and energy balance of the glucose has been suggested strongly.
ところで、従来より高脂血症治療薬、特に高トリグリセライド血症治療薬してフィブラート系薬剤が汎用されている。 Meanwhile, conventionally antihyperlipidemic agents, fibrates particularly hypertriglyceridemia treating drug is widely used. このフィブラート系薬剤の作用機作としてPPARαの活性化が報告されている(J.Lipid.Res.,1996, 37 ,907)。 Activation of PPARα has been reported as a mechanism of action of the fibrates (J.Lipid.Res., 1996, 37, 907). 更にフィブラート系薬剤がインスリン抵抗性モデル動物において体重や脂肪組織重量の増加抑制、更には低下した耐糖能を正常化させる事が報告されており(J.Biol.Chem.,2000, 275 ,16638,Biochem.Biophys.Res.Commn.,2000, 271 ,445)、PPARαがインスリン抵抗性の改善にも関与している事が示されている。 Further fibrate suppression of body weight gain and fat tissue weight in insulin resistant animal model, have been reported to further normalize the reduced glucose tolerance (J.Biol.Chem., 2000, 275, 16638, Biochem.Biophys.Res.Commn., 2000, 271, 445 ), have been shown to have been involved in the improvement PPARα is insulin resistance.
しかしフィブラート系薬剤の示すPPARα活性化作用は弱く、効力の面で決して満足のいくものではない。 But weak PPARα activating action indicated by the fibrate, is far from satisfactory in terms of efficacy. またフィブラート系薬剤に関しては胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の種々の副作用が報告されていて、その原因としてフィブラート系薬剤の示す種々の非特異的な作用が原因と考えられており、特異的なメカニズムによる代謝性疾患治療薬の開発が望まれている。 The gastrointestinal disorders regarding fibrates, rash, headache, hepatic dysfunction, have been reported various side effects such as renal dysfunction and gallstones, because various non-specific effects indicated by the fibrate as the cause it is believed that the development of metabolic diseases by is desired by specific mechanisms.
そこでPPARαという核内転写因子の脂質代謝調節機構に関する役割及び高脂血症や肥満症、糖尿病等の病態との関わりを考えると、PPARα特にヒト型PPARαリガンドとして直接結合してヒト型PPARαを活性化しうる化合物を創製する事ができれば極めて特異的なメカニズムによる代謝性疾患治療薬としての医薬用途が期待される。 Therefore the role and hyperlipidemia and obesity related lipid metabolism regulation mechanisms of the nuclear transcription factor that PPARa, considering the relationship with pathologies such as diabetes, PPARa particular a direct bond to activity human PPARa as human PPARa ligand pharmaceutical applications as a metabolic disease therapeutic agent according to very specific mechanism is expected if it is possible to create a turned into can compound.
PPARαのリガンドとしてPPARαに対する親和性を有する化合物にはアラキドン酸の代謝物であるLTB の他にシトクロームP−450による酸化を介して生じるHETE(ヒドロキシエイコサテトラエン酸)群のエイコサノイド、特に8−HETE、8−HEPE等が報告されている(Proc.Natl.Acad.Sci.,1997, 94 ,312)。 Besides occurs through oxidation by cytochrome P-450 HETE (hydroxy eicosatetraenoic acid) group eicosanoids LTB 4 in compounds with affinity for PPARα as ligands of PPARα is a metabolite of arachidonic acid, in particular 8 -HETE, such as 8-HEPE have been reported (Proc.Natl.Acad.Sci., 1997, 94, 312). しかしこれらの内因性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供する事はできない。 But unsaturated fatty acid derivatives of these endogenous are unstable metabolically and chemically and can not be provided as pharmaceutically.
一方、本発明の置換カルボン酸誘導体の類似構造化合物としては以下に示す化合物群等が報告されている。 On the other hand, as a similar structure compounds of substituted carboxylic acid derivatives of the present invention it has been reported compounds such as shown below.
公開特許公報 特開平11−158144号(エスエス製薬株式会社)に血糖低下作用及び脂質低下作用を有するα−置換フェニルプロピオン酸誘導体として一般式(A) Patent Publication JP-A-11-158144 (SS Pharmaceutical Co., Ltd.) in the general formula as α- substituted phenylpropionic acid derivatives having a lowering action and lipid lowering action blood glucose (A)
(式中、Wは(置換)ラクタム環を表し、Aはアルキレン基またはアルキレンオキシ基を表し、XはO、S、NH、CH を表し、Y はアミノ基、水酸基又はアルコキシ基を表し、R は水素原子又はアルキル基等を表し、R はアルキル基またはフェニル基等を表し、R は水素原子、アルキル基またはアルコキシ基等を表す)で表される化合物が報告されている。 (Wherein, W is represents a (substituted) lactam ring, A represents an alkylene group or alkyleneoxy group, X represents O, S, NH, and CH 2, Y 1 represents an amino group, a hydroxyl group or an alkoxy group , R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group, R 2 represents an alkyl group or phenyl group, R 3 is a hydrogen atom, the compound represented by the alkyl represents a group or an alkoxy group, etc.) have been reported .
しかしながらこれらの化合物は連結部分のA部分にウレイド基を含まない点及び末端置換基であるWにラクタム環を含む点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトPPARα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。 However, these compounds differ in structure from the compounds of the present invention in that it includes a W in lactam ring is A portion to a point and a terminal substituent does not include ureido group of a linking moiety, and these compounds are human PPARα binding activity it is not described with transcriptional activation activity.
国際公開番号WO98/28254号(日本ケミファ株式会社)に血糖降下作用を有する化合物として一般式(B) International Publication No. WO98 / 28,254 general formula as a compound having a hypoglycemic action (Japan Chemiphar Co.) (B)
(式中、A は置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、Y は炭素数1から5のアルキレン鎖を表し、X は結合手、酸素原子または硫黄原子を表し、W は置換基を有していても良いナフタレン環、キノリン環、インドール環、ベンズイソキサゾール環又はベンゾ[b]チオフェン環を表し、R は水素原子または炭素数1から8のアルキル基を表し、X は酸素原子または硫黄原子を表し、そしてR は置換基を有していても良い炭素数1から8のアルキル基、アラルキル基またはアリール基を表す)で表される化合物が報告されている。 (Wherein, A 1 represents an aryl group or a heterocyclic group which may have a substituent group, Y 2 is an alkylene chain of 1 to 5 carbon atoms, X 4 is a bond, an oxygen atom or a sulfur atom the stands, W 1 good naphthalene ring which may have a substituent, quinoline ring, indole ring, represents a benzisoxazole ring or benzo [b] thiophene ring, R 4 is from 1 several hydrogen or C 8 It represents an alkyl group, X 5 represents an oxygen atom or a sulfur atom, and is represented by R 5 represents an alkyl group, an aralkyl group or an aryl group having carbon atoms 1 may have a substituent 8) compound has been reported that.
しかしながらこれらの化合物は連結部分のY 及びX にウレイド基を含まない点及びプロピオン酸の3位に結合するW は複素環である点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトPPARα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。 However W 1 these compounds that bind to the 3-position of the points and propionic acid does not contain a ureido group in Y 2 and X 4 of the connecting portion is different in structure from the compounds of the present invention in that a heterocyclic, and these It is that the compound of having human PPARα binding activity, transcriptional activation activity have not been described.
国際公開番号WO98/07699号(日本たばこ産業株式会社)に血糖降下作用及び脂質低下作用を有するプロピオン酸誘導体として一般式(C) International Publication No. WO98 / 07699 (Japan Tobacco Inc.) in the general formula as propionic acid derivatives having a hypoglycemic action and hypolipidemic action (C)
(式中、RはD 及びD で示される置換基を表し、R は芳香族環、シクロアルキル基及び複素芳香族環を表し、R はアルキル基を表し、R は水素原子またはアルキル基を表し、R は水素原子またはR と連結して二重結合を形成していても良く、R はカルボキシル基、アシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、アルキル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、NHR 基及びOR 基を表し、R は置換基を有していても良いアシル基及びアルコキシカルボニル基を表し、R は水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基を表し、R 10は水素原子、アミノ基、アルコキシ基、アルキル基、アリールオキシ基及びアラルキルオキシ基を表す)で (Wherein, R represents a substituent represented by D 1 and D 2, R 1 represents an aromatic ring, cycloalkyl group and heterocyclic aromatic rings, R 5 represents an alkyl group, R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group, R 6 may form a linked hydrogen atom or R 9 a double bond, R 7 is a carboxyl group, an acyl group which may have a substituent alkoxycarbonyl group , alkyl group, aryloxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group, NHR 8 group and oR 8 group, R 8 represents an acyl group and an alkoxycarbonyl group optionally having a substituent, R 9 It is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxycarbonyl group, R 10 is a hydrogen atom, an amino group, an alkoxy group, an alkyl group, an aryl group and an aralkyl group) 表される化合物が報告されている。 The compound represented have been reported.
しかしながらこれらの化合物のRを含む側鎖部分のベンゼン環との連結様式は酸素原子に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトPPARα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。 However, unlike the structure from the compounds of the connection mode of the benzene ring of the side chain portion including an R of these compounds present invention in that it is limited to an oxygen atom, and these compounds are human PPARα binding activity, transcriptional activity it has not been written with the mineralization.
公開特許公報 昭63−91354号(山之内製薬株式会社)にロイコトリエン受容体作動作用を有するカルボン酸誘導体として一般式(E) General formula Patent Publication Sho 63-91354 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.) as a carboxylic acid derivative having a leukotriene receptor agonism (E)
(式中、Aは水素原子またはフェニル基を表し、mは3から10の整数を表し、nは1から6の整数を表し、XはCONH基或いはNHCO基を表し、Rはカルボキシ低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキルカルバモイル基(但し、Aがフェニル基の時はRはカルボキシ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基である)を表す)で表される化合物が報告されている。 (Wherein, A represents a hydrogen atom or a phenyl group, m represents an integer from 3 to 10, n represents an integer of 1 to 6, X represents a CONH group or an NHCO group, R represents a carboxy lower alkyl group or carboxy lower alkylcarbamoyl group (however, a is when phenyl group R is carboxy lower alkylcarbamoyl lower alkyl group) the compound represented by represents a) have been reported.
しかしながらこれらの化合物はR基部分には全てにカルボニル基が存在するので本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトPPARα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。 However, these compounds have different structure from the compounds of the present invention since the carbonyl group to all present in the R moiety and that these compounds have human PPARα binding activity, transcriptional activation activity have not been described .
US5227490号(メルク株式会社)にフィブリノーゲン受容体拮抗作用を有するカルボン酸誘導体として一般式(F) No. US5227490 general formula (Merck Ltd.) as a carboxylic acid derivative having a fibrinogen receptor antagonism (F)
(式中、R は水素原子、C 1−6アルキル基、アリールC 4−10アルキル基、アリール基、カルボキシル基、C 1−6アルコキシ基、カルボキシC 0−6アルキル基、カルボキシC 0−6アルコキシ基、ヒドロキシC 1−6アルキル基、C 1−4アルキルスルホニルC 0−6アルキル基、C 0−4アルキルアミノC 0−6アルキル基、アリールC 0−10アルキルアミノC 0−6アルキル基、C 2−10アシルアミノC 0−6アルキル基、C 1−4カルボアルコキシC 0−6アルキル基又はハロゲン原子を表し、R は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C 1−6アルコキシ基、アリールC 0−4アルキル基、アリールC 0−6アルコキシ基、置換基を有していても良いC 1−6アルキル基 (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, aryl C 4-10 alkyl group, an aryl group, a carboxyl group, C 1-6 alkoxy, carboxy C 0-6 alkyl group, a carboxy C 0- 6 alkoxy group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, C 1-4 alkylsulfonyl C 0-6 alkyl group, C 0-4 alkylamino C 0-6 alkyl groups, aryl C 0-10 alkylamino C 0-6 alkyl groups, C 2-10 acylamino C 0-6 alkyl group, a C 1-4 carbalkoxy C 0-6 alkyl group or a halogen atom, R 2 are the same or different and a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl groups, C C1-6 alkoxy groups, aryl C 0-4 alkyl, aryl C 0-6 alkoxy group which may have a substituent C 1-6 alkyl group を表し、R は水素原子、C 1−6アルキル基またはアリールC 1−10アルキル基を表し、Xは酸素原子、硫黄原子、SO基、SO 基、CO基、NR CO基、CONR 基、CH 基、CH=CH基、NR CS基を表し、Yは無置換または置換基を有していても良いC 1−10アルキル基、C 4−8シクロアルキル基、アリール基、C 0−3アルキルアリールC 0−3アルキル基、C 0− アルキルアリールC 0−3アルキルカルボニル基、C 0−3アルキルアリールC 0−3アルキルカルボキシアミド基、C 0−3アルキルアリールオキシC 0−3アルキル基、CONH基、NHCO基または(CH )m−Q−(CH )n基(但し、Qは酸素又は硫黄から選ばれる1から3種類のヘテロ原子を含むC 3−8 The stands, R 3 represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or aryl C 1-10 alkyl group, X is an oxygen atom, a sulfur atom, SO group, SO 2 group, CO group, NR 4 CO group, CONR four, CH 2 group, CH = CH group, an NR 4 CS group, Y is unsubstituted or may have substituents C 1-10 alkyl group, C 4-8 cycloalkyl group, an aryl group , C 0-3 alkylaryl C 0-3 alkyl group, C 0- 3 alkylaryl C 0-3 alkylcarbonyl group, C 0-3 alkylaryl C 0-3 alkylcarboxyamide group, C 0-3 alkylaryloxy C 0-3 alkyl group, CONH group, NHCO group or (CH 2) m-Q- ( CH 2) n group (wherein, Q is containing from 1 selected from oxygen or sulfur three heteroatoms C 3- 8 環複素環を表し、mとnは0から4である)を表し、ZはNR 基(但し、R とR は同一または相異なって水素原子、C 1−6アルキル基、アリールC 1−10アルキル基でアルキル基は無置換またはC 1−4アルコキシ基、カルボキシC 0−6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子または窒素、酸素及び硫黄より選択される1−3のヘテロ原子を含む4−9員環の単環又はビシクロ環で置換されていても良い)または置換基を有していても良いグアニジノ基を表す)で表される化合物が報告されている。 It represents heterocycle, m and n represents 0 is 4), Z is NR 4 R 5 group (wherein, R 4 and R 5 are the same or different and a hydrogen atom, C 1-6 alkyl group, aryl C 1-10 alkyl group unsubstituted or C 1-4 alkoxy group or an alkyl group, a carboxy C 0-6 alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom or a nitrogen heteroatom of 1-3 selected from oxygen and sulfur It has been reported monocyclic or bicyclic ring may be substituted with) or a compound represented by which may have a substituent represents a guanidino group) of 4-9-membered ring containing.
しかしながらこれらの化合物はZ基部分に全て置換基を有していても良いアミノ基を必ず含むアミノ酸誘導体である事から本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトPPARα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。 However, these compounds have different structure from the compounds of the present invention since it is an amino acid derivative which always include all may have a substituent amino group to the Z group portions, and these compounds are human PPARα binding activity, that has transcriptional activation activity have not been described.
PPARα作動作用を報告している特許に関しては、国際公開番号WO97/25042号(スミスクラインビーチャム株式会社)にPPARα及びPPARγ作動作用を有する化合物として一般式(G) For the patents reporting the PPARα agonism, International Publication No. WO97 / 25042 formula as a compound having a PPARα and PPARγ agonistic activity on (SmithKline Beecham Corporation) (G)
(式中、R は2−ベンズオキサゾリル基または2−ピリジル基を表し、R はメトキシメチル基またはトリフルオロメチル基を表す)で表される化合物が報告されている。 (Wherein, R a represents 2-benzoxazolyl or 2-pyridyl group, R b represents a methoxymethyl group or trifluoromethyl group) compounds represented by have been reported. しかしながらこれらの化合物はR を含む側鎖とンゼン環との置換様式がエーテル結合に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、更にヒトPPARα結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。 However, these compounds have different structure from the compounds of the present invention in that substitution pattern of the side chain benzene ring containing R a is limited to ether linkages, further comprising human PPARα binding activity, transcriptional activation activity the thing is not described.
国際公開番号WO97/36579(グラクソウェルカム株式会社)にPPARα作動作用を有する化合物として一般式(H) International Publication No. WO97 / 36579 formula as a compound having a PPARα agonism in (Glaxo Wellcome Inc.) (H)
(式中、Xは水素原子またはフッ素原子を表す)で表される化合物が報告されている。 (Wherein, X represents a hydrogen atom or a fluorine atom) is a compound represented by have been reported.
しかしながらこれらの化合物はカルボキシル基を含む側鎖とベンゼン環の連結様式が酸素原子に限定されている点で本発明の化合物とは構造が異なり、又PPARαの転写活性化作用も決して満足のいく強さではない。 However, these compounds have different structure from the compounds of the present invention in that the coupling fashion in the side chain and a benzene ring containing the carboxyl group is limited to an oxygen atom, and never satisfactory strength even transcriptional activating activity of PPARα not be.
食生活やライフスタイルの急激な変化に伴い虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患の頻度が増加し問題となっている。 The frequency of atherosclerotic diseases such as ischemic heart disease due to a sudden change in diet and lifestyle has become a problem to increase. この動脈硬化性疾患の主たる危険因子として高脂血症、糖尿病、高血圧が考えられており、その病態にはインスリン抵抗性の存在が重要であるとされているが、その成因基盤として内臓脂肪の蓄積による肥満が深く関与している事が明らかとなっている。 Hyperlipidemia as a primary risk factor for the arteriosclerosis, diabetes, believed hypertension, although its pathology the presence of insulin resistance is to be important, the visceral fat as its genesis foundation that obesity due to the accumulation has been deeply involved is revealed. そこでこれらの疾患に対し総合的に有効でかつ安全性の高い代謝性疾患治療薬の開発が臨床上望まれている。 Therefore the development of totally effective and highly safe metabolic diseases by for these diseases is desired clinically.
発明の開示本発明者らは、代謝性疾患治療薬として有効性及び安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的としてかかるヒトPPARαの特異的な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果下記一般式(1)で表される新規置換カルボン酸誘導体が優れたヒトPPARα結合活性並びに転写活性化作用を有する事を見出し本発明を完成した。 Results disclosed our invention is to focus on specific role of human PPARα according the purpose of creation of effectiveness and high safety structurally novel drug as a metabolic disorder therapeutics, conducted intensive research the following general formula that have completed the present invention having a novel substituted carboxylic acid derivatives have excellent human PPARα binding activity and transcriptional activation activity represented by (1). 即ち本発明は一般式(1) That is, the present invention have the general formula (1)
[式中、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルコキシ基を表し、R は水素原子または炭素数1から10のアルキル基を表し、R は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数1から4の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、nは0から3の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はR 置換基に対しパラ位または(CH 置換基に対しパラ位である]で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物に関する。 [In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen atoms or carbon, R 2 represents a lower alkoxy group having 1 to 4 several hydrogen or C, R 3 is from 1 several hydrogen or C It represents 10 alkyl, R 4 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an unsubstituted or which may have a substituent a phenoxy group or benzyloxy group It represents, R 5 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen or C, n represents an integer of 0 to 3, the substitution position of the carboxylic acid residue parts para-position or to the R 2 substituent (CH 2) relates to substituted carboxylic acid derivatives and pharmaceutical acceptable salts and hydrates thereof represented by a para] for n substituents.
本発明における一般式(1)で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など)、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。 Salts of the compounds represented by the general formula (1) in the present invention are intended customary metal salts such as alkali metal salts (e.g. sodium salt, potassium salt, lithium salt), alkaline earth metal salts (e.g. calcium salts, such as magnesium salts), aluminum salts and the like pharmacologically acceptable salt.
また、本発明における一般式(1)で表される化合物には、置換カルボン酸部分に基づく光学異性体が含まれる事がある。 Further, the compound represented by the general formula (1) in the present invention, may include the optical isomers based on substituted carboxylic acid moiety. また一般式(1)で表される化合物の合成の過程で得られる化合物の中には幾何異性体の混合物が含まれる場合がある。 Also in the general formula (1) compound obtained in the course of the synthesis of the compounds represented by some cases mixtures of the geometric isomers are included. そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。 Such isomers and mixtures thereof are intended to all be included within the scope of the invention.
各光学異性体は立体選択的な合成法により製造する事ができる。 Each optical isomer can be prepared by stereoselective synthesis methods. またそれらは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオマリックなエステル誘導体やオキサゾリジノン誘導体を分別結晶又はクロマトグラフィーの手法により分離する事により製造する事もできる。 Moreover they can also be prepared by separating by techniques diastereomeric Malik ester derivatives or oxazolidinone derivatives fractional crystallization or chromatography obtained by reacting with an optically active alcohol derivative and optically active oxazolidinone derivatives. さらにそれらはキラル支持体を使用するクロマトグラフィーの手法により製造する事もできる。 Furthermore, they can also be prepared by the technique of chromatography that uses chiral support.
本発明の一般式(1)において、「炭素数1から4の低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の直鎖もしくは分岐した炭素数1から4のものが挙げられる。 In the general formula (1) of the present invention, the term "lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms" include those of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1 carbon atoms straight-chain or branched butyl, etc. 4 .
「炭素数1から4の低級アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数1から4のものが挙げられる。 The term "lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms" include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, those having a carbon number of 1 to a linear or branched, such as n- butoxy group 4.
「炭素数1から10のアルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘプチル、デシル等の直鎖もしくは分岐した炭素数1から10のものが挙げられる。 The "alkyl group having from 10 1 carbon atoms" include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, heptyl, and the like a straight-chain or branched having 1 to 10 carbon atoms decyl.
「無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基」で許容される置換基は炭素数1から4の低級アルコキシ基、ハロゲン原子を表す。 The permissible substituents in the "unsubstituted or may have a substituent phenoxy group" represents a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom.
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。 The "halogen atom", fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, and an iodine atom.
上記一般式(1)で示される化合物の内、R が水素原子であり、nが0であり、カルボン酸部分がR のパラ位に存在する一般式(1a'及び1a)である化合物は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム 1)。 Among the compounds represented by the general formula (1), R 3 is a hydrogen atom, n is 0, general formula (1a 'and 1a) is a compound carboxylic acid moiety is in the para position of the R 2 it can be prepared, for example, through following processes (scheme 1).
すなわち、一般式(1a) In other words, the general formula (1a)
[式中、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、R は水素原子、炭素数1から4の低級アルコキシ基を表し、R は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数1から4の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表す]は一般式(2) [In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen atoms or carbon, R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group having a carbon number of 1 to 4, R 4 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group , lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an unsubstituted or which may have a substituent a phenoxy group or a benzyloxy group] the general formula (2)
[式中、R 、R は前述の通りであり、R は炭素数1から4の低級アルキル基を表す]で表される化合物(特願2000−158424)と一般式(3) [Wherein, R 1, R 2 are as defined above, R 6 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms A compound represented by (Japanese Patent Application No. 2000-158424) and the general formula (3)
[式中、R は前述の通り]で表される化合物を反応させる(第一工程)事により合成する事ができる一般式(1a') Wherein, R 4 are as described above] the general formula can be synthesized by reacting a compound represented by (first step) (1a ')
[式中、R 、R 、R 及びR は前述の通り]で表される化合物のCOOR 部位を加水分解する(第二工程)事により製造する事ができる。 Wherein, R 1, R 2, R 4 and R 6 are as described above] can be prepared by hydrolyzing a COOR 6 sites of the compound represented by (the second step).
第1工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて実施する事ができる。 The reaction of the first step can be carried methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, in a solvent such as N- dimethylformamide. 反応温度としては−50℃から150℃にて、好適には室温から溶媒の還流温度にて実施する事ができる。 At 0.99 ° C. from -50 ° C. The reaction temperature, suitably can be carried out at the reflux temperature of the solvent at room temperature.
第2工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。 The reaction of the second step can be carried out under alkaline conditions. アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びこれらアルカリ金属水酸化物とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の混合物等が用いられる。 Lithium hydroxide as an alkaline condition, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the alkali metal hydroxide and methanol, ethanol, mixtures of tetrahydrofuran and the like are used. 反応温度としては−20℃から100℃にて、好適には0℃から50℃にて実施する事ができる。 At 100 ° C. from -20 ° C. The reaction temperature, suitably can be carried out at 50 ° C. from 0 ° C..
また上記一般式(1)で示される化合物の内、R が炭素数1から10のアルキル基であり、nが1であり、カルボン酸部分がR のパラ位に存在する一般式(1b'及び1b)である化合物は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム 2)。 Of the compounds represented by the general formula (1), R 3 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, n is 1, formula carboxylic acid moiety is in the para position of the R 2 (1b 'and 1b) compounds wherein may be prepared by the following method for example (scheme 2).
すなわち、一般式(1b) In other words, the general formula (1b)
[式中、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、R は水素原子、炭素数1から4の低級アルコキシ基を表し、R は炭素数1から10のアルキル基を表し、R は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数1から4の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表す]は一般式(4) [In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen atoms or carbon, R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group having a carbon number of 1 to 4, R 3 is alkyl of 1 to 10 carbon atoms represents a group, R 4 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an unsubstituted or which may have a substituent a phenoxy group or a benzyloxy group] is the general formula (4)
[式中、R 、R は前述の通りであり、R は炭素数1から4の低級アルキル基を表す]で表される化合物(特願2000−158424)と一般式(6) [Wherein, R 1, R 2 are as defined above, R 6 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms A compound represented by (Japanese Patent Application No. 2000-158424) and the general formula (6)
[式中、R は前述の通り]で表される化合物を反応させる(第三工程)事により合成する事ができる一般式(5) Wherein, R 3 are as described above] the general formula can be synthesized by reacting a compound represented by (third step) (5)
[式中、R 、R 、R 及びR は前述の通り]で表される化合物と一般式(3) Wherein, R 1, R 2, R 3 and R 6 are as described above] the compounds represented by the general formula (3)
[式中、R は前述の通り]で表される化合物を反応させる(第四工程)事により合成する事ができる一般式(1b') Wherein, R 4 are as described above] the general formula can be synthesized by reacting a compound represented by (Fourth step) (1b ')
[式中、R 、R 、R 、R 及びR は前述の通り]で表される化合物のCOOR 部位を加水分解する(第二工程)事により製造する事ができる。 Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4 and R 6 are as described above] can be prepared by a COOR 6 sites of the compound represented by hydrolyzing (second step).
第三工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧98.1kPaから491kPaで実施する事ができる。 The reaction is palladium on activated carbon in the third step, platinum on activated carbon, platinum oxide, in the presence of a metal catalyst such as rhodium on alumina, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N- dimethylformamide and the like solvents in the hydrogen pressure 98. it can be carried out at 491kPa from 1kPa. 反応温度としては0℃から100℃にて、好適には室温から80℃にて実施する事ができる。 The reaction temperature at 100 ° C. from 0 ° C., preferably can be carried out at 80 ° C. from room temperature.
第四工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて実施する事ができる。 The reaction of the fourth step can be carried methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, in a solvent such as N- dimethylformamide. 反応温度としては−50℃から150℃にて、好適には室温から溶媒の還流温度にて実施する事ができる。 At 0.99 ° C. from -50 ° C. The reaction temperature, suitably can be carried out at the reflux temperature of the solvent at room temperature.
第五工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。 Reaction of the fifth step can be carried out under alkaline conditions. アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びこれらアルカリ金属水酸化物とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の混合物等が用いられる。 Lithium hydroxide as an alkaline condition, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the alkali metal hydroxide and methanol, ethanol, mixtures of tetrahydrofuran and the like are used. 反応温度としては−20℃から100℃にて、好適には0℃から50℃にて実施する事ができる。 At 100 ° C. from -20 ° C. The reaction temperature, suitably can be carried out at 50 ° C. from 0 ° C..
本発明の新規化合物の投与形態としては、経口投与のための固体組成物、液体組成物及びその他の組成物及び非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等を挙げる事ができる。 Dosage forms of the novel compounds of the present invention, solid compositions for oral administration, injections for liquid compositions and other compositions and parenteral administration, external preparations, can be mentioned suppositories. 経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。 Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. 経口投与のための液体組成物は薬剤的に許容される乳濁剤、シロップ剤等が含まれる。 Liquid compositions for oral administration include emulsions that are pharmaceutically acceptable, syrups and the like. 経口投与のためのその他の組成物としてはスプレー剤が含まれる。 Other compositions for oral administration include sprays. また非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等が含まれる。 As the injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsion or the like.
発明を実施するための最良の形態次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。 Invention DETAILED DESCRIPTION The following for implementing be specific examples illustrate the present invention but not intended to these examples the invention is thereby intended.
(実施例1) (Example 1)
2−[[3−[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド]−4−メトキシフェニル]メチル]酪酸エチル 2 - [[3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ureido] -4-methoxyphenyl] methyl] butyrate
アルゴン雰囲気下2−[(3−アミノ−4−メトキシフェニル)メチル]酪酸エチル(208mg,0.828mmol)を脱水塩化メチレン10mLに溶かした。 Under an argon atmosphere 2 - [(3-amino-4-methoxyphenyl) methyl] butyrate (208 mg, 0.828 mmol) was dissolved in dehydrated methylene chloride 10 mL. 次に4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(0.133mL,0.912mmol)を加え一晩室温放置した。 Then 4- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (0.133 mL, 0.912 mmol) was added and left overnight at room temperature. 減圧下溶媒を留去し、363mg(100%)の表題化合物を褐色油状物として得た。 The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound 363 mg (100%) as a brown oil.
質量分析値 m/z 438(M ). Mass analysis m / z 438 (M +) .
H−NMR(400MHz,CDCl )δ0.92(3H,t,J=7.8Hz),1.19(3H,t,J=7.3Hz),1.52−1.72(2H,m),2.56−2.63(1H,m),2.73(1H,dd,J=13.7,6.3Hz),2.87(1H,dd,J=13.7,8.8Hz),3.82(3H,s),4.03−4.14(2H,m),6.76(1H,d,J=8.3Hz),6.83(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.99(2H,br s),7.20(2H,d,J=8.3Hz),7.59(2H,d,J=8.3Hz),7.85(1H,d,J=2.0Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ0.92 (3H, t, J = 7.8Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.52-1.72 (2H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 13.7,6.3Hz), 2.87 (1H, dd, J = 13.7,8 .8Hz), 3.82 (3H, s), 4.03-4.14 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.3,2.0Hz), 6.99 (2H, br s), 7.20 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.0Hz).
(実施例2−12) (Example 2-12)
実施例1と同様にして表1に示す化合物を得た。 In the same manner as in Example 1 to give the compounds shown in Table 1.
(実施例13) (Example 13)
2−[[3−[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド]−4−メトキシフェニル]メチル]酪酸 2 - [[3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ureido] -4-methoxyphenyl] methyl] butyrate
2−[[3−[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド]−4−メトキシフェニル]メチル]酪酸エチル(464mg,0.815mmol)をエタノール7mLに溶かし、1mol/L水酸化ナトリウム4mLを加え50℃で17.5時間加熱攪拌した。 2 - [[3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ureido] -4-methoxyphenyl] methyl] butyrate (464 mg, 0.815 mmol) was dissolved in ethanol 7 mL, 1 mol / L sodium hydroxide was heated and stirred for 17.5 hours at 50 ° C. was added a 4 mL. 反応液を濃縮し残留物を水に溶かした後ジエチルエーテル洗浄した。 The reaction mixture was concentrated residue was diethyl ether washed was dissolved in water. 次に希塩酸でpH3とし、酢酸エチルで抽出した。 Then a pH3 with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. 抽出液は水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して332mg(99%)の表題化合物を淡褐色結晶として得た。 Extract water, to give the title compound 332mg dried and concentrated after washing anhydrous sodium sulfate and saturated brine (99%) as pale brown crystals. さらに酢酸エチルより再結晶し精製した表題化合物を無色粉末として得た。 Further to give the title compound was recrystallized and purified from ethyl acetate as a colorless powder.
融点193−194℃; 質量分析値 m/z 410(M ); Mp 193-194 ° C.; Mass analysis m / z 410 (M +) ;
元素分析値(%) C 2021 (410.39): Elemental analysis (%) C 20 H 21 F 3 N 2 O 4 (410.39):
計算値 C,58.53;H,5.16;N,6.83. Calculated C, 58.53; H, 5.16; N, 6.83.
実測値 C,58.65;H,5.21;N,6.85. Found C, 58.65; H, 5.21; N, 6.85.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.46−1.55(2H,m),2.37−2.44(1H,m),2.60(1H,dd,J=13.2,6.8Hz),2.75(1H,dd,J=13.2,8.3Hz),3.85(3H,s),6.78(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.63(2H,d,J=9.3Hz),7.66(2H,d,J=9.3Hz),8.01(1H,d,J=2.0Hz),8.29(1H,s),9.70(1H,s),12.07(1H,br s). 1H-NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ0.87 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.46-1.55 (2H, m), 2.37-2.44 (1H, m ), 2.60 (1H, dd, J = 13.2,6.8Hz), 2.75 (1H, dd, J = 13.2,8.3Hz), 3.85 (3H, s), 6 .78 (1H, dd, J = 8.3,2.0Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.3Hz), 7. 66 (2H, d, J = 9.3Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.29 (1H, s), 9.70 (1H, s), 12.07 ( 1H, br s).
(実施例14−24) (Examples 14-24)
実施例13と同様にして表2に示す化合物を得た。 In the same manner as in Example 13 to give the compounds shown in Table 2.
(実施例25) (Example 25)
2−[[4−メトキシ−3−(プロピルアミノメチル)フェニル]メチル]酪酸 メチル 2 - [[4-methoxy-3- (propylamino) phenyl] methyl] butyrate
公知(特許出願2000−158424)の2−[(3−ホルミル−4−メトキシフェニル)メチル]酪酸メチル(1.90g,7.59mmol)、プロピルアミン(0.624mL,7.59mmol)をエタノール50mLに溶かし、10%パラジウム担持活性炭(400mg)を加え、初気圧294kPaにて水素添加を行った。 Known (Patent Application 2000-158424) of 2 - [(3-formyl-4-methoxyphenyl) methyl] butyrate (1.90 g, 7.59 mmol), propylamine (0.624mL, 7.59mmol) in ethanol 50mL in dissolved, 10% palladium on activated carbon (400 mg) was added, the hydrogenation was carried out at first pressure 294 kPa. 反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮した。 After completion of the reaction, the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated. 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液 酢酸エチル,次に酢酸エチル:メタノール=1:1v/v)にて精製し、1.63g(73%)の表題化合物を微黄色油状物として得た。 The residue was purified by silica gel chromatography (eluent ethyl acetate, then ethyl acetate: methanol = 1: 1v / v) to give the title compound in 1.63 g (73%) as a pale yellow oil.
質量分析値(FAB ) m/z 294[M+H] Mass analysis (FAB +) m / z 294 [M + H] +.
(実施例26−27) (Examples 26-27)
実施例25と同様にして表3に示す化合物を得た。 In the same manner as in Example 25 to give the compounds shown in Table 3.
(実施例28) (Example 28)
2−[[3−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−プロピルウレイド] メチル]−4−メトキシフェニル]メチル]酪酸メチル 2 - [[3- [3- (2,4-difluorophenyl) -1-propyl ureido] methyl] -4-methoxyphenyl] methyl] butyrate
2−[[4−メトキシ−3−(プロピルアミノメチル)フェニル]メチル]酪酸メチル(400mg,1.36mmol)、2,4−(ジフルオロフェニル)イソシアナート(211mg,1.36mmol)及び塩化メチレン20mLを混合し一晩室温撹拌した。 2 - [[4-methoxy-3- (propylamino) phenyl] methyl] butyrate (400 mg, 1.36 mmol), 2,4 (difluorophenyl) isocyanate (211 mg, 1.36 mmol) and methylene chloride 20mL It was mixed and stirred at room temperature for overnight. 次にトリス(2−アミノエチル)アミンポリマーバウンド(500mg,2.05mmol)を加え1時間室温撹拌した。 Then tris (2-aminoethyl) amine polymer bound (500 mg, 2.05 mmol) for 1 hour at room temperature added and stirred. 反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液 n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1v/v)にて精製し、480mg(72%)の表題化合物を黄色油状物として得た。 The reaction mixture was concentrated, the residue was purified by silica gel chromatography (eluent n- hexane: ethyl acetate = 1: 1v / v) to give the title compound in 480 mg (72%) as a yellow oil.
質量分析値 m/z 448(M Mass analysis m / z 448 (M +)
H−NMR(400MHz,CDCl )δ0.87−0.93(6H,m),1.52−1.66(6H,m),2.52−2.56(1H,m),2.70(1H,dd,J=13.7,6.3Hz),2.89(1H,dd,J=13.7,8.3Hz),3.34(2H,dd,J=8.8,6.3Hz),3.58(3H,s),3.87(3H,s),4.47(2H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,d,J=2.0Hz),7.09(2H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.98−8.04(1H,m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ0.87-0.93 (6H, m), 1.52-1.66 (6H, m), 2.52-2.56 (1H, m), 2 .70 (1H, dd, J = 13.7,6.3Hz), 2.89 (1H, dd, J = 13.7,8.3Hz), 3.34 (2H, dd, J = 8.8 , 6.3Hz), 3.58 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 7. 02 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.09 (2H, dd, J = 8.3,2.4Hz), 7.98-8.04 (1H, m).
(実施例29−35) (Examples 29-35)
実施例28と同様にして表4に示す化合物を得た。 In the same manner as in Example 28 to give the compounds shown in Table 4.
本発明のヒトPPARαアイソフォームに対する転写活性化作用は以下の試験法によって確認される。 Transcriptional activation activity on human PPARα isoform of the present invention is confirmed by the following test methods.
<ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体αに対する転写活性化試験> <Transcription activation test for peroxisome proliferator activated receptor alpha>
10%脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地(FCS/DMEM)にて培養したCHO細胞に、酵母の転写因子のDNA結合領域とヒト型PPARαのリガンド結合領域(Biochemistry,1993, 32 ,5598)との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド(STRATAGENE社)、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド(PROMEGA社)をリポフェクトアミンにて無血清状態にてコトランスフェクションした。 In CHO cells cultured in Dulbecco's modified Eagle's medium (FCS / DMEM) containing 10% skim bovine serum, DNA binding domain and a ligand binding domain of human type PPARα transcription factor of yeast (Biochemistry, 1993, 32, 5598 ) receptor plasmid and its reporter plasmid expressing a fusion protein of the (STRATAGENE Corp.), and were cotransfected in serum-free state Renilla luciferase plasmid (PROMEGA Corporation) for internal standard at lipofectamine. その後10%SFCS/DMEM中で被検化合物を添加して24時間後に両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。 Then the test compound both Luciferase activity was measured after 24 hours by the addition in 10% SFCS / DMEM, it was corrected by the internal standard.
産業上利用可能性本発明化合物である一般式(1)で示される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物はヒトPPARαアイソフォームに対する転写活性化作用を有し高脂血症や動脈硬化症、糖尿病、肥満症等の代謝性疾患の予防治療剤として有用である。 Salts and hydrates acceptable substituted carboxylic acid derivatives and their pharmaceutical represented by a commercial applicability present compound formula (1) has a transcriptional activation activity on human PPARα isoform hyperlipidemia hyperlipidemia and arteriosclerosis, diabetes, is useful as a preventive therapeutic agent for metabolic diseases obesity, and the like.

Claims (11)

  1. 一般式(1) The general formula (1)
    [式中、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルコキシ基を表し、R は水素原子または炭素数1から10のアルキル基を表し、R は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数1から4の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、nは0から3の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はR 置換基に対しパラ位または(CH 置換基に対しパラ位である]で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。 [In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen atoms or carbon, R 2 represents a lower alkoxy group having 1 to 4 several hydrogen or C, R 3 is from 1 several hydrogen or C It represents 10 alkyl, R 4 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an unsubstituted or which may have a substituent a phenoxy group or benzyloxy group It represents, R 5 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen or C, n represents an integer of 0 to 3, the substitution position of the carboxylic acid residue parts para-position or to the R 2 substituent (CH 2) n-substituted carboxylic acid derivative substituent to be represented by a para position] and drugs acceptable salts and hydrates thereof.
  2. がエチル基である請求項1記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩。 Salts R 1 is acceptable-substituted carboxylic acid derivatives and the pharmaceutical according to claim 1, wherein an ethyl group.
  3. がメトキシ基である請求項1記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。 Salts and their hydrates R 2 is acceptable-substituted carboxylic acid derivatives and the pharmaceutical according to claim 1, wherein a methoxy group.
  4. がn−ヘプチル基である請求項1記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。 Substituted carboxylic acid derivatives and pharmaceutical acceptable salts and their hydrates thereof according to claim 1, wherein R 3 is n- heptyl.
  5. が水素原子である請求項1記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。 Salts and their hydrates R 5 is acceptable-substituted carboxylic acid derivatives and the pharmaceutical according to claim 1, wherein a hydrogen atom.
  6. カルボン酸残基部分の置換位置がR 置換基に対しパラ位である請求項1記載の置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物。 Substituted carboxylic acid derivatives and pharmaceutical acceptable salts and their hydrates thereof according to claim 1 wherein the para substitution positions relative to R 2 substituent of the carboxylic acid residue moiety.
  7. 一般式(1) The general formula (1)
    [式中、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルコキシ基を表し、R は水素原子または炭素数1から10のアルキル基を表し、R は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数1から4の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、nは0から3の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はR 置換基に対しパラ位または(CH 置換基に対しパラ位である]で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも1種類以上を有効成分とする脂質低下薬。 [In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen atoms or carbon, R 2 represents a lower alkoxy group having 1 to 4 several hydrogen or C, R 3 is from 1 several hydrogen or C It represents 10 alkyl, R 4 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an unsubstituted or which may have a substituent a phenoxy group or benzyloxy group It represents, R 5 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen or C, n represents an integer of 0 to 3, the substitution position of the carboxylic acid residue parts para-position or to the R 2 substituent (CH 2) n substituent to salts acceptable substituted carboxylic acid derivatives and their pharmaceutical represented by a para position] as well as lipid lowering agents comprising as an active ingredient at least one or more of its hydrates.
  8. 一般式(1) The general formula (1)
    [式中、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルコキシ基を表し、R は水素原子または炭素数1から10のアルキル基を表し、R は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数1から4の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、nは0から3の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はR 置換基に対しパラ位または(CH 置換基に対しパラ位である]で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも1種類以上を有効成分とするヒトペルオキシゾーム増殖 [In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen atoms or carbon, R 2 represents a lower alkoxy group having 1 to 4 several hydrogen or C, R 3 is from 1 several hydrogen or C It represents 10 alkyl, R 4 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an unsubstituted or which may have a substituent a phenoxy group or benzyloxy group It represents, R 5 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen or C, n represents an integer of 0 to 3, the substitution position of the carboxylic acid residue parts para-position or to the R 2 substituent (CH 2) n human peroxisome proliferation as an active ingredient at least one or more substituted carboxylic acid derivatives and their pharmaceutical acceptable salts and their hydrates substituents to be represented by a para position] 活性化受容体(PPAR)αアゴニスト。 Activated receptor (PPAR) alpha agonists.
  9. 一般式(1) The general formula (1)
    [式中、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルコキシ基を表し、R は水素原子または炭素数1から10のアルキル基を表し、R は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数1から4の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、nは0から3の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はR 置換基に対しパラ位または(CH 置換基に対しパラ位である]で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも1種類以上を有効成分とする動脈硬化治療薬。 [In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen atoms or carbon, R 2 represents a lower alkoxy group having 1 to 4 several hydrogen or C, R 3 is from 1 several hydrogen or C It represents 10 alkyl, R 4 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an unsubstituted or which may have a substituent a phenoxy group or benzyloxy group It represents, R 5 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen or C, n represents an integer of 0 to 3, the substitution position of the carboxylic acid residue parts para-position or to the R 2 substituent (CH 2) n substituent to salts acceptable substituted carboxylic acid derivatives and their pharmaceutical represented by a para position] and arteriosclerosis therapeutic agent comprising as an active ingredient at least one or more of its hydrates.
  10. 一般式(1) The general formula (1)
    [式中、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルコキシ基を表し、R は水素原子または炭素数1から10のアルキル基を表し、R は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数1から4の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、nは0から3の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はR 置換基に対しパラ位または(CH 置換基に対しパラ位である]で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも1種類以上を有効成分とする抗肥満薬。 [In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen atoms or carbon, R 2 represents a lower alkoxy group having 1 to 4 several hydrogen or C, R 3 is from 1 several hydrogen or C It represents 10 alkyl, R 4 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an unsubstituted or which may have a substituent a phenoxy group or benzyloxy group It represents, R 5 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen or C, n represents an integer of 0 to 3, the substitution position of the carboxylic acid residue parts para-position or to the R 2 substituent (CH 2) n substituent to salts acceptable substituted carboxylic acid derivatives and their pharmaceutical represented by a para position] and anti-obesity agent containing, as an active ingredient, at least one or more of its hydrates.
  11. 一般式(1) The general formula (1)
    [式中、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルコキシ基を表し、R は水素原子または炭素数1から10のアルキル基を表し、R は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数1から4の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、無置換ないし置換基を有していても良いフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表し、R は水素原子または炭素数1から4の低級アルキル基を表し、nは0から3の整数を表し、カルボン酸残基部分の置換位置はR 置換基に対しパラ位または(CH 置換基に対しパラ位である]で表される置換カルボン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物の少なくとも1種類以上を有効成分とする糖尿病治療薬。 [In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen atoms or carbon, R 2 represents a lower alkoxy group having 1 to 4 several hydrogen or C, R 3 is from 1 several hydrogen or C It represents 10 alkyl, R 4 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an unsubstituted or which may have a substituent a phenoxy group or benzyloxy group It represents, R 5 represents a lower alkyl group having 1 to 4 hydrogen or C, n represents an integer of 0 to 3, the substitution position of the carboxylic acid residue parts para-position or to the R 2 substituent (CH 2) n substituent to salts acceptable substituted carboxylic acid derivatives and their pharmaceutical represented by a para position] and antidiabetic agent comprising as an active ingredient at least one or more of its hydrates.
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