【発明の詳細な説明】
本発明はペニシリン誘導体、その医薬として許
容される塩及び生体内で加水分解されるエステル
に関する。
本発明のペニシリン誘導体は、下記一般式
（）で表わされる。
（式中R1は低級アルキル基を示す。）
本発明のペニシリン誘導体、その医薬として許
容される塩及び生体内で加水分解されるエステル
は、いずれも新規化合物であり、之等はβ−ラク
タマーゼ阻害作用を有し、β−ラクタマーゼ阻害
剤として有用である。
市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ
−ラクタム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフ
アロスポリン類は、最もよく知られ、且つ繁用さ
れている。これらβ−ラクタム系抗生物質は、有
用な化学療法剤として広く用いられているにもか
かわらず、ある種の微生物に対しては、その耐性
のため十分な効果が得られない。これらのある種
の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマ
ーゼ、即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタ
ム環を開裂し抗菌活性を有さない生成物とする酵
素、によるものである。従つて前記β−ラクタム
系抗生物質が十分な効力を現わすためには、β−
ラクタマーゼの作用をなくするかまたはその作用
を最小に抑えることが必要である。このβ−ラク
タマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマ
ーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラク
タマーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物
質と共に使用することにより、該抗生物質の抗菌
活性を上昇させることができる。
本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結
果、上記一般式（）で示されるペニシリン誘導
体、その医薬として許容される塩及び生体内で加
水分解され上記誘導体を与えるエステルが、β−
ラクタマーゼに対してすぐれた阻害効果を有する
ことを見い出し、本発明を完成するに至つた。
本発明化合物を表わす前記一般式（）におい
てR1で示される低級アルキル基としては、炭素
数１〜６の低級アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等を挙げることができる。また前
記一般式（）で表わされる本発明化合物の医薬
として許容される塩としては、例えばナトリウ
ム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
塩、シクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、
ジエタノールアミン等の有機アミン塩、アルギニ
ン、リジン等の塩基性アミノ酸塩、アンモニウム
塩等が例示される。更に前記一般式（）で表わ
される本発明化合物の生体内で加水分解されるエ
ステルとしては、生体内で容易に加水分解されて
対応する遊離の酸即ち一般式（）で表わされる
化合物に変換され、且つ医薬として許容される各
種のエステルを包含する。之等エステルを構成す
るエステル残基としては、通常のβ−ラクタム系
抗生物質におけるそれらと同様のものをいずれも
例示できる。その代表例としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、tert−ブ
チル基等の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基；
アセトキシメチル基、アセトキシエチル基、プロ
ピオニルオキシブチル基、ビバロイルオキシメチ
ル基、ピバロイルオキシプロピル基、ベンゾイル
オキシエチル基、ベンジルカルボニルオキシメチ
ル基、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル基
等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチル
基、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル基等
のアルコキシアルキル基；３−フタリジル基、４
−クロトノラクトニル基、γ−ブチロラクトン−
４−イル基等のラクトン及び置換又は非置換フエ
ニル基；その他（２−オキソ−１，３−ジオキソ
デン−４−イル）メチル基、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イル）メチ
ル基、（５−フエニル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソデン−４−イル）メチル基等が例示され
る。これらのエステル残基のうちでは、ピバロイ
ルオキシメチル基、３−フタリジル基、４−クロ
トノラクトニル基、γ−ブチロラクトン−４−イ
ル基及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソデン−４−イル）メチル基等が好ましい。
本発明化合物と併用され得る抗生物質として
は、通常のペニシリン類例えばアンピシリン、ア
モキシシリン、ヘタシリン、シクラシリン、メシ
リナム、カルベニシリン、スルベニシリン、チカ
ルシリン、ピペラシリン、アパルシリン、メゾロ
シリン等及び之等の塩類並びにセフアロスポリン
類例えばセフアロリジン、セフアロチン、セフア
ピリン、セフアセトリル、セフアゾリン、セフア
レキシン、セフアラジン等及びこれらの塩類等の
各種グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して抗菌
作用を示すβ−ラクタム抗生物質を例示できる。
本発明のペニシリン誘導体（）は、例えば下
記反応工程式に示す方法に従い製造することがで
きる。
（式中R1は前記と同一の意味を示し、R2はペニ
シリンカルボキシル保護基を示す。）
上記においてR2で示されるペニシリンカルボ
キシル保護基は、通常公知のものでよく、その代
表例は、特開昭49−81380号公報及びエツチ・イ
ー・フライン編セフアロスポリン アンド ペニ
シリンズ、ケミストリー アンド バイオロジー
（1972年アカデミツクプレス発行）に記載されて
いる。具体的には、例えばエチル、プロピル、
tert−ブチル、トリクロロエチル等の置換又は非
置換アルキル基；ベンジル、ジフエニルメチル、
ｐ−ニトロベンジル等の置換又は非置換アラルキ
ル基；アセトキシメチル、ベンゾイルオキシメチ
ル等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチル
等のアルコキシアルキル基；その他テトラヒドロ
ピラニル、ジメチルアミノエチル、ジメチルジク
ロロシラン、トリクロロシラン等が例示される。
上記反応工程式における各工程は、より詳細に
は以下の如くして実施される。
＜Ａ工程＞
一般式（）で表わされるペニシラン酸誘導体
と一般式（）で表わされるアセチレン誘導体と
を反応させることにり、一般式（−ａ）で表わ
される化合物を得る。本反応は一般式（）で表
わされるペニシラン酸誘導体を、適当な溶媒中で
該誘導体１モルに対して約１〜50倍モル当量、好
ましくは約１〜10倍モル当量の一般式（）のア
セチレン誘導体と反応させることにより行なわれ
る。また溶媒としては反応に影響を与えないもの
であれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、あるいは
アセトン等の極性溶媒を使用できる。反応は50℃
から溶媒の沸点付近までの温度、あるいは封管
中、200℃以下の温度で行なうのがよく、該反応
は通常約２〜72時間で完結する。かくして得られ
る一般式（−ａ）で表わされる化合物は、その
有するR2で示されるペニシリンカルボキシル保
護基の種類によつて、本発明の目的物、即ち一般
式（）で表わされるペニシリン誘導体の生体内
で加水分解されるエステルである場合もあるが、
より好ましくは通常引き続きＢ工程に示す如き脱
エステル反応を行なつて、本発明の一般式（）
で表わされるペニシリン誘導体とし、次いで必要
に応じ常法に従い医薬として許容される塩又は生
体内で加水分解されるエステルに変換される。ま
た上記一般式（−ａ）の化合物は、これを直接
常法に従いエステル変換反応又は塩形成反応に供
することにより、生体内で加水分解されるエステ
ル又は医薬として許容される塩とすることもでき
る。
前記Ａ工程において出発原料である一般式
（）で表わされる化合物は文献未記載の新規化
合物であり、この化合物は例えば後記参考例に示
す方法により合成することができる。
＜Ｂ工程＞
一般式（−ａ）で表わされる化合物を、Ａ工
程の反応系より単離するか或いは単離しないで、
脱エステル反応に供し、一般式（）で表わされ
るペニシリン誘導体を得る。
脱エステルの方法としては、カルボキシ保護基
をカルボキシ基に導く通常の還元、加水分解等の
すべての脱離方法が適用できる。例えばカルボキ
シ保護基が活性エステルである場合には、通常の
加水分解条件下ではもちろんのこと、水と接触さ
せる程度の緩和な加水分解条件で反応が進行する
場合が多い。カルボキシ保護基がトリクロロエチ
ルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジフエニルメ
チル等である場合には、還元による方法が、また
カルボキシ保護基が４−メトキシベンジル、tert
−ブチル、トリチルジフエニルメチル、メトキシ
メチル、テトラヒドロピラニル等である場合に
は、酸による方法が夫々有利に採用される。
ここで還元による方法としては、まず亜鉛、亜
鉛アマルガム等の金属及び（または）塩化クロ
ム、酢酸クロム等のクロム塩と蟻酸、酢酸等の酸
とを用いる方法あるいは接触還元による方法がそ
の代表例としてあげられる。上記接触還元による
場合、触媒としてはたとえば白金、酸化白金、パ
ラジウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリ
ウム、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭
素、酸化ニツケル、ラネ−ニツケル等が例示され
る。溶媒としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないがメタノール、エタノール等の
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、酢
酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と水との混合溶
媒を好適に使用できる。
また、酸による方法の際に使用される酸として
は、蟻酸、酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、
弗化水素酸等のハロゲン化水素酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の
有機スルホン酸、またはこれらの混合物等が例示
される。酸を用いる上記反応は液体の酸を使用す
るときには特に他の溶媒を必要としないがジメチ
ルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトン等のこの反応
に悪影響を与えない溶媒を使用して実施すること
も可能である。
かくして得られる遊離酸形態の本発明の一般式
（）で示されるペニシリン誘導体は、通常の当
分野で慣用される塩形成反応及び（又は）エステ
ル化反応に従つて、医薬として許容される塩及び
生体内で加水分解されるエステルに変換すること
ができる。
またエステル残基が、たとえば３−フタリジ
ル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクト
ン−４−イル基等の場合は、一般式（）で示さ
れるペニシリン誘導体を、３−ハロゲン化フタリ
ド、４−ハロゲン化クロトノラクトン、４−ハロ
ゲン化−γ−ブチロラクトン等でアルキル化する
ことができる。ここで上記ハロゲン化物における
ハロゲンとしては塩素、臭素及びヨウ素が使用さ
れる。該反応は一般式（）で示されるペニシリ
ン誘導体の塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような適当な極性有機溶媒中に溶解させて、約
等モル量のハロゲン化物を加えることによつて行
なわれる。反応温度は通常約０〜100℃、好まし
くは約15〜35℃とするのが良い。本エステル化反
応で用いられるペニシリン誘導体の塩としては、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩及びト
リエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン塩を
例示することができる。反応完了後、従来公知の
方法により、目的物を容易に単離することができ
る。
本発明の前記一般式（）で表わされるペニシ
リン誘導体、その医薬として許容される塩及び生
体内で加水分解されるエステルは、更に必要に応
じて再結晶法、薄層クロマトグラフイー、カラム
クロマトグラフイーなどにより精製することがで
きる。
次に参考例及び実施例を示し、本発明を具体的
に説明する。
参考例 １
2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルエステルの製法
2β−クロルメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル5.13ｇのジメ
チルホルムアミド溶液155ml中に、アジ化ナトリ
ウム5.00ｇの水溶液53mlを加え、室温で４時間撹
拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮して、4.87ｇの油状物質を得
た（収率93％）。
赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）
vmax（cm-1）＝2120、1812、1765
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.30（3H、ｓ）、3.25（2H、ｍ）、
3.42（1H、ｄ）、3.63（1H、ｄ）、4.75（1H、
ｓ）、4.76（1H、ｍ）、7.00（1H、ｓ）、7.40
（10H、ｓ）
参考例 ２
2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドベンズヒドリ
ルエステルの製造
2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル7.03ｇを40ml
の水と240mlの酢酸に溶解し、6.02ｇの過マンガ
ン酸カリウムを１時間以上かけて加え、室温にて
さらに2.5時間撹拌した。反応溶液に氷水を加え
て、生じた沈殿物を取、水洗した。これを酢酸
エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し濃縮して、目
的とする化合物5.48ｇを得た（収率72％）。
赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）
vmax（cm-1）＝2120、1812、1765
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.18（3H、ｓ）、3.50（2H、ｄ）、
3.72（1H、ｄ）、3.93（1H、ｄ）、4.60（1H、
ｍ）、4.65（1H、ｓ）、7.00（1H、ｓ）、7.36
（10H、ｓ）
参考例 ３
2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルの製
造
参考例１と同様にして合成した。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1）＝2120、1798、1760
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.40（3H、ｓ）、3.12（1H、dd）、
3.50（2H、ｓ）、3.62（1H、dd）、4.83（1H、
ｓ）、5.29（2H、ｓ）、5.36（1H、dd）、7.56
（2H、ｄ）、8.26（2H、ｄ）
参考例 ４
2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシド ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの製造
参考例２と同様にして合成した。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1）＝2120、1770
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.42（3H、ｓ）、3.45〜3.60（2H、
ｍ）、3.75（1H、ｄ）、3.96（1H、ｄ）、4.56〜
4.75（1H、ｍ）、4.64（1H、ｓ）、5.33（2H、
ｓ）、7.56（2H、ｄ）、8.26（2H、ｄ）
実施例 １
2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドｐ−ニトロベンジルエステル及び2β−（５
−エトキシカルボニル−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム
−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド ｐ
−ニトロベンジルエステルの製造
2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジルエステル2.1ｇとプロピオール酸エチル
0.63ｇを62mlのベンゼン中、窒素雰囲気下、37時
間還流撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムにて溶出し、第一溶出物として不定晶の
2β−（５−エトキシカルボニル−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
ｐ−ニトロベンジルエステル0.7ｇを得た（収率
27％）。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1）＝1795、1755、1727
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.39（3H、ｓ）、1.39（3H、ｔ）、
3.48〜3.60（2H、ｍ）、4.39（2H、ｑ）、4.58〜
4.70（1H、ｍ）、5.11（1H、ｓ）、5.14（1H、
ｄ）、5.25（1H、ｄ）、5.31（1H、ｄ）、5.56
（1H、ｄ）、7.54（2H、ｄ）、8.09（1H、ｓ）、
8.25（2H、ｄ）
次に第二溶出物として不定晶の2β−（４−エト
キシカルボニル−１，２，３−トリアゾール−１
−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カル
ボン酸−１，１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジ
ルエステル1.6ｇを得た（収率62％）。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1）＝1800、1760（sh）、1733
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.34（3H、ｓ）、1.41（3H、ｔ）、
3.50〜3.65（2H、ｍ）、4.42（2H、ｑ）、4.60〜
4.75（2H、ｍ）、5.09（2H、ｓ）、5.36（2H、
ｓ）、7.59（2H、ｄ）、8.28（2H、ｄ）、8.30
（1H、ｓ）
実施例 ２
2β−（４−メトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シド ｐ−ニトロベンジルエステル及び2β−
（５−メトキシカルボニル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
ｐ−ニトロベンジルエステルの製造
実施例１と同様にして合成し、シリカゲルカラ
ムにて溶出分離した。第１溶出物として不定晶の
2β−（５−メトキシカルボニル−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
ｐ−ニトロベンジルエステルを得た（収率26％）。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1）＝1795、1727
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.39（3H、ｓ）、3.45〜3.60（2H、
ｍ）、3.94（3H、ｓ）、4.58〜4.70（1H、ｍ）、
5.09（1H、ｓ）、5.10〜5.64（4H、ｍ）、7.54
（2H、ｄ）、8.10（1H、ｓ）、8.25（2H、ｄ）
第２溶出物として不定晶の2β−（４−メトキシ
カルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン
酸−１，１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエ
ステルを得た（収率61％）。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1）＝1798、1730
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.33（3H、ｓ）、3.48〜3.68（2H、
ｍ）、3.96（3H、ｓ）、4.56〜4.76（2H、ｍ）、
5.09（2H、ｓ）、5.36（2H、ｓ）、7.60（2H、
ｄ）、8.28（2H、ｄ）、8.30（1H、ｓ）
実施例 ３
2β−（４−メトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シド ベンズヒドリルエステル及び2β−（５−
メトキシカルボニル−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−
3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド ベン
ズヒドリルエステルの製造
実施例１と同様にして合成し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにて溶出分離した。第１溶
出物として2β−（５−メトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジ
オキシド ベンズヒドリルエステルを得た（収率
18％）。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1）＝1800、1727
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.20（3H、ｓ）、3.44〜3.58（2H、
ｍ）、3.91（3H、ｓ）、4.50〜4.65（1H、ｍ）、
5.24（1H、ｄ）、5.25（1H、ｓ）、5.45（1H、
ｄ）、6.91（1H、ｓ）、7.20〜7.40（10H、ｍ）、
8.08（1H、ｓ）
第２溶出物として2β−（４−メトキシカルボニ
ル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチ
ル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−１，
１−ジオキシド ベンズヒドリルエステルを得た
（収率60％）。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1）＝1803、1727
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.05（3H、ｓ）、3.48〜3.62（2H、
ｍ）、3.95（3H、ｓ）、4.55〜4.75（2H、ｍ）、
5.11（2H、bs）、7.02（1H、ｓ）、7.20〜7.50
（10H、ｍ）、8.25（1H、ｓ）
実施例 ４
2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シド ナトリウム塩の製造
15mlの酢酸エチル及び15mlの水に2β−（４−エ
トキシカルボニル−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチル−2α−メチムペナム−3α−カ
ルボン酸−１，１−ジオキシド ｐ−ニトロベン
ジルエステル340mg、10％パラジウム炭素60mg及
び炭酸水素ナトリウム110mgを用いて低圧下、室
温にて水素添加を行つた。水素吸収が認められな
くなつた後反応液を過し、水層を分取し、ベン
ゼンにて洗浄後、水溶液を減圧濃縮し、MCIゲ
ルCHP20P（三菱化成社製）を用いたカラムクロ
マトグラフイーに付し、水−10％アセトン水にて
グラジエント展開した。得られた展開液を凍結乾
燥し、目的化合物である白色粉末の200mgを得た
（収率76％）。この白色粉末は181℃以上で分解し
た。以下これを化合物３と呼ぶ。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1）＝1782、1720
核磁気共鳴スペクトル（D2O）
δ（ppm）＝1.39（3H、ｔ）、1.46（3H、ｓ）、
3.45（1H、dd）、3.72（1H、dd）、4.44（2H、
ｑ）、4.50（1H、ｓ）、4.96〜5.10（1H、ｍ）、
5.18（1H、ｄ）、5.42（1H、ｄ）、8.72（1H、
ｓ）
実施例 ５
2β−（５−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シド ナトリウム塩の製造
実施例４と同様にして2β−（５−エトキシカル
ボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−
１，１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステ
ル0.34ｇから目的化合物である白色粉末の220mg
を得た（収率83％）。
この白色粉末は180℃以上で分解した。以下こ
れを化合物４と呼ぶ。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1）＝1788、1736
核磁気共鳴スペクトル（D2O）
δ（ppm）＝1.39（3H、ｔ）、1.43（3H、ｓ）、
3.40（1H、dd）、3.71（1H、dd）、4.46（2H、
ｑ）、4.57（1H、ｓ）、4.95〜5.05（1H、ｍ）、
5.40（1H、ｄ）、5.82（1H、ｄ）、8.34（1H、
ｓ）
実施例 ６
2β−（４−メトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シド ナトリウム塩の製造
実施例４と同様にして2β−（４−メトキシカル
ボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−
１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステル
0.3ｇから目的化合物である白色粉末の0.18ｇを
得た（収リ率78％）。
この白色粉末は184℃以上で分解した。以下こ
れを化合物１と呼ぶ。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1）＝1782、1730
核磁気共鳴スペクトル（D2O）
δ（ppm）＝1.46（3H、ｓ）、3.45（1H、dd）、
3.73（1H、dd）、3.97（3H、ｓ）、4.50（1H、
ｓ）、4.81（2H、ｓ）、4.98〜5.10（1H、ｍ）、
5.18（1H、ｄ）、5.42（1H、ｄ）、8.72（1H、
ｓ）
実施例 ７
2β−（５−メトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シド ナトリウム塩の製造
実施例４と同様にして2β−（５−メトキシカル
ボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−
１，１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステ
ル0.3ｇから目的化合物である白色粉末の0.19ｇ
を得た（収率82％）。
この白色粉末は180℃以上で分解した。以下こ
れを化合物２と呼ぶ。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1））＝1778、1730
核磁気共鳴スペクトル（D2O）
δ（ppm）＝1.41（3H、ｓ）、3.41（1H、dd）、
3.71（1H、dd）、3.98（3H、ｓ）、4.56（1H、
ｓ）、4.95〜5.08（1H、ｍ）、5.40（1H、ｄ）、
5.83（1H、ｄ）、8.34（1H、ｓ）
実施例 ８
2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドの製造
2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
ｐ−ニトロベンジルエステル4.2ｇ、炭酸水素
ナトリウム1.4ｇ及び10％パラジウム炭素800mg
を、酢酸エチル100ml及び水100ml中に加え、室温
下３気圧で水素添加した。水素吸収が認められな
くなつた後反応液を過し、水層を分取、ベンゼ
ンにて洗浄した。水層を塩酸でPH１〜２とし、酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して無定形晶の目的化合物3.0
ｇを得た（収率97％）。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1）＝1798、1726
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）
δ（ppm）＝1.31（3H、ｔ）、1.42（3H、ｓ）、３，
31（1H、dd）、3.73（1H、dd）、4.32（2H、
ｑ）、4.75〜5.38（4H、ｍ）、8.76（1H、ｓ）
実施例 ９
2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シド クロルメチルエステルの製造
2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）−メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
2.4ｇに、ジクロルメタン13.5ml及び水13.5ml中、
撹拌下、10℃以下で、炭酸水素ナトリウム2.2ｇ
及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.2ｇを
加え、次に同温度でクロルスルホン酸クロルメチ
ルエステル1.25ｇを滴下し、その後室温で30分撹
拌した。有機層を分取し、一度水洗後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製して
無定形晶の目的化合物2.2ｇを得た（収率81％）。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1）＝1798、1723
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.42（3H、ｔ）、1.48（3H、ｓ）、
3.52〜3.65（2H、ｍ）、4.36（2H、ｑ）、4.60〜
4.78（2H、ｍ）、5.10（2H、ｓ）、5.73（1H、
ｄ）、5.90（1H、ｄ）、8.31（1H、ｓ）
実施例 10
2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シド ヨードメチルエステルの製造
2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）−メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
クロルメチルエステル1.73ｇとヨウ化ナトリウ
ム1.3ｇとを、アセトン3.4ｍ中、18時間、室温で
撹拌した。次に反応混合物に水2.9mlを加え、炭
酸水素ナトリウム水溶液にてPH７〜８とした。水
2.9mlを再度加えた後、0.5Mチオ硫酸ナトリウム
水溶液にて脱色させて、ジクロルメタンより抽出
し、水洗後硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶
媒を留去し、無定形晶の目的化合物1.9ｇを得た
（収率90％）。
赤外吸収スペクトル（KBr）
vmax（cm-1）＝1798、1725
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.42（3H、ｔ）、1.49（3H、ｓ）、
3.52〜3.68（2H、ｍ）、4.43（2H、ｑ）、4.59〜
4.78（2H、ｍ）、5.09（2H、ｓ）、5.96（1H、
ｄ）、6.07（1H、ｄ）、8.32（1H、ｓ）
以下上記各実施例で得た本発明化合物（化合物
１〜化合物４）につき行なつたβ−ラクタマーゼ
阻害活性試験につき詳述する。
β−ラクタマーゼ阻害活性試験
本発明化合物のバチルス属来由ペニシリナーゼ
（β−ラクタマーゼ）に対する阻害活性を、ペニ
シリンＧを基質としてミクロヨード法〔蛋白質核
酸酵素第23巻、第５号、第391−400頁、1978年参
照〕により測定した。結果を表１に示す。
【表】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to penicillin derivatives, pharmaceutically acceptable salts and in vivo hydrolysable esters thereof. The penicillin derivative of the present invention is represented by the following general formula (). (In the formula, R 1 represents a lower alkyl group.) The penicillin derivatives of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, and esters that are hydrolyzed in vivo are all new compounds, and these are It has an inhibitory effect and is useful as a β-lactamase inhibitor. Among commercially available antibiotics, β-lactam ring-containing β
- Lactam antibiotics, ie penicillins and cephalosporins, are the best known and most frequently used. Although these β-lactam antibiotics are widely used as useful chemotherapeutic agents, they are not sufficiently effective against certain microorganisms due to their resistance. The resistance of certain microorganisms to β-lactam antibiotics is usually due to the production of β-lactamases produced by the microorganisms, i.e., products that cleave the β-lactam ring of β-lactam antibiotics and have no antibacterial activity. This is due to the enzyme that is used as a substance. Therefore, in order for the β-lactam antibiotics to exhibit sufficient efficacy, β-lactam antibiotics must be
It is necessary to eliminate or minimize the action of lactamases. This elimination or inhibition of the action of β-lactamase is achieved by a β-lactamase inhibitor, and such a β-lactamase inhibitor can be used together with a β-lactam antibiotic to improve the antibacterial effects of the antibiotic. Activity can be increased. As a result of synthesizing and studying various compounds, the present inventors found that the penicillin derivative represented by the above general formula (), its pharmaceutically acceptable salt, and the ester that is hydrolyzed in vivo to give the above derivative are β-
They discovered that it has an excellent inhibitory effect on lactamases, leading to the completion of the present invention. Examples of the lower alkyl group represented by R 1 in the above general formula () representing the compound of the present invention include lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, and hexyl groups. be able to. Pharmaceutically acceptable salts of the compound of the present invention represented by the general formula () include, for example, alkali metal salts such as sodium, potassium, and lithium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, cyclohexylamine, trimethylamine,
Examples include organic amine salts such as diethanolamine, basic amino acid salts such as arginine and lysine, and ammonium salts. Furthermore, the ester of the compound of the present invention represented by the general formula () that is hydrolyzed in the living body is an ester that is easily hydrolyzed in the living body and converted into the corresponding free acid, that is, the compound represented by the general formula (). , and various pharmaceutically acceptable esters. Examples of the ester residues constituting these esters include those in common β-lactam antibiotics. Typical examples thereof include linear or branched alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, and tert-butyl group;
Acyloxyalkyl groups such as acetoxymethyl group, acetoxyethyl group, propionyloxybutyl group, bivaloyloxymethyl group, pivaloyloxypropyl group, benzoyloxyethyl group, benzylcarbonyloxymethyl group, cyclohexylcarbonyloxymethyl group; methoxymethyl group, alkoxyalkyl group such as ethoxymethyl, benzyloxymethyl group; 3-phthalidyl group, 4
-Crotonolactonyl group, γ-butyrolactone-
Lactone such as 4-yl group and substituted or unsubstituted phenyl group; Others (2-oxo-1,3-dioxoden-4-yl)methyl group, (5-methyl-2-
Examples include oxo-1,3-dioxoden-4-yl)methyl group and (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxoden-4-yl)methyl group. Among these ester residues, pivaloyloxymethyl group, 3-phthalidyl group, 4-crotonolactonyl group, γ-butyrolactone-4-yl group and (5-methyl-2-oxo-1,3 -dioxoden-4-yl)methyl group and the like are preferred. Antibiotics that can be used in combination with the compound of the present invention include common penicillins such as ampicillin, amoxicillin, hetacillin, cyclacillin, mecillinam, carbenicillin, sulbenicillin, ticarcillin, piperacillin, aparcillin, mesolocillin, etc. and salts thereof, and cephalosporins such as cephalolidine, Examples include β-lactam antibiotics that exhibit antibacterial activity against various Gram-positive and Gram-negative bacteria, such as cephalothin, cefapirin, cefacetril, cefazolin, cephalexin, cefalazine, and salts thereof. The penicillin derivative () of the present invention can be produced, for example, according to the method shown in the following reaction scheme. (In the formula, R 1 has the same meaning as above, and R 2 represents a penicillin carboxyl protecting group.) The penicillin carboxyl protecting group represented by R 2 in the above may be a commonly known one, and typical examples thereof are: It is described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 49-81380 and in H. E. Frain, ed. Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology (published by Academic Press in 1972). Specifically, for example, ethyl, propyl,
Substituted or unsubstituted alkyl groups such as tert-butyl, trichloroethyl; benzyl, diphenylmethyl,
Substituted or unsubstituted aralkyl groups such as p-nitrobenzyl; acyloxyalkyl groups such as acetoxymethyl and benzoyloxymethyl; alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl; others such as tetrahydropyranyl, dimethylaminoethyl, dimethyldichlorosilane, trichlorosilane, etc. Illustrated. Each step in the above reaction scheme is carried out in more detail as follows. <Step A> A compound represented by general formula (-a) is obtained by reacting a penicillanic acid derivative represented by general formula () with an acetylene derivative represented by general formula (). In this reaction, the penicillanic acid derivative represented by the general formula () is used in an appropriate solvent in an amount of about 1 to 50 times the molar equivalent, preferably about 1 to 10 times the molar equivalent, per mole of the derivative. This is done by reacting with an acetylene derivative. The solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction; for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, or polar solvents such as acetone can be used. Reaction at 50℃
to around the boiling point of the solvent, or in a sealed tube at a temperature below 200°C, and the reaction is usually completed in about 2 to 72 hours. The compound represented by the general formula (-a) obtained in this way can be used as the object of the present invention, that is , the product of the penicillin derivative represented by the general formula (), depending on the type of penicillin carboxyl protecting group represented by R2. Sometimes it is an ester that is hydrolyzed in the body,
More preferably, the general formula () of the present invention is obtained by carrying out a deesterification reaction as shown in Step B
The penicillin derivative represented by is converted into a pharmaceutically acceptable salt or an in vivo hydrolyzable ester, if necessary, according to a conventional method. Further, the compound of the above general formula (-a) can be directly subjected to an ester conversion reaction or a salt formation reaction according to a conventional method to form an ester that is hydrolyzed in vivo or a pharmaceutically acceptable salt. . The compound represented by the general formula (), which is the starting material in Step A, is a new compound that has not been described in any literature, and this compound can be synthesized, for example, by the method shown in Reference Examples below. <Step B> The compound represented by the general formula (-a) is isolated from the reaction system of Step A, or not isolated,
A penicillin derivative represented by the general formula () is obtained by subjecting to a deesterification reaction. As the deesterification method, all the usual elimination methods such as reduction and hydrolysis for converting a carboxy protecting group into a carboxy group can be applied. For example, when the carboxy protecting group is an active ester, the reaction often proceeds not only under normal hydrolysis conditions but also under mild hydrolysis conditions such as contact with water. When the carboxy protecting group is trichloroethylbenzyl, p-nitrobenzyl, diphenylmethyl, etc., a reduction method is used;
-butyl, trityldiphenylmethyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, etc., the acid method is respectively advantageously employed. Typical examples of reduction methods include a method using a metal such as zinc or zinc amalgam and/or a chromium salt such as chromium chloride or chromium acetate, and an acid such as formic acid or acetic acid, or a method using catalytic reduction. can give. In the case of the above-mentioned catalytic reduction, examples of the catalyst include platinum, platinum oxide, palladium, palladium oxide, palladium barium sulfate, palladium calcium carbonate, palladium on carbon, nickel oxide, and Raney-nickel. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate, fatty acids such as acetic acid, and these organic solvents and water A mixed solvent with can be suitably used. In addition, acids used in the acid method include lower fatty acids such as formic acid and acetic acid, trihaloacetic acids such as trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid, hydrochloric acid,
Examples include hydrohalic acids such as hydrofluoric acid, organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid, and mixtures thereof. The above reaction using an acid does not require any other solvent when using a liquid acid, but it can also be carried out using a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, acetone, etc. It is possible. The thus obtained free acid form of the penicillin derivative of the present invention represented by the general formula () can be converted into a pharmaceutically acceptable salt and It can be converted into an ester that is hydrolyzed in vivo. In addition, when the ester residue is, for example, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, γ-butyrolactone-4-yl group, etc., the penicillin derivative represented by the general formula () can be used as a 3-halogenated phthalide, 4- Alkylation can be performed with halogenated crotonolactone, 4-halogenated-γ-butyrolactone, and the like. Here, chlorine, bromine and iodine are used as the halogen in the above-mentioned halide. The reaction is carried out by dissolving a salt of a penicillin derivative represented by the general formula () in a suitable polar organic solvent such as N,N-dimethylformamide, and adding about an equimolar amount of a halide. It will be done. The reaction temperature is usually about 0 to 100°C, preferably about 15 to 35°C. The salts of penicillin derivatives used in this esterification reaction are:
Alkali metal salts such as sodium and potassium, triethylamine, ethyldiisopropylamine,
Examples include tertiary amine salts such as N-ethylpiperidine, N,N-dimethylaniline, and N-methylmorpholine. After the reaction is completed, the target product can be easily isolated by a conventionally known method. The penicillin derivatives of the present invention represented by the general formula (), their pharmaceutically acceptable salts, and in vivo hydrolyzable esters can be further processed by recrystallization, thin layer chromatography, column chromatography, etc. as necessary. It can be purified by e.g. Next, reference examples and examples will be shown to specifically explain the present invention. Reference example 1 2β-azidomethyl-2α-methylpenam-3α-
Process for producing carboxylic acid benzhydryl ester 2β-chloromethyl-2α-methylpenam-3α-
53 ml of an aqueous solution of 5.00 g of sodium azide was added to 155 ml of a dimethylformamide solution of 5.13 g of carboxylic acid benzhydryl ester, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into cold water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated to obtain 4.87 g of an oily substance (yield: 93%). Infrared absorption spectrum (nujiol) vmax (cm -1 ) = 2120, 1812, 1765 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.30 (3H, s), 3.25 (2H, m),
3.42 (1H, d), 3.63 (1H, d), 4.75 (1H,
s), 4.76 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.40
(10H, s) Reference example 2 2β-azidomethyl-2α-methylpenam-3α-
Production of carboxylic acid-1,1-dioxide benzhydryl ester 2β-azidomethyl-2α-methylpenam-3α-
40ml of 7.03g of carboxylic acid benzhydryl ester
of water and 240 ml of acetic acid, 6.02 g of potassium permanganate was added over 1 hour, and the mixture was further stirred at room temperature for 2.5 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was collected and washed with water. This was dissolved in ethyl acetate, washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated to obtain 5.48 g of the target compound (yield 72%). Infrared absorption spectrum (nujiol) vmax (cm -1 ) = 2120, 1812, 1765 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.18 (3H, s), 3.50 (2H, d),
3.72 (1H, d), 3.93 (1H, d), 4.60 (1H,
m), 4.65 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.36
(10H, s) Reference example 3 2β-azidomethyl-2α-methylpenam-3α-
Production of carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Synthesized in the same manner as in Reference Example 1. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 ) = 2120, 1798, 1760 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.40 (3H, s), 3.12 (1H, dd),
3.50 (2H, s), 3.62 (1H, dd), 4.83 (1H,
s), 5.29 (2H, s), 5.36 (1H, dd), 7.56
(2H, d), 8.26 (2H, d) Reference example 4 2β-azidomethyl-2α-methylpenam-3α-
Production of carboxylic acid-1,1-dioxide p-nitrobenzyl ester Synthesized in the same manner as in Reference Example 2. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 ) = 2120, 1770 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.42 (3H, s), 3.45-3.60 (2H,
m), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.56~
4.75 (1H, m), 4.64 (1H, s), 5.33 (2H,
s), 7.56 (2H, d), 8.26 (2H, d) Example 1 2β-(4-ethoxycarbonyl-1,2,3-
triazol-1-yl)methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide p-nitrobenzyl ester and 2β-(5
-ethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide p
-Production of nitrobenzyl ester 2β-azidomethyl-2α-methylpenam-3α-
Carboxylic acid-1,1-dioxide p-nitrobenzyl ester 2.1g and ethyl propiolate
0.63 g was refluxed and stirred in 62 ml of benzene under nitrogen atmosphere for 37 hours. The solvent was distilled off, the residue was eluted with a silica gel column, and amorphous crystals were obtained as the first eluate.
2β-(5-ethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide
0.7 g of p-nitrobenzyl ester was obtained (yield
27%). Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 ) = 1795, 1755, 1727 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.39 (3H, s), 1.39 (3H, t),
3.48~3.60 (2H, m), 4.39 (2H, q), 4.58~
4.70 (1H, m), 5.11 (1H, s), 5.14 (1H,
d), 5.25 (1H, d), 5.31 (1H, d), 5.56
(1H, d), 7.54 (2H, d), 8.09 (1H, s),
8.25 (2H, d) Next, as the second eluate, amorphous 2β-(4-ethoxycarbonyl-1,2,3-triazole-1
1.6 g of p-nitrobenzyl ester (yield: 62%) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 ) = 1800, 1760 (sh), 1733 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.34 (3H, s), 1.41 (3H, t),
3.50~3.65 (2H, m), 4.42 (2H, q), 4.60~
4.75 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.36 (2H,
s), 7.59 (2H, d), 8.28 (2H, d), 8.30
(1H, s) Example 2 2β-(4-methoxycarbonyl-1,2,3-
triazol-1-yl) methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide p-nitrobenzyl ester and 2β-
(5-Methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide Production of p-nitrobenzyl ester Synthesized in the same manner as in Example 1. , and was eluted and separated using a silica gel column. Amorphous crystals as the first eluate
2β-(5-methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide
p-nitrobenzyl ester was obtained (yield 26%). Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 ) = 1795, 1727 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.39 (3H, s), 3.45-3.60 (2H,
m), 3.94 (3H, s), 4.58-4.70 (1H, m),
5.09 (1H, s), 5.10~5.64 (4H, m), 7.54
(2H, d), 8.10 (1H, s), 8.25 (2H, d) Amorphous 2β-(4-methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)methyl-2α as the second eluate -Methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide p-nitrobenzyl ester was obtained (yield 61%). Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 ) = 1798, 1730 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.33 (3H, s), 3.48-3.68 (2H,
m), 3.96 (3H, s), 4.56-4.76 (2H, m),
5.09 (2H, s), 5.36 (2H, s), 7.60 (2H,
d), 8.28 (2H, d), 8.30 (1H, s) Example 3 2β-(4-methoxycarbonyl-1,2,3-
triazol-1-yl)methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide benzhydryl ester and 2β-(5-
Methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)methyl-2α-methylpenam-
Production of 3α-carboxylic acid-1,1-dioxide benzhydryl ester Synthesized in the same manner as in Example 1, and eluted and separated using silica gel column chromatography. The first eluate was 2β-(5-methoxycarbonyl-1,
2,3-triazol-1-yl)methyl-2α
-Methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide benzhydryl ester was obtained (yield
18%). Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 ) = 1800, 1727 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.20 (3H, s), 3.44-3.58 (2H,
m), 3.91 (3H, s), 4.50-4.65 (1H, m),
5.24 (1H, d), 5.25 (1H, s), 5.45 (1H,
d), 6.91 (1H, s), 7.20-7.40 (10H, m),
8.08 (1H, s) 2β-(4-methoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,
1-dioxide benzhydryl ester was obtained (yield 60%). Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 ) = 1803, 1727 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.05 (3H, s), 3.48-3.62 (2H,
m), 3.95 (3H, s), 4.55-4.75 (2H, m),
5.11 (2H, bs), 7.02 (1H, s), 7.20-7.50
(10H, m), 8.25 (1H, s) Example 4 2β-(4-ethoxycarbonyl-1,2,3-
Preparation of 2β-(4-ethoxycarbonyl-1,2,3-triazole) methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide sodium salt in 15 ml of ethyl acetate and 15 ml of water. −
Hydrogenation was performed at room temperature under low pressure using 340 mg of p-nitrobenzyl ester, 60 mg of 10% palladium on carbon, and 110 mg of sodium bicarbonate. Ivy. After no hydrogen absorption was observed, the reaction solution was filtered, the aqueous layer was separated, and after washing with benzene, the aqueous solution was concentrated under reduced pressure and subjected to column chromatography using MCI gel CHP20P (manufactured by Mitsubishi Kasei Corporation). The mixture was subjected to gradient development using water-10% acetone water. The resulting developing solution was freeze-dried to obtain 200 mg of the target compound, a white powder (yield 76%). This white powder decomposed at temperatures above 181°C. This will be referred to as compound 3 hereinafter. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 ) = 1782, 1720 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δ (ppm) = 1.39 (3H, t), 1.46 (3H, s),
3.45 (1H, dd), 3.72 (1H, dd), 4.44 (2H,
q), 4.50 (1H, s), 4.96-5.10 (1H, m),
5.18 (1H, d), 5.42 (1H, d), 8.72 (1H,
s) Example 5 2β-(5-ethoxycarbonyl-1,2,3-
Preparation of sodium salt of triazol-1-yl)methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide 2β-(5-ethoxycarbonyl-1,2,3-triazole-1) −il)
Methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-
220 mg of white powder, the target compound, from 0.34 g of 1,1-dioxide p-nitrobenzyl ester
was obtained (yield 83%). This white powder decomposed at temperatures above 180°C. This will be referred to as compound 4 hereinafter. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 ) = 1788, 1736 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δ (ppm) = 1.39 (3H, t), 1.43 (3H, s),
3.40 (1H, dd), 3.71 (1H, dd), 4.46 (2H,
q), 4.57 (1H, s), 4.95-5.05 (1H, m),
5.40 (1H, d), 5.82 (1H, d), 8.34 (1H,
s) Example 6 2β-(4-methoxycarbonyl-1,2,3-
Preparation of sodium salt of triazol-1-yl)methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide 2β-(4-methoxycarbonyl-1,2,3-triazole-1) −il)
Methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-
1,1-dioxide p-nitrobenzyl ester
0.18 g of white powder, which is the target compound, was obtained from 0.3 g (yield: 78%). This white powder decomposed at temperatures above 184°C. This will be referred to as compound 1 hereinafter. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 ) = 1782, 1730 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δ (ppm) = 1.46 (3H, s), 3.45 (1H, dd),
3.73 (1H, dd), 3.97 (3H, s), 4.50 (1H,
s), 4.81 (2H, s), 4.98-5.10 (1H, m),
5.18 (1H, d), 5.42 (1H, d), 8.72 (1H,
s) Example 7 2β-(5-methoxycarbonyl-1,2,3-
Preparation of sodium salt of triazol-1-yl)methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide 2β-(5-methoxycarbonyl-1,2,3-triazole-1) −il)
Methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-
From 0.3g of 1,1-dioxide p-nitrobenzyl ester to 0.19g of the target compound, white powder
was obtained (yield 82%). This white powder decomposed at temperatures above 180°C. This will be referred to as compound 2 hereinafter. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 )) = 1778, 1730 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δ (ppm) = 1.41 (3H, s), 3.41 (1H, dd),
3.71 (1H, dd), 3.98 (3H, s), 4.56 (1H,
s), 4.95-5.08 (1H, m), 5.40 (1H, d),
5.83 (1H, d), 8.34 (1H, s) Example 8 2β-(4-ethoxycarbonyl-1,2,3-
Production of triazol-1-yl)methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide 2β-(4-ethoxycarbonyl-1,2,3-
triazol-1-yl) methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide p-nitrobenzyl ester 4.2 g, sodium bicarbonate 1.4 g and 10% palladium on carbon 800 mg
was added to 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water, and hydrogenated at room temperature and 3 atm. After hydrogen absorption was no longer observed, the reaction solution was filtered, and the aqueous layer was separated and washed with benzene. The aqueous layer was adjusted to pH 1-2 with hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Distill the solvent to obtain the amorphous crystal target compound 3.0
g (yield 97%). Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 ) = 1798, 1726 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 ) δ (ppm) = 1.31 (3H, t), 1.42 (3H, s), 3,
31 (1H, dd), 3.73 (1H, dd), 4.32 (2H,
q), 4.75-5.38 (4H, m), 8.76 (1H, s) Example 9 2β-(4-ethoxycarbonyl-1,2,3-
Production of triazol-1-yl)methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide chloromethyl ester 2β-(4-ethoxycarbonyl-1,2,3-
triazol-1-yl)-methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide
2.4 g in 13.5 ml of dichloromethane and 13.5 ml of water,
2.2g of sodium bicarbonate under stirring at below 10℃
and 0.2 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate were added thereto, and then 1.25 g of chloromethyl chlorosulfonate was added dropwise at the same temperature, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The organic layer was separated, washed once with water, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.2 g of the target compound in the form of amorphous crystals (yield: 81%). Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 ) = 1798, 1723 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.42 (3H, t), 1.48 (3H, s),
3.52~3.65 (2H, m), 4.36 (2H, q), 4.60~
4.78 (2H, m), 5.10 (2H, s), 5.73 (1H,
d), 5.90 (1H, d), 8.31 (1H, s) Example 10 2β-(4-ethoxycarbonyl-1,2,3-
Production of triazol-1-yl)methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide iodomethyl ester 2β-(4-ethoxycarbonyl-1,2,3-
1.73 g of triazol-1-yl)-methyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid-1,1-dioxide chloromethyl ester and 1.3 g of sodium iodide were stirred in 3.4 ml of acetone at room temperature for 18 hours. Next, 2.9 ml of water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 7 to 8 with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. water
After adding 2.9 ml again, the mixture was decolorized with a 0.5M aqueous sodium thiosulfate solution, extracted with dichloromethane, washed with water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 1.9 g of the target compound in the form of amorphous crystals (yield 90%). Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm -1 ) = 1798, 1725 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.42 (3H, t), 1.49 (3H, s),
3.52~3.68 (2H, m), 4.43 (2H, q), 4.59~
4.78 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.96 (1H,
d), 6.07 (1H, d), 8.32 (1H, s) Below, the β-lactamase inhibitory activity test conducted on the compounds of the present invention (Compounds 1 to 4) obtained in each of the above Examples will be described in detail. β-lactamase inhibitory activity test The inhibitory activity of the compounds of the present invention against Bacillus-derived penicillinase (β-lactamase) was determined by the microiodine method using penicillin G as a substrate [Protein Nucleic Acid Enzymes Vol. 23, No. 5, pp. 391-400 , 1978]. The results are shown in Table 1. 【table】