JPS6411027B2 - - Google Patents

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JPS6411027B2
JPS6411027B2 JP55179950A JP17995080A JPS6411027B2 JP S6411027 B2 JPS6411027 B2 JP S6411027B2 JP 55179950 A JP55179950 A JP 55179950A JP 17995080 A JP17995080 A JP 17995080A JP S6411027 B2 JPS6411027 B2 JP S6411027B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
dihydrocarbostyryl
imidazo
compound
group
Prior art date
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Expired
Application number
JP55179950A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JPS57102888A (en
Inventor
Michiaki Tominaga
Nagao Yo
Hidenori Ogawa
Kazuyuki Nakagawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to CA000389034A priority patent/CA1164459A/en
Priority to PH26478A priority patent/PH17158A/en
Priority to PT73959A priority patent/PT73959B/en
Priority to EP81305344A priority patent/EP0052016B1/en
Priority to AU78085/81A priority patent/AU547586B2/en
Priority to PCT/JP1981/000328 priority patent/WO1982001706A1/en
Priority to DE813152512T priority patent/DE3152512T1/en
Priority to AT0908381A priority patent/AT382376B/en
Priority to US06/403,582 priority patent/US4414390A/en
Priority to ES507545A priority patent/ES8301967A1/en
Priority to KR1019810004359A priority patent/KR880001657B1/en
Priority to IT8149680A priority patent/IT8149680A0/en
Priority to CH4324/82A priority patent/CH653684A5/en
Priority to MX819760U priority patent/MX6802E/en
Publication of JPS57102888A publication Critical patent/JPS57102888A/en
Priority to SE8204237A priority patent/SE440653B/en
Priority to DK307482A priority patent/DK157193C/en
Priority to NO82822391A priority patent/NO157819C/en
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【発明の詳細な説明】 本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関す
る。 本発明の化合物は文献未載の新規化合物であつ
て、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中R1は水素原子、低級アルキル基、フエニ
ル低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級ア
ルキニル基を、R2は水素原子又は低級アルキル
基を、R3は水素原子、低級アルキル基、ハロゲ
ン原子、ニトロソ基、置換基として低級アルキル
基を有することのあるアミノ基、低級アルカノイ
ルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノメチ
ル基、カルバモイルメチル基、シアノメチル基又
はカルボキシメチル基をそれぞれ示す。R4及び
R5は各々水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、水酸基、低級アルコキシ基又はニトロ基を
示す。またカルボスチリル骨格の３位と４位の炭
素間結合は、一重結合又は二重結合を示す。〕 本発明の化合物は心筋の収縮力増加作用（陽性
変力作用）を有し、強心剤として有用であり、特
にうつ血性心不全等の治療に有効な化合物であ
る。本発明の化合物の特徴は、心拍数の増加作用
が極めて弱く、また冠血流量の増加作用を有する
という点にある。 本明細書において各種の基は具体的には以下の
通りである。 低級アルキル基……メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル基等。 フエニル低級アルキル基……ベンジル、２−フ
エニルエチル、１−フエニルエチル、３−フエニ
ルプロピル、４−フエニルブチル、１，１−ジメ
チル−２−フエニルエチル、５−フエニルペンチ
ル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−３−フ
エニルプロピル基等。 低級アルケニル基……ビニル、アリル、クロチ
ル、１−メチルアリル、３−ブテニル、２−ペン
テニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−
メチル−３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニ
ル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキ
セニル、５−ヘキセニル、２−メチル−４−ペン
テニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチ
ル−３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニ
ル基等。 低級アルキニル基……エチニル、２−プロピニ
ル、１−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニ
ル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペン
チニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル
−３−ブチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、２−メチ
ル−４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニ
ル、２−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−
３−ペンチニル基等。 ハロゲン原子……塩素原子、臭素原子、沃素原
子、弗素原子等。 置換基として低級アルキル基を有することのあ
るアミノ基……アミノ、メチルアミノ、エチルア
ミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブ
チルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミ
ノ、ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、
Ｎ−メチル−Ｎーエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ
−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミ
ノ、Ｎ−エチル−Ｎ−tert−ブチルアミノ、Ｎ，
Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル
アミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ペンチルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘ
キシルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−ヘキシルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ基等。 Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノメチル基……
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ
−エチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
メチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチ
ル、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ブチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−
tert−ブチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジブチルア
ミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノメ
チル、Ｎ−プロピル−Ｎ−ペンチルアミノメチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノメチル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ヘキシルアミノメチル、Ｎ−ブチル−Ｎ
−ヘキシルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルア
ミノメチル基等。 低級アルカノイルアミノ基……ホルムアミド、
アセトアミド、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イ
ソバレリルアミノ、ヘキサノイルアミノ基等。 低級アルコキシ基……メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等。 一般式(1)で表わされる本発明化合物のうち代表
的な化合物を以下に挙げる。尚各化合物の脱水素
体とはカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間
結合が二重結合である化合物を意味する。 Γ５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−イソプロピル−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−エチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−エチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−クロル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−ブロム−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−エトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−フルオロ−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル）−８−プロポキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−ブロム−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−ニトロソ−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−ニトロソ−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−アミノ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−アミノ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−メチルアミノ−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−エチルアミノ−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ５−（３−ブチルアミノ−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−
メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及
びその脱水素体 Γ５−｛３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル｝
−８−エトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル及びその脱水素体 Γ５−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル｝
−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその脱水素体 Γ５−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル｝
−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル及びその脱水素体 Γ５−（３−カルバモイルメチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−（３−シアノメチル−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−カルボキシメチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ１−メチル−５−（３−メチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ１−ベンジル−５−（３−クロル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ１−（２−フエニルエチル）−５−（３−ニトロ
ソ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イ
ル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその脱水素体 Γ１−アリル−５−（３−アミノ−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその
脱水素体 Γ１−クロチル−５−（３−カルバモイルメチル
−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イ
ル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその脱水素体 Γ１−クロチル−５−（３−メチルアミノ−イミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８
−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその脱水素体 Γ１−メチニル−５−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２
−イル｝−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−（２−プロピニル）−５−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノメチル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル｝−８−メトキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３，５−ジメチル−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ５−（６，７−ジエチル−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ５−（３−メチル−５−クロル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−（３−メチル−６，８−ジブロム−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−
メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及
びその脱水素体 Γ５−（３−ブロム−６−プロピル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ５−（３−クロル−５−メチル−６−メトキシ
−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イ
ル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−アミノ−６，７−ジエトキシ−イミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル及びその脱水素体 Γ５−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−ヒ
ドロキシ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−
２−イル｝−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−｛３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−
６−クロル−７−ニトロ−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル｝−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−
５−メトキシ−８−ニトロ−イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン−２−イル｝−８−メトキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ１−メチル−５−（３，６−ジメチル−７−ヒ
ドロキシ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−
２−イル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−ベンジル−５−（３，８−ジクロル−５−
メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２
−イル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−アリル−５−（３−アミノ−６−エトキシ
−７−ニトロ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−エチニル−５−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−６−ブロム−８−プロピル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ１−エチル−５−（３−ニトロソ−７，８−ジ
エトキシ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−
２−イル）−８−プロポキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−tert−ブチル−５−（３−ヘキシル−６−
メチル−７−ヒドロキシ−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−ブトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−カルバモイルメチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその
脱水素体 Γ５−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル｝
−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル及びその脱水素体 Γ５−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−８−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその脱水素体 Γ５−（３−シアノメチル−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ５−（３−カルボキシメチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその
脱水素体 Γ１−エチル−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ１−ベンジル−５−（３−メチル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ１−アリル−５−（３−メチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ１−（２−プロピニル）−５−（３−メチル−イ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−
８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル及びその脱水素体 Γ５−（６−クロル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（６−クロル−３−メチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−（６−クロル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（８−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（８−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３，８−ジメチル−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（７−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３，７−ジメチル−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３，７−ジメチル−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ５−（３−メチル−６−ニトロ−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−（３−メチル−６−ニトロ−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその
脱水素体 Γ５−（６−ニトロ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−メチル−６，８−ジブロム−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその脱水素体 Γ５−（３−メチル−８−ヒドロキシ−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ５−（８−ヒドロキシ−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−メチル−８−ヒドロキシ−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び
その脱水素体 Γ５−（３−メチル−５−ヒドロキシ−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ５−（３−メチル−５−ヒドロキシ−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び
その脱水素体 Γ５−（５−ヒドロキシ−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−ニトロソ−６−クロル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ５−（３−アミノ−６−クロル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−（３−ブロム−６−クロル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−（３−ホルミルアミノ−６−クロル−イミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８
−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその脱水素体 Γ５−（３−ホルミルアミノ−イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ５−（３−アセチルアミノ−イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱水
素体 Γ５−（３−ブロム−６−クロル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−（３−ニトロソ−６−クロル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び
その脱水素体 Γ５−（３−アミノ−６−クロル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−エトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−（３−メチルアミノ−６−クロル−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその脱水素体 Γ５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−ク
ロル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−ホルミルアミノ−６−クロル−イミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８
−エトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその脱水素体 Γ５−（３−シアノメチル−６−クロル−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその脱水素体 Γ５−（３−カルボキシメチル−６−クロル−イ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−
８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル及びその脱水素体 Γ５−（３−ニトロソ−８−メチル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び
その脱水素体 Γ５−（３−アミノ−８−メチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−（３−メチルアミノ−８−メチル−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−
メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及
びその脱水素体 Γ５−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチル−
８−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
−２−イル｝−８−メトキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−カルバモイルメチル−８−メチル−
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）
−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその脱水素体 Γ５−（３−カルボキシメチル−８−メチル−イ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−
８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル及びその脱水素体 Γ５−（３−ブロム−７−メチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−（３−アミノ−７−メチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−（３−エチルアミノ−７−メチル−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−
メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及
びその脱水素体 Γ５−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−７−メ
チル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−アセチルアミノ−７−メチル−イミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８
−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその脱水素体 Γ５−（３−シアノメチル−７−メチル−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその脱水素体 Γ５−（３−ブロム−６−ニトロ−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその脱
水素体 Γ５−（３−ニトロソ−６−ニトロ−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ５−（３−カルボキシメチル−６−ニトロ−イ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−
８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル及びその脱水素体 Γ５−（３−ニトロソ−８−ヒドロキシ−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−
メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及
びその脱水素体 Γ５−（３−アセチルアミノ−８−ヒドロキシ−
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）
−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル及びその脱水素体 Γ５−（３−アミノ−５−ヒドロキシ−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の脱水素体 Γ５−（３−カルバモイルメチル−５−ヒドロキ
シ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イ
ル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその脱水素体 Γ５−（３−トリメチルアンモニウムメチル−イ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−
８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リルアイオダイド及びその脱水素体 Γ５−（３−トリメチルアンモニウムメチル−６
−クロル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−
２−イル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリルブロマイド及びその脱水素体 Γ５−（３−ジメチルエチルアンモニウムメチル
−８−ヒドロキシ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリルクロライド及びその脱
水素体 Γ５−（３−トリメチルアンモニウム−６−ニト
ロ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イ
ル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリルアイオダイド及びその脱水素体 Γ５−（３−トリエチルアンモニウム−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルブロマ
イド及びその脱水素体 本発明の化合物は種々の方法で製造されるが、
例えば一般式(1)の化合物のうちR3が水素原子又
は低級アルキル基を示す化合物（1a）は、下記
反応式−に示す方法によつて製造できる。 〔式中、R1、R2、R4、R5及びカルボスチリル骨
格の３位と４位の炭素間結合は前記に同じ。R6
は水素原子又は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン
原子を示す。〕 化合物(2)と化合物(3)との反応は、無溶媒でもあ
るいは溶媒の存在下でも行なわれ、好ましくは溶
媒中にて行なわれる。溶媒としては反応に悪影響
を与えない不活性なものがすべて用いられ、例え
ばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリ
ル類、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等の低級アルコール類、ベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、水、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸、トリアミド等を例示できる。上記方法におい
て、化合物(2)に対する化合物(3)の使用割合は、特
に限定なく広い範囲で適宜選択されるが、通常
は、少なくとも等モル量程度、好ましくは、1.5
〜３倍モル量にて用いるのがよい。また、その反
応温度も特に限定されないが、通常室温〜150℃
程度、好ましくは50〜100℃で行なわれる。反応
時間は通常１〜10時間程度である。 反応式−において出発原料として用いられる
一般式(2)で表わされるカルボスチリル誘導体は、
例えば下記反応式−に示す方法により容易に製
造することができる。 反応式− 〔式中、R1、R2、R6、Ｘ及びカルボスチリル骨
格の３位と４位の炭素間結合は前記に同じ。X1
はハロゲン原子を示す。〕 反応式−における一般式(4)のカルボスチリル
誘導体と一般式(5)のハロゲノアルカノイルハライ
ド誘導体との反応は、通常ルイス酸触媒の存在下
に行なわれる。該ルイス酸としては公知のものが
用いられ、例えば塩化アルミニウム、塩化鉄、塩
化亜鉛、塩化錫などがあげられる。該反応は無溶
媒でも、あるいは二硫化炭素、塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ニト
ロベンゼン、エーテル、ジオキサンなどの適当な
不活性溶媒中で行つてもよい。該反応は通常室温
〜150℃程度、好ましくは室温〜100℃の範囲で行
なわれる。化合物(4)に対する化合物(5)の使用割合
は通常等モル〜大過剰量、好ましくは２〜6.5倍
モル量程度用いられる。 また化合物(5)にかえてアルカノイルハライド誘
導体(6)を化合物(4)と反応させ、得られた化合物(7)
をハロゲン化することにより一般式(2)の化合物を
得ることができる。化合物(4)と化合物(6)との反応
には、上記化合物(4)と化合物(5)の反応と同一の条
件を適用できる。化合物(7)のハロゲン化は通常の
ハロゲン化剤の存在下に行なわれる。斯かる反応
に使用されるハロゲン化剤としては公知のものを
広く使用でき、例えば臭素、塩素等のハロゲン分
子またはＮ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ−クロル
コハク酸イミド等のＮ−ハロゲノコハク酸イミド
等のハロゲン化剤等を挙げることができる。化合
物(7)とハロゲン化剤との使用割合としては、通常
前者に対して後者を等モル〜10倍モル程度、好ま
しくは等モル〜５倍モル用いるのが望ましい。該
反応に用いられる溶媒はジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸、プロピオン酸等が適当で
ある。該反応において、反応温度は通常氷冷下〜
反応溶媒の沸点、好ましくは室温〜40℃であり、
この温度で反応は容易に進行する。反応時間は通
常１〜10時間程度である。該反応において、過酸
化ベンゾイル、過酸化水素等の過酸化物のような
ラジカル反応開始剤を用いても差支えはない。 また一般式(1)の化合物のうちR3がハロゲン原
子、ニトロソ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、低級アル
カノイルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミ
ノメチル基、カルバモイルメチル基、シアノメチ
ル基、又はカルボキシメチル基を示す化合物は、
前記反応式−で得られる一般式（1a）の化合
物のうちR6が水素原子を示す化合物（1b）より、
以下の反応式−〜に示す方法により製造する
ことができる。 〔式中R1、R2、R4、R5、Ｘ及びカルボスチリル
骨格の３位と４位の炭素間結合は、前記に同じ。〕 本発明−によれば一般式（1c）の化合物は、
通常の不活性溶媒中ハロゲン化剤の存在下一般式
（1b）の化合物をハロゲン化することによつて製
造される。斯かる反応に使用されるハロゲン化剤
としては公知のものを広く使用でき、例えば塩
素、臭素、沃素、弗素等のハロゲン分子、オキシ
塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化
リン、三塩化リン、塩化チオニル等を挙げること
ができる。化合物（1b）とハロゲン化剤との使
用割合は、特に限定されず広い範囲から適宜選択
されるが、通常前者に対して後者を通常当モル〜
10倍モル、好ましくは当モル〜1.5倍モル使用す
るのがよい。該反応に使用される不活性溶媒とし
ては例えばクロロホルム、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、
エーテル、ジオキサン等のエーテル類、酢酸、プ
ロピオン酸等を等げることができる。このハロゲ
ン化反応は通常氷冷下〜100℃程度好ましくは室
温〜50℃で行うのがよく、反応時間は通常１〜12
時間程度でよい。 〔式中R1、R2、R4、R5及びカルボスチリル骨格
の３位と４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 反応式−によれば、一般式(1)の化合物のうち
R3がニトロソ基を示す化合物（1d）は、一般式
（1b）の化合物をニトロソ化することにより得る
ことができる。該反応は、無溶媒又は適当は不活
性溶媒中にて行なわれる。ニトロソ化剤としては
従来公知のものをいずれも使用できるが、この中
でも亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝
酸塩を用いるのが好ましい。ニトロソ化剤の使用
割合は化合物（1b）に対して通常等モル〜２倍
モル量、好ましくは等モル〜1.2倍モル量用いる
のがよい。該反応は、酸の存在下にて行なわれ
る。酸としては塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、ブチリン酸、イソブチリン酸等公知の
ものを広く使用でき、これらの中で鉱酸類がより
好ましい。酸の使用量としては、反応を無溶媒で
行なう場合には、一般式（1b）の化合物に対し
て通常過剰量用いるのがよく、また反応を溶媒中
で行う場合には、広い範囲から適宜選択できる
が、化合物（1b）に対して通常等モル以上用い
るのがよい。用いられる溶媒としては、通常の不
活性溶媒、例えば水、酢酸、プロピオン酸、ブチ
リン酸、イソブチリン酸等の低級脂肪酸類、無水
酢酸、無水プロピオン酸、無水ブチリン酸、無水
イソブチリン酸等の低級脂肪酸の無水物、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。該反応は、通常−30〜100℃
程度、好ましくは０〜50℃にて行なわれ、通常30
分〜３時間程度で反応は完結する。 かくして得られる化合物（1d）を還元するこ
とにより、一般式(1)の化合物のうちR3がアミノ
基を示す化合物（1e）に誘導することができる。
該反応は公知の還元剤を用いて行うことが出来、
この際還元剤としては例えば鉄と塩酸、亜鉛と酢
酸、錫又は塩化第一錫と塩酸との混合物を用いる
のが好ましい。還元剤の使用量としては化合物
（1d）に対し等モル〜大過剰用いられるが、一般
的には３〜５倍モル用いるのが好ましい。また該
反応は適当な水添触媒、例えばパラジウム黒、パ
ラジウム炭素、ラネーニツケル、二酸化白金等を
用いて行うこともできる。該反応は溶媒中で有利
に進行する。溶媒としては例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アル
コール類、酢酸等が挙げられる。また反応条件は
何ら限定されるものではなく上記還元剤もしくは
水添触媒の種類、使用量に応じて適宜選択すれば
よいが、通常は還元剤を用いる場合は０〜150℃
程度（好ましくは50〜100℃）にて、また水添触
媒を用いる場合は水素圧常圧下０〜100℃程度
（好ましくは室温）にて反応させればよい。 〔式中R1、R2、R4、R5及びカルボスチリル骨格
の３位と４位の炭素間結合は前記に同じ。R7は
水素原子又は低級アルキル基を、R8は水素原子
又はメチル基を示す。〕 反応式−によれば、化合物（1e）をアシル化
することにより、一般式(1)の化合物のうちR3が
低級アルカノイルアミノ基を示す化合物（1f）を
得ることができる。該反応は、通常のアシル化反
応の条件を広く適用することができ、例えば低級
アルカンカルボン酸又はその酸無水物もしくはそ
の酸ハロゲン化物を反応させることにより容易に
目的化合物（1f）を得ることができる。該反応は
通常塩基性化合物又は酸性化合物の存在下に行な
われ、例えば該塩基性化合物としてはトリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジア
ザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５（DBN）、
１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ
ン−５（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔２，
２，２〕オクタン（DABCO）などの有機塩基、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基等を挙げ
ることができる。また酸性化合物としては、例え
ば硫酸、塩酸等の鉱酸を挙げることができる。該
反応は無溶媒又は溶媒中で行なわれ、用いられる
溶媒としては例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒等
が挙げられる。該反応における低級アルカンカル
ボン酸又はその酸無水物もしくはその酸ハロゲン
化物の使用量は、とくに限定なく適宜選択される
が、通常化合物（1e）に対して等モル〜10倍モル
（好ましくは等モル〜２倍モル）量用いればよい。
また反応温度および反応時間もとくに限定されな
いが、通常−30〜150℃程度（好ましくは０〜100
℃）にて30分〜12時間程度で行なわれる。 一般式（1g）の化合物のうちR8が水素原子を
示す化合物は、一般式（1f）の化合物を還元する
ことにより製造される。この還元反応には、通常
のアミド結合のカルボニル基をメチレン基に還元
する条件を適用できる。例えば水素化リチウムア
ルミニウム、水素化硼素ナトリウム等を用いれば
よい。 一般式（1g）の化合物のうちR7が水素原子を
示し且つR8がメチル基を示す化合物は、一般式
（1e）の化合物を還元することにより製造される。
この還元にはエツシユバイラー・クラーク反応を
適用できる。即ちこの反応は、通常無溶媒下に一
般式（1e）の化合物にギ酸及びホルマリンを加え
て加熱することにより容易に行なわれる。ギ酸及
びホルマリンの使用割合は特に限定されず適宜選
択されるが、通常化合物（1e）に対してホルマリ
ンを当モル〜５倍モル程度、好ましくは当モル〜
1.5倍モル用いるのがよく、ギ酸の使用量は化合
物（1e）に対して当モル〜10倍モル程度、好まし
くは３〜５倍モル用いるのがよい。反応温度及び
反応時間としては特に限定されず広い範囲から選
択されるが、通常室温〜150℃程度、好ましくは
80〜120℃にて３時間〜30時間程度で行なわれる。 〔式中、R1、R2、R4、R5、Ｘ及びカルボスチリ
ル骨格の３位と４位の炭素間結合は前記に同じ。
R9は低級アルキル基を示す。〕 一般式(1)の化合物のうちR3がＮ，Ｎ−ジ低級
アルキルアミノ基を示す化合物（1h）は化合物
（1e）より得ることができる。該反応は、脱ハロ
ゲン化水素剤の存在下に行なわれる。脱ハロゲン
化剤としては種々の塩基性化合物が用いられ、そ
の具体例としては水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの
無機塩基、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン等の有機塩基を挙げることができ
る。該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下で
も行なうことができる。溶媒としては反応に関与
しないものであればすべて使用でき、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノールなどのアルコ
ール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチル
エーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロルベンゼンなどの芳香族炭化
水素類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルりん酸トリアミド
などの非プロトン性極性溶媒などが有利に用いら
れる。化合物（1e）と化合物(8)との使用割合とし
ては、通常後者を前者に対して少くとも２倍モル
量程度、好ましくは２〜４倍モル量が用いられ
る。尚この使用割合を化合物（1e）に対して化合
物(8)が等モル量程度に用いることによつて一般式
(1)の化合物のうちR3として低級アルキル基が１
個置換したアミノ基を示す化合物を得ることがで
き、また斯くして得られる化合物に一般式R9′X
（ここでR9′は低級アルキル基）で表わされる化合
物を反応させることにより一般式(1)の化合物のう
ちR3として異なる低級アルキル基が２個置換し
たアミノ基を示す化合物を得ることができる。上
記反応は通常−30〜100℃程度、好ましくは０〜
50℃にて行なわれ、一般に30分〜12時間程度で反
応は終了する。 〔式中R1、R2、R4、R5、Ｘ及びカルボスチリル
骨格の３位と４位の炭素間結合は前記に同じ、
R10、R11及びR12は同一又は異つて低級アルキル
基を、Ｍはアルカリ金属を示す。〕 反応式−によれば、一般式(1)の化合物のうち
R3が水素原子を示す化合物（1b）にジ低級アル
キルアミン(9)及びホルマリンを反応させることに
よりR3がＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノメチル
基を示す化合物（1h）を得ることができる。該
反応は無溶媒又は溶媒下に行なわれ、該溶媒とし
ては反応に関与しないものを広く使用でき、例え
ば水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等の低級アルコール類、酢酸、プロピオン酸等
の低級脂肪酸類を挙げることができる。化合物(9)
及びホルマリンの使用割合としては、化合物
（1b）に対して化合物(9)及びホルマリンを夫々通
常は当モル〜３倍モル量程度、好ましくは当モル
量程度用いるのがよい。反応温度としては通常０
〜150℃程度、好ましくは室温〜100℃程度で行な
われ、該反応は通常３〜６時間で終了する。 また得られた化合物（1h）に化合物(10)を反応
させることにより、第四級アンモニウム塩（1i）
を製造することができる。該反応は、無溶媒又は
溶媒下に行なわれ、該溶媒としては反応に関与し
ないものを広く使用でき、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アル
コール類、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド等
を挙げることができる。化合物（1h）に対する、
化合物(10)の使用割合は、通常前者に対して後者を
当モル〜大過剰、好ましくは、当モル〜２倍モル
量程度用いるのがよい。該反応は、通常０〜150
℃、好ましくは、30〜80℃程度で30分〜４時間程
度で終了する。 また得られた化合物（1i）に化合物(11)を反応さ
せることにより、一般式(1)の化合物のうちR3が
カルバモイルメチル基を示す化合物（1j）又はシ
アノメチル基を示す化合物（1k）を得ることが
できる。該反応は、いずれも反応に不活性な溶媒
中に行なわれ、該溶媒としては例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリル
等のニトリル類を挙げることができる。一般式(11)
で表わされる化合物としては、例えば好ましくは
シアン化カリウム及びシアン化ナトリウム等を挙
げることができる。該反応において、化合物
（1j）を得る場合は、化合物（1j）に対して化合
物(11)を通常等モル〜大過剰量、好ましくは、３〜
４倍モル用いるのがよい。この際の反応温度とし
ては、通常室温〜150℃、好ましくは60〜100℃で
行なわれ、通常３〜12時間、好ましくは５〜６時
間程度、反応させることにより終了する。また化
合物（1k）を得る場合は、化合物（1i）に対して
化合物(11)を通常当モル〜２倍モル量、好ましくは
当モル量程度用い、室温〜150℃、好ましくは60
〜100℃にて30分〜１時間程度、反応させればよ
い。 また一般式(1)の化合物のうちR3が、カルボキ
シメチル基を示す化合物（1l）は、前記反応で得
られる化合物（1j）又は化合物（1k）を加水分解
することにより得ることができる。該反応は、い
ずれも無溶媒又は水、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、酢酸等の適当な溶媒中酸又は
アルカリを作用させることにより行なわれる。酸
としては塩酸、硫酸等の鉱酸を、またアルカリと
しては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム等を例示できる。酸又
はアルカリは、化合物（1j）又は化合物（1k）に
対して少くとも等モル以上、通常大過剰量使用す
るのがよい。反応温度としては、室温〜150℃、
通常50〜100℃程度とするのがよく、一般に0.5〜
10時間程度で反応は終了する。 〔式中、R2、R3、R4、R5、Ｘ及びカルボスチリ
ル骨格の３位と４位の炭素間結合は、前記に同
じ。R13は低級アルカル基、フエニル低級アルキ
ル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を
示す。〕 反応式−によれば一般式(1)の化合物のうち
R2〜R5が不活性な基である場合には、R1が水素
原子を示す化合物（1m）より、対応するR1が低
級アルキル基、フエニル低級アルキル基、低級ア
ルケニル基又は低級アルキニル基を示す化合物
（1n）に誘導することができる。すなわち、一般
式（1m）で表わされる化合物を例えば水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、
金属ナトリウム、金属カリウムなどのアルカリ金
属等の塩基性化合物と反応させて、カルボスチリ
ル骨格の１位の窒素原子の位置をアルカリ金属塩
に導く。該反応は適当な溶媒、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ｎ−
ヘキサン、シロロヘキサン等の飽和炭化水素系溶
媒、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジ
メチルスルホキサイド等の非プロトン性の極性溶
媒等、好ましくは非プロトン性の極性溶媒中で行
なわれる。反応温度は０〜200℃、好ましくは室
温〜50℃にて反応させて行なわれる。かくして得
られた化合物（1m）のアルカリ金属塩を常法に
より、一般式(12)で表わされるハロゲン化合物と反
応させる。該反応は適当な溶媒中、たとえば、ジ
メチルホルムアミドを用い、室温で処理すること
により好適に進行する。化合物（1m）に対する
塩基性化合物の使用量は、通常１〜５倍モル、好
ましくは１〜３倍モル程度、またハロゲン化合物
(12)は、１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル程
度である。 〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記と同じ。〕 一般式（1p）で表わされるカルボスチリル誘
導体と一般式（1q）で表わされる３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル誘導体とは、反応式−に示
す如く相互に変換し得る。 カルボスチリル誘導体（1p）の還元反応は、
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、酢酸など適当な溶媒中、例えばパラジウ
ム黒、パラジウム炭素、酸化白金、白金黒または
ラネーニツケル等の触媒の存在下約１〜10気圧、
好ましくは２〜５気圧の水素ふん囲気中で約40℃
以上に加熱しながらふりまぜればよく、斯くして
収率よく対応する３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル誘導体（1q）を得る。また化合物（1q）の脱
水素化反応には、３位及び４位に結合する水素原
子１個づつを脱離させ得るものであればいずれの
方法も適用することができる。該方法としては通
常公知の方法を例示でき、例えば(1)クロルアニル
（テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン）、ジクロ
ロ−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンのような脱
水素化剤を用いる方法、(2)パラジウム黒、白金
黒、ラネーニツケル等の脱水素用金属触媒を用い
る方法、(3)イオウ、二酸化セレンのような脱水素
化剤を用いる方法等が挙げられる。上記反応にお
いては、操作の簡便さ等の理由により上記(1)及び
(2)の方法が築用される。該反応は、上記脱水素剤
もしくは脱水素用金属触媒の存在下適当な溶媒中
で行なわれる。この際使用される溶媒としては、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、フエネト
ール、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、tert
−ブタノール等の低級アルコール類、ジオキサン
等のエーテル類、アセトン等のケトン類、水、酢
酸が挙げられる。反応温度としては室温〜加熱還
流温度の間にあればいずれでもよいが、一般的に
は加熱還流温度附近で反応させるのが好ましい。 一般式(1)で表わされる化合物のうち、酸性基を
有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物
と塩を形成し得る。かかる塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの金属水酸化物、ナトリウムメチラート、カリ
ウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラート
などが挙げられる。 また一般式(1)で表わされる化合物のうち、塩基
性基を有する化合物は通常の薬理的に許容し得る
酸と、容易に塩を形成し得る。かかる酸としては
例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの無機
酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、シユウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハ
ク酸、安息香酸などの有機酸が挙げられる。 さらに一般式(1)で表わされる化合物のうち、三
級アミノ基を有する化合物は、例えばヨウ化メチ
ル、臭化エチル、臭化プロピル等の低級アルキル
ハライド類、アリルブロマイド、クロチルクロラ
イド等の低級アルケニルハライド類、プロパルギ
ルブロマイド等の低級アルキニルハライド類との
第四級アンモニウム塩を形成し得る。この反応は
上記化合物（1h）と化合物(10)との反応と同様に
して行なうことができる。 かくして得られる本発明の化合物は、通常用い
られている分離手段により容易に単離、精製され
る。かかる分離手段としては沈澱法、抽出法、再
結晶法、蒸留法、カラムクロマトグラフイーまた
はプレパラテイブ薄層クロマトグラフイーなどを
例示できる。 本発明化合物は強心剤として有用であり、通
常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルピタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ペントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに、錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例
示できる、坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げ
ることができる。なお、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを強心剤中に含有せしめてもまた通常の
溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要
に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤
などや他の医薬品を該治療剤中に含有せしめても
よい。 本発明の強心剤中に含有されるべき本発明の化
合物の量は特に限定されず広範囲に選択される
が、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは５
〜50重量％である。 本発明の強心剤の投与方法にはとくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。 本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年令、
性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選
択されるが、通常本発明化合物の量は１日当り体
重１Kg当り１〜10mgとするのがよい。また、投与
単位形態中に有効成分を50〜250mg含有せしめる
のがよい。 薬理試験 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタ
ールのナトリウム塩を30mg／Kgの割合で静脈内投
与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を
1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致死させ、
心臓をロツク液中に摘出する。右冠状動脈より洞
結節動脈に向かつてカニユーレを挿入し、右心房
をカニユーレと共に摘出する。次いで予めペント
バルビタールのナトリウム塩（30mg／Kg、静脈内
投与）により麻酔し、ヘパリン処理（1000U／
Kg、静脈内投与）した体重18〜27Kgの雌雄雑種成
犬の頚動脈から血液を、ペリスタリツクポンプを
介して右冠状動脈に挿入したカニユーレに導き、
右心房を潅流する。潅流圧は100mmHgの定圧とす
る。右心房の運動は静止張力２ｇ下で、力変位変
換器を介して心房筋の収縮力を測定する。冠動脈
血流量は電磁流量計を用いて測定する。全ての記
録はインク書き記録計上に記録させる。尚この方
法に詳細は千葉らにより報告されている
〔Japan、J.Pharmacol、25、433〜439（1975）、
Navnyn−Schmiedbergs Arch.Pharmacol、
289、315〜325（1975）〕。 供試化合物は、右冠状動脈に挿入したカニユー
レに近接して接続したゴムチユーブを介して動脈
内に10〜30μの容量で注射する。供試化合物の
陽性変力作用は化合物投与前の発生張力に対する
％変化として表わし、また冠血流量の変化は、投
与前の値からの差（回／分、ml／分）として表わ
す。結果を第１表に示す。 供試化合物 ５−（３−メチル−６，８−ジブロムイミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−
メトキシカルボスチリル・１臭化水素酸塩 １−プロパルギル−５−（イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・
0.5水和物 ５−（３，７−ジメチルイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシカル
ボスチリル・１臭化水素酸塩・１水和物 対照化合物 ａ イソプレナリン ｂ アムリノン 【表】 次に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 ８−ヒドロキシ−カルボスチリル27ｇ、クロル
アセチルクロライド37mlをニトロベンゼン250ml
に溶解し、塩化アルミニウム85ｇを除々に加えた
後70℃で20時間撹拌する。10％塩酸500mlを加え
た後蒸気蒸留によりニトロベンゼンを除去する。
冷後析出結晶を取し、熱水300mlで洗浄したの
ちメタノールより再結晶して融点285〜287℃（分
解）の薄黄色結晶の５−クロルアセチル−８−ヒ
ドロキシ−カルボスチリル4.0ｇを得る。 実施例 １ ５−（α−ブロモブチリル）−８−メトキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル５ｇ、２−アミ
ノピリジン4.33ｇ及びアセトニトリル20mlを還流
下に６時間反応させる。反応液を濃縮乾固し、残
渣に水を加えて結晶化し取水洗する。この結晶
をアセトンに溶解し48％臭化水素酸を加えてPHを
約１〜２とし析出晶を取する。得られた粗結晶
をメタノール−エーテルより再結晶して５−（３
−エチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル・１臭化水素酸塩を3.73ｇを得る。 無色粉末状晶 融点 254〜256.5℃ 実施例 ２ ５−クロロアセチル−８−メトキシカルボスチ
リル５ｇ、２−アミノ−４−ピコリン6.45ｇ及び
アセトニトリル40mlを還流下に３時間反応させ
る。氷水冷して析出晶を取する。この結晶をア
セトン−メタノール中に懸濁し、濃塩酸を加えて
PHを約１とする。析出晶を取し、その粗結晶を
メタノールより再結晶して、５−（７−メチルイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８
−メトキシカルボスチリル・１塩酸塩・1.5水和
物を4.0ｇ得る。 無色粉末状晶 融点 269.5〜271.5℃（分解） 実施例 ３ 適当な出発物質より、実施例２に記載した方法
と同様の操作により下記実施例３の化合物を得
る。 Γ５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−８−メトキシカルボスチリル・１塩酸
塩・１水和物 無色綿状晶（水） 融点 256〜257.5℃（分解） Γ５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・0.5水和物 無色針状晶（メタノール） 融点 260〜261℃（分解） Γ５−（３−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−２−イル）−８−メトキシカルボスチリ
ル・１臭化水素酸塩・1.5水和物 淡黄色鱗片状晶（メタノール−エーテル） 融点 207.5〜210.0℃ Γ５−（３−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・１臭化水素酸塩 淡黄色針状晶（メタノール−エーテル） 融点 263〜264.5℃ Γ５−（３−エチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−２−イル）−８−メトキシカルボスチリ
ル・１臭化水素酸塩・0.25水和物 無色粉末状晶（メタノール−エーテル） 融点 229〜231.5℃ Γ１−メチル−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 無色針状晶（メタノール−エーテル） 融点 259〜260.5℃（分解） Γ５−（６−クロルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−２−イル）−８−メトキシカルボスチリ
ル・１塩酸塩・２水和物 無色粉末状晶（メタノール−エーテル） 融点 270〜272.5℃（分解） Γ５−（８−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−２−イル）−８−メトキシカルボスチリ
ル・１塩酸塩・１水和物 淡黄色綿状晶（水） 融点 255〜258.0℃（分解） Γ５−（３，７−ジメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル）−８−メトキシカルボス
チリル・１臭化水素酸塩・１水和物 無色プリズム状晶（メタノール−エーテル） 融点 249〜251℃ Γ５−（３−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−２−イル）−８−ヒドロキシカルボスチ
リル・１塩酸塩・0.25水和物 元素分析（C16H11O2N3・HCl・0.25H2Oとし
て） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.38、3.96、13.21 分析値（％） 60.55、3.80、13.23 淡黄色綿状晶（水） 融点 300℃以上 NMR（DMSO−D2O） δ；8.82（ｄ、Ｊ＝7.0、1H）、8.43（ｓ、
1H）、8.18（ｄ、Ｊ＝10.0、1H）、8.06〜
7.90（ｍ、2H）、7.63〜7.43（ｍ、1H）、
7.44（ｄ、Ｊ＝8.0、1H）、7.23（ｄ、Ｊ＝
8.0、1H）、6.73（ｄ、Ｊ＝10.0、1H） Γ５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩・1.5水和物 元素分析（C16H13O2N3・HCl・1.5H2Oとし
て） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 56.06、5.00、12.26 分析値（％） 55.82、4.91、12，34 無色綿状晶（水） 融点 300℃以上 NMR（DMSO） δ；9.02（ｓ、1H）、8.93（ｄ、Ｊ＝7.0、
1H）、8.47（ｓ、1H）、8.10〜7.80（ｍ、
2H）、7.60〜7.40（ｍ、1H）、7.23（ｄ、
Ｊ＝8.0、1H）、7.01（ｄ、Ｊ＝8.0、
1H）、3.26〜2.97（ｍ、2H）、2.63〜2.36
（ｍ、2H） Γ５−（３−メチル−６−ニトロイミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ
カルボスチリル・１臭化水素酸塩 黄色針状晶（メタノール−エーテル） 融点 247.5〜250℃（分解） Γ５−（３−メチル−８−ヒドロキシイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メト
キシカルボスチリル・１塩酸塩 無色粉末状晶（メタノール−エーテル） 融点 266〜268℃（分解） Γ５−（８−メトキシイミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−メトキシカルボスチ
リル・１塩酸塩・2.5水和物 無色綿状晶（水） 融点 215.0〜216.5℃（分解） Γ５−（３−メチル−６，８−ジブロムイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メト
キシカルボスチリル・１臭化水素酸塩 淡黄色針状晶（メタノール） 融点 246〜247℃（分解） 実施例 ４ ５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−８−メトキシカルボスチリル４ｇを酢酸
80mlに溶解し、臭素2.22ｇの酢酸溶液５mlを室温
で滴下し、滴下後３時間撹拌する。析出晶を取
しエーテルで洗浄する。得られた結晶をアセトン
に溶解し、48％の臭化水素酸を加えPHを約１とす
る。析出晶を取し、メタノール−エーテルより
再結晶して５−（３−ブロムイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシカルボ
スチリル・１臭化水素酸塩・１水和物５ｇを得
る。 淡黄色針状晶 融点 245〜247.5℃（分解） 実施例 ５ ５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル2.5ｇを水300mlに懸濁し、濃塩酸1.71ml
を加え、加熱溶解する。溶液を50℃まで冷却し50
℃で撹拌下亜硝酸ナトリウム0.65ｇの水溶液10ml
を徐々に滴下する。滴下後つづいて、２時間反応
し、反応液を室温で一夜放置する。析出晶を取
し、メタノールより再結晶して５−（３−ニトロ
ソイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）
−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル1.9ｇを得る。 緑色綿状晶 融点 236.5〜238℃（分解） 実施例 ６ ５−（３−ニトロソイミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル20.85ｇをメタノール500ml
に懸濁し、濃塩酸12mlを加え酸性とし、10％パラ
ジウム−炭素２ｇを加え、常温常圧で接触還元す
る。反応後、析出晶を溶解するために水を加え、
加温し、その後触媒を去する。母液を濃縮乾固
し、アセトンを加えて結晶化、取し、水より再
結晶して、５−（３−アミノイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・0.5水
和物21.20ｇを得る。 淡黄色針状晶 融点 254.5〜257.0℃（分解） 実施例 ７ ５−（３−アミノイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル５ｇを90％ギ酸10mlに溶解
し、100℃で２時間加熱する。反応後水を加え、
１規定水酸化ナトリウムで中和し、析出晶を取
する。この結晶をメタノールで洗浄し、次にクロ
ロホルム−メタノールで再結晶して５−（３−ホ
ルミルアミノイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−
２−イル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル3.05ｇを得る。 黄色プリズム状晶 融点 303.5〜305℃（分解） 実施例 ８ ５−｛３−アミノイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−２−イル｝−８−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル５ｇ、90％ギ酸15ml及び35％
ホルマリン５mlを加え、26時間加熱還流した後反
応液を濃縮乾固する。残渣に、１規定水酸化ナト
リウムとクロロホルムを加え抽出する。クロロホ
ルム層を水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムで単離し得られた粗結晶をメタノー
ル中塩酸塩とし、メタノール−エーテルより再結
晶して５−｛３−ジメチルアミノイミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−８−メトキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩580
mgを得る。 無色プリズム状晶 融点 242〜244.5℃（分解） 実施例 ９ ５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−８−メトキシカルボスチリル５ｇを酢酸
50mlに溶解し、50％ジメチルアミン水溶液1.7ｇ
及び35％ホルマリン水溶液1.62ｇを加え、60℃で
６時間撹拌させる。溶媒を留去し、クロロホルム
及び0.5規定水酸化ナトリウムを加えて抽出し、
クロロホルム層を水洗乾燥後留去する。残渣をメ
タノール中濃塩酸を加え、PHを約１とし、溶液を
乾固する。残渣にアセトンを加えて結晶化し取
する。粗結晶をメタノール−アセトンより再結晶
して５−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキ
シカルボスチリル・２塩酸塩・３水和物3.11ｇを
得る。 無色綿状晶 融点 213.5〜216℃（分解） 実施例 10 ５−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−
カルボスチリル1.5ｇをアセトニトリル20mlに懸
濁し、ヨウ化メチル1.5mlを加え40℃にて１時間
撹拌する。析出晶を取し、これを水から再結晶
して５−（３−トリメチルアンモニウムメチルイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８
−メトキシカルボスチリル・アイオダイド・３水
和物１，７ｇを得る。 淡黄色粒状晶 融点 136〜138℃（分解） 実施例 11 ５−｛３−トリメチルアンモニウムメチルイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−８−
メトキシカルボスチリル・アイオダイド８ｇ及び
シアン化ナトリウム3.2を水100mlを５時間加熱
還流し、析出晶を取する。メタノールで洗浄
後、メタノール中濃塩酸で塩酸塩とした後、メタ
ノール−エーテルより再結晶して５−｛３−カル
バモイルメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
−２−イル｝−８−メトキシカルボスチリル・１
塩酸塩・1.25水和物3.6ｇを得る。 無色針状晶 融点 250.5〜251.5℃（分解） 実施例 12 ５−｛３−トリメチルアンモニウムメチルイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−８−
メトキシカルボスチリル・アイオダイド4.39ｇを
水40mlに溶解し、還流下シアン化ナトリウム440
mgの水溶液10mlを徐々に滴下する。滴下後30分間
反応をつづけ放冷後、析出晶を取す。これをシ
リカゲルカラムで分離し、粗結晶を得る。メタノ
ールより再結晶して５−｛３−シアノメチルイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−８−
メトキシカルボスチリル0.85ｇを得る。 無色プリズム状晶 融点 261〜263℃（分解） 実施例 13 ５−｛３−カルバモイルメチルイミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−８−メトキシカ
ルボスチリル1.6ｇ、水酸化カリウム2.6ｇ、水３
ml及びエタノール９mlを１時間還流し、反応後水
を加えて活性炭処理し、さらに濃塩酸を加えてPH
を約１とし、一夜放置する。析出晶を出し、希
塩酸より再結晶して５−｛３−カルボキシメチル
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−
８−メトキシカルボスチリル・0.5水和物、0.9ｇ
を得る。 無色針状晶 融点 259〜260.5℃（分解） 実施例 14 ５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル1.4ｇ及びDDQ3.5ｇをジオキサン30mlに
混和し５時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
し、残渣にクロロホルム及び0.5規定水酸化ナト
リウムを加え抽出する。クロロホルム層を0.5規
定水酸化ナトリウムで洗い、次いで水で２回洗
い、脱水後クロロホルムを留去する。残渣をシリ
カゲルカラムで分離精製し、得られた粗結晶をア
セトンに溶解し、塩酸を加え、析出晶を取す
る。水より再結晶して５−（イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−カル
ボスチリル１塩酸塩・１水和物410mgを得る。 無色綿状晶 融点 256〜257.5℃（分解） 実施例 15 ５−（３−エチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−２−イル）−８−メトキシカルボスチリル
２ｇをメタノール50mlに溶解し、10％パラジウム
−炭素0.2ｇを加え、水素圧２〜３Kg／cm2、50〜
60℃で６時間接触還元する。反応液から触媒を
去し、母液を濃縮乾固する。アセトン中、臭化水
素酸を加えて結晶化し取する。粗結晶をメタノ
ール−エーテルより再結晶して、５−（３−エチ
ル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イ
ル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・１臭化水素酸塩1.5ｇを得る。 無色粉末状晶 融点 254〜256.5℃ 実施例 16 ５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル３ｇをジメチルホルムアミド100mlに溶
解し、水素化ナトリウム（50％油性）600mgを加
え、室温で２時間撹拌し、次にアリルブロマイド
1.48ｇを加え、室温で３時間反応させる。反応液
を濃縮乾固しクロロホルム及び0.5規定水酸化ナ
トリウムを加え抽出する。クロロホルム層を水洗
乾燥後、留去する。残渣をシリカゲルカラムで精
製し得られた油状物をアセトン中濃塩酸を加え塩
酸塩とする。析出晶を取し、メタノール−エー
テルより再結晶して、１−アリル−５−（イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メ
トキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩1.76ｇを得る。 無色針状晶 融点 250〜252℃（分解） 実施例 17 適当な出発物質より、実施例16に記載した方法
と同様の操作により下記実施例17の化合物を得
る。 Γ１−ベンジル−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和
物 無色針状晶（エタノール） 融点 243.5〜245.5℃（分解） Γ１−プロパルギル−５−（イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・0.5
水和物 無色針状晶（エタノール） 融点 241.5〜242.5℃（分解） Γ１−メチル−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 無色針状晶（メタノール−エーテル） 融点 259〜260.5℃（分解） 製剤例 １ １−メチル−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−２−イル）−８−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 ５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製造例 ２ ５−（６−クロルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン−２−イル）−８−メトキシカルボスチリル・
１塩酸塩・２水和物 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中上記組成物の錠剤を製造し
た。 製造例 ３ ５−（３，７−ジメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル）−８−メトキシカルボスチ
リル・１臭化水素酸塩・１水和物 500mg ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の蒸
留水に溶解する。得られた溶液を46℃まで冷却
し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコー
ルおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に
注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当
なフイルターペーパーを用いて滅菌過すること
により滅菌して１mlずつアンプルに分注し、注射
剤を調製する。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel carbostyril derivatives. The compound of the present invention is a novel compound that has not been described in any literature, and is represented by the following general formula (1). [In the formula, R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a lower alkynyl group, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a halogen atom , a nitroso group, an amino group that may have a lower alkyl group as a substituent, a lower alkanoylamino group, an N,N-dilower alkylaminomethyl group, a carbamoylmethyl group, a cyanomethyl group, or a carboxymethyl group, respectively. R 4 and
R 5 each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a nitro group. Furthermore, the carbon-carbon bonds at the 3rd and 4th positions of the carbostyryl skeleton represent a single bond or a double bond. ] The compound of the present invention has an effect of increasing the contractile force of the myocardium (positive inotropic effect) and is useful as a cardiotonic agent, and is a compound that is particularly effective in treating congestive heart failure and the like. The compound of the present invention is characterized in that it has an extremely weak effect on increasing heart rate and also has an effect on increasing coronary blood flow. In this specification, various groups are specifically as follows. Lower alkyl groups: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl groups, etc. Phenyl lower alkyl group...benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 2-methyl- 3-phenylpropyl group, etc. Lower alkenyl group...vinyl, allyl, crotyl, 1-methylallyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-
Methyl-3-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl- 3-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl group, etc. Lower alkynyl group...ethynyl, 2-propynyl, 1-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-methyl-3-butynyl , 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-
3-pentynyl group, etc. Halogen atoms...chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms, fluorine atoms, etc. Amino groups that may have a lower alkyl group as a substituent: amino, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, N,N-dimethylamino,
N-methyl-N-ethylamino, N,N-diethylamino, N-methyl-N-propylamino, N
-ethyl-N-isopropylamino, N,N-dipropylamino, N-methyl-N-butylamino, N-ethyl-N-tert-butylamino, N,
N-dibutylamino, N-methyl-N-pentylamino, N-propyl-N-pentylamino,
N,N-dipentylamino, N-methyl-N-hexylamino, N-butyl-N-hexylamino, N,N-dihexylamino groups, etc. N,N-di-lower alkylaminomethyl group...
N,N-dimethylaminomethyl, N-methyl-N
-ethylaminomethyl, N,N-diethylaminomethyl, N-methyl-N-propylaminomethyl, N-ethyl-N-isopropylaminomethyl, N,N-dipropylaminomethyl, N-methyl-N-butylaminomethyl , N-ethyl-N-
tert-butylaminomethyl, N,N-dibutylaminomethyl, N-methyl-N-pentylaminomethyl, N-propyl-N-pentylaminomethyl, N,N-dipentylaminomethyl, N-methyl-N-hexylamino Methyl, N-butyl-N
-hexylaminomethyl, N,N-dihexylaminomethyl group, etc. Lower alkanoylamino group...formamide,
Acetamide, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valerylamino, isovalylamino, hexanoylamino groups, etc. Lower alkoxy groups: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy groups, etc. Representative compounds among the compounds of the present invention represented by general formula (1) are listed below. Note that the dehydrogenated product of each compound means a compound in which the carbon bonds at the 3rd and 4th positions of the carbostyril skeleton are double bonds. Γ5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-
yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-hydroxy-3,4
-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-
yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-isopropyl-imidazo[1,2-
a] pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,
4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-hydroxy-3,4
-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-chloro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-bromo-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-ethoxy-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-fluoro-imidazo[1,2-a]
pyridin-2-yl)-8-propoxy-3,
4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-bromo-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-hydroxy-3,4
-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-nitroso-imidazo[1,2-a]
pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4
-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-nitroso-imidazo[1,2-a]
pyridin-2-yl)-8-hydroxy-3,
4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-amino-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-hydroxy-3,4
-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-amino-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-methylamino-imidazo[1,2-
a] pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,
4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-ethylamino-imidazo[1,2-
a] Pyridin-2-yl)-8-hydroxy-
3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-butylamino-imidazo[1,2-
a] pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,
4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-{3-(N,N-dimethylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-
Methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-{3-(N-methyl-N-ethylamino)-
imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}
-8-Ethoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-{3-(N,N-dimethylaminomethyl)-
imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}
-8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-{3-(N,N-diethylaminomethyl)-
imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}
-8-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-carbamoylmethyl-imidazo[1,
2-a] Pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-cyanomethyl-imidazo[1,2-
a] pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,
4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-carboxymethyl-imidazo[1,
2-a] Pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-methyl-5-(3-methyl-imidazo[1,
2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-benzyl-5-(3-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2- 1-(2-phenylethyl)-5-(3-nitroso-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8 -methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-allyl-5-(3-amino-imidazo[1,
2-a]pyridin-2-yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-crotyl-5-(3-carbamoylmethyl-imidazo[1,2-a]pyridine-2 -yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-crotyl-5-(3-methylamino-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8
-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-methynyl-5-{3-(N,N-dimethylamino)-imidazo[1,2-a]pyridine-2
-yl}-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-(2-propynyl)-5-{3-(N,N-dimethylaminomethyl)-imidazo[1,2-a ]
Pyridin-2-yl}-8-methoxy-3,4
-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3,5-dimethyl-imidazo[1,2-
a] Pyridin-2-yl)-8-hydroxy-
3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(6,7-diethyl-imidazo[1,2-
a] Pyridin-2-yl)-8-hydroxy-
3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-methyl-5-chloro-imidazo[1,
2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-methyl-6,8-dibromo-imidazo[1,2-a]pyridine- 2-yl)-8-
Methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-bromo-6-propyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarboxyl Styryl and its dehydrogenation Γ5-(3-chloro-5-methyl-6-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydration Element Γ5-(3-amino-6,7-diethoxy-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8
-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-{3-(N,N-dimethylamino)-6-hydroxy-imidazo[1,2-a]pyridine-
2-yl}-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-{3-(N-methyl-N-ethylamino)-
6-chloro-7-nitro-imidazo[1,2-
a]pyridin-2-yl}-8-methoxy-3,
4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-{3-(N,N-dimethylaminomethyl)-
5-Methoxy-8-nitro-imidazo[1,2
-a]pyridin-2-yl}-8-methoxy-
3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-methyl-5-(3,6-dimethyl-7-hydroxy-imidazo[1,2-a]pyridine-
2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-benzyl-5-(3,8-dichloro-5-
Methyl-imidazo[1,2-a]pyridine-2
-yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-allyl-5-(3-amino-6-ethoxy-7-nitro-imidazo[1,2-a]pyridine-2 -yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-ethynyl-5-{3-(N,N-dimethylamino)-6-bromo-8-propyl-imidazo[1, 2-a] Pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-ethyl-5-(3-nitroso-7,8-diethoxy-imidazo[1,2- a] Pyridine-
2-yl)-8-propoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-tert-butyl-5-(3-hexyl-6-
Methyl-7-hydroxy-imidazo[1,2-
a] pyridin-2-yl)-8-butoxy-3,
4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-carbamoylmethyl-imidazo[1,
2-a] pyridin-2-yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-{3-(N,N-dimethylaminomethyl)-
imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}
-8-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-{3-(N,N-dimethylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}-8-
Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-cyanomethyl-imidazo[1,2-
a] Pyridin-2-yl)-8-hydroxy-
3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-carboxymethyl-imidazo[1,
2-a]pyridin-2-yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-ethyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8 -Hydroxy-3,4
-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenation Γ1-benzyl-5-(3-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenation Γ1-allyl-5-(3-methyl-imidazo[1,
2-a] Pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ1-(2-propynyl)-5-(3-methyl-imidazo[1,2-a] pyridin-2-yl)-
8-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(6-chloro-3-methyl-imidazo[1,
2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8 -Hydroxy-3,4
-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(8-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(8-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-hydroxy-3,4
-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3,8-dimethyl-imidazo[1,2-
a] pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,
4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3,7-dimethyl-imidazo[1,2-
a] pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,
4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3,7-dimethyl-imidazo[1,2-
a] Pyridin-2-yl)-8-hydroxy-
3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-methyl-6-nitro-imidazo[1,
2-a] Pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-methyl-6-nitro-imidazo[1,
2-a]pyridin-2-yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(6-nitro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8 -methoxy-3,4-
Dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-methyl-6,8-dibromo-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-
Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-methyl-8-hydroxy-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbo Styryl and its dehydrogenate Γ5-(8-hydroxy-imidazo[1,2-a]
pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4
-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenation Γ5-(3-methyl-8-hydroxy-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenation The body Γ5-(3-methyl-5-hydroxy-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-methyl- 5-Hydroxy-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(5-hydroxy-imidazo[1,2-a]
pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4
-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenation Γ5-(3-nitroso-6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenation body Γ5-(3-amino-6-chloro-imidazo[1,
2-a] Pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-bromo-6-chloro-imidazo[1,
2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-formylamino-6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2 -il)-8
-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-formylamino-imidazo[1,2
-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-
3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-acetylamino-imidazo[1,2
-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-
3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-bromo-6-chloro-imidazo[1,
2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-nitroso-6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2- yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-amino-6-chloro-imidazo[1,
2-a]pyridin-2-yl)-8-ethoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-methylamino-6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2 -il)-8-
Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-(N,N-dimethylamino)-6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-
yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-formylamino-6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8
-Ethoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-cyanomethyl-6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-
Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-carboxymethyl-6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-
8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-nitroso-8-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-hydroxy-3,4- Dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-amino-8-methyl-imidazo[1,
2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-methylamino-8-methyl-imidazo[1,2-a]pyridine-2 -il)-8-
Methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-{3-(N,N-diethylamino)methyl-
8-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-carbamoylmethyl-8-methyl-
imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)
-8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-carboxymethyl-8-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-
8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-bromo-7-methyl-imidazo[1,
2-a] Pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-amino-7-methyl-imidazo[1,
2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-ethylamino-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridine-2 -il)-8-
Methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-{3-(N,N-dimethylamino)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-
yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-acetylamino-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8
-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-cyanomethyl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-
Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-bromo-6-nitro-imidazo[1,
2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-nitroso-6-nitro-imidazo[1,2-a]pyridine-2- yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-carboxymethyl-6-nitro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-
8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-nitroso-8-hydroxy-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-
Methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-acetylamino-8-hydroxy-
imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)
-8-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenate Γ5-(3-amino-5-hydroxy-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4 -dihydrocarbostyryl and its dehydrogenation Γ5-(3-carbamoylmethyl-5-hydroxy-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and its dehydrogenation Element Γ5-(3-trimethylammoniummethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-
8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl iodide and its dehydrogenate Γ5-(3-trimethylammonium methyl-6
-Chlor-imidazo[1,2-a]pyridine-
2-yl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl bromide and its dehydrogenate Γ5-(3-dimethylethylammoniummethyl-8-hydroxy-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) -8-methoxy-3,4-
Dihydrocarbostyryl chloride and its dehydrogenate Γ5-(3-trimethylammonium-6-nitro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl iodide and The dehydrogenated compound Γ5-(3-triethylammonium-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl bromide and its dehydrogenated compound are various. It is manufactured by the method of
For example, among the compounds of general formula (1), compound (1a) in which R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group can be produced by the method shown in the following reaction formula. [In the formula, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as above. R 6
represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and X represents a halogen atom. ] The reaction between compound (2) and compound (3) is carried out without a solvent or in the presence of a solvent, preferably in a solvent. All inert solvents that do not adversely affect the reaction can be used as solvents, such as nitriles such as acetonitrile and propionitrile, lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. Examples include ethers such as , dioxane and tetrahydrofuran, water, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric acid, and triamide. In the above method, the ratio of compound (3) to compound (2) to be used is appropriately selected within a wide range without particular limitation, but is usually at least about an equimolar amount, preferably 1.5
It is preferable to use it in a molar amount of ~3 times. The reaction temperature is also not particularly limited, but is usually room temperature to 150°C.
The temperature is preferably 50 to 100°C. The reaction time is usually about 1 to 10 hours. The carbostyril derivative represented by the general formula (2) used as a starting material in the reaction formula - is
For example, it can be easily produced by the method shown in the following reaction formula. Reaction formula- [In the formula, R 1 , R 2 , R 6 , X and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as above. X1
indicates a halogen atom. ] The reaction between the carbostyryl derivative of general formula (4) and the halogenoalkanoyl halide derivative of general formula (5) in reaction formula - is usually carried out in the presence of a Lewis acid catalyst. Known Lewis acids can be used, such as aluminum chloride, iron chloride, zinc chloride, tin chloride, and the like. The reaction can be carried out without solvent or with carbon disulfide, methylene chloride,
It may be carried out in a suitable inert solvent such as 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, nitrobenzene, ether, dioxane and the like. The reaction is usually carried out at a temperature ranging from room temperature to about 150°C, preferably from room temperature to 100°C. The ratio of compound (5) to compound (4) is usually equimolar to large excess, preferably about 2 to 6.5 times the molar amount. Alternatively, instead of compound (5), alkanoyl halide derivative (6) was reacted with compound (4), resulting in compound (7).
A compound of general formula (2) can be obtained by halogenating. The same conditions as for the reaction between compound (4) and compound (5) above can be applied to the reaction between compound (4) and compound (6). The halogenation of compound (7) is carried out in the presence of a conventional halogenating agent. A wide variety of known halogenating agents can be used as the halogenating agent used in such a reaction, such as halogen molecules such as bromine and chlorine, or N-halogenosuccinimides such as N-bromosuccinimide and N-chlorosuccinimide. Examples include halogenating agents. The ratio of compound (7) and halogenating agent to be used is usually about 1 to 10 times the mole of the former, preferably 1 to 5 times the mole of the former. Suitable solvents used in the reaction include dichloromethane, dichloroethane, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, acetic acid, propionic acid, and the like. In this reaction, the reaction temperature is usually between ice-cooling and
the boiling point of the reaction solvent, preferably room temperature to 40°C;
The reaction proceeds easily at this temperature. The reaction time is usually about 1 to 10 hours. In this reaction, there is no problem in using a radical reaction initiator such as a peroxide such as benzoyl peroxide or hydrogen peroxide. In addition, in the compound of general formula (1), R 3 is a halogen atom, a nitroso group, an amino group, a lower alkylamino group, an N,N-di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group, an N,N-di-lower alkylamino group. Compounds exhibiting a methyl group, carbamoylmethyl group, cyanomethyl group, or carboxymethyl group are:
From the compound (1b) in which R 6 is a hydrogen atom among the compounds of the general formula (1a) obtained by the above reaction formula -,
It can be produced by the method shown in the following reaction formula. [In the formula, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , X and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyryl skeleton are the same as above. ] According to the present invention, the compound of general formula (1c) is
It is produced by halogenating a compound of general formula (1b) in the presence of a halogenating agent in a conventional inert solvent. As the halogenating agent used in such a reaction, a wide variety of known agents can be used, such as halogen molecules such as chlorine, bromine, iodine, and fluorine, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride, and phosphorus pentabromide. , phosphorus trichloride, thionyl chloride, and the like. The ratio of compound (1b) and halogenating agent to be used is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range.
It is preferable to use 10 times the mole, preferably 1 to 1.5 times the same mole. Examples of the inert solvent used in the reaction include chloroform, dichloromethane, 1,
halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane,
Examples include ethers, ethers such as dioxane, acetic acid, propionic acid, and the like. This halogenation reaction is usually carried out under ice cooling at a temperature of about 100°C to 100°C, preferably at room temperature to 50°C, and the reaction time is usually 1 to 12°C.
It only takes about an hour. [In the formula, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as above. ] According to the reaction formula -, among the compounds of general formula (1),
Compound (1d) in which R 3 represents a nitroso group can be obtained by nitrosating a compound of general formula (1b). The reaction is carried out solvent-free or suitably in an inert solvent. Any conventionally known nitrosating agent can be used, but among these, nitrites such as sodium nitrite and potassium nitrite are preferably used. The proportion of the nitrosating agent to be used is usually equimolar to 2 times the molar amount, preferably equimolar to 1.2 times the molar amount of compound (1b). The reaction is carried out in the presence of an acid. As the acid, a wide variety of known acids can be used, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, and isobutyric acid, among which mineral acids are more preferred. As for the amount of acid used, when the reaction is carried out without a solvent, it is usually best to use an excess amount with respect to the compound of general formula (1b), and when the reaction is carried out in a solvent, it is appropriate to use an amount from a wide range. Although it can be selected, it is usually preferable to use it in an amount equal to or more than the same mole relative to compound (1b). Solvents used include common inert solvents, such as water, lower fatty acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, and isobutyric acid; Examples include anhydrides, dioxane, ethers such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. The reaction is usually carried out at -30 to 100°C
temperature, preferably 0 to 50°C, usually 30°C.
The reaction is completed in about minutes to 3 hours. By reducing the compound (1d) thus obtained, it is possible to derive a compound (1e) among the compounds of general formula (1) in which R 3 represents an amino group.
The reaction can be carried out using a known reducing agent,
In this case, as the reducing agent, it is preferable to use, for example, a mixture of iron and hydrochloric acid, zinc and acetic acid, tin or stannous chloride and hydrochloric acid. The amount of the reducing agent to be used is from equimolar to large excess relative to compound (1d), but it is generally preferred to use 3 to 5 times the molar amount. The reaction can also be carried out using a suitable hydrogenation catalyst, such as palladium black, palladium carbon, Raney nickel, platinum dioxide, etc. The reaction advantageously proceeds in a solvent. Examples of the solvent include water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and acetic acid. Furthermore, the reaction conditions are not limited in any way and may be appropriately selected depending on the type and amount of the reducing agent or hydrogenation catalyst used, but usually the temperature is 0 to 150°C when a reducing agent is used.
If a hydrogenation catalyst is used, the reaction may be carried out at about 0 to 100°C (preferably room temperature) under normal hydrogen pressure. [In the formula, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as above. R 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 8 represents a hydrogen atom or a methyl group. ] According to reaction formula -, by acylating compound (1e), compound (1f) in which R 3 represents a lower alkanoylamino group among the compounds of general formula (1) can be obtained. The reaction can be carried out under a wide variety of conditions for ordinary acylation reactions. For example, the target compound (1f) can be easily obtained by reacting a lower alkane carboxylic acid, its acid anhydride, or its acid halide. can. The reaction is usually carried out in the presence of a basic compound or an acidic compound. Examples of the basic compound include triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorpholine, and 1,5-diazabicyclo[4,3,0]. Nonen-5 (DBN),
1,5-diazabicyclo[5,4,0]undecene-5 (DBU), 1,4-diazabicyclo[2,
2,2] Organic bases such as octane (DABCO),
Examples include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and sodium hydrogen carbonate. Examples of acidic compounds include mineral acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid. The reaction is carried out without a solvent or in a solvent, and the solvents used include, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as dimethoxyethane, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide. The amount of the lower alkanecarboxylic acid, its acid anhydride, or its acid halide to be used in the reaction is not particularly limited and is appropriately selected, but is usually from equimolar to 10 times molar (preferably equimolar) based on compound (1e). ~2 times the mole) amount may be used.
The reaction temperature and reaction time are also not particularly limited, but are usually about -30 to 150°C (preferably 0 to 100°C).
℃) for about 30 minutes to 12 hours. Among the compounds of general formula (1g), the compound in which R 8 represents a hydrogen atom is produced by reducing the compound of general formula (1f). For this reduction reaction, usual conditions for reducing the carbonyl group of an amide bond to a methylene group can be applied. For example, lithium aluminum hydride, sodium boron hydride, etc. may be used. Among the compounds of general formula (1g), a compound in which R 7 represents a hydrogen atom and R 8 represents a methyl group is produced by reducing the compound of general formula (1e).
Etschweiler-Clarke reaction can be applied to this reduction. That is, this reaction is usually easily carried out by adding formic acid and formalin to the compound of general formula (1e) without a solvent and heating the mixture. The proportions of formic acid and formalin to be used are not particularly limited and are appropriately selected, but usually the proportion of formalin is about 1 molar to 5 times the molar amount of compound (1e), preferably 1 molar to 5 times the molar amount of formalin to compound (1e).
It is preferable to use 1.5 times the mole, and the amount of formic acid to be used is about 1 to 10 times the mole of compound (1e), preferably 3 to 5 times the mole of compound (1e). The reaction temperature and reaction time are not particularly limited and can be selected from a wide range, but are usually about room temperature to 150°C, preferably
It is carried out at 80 to 120°C for about 3 to 30 hours. [In the formula, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , X and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as above.
R 9 represents a lower alkyl group. ] Of the compounds of general formula (1), compound (1h) in which R 3 represents an N,N-dilower alkylamino group can be obtained from compound (1e). The reaction is carried out in the presence of a dehydrohalogenating agent. Various basic compounds are used as dehalogenating agents, and specific examples include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium bicarbonate, alkali metals such as sodium and potassium, triethylamine, and pyridine. , N,N-dimethylaniline and the like. The reaction can be carried out without a solvent or in the presence of a solvent. Any solvent that does not participate in the reaction can be used, such as alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol monomethyl ether, benzene, toluene, xylene, and chlorobenzene. Aromatic hydrocarbons such as acetone, ketones such as methyl ethyl ketone, aprotic polar solvents such as N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphoric triamide, etc. are advantageously used. The ratio of compound (1e) and compound (8) to be used is usually at least twice the molar amount of the latter, preferably 2 to 4 times the molar amount of the former. By using this proportion of compound (8) in an equimolar amount to compound (1e), the general formula
In the compound (1), R 3 has 1 lower alkyl group.
It is possible to obtain a compound having an amino group substituted with
(Here, R 9 ' is a lower alkyl group) Among the compounds of general formula (1), it is possible to obtain a compound representing an amino group substituted with two different lower alkyl groups as R 3 . can. The above reaction is usually carried out at about -30 to 100°C, preferably from 0 to 100°C.
The reaction is carried out at 50°C and generally completes in about 30 minutes to 12 hours. [In the formula, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , X and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as above,
R 10 , R 11 and R 12 are the same or different and represent a lower alkyl group, and M represents an alkali metal. ] According to the reaction formula -, among the compounds of general formula (1),
By reacting the compound (1b) in which R 3 is a hydrogen atom with a di-lower alkylamine (9) and formalin, a compound (1h) in which R 3 is an N,N-di-lower alkylaminomethyl group can be obtained. . The reaction is carried out without or in the presence of a solvent, and a wide range of solvents that do not participate in the reaction can be used, such as water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and lower fatty acids such as acetic acid and propionic acid. can be mentioned. Compound (9)
As for the ratio of formalin to be used, the amount of compound (9) and formalin to be used is usually about 1 to 3 times the molar amount of compound (1b), preferably about 3 times the molar amount of compound (1b). The reaction temperature is usually 0
The reaction is carried out at a temperature of about 150°C to about 150°C, preferably from room temperature to about 100°C, and the reaction is usually completed in 3 to 6 hours. In addition, by reacting the obtained compound (1h) with compound (10), quaternary ammonium salt (1i) can be obtained.
can be manufactured. The reaction is carried out without a solvent or in the presence of a solvent, and a wide range of solvents that do not participate in the reaction can be used, such as water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc. Examples include halogenated hydrocarbons, acetonitrile, propionitrile, dimethylformamide, and the like. For compound (1h),
The ratio of compound (10) to be used is usually from one molar to a large excess of the former, preferably from one molar to twice the molar amount of the latter. The reaction is usually 0 to 150
C., preferably about 30 to 80.degree. C., and is completed in about 30 minutes to 4 hours. Furthermore, by reacting the obtained compound (1i) with compound (11), a compound (1j) in which R 3 is a carbamoylmethyl group or a compound (1k) in which R 3 is a carbamoylmethyl group among the compounds of general formula (1) can be obtained. Obtainable. The reaction is carried out in a solvent that is inert to the reaction, and examples of the solvent include water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and nitriles such as acetonitrile and propionitrile. General formula (11)
Preferable examples of the compound represented by the above include potassium cyanide and sodium cyanide. In the reaction, when compound (1j) is obtained, compound (11) is usually used in an equimolar to large excess amount, preferably 3 to 3 molar excess, relative to compound (1j).
It is better to use 4 times the mole. The reaction temperature at this time is usually room temperature to 150°C, preferably 60 to 100°C, and the reaction is usually completed for about 3 to 12 hours, preferably about 5 to 6 hours. In addition, when obtaining compound (1k), compound (11) is usually used in an equimolar to twice the molar amount, preferably an equimolar amount to compound (1i), and the temperature is at room temperature to 150°C, preferably at 60°C.
The reaction may be carried out at ~100°C for about 30 minutes to 1 hour. Further, among the compounds of general formula (1), the compound (1l) in which R 3 represents a carboxymethyl group can be obtained by hydrolyzing the compound (1j) or compound (1k) obtained in the above reaction. The reaction may be carried out without solvent or with water, methanol, ethanol,
This is carried out by reacting with an acid or alkali in a suitable solvent such as isopropanol or acetic acid. Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and examples of the alkali include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate. The acid or alkali is preferably used in an amount of at least equimolar or more, usually in large excess, relative to compound (1j) or compound (1k). The reaction temperature is room temperature to 150℃,
It is usually best to set the temperature to about 50 to 100℃, and generally 0.5 to 100℃.
The reaction completes in about 10 hours. [In the formula, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X and the carbon-carbon bonds at the 3- and 4-positions of the carbostyril skeleton are the same as above. R 13 represents a lower alkal group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group. ] According to the reaction formula, among the compounds of general formula (1)
When R 2 to R 5 are inert groups, from the compound (1m) in which R 1 is a hydrogen atom, the corresponding R 1 is a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a lower alkynyl group. Compound (1n) can be derived. That is, the compound represented by the general formula (1m) can be used, for example, as sodium hydride, potassium hydride, sodium amide,
By reacting with a basic compound such as an alkali metal such as metallic sodium or metallic potassium, the nitrogen atom at position 1 of the carbostyril skeleton is introduced into an alkali metal salt. The reaction is carried out in a suitable solvent, such as aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, n-
Saturated hydrocarbon solvents such as hexane and silolohexane, ether solvents such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane, and aprotic polar solvents such as dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, and dimethyl sulfoxide. etc., preferably in an aprotic polar solvent. The reaction temperature is 0 to 200°C, preferably room temperature to 50°C. The alkali metal salt of the compound (1m) thus obtained is reacted with a halogen compound represented by general formula (12) by a conventional method. The reaction proceeds suitably by treatment in a suitable solvent, for example dimethylformamide, at room temperature. The amount of the basic compound to be used is usually about 1 to 5 times the mole, preferably about 1 to 3 times the mole, and the amount of the halogen compound
(12) is about 1 to 5 times the mole, preferably about 1 to 3 times the mole. [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as above. ] The carbostyril derivative represented by the general formula (1p) and the 3,4-dihydrocarbostyril derivative represented by the general formula (1q) can be converted into each other as shown in the reaction formula. The reduction reaction of carbostyril derivative (1p) is
In a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, isopropanol or acetic acid, in the presence of a catalyst such as palladium black, palladium carbon, platinum oxide, platinum black or Raney nickel, about 1 to 10 atmospheres,
Preferably at about 40°C in a hydrogen atmosphere of 2 to 5 atm.
It is sufficient to stir the mixture while heating as described above, and in this way, the corresponding 3,4-dihydrocarbostyryl derivative (1q) can be obtained in good yield. Moreover, any method can be applied to the dehydrogenation reaction of compound (1q) as long as it can eliminate one hydrogen atom bonded to the 3-position and the 4-position. Examples of such methods include commonly known methods, such as (1) a method using a dehydrogenating agent such as chloranil (tetrachloro-1,4-benzoquinone) or dichloro-dicyano-1,4-benzoquinone; (3) A method using a dehydrogenating agent such as sulfur or selenium dioxide, etc. In the above reaction, the above (1) and
Method (2) is used. The reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of the dehydrogenating agent or metal catalyst for dehydrogenation. The solvent used at this time is
For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, phenetol, chlorobenzene, methanol, ethanol, isopropanol, tert
Examples include lower alcohols such as -butanol, ethers such as dioxane, ketones such as acetone, water, and acetic acid. The reaction temperature may be any temperature between room temperature and heating reflux temperature, but it is generally preferable to carry out the reaction near heating reflux temperature. Among the compounds represented by the general formula (1), those having an acidic group can form a salt with a pharmacologically acceptable basic compound. Examples of such basic compounds include metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal alcoholates such as sodium methylate and potassium ethylate. Further, among the compounds represented by the general formula (1), those having a basic group can easily form a salt with a common pharmacologically acceptable acid. Examples of such acids include inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid, and organic acids such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, and benzoic acid. can be mentioned. Furthermore, among the compounds represented by the general formula (1), compounds having a tertiary amino group include lower alkyl halides such as methyl iodide, ethyl bromide, and propyl bromide, lower alkyl halides such as allyl bromide, and crotyl chloride. Quaternary ammonium salts can be formed with alkenyl halides and lower alkynyl halides such as propargyl bromide. This reaction can be carried out in the same manner as the reaction between compound (1h) and compound (10) above. The compound of the present invention thus obtained can be easily isolated and purified by commonly used separation means. Examples of such separation means include precipitation, extraction, recrystallization, distillation, column chromatography, and preparative thin layer chromatography. The compounds of the present invention are useful as cardiotonic agents, and are usually used in the form of common pharmaceutical preparations. The formulation is prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, fillers, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, and lubricants. Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected depending on the therapeutic purpose, and typical examples include tablets, pills, powders,
Examples include solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, and injections (solutions, suspensions, etc.). When forming tablets, a wide variety of carriers conventionally known in this field can be used, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, etc. Excipients, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, binders such as polyvinylpyrrolidone, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder Disintegrants such as sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, and lactose; disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, and hydrogenated oil; quaternary ammonium base,
Absorption enhancers such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, pentonite, and colloidal silicic acid, purified talc, stearate, boric acid powder, polyethylene glycol, etc. Examples include lubricants. Furthermore, the tablets may be coated with a conventional coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, or multilayer tablets. When forming into a pill form, a wide variety of carriers conventionally known in this field can be used, such as excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, gum arabic powder, etc. ,
When molding into a suppository, a wide range of conventionally known carriers can be used, including binders such as tragacanth powder, gelatin, and ethanol, and disintegrants such as laminaran and agar, such as polyethylene glycol, cocoa butter, etc. , higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin,
Examples include semi-synthetic glycerides.
When prepared as injections, solutions and suspensions are preferably sterile and isotonic with blood, and when formed into solutions, emulsions, and suspensions, diluents are used. All those commonly used in this field can be used, including water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and the like. In this case, even if a sufficient amount of salt, glucose, or glycerin is included in the cardiotonic agent to prepare an isotonic solution, usual solubilizers, buffers, soothing agents, etc. may be added as necessary. Colorants, preservatives, fragrances, flavors, sweeteners, and other pharmaceutical agents may also be included in the therapeutic agent. The amount of the compound of the present invention to be contained in the cardiotonic agent of the present invention is not particularly limited and can be selected within a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 5% by weight based on the total composition.
~50% by weight. There are no particular restrictions on the method of administering the cardiac inotrope of the present invention, and the administration may be carried out in accordance with various formulations, age, sex and other conditions of the patient, degree of disease, etc.
For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally. In the case of injections, they are administered intravenously alone or mixed with normal replacement fluids such as glucose and amino acids, and if necessary, they can also be administered intramuscularly, intradermally, or intradermally.
Administered subcutaneously or intraperitoneally. Suppositories are administered rectally. The dosage of the cardiotonic agent of the present invention depends on the usage, the age of the patient,
Although the amount of the compound of the present invention is appropriately selected depending on gender, other conditions, severity of disease, etc., the amount of the compound of the present invention is usually 1 to 10 mg per 1 kg of body weight per day. Further, it is preferable that the dosage unit form contains 50 to 250 mg of the active ingredient. Pharmacological Test Adult male and female mixed breed dogs weighing 8 to 13 kg are anesthetized by intravenously administering pentobarbital sodium salt at a rate of 30 mg/kg. heparin sodium salt
After intravenous administration at a rate of 1000U/Kg, death was caused by exsanguination.
The heart is removed in locks fluid. A cannula is inserted from the right coronary artery toward the sinus node artery, and the right atrium is removed together with the cannula. Next, the patient was anesthetized with pentobarbital sodium salt (30 mg/Kg, intravenous administration) and treated with heparin (1000 U/Kg).
Blood was drawn from the carotid artery of an adult male and female mixed breed dog weighing 18 to 27 kg (intravenous administration) via a peristaltic pump to a cannula inserted into the right coronary artery.
Perfuse the right atrium. The perfusion pressure is a constant pressure of 100 mmHg. The movement of the right atrium is measured by measuring the contractile force of the atrial muscle via a force displacement transducer under a resting tension of 2 g. Coronary blood flow is measured using an electromagnetic flowmeter. All records shall be recorded on an ink recorder. Details of this method have been reported by Chiba et al. [Japan, J. Pharmacol, 25 , 433-439 (1975),
Navnyn−Schmiedbergs Arch.Pharmacol,
289, 315-325 (1975)]. The test compound is injected into the artery in a volume of 10-30μ via a rubber tube connected proximally to a cannula inserted into the right coronary artery. The positive inotropic effect of the test compound is expressed as a percent change in the developed tension before administration of the compound, and the change in coronary blood flow is expressed as the difference (times/min, ml/min) from the preadministration value. The results are shown in Table 1. Test compound 5-(3-methyl-6,8-dibromymidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-
Methoxycarbostyryl monohydrobromide 1-propargyl-5-(imidazo[1,2
-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-
3,4-dihydrocarbostyryl monohydrochloride
0.5 hydrate 5-(3,7-dimethylimidazo[1,2-
a] Pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyryl monohydrobromide monohydrate Control compound a Isoprenaline b Amrinone [Table] Next, Reference Examples and Examples are given. Reference example 27g of 8-hydroxy-carbostyril, 37ml of chloroacetyl chloride and 250ml of nitrobenzene
After gradually adding 85 g of aluminum chloride, the mixture was stirred at 70°C for 20 hours. After adding 500 ml of 10% hydrochloric acid, nitrobenzene is removed by steam distillation.
After cooling, the precipitated crystals were collected, washed with 300 ml of hot water, and recrystallized from methanol to obtain 4.0 g of 5-chloroacetyl-8-hydroxy-carbostyryl in the form of pale yellow crystals with a melting point of 285-287°C (decomposition). Example 1 5-(α-bromobutyryl)-8-methoxy-
5 g of 3,4-dihydrocarbostyryl, 4.33 g of 2-aminopyridine and 20 ml of acetonitrile are reacted under reflux for 6 hours. The reaction solution is concentrated to dryness, water is added to the residue to crystallize it, and the crystallization is taken up and washed with water. The crystals are dissolved in acetone and 48% hydrobromic acid is added to adjust the pH to about 1 to 2, and the precipitated crystals are collected. The obtained crude crystals were recrystallized from methanol-ether to give 5-(3
-ethylimidazo[1,2-a]pyridine-2-
3.73 g of 8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl monohydrobromide were obtained. Colorless powdery crystals Melting point 254-256.5°C Example 2 5 g of 5-chloroacetyl-8-methoxycarbostyryl, 6.45 g of 2-amino-4-picoline and 40 ml of acetonitrile are reacted under reflux for 3 hours. Cool with ice water and remove precipitated crystals. The crystals were suspended in acetone-methanol and concentrated hydrochloric acid was added.
The pH is approximately 1. The precipitated crystals were collected and the crude crystals were recrystallized from methanol to give 5-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8
- Obtain 4.0 g of methoxycarbostyril monohydrochloride hemihydrate. Colorless powdery crystals Melting point: 269.5-271.5°C (decomposition) Example 3 The following compound of Example 3 is obtained from an appropriate starting material by the same procedure as described in Example 2. Γ5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-
yl)-8-methoxycarbostyryl monohydrochloride monohydrate colorless flocculent crystals (water) Melting point 256-257.5°C (decomposed) Γ5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-
yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl monohydrochloride 0.5 hydrate Colorless needle crystals (methanol) Melting point 260-261℃ (decomposed) Γ5-(3-methylimidazo[1,2- a] Pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyryl monohydrobromide 1.5 hydrate pale yellow scaly crystals (methanol-ether) Melting point 207.5-210.0°C Γ5-(3-methylimidazo[1 ,2-a]Pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl monohydrobromide pale yellow needles (methanol-ether) Melting point 263-264.5℃ Γ5-(3- Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyryl monohydrobromide 0.25 hydrate colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 229-231.5℃ Γ1-methyl -5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-
Dihydrocarbostyryl monohydrochloride monohydrate Colorless needle crystals (methanol-ether) Melting point 259-260.5℃ (decomposition) Γ5-(6-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)- 8-methoxycarbostyryl monohydrochloride dihydrate colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 270-272.5°C (decomposed) Γ5-(8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl )-8-Methoxycarbostyryl monohydrochloride monohydrate pale yellow flocculent crystals (water) Melting point 255-258.0℃ (decomposed) Γ5-(3,7-dimethylimidazo[1,2-a]
Pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyryl monohydrobromide monohydrate colorless prismatic crystals (methanol-ether) Melting point 249-251℃ Γ5-(3-methylimidazo[1,2- a] Pyridin-2-yl)-8-hydroxycarbostyryl monohydrochloride 0.25 hydrate elemental analysis (as C 16 H 11 O 2 N 3 HCl 0.25 H 2 O) C H N Calculated value (% ) 60.38, 3.96, 13.21 Analysis value (%) 60.55, 3.80, 13.23 Pale yellow flocculent crystals (water) Melting point 300℃ or higher NMR (DMSO-D 2 O) δ; 8.82 (d, J = 7.0, 1H), 8.43 (s,
1H), 8.18 (d, J=10.0, 1H), 8.06~
7.90 (m, 2H), 7.63-7.43 (m, 1H),
7.44 (d, J=8.0, 1H), 7.23 (d, J=
8.0, 1H), 6.73 (d, J=10.0, 1H) Γ5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-
Elemental analysis of -8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl monohydrochloride 1.5 hydrate (as C 16 H 13 O 2 N 3 HCl 1.5H 2 O) C H N Calculated value (%) ) 56.06, 5.00, 12.26 Analysis value (%) 55.82, 4.91, 12, 34 Colorless flocculent crystals (water) Melting point 300℃ or higher NMR (DMSO) δ; 9.02 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.0,
1H), 8.47 (s, 1H), 8.10~7.80 (m,
2H), 7.60-7.40 (m, 1H), 7.23 (d,
J=8.0, 1H), 7.01(d, J=8.0,
1H), 3.26-2.97 (m, 2H), 2.63-2.36
(m, 2H) Γ5-(3-methyl-6-nitroimidazo[1,
2-a] Pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyryl monohydrobromide yellow needles (methanol-ether) Melting point 247.5-250℃ (decomposed) Γ5-(3-methyl-8-hydroxy Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyryl monohydrochloride colorless powder crystal (methanol-ether) Melting point 266-268℃ (decomposition) Γ5-(8-methoxyimidazo[1 ,2-a]Pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyryl monohydrochloride 2.5 hydrate Colorless flocculent crystals (water) Melting point 215.0-216.5℃ (decomposed) Γ5-(3-methyl-6, 8-Dibromymidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyryl monohydrobromide pale yellow needles (methanol) Melting point 246-247°C (decomposition) Example 4 5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-
4 g of 8-methoxycarbostyryl) in acetic acid.
80 ml of the solution, 5 ml of an acetic acid solution containing 2.22 g of bromine was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours after the dropwise addition. Collect the precipitated crystals and wash with ether. The obtained crystals are dissolved in acetone, and 48% hydrobromic acid is added to adjust the pH to approximately 1. The precipitated crystals were collected and recrystallized from methanol-ether to give 5-(3-bromimidazo[1,2-
a] Obtain 5 g of pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyryl monohydrobromide monohydrate. Pale yellow needle crystals Melting point 245-247.5°C (decomposition) Example 5 5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-
Suspend 2.5 g of (I)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl in 300 ml of water, and add 1.71 ml of concentrated hydrochloric acid.
Add and heat to dissolve. Cool the solution to 50 °C for 50
10 ml of an aqueous solution of 0.65 g of sodium nitrite under stirring at °C
Gradually drip. After the dropwise addition, the reaction was continued for 2 hours, and the reaction solution was left overnight at room temperature. The precipitated crystals were collected and recrystallized from methanol to give 5-(3-nitrosoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl).
1.9 g of -8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl are obtained. Green flocculent crystals Melting point 236.5-238°C (decomposed) Example 6 20.85 g of 5-(3-nitrosoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl methanol 500ml
The suspension was suspended in water, made acidic by adding 12 ml of concentrated hydrochloric acid, added with 2 g of 10% palladium-carbon, and subjected to catalytic reduction at room temperature and pressure. After the reaction, add water to dissolve the precipitated crystals,
Warm up and then remove the catalyst. The mother liquor was concentrated to dryness, crystallized by adding acetone, collected, and recrystallized from water to give 5-(3-aminoimidazo[1,2-
a] pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,
21.20 g of 4-dihydrocarbostyryl monohydrochloride 0.5 hydrate was obtained. Pale yellow needle crystals Melting point 254.5-257.0°C (decomposition) Example 7 5 g of 5-(3-aminoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl Dissolve in 10 ml of 90% formic acid and heat at 100°C for 2 hours. After the reaction, add water,
Neutralize with 1N sodium hydroxide and collect the precipitated crystals. The crystals were washed with methanol and then recrystallized from chloroform-methanol to give 5-(3-formylaminoimidazo[1,2-a]pyridine-
3.05 g of 2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl are obtained. Yellow prismatic crystals Melting point 303.5-305°C (decomposition) Example 8 5-{3-aminoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl 5 g, 90 % formic acid 15ml and 35%
After adding 5 ml of formalin and heating under reflux for 26 hours, the reaction solution was concentrated to dryness. 1N sodium hydroxide and chloroform are added to the residue for extraction. After washing the chloroform layer with water and drying, the solvent was distilled off. The residue was isolated using a silica gel column, and the resulting crude crystals were converted into hydrochloride in methanol and recrystallized from methanol-ether to give 5-{3-dimethylaminoimidazo[1,
2-a]pyridin-2-yl}-8-methoxy-
3,4-dihydrocarbostyryl monohydrochloride 580
Get mg. Colorless prismatic crystals Melting point 242-244.5°C (decomposition) Example 9 5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-
5 g of 8-methoxycarbostyryl) in acetic acid.
1.7g of 50% dimethylamine aqueous solution dissolved in 50ml
and 1.62 g of 35% formalin aqueous solution, and stirred at 60°C for 6 hours. The solvent was distilled off, and chloroform and 0.5N sodium hydroxide were added to extract.
The chloroform layer is washed with water, dried, and then distilled off. Add concentrated hydrochloric acid to the residue in methanol to adjust the pH to approximately 1, and dry the solution. Add acetone to the residue to crystallize it. The crude crystals were recrystallized from methanol-acetone to give 3.11 g of 5-(3-dimethylaminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyryl dihydrochloride trihydrate. get. Colorless flocculent Melting point 213.5-216℃ (decomposition) Example 10 5-(3-dimethylaminomethylimidazo[1,
2-a]Pyridin-2-yl)-8-methoxy-
Suspend 1.5 g of carbostyril in 20 ml of acetonitrile, add 1.5 ml of methyl iodide, and stir at 40°C for 1 hour. The precipitated crystals were collected and recrystallized from water to give 5-(3-trimethylammoniummethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8
- 1.7 g of methoxycarbostyryl iodide trihydrate are obtained. Pale yellow granular crystals Melting point 136-138°C (decomposition) Example 11 5-{3-trimethylammonium methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}-8-
8 g of methoxycarbostyryl iodide and 3.2 g of sodium cyanide were heated to reflux in 100 ml of water for 5 hours, and the precipitated crystals were collected. After washing with methanol, it was made into a hydrochloride with concentrated hydrochloric acid in methanol, and then recrystallized from methanol-ether to give 5-{3-carbamoylmethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}-8-methoxycarboxylate. Styril 1
Obtain 3.6 g of hydrochloride 1.25 hydrate. Colorless needle crystals Melting point 250.5-251.5°C (decomposed) Example 12 5-{3-trimethylammonium methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}-8-
Dissolve 4.39 g of methoxycarbostyryl iodide in 40 ml of water, and 440 g of sodium cyanide under reflux.
Gradually add 10 ml of an aqueous solution of mg. After dropping, the reaction was continued for 30 minutes, and after cooling, the precipitated crystals were collected. This is separated using a silica gel column to obtain crude crystals. Recrystallized from methanol to give 5-{3-cyanomethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}-8-
Obtain 0.85 g of methoxycarbostyril. Colorless prismatic crystals Melting point 261-263°C (decomposition) Example 13 5-{3-carbamoylmethylimidazo[1,
2-a] Pyridin-2-yl}-8-methoxycarbostyryl 1.6 g, potassium hydroxide 2.6 g, water 3
ml and 9 ml of ethanol were refluxed for 1 hour, and after the reaction, water was added and treated with activated carbon, and then concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH.
1 and leave it overnight. The precipitated crystals were taken out and recrystallized from dilute hydrochloric acid to give 5-{3-carboxymethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}-
8-methoxycarbostyryl 0.5 hydrate, 0.9g
get. Colorless needle crystals Melting point 259-260.5°C (decomposition) Example 14 5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-
1.4 g of 8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl and 3.5 g of DDQ are mixed in 30 ml of dioxane and heated under reflux for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and chloroform and 0.5N sodium hydroxide were added to the residue for extraction. The chloroform layer is washed with 0.5N sodium hydroxide, then twice with water, and after dehydration, the chloroform is distilled off. The residue is separated and purified using a silica gel column, the obtained crude crystals are dissolved in acetone, hydrochloric acid is added, and the precipitated crystals are collected. Recrystallized from water, 5-(imidazo[1,2-
a] 410 mg of pyridin-2-yl)-8-methoxy-carbostyryl monohydrochloride monohydrate was obtained. Colorless flocculent crystals Melting point 256-257.5°C (decomposition) Example 15 Dissolve 2 g of 5-(3-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyryl in 50 ml of methanol, Add 0.2g of % palladium-carbon, hydrogen pressure 2 ~3Kg/cm2, 50~
Catalytic reduction was carried out at 60°C for 6 hours. The catalyst was removed from the reaction solution, and the mother liquor was concentrated to dryness. Crystallize and collect in acetone by adding hydrobromic acid. The crude crystals were recrystallized from methanol-ether to give 5-(3-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl monohydrogen bromide. Obtain 1.5 g of acid salt. Colorless powder crystal Melting point 254-256.5℃ Example 16 5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-
Dissolve 3 g of allyl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl in 100 ml of dimethylformamide, add 600 mg of sodium hydride (50% oil), stir at room temperature for 2 hours, and then dissolve allyl bromide.
Add 1.48g and react at room temperature for 3 hours. The reaction solution is concentrated to dryness and extracted with chloroform and 0.5N sodium hydroxide. The chloroform layer is washed with water, dried, and then distilled off. The residue was purified using a silica gel column, and concentrated hydrochloric acid in acetone was added to the resulting oil to give the hydrochloride. The precipitated crystals were collected and recrystallized from methanol-ether to give 1-allyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl.1 1.76 g of hydrochloride is obtained. Colorless needle crystals Melting point: 250-252°C (decomposition) Example 17 The following compound of Example 17 is obtained from an appropriate starting material by the same procedure as described in Example 16. Γ1-benzyl-5-(imidazo[1,2-a]
pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4
-Dihydrocarbostyryl monohydrochloride monohydrate Colorless needle crystals (ethanol) Melting point 243.5-245.5℃ (decomposition) Γ1-propargyl-5-(imidazo[1,2-
a] pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,
4-dihydrocarbostyryl monohydrochloride 0.5
Hydrate colorless needle crystals (ethanol) Melting point 241.5-242.5℃ (decomposed) Γ1-methyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxy-3,4-
Dihydrocarbostyryl monohydrochloride monohydrate colorless needle crystals (methanol-ether) Melting point 259-260.5°C (decomposed) Formulation example 1 1-Methyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridine-2 -yl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl monohydrochloride monohydrate 5mg Starch 132mg Magnesium stearate 18mg Lactose 45mg Total 200mg Tablets of the above composition are prepared in one tablet by a conventional method. did. Production Example 2 5-(6-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyryl.
Monohydrochloride dihydrate 10mg Starch 127mg Magnesium stearate 18mg Lactose 45mg Total 200mg Tablets containing the above composition were prepared in a conventional manner. Production example 3 5-(3,7-dimethylimidazo[1,2-a]
Pyridin-2-yl)-8-methoxycarbostyryl monohydrobromide monohydrate 500mg Polyethylene glycol (molecular weight: 4000) 0.3g Sodium chloride 0.9g Polyoxyethylene sorbitan monooleate
0.4g Sodium metabisulfite 0.1g Methyl-paraben 0.18g Propyl-paraben 0.02g Distilled water for injection 100ml The above parabens, sodium metabisulfite and sodium chloride are dissolved in the above distilled water at 80°C with stirring. The resulting solution was cooled to 46°C, and the compound of the present invention, followed by polyethylene glycol and polyoxyethylene sorbitan monooleate, were dissolved in the solution. Next, distilled water for injection is added to the solution to adjust the final volume, sterilized by sterilization using a suitable filter paper, and the solution is dispensed into ampoules in 1 ml portions to prepare injections.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、フエ
ニル低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級
アルキニル基を、R2は水素原子又は低級アルキ
ル基を、R3は水素原子、低級アルキル基、ハロ
ゲン原子、ニトロソ基、置換基として低級アルキ
ル基を有することのあるアミノ基、低級アルカノ
イルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノメ
チル基、カルバモイルメチル基、シアノメチル基
又はカルボキシメチル基をそれぞれ示す。R4及
びR5は各々水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、水酸基、低級アルコキシ基又はニトロ基
を示す。またカルボスチリル骨格の３位と４位の
炭素間結合は、一重結合又は二重結合を示す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a lower alkynyl group, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a halogen An atom, a nitroso group, an amino group that may have a lower alkyl group as a substituent, a lower alkanoylamino group, an N,N-dilower alkylaminomethyl group, a carbamoylmethyl group, a cyanomethyl group, or a carboxymethyl group, respectively. R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a nitro group. Further, the carbon-carbon bonds at the 3rd and 4th positions of the carbostyril skeleton represent a single bond or a double bond. ] A carbostyril derivative represented by these and its salt.
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