【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は血圧降下剤に関する。
すなわち、本発明は、一般式（）
〔式中、Ｒは水素またはβ−Ｄ−グルコピラノシ
ル基を示す〕
で表わされるクロモン誘導体を有効成分とする血
圧降下剤である。
一般式（）で表わされる化合物は、例えば漢
方薬である十味敗毒湯、防風通聖散などに配剤さ
れている漢薬のひとつである防風から得られる。
防風はセリ科の植物レデブリエラ・セセロイデス
（Ledebouriella seseloides WOLFF）の根及び
根茎を乾燥したものである。
一般式（）で表わされる化合物は例えば次の
ようにして得られる。
防風を石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ベンゼ
ン、クロロホルム等の溶剤を用いて抽出するか、
あるいは防風を最初メタノール、エタノール等の
低級アルコール類で抽出し、得られた低級アルコ
ールエキスを水に溶解し、これをエーテル、ｎ−
ヘキサン、ベンゼン、クロロホルム等で抽出する
ことによつて脂溶性画分を得、この脂溶性画分を
クロマトグラフイー処理することにより化合物(2)
〔一般式（）でＲ＝Ｈである化合物〕が得られ
る。
また防風を石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ベン
ゼン、クロロホルム等の溶剤を用いて抽出した残
渣を、メタノール、エタノール等の低級アルコー
ルで抽出して得られる低級アルコールエキスを直
接クロマトグラフイー処理するか、一たんこれを
水に溶解した後、ｎ−ブタノールで抽出すること
によつて得られる配糖体画分をクロマトグラフイ
ー処理することによつて化合物(1)〔一般式（）
でＲ＝β−Ｄ−グルコピラノシル基である化合
物〕が得られる。
一般式（）で表わされる化合物の製造の具体
例を挙げると、次のとおりである。
粉末化した防風１Kgをｎ−ヘキサン３に添加
混合し、温時あるいは好ましくは還流下で抽出を
行なう。数回抽出を行なつて抽出液を合併し、溶
剤を留去してｎ−ヘキサンエキス62ｇを得る。こ
のｎ−ヘキサンエキスをシリカゲルを吸着剤とし
たカラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチルエステル（４：１）から始めて
（３：１）、（２：１）、および（１：１）と比率を
変えて順次溶出する。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
エステル（１：１）で溶出する分画より溶剤を留
去し、残留物をエタノールより再結晶して微黄色
針状晶の化合物(2)0.1ｇを得た。
次に、ｎ−ヘキサンで抽出した後の残渣をメタ
ノール３に添加混合し、温時あるいは好ましく
は還流下で抽出を行なう。数回抽出を行なつて抽
出液を合併し、溶剤を留去してメタノールエキス
176ｇを得る。このメタノールエキスを蒸留水400
mlに溶解し、ｎ−ブタノール400mlで数回抽出す
る。抽出液を合併し、溶剤を留去してｎ−ブタノ
ールエキス30ｇを得る。このｎ−ブタノールエキ
スをシリカゲルを吸着剤としたカラムクロマトグ
ラフイーに付し、メタノール−クロロホルムある
いはエタノール−クロロホルムのようなアルコー
ル−クロロホルムの混合溶剤（アルコール含量を
順次増やしてゆく）で溶出する。６〜７％アルコ
ール−クロロホルムで化合物(1)が溶出してくる。
化合物(1)を含む分画より溶剤を留去し、残留物を
エタノールより再結晶して微黄色針状晶の化合物
(1)１ｇを得た。
また化合物(2)は、化合物(1)を塩酸、硫酸などの
強酸、あるいはβ−グルコシダーゼなどの酵素を
用いて加水分解することによつても得られる。そ
の１例を示せば、化合物(1)0.4ｇを水：ジメチル
スルホキシド（３：１）の混合溶剤50mlに溶か
し、β−グルコシダーゼ50mgを加えて37℃で１夜
反応させる。反応液を酢酸エチルエステル30mlで
３回抽出する。抽出液を合併し、Na2SO4など通
常用いられる乾燥剤を用いて乾燥し、乾燥剤を除
去した後、溶剤を留去し残留物をエタノールより
再結晶して微黄色針状晶の化合物(2)0.2ｇを得た。
このようにした得た化合物(1)および(2)の性質は
第１表に示すとおりである。第１表中、Gluはβ
−Ｄ−グルコピラノシル基を示す。
The present invention relates to antihypertensive agents. That is, the present invention provides the general formula () [In the formula, R represents hydrogen or a β-D-glucopyranosyl group] This is a hypotensive agent containing a chromone derivative represented by the following as an active ingredient. The compound represented by the general formula () can be obtained from Bofu, which is one of the Chinese medicines used in the herbal medicines Jumihetokuto, Bofutsushosan, and the like.
The windbreak is made from dried roots and rhizomes of Ledebouriella seseloides WOLFF, a plant belonging to the Umbelliferae family. The compound represented by the general formula () can be obtained, for example, as follows. Extract the windbreak using solvents such as petroleum ether, n-hexane, benzene, chloroform, etc.
Alternatively, first extract the windbreak with a lower alcohol such as methanol or ethanol, dissolve the obtained lower alcohol extract in water, and add it to ether, n-
A fat-soluble fraction is obtained by extraction with hexane, benzene, chloroform, etc., and compound (2) is obtained by subjecting this fat-soluble fraction to chromatography.
[A compound in which R=H in the general formula ()] is obtained. Alternatively, the lower alcohol extract obtained by extracting the residue obtained by extracting the windbreak with a solvent such as petroleum ether, n-hexane, benzene, or chloroform with a lower alcohol such as methanol or ethanol may be directly chromatographed, or Compound (1) [general formula ()
A compound in which R=β-D-glucopyranosyl group] is obtained. A specific example of the production of the compound represented by the general formula () is as follows. 1 kg of powdered windbreak is added and mixed with 3 parts of n-hexane, and extraction is carried out at warm temperature or preferably under reflux. Extraction was performed several times, the extracts were combined, and the solvent was distilled off to obtain 62 g of n-hexane extract. This n-hexane extract was subjected to column chromatography using silica gel as an adsorbent, starting with n-hexane:ethyl acetate (4:1), (3:1), (2:1), and (1: 1) and elute sequentially by changing the ratio. The solvent was distilled off from the fraction eluted with n-hexane:ethyl acetate (1:1), and the residue was recrystallized from ethanol to obtain 0.1 g of compound (2) as pale yellow needles. Next, the residue after extraction with n-hexane is added to and mixed with methanol 3, and extraction is performed at a warm temperature or preferably under reflux. Perform extraction several times, combine the extracts, and distill off the solvent to obtain methanol extract.
Obtain 176g. Add this methanol extract to 400 ml of distilled water.
ml and extracted several times with 400 ml of n-butanol. The extracts were combined and the solvent was distilled off to obtain 30 g of n-butanol extract. This n-butanol extract is subjected to column chromatography using silica gel as an adsorbent, and eluted with a mixed solvent of alcohol-chloroform (with increasing alcohol content) such as methanol-chloroform or ethanol-chloroform. Compound (1) is eluted with 6-7% alcohol-chloroform.
The solvent was distilled off from the fraction containing compound (1), and the residue was recrystallized from ethanol to obtain a compound with pale yellow needle-like crystals.
(1) 1 g was obtained. Compound (2) can also be obtained by hydrolyzing compound (1) using a strong acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an enzyme such as β-glucosidase. As an example, 0.4 g of compound (1) is dissolved in 50 ml of a mixed solvent of water and dimethyl sulfoxide (3:1), 50 mg of β-glucosidase is added, and the mixture is reacted at 37° C. overnight. The reaction solution was extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. The extracts were combined and dried using a commonly used desiccant such as Na 2 SO 4. After removing the desiccant, the solvent was distilled off and the residue was recrystallized from ethanol to obtain a compound with pale yellow needle-like crystals. (2) Obtained 0.2g. The properties of compounds (1) and (2) thus obtained are as shown in Table 1. In Table 1, Glu is β
-D-glucopyranosyl group.
【表】
なお、化合物(2)は新田ら〔薬学雑誌、第80巻、
742頁（1960）；85巻、55頁（1965）〕、また化合物
(1)は秦ら〔日本薬学会第98年会講演要旨集、302
頁（1978）〕によりセリ科の植物ハマウド
（Angelica japonicaA.GRAY）から単離されて
いる。
つぎに一般式（）で表わされる化合物が血圧
降下作用を有することを実験例を挙げて説明す
る。
実験例
体重300ｇ前後、血圧80〜100mmHgのハートレ
イ系モルモツト雄を１群６匹で用いた。化合物(1)
および(2)をそれぞれ４％ツイーン80−生理食塩水
溶液に溶解し、静脈内投与した。血圧測定は、ペ
ントバルビタール麻酔下で、頚動脈内に挿入した
カニユーレより圧トランスジユーサーを介しポリ
グラフ上に記録した。その結果は第２表に示すと
おりである。なお第２表の血圧降下作用は、上記
血圧よりの下げ幅（mmHg）を示す。[Table] Compound (2) was reported by Nitta et al. [Pharmaceutical Journal, Vol. 80,
p. 742 (1960); Vol. 85, p. 55 (1965)], and compounds
(1) Hata et al. [Collection of Abstracts of the 98th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan, 302
(1978)] from Angelica japonica (A.GRAY), a plant belonging to the Umbelliferae family. Next, the fact that the compound represented by the general formula () has a blood pressure lowering effect will be explained using experimental examples. Experimental Example A group of six male Hartley Guinea pigs weighing around 300 g and having a blood pressure of 80 to 100 mmHg were used. Compound (1)
and (2) were each dissolved in a 4% Tween 80-physiological saline solution and administered intravenously. Blood pressure measurements were recorded on a polygraph via a pressure transducer through a cannula inserted into the carotid artery under pentobarbital anesthesia. The results are shown in Table 2. The blood pressure lowering effect in Table 2 indicates the amount of reduction (mmHg) from the above blood pressure.
【表】
第２表の結果から、化合物(1)および(2)のいずれ
も血圧降下作用を有することが明確に認められ
る。
つぎに一般式（）で表わされる化合物の急性
毒性について試験例を示す。
急性毒性試験例
体重20ｇdd系雄マウスを１群10匹とし、化合
物(1)および(2)を各々４％ツイーン80−生理食塩水
溶液に溶解して経口あるいは静脈内投与し、72時
間後の死亡数からLD50値を算出した。その結果
を第３表に示す。[Table] From the results in Table 2, it is clearly recognized that both compounds (1) and (2) have a blood pressure lowering effect. Next, a test example will be shown regarding the acute toxicity of the compound represented by the general formula (). Acute toxicity test example Compounds (1) and (2) were each dissolved in a 4% Tween 80-physiological saline solution and administered orally or intravenously to a group of 10 male mice weighing 20 gdd, and death occurred 72 hours later. The LD 50 value was calculated from the number. The results are shown in Table 3.
【表】
第３表から明らかなように化合物(1)および(2)の
LD50値は、いずれも経口投与で1000mg／Kg以上、
静脈内投与で500mg／Kg以上であり、薬理作用を
示す量に比べて大きな値であるから充分安全性の
高いものである。
上記した試験例および急性毒性試験例から明ら
かなように、一般式（）で表わされる化合物
は、血圧降下作用を有し、またいずれも安全性が
高く、薬理作用を発現する用量では充分安全であ
る。即ち、静脈内投与でLD50値よりもはるかに
低い投与量で血圧降下作用を発現し、これらの化
合物の血圧降下作用の有効量とLD50値との間に
かなりの差があることから上記のことが認められ
る。
一般式（）で表わされる化合物の有効投与量
は静脈注射では１回量25〜280mg、経口投与では
１回量100〜900mgで、それぞれ症状に合わせて１
日３回までの服用が適当と認められる。
一般式（）で表わされる化合物は、任意、慣
用の製薬用担体、溶剤あるいは賦形剤を用い製剤
製造の常法にしたがつて医薬用製剤に調整するこ
とができる。
次に本発明の実施例を示す。
実施例 １
化合物(1)の10ｇを細末とし、これを乳糖89ｇお
よびステアリン酸マグネシウム１ｇと均一に混合
し、この混合粉体を圧縮打錠して直径20mm、重量
約2.3ｇのスラツグ錠とした後、オシレータにて
破砕し、整粒し、篩別して20〜50メツシユの粒子
の顆粒剤を得た。
実施例 ２
化合物(2)の10ｇを細末とし、これを微結晶セル
ロース85ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇ
と混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し
て径７mm、重量125mgの錠剤を得た。[Table] As is clear from Table 3, compounds (1) and (2)
The LD 50 value is 1000 mg/Kg or more when administered orally.
The dose is 500 mg/Kg or more when administered intravenously, which is large compared to the amount that exhibits pharmacological effects, so it is highly safe. As is clear from the above test examples and acute toxicity test examples, the compounds represented by the general formula () have a blood pressure lowering effect and are highly safe, and are sufficiently safe at doses that produce pharmacological effects. be. That is, when administered intravenously, the blood pressure lowering effect is expressed at a dose much lower than the LD 50 value, and since there is a considerable difference between the effective dose of these compounds for the blood pressure lowering effect and the LD 50 value, the above-mentioned It is recognized that The effective dose of the compound represented by the general formula () is 25 to 280 mg per dose for intravenous injection and 100 to 900 mg for oral administration, depending on the symptoms.
It is considered appropriate to take the drug up to three times a day. The compound represented by the general formula () can be prepared into a pharmaceutical preparation using any conventional pharmaceutical carrier, solvent, or excipient according to a conventional method for manufacturing a pharmaceutical preparation. Next, examples of the present invention will be shown. Example 1 10 g of compound (1) was made into a fine powder, and this was mixed uniformly with 89 g of lactose and 1 g of magnesium stearate, and this mixed powder was compressed into tablets with a diameter of 20 mm and a weight of about 2.3 g. After that, the mixture was crushed with an oscillator, sized, and sieved to obtain granules of 20 to 50 mesh particles. Example 2 10g of compound (2) was made into fine powder, and this was mixed with 85g of microcrystalline cellulose and 5g of magnesium stearate.
This mixture was compressed using a single-shot tablet machine to obtain tablets with a diameter of 7 mm and a weight of 125 mg.