JPS639508B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
本発明は新規な置換ベンジリデンヒドラジノフ
タラジン誘導体に関し、さらに詳しくは、下記一
般式（）
式中、Ａは下記式(a)
但し、Ｒは水素原子、炭素原子数１〜５個の直
鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、又は２個ま
でのメトキシ基で置換されていてもよい炭素原子
数10個までのアラルキル基である、
で表わされる置換アミノヒドロキシプロポキシ基
であり、
基Ａは、下記式(b)
で表わされるフタラジニルヒドラゾノメチル基に
対してオルト−、メタ−又はパラ−位に置換して
おり、
Ｂは水素原子、臭素原子又はメトキシ基であ
る、但し、基Ａがオルト位又はメタ位に置換して
いる場合はＢは水素原子に限られる、
で表わされる新規置換ベンジリデンヒドラジノフ
タラジン誘導体及びその塩、その製造方法並びに
該一般式（）の置換ベンジリデンヒドラジノフ
タラジン誘導体を活性成分とする交感神経β−受
容体遮断作用及び血管拡張作用を有する降圧剤に
関する。
従来から降圧作用を有する化合物は多数提案さ
れているが、従来降圧剤として繁用されている血
管拡張剤は一般に確実な降圧作用を有するが、頻
脈を伴うという欠点がある。一方、交感神経β−
受容体遮断（以下β−遮断と呼ぶ）剤も降圧剤と
して使用されており、頻脈を伴わないという利点
はあるが、その降圧作用は遅効性で且つその作用
も弱いという難点がある。従つて、高血圧症患者
の治療処置に際して、血管拡張剤及びβ−遮断剤
のそれぞれ単独適用では充分な効果は期待でき
ず、従来の臨床治療においては、血管拡張剤とβ
−遮断剤とを平行投与するのが屡々行われている
が、患者にとつては煩雑であり、薬物投与上好ま
しいことではない。
そのため、従来から血管拡張性降圧剤の利点と
β−遮断性降圧剤の利点を兼備した降圧剤の開発
が要望されており、最近に至つて、β−遮断作用
と血管拡張作用の両作用を併有した降圧剤である
と示唆した文献も二、三発表されてはいるが、こ
れら文献においては、上記両作用を有することを
裏付ける資料は全く示されておらず、従つて、β
−遮断作用及び血管拡張作用を同時に有すること
が確認されている降圧剤は事実上存在しないとい
つても過言ではない。
ところが、本発明において、前記式（）で表
わされる置換ベンジリデンヒドラジノフタラジン
誘導体は、後述する薬理データに示す通り、優れ
たβ−遮断作用及び血管拡張作用の両作用を同時
に兼備しており、降圧剤として極めて適している
ことが見い出された。
前記式（）において、記号Ｒによつて表わさ
れるアルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれ
のものであつてもよく、炭素原子数１〜５個、好
ましくは１〜４個の低級アルキル基であることが
でき、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくは
iso−プロピル、ｎ−、iso−、sec−もしくはtert
−ブチル、ｎ−ペンチル、iso−アミル等が挙げ
られる。該アルキル基としては中でも分岐鎖状の
ものが適しており、殊に、iso−プロピル及び
tert−ブチル基、就中iso−プロピル基が好適で
ある。また記号Ｒによつて表わされるアラルキル
基は、アリール部分に２個までのメトキシ置換基
を有することができ、炭素原子数10個まで、好ま
しくは８個までのアラルキル基が好適である。か
かるアラルキル基の具体例としては、ベンジル、
フエネチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキ
シフエネチル、ホモベラトリル（３，４−ジメト
キシフエネチル）、フエニルプロピル等が挙げら
れ、中でもベンジル、フエネチル、ホモベラトリ
ル基、殊にホモベラトリル基が適している。
前記式(a)で表わされる置換アミノヒドロキシプ
ロポキシ基
The present invention relates to novel substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivatives, more specifically, the following general formula () In the formula, A is the following formula (a) However, R is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an aralkyl group having up to 10 carbon atoms, which may be substituted with up to 2 methoxy groups. is a substituted aminohydroxypropoxy group represented by the following formula (b): is substituted at the ortho-, meta- or para-position with respect to the phthalazinylhydrazonomethyl group represented by When substituted at the position, B is limited to a hydrogen atom. Novel substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivatives and their salts represented by The present invention relates to an antihypertensive agent having sympathetic β-receptor blocking action and vasodilatory action as ingredients. Many compounds having antihypertensive effects have been proposed in the past, and vasodilators, which have been commonly used as antihypertensive agents, generally have reliable antihypertensive effects, but have the drawback of being accompanied by tachycardia. On the other hand, sympathetic β-
Receptor blockers (hereinafter referred to as β-blockers) are also used as antihypertensive agents, and although they have the advantage of not causing tachycardia, they have the disadvantage that their antihypertensive action is slow and weak. Therefore, when treating hypertensive patients, sufficient effects cannot be expected from the use of vasodilators and β-blockers alone, and in conventional clinical treatment, vasodilators and β-blockers have not been used together.
- Parallel administration of blockers is often carried out, but this is cumbersome for patients and is not desirable in terms of drug administration. Therefore, there has been a demand for the development of antihypertensive agents that combine the advantages of vasodilatory and β-blocking antihypertensive agents. Although a few documents have been published suggesting that β
- It is no exaggeration to say that there are virtually no antihypertensive agents that have been confirmed to have both blocking and vasodilatory effects. However, in the present invention, the substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative represented by the formula () has both excellent β-blocking action and vasodilatory action at the same time, as shown in the pharmacological data described below. It has been found that it is extremely suitable as an antihypertensive agent. In the above formula (), the alkyl group represented by the symbol R may be linear or branched, and may be a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. It can be an alkyl group, for example methyl, ethyl, n- or
iso-propyl, n-, iso-, sec- or tert
-butyl, n-pentyl, iso-amyl and the like. Among these alkyl groups, branched ones are suitable, especially iso-propyl and
Preference is given to the tert-butyl group, especially the iso-propyl group. The aralkyl group represented by the symbol R can also have up to two methoxy substituents on the aryl moiety, with aralkyl groups having up to 10, preferably up to 8 carbon atoms being suitable. Specific examples of such aralkyl groups include benzyl,
Examples include phenethyl, p-methoxybenzyl, p-methoxyphenethyl, homoveratryl (3,4-dimethoxyphenethyl), phenylpropyl, and among them, benzyl, phenethyl, homoveratryl groups, and especially homoveratryl groups are suitable. . Substituted aminohydroxypropoxy group represented by the above formula (a)
【式】は、
前記式（）中の前記式(b)で表わされるフタラジ
ニルヒドラゾノメチル基に対して、オルト−、メ
タ−又はパラ−位のいずれの位置に置換している
こともできるが、薬効上からいえば、パラ−位に
置換していることが特に好ましい。
一方、前記式（）において、式(b)で表わされ
るフタラジニルヒドラゾノメチル基に対してメタ
−位に置換している基Ｂは、水素原子、臭素原子
又はメトキシ基のいずれかであることができる
が、但し、上記基Ａが式(b)で表わされるフタラジ
ニルヒドラジノメチル基に対してオルト−又はメ
タ−位に置換している場合には、基Ｂは水素原子
に限られる。
本発明により提供される前記一般式（）で表
わされる置換ベンジリデンヒドラジノフタラジン
誘導体の好適な群は、下記一般式（−１）
式中、Ａ及びＢは前記の意味を有する、
で表わされるものである。
上記式（−１）において基Ａによつて表わさ
れる前記式(a)の置換アミノヒドロキシプロポキシ
基[Formula] may be substituted at any of the ortho-, meta-, or para-positions with respect to the phthalazinylhydrazonomethyl group represented by the formula (b) in the formula (). However, from the viewpoint of medicinal efficacy, substitution at the para-position is particularly preferred. On the other hand, in the above formula (), the group B substituted at the meta-position with respect to the phthalazinylhydrazonomethyl group represented by formula (b) is a hydrogen atom, a bromine atom, or a methoxy group. However, when the above group A is substituted at the ortho- or meta-position with respect to the phthalazinylhydrazinomethyl group represented by formula (b), group B is limited to a hydrogen atom. It will be done. A preferable group of substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivatives represented by the general formula () provided by the present invention is represented by the following general formula (-1). In the formula, A and B have the above meanings. Substituted aminohydroxypropoxy group of the above formula (a) represented by group A in the above formula (-1)
【式】のＮ−置換
基である基Ｒがiso−プロピル基である場合の化
合物、すなわち下記式（−２）
式中、Ｂは前記の意味を有する、
で表わされる置換ベンジリデンヒドラジノフタラ
ジン誘導体は、β−遮断作用及び血管拡張作用共
に非常に強く、本発明において特に好適な群の化
合物である。
かくして、本発明により提供される前記一般式
（）、（−１）又は（−２）によつて表わさ
れる置換ベンジリデンヒドラジノフタラジン誘導
体の代表例を示せば次の通りである。
１−〔４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジン、
１−〔４−（３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジ
ン、
１−〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジ
ン、
１−〔４−（３−iso−プロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕
フタラジン、
１−〔４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フ
タラジン、
１−〔４−（３−iso−ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フ
タラジン、
１−〔４−（３−iso−アミルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フ
タラジン、
１−〔４−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラ
ジン、
１−〔４−（３−ベラトリルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタ
ラジン、
１−〔４−（３−フエネチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタ
ラジン、
１−〔４−（３−ホモベラトリルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕
フタラジン、
１−｛４−〔３−（ｐ−メトキシベンジルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒド
ラジノ〕｝フタラジン、
１−〔３−ブロモ−４−（３−iso−プロピルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン
ヒドラジノ〕フタラジン、
１−〔３−メトキシ−４−（３−iso−プロピル
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデ
ンヒドラジノ〕フタラジン、
１−〔３−ブロモ−４−（３−tert−ブチルアミ
ノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒ
ドラジノ〕フタラジン、
１−〔３−メトキシ−４−（３−tert−ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン
ヒドラジノ〕フタラジン、
１−〔３−ブロモ−４−（３−ベンジルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラ
ジノ〕フタラジン、
１−〔３−ブロモ−４−（３−ホモベラトリルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン
ヒドラジノ〕フタラジン、
１−〔３−メトキシ−４−（３−ホモベラトリル
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデ
ンヒドラジノ〕フタラジン、
１−〔３−ブロモ−４−（３−iso−アミルアミ
ノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒ
ドラジノ〕フタラジン、
１−〔２−（３−iso−プロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕
フタラジン、
１−〔３−（３−iso−プロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕
フタラジン、
１−〔２−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フ
タラジン、
１−〔３−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フ
タラジン等。
本発明によれば上記した如き置換ベンジリデン
ヒドラジノフタラジン誘導体の酸付加塩もまた提
供される。前記式（）で表わされる化合物の酸
付加塩としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸等の無機酸；並びに酢酸、プロ
ピオン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等の有機酸と
の塩が挙げられ、中でも製薬学的に許容し得る酸
付加塩が有利である。
本発明の置換ベンジリデンヒドラジノフタラジ
ン誘導体は、例えば、以下に述べる(イ)方法、(ロ)方
法もしくは(ハ)方法により製造することができる。
理解を容易にするため、上記製造態様について図
式的に示す。
(イ)方法：−
この態様によれば、下記一般式（）
式中、Ｑは下記式(c)又は(d)
但し、Ｘはハロゲン原子である、
で表わされるグリシジルオキシ基又はハロゲン置
換ヒドロキシプロポキシ基であり、
基Ｑは、下記式(b)
で表わされるフタラジニルヒドラゾノメチル基に
対してオルト−、メタ−又はパラ−位に置換して
おり、
Ｂは前記の意味を有する、但し、基Ｑがオルト
位又はメタ位に置換している場合はＢは水素原子
に限られる、
で表わされる化合物を下記一般式（）
Ｒ−NH2 （）
式中、Ｒは前記の意味を有する、
で表わされる第一級アミンと反応せしめることに
より、前記式（）の置換ベンジリデンヒドラジ
ノフタラジン誘導体を好収率で製造することがで
きる。
上記反応は、溶媒の存在下もしくは不存在下、
好ましくは不活性有機溶媒の存在下に、好ましく
は加熱条件下で、式（）化合物と式（）第一
級アミンとを接触せしめることにより容易に行う
ことができる。反応温度は適宜に選択することが
できるが、例えば約０℃〜約200℃程度、好まし
くは室温〜約100℃程度の温度を例示することが
でき、還流温度条件下での反応が好ましく採用で
きる。本反応においては、式（）の化合物１モ
ルに対して式（）の第一級アミンをほぼ等モル
〜約150モル程度の範囲内の量で使用することが
できるが、式（）の第１級アミンを過剰モルで
用いるのが好ましく、例えば、式（）の化合物
１モルに対して約50モル〜約100モル程度の過剰
モルで利用するのが好ましい。反応時間は反応成
分の種類、反応温度などによつて適宜に変更でき
るが、一般に約１〜約５時間程度の反応時間を用
いることができる。
上記反応に利用し得る不活性溶媒としては、例
えば、水、メタノール、エタノール、iso−プロ
ピルアルコール等の如き低級アルコール類；ベン
ゼン、キシレン、トルエン等の如き芳香族炭化水
素類；クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロル
エタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等の如き
ハロゲン化炭化水素類の如き溶媒を例示すること
ができる。また、上記式の（）の第一級アミン
の例としては、アンモニア、メチルアミン、エチ
ルアミン、iso−プロピルアミン、tert−ブチル
アミン、iso−ブチルアミン、iso−アミルアミ
ン、ベンジルアミン、フエネチルアミン、ｐ−メ
トキシベンジルアミン、ベラトリルアミン、ホモ
ベラトリルアミンの如きアミン類を挙げることが
できる。
他方、上記(イ)方法の態様において用いる前記式
（）の化合物は、従来文献未記載の化合物であ
つて、例えば、前掲工程図に示したように、式
（）のヒドララジン又は式（）の化合物から
それぞれ式（）又は式（）の化合物と反応さ
せることにより容易に好収率で製造することがで
きる。
上記式（）の化合物を、式（）のヒドララ
ジンから製造するに際しては、例えば式（）の
化合物と式（）の化合物との反応についてすで
に例示したと同様の溶媒の存在下に、式（）の
化合物と式（）の化合物とを反応せしめればよ
い。式（）の化合物は酸塩たとえば塩酸塩、酢
酸塩などの形で用いることもできるが、この場合
にはこれら酸塩を遊離の形となすのに適量の塩基
の存在下に反応を行うのがよい。このような塩基
の例としては、炭酸アルカリ、苛性アルカリ、酢
酸アルカリなどを例示できる。反応温度は、適宜
に選択できるが、室温で充分進行するので、とく
に加熱もしくは冷却する必要はない。しかし必要
があれば、冷却もしくは加熱条件を採用すること
ができる。例えば約−10゜〜約100℃程度、好まし
くは約０℃〜室温付近の温度条件を例示すること
ができる。式（）のヒドララジンに対する式
（）化合物の反応モル比も適宜に選択できるが、
一般に式（）のヒドララジン１モルに対して式
（）の化合物をほぼ等モル〜約２モル程度用い
るのが屡々有利である。反応時間は反応成分の種
類、反応温度などによつて適当に変更でき、約１
〜約５時間程度の反応時間を例示することができ
る。この反応に用いる式（）の化合物は、公知
の方法例えば前掲工程図において式（）で示さ
れるヒドロキシベンツアルデヒド誘導体とエピハ
ロヒドリン例えばエピクロルヒドリン、エピブロ
モヒドリン等とを、例えば、室温で好ましくは水
媒体中にて、有利にはアルカリ性条件下で、たと
えば約２〜約24時間程度反応せしめることによ
り、好収率で製造することができる。前記式
（）の化合物はまた、式（）の化合物とエピ
ハロヒドリンとを、例えば、室温〜約100℃で好
ましくは水またはC1〜C4アルコール類などの如
き媒体中、アルカリ性条件下にたとえば約１〜約
５時間程度反応せしめることにより好収率で製造
することができる。
本反応においては、通常、式（）の化合物
は、前記式（）において基Ｑが式(c)の基である
場合の化合物、すなわち下記式（−１）
式中、Ｂは前記の意味を有する、
で示される化合物と、前記式（）において基Ｑ
が式(d)の基である場合の化合物、すなわち下記式
（−２）
式中、Ｂ及びＸは前記の意味を有する、
で示される化合物との混合物の形で得られるが、
これら混合物は分離することなく、そのまま式
（）の第一級アミンとの反応に用いることがで
きる。しかしながら必要に応じて、上記式（−
１）の化合物と式（−２）の化合物を、それ自
体公知の手段例えば再結晶、クロマトグラフイー
法により、該混合物からそれぞれ単離した後、式
（）の第一級アミンとの反応に使用するように
してもよい。
上記(イ)方法で用いる式（）の化合物の具体例
としては下記の如き化合物を例示することができ
る。
１−〔４−（２，３−エポキシプロポキシ）ベン
ジリデンヒドラジノ〕フタラジン、
１−〔４−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジン、
１−〔３−（２，３−エポキシプロポキシ）ベン
ジリデンヒドラジノ〕フタラジン、
１−〔３−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジン、
１−〔２−（２，３−エポキシプロポキシ）ベン
ジリデンヒドラジノ〕フタラジン、
１−〔２−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジン、
１−〔３−ブロモ−４−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジン、
１−〔３−ブロモ−４−（３−クロロ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フ
タラジン、
１−〔３−メトキシ−４−（２，３−エポキシプ
ロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジ
ン、
１−〔３−メトキシ−４−（３−クロロ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕
フタラジン等。
(ロ)方法：−
この態様によれば、下記式（）
で表わされるヒドララジン又はその塩を下記一般
式（）
式中、Ａは前記の意味を有し、
基Ａは基Ｙに対してオルト−、メタ−又はパラ
−位に置換しており、
Ｂは前記の意味を有する、但し、基Ａがオルト
位又はメタ位に置換している場合はＢは水素原子
に限られる、
Ｙは−CHO又は−CH＝Ｎ−Ｒ（但し、Ｒは上
記の意味を有する）で表わされる基である、
で表わされる化合物と反応せしめることにより、
前記式（）の置換ベンジリデンヒドラジノフタ
ラジン誘導体を好収率で得ることができる。
反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下に、式
（）のヒドララジンと式（）の化合物とを反
応せしめることにより容易に行うことができる。
反応温度は適宜に選択でき、例えば約−10〜約
100℃程度好ましくは室温〜約100℃程度の温度を
例示することができる。式（Ｖ）の化合物は、式
（）のヒドララジン１モルに対して、例えばほ
ぼ等モル〜約２モルの範囲で使用することができ
る。また、反応時間は反応成分の種類、反応温度
などによつて適宜に変更でき、例えば、約１〜約
10時間程度で反応を行うことができる。
上記反応に利用する不活性溶媒としては、例え
ば、前記(イ)方法で式（）の化合物と式（）の
化合物の反応について例示したと同様な溶媒を例
示することができる。
上記式（）の化合物は、例えば、前記(イ)方法
の態様において述べた式（）化合物に、式
（）の第一級アミンを反応させることにより容
易に形成することができる。例えば、前記式
（）においてＹが式−CH＝NRを表わす場合の
化合物、すなわち下記式（Ｖ−１）
式中、Ａ、Ｂ及びＲは前記の意味を有する、
で表わされる化合物は、下記式（XI）
式中、Ｂは前記の意味を有する、
で表わされる化合物を式（）の第一級アミン
と、シツフ塩基を合成する為のそれ自体公知の方
法で反応させることにより容易に得られる。
また、前記式（）においてＹが式−CHOを
表わす場合の化合物、すなわち下記式（Ｖ−２）
式中、Ａ及びＢは前記の意味を有する、
で表わされる化合物は、加水分解、例えば10〜30
％塩酸溶液中で還流することにより得られる。
上記式（Ｖ）の化合物の例としては次のものを
例示することができる。
４−（３−iso−プロピルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）ベンズアルデヒド、
４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）ベンズアルデヒド、
３−ブロモ−４−（３−iso−プロピルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアルデヒド、
３−メトキシ−４−（３−iso−プロピルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアルデヒ
ド、
３−ブロモ−４−（３−tert−ブチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアルデヒド、
３−メトキシ−４−（３−tert−ブチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアルデヒ
ド、
３−ブロモ−４−（３−ホモベラトリルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアルデヒ
ド、
１−（４−iso−プロピルイミノメチルフエノキ
シ）−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノー
ル、
１−（４−tert−ブチルイミノメチルフエノキ
シ）−３−tert−ブチルアミノ−２−プロパノー
ル、
１−（２−ブロモ−４−iso−プロピルイミノメ
チルフエノキシ）−３−iso−プロピルアミノ−２
−プロパノール、
１−（２−メトキシ−４−iso−プロピルイミノ
メチルフエノキシ）−３−イソプロピルアミノ−
２−プロパノール、
１−（２−ブロモ−４−tert−ブチルイミノメ
チルフエノキシ）−３−tert−ブチルアミノ−２
−プロパノール、
１−（２−メトキシ−４−tert−ブチルイミノ
メチルフエノキシ）−３−tert−ブチルアミノ−
２−プロパノール、
１−（４−ホモベラトリルイミノメチルフエノ
キシ）−３−ホモベラトリルアミノ−２−プロパ
ノール、
１−（２−ブロモ−４−ホモベラトリルイミノ
メチルフエノキシ）−３−ホモベラトリルアミノ
−２−プロパノール、
３−（３−iso−プロピルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）ベンズアルデヒド、
２−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）ベンズアルデヒド、
１−（３−iso−プロピルイミノメチルフエノキ
シ）−３−イソプロピルアミノ−２−プロパノー
ル等。
(ハ)方法：−
本発明のさらに他の態様によれば、下記一般式
（）
式中、Ｂは前記の意味を有し、基OHは前記式
(b)で表わされるフタラジニルヒドラゾノメチル基
に対してオルト−、メタ−又はパラ位に置換して
おり、但し、基OHがオルト位又はメタ位に置換
している場合はＢは水素原子に限られる、
で表わされる化合物を下記一般式（）
式中、Ｒは前記の意味を有する、
で表わされるアゼチジノール誘導体と反応せしめ
ることにより、前記式（）置換ベンジリデンヒ
ドラジノフタラジン誘導体を、好収率で製造する
ことができる。
反応は溶媒の存在下もしくは不存在下に、好適
には約100゜〜約200℃の加熱条件下で、式（）
の化合物と式（）のアゼチジノール誘導体とを
反応せしめることにより容易に行うことができ
る。式（）のアゼチジノール誘導体を、式
（）の化合物１モルに対してほぼ等モル〜約２
モル程度用いて反応を行うのがよい。反応時間
は、反応成分の種類、反応温度などによつて適宜
に変更でき、例えば約１〜約24時間程度で所望の
反応を行うことができる。
反応は溶媒の不存在下に行うのが好ましいが、
不活性有機溶媒の存在下に行うこともできる。こ
のような溶媒の例としては、ベンジルアルコー
ル、デカリン、エチレングリコール、ジフエニル
エーテルなどを挙げることができる。
上記反応において出発物質として用いる式
（）の化合物の例としては、
１−メチル−３−アゼチジノール、
１−エチル−３−アゼチジノール、
１−iso−プロピル−３−アゼチジノール、
１−tert−ブチル−３−アゼチジノール、
１−ｎ−ブチル−３−アゼチジノール、
１−sec−ブチル−３−アゼチジノール、
１−iso−ブチル−３−アゼチジノール、
１−iso−アミル−３−アゼチジノール、
１−ベンジル−３−アゼチジノール、
１−フエネチル−３−アゼチジノールなどを挙
げることができる。
この態様において用いる式（）の化合物は、
例えば、式（）のヒドララジンと式（）のヒ
ドロキシベンツアルデヒドとを、好ましくは溶媒
の存在下に、反応せしめることにより行うことが
できる。反応は室温でも進行するので、とくに加
熱の必要はないが、一般に加熱条件を採用するの
が好ましい。例えば、室温〜約100℃程度の反応
温度を例示することができる。反応は式（）の
ヒドララジン１モルに対して、式（）の化合物
を、例えばほぼ等モル〜約２モル程度用いて行な
うことができる。また、使用し得る溶媒として
は、例えば、上記(イ)方法において、式（）の化
合物と式（）の化合物との反応についてのべた
と同様な不活性有機溶媒を例示することができ
る。
本発明方法によれば、得られる前記式（）の
化合物は、再結晶法、クロマトグラフイーなど、
それ自体公知の精製手段により精製することがで
きる。また、式（）の化合物は、常法に従つ
て、無機又は有機酸と反応せしめることにより、
既に例示した酸付加塩に転換することもできる。
以上に説明した本発明の式（）で表わされる
置換ベンジリデンヒドラジノフタラジン誘導体
は、β−遮断作用と血管拡張作用の両作用を同時
に有する点に薬理学的特徴を有するものであり、
頻脈を伴わない降圧剤として治療学的に極めて優
れている。
しかも、本発明により提供される式（）で表
わされる化合物は、従来公知の代表的な血管拡張
剤及びβ−遮断剤に比較して、毒性が少ないとい
うもう一つの顕著な利点を有している。
本発明の式（）で表わされる化合物が優れた
β−遮断作用及び血管拡張作用（降圧作用）を併
有すること、並びに毒性が低いことは、以下の動
物実験により立証される。
なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の符号で代表される。
化合物
Ａ：１−〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタ
ラジン、
Ｂ：１−〔４−（３−iso−プロピルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジ
ノ〕フタラジン、
Ｃ：１−〔３−メトキシ−４−（３−tert−ブチル
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリ
デンヒドラジノ〕フタラジン、
Ｄ：１−〔４−（３−ホモベラトリルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジ
ノ〕フタラジン、
Ｅ：１−〔３−メトキシ−４−（３−iso−プロピ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジ
リデンヒドラジノ〕フタラジン、
試験法
ペントバルヒタール（60mg／Kgi.p.）により麻
酔をかけたラツト（〓、Wistar；体重300〜400
ｇ）を使用し、血圧は大腿動脈に挿入したカニユ
ーレを圧トランスジユーサーに接続して直接的に
測定する。一方、心摶数は血圧脈波より算出す
る。
(1) β−遮断作用の測定
１群３匹のラツトにイソブレナリン（0.1μ
ｇ／Kgi.v.）を投与し、直ちに心摶数及び血圧
を測定記録する。その際の心摶数及び血圧の測
定値をそれぞれH1及びP1とする。次に、被験
化合物を0.1N塩酸水溶液に溶解した溶液をラ
ツトの大腿静派内にカニユーレを通して投与
し、３分後に再びイソプレナリン（0.1μｇ／Kg
i.v.）を投与し、直ちに心摶数及び血圧を測定
記録する。その際の心摶数及び血圧の読みをそ
れぞれH2及びP2とする。それぞれの測定値か
ら、下記式に従つて心摶数及び血圧下降の抑制
率を算出する。
心摶数の抑制率（％）＝100−H2／H1×100
血圧下降の抑制率（％）＝100−P2／P1×100
被験化合物の投与量を変えて上記操作を繰返
すことにより用量−反応曲線を作成し、この曲
線から心摶数の抑制率が80％になつた時の被験
化合物の用量及びその用量での血圧下降の抑制
率（％）を決定する。その結果を下記第１表に
示す。Compounds in which the group R that is the N-substituent in [Formula] is an iso-propyl group, that is, the following formula (-2) Substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivatives represented by the following formula, in which B has the above-mentioned meaning, have very strong β-blocking action and vasodilatory action, and are a particularly preferred group of compounds in the present invention. Thus, representative examples of the substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivatives represented by the general formula (), (-1) or (-2) provided by the present invention are as follows. 1-[4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[4-(3-methylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[4-(3 -ethylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]
Phthalazine, 1-[4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[4-(3-iso-butylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[4-(3-iso-amylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[4-(3-benzylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[4- (3-veratrylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[4-(3-phenethylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[4-(3-homoveratryl) Amino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]
Phthalazine, 1-{4-[3-(p-methoxybenzylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]}phthalazine, 1-[3-bromo-4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy) ) benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[3-methoxy-4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[3-bromo-4-(3-tert-butyl Amino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[3-methoxy-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[3-bromo-4- (3-benzylamino-
2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[3-bromo-4-(3-homoveratorylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[3-methoxy-4-(3 -homoveratorylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[3-bromo-4-(3-iso-amylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[2-( 3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]
Phthalazine, 1-[3-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]
Phthalazine, 1-[2-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[3-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, etc. . According to the present invention, acid addition salts of the substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivatives as described above are also provided. Examples of acid addition salts of the compound represented by formula () include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, and tartaric acid. Salts with acids may be mentioned, of which pharmaceutically acceptable acid addition salts are preferred. The substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative of the present invention can be produced, for example, by method (a), method (b) or method (c) described below.
In order to facilitate understanding, the above-mentioned manufacturing method will be shown diagrammatically. (a) Method:- According to this aspect, the following general formula () In the formula, Q is the following formula (c) or (d) However, X is a halogen atom, a glycidyloxy group or a halogen-substituted hydroxypropoxy group represented by, and the group Q is represented by the following formula (b) is substituted at the ortho-, meta- or para-position with respect to the phthalazinylhydrazonomethyl group represented by In the case where B is limited to a hydrogen atom, by reacting a compound represented by the following general formula () R-NH 2 () with a primary amine represented by the following general formula () R-NH 2 () where R has the above-mentioned meaning. , the substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative of the formula () can be produced in good yield. The above reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent,
This can be easily carried out by bringing a compound of formula () into contact with a primary amine of formula (), preferably in the presence of an inert organic solvent, preferably under heating conditions. The reaction temperature can be selected as appropriate, for example, about 0°C to about 200°C, preferably room temperature to about 100°C, and the reaction under reflux temperature conditions can be preferably employed. . In this reaction, the primary amine of formula () can be used in an amount within the range of about equimole to about 150 moles per mole of the compound of formula (). The primary amine is preferably used in a molar excess, for example about 50 to about 100 molar excess per mole of the compound of formula (). The reaction time can be changed as appropriate depending on the type of reaction components, reaction temperature, etc., but generally a reaction time of about 1 to about 5 hours can be used. Examples of inert solvents that can be used in the above reaction include water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol; aromatic hydrocarbons such as benzene, xylene, and toluene; chloroform, dichloromethane, and dichloroethane. Examples include halogenated hydrocarbons such as trichloroethane, carbon tetrachloride, and the like. Examples of primary amines represented by () in the above formula include ammonia, methylamine, ethylamine, iso-propylamine, tert-butylamine, iso-butylamine, iso-amylamine, benzylamine, phenethylamine, p-methoxybenzyl Mention may be made of amines such as amine, veratrylamine, and homoveratrylamine. On the other hand, the compound of the formula () used in the embodiment of the method (a) above is a compound that has not been previously described in the literature, and for example, as shown in the process diagram above, the compound of the formula () is hydralazine or It can be easily produced in good yield by reacting the compound with a compound of formula () or formula (), respectively. When producing the compound of formula () above from hydralazine of formula (), for example, in the presence of the same solvent as already exemplified for the reaction between the compound of formula () and the compound of formula (), the compound of formula () What is necessary is just to react the compound of formula () with the compound of formula (). The compound of formula () can also be used in the form of an acid salt, such as hydrochloride or acetate, but in this case, it is necessary to carry out the reaction in the presence of an appropriate amount of base to convert these acid salts into free forms. Good. Examples of such bases include alkali carbonate, caustic alkali, and alkali acetate. The reaction temperature can be selected as appropriate, but since the reaction proceeds sufficiently at room temperature, there is no need for particular heating or cooling. However, if necessary, cooling or heating conditions can be employed. For example, a temperature condition of about -10° to about 100°C, preferably about 0°C to around room temperature can be exemplified. The reaction molar ratio of the compound of formula () to hydralazine of formula () can also be selected as appropriate;
In general, it is often advantageous to use approximately equal to about 2 moles of the compound of formula () per mole of hydralazine of formula (). The reaction time can be changed appropriately depending on the type of reaction components, reaction temperature, etc.
An example of a reaction time is about 5 hours. The compound of formula () used in this reaction can be prepared by a known method, for example, by combining a hydroxybenzaldehyde derivative represented by formula () and an epihalohydrin, such as epichlorohydrin, epibromohydrin, etc. in the above process diagram, at room temperature, preferably in an aqueous medium. Among them, it can be produced in good yield by reacting preferably under alkaline conditions, for example, for about 2 to about 24 hours. The compound of formula () may also be prepared by combining the compound of formula () and an epihalohydrin under alkaline conditions, e.g. It can be produced in good yield by reacting for about 1 to about 5 hours. In this reaction, the compound of formula () is usually a compound in which the group Q in the above formula () is a group of formula (c), that is, the compound of the following formula (-1). In the formula, B has the above meaning, and a compound represented by the above and a group Q in the above formula ()
is a group of formula (d), i.e., the following formula (-2) In the formula, B and X have the above meanings, and can be obtained in the form of a mixture with the compound represented by
These mixtures can be used as they are for the reaction with the primary amine of formula () without being separated. However, if necessary, the above formula (−
The compound of formula (1) and the compound of formula (-2) are each isolated from the mixture by means known per se, such as recrystallization or chromatography, and then subjected to reaction with a primary amine of formula (). You may also use it. Specific examples of the compound of formula () used in the method (a) above include the following compounds. 1-[4-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[4-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[3-(2,3- epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[3-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[2-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1 -[2-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[3-bromo-4-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[3-bromo- 4-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[3-methoxy-4-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, 1-[3-methoxy-4- (3-chloro-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]
Phthalazine etc. (b) Method:- According to this aspect, the following formula () Hydralazine or its salt represented by the following general formula () In the formula, A has the meaning given above, the group A is substituted in the ortho-, meta- or para-position with respect to the group Y, and B has the meaning given above, provided that the group A is substituted in the ortho-position, or when substituted at the meta position, B is limited to a hydrogen atom, Y is a group represented by -CHO or -CH=N-R (wherein R has the above meaning), and is represented by By reacting with a compound,
The substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative of the formula () can be obtained in good yield. The reaction can be easily carried out by reacting hydralazine of formula () with a compound of formula (), preferably in the presence of an inert solvent.
The reaction temperature can be selected as appropriate, for example from about -10 to about
An example of the temperature is about 100°C, preferably room temperature to about 100°C. The compound of formula (V) can be used, for example, in an amount of approximately equal moles to about 2 moles per mole of hydralazine of formula (). In addition, the reaction time can be changed as appropriate depending on the type of reaction components, reaction temperature, etc., and for example, from about 1 to about
The reaction can be carried out in about 10 hours. Examples of the inert solvent used in the above reaction include the same solvents as those exemplified for the reaction of the compound of formula () with the compound of formula () in method (a) above. The compound of formula () above can be easily formed, for example, by reacting the compound of formula () described in the embodiment of method (a) with the primary amine of formula (). For example, a compound in which Y represents the formula -CH=NR in the above formula (), that is, the following formula (V-1) In the formula, A, B and R have the above-mentioned meanings, and the compound represented by the following formula (XI) In the formula, B has the above-mentioned meaning, and can be easily obtained by reacting a compound represented by the following with a primary amine of the formula () by a method known per se for synthesizing Schiff's base. In addition, a compound when Y represents the formula -CHO in the above formula (), that is, the following formula (V-2) In the formula, A and B have the above-mentioned meanings.
% hydrochloric acid solution by refluxing. Examples of the compound of the above formula (V) include the following. 4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzaldehyde, 4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)benzaldehyde, 3-bromo-4-(3-iso-propylamino-
2-hydroxypropoxy)benzaldehyde, 3-methoxy-4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzaldehyde, 3-bromo-4-(3-tert-butylamino-
2-hydroxypropoxy)benzaldehyde, 3-methoxy-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)benzaldehyde, 3-bromo-4-(3-homoveratorylamino-2-hydroxypropoxy)benzaldehyde, 1 -(4-iso-propyliminomethylphenoxy)-3-iso-propylamino-2-propanol, 1-(4-tert-butyliminomethylphenoxy)-3-tert-butylamino-2-propanol , 1-(2-bromo-4-iso-propyliminomethylphenoxy)-3-iso-propylamino-2
-propanol, 1-(2-methoxy-4-iso-propyliminomethylphenoxy)-3-isopropylamino-
2-propanol, 1-(2-bromo-4-tert-butyliminomethylphenoxy)-3-tert-butylamino-2
-propanol, 1-(2-methoxy-4-tert-butyliminomethylphenoxy)-3-tert-butylamino-
2-propanol, 1-(4-homoveratryliminomethylphenoxy)-3-homoveratorylamino-2-propanol, 1-(2-bromo-4-homoveratryliminomethylphenoxy)-3 -Homoveratrylamino-2-propanol, 3-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzaldehyde, 2-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)benzaldehyde, 1-(3-iso -propyliminomethylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, etc. (c) Method: - According to yet another aspect of the present invention, the following general formula () In the formula, B has the meaning given above and the radical OH has the meaning given above.
It is substituted at the ortho-, meta- or para-position with respect to the phthalazinylhydrazonomethyl group represented by (b). However, if the group OH is substituted at the ortho- or meta-position, B is hydrogen. The compound represented by the following general formula () is limited to atoms. The substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative of the formula () can be produced in a good yield by reacting it with an azetidinol derivative represented by the following, in which R has the above-mentioned meaning. The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent, preferably under heating conditions of about 100° to about 200°C, to give the formula ()
This can be easily carried out by reacting a compound of formula () with an azetidinol derivative of formula (). The azetidinol derivative of formula () is used in an amount of approximately equal moles to about 2 moles per mole of the compound of formula ().
It is preferable to carry out the reaction using a molar amount. The reaction time can be changed as appropriate depending on the type of reaction components, reaction temperature, etc., and the desired reaction can be carried out, for example, in about 1 to about 24 hours. The reaction is preferably carried out in the absence of a solvent, but
It can also be carried out in the presence of an inert organic solvent. Examples of such solvents include benzyl alcohol, decalin, ethylene glycol, diphenyl ether, and the like. Examples of compounds of formula () used as starting materials in the above reaction include 1-methyl-3-azetidinol, 1-ethyl-3-azetidinol, 1-iso-propyl-3-azetidinol, 1-tert-butyl-3 -azetidinol, 1-n-butyl-3-azetidinol, 1-sec-butyl-3-azetidinol, 1-iso-butyl-3-azetidinol, 1-iso-amyl-3-azetidinol, 1-benzyl-3-azetidinol , 1-phenethyl-3-azetidinol, and the like. The compound of formula () used in this embodiment is
For example, it can be carried out by reacting hydralazine of formula () with hydroxybenzaldehyde of formula (), preferably in the presence of a solvent. Since the reaction proceeds even at room temperature, there is no particular need for heating, but it is generally preferable to employ heating conditions. For example, a reaction temperature of about room temperature to about 100°C can be exemplified. The reaction can be carried out using, for example, approximately equal moles to about 2 moles of the compound of formula () per mole of hydralazine of formula (). Examples of solvents that can be used include the same inert organic solvents as those described for the reaction between the compound of formula () and the compound of formula () in the method (a) above. According to the method of the present invention, the obtained compound of formula () can be obtained by recrystallization, chromatography, etc.
It can be purified by purification means known per se. In addition, the compound of formula () can be reacted with an inorganic or organic acid according to a conventional method.
It can also be converted into the acid addition salts already exemplified. The substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative represented by the formula () of the present invention described above has a pharmacological feature in that it has both β-blocking action and vasodilatory action at the same time,
It is therapeutically excellent as an antihypertensive agent that does not cause tachycardia. Moreover, the compound represented by formula () provided by the present invention has another remarkable advantage of being less toxic than conventionally known representative vasodilators and β-blockers. There is. The following animal experiments demonstrate that the compound represented by formula () of the present invention has both excellent β-blocking action and vasodilatory action (hypertensive action), as well as low toxicity. The compounds of the present invention used in the following animal experiments are represented by the following symbols. Compound A: 1-[4-(3-ethylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, B: 1-[4-(3-iso-propylamino-2-
hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, C: 1-[3-methoxy-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, D: 1-[4-(3-homo Veratrylamino-2-
hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, E: 1-[3-methoxy-4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine, Test method Pentobalchtal (60mg/Kgi. Rats (〓, Wistar; body weight 300-400) were anesthetized by p.
g), blood pressure is measured directly by connecting a cannula inserted into the femoral artery to a pressure transducer. On the other hand, the heart rate is calculated from the blood pressure pulse wave. (1) Measurement of β-blocking effect Three rats per group were given isobrenaline (0.1μ
g/Kgi.v.) and immediately measure and record heart rate and blood pressure. The measured values of heart rate and blood pressure at that time are defined as H 1 and P 1 , respectively. Next, a solution of the test compound dissolved in 0.1N aqueous hydrochloric acid was administered into the rat's femoral vein through the cannula, and 3 minutes later, isoprenaline (0.1 μg/Kg
iv) and immediately measure and record heart rate and blood pressure. The heart rate and blood pressure readings at that time are defined as H 2 and P 2 , respectively. From each measured value, the suppression rate of heart rate and blood pressure drop is calculated according to the following formula. Suppression rate of heart rate (%) = 100−H 2 /H 1 ×100 Suppression rate of blood pressure fall (%) = 100−P 2 /P 1 ×100 Repeat the above operation by changing the dose of the test compound. A dose-response curve is created, and from this curve the dose of the test compound at which the inhibition rate of heart rate reaches 80% and the inhibition rate (%) of blood pressure lowering at that dose are determined. The results are shown in Table 1 below.
【表】
圧下降抑制率
(2) 血管拡張作用（降圧作用）の測定
１群３匹のラツトに被験化合物（0.1N塩酸
水溶液中の溶液）30mg／Kgを腹腔内投与し、血
圧を経時的に40分間記録した。その期間中の血
圧下降値の最大値を決定する。その結果を下記
第２表に示す。
第２表
化合物 最大血圧下降値（mmHg）
Ａ 10
Ｂ 40
Ｃ 32
Ｄ 12
Ｅ 15
上記第１表及び第２表に示す結果から、本発
明の化合物は、0.1〜１mg／Kg（i.v.）の投与量
で明確なβ−遮断作用を示し、しかも心臓選択
的ないわゆるβ1−遮断剤であることがわかる。
また、30mg／Kg腹腔内投与によつて顕著な血管
拡張作用による降圧作用を示すことが明らかで
ある。すなわち、本発明の化合物はβ−遮断作
用と血管拡張作用とを併有する降圧剤である。
(3) 腎性高血圧犬によるβ−遮断作用及び血管拡
張作用の測定
本実験においては、本発明の化合物として化
合物Ｂを使用する。
予め片側の腎臓を摘出し、他方の腎臓を８の
字に結紮した、いわゆる腎性高血圧犬（体重12
〜15Kg）の胸部大動脈内に慢性的に留置したカ
ニユーレを圧トラスジユーサーに接続し、無麻
酔の状態で直接的に血圧及び心摶数を測定す
る。
被験化合物をゼラチンカプセルを用いて経口
投与する。投与後の血圧及び心摶数を48時間の
間経時的に追跡する。
同時に１、２、３、５、７、24及び48時間目
にイソプレナリン1μｇ／Kg（i.v.）を投与して、
投与直後における血圧下降値及び心搏数増大値
を測定する。その結果を下記第３表に示す。[Table] Pressure drop suppression rate
(2) Measurement of vasodilatory effect (hypertensive effect) 30 mg/Kg of the test compound (solution in 0.1N hydrochloric acid aqueous solution) was intraperitoneally administered to 3 rats per group, and blood pressure was recorded over time for 40 minutes. Determine the maximum blood pressure drop value during that period. The results are shown in Table 2 below. Table 2 Compound Systolic blood pressure lowering value (mmHg) A 10 B 40 C 32 D 12 E 15 From the results shown in Tables 1 and 2 above, the compound of the present invention can be administered at 0.1 to 1 mg/Kg (iv). It can be seen that it exhibits a clear β-blocking effect in different amounts and is a so-called cardioselective β 1 -blocker.
Furthermore, it is clear that intraperitoneal administration of 30 mg/Kg exhibits a significant hypotensive effect due to vasodilation. That is, the compound of the present invention is an antihypertensive agent that has both β-blocking action and vasodilatory action. (3) Measurement of β-blocking effect and vasodilatory effect in renally hypertensive dogs In this experiment, Compound B is used as the compound of the present invention. A dog with so-called renal hypertension (weighing 12
A cannula chronically placed in the thoracic aorta (~15 kg) is connected to a pressure trassducer, and blood pressure and heart rate are directly measured without anesthesia. The test compound is administered orally using a gelatin capsule. Post-dose blood pressure and heart rate are followed over time for 48 hours. At the same time, administering isoprenaline 1 μg/Kg (iv) at 1, 2, 3, 5, 7, 24 and 48 hours,
Measure the decrease in blood pressure and increase in heart rate immediately after administration. The results are shown in Table 3 below.
【表】
上記第３表の結果から、化合物Ｂは持続的且
つ顕著な血圧下降作用を有するにもかかわら
ず、心摶数は殆んど変化しておらず、従つてβ
−遮断作用においても持続的に明確な作用を有
していることがわかる。
従つて、本発明の化合物は、β−遮断作用及
び血管拡張作用を同時に有する降圧剤として極
めて価値のある化合物である。
毒性：
さらに、本発明の前記化合物は毒性が極めて少
なく、例えばddy系マウス（雄：19〜22ｇ）を一
群５匹とし、被験化合物を0.1N塩酸水溶液に溶
解し、各投与量でゾンデにより経口投与し、72時
間観察した。その結果をもとにリツチフイールド
−ウイルコツクソン（Litchfield−Wil−coxon）
法により算出されたLD50値は次の通りである。
比較のため、フタラジン系降圧剤として市販され
ているヒドララジンのLD50値も併記する。
(1) 化合物ＢのLD50（95％信頼限界）：803mg／Kg
（649−994mg／Kg）
(2) ヒドララジンのLD50（95％信頼限界）：192
mg／Kg（159−232mg／Kg）
かくして、本発明の式（）で表わされる化合
物、殊に前記式（−２）で表わされる好適な化
合物は、β−遮断作用と血管拡張作用とを同時に
有する降圧剤として、人間その他の温血動物に対
する治療、措置のために、経口又は非経口投与
（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投与、舌下
投与など）することができる。
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この
種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化
剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝
剤等の添加物を使用して製剤することができる。
かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態（例えば坐薬など）及び液体形態（注
射剤、乳剤、懸濁液、シロツプなど）のいずれか
の製剤形態に調製することができる。しかして、
使用し得る無毒性の上記添加物としては、例えば
でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マル
トース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、
ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸アルキルエステル、シロツプ、エタノール、プ
ロピレングリコール、ワセリン、カーボワツク
ス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソー
ダ、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられ
る。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を
含有することもできる。
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には５〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医者
の診断等により広範に変えることができるが、一
般に１目当り、0.05〜30mg／Kg、好適には0.1〜
10mg／Kgとすることができる。しかし、上記の如
く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて、上記
範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量
を投与することももちろん可能である。上記投与
量は１日１回又は数回に分けて投与することがで
きる。
以下実施例により本発明をさらに説明する。
なお、実施例中温度はいずれも摂氏度である。
実施例 １
１−〔４−（２，３−エポキシプロポキシ）ベン
ジリデンヒドラジノ〕フタラジン（3.0ｇ）、iso
−プロピルアミン（50ml）およびメタノール
（150ml）の混合物を２時間還流した後、溶媒を留
去する。結晶性残留物をメタノール−水から再結
晶して、１−〔４−（３−iso−プロピルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラ
ジノ〕フタラジン（3.3ｇ、黄色針状晶、mp186
〜187.5゜）を得る。NMR（重ジメチルスルホキシ
ド溶液）δ；1.02（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、2.7
付近（3H、多重線）、3.97（3H、巾の広い一重
線）、6.95（2H、二重線、Ｊ＝９Hz）、7.78（2H、
二重線、Ｊ＝９Hz）、7.8付近（5H、多重線）、
8.37（1H、一重線）。MSm／e379（M+）。
１−〔４−（３−iso−プロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕
フタラジン（１ｇ）のメタノール（100ml）溶液
に濃塩酸を加えた後、減圧で溶媒を留去する。結
晶残留物をメタノール−アセトンから再結晶して
塩酸塩（0.9ｇ、黄色針状晶、mp198〜203゜）を得
る。
実施例 ２
実施例１におけるiso−プロピルアミンに代え
て、メチルアミンを用いることにより、１−〔４
−（３−メチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジン（黄色
針状晶、mp163〜165゜）を得る。
NMR（重ジメチルスルホキシド溶液）δ；2.42
（3H、一重線）、2.7付近（3H、多重線）、4.07
（3H、巾の広い一重線）、6.96（2H、二重線、Ｊ
＝９Hz）、7.74（2H、二重線、Ｊ＝９Hz）、7.8付近
（5H、多重線）、8.48（1H、一重線）。MSm／
e351（M+）。
実施例 ３
実施例１における、iso−プロピルアミンに代
えてエチルアミンを用い、エタノールより再結晶
して１−〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラ
ジン（2.9ｇ、黄色針状晶、mp169−171゜）を得
る。NMR（重ジメチルスルホキシド溶液）δ；
1.03（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.57（2H、四重
線、Ｊ＝７Hz）、2.7付近（3H、多重線）、3.95
（3H、巾の広い一重線）、6.95（2H、二重線、Ｊ
＝９Hz）、7.77（2H、二重線、Ｊ＝９Hz）、7.8付近
（5H、多重線）、8.37（1H、一重線）。MSm／
e365（M+）。
実施例 ４
実施例１におけるiso−プロピルアミンに代え
て、tert−ブチルアミンを用い、メタノールよリ
再結晶して、１−〔４−（３−tert−ブチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒド
ラジノ〕フタラジン（3.4ｇ、黄色針状晶、
mp181〜183゜）を得る。NMR（重ジメチルスルホ
キシド溶液）δ；1.06（9H、一重線）、2.65付近
（3H、多重線）、3.96（3H、巾の広い一重線）、
6.96（2H、二重線、Ｊ＝９Hz）、7.79（2H、二重
線、Ｊ＝９Hz）、7.8付近（5H、多重線）、8.38
（1H、一重線）。MSm／e393（M+）。
実施例 ５
１−〔３−ブロモ−４−（２，３−エポキシプロ
ポキシベンジリデンヒドラジノ〕フタラジン
（1.5ｇ）、iso−プロピルアミン（100ml）、および
メタノール（100ml）の混合物を２時間還流した
後溶媒を留去する。結晶性残留物を、エタノール
から再結晶して１−〔３−ブロモ−４−（３−iso
−プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）
ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジン（1.2ｇ、
黄色針状晶、mp183−184゜）を得る。NMR（重ジ
メチルスルホキシド溶液）δ；1.00（6H、二重
線、Ｊ＝７Hz）、2.7付近（3H、多重線）、4.02
（3H、巾の広い一重線）、7.12（1H、二重線、Ｊ
＝９Hz）、8.0付近（7H、多重線）、8.32（1H、一
重線）。MSm／e457（M+）。
実施例 ６
実施例１におけるiso−プロピルアミンに代え
てホモベラトリルアミンを用い、エタノールから
再結晶して１−〔４−（３−ホモベラトリルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒド
ラジノ〕フタラジン（2.1ｇ、黄色針状晶、
mp144146゜）を得る。NMR（重ジメチルスルホキ
シド溶液）δ；2.7付近（6H、多重線）、3.70およ
び3.73（6H、２本の一重線）、3.95（3H、巾の広い
一重線）、6.95（2H、二重線、Ｊ＝９Hz）、7.77
（2H、二重線、Ｊ＝９Hz）、6.7〜8.3（8H、多重
線）、8.38（1H、一重線）。MSm／e501（M+）。
実施例 ７
実施例１の１−〔４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジンに代
えて１−〔２−（２，３−エポキシプロポキシ）ベ
ンジリデンヒドラジノ〕フタラジンを用い１−
〔２−（３−iso−プロピルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラ
ジン（2.1ｇ、黄色プリズム晶、mp179〜180゜）を
得る。NMR（重ジメチルスルホキシド溶液）
δ；1.01（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、2.7付近
（3H、多重線）、4.01（3H、巾の広い一重線）、6.9
〜8.5（9H、多重線）、8.78（1H、一重線）。
MSm／e379（M+）。
実施例 ８
実施例１の１−〔４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジンに代
えて１−〔３−（２，３−エポキシプロポキシ）ベ
ンジリデンヒドラジノ〕フタラジンを用いること
により、１−〔３−（３−iso−プロピルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラ
ジノ〕フタラジン（1.1ｇ、黄色プリズム晶、
mp196−198゜）を得る。NMR（重ジメチルスルホ
キシド溶液）δ；1.26（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、
2.4〜3.5（3H、多重線）、4.12（3H、巾の広い一重
線）、6.9〜8.4（9H、多重線）、8.42（1H、一重
線）。MSm／e379（Ｍ）。
実施例 ９
１−〔３−メトキシ−４−（２，３−エポキシプ
ロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジン
（0.8ｇ）、tert−ブチルアミン（40ml）、メタノー
ル（40ml）の混合物を２時間還流した後溶媒を留
去する。結晶性残留物をエタノールから再結晶し
て１−〔３−メトキシ−４−（３−tert−ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン
ヒドラジノ〕フタラジン（0.21ｇ、mp112−114゜）
を得る。NMR（重クロロホルム溶液）δ；1.15
（9H、一重線）、2.8付近（3H、多重線）、3.91
（3H、一重線）、4.06（3H、巾の広い一重線）、
6.87（1H、二重線、Ｊ＝９Hz）、7.1〜8.4（7H、多
重線）、8.42（1H、一重線）。MSm／e423（M+）。
実施例 10
実施例９におけるtert−ブチルアミンに代え
て、iso−プロピルアミンを用いて、１−〔３−メ
トキシ−４−（３−iso−プロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕
フタラジン（mp.158−159゜）を得る。NMR（重
ジメチルスルホキシド溶液）δ；1.0（3H、二重
線）、2.65付近（3H、多重線）、3.90（3H、一重
線）、3.95（3H、巾の広い一重線）、6.9〜8.35
（8H、多重線）、8.35（1H、一重線）。MSm／
e409（M+）。
実施例 11
実施例１におけるiso−プロピルアミンに代え
て、濃アンモニア水（18ml）を用いることにより
１−〔４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジン（黄色
針状晶、mp185〜188゜）を得る。NMR（重ジメチ
ルスルホキシド溶液）δ；2.71（2H、多重線）、
3.97（3H、巾の広い一重線）、6.95（2H、二重線、
Ｊ＝９Hz）、7.78（2H、二重線、Ｊ＝９Hz）、7.8付
近（5H、多重線）、8.34（1H、一重線）。MSm／
e337（M+）。
実施例 12
実施例１のiso−プロピルアミンの代りにベン
ジルアミンを用いることにより１−〔４−（３−ベ
ンジルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベン
ジリデンヒドラジノ〕フタラジン（2.09ｇ、黄色
針状晶、mp157−159゜）を得る。NMR（重ジメチ
ルスルホキシド溶液）δ；2.65付近（2H、多重
線）、3.75（2H、一重線）、3.98（3H、巾の広い一
重線）、6.96（2H、二重線、Ｊ＝９Hz）、7.8（2H、
二重線、Ｊ＝９Hz）、7.1〜8.3（10H、多重線）、
8.39（1H、一重線）。MSm／e427（M+）。
実施例 13
実施例１の１−〔４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジンに代
えて１−〔２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロ
ポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジンを
用いることにより、１−〔２−（３−iso−プロピ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリ
デンヒドラジノ〕フタラジン（0.9ｇ、黄色プリ
ズム晶、mp179−180゜）を得る。
実施例 14
１−（４−ヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）
フタラジン（１ｇ）に１−iso−プロピル−３−
アゼチジノールの等モルを加え130〜140度で８時
間加熱撹拌する。冷却後メタノール−水で再結晶
し、１−〔４−（３−iso−プロピルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジ
ノ〕フタラジンを得る。
実施例 15
ヒドララジン（１ｇ）、１−〔４−（iso−プロピ
ルイミノメチル）フエノキシ〕−３−iso−プロピ
ルアミノ−２−プロパノール（３ｇ、mp87−
89゜）および95％エタノール（100ml）の混合物を
５時間環流後、濃縮冷却する。析出した結晶を
取し、水洗した後、メタノール−水から再結晶し
て、１−〔４−（３−iso−プロピルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジ
ノ〕フタラジンを得る。
実施例 16
ヒドララジン（１ｇ）、４−（３−iso−プロピ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンズア
ルデヒド（３ｇ）およびエタノール（50ml）の混
合物を室温で24時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃
縮し、析出した結晶を取し、メタノール−水で
再結晶することにより、１−〔４−（３−iso−プ
ロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベン
ジリデンヒドラジノ〕フタラジンを得る。
実施例 17
ヒドララジン塩酸塩（9.8ｇ）、４−（２，３−
エポキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（8.9
ｇ）、酢酸ナトリウム（4.1ｇ）およびエタノール
（300ml）を室温で２時間撹拌し、析出した結晶を
取し、水洗しメタノールから再結晶し、１−
〔４−（２，３−エポキシプロポキシ）ベンジリデ
ンヒドラジノ〕フタラジン（14.6ｇ、黄色針状
晶、mp169−171゜）を得る。NMR（重クロロホル
ム溶液）δ；2.73（1H、四重線、Ｊ＝３Hzおよび
５Hz）、2.91（1H、三重線、Ｊ＝５Hz）、3.35付近
（1H、多重線）、3.95（1H、四重線、Ｊ＝６Hzお
よび11Hz）、4.26（1H、四重線、Ｊ＝４Hzおよび
11Hz）、6.92（2H、二重線、Ｊ＝９Hz）、7.4〜8.4
（7H、多重線）、8.45（1H、一重線）。MSm／
e320（M+）。
実施例 18
１−（４−ヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）
フタラジン（2.64ｇ）に水（50ml）および1N水
酸化ナトリウム水溶液（12ml）を加え、これに氷
冷下エピブロモヒドリン（4.11ｇ）を滴加し、室
温で２時間撹拌する。析出する結晶を取し、ア
セトンで再結晶し、１−〔４−（２，３−エポキシ
プロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジ
ン（2.15ｇ、黄色針状晶、mp168−170゜）を得る。
実施例 19
１−（４−ヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）
フタラジン（2.64ｇ）を1N水酸化ナトリウム水
溶液（1.5ml）および水（50ml）に溶解後、氷冷
撹拌下エピクロルヒドリン（2.8ｇ）を滴加する。
以下室温で３時間撹拌後析出した結晶を取、水
洗、乾燥して1.75ｇの粗結晶を得る。このものを
薄層クロマトグラフイー〔シリカゲル（メルク
GF254）；クロロホルム：メタノール＝９：１〕
で分離して、Rf約0.8の部分をアセトンで溶出し
て得た粗結晶をアセトンから再結晶して１−〔４
−（２，３−エポキシプロポキシ）ベンジリデン
ヒドラジノ〕フタラジン（0.31ｇ、mp168〜169゜）
を得る。Rf約0.6の部分をアセトンで溶出して得
た粗結晶をアセトンで再結晶して、１−〔４−（３
−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリ
デンヒドラジノ〕−フタラジン（0.56ｇ、黄色針
状晶、mp161〜162゜）を得る。
実施例 20
実施例19において得られた粗結晶（1.0ｇ）を
実施例１と同様に操作して、１−〔４−（３−iso
−プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）
ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジンを得る。
実施例 21
実施例１の１−〔４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジンに代
えて、１−〔４−（３−クロロ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジン
を用いることにより、１−〔４−（３−iso−プロ
ピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジ
リデンヒドラジノ〕フタラジンを得る。
実施例 22
１−（２−ヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）
フタラジン（2.64ｇ）をエタノール（100ml）に
懸濁し、これにナトリウムエトキシドのエタノー
ル溶液（ナトリウム0.23ｇ、エタノール10ml）を
加えて均一溶液とした後、エピブロモヒドリン
（6.85ｇ）を滴加し、４時間還流する。これを濃
縮乾固し、薄層クロマトグラフイー〔シリカゲル
（メルクGF254）；クロロホルム：アセトン＝９：
１〕で分離して、１−〔２−（２，３−エポキシプ
ロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジン
（0.66ｇ、黄色針状晶、Rf約0.5、mp165−167゜）
および１−〔２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジン
（0.40ｇ、黄色針状晶、Rf約0.3、mp171−173゜）
を得る。
実施例 23
実施例22の１−（２−ヒドロキシベンジリデン
ヒドラジノ）フタラジンの代りに１−（３−ヒド
ロキシベンジリデンヒドラジノ）フタラジン
（mp232−234゜）を用いることにより、１−〔３−
（２，３−エポキシプロポキシ）ベンジリデンヒ
ドラジノ〕フタラジン（0.32ｇ、黄色針状晶、Rf
約0.6、125−127゜）および１−〔３−（３−ブロモ
−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒド
ラジノ〕フタラジン（0.66ｇ、黄色針状晶、Rf約
0.4）を得る。
実施例 24
実施例17の４−（２，３−エポキシプロポキシ）
ベンズアルデヒドに代えて、３−ブロモ−４−
（２，３−エポキシプロポキシ）ベンズアルデヒ
ド（mp76〜78゜）を用いることにより、１−〔３
−ブロモ−４−（２，３−エポキシプロポキシ）
ベンジリデンヒドラジノ〕フタラジン（12.5ｇ、
赤褐色針状晶、mp171〜173゜）を得る。
実施例 25
実施例17の４−（２，３−エポキシプロポキシ）
ベンズアルデヒドに代えて、３−メトキシ−４−
（２，３−エポキシプロポキシ）ベンズアルデヒ
ドを用いることにより、１−〔３−メトキシ−４
−（２，３−エポキシプロポキシ）ベンジリデン
ヒドラジノ〕フタラジン（11.5ｇ、黄色針状晶
mp161.0゜〜162.0゜）を得る。
本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と、以下の通りである。
実施例 Ａ
錠 剤
１錠当り20mg及び100mgの活性成分を含有する
錠剤の処方例は次の通りである。[Table] From the results in Table 3 above, although Compound B has a sustained and significant blood pressure lowering effect, there is almost no change in heart rate, and therefore β
- It can be seen that it has a clear and continuous blocking effect. Therefore, the compound of the present invention is extremely valuable as an antihypertensive agent having both β-blocking action and vasodilatory action. Toxicity: Further, the compound of the present invention has extremely low toxicity. For example, in a group of 5 DDY mice (male: 19-22 g), the test compound is dissolved in a 0.1N aqueous hydrochloric acid solution, and each dose is administered orally using a sonde. was administered and observed for 72 hours. Based on the results, Litchfield-Wil-coxon
The LD 50 value calculated by the method is as follows.
For comparison, the LD 50 value of hydralazine, which is commercially available as a phthalazine antihypertensive drug, is also shown. (1) LD 50 (95% confidence limit) of compound B: 803 mg/Kg
(649−994mg/Kg) (2) LD 50 of hydralazine (95% confidence limit): 192
mg/Kg (159-232 mg/Kg) Thus, the compound represented by the formula () of the present invention, particularly the preferred compound represented by the formula (-2), has β-blocking action and vasodilatory action at the same time. As an antihypertensive agent, it can be administered orally or parenterally (for example, intramuscularly, intravenously, subcutaneously, rectally, sublingually, etc.) for treatment and treatment of humans and other warm-blooded animals. When used as a medicament, the compounds of the invention can be formulated into a variety of forms suitable for oral or parenteral administration. For example, the compounds of the invention may be added to non-toxic excipients, binders, lubricants, disintegrants, preservatives, tonicity agents, stabilizers, dispersants, antioxidants, etc. commonly used in such drugs. It can be formulated using additives such as agents, colorants, flavoring agents, and buffering agents. Depending on the use, such drugs may be in solid form (e.g., tablets, hard capsules, soft capsules, granules, powders, fine granules, pills, pastilles, etc.);
It can be prepared in either semi-solid form (for example, suppository, etc.) or liquid form (injection, emulsion, suspension, syrup, etc.). However,
Examples of the non-toxic additives mentioned above that can be used include starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or its salts, gum arabic,
Examples include polyethylene glycol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup, ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbo wax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, citric acid and the like. The medicament may also contain other therapeutically useful agents. The content of the compound of the invention in the medicament varies depending on its dosage form, but generally in a concentration of 5 to 100% by weight for solid and semisolid forms and 0.1 to 10% for liquid forms. It is desirable to contain the active compound in a concentration of % by weight. The dosage of the compound of the present invention can vary widely depending on the type of warm-blooded animal including humans, the severity of the symptoms, the doctor's diagnosis, etc., but it is generally 0.05 to 30 mg/Kg per eye. , preferably 0.1~
It can be 10mg/Kg. However, as mentioned above, depending on the severity of the patient's symptoms and the doctor's diagnosis, it is of course possible to administer an amount smaller than the lower limit or larger than the upper limit of the above range. The above dosage can be administered once a day or in divided doses. The present invention will be further explained below with reference to Examples. In addition, all the temperatures in the examples are degrees Celsius. Example 1 1-[4-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (3.0 g), iso
- A mixture of propylamine (50 ml) and methanol (150 ml) is refluxed for 2 hours and then the solvent is distilled off. The crystalline residue was recrystallized from methanol-water to give 1-[4-(3-iso-propylamino-
2-Hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (3.3g, yellow needles, mp186
~187.5°). NMR (deuterated dimethyl sulfoxide solution) δ: 1.02 (6H, doublet, J=6Hz), 2.7
Near (3H, multiplet), 3.97 (3H, wide singlet), 6.95 (2H, doublet, J=9Hz), 7.78 (2H,
doublet, J=9Hz), around 7.8 (5H, multiplet),
8.37 (1H, singlet). MSm/e379 (M + ). 1-[4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]
After adding concentrated hydrochloric acid to a solution of phthalazine (1 g) in methanol (100 ml), the solvent was distilled off under reduced pressure. The crystalline residue was recrystallized from methanol-acetone to give the hydrochloride salt (0.9 g, yellow needles, mp 198-203°). Example 2 By using methylamine in place of iso-propylamine in Example 1, 1-[4
-(3-Methylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (yellow needles, mp 163-165°) is obtained. NMR (deuterium dimethyl sulfoxide solution) δ; 2.42
(3H, singlet), around 2.7 (3H, multiplet), 4.07
(3H, wide single line), 6.96 (2H, double line, J
= 9Hz), 7.74 (2H, doublet, J = 9Hz), around 7.8 (5H, multiplet), 8.48 (1H, singlet). MSm／
e351 (M + ). Example 3 Using ethylamine instead of iso-propylamine in Example 1, recrystallization from ethanol gave 1-[4-(3-ethylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (2.9 g, Yellow needle-like crystals, mp169-171°) were obtained. NMR (deuterated dimethyl sulfoxide solution) δ;
1.03 (3H, triplet, J=7Hz), 2.57 (2H, quartet, J=7Hz), around 2.7 (3H, multiplet), 3.95
(3H, wide single line), 6.95 (2H, double line, J
= 9Hz), 7.77 (2H, doublet, J = 9Hz), around 7.8 (5H, multiplet), 8.37 (1H, singlet). MSm／
e365(M + ). Example 4 In place of iso-propylamine in Example 1, tert-butylamine was used and recrystallized from methanol to obtain 1-[4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino ] Phthalazine (3.4g, yellow needles,
mp181~183°). NMR (deuterated dimethyl sulfoxide solution) δ; 1.06 (9H, singlet), around 2.65 (3H, multiplet), 3.96 (3H, wide singlet),
6.96 (2H, double line, J=9Hz), 7.79 (2H, double line, J=9Hz), around 7.8 (5H, multiple line), 8.38
(1H, single line). MSm/e393 (M + ). Example 5 A mixture of 1-[3-bromo-4-(2,3-epoxypropoxybenzylidenehydrazino]phthalazine (1.5 g), iso-propylamine (100 ml), and methanol (100 ml) was refluxed for 2 hours. The solvent is distilled off. The crystalline residue is recrystallized from ethanol to give 1-[3-bromo-4-(3-iso
-propylamino-2-hydroxypropoxy)
Benzylidenehydrazino]phthalazine (1.2g,
Yellow needle-like crystals, mp183-184°) were obtained. NMR (deuterated dimethyl sulfoxide solution) δ: 1.00 (6H, doublet, J=7Hz), around 2.7 (3H, multiplet), 4.02
(3H, wide single line), 7.12 (1H, double line, J
= 9Hz), around 8.0 (7H, multiplet), 8.32 (1H, singlet). MSm/e457 (M + ). Example 6 Using homoveratrylamine in place of iso-propylamine in Example 1, recrystallization from ethanol yielded 1-[4-(3-homoveratrylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine. (2.1g, yellow needles,
mp144146゜) is obtained. NMR (deuterated dimethyl sulfoxide solution) δ; around 2.7 (6H, multiplet), 3.70 and 3.73 (6H, two singlets), 3.95 (3H, wide singlet), 6.95 (2H, doublet, J=9Hz), 7.77
(2H, doublet, J=9Hz), 6.7-8.3 (8H, multiplet), 8.38 (1H, singlet). MSm/e501 (M + ). Example 7 1-[2-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine was used instead of 1-[4-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine in Example 1.
[2-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (2.1 g, yellow prismatic crystals, mp 179-180°) is obtained. NMR (heavy dimethyl sulfoxide solution)
δ; 1.01 (6H, doublet, J = 6Hz), around 2.7 (3H, multiplet), 4.01 (3H, wide singlet), 6.9
~8.5 (9H, multiplet), 8.78 (1H, singlet).
MSm/e379 (M + ). Example 8 By using 1-[3-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine in place of 1-[4-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine in Example 1. , 1-[3-(3-iso-propylamino-
2-Hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (1.1g, yellow prism crystals,
mp196−198°). NMR (deuterated dimethyl sulfoxide solution) δ: 1.26 (6H, doublet, J = 6Hz),
2.4-3.5 (3H, multiplet), 4.12 (3H, wide singlet), 6.9-8.4 (9H, multiplet), 8.42 (1H, singlet). MSm/e379(M). Example 9 A mixture of 1-[3-methoxy-4-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (0.8 g), tert-butylamine (40 ml), and methanol (40 ml) was refluxed for 2 hours, and then the solvent to remove. The crystalline residue was recrystallized from ethanol to give 1-[3-methoxy-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (0.21 g, mp 112-114°).
get. NMR (deuterated chloroform solution) δ; 1.15
(9H, singlet), around 2.8 (3H, multiplet), 3.91
(3H, single line), 4.06 (3H, wide single line),
6.87 (1H, doublet, J=9Hz), 7.1-8.4 (7H, multiplet), 8.42 (1H, singlet). MSm/e423 (M + ). Example 10 In place of tert-butylamine in Example 9, iso-propylamine was used to prepare 1-[3-methoxy-4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]
Phthalazine (mp.158-159°) is obtained. NMR (deuterated dimethyl sulfoxide solution) δ; 1.0 (3H, doublet), around 2.65 (3H, multiplet), 3.90 (3H, singlet), 3.95 (3H, wide singlet), 6.9 to 8.35
(8H, multiplet), 8.35 (1H, singlet). MSm／
e409 (M + ). Example 11 By using concentrated ammonia water (18 ml) in place of iso-propylamine in Example 1, 1-[4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (yellow needle crystals) , mp185~188°). NMR (deuterated dimethyl sulfoxide solution) δ; 2.71 (2H, multiplet),
3.97 (3H, wide single line), 6.95 (2H, double line,
J=9Hz), 7.78 (2H, doublet, J=9Hz), around 7.8 (5H, multiplet), 8.34 (1H, singlet). MSm／
e337 (M + ). Example 12 1-[4-(3-Benzylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (2.09 g, yellow needles, mp157−159°). NMR (deuterated dimethyl sulfoxide solution) δ; around 2.65 (2H, multiplet), 3.75 (2H, singlet), 3.98 (3H, wide singlet), 6.96 (2H, doublet, J = 9Hz), 7.8 (2H,
Double line, J=9Hz), 7.1~8.3 (10H, multiple line),
8.39 (1H, single line). MSm/e427 (M + ). Example 13 1-[2-(3-bromo-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine is used in place of 1-[4-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine in Example 1. This gives 1-[2-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (0.9 g, yellow prismatic crystals, mp 179-180°). Example 14 1-(4-hydroxybenzylidenehydrazino)
1-iso-propyl-3- in phthalazine (1 g)
Add equimolar amounts of azetidinol and heat and stir at 130 to 140 degrees for 8 hours. After cooling, it was recrystallized from methanol-water to give 1-[4-(3-iso-propylamino-2-
Hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine is obtained. Example 15 Hydralazine (1 g), 1-[4-(iso-propyliminomethyl)phenoxy]-3-iso-propylamino-2-propanol (3 g, mp87-
A mixture of 89°) and 95% ethanol (100 ml) was refluxed for 5 hours, then concentrated and cooled. The precipitated crystals were collected, washed with water, and then recrystallized from methanol-water to give 1-[4-(3-iso-propylamino-2-
Hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine is obtained. Example 16 A mixture of hydralazine (1 g), 4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzaldehyde (3 g) and ethanol (50 ml) is stirred at room temperature for 24 hours. Concentrate the solvent under reduced pressure, collect the precipitated crystals, and recrystallize with methanol-water to obtain 1-[4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine. . Example 17 Hydralazine hydrochloride (9.8 g), 4-(2,3-
epoxypropoxy)benzaldehyde (8.9
g), sodium acetate (4.1 g) and ethanol (300 ml) were stirred at room temperature for 2 hours, the precipitated crystals were collected, washed with water and recrystallized from methanol, and 1-
[4-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (14.6 g, yellow needles, mp 169-171°) is obtained. NMR (deuterochloroform solution) δ: 2.73 (1H, quartet, J = 3Hz and 5Hz), 2.91 (1H, triplet, J = 5Hz), around 3.35 (1H, multiplet), 3.95 (1H, quartet) line, J = 6Hz and 11Hz), 4.26 (1H, quartet, J = 4Hz and
11Hz), 6.92 (2H, double line, J=9Hz), 7.4-8.4
(7H, multiplet), 8.45 (1H, singlet). MSm／
e320 (M + ). Example 18 1-(4-hydroxybenzylidenehydrazino)
Water (50 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (12 ml) are added to phthalazine (2.64 g), and epibromohydrin (4.11 g) is added dropwise to this under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals were collected and recrystallized with acetone to obtain 1-[4-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (2.15 g, yellow needles, mp 168-170°). Example 19 1-(4-hydroxybenzylidenehydrazino)
After dissolving phthalazine (2.64 g) in a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml) and water (50 ml), epichlorohydrin (2.8 g) was added dropwise with stirring under ice cooling.
After stirring at room temperature for 3 hours, the precipitated crystals were collected, washed with water, and dried to obtain 1.75 g of crude crystals. This material was subjected to thin layer chromatography [silica gel (Merck
GF 254 ); Chloroform:methanol = 9:1]
The crude crystals obtained by eluting the portion with Rf approximately 0.8 with acetone were recrystallized from acetone to obtain 1-[4
-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (0.31g, mp168-169°)
get. The crude crystals obtained by eluting the portion with Rf approximately 0.6 with acetone were recrystallized with acetone, and 1-[4-(3
-chloro-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]-phthalazine (0.56 g, yellow needles, mp 161-162°) is obtained. Example 20 The crude crystals (1.0 g) obtained in Example 19 were operated in the same manner as in Example 1 to obtain 1-[4-(3-iso
-propylamino-2-hydroxypropoxy)
Obtain benzylidenehydrazino]phthalazine. Example 21 In place of 1-[4-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine in Example 1, 1-[4-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine was used. By using 1-[4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine is obtained. Example 22 1-(2-hydroxybenzylidenehydrazino)
Phthalazine (2.64 g) was suspended in ethanol (100 ml), an ethanol solution of sodium ethoxide (0.23 g of sodium, 10 ml of ethanol) was added to make a homogeneous solution, and then epibromohydrin (6.85 g) was added dropwise. and reflux for 4 hours. This was concentrated to dryness and subjected to thin layer chromatography [Silica gel (Merck GF 254 ); Chloroform: Acetone = 9:
1] to give 1-[2-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (0.66 g, yellow needles, Rf approximately 0.5, mp165-167°)
and 1-[2-(3-bromo-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (0.40 g, yellow needles, Rf ca. 0.3, mp 171-173°)
get. Example 23 1-[3-
(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (0.32 g, yellow needles, Rf
0.6, 125-127°) and 1-[3-(3-bromo-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (0.66 g, yellow needles, Rf approx.
0.4). Example 24 4-(2,3-epoxypropoxy) of Example 17
Instead of benzaldehyde, 3-bromo-4-
By using (2,3-epoxypropoxy)benzaldehyde (mp76-78°), 1-[3
-bromo-4-(2,3-epoxypropoxy)
Benzylidenehydrazino]phthalazine (12.5g,
Obtain reddish-brown needle-like crystals (mp171-173°). Example 25 4-(2,3-epoxypropoxy) of Example 17
Instead of benzaldehyde, 3-methoxy-4-
By using (2,3-epoxypropoxy)benzaldehyde, 1-[3-methoxy-4
-(2,3-epoxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine (11.5 g, yellow needles)
mp161.0°~162.0°). An example of manufacturing a drug containing the compound of the present invention is as follows. Example A Tablets Example formulations for tablets containing 20 mg and 100 mg of active ingredient per tablet are as follows.
【表】【table】
【表】
製造方法の詳細は以下の通りである。
１−〔４−（３−iso−プロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕
フタラジン塩酸塩の結晶を粉砕し、それに乳糖及
びでんぷんを加えて良く混合する。10％のでんぷ
んのりを上記の混合粉体に加え、撹拌混合し、顆
粒を製造する。乾燥後粒径840ミクロン前後に整
粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウ
ムを混合し、打錠する。
実施例 Ｂ
注射液
１−〔４−（３−iso−プロピルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジノ〕フ
タラジン塩酸塩 10mg
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 1.8mg塩化ナトリウム 9.0mg
注射用蒸留水を加え全体を１mlとする
製造方法の詳細は以下の通りである。
注射用蒸留水にｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
を撹拌溶解し、次に、１−〔４−（３−iso−プロ
ピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジ
リデンヒドラジノ〕フタラジン塩酸塩と塩化ナト
リウムを溶解させる。溶解後希水酸化ナトリウム
を加えPHを7.0付近に調整する。この溶液をメン
ブランフイルター（0.2ミクロン）で無菌過し、
アンプルに充てん熔封する。[Table] Details of the manufacturing method are as follows. 1-[4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]
Grind the crystals of phthalazine hydrochloride, add lactose and starch to it, and mix well. Add 10% starch paste to the above mixed powder and mix with stirring to produce granules. After drying, it is sized to a particle size of around 840 microns, mixed with talc and magnesium stearate, and tableted. Example B Injection 1-[4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine hydrochloride 10 mg Methyl p-hydroxybenzoate 1.8 mg Sodium chloride 9.0 mg Distilled water for injection was added to the whole. The details of the manufacturing method are as follows. Stir and dissolve methyl p-hydroxybenzoate in distilled water for injection, then dissolve 1-[4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine hydrochloride and sodium chloride. . After dissolving, add dilute sodium hydroxide and adjust the pH to around 7.0. This solution was sterilized through a membrane filter (0.2 micron),
Fill into an ampoule and seal.
Claims (1)
鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、又は２個ま
でのメトキシ基で置換されていてもよい炭素原子
数10個までのアラルキル基である、 で表わされる置換アミノヒドロキシプロポキシ基
であり、 基Ａは下記式(b) で表わされるフタラジニルヒドラゾノメチル基に
対してオルト−、メタ−又はパラ−位に置換して
おり、 Ｂは水素原子、臭素原子又はメトキシ基であ
る、但し、基Ａがオルト位又はメタ位に置換して
いる場合には、Ｂは水素原子に限られる、 で表わされることを特徴とする新規置換ベンジリ
デンヒドラジノフタラジン誘導体及びその塩。 ２ 下記一般式（−１） 式中、Ａ及びＢは特許請求の範囲第１項に記載
した意味を有する、 で表わされることを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載の置換ベンジリデンヒドラジノフタラジ
ン誘導体及びその塩。 ３ Ｒがiso−プロピル、tert−ブチル又はホモ
ベラトリル基である特許請求の範囲第１又は２項
記載の置換ベンジリデンヒドラジノフタラジン誘
導体及びその塩。 ４ 下記式（−２） 式中、Ｂは水素原子、臭素原子又はメトキシ基
である、 で表わされる特許請求の範囲第１〜３項のいずれ
かに記載の置換ベンジリデンヒドラジノフタラジ
ン誘導体及びその塩。 ５ １−［４−（３−iso−プロピルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデンヒドラジ
ノ］フタラジンである特許請求の範囲第１項記載
の置換ベンジリデンヒドラジノフタラジン誘導体
及びその塩。 ６ 下記一般式（） 式中、Ｑは下記式(c)又は(d) 但し、Ｘはハロゲン原子である、 で表わされるグリシジルオキシ基又はハロゲン置
換ヒドロキシプロポキシ基であり、 基Ｑは下記
式(b) で表わされるフタラジニルヒドラゾノメチル基に
対してオルト−、メタ−又はパラ−位に置換して
おり、 Ｂは水素原子、臭素原子又はメトキシ基であ
る、但し、基Ｑがオルト位又はメタ位に置換して
いる場合には、Ｂは水素原子に限られる、 で表わされる化合物を下記一般式（） Ｒ−NH2 （） 式中、Ｒは水素原子、炭素原子数１〜５個の直
鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、又は２個ま
でのメトキシ基で置換されていてもよい炭素原子
数10個までのアラルキル基である、 で表わされる第一級アミンと反応せしめることを
特徴とする下記一般式（） 式中、Ａは下記式(a) 但し、Ｒは水素原子、炭素原子数１〜５個の直
鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、又は２個ま
でのメトキシ基で置換されていてもよい炭素原子
数10個までのアラルキル基である、 で表わされる置換アミノヒドロキシプロポキシ基
であり、 基Ａは下記式(b) で表わされるフタラジニルヒドラゾノメチル基に
対してオルト−、メタ−又はパラ−位に置換して
おり、 Ｂは水素原子、臭素原子又はメトキシ基であ
る、但し、基Ａがオルト位又はメタ位に置換して
いる場合には、Ｂは水素原子に限られる、 で表わされる新規置換ベンジリデンヒドラジノフ
タラジン誘導体の製造方法。 ７ 下記式（） で表わされるヒドラジン又はその塩を下記一般式
（Ｖ） 式中、Ａは下記式(a) 但し、Ｒは水素原子、炭素原子数１〜５個の直
鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、又は２個ま
でのメトキシ基で置換されていてもよい炭素原子
数10個までのアラルキル基である、 で表わされる置換アミノヒドロキシプロポキシ基
であり、基Ａは基Ｙに対してオルト−、メタ−又
はパラ−位に置換しており、 Ｂは水素原子、臭素原子又はメトキシ基であ
る、但し、基Ａがオルト位又はメタ位に置換して
いる場合には、Ｂは水素原子に限られる、 Ｙは式−CHOまたは−CH＝Ｎ−Ｒ（但し、Ｒ
は上記の意味を有する）で表される基である、 で表わされる化合物と反応せしめることを特徴と
する下記一般式（） 式中、Ａ及びＢは上記の意味を有する、 但し、基Ａは下記式(b) で表わされるフタラジニルヒドラゾノメチル基に
対してオルト−、メタ−又はパラ−位に置換して
おり、 基Ａがオルト位又はメタ位に置換している場合
には、Ｂは水素原子に限られる、 で表わされる新規置換ベンジリデンヒドラジノフ
タラジン誘導体の製造方法。 ８ 下記一般式（） 式中、Ｂは水素原子、臭素原子又はメトキシ基
であり、基OHは下記式(b) で表わされるフタラジニルヒドラゾノメチル基に
対してオルト−、メタ−又はパラ−位に置換して
おり、但し、基OHがオルト位又はメタ位に置換
している場合には、Ｂは水素原子に限られる、 で表わされる化合物を下記一般式（） 式中、Ｒは水素原子、炭素原子数１〜５個の直
鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、又は２個ま
でのメトキシ基で置換されていてもよい炭素原子
数10個までのアラルキル基である、 で表わされるアゼチジノール誘導体と反応せしめ
ることを特徴とする下記一般式（） 式中、Ａは下記式(a) 但し、Ｒは上記の意味を有する、 で表わされる置換アミノヒドロキシプロポキシ基
であり、 基Ａは下記式(b) で表わされるフタラジニルヒドラゾノメチル基に
対してオルト−、メタ−又はパラ−位に置換して
おり、 Ｂは前記の意味を有する、但し、基Ａがオルト
位又はメタ位に置換している場合には、Ｂは水素
原子に限られる、 で表わされる新規置換ベンジリデンヒドラジノフ
タラジン誘導体の製造方法。 ９ 下記一般式（′） 式中、A′は下記式（a′） 但し、R′は炭素原子数１〜５個の直鎖状もし
くは分岐鎖状のアルキル基、又は２個までのメト
キシ基で置換されていてもよい炭素原子数10個ま
でのアラルキル基である、 で表わされる置換アミノヒドロキシプロポキシ基
であり、 基A′は下記式(b) で表わされるフタラジニルヒドラゾノメチル基に
対してオルト−、メタ−又はパラ−位に置換して
おり、 B′は水素原子又はメトキシ基である、但し、
基A′がオルト位又はメタ位に置換している場合
には、B′は水素原子に限られる、 で表わされる新規置換ベンジリデンヒドラジノフ
タラジン誘導体を活性成分として含有することを
特徴とする交換神経β−受容体遮断作用及び血管
拡張作用を有する降圧剤。 １０ 下記式（−３） 式中、B′は水素原子又はメトキシ基である、 で表わされる置換ベンジリデンヒドラジノフタラ
ジン誘導体を活性成分として含有する特許請求の
範囲第９項記載の降圧剤。[Claims] 1. The following general formula () In the formula, A is the following formula (a) However, R is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an aralkyl group having up to 10 carbon atoms, which may be substituted with up to 2 methoxy groups. is a substituted aminohydroxypropoxy group represented by the following formula (b): is substituted at the ortho-, meta- or para-position with respect to the phthalazinylhydrazonomethyl group represented by A novel substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative and its salt, characterized in that, when substituted at the position, B is limited to a hydrogen atom. 2 General formula (-1) below The substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative and its salt according to claim 1, wherein A and B have the meanings set forth in claim 1. 3. The substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative and its salt according to claim 1 or 2, wherein R is an iso-propyl, tert-butyl or homoveratryl group. 4 The following formula (-2) The substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative and its salt according to any one of claims 1 to 3, wherein B is a hydrogen atom, a bromine atom, or a methoxy group. 5 1-[4-(3-iso-propylamino-2-
The substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative and its salt according to claim 1, which is hydroxypropoxy)benzylidenehydrazino]phthalazine. 6 General formula below () In the formula, Q is the following formula (c) or (d) However, X is a halogen atom, a glycidyloxy group or a halogen-substituted hydroxypropoxy group, and the group Q is represented by the following formula (b) is substituted at the ortho-, meta- or para-position with respect to the phthalazinylhydrazonomethyl group represented by In the case where B is substituted at the position B is limited to a hydrogen atom, the compound represented by the following general formula () R-NH 2 () where R is a hydrogen atom and a carbon atom having 1 to 5 carbon atoms. A linear or branched alkyl group, or an aralkyl group having up to 10 carbon atoms optionally substituted with up to 2 methoxy groups, is reacted with a primary amine represented by The following general formula () In the formula, A is the following formula (a) However, R is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an aralkyl group having up to 10 carbon atoms, which may be substituted with up to 2 methoxy groups. is a substituted aminohydroxypropoxy group represented by the following formula (b): is substituted at the ortho-, meta- or para-position with respect to the phthalazinylhydrazonomethyl group represented by A method for producing a novel substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative represented by: when substituted at the position, B is limited to a hydrogen atom. 7 The following formula () Hydrazine or its salt represented by the following general formula (V) In the formula, A is the following formula (a) However, R is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an aralkyl group having up to 10 carbon atoms, which may be substituted with up to 2 methoxy groups. is a substituted aminohydroxypropoxy group represented by , when the group A is substituted in the ortho or meta position, B is limited to a hydrogen atom, Y is of the formula -CHO or -CH=N-R (provided that R
is a group represented by (has the above meaning), and is reacted with a compound represented by the following general formula () In the formula, A and B have the above meanings, provided that the group A is represented by the following formula (b) is substituted at the ortho-, meta- or para-position with respect to the phthalazinylhydrazonomethyl group represented by A method for producing a novel substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative represented by: 8 General formula below () In the formula, B is a hydrogen atom, a bromine atom, or a methoxy group, and the group OH is represented by the following formula (b) is substituted at the ortho-, meta-, or para-position with respect to the phthalazinylhydrazonomethyl group represented by, provided that, when the group OH is substituted at the ortho- or meta-position, B is hydrogen The compound represented by the following general formula () is limited to atoms. In the formula, R is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an aralkyl group having up to 10 carbon atoms, which may be substituted with up to 2 methoxy groups. The following general formula () is characterized by reacting with an azetidinol derivative represented by In the formula, A is the following formula (a) However, R is a substituted aminohydroxypropoxy group represented by the above-mentioned meaning, and group A is represented by the following formula (b). is substituted at the ortho-, meta-, or para-position with respect to the phthalazinylhydrazonomethyl group represented by In the case where B is limited to a hydrogen atom, a method for producing a novel substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative represented by: 9 General formula (') below In the formula, A' is the following formula (a') However, R' is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an aralkyl group having up to 10 carbon atoms, which may be substituted with up to 2 methoxy groups. It is a substituted aminohydroxypropoxy group represented by the following formula (b), and the group A' is the following formula (b) is substituted at the ortho-, meta- or para-position with respect to the phthalazinylhydrazonomethyl group represented by, and B' is a hydrogen atom or a methoxy group, provided that,
When the group A′ is substituted in the ortho or meta position, B′ is limited to a hydrogen atom. An antihypertensive agent that has nerve β-receptor blocking action and vasodilatory action. 10 The following formula (-3) The antihypertensive agent according to claim 9, which contains as an active ingredient a substituted benzylidenehydrazinophthalazine derivative represented by the following formula, wherein B' is a hydrogen atom or a methoxy group.
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|---|---|---|---|
| JP7373680A JPS56169676A (en) | 1980-06-03 | 1980-06-03 | Novel substituted benzylidene hydrazinophthalazine derivative |
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| JP7373680A JPS56169676A (en) | 1980-06-03 | 1980-06-03 | Novel substituted benzylidene hydrazinophthalazine derivative |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56169676A JPS56169676A (en) | 1981-12-26 |
| JPS639508B2 true JPS639508B2 (en) | 1988-02-29 |
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ID=13526811
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7373680A Granted JPS56169676A (en) | 1980-06-03 | 1980-06-03 | Novel substituted benzylidene hydrazinophthalazine derivative |
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| JP (1) | JPS56169676A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0434509U (en) * | 1990-07-20 | 1992-03-23 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6821974B2 (en) * | 2002-03-05 | 2004-11-23 | Barbeau Pharma, Inc | Stable pharmaceutical compositions |
-
1980
- 1980-06-03 JP JP7373680A patent/JPS56169676A/en active Granted
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0434509U (en) * | 1990-07-20 | 1992-03-23 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56169676A (en) | 1981-12-26 |
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