JPS638387A - Cephem compound - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗菌活性を有する新規セフェム化合物およびそ
の塩に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application] The present invention relates to novel cephem compounds having antibacterial activity and salts thereof.
セフェム系抗生物質は広い抗菌スペクトルを有し、ヒト
などの病原菌感染症治療薬として繁用されているが、β
−ラクタマーゼを産生する耐性菌の出現などの問題もあ
り、さらなる改良が望まれている。Cephem antibiotics have a broad antibacterial spectrum and are frequently used as therapeutic agents for pathogenic bacterial infections in humans.
-There are also problems such as the emergence of resistant bacteria that produce lactamase, and further improvements are desired.
ｃ問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、優れた抗菌活性を有するセフェム化合物
の開発を音図すべく、鋭意研究を行なった結果、一般式
で表わされるセフェム化合物およびその塩に関する本発
明を完成するに至った。c. Means for Solving the Problems] The present inventors have conducted intensive research in order to develop cephem compounds having excellent antibacterial activity, and as a result, have found that the cephem compounds represented by the general formula and their salts are related to cephem compounds and their salts. The present invention has now been completed.
上記式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
または置換基を有していてもよい窒素含有複素環を、Ｘ
は酸素、硫黄または−ＮＲ基（ここで、Ｒは水素または
低級アルキルを示すか、またはＲ２と結合して単結合を
形成する基を示す。）を、Ｒ１，Ｒ１はそれぞれ水素ま
たは低級アルキルを、Ｒ３は水素、アニオンまたはカル
ボキシ保護基を、Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシメチル、カ
ルバモイルオキシメチル、第４級アンモニウムメチル、
置換基を有していてもよいピリジニウムメチル、置換基
を有していてもよい複素環メチルまたは置換基を有して
いてもよい複素環チオメチルを、およびｎは０または１
〜３の整数を示す。）上記定義中、ハロゲンとは塩素、
臭素、フッ素などを、低級アルキルとはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３
級ブチルなどを、低級アルコキシとはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブ
トキシなどを、低級アルカノイルオキシメチルとはアセ
トキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオ
キシメチルなどを、置換基を有していてもよいベンゼン
環とは置換基としてハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、水１１
５から選ばれる少なくとも１個を有していてもよいベン
ゼン環を、置換基を有していてもよい窒素含有複素環と
は置換基としてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、トリフルオロメチル、ソトロ、アミノ、水酸基から
選ばれる少なくとも１個を有していてもよいピリジン環
、ピリミジン環またはピラジン環を、第４級アンモニウ
ムメチルとはＮ−メチルピロリジニウム、Ｎ−メチルピ
ペラジニウムなどを、置換基を有していてもよいピリジ
ニウムメチルとはピリジニウムメチル、４−カルバモイ
ルピリジニウムメチル、４− （２−スルホエチル）ピ
リジニウムメチル、６，７−シヒドロー５１（−シクロ
ペンタピリジニウムメチルなどを、置換基を有していて
もよい複素環メチルおよび置換基を有していてもよい複
素環チオメチルとは置換基としてハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ア
ミン、水酸基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル（２
−ジメチルアミノエチルなど）、カルボキシ低級アルキ
ル、オキソから選ばれる少なくとも１個を有していても
よいチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ト
リアジニル、チアジアゾリルチオメチル、トリアゾリル
チオメチル、トリアジニルチオメチルなど（５−メチル
テトラゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イルチオメチル、２−アミノ−１，
３゜４−チアジアゾール−５−イルチオメチル、１゜３
．４−チアジアゾール−２−イルチオメチル、１．２．
３−チアジアゾール−５−イルチオメチル、１，２．３
−トリアゾール−５−イルチオメチル、１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル、５−カルボキシメチル
−４−メチルチアゾール−２−イルチオメチル、１，２
．５．６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−シオキ
ソー１゜２．４−）リアジン−３−イルチオメチルなど
）を、カルボキシ保護基とは低級アルキルエステル、Ｉ
ｎ １０ 、Ｍを有していてもよいフェニルアルキルエ
ステル（ベンズヒドリルエステル、４−二！−口ヘンジ
ルエステル、４−メトキシヘンシルエステル、トリチル
エステルなど）、低級アルカノイルオキシ低級アルキル
エステル（１−アセトキンエチルエステル、ピバロイル
オキシメチルエステルなど）、低級アルコキシカルボニ
ルオキシ低級アルキル（１−エトキンカルボニルオキシ
エチルなど）、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
−１−ソール−４−イルメチルなどの酸加水分解、接触
還元などにより、または生体内加水分解により容易に除
去される基を示す。In the above formula, ring A is a benzene ring which may have a substituent or a nitrogen-containing heterocycle which may have a substituent,
represents oxygen, sulfur or a -NR group (where R represents hydrogen or lower alkyl, or represents a group that combines with R2 to form a single bond), and R1 and R1 each represent hydrogen or lower alkyl. , R3 is hydrogen, an anion or a carboxy protecting group, R4 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyloxymethyl, carbamoyloxymethyl, quaternary ammonium methyl,
pyridinium methyl which may have a substituent, heterocyclic methyl which may have a substituent or heterocyclic thiomethyl which may have a substituent, and n is 0 or 1
Indicates an integer between ~3. ) In the above definition, halogen means chlorine,
Bromine, fluorine, etc., and lower alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary
Lower alkoxy refers to methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, etc., lower alkanoyloxymethyl refers to acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, etc., and substituents include The benzene ring that may have substituents include halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, nitro, amino, water11
The nitrogen-containing heterocycle which may have at least one substituent is a benzene ring which may have at least one member selected from 5, and the nitrogen-containing heterocycle which may have a substituent is halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, sotro, Quaternary ammonium methyl refers to N-methylpyrrolidinium, N-methylpiperazinium, etc. substituted with a pyridine ring, pyrimidine ring, or pyrazine ring that may have at least one selected from amino and hydroxyl groups. Pyridinium methyl, which may have a substituent, includes pyridinium methyl, 4-carbamoylpyridinium methyl, 4-(2-sulfoethyl)pyridinium methyl, 6,7-cyhydro-51(-cyclopentapyridinium methyl, etc.). Heterocyclic methyl which may have a substituent and heterocyclic thiomethyl which may have a substituent include halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, nitro, amine, hydroxyl group, di-lower alkylamino lower alkyl. (2
- dimethylaminoethyl, etc.), carboxy lower alkyl, oxo, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, thiadiazolylthiomethyl, triazolylthiomethyl, triazinylthiomethyl, etc. 5-methyltetrazol-2-yl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 2-amino-1,
3゜4-thiadiazol-5-ylthiomethyl, 1゜3
．． 4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 1.2.
3-thiadiazol-5-ylthiomethyl, 1,2.3
-triazol-5-ylthiomethyl, 1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl, 5-carboxymethyl-4-methylthiazol-2-ylthiomethyl, 1,2
．． 5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-thioxo 1゜2.4-)riazin-3-ylthiomethyl, etc.), and the carboxy protecting group is lower alkyl ester, I
phenyl alkyl esters (benzhydryl ester, 4-2!-henzyl ester, 4-methoxyhenzyl ester, trityl ester, etc.), lower alkanoyloxy lower alkyl esters (1-acetohenzyl ester, etc.) which may have n 10 , M quinethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, etc.), lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl (1-ethquincarbonyloxyethyl, etc.), 5-methyl-2-oxo-1,3-dio-1-sol-4- Indicates a group that is easily removed by acid hydrolysis, catalytic reduction, etc., such as ylmethyl, or by in vivo hydrolysis.
本発明の一般式（１）の化合物の塩としては、リチウム
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、
Ｎ’ −ジベンジルエチレンジアミン塩などの塩基と
の塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの
無機酸付加塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加
塩またはリジン、グルタミン酸などのアミノ酸との塩が
あげられる。Salts of the compound of general formula (1) of the present invention include metal salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, ammonium salts, triethylamine salts, pyridine salts, jetanolamine salts, and triethanolamine salts. Amine salt, dicyclohexylamine salt, N,
Salts with bases such as N'-dibenzylethylenediamine salts, inorganic acid addition salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, acetates, trifluoroacetates, maleates, tartrates , organic acid addition salts such as succinate, citrate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, or salts with amino acids such as lysine and glutamic acid.
一般式（１）の化合物は、たとえば一般式一以下余白一
０ＯＲｆｆ
（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物、その反応性誘導体またはその塩と一般式
（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物またはその反応性誘導体とを反応させることにより
製造される。The compound of the general formula (1) is, for example, a compound represented by the general formula 1 or less with a margin of 10 ORff (in the formula, each symbol has the same meaning as above), a reactive derivative thereof, or a salt thereof, and the general formula (in the formula, Each symbol has the same meaning as above.) or a reactive derivative thereof.
化合物（ＩＩ）の反応性誘導体としては、ビストリメチ
ルシリルアセタミド、トリメチルシリルアセタミドなど
を反応させて得られるシリル化合物があげられ、塩とし
ては無機塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アンモ
ニウム塩、有機塩基塩（トリエチルアミン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩など）があげられる。Examples of reactive derivatives of compound (II) include silyl compounds obtained by reacting bistrimethylsilylacetamide, trimethylsilylacetamide, etc. Salts include inorganic salts (sodium salts, potassium salts, etc.), ammonium salts, etc. , organic base salts (triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, etc.).
化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体としては酸ハライド（
酸クロリドなど）、酸無水物、クロロ炭酸エチルなどの
ようなアルキル炭酸ハライドを反応させて得られる混合
酸無水物、活性アミド（イミダゾール、トリアゾールな
どとの活性アミド）、活性エステル（Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド、ｌ−ヒドロキシ−ＩＨ−ヘンズトリアゾ
ールなどとのエステル）などがあげられる。Reactive derivatives of compound (III) include acid halides (
acid chloride, etc.), acid anhydride, mixed acid anhydride obtained by reacting alkyl carbonate halide such as ethyl chlorocarbonate, active amide (active amide with imidazole, triazole, etc.), active ester (N-hydroxysuccinimide) , esters with l-hydroxy-IH-henztriazole, etc.).
この反応において、必要に応し縮合剤を使用することも
できる。縮合剤としては、ジシクロへキンル力ルポジイ
ミド、トリフェニルホスフィン−ジピリジルジスルフィ
ド、トリフェニルホスフィン−ジエチルアゾジカルボキ
シレートなどがあげられる。In this reaction, a condensing agent can also be used if necessary. Examples of the condensing agent include dicyclohequinylpodiimide, triphenylphosphine-dipyridyl disulfide, and triphenylphosphine-diethyl azodicarboxylate.
この反応において水、エタノール、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テ
トラヒドロフランまたは反応に悪影響を与えない他の有
機）８媒が単独または混合溶媒として使用され、反応温
度、反応時間は特に限定されないが、反応温度は一２０
〜５０°Ｃ１反応時間は数分〜数十時間で行うのが好ま
しい。In this reaction, water, ethanol, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, or other organic solvents that do not adversely affect the reaction are used alone or as a mixed solvent, and the reaction temperature and reaction time are not particularly limited. The reaction temperature is -20
~50° C. The reaction time is preferably several minutes to several tens of hours.
また、−ａ式（１）の化合物中、Ｒ４が置換基を有して
いてもよい複素環チオメチル、置換基を有していてもよ
いピリジニウムメチルまたは第４級アンモニウムメチル
を示す化合物はＲｏが低級アルカノイルオキシメチルを
示す化合物（１’）に置換基を有していてもよい複素環
チオール類（２−メルカプト−５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール、５−メルカプト−２−アミノ−１，
３゜４−チアジアゾール、２−メルカプト−１，３゜４
−チアジアゾール、５−メルカプト−１，２゜３−チア
ジアゾール、５−メルカプト−１，２゜３−トリアゾー
ル、５−メルカプト−１−メチルテトラゾール、２−メ
ルカプト−４−メチルチアゾール−５−イル酢酸、１．
２．５．６−テトラヒドロ−３−メルカプト−２−メチ
ル−５，６−シオキソー１．２．４−）リアジンなど）
、置換基を有していてもよいピリジン〔ピリジン、４−
カルバモイルピリジン、４− （２−スルホエチル）ピ
リジン、６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタピリジ
ンなど〕または第３級アミン（Ｎ−メチルピロリドン、
Ｎ−メチルピペラジンなど）とを反応させることによっ
ても製造される。Furthermore, among the compounds of -a formula (1), compounds in which R4 represents a heterocyclic thiomethyl which may have a substituent, pyridinium methyl or quaternary ammonium methyl which may have a substituent, Ro is Heterocyclic thiols (2-mercapto-5-methyl-1,3,4
-thiadiazole, 5-mercapto-2-amino-1,
3゜4-thiadiazole, 2-mercapto-1,3゜4
-thiadiazole, 5-mercapto-1,2゜3-thiadiazole, 5-mercapto-1,2゜3-triazole, 5-mercapto-1-methyltetrazole, 2-mercapto-4-methylthiazol-5-yl acetic acid, 1.
2.5.6-tetrahydro-3-mercapto-2-methyl-5,6-thioxo1.2.4-) riazine, etc.)
, pyridine which may have a substituent [pyridine, 4-
carbamoylpyridine, 4-(2-sulfoethyl)pyridine, 6,7-cyhydro-5H-cyclopentapyridine, etc.] or tertiary amines (N-methylpyrrolidone,
N-methylpiperazine, etc.).
複素環チオール類は遊離の形で使用してもよいが、ナト
リウム塩、カリウム塩などの無機塩として使用するのが
好ましい。Although the heterocyclic thiols may be used in free form, they are preferably used as inorganic salts such as sodium salts and potassium salts.
この反応において水、アセトン、エタノール、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、
または反応に悪影響を与えない他の有機溶媒が単独また
は混合溶媒として使用される。温度、時間またはｐＨな
どの反応条件は特に限定されないが、反応温度は０〜１
００℃、時間は数時間〜数日、反応は中性付近で行うの
が好ましい。In this reaction, water, acetone, ethanol, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide,
Alternatively, other organic solvents that do not adversely affect the reaction may be used alone or as a mixed solvent. Reaction conditions such as temperature, time or pH are not particularly limited, but the reaction temperature is 0 to 1
It is preferable to carry out the reaction at 00° C. for several hours to several days and near neutrality.
このようにして得られた本発明の一般式（１）中、Ｒ３
がカルボキシ保護基である化合物は所望により、その保
護基を除去することができる。保１１７Ｊの除去は常法
に従って行うことができる。たとえば、第３級ブチル、
ベンズヒドリルなどの保３！基は無溶媒または水、親水
性有Ｒ／８媒中、ギ酸、トリフルオロ酢酸または塩酸の
存在下に除（ことができる。この時、トリフルオロ酢酸
との反応はアニソールを加えて行ってもよい。また、４
−ニトロベンジルなどの保護基は水、エタノールなどの
反応に関与しない溶媒中、接触還元（水素／パラジウム
−炭素など）によって除くことができる。In the general formula (1) of the present invention thus obtained, R3
For compounds where is a carboxy protecting group, the protecting group can be removed if desired. Removal of 117J can be carried out according to a conventional method. For example, tertiary butyl,
Protection of benzhydryl etc. 3! The group can be removed without a solvent or in water or a hydrophilic R/8 medium in the presence of formic acid, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid. At this time, the reaction with trifluoroacetic acid may be carried out by adding anisole. Good.Also, 4
Protecting groups such as -nitrobenzyl can be removed by catalytic reduction (such as hydrogen/palladium-carbon) in a non-reactive solvent such as water or ethanol.
さらに、本発明の化合物は金属、塩基、酸、アミノ酸な
どで常法により処理することにより、前述の塩とするこ
とができる。Furthermore, the compound of the present invention can be converted into the above-mentioned salt by treating with a metal, a base, an acid, an amino acid, etc. in a conventional manner.
一般式（１）の化合物はｐ Ｈ調整、抽出、沈殿、再結
晶、分別結晶、カラムクロマトグラフィーなどの慣用手
段によって単離精製される。The compound of general formula (1) is isolated and purified by conventional means such as pH adjustment, extraction, precipitation, recrystallization, fractional crystallization, and column chromatography.
本発明の一般式（１）の化合物およびその製薬的に許容
される塩またはその生体内で加水分解を得るエステルは
ダラム陽性菌および陰性菌を含む広範囲の病原微生物の
発育を阻止する高い抗菌活性を示し、抗性物質として有
用である。The compound of general formula (1) of the present invention and its pharmaceutically acceptable salts or esters thereof that can be hydrolyzed in vivo have high antibacterial activity that inhibits the growth of a wide range of pathogenic microorganisms, including Durham-positive and -negative bacteria. It is useful as an anti-inflammatory substance.
これら本発明の化合物を治療の目的で投与するに当たっ
ては、上記化合物を有効成分として含み、これに製薬的
に許容される（旦体、たとえば経口、非経口または外用
に通した有機または無機、固体またはｆ夜体の賦形薬を
加えた慣用製剤の形で投与することができる。When these compounds of the present invention are administered for therapeutic purposes, they may contain the above-mentioned compound as an active ingredient, and include pharmaceutically acceptable (eg, oral, parenteral, or externally administered organic or inorganic, solid) Alternatively, it can be administered in the form of a conventional formulation with added excipients.
このような製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤などの固体および液剤、懸濁剤、シロップ、乳剤、
レモネードなどの液剤が含まれる。Such formulations include solid and liquid formulations such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, syrups, emulsions,
This includes liquid preparations such as lemonade.
さらに、必要に応じて上記製剤中に補助剤、安定剤、湿
潤剤その他乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白土、シ
ョ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、ピーナツツ油、オリーブ油、カカ
オ脂、エチレングリコールなどの繁用される添加剤を含
有させることができる。Furthermore, auxiliaries, stabilizers, wetting agents, and other lactose, magnesium stearate, terra alba, sucrose, corn starch, talc, stearic acid, gelatin, agar, pectin, peanut oil, olive oil, and cocoa butter may be added to the above formulations as necessary. , ethylene glycol, and other commonly used additives.
本発明の化合物の投与量は患者の年齢、症状によっであ
るいは疾病の種類および投与化合物の種類により異なる
が、一般に１日当たり１ｍ＋ｒないし約４０００■また
はそれ以上の量を患者に投与することができる。１回の
平均投与量としては、本発明の化合物を約５０ ｏｖ、
１００■、２５０■、５００ ｆｆｆ、１０００■、２
０００■使用し、病原微生物による疾病の治療に用いる
ことができる。The dosage of the compound of the present invention varies depending on the age and symptoms of the patient, the type of disease, and the type of compound to be administered, but generally an amount of 1 m+r to about 4000 μl or more can be administered to the patient per day. . An average single dose of a compound of the invention is about 50 ov.
100■, 250■, 500 fff, 1000■, 2
000■ can be used to treat diseases caused by pathogenic microorganisms.
次に実施例により本発明を一層具体的に、さらに詳細に
説明するが、これによって何ら限定されるものではない
。Next, the present invention will be explained more specifically and in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１
２．３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｉ Ｈ−ピリド（２，
３−ｂ） 〔１，４）チアジン−３−カルボン酸３１
５１■、７−アミノ−３−（ｌ−メチルテトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ヘンズヒドリルエステル７４１曙、１−ヒドロキシ−Ｉ
Ｈ−ヘンズトリアゾール２０４ｗ、テトラヒドロフラ
ン３０ｍ１およびジメチルホルムアミド１０ｍ１の混合
物にジシクロへキシルカルボジイミド３０９ｎｖを水冷
下に加えた。Example 1 2.3-dihydro-2-oxo-I H-pyrido (2,
3-b) [1,4) Thiazine-3-carboxylic acid 31
51■, 7-amino-3-(l-methyltetrazole-
5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid henzhydryl ester 741 Akebono, 1-hydroxy-I
309 nv of dicyclohexylcarbodiimide was added to a mixture of 204 w of H-henztriazole, 30 ml of tetrahydrofuran, and 10 ml of dimethylformamide while cooling with water.
同温度で６時間撹拌し、さらに−夜冷蔵庫中に放置後、
テトラヒドロフランを減圧下に留去し、酢酸エチルを加
え不溶物を濾去し、飽和重曹水、さらに飽和食塩水で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去して得られた残香をシリカゲルを用いカラム
クロマトグラフィーに付して精製すると、？−（２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピリド（２，３−ｂ）
（１，４〕チアジン−３−カルボキサミド）−３−（１
−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１８０
ｍｇが得られた。これをアニソール１ｍｌおよびトリフ
ルオロ酢酸２ｍｌに加え、室温で１時間撹拌した。溶媒
を減圧下に留去した後、エーテルを加えて固化させ、濾
取後、エーテルで洗浄すると、７− （２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−Ｉ Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ）Ｃ１，
４）チアジン−３−カルボキサミド’）−３−（１−メ
チルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩１００■が得
られた。融点１３４〜１７０’Ｃ（分解）ＩＲ（Ｃｍ−
’、臭化カリウム錠） ： １６９５ 、１７８ＯＮ
ＭＲ（重ジメチルスルホキシド、δ値）；３．７０（ｂ
ｓ 、２１１） 、 ３．９５（Ｓ、３１１）、 ４．
２０ 、４．４０（ＡＢｑ 、 Ｊ−１２＋１ｚ 、
２１１）、 ５．０−５．１（ｍ、ｌ１ｌ） 。Stir at the same temperature for 6 hours, then leave in the refrigerator overnight.
Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added, insoluble materials were filtered off, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with saturated brine. The organic layer is dried over magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residual aroma obtained is purified by column chromatography using silica gel. -(2,3
-dihydro-2-oxo-IH-pyrido (2,3-b)
(1,4]thiazine-3-carboxamide)-3-(1
-Methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 180
mg was obtained. This was added to 1 ml of anisole and 2 ml of trifluoroacetic acid, and stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, ether was added to solidify, collected by filtration, and washed with ether to give 7-(2,3-dihydro-2-oxo-I H-pyridoC2,3-b)C1 ，
4) Thiazine-3-carboxamide')-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate (100 μm) was obtained. Melting point 134-170'C (decomposition) IR (Cm-
', potassium bromide tablets): 1695, 178ON
MR (deuterium dimethyl sulfoxide, δ value); 3.70 (b
s, 211), 3.95 (S, 311), 4.
20, 4.40 (ABq, J-12+1z,
211), 5.0-5.1 (m, l1l).
５．５０−５．７０（ｍ、１ｌｌ） 、 ７．１ ７．
４（ｍ、２１１） 、 ８．０５−８．１５（ｍ、ｌ１
ｌ） 、 ９．３（ｄ 、 Ｊ ＝５１１ｚ ）
。5.50-5.70 (m, 1ll), 7.1 7.
4 (m, 211), 8.05-8.15 (m, l1
l), 9.3 (d, J = 511z)
.
１１．０ （ｂｓ、ＩＩＩ）
同様にして７−アミツセフアロスボラン酸を用いること
によって、７−（２，３−ジヒドロ−２＝オキソ−１Ｈ
−ピリド（２，３−ｂ）（１，４〕チアジン−３−カル
ボキサミド）セファロスポラン酸、融点９０〜９５℃（
分解）が得られた。11.0 (bs, III) Similarly, 7-(2,3-dihydro-2=oxo-1H
-Pyrido(2,3-b)(1,4]thiazine-3-carboxamide)cephalosporanic acid, melting point 90-95°C (
decomposition) was obtained.
ｌ Ｒ（ｃｍ−１，臭化カリウム錠） ： １６９５
、１７４０゜１７８５．３２８Ｏ
ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド、δ値）：２．０４（
Ｓ、３１１）、３．５６（ｂｓ、２Ｈ）、４．６６．５
．０１（ＡＢｑ、 Ｊ＝１３１１ｚ、２１１）、７．１
−７．３ （ａ＋＋３Ｈ）、ｓ、ｏ −８，０ｍ。l R (cm-1, potassium bromide tablet): 1695
, 1740°1785.328O NMR (deuterium dimethyl sulfoxide, δ value): 2.04 (
S, 311), 3.56 (bs, 2H), 4.66.5
．． 01 (ABq, J=1311z, 211), 7.1
-7.3 (a++3H), s, o -8,0m.
１ｌｌ） 、 ９．２３（ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、ＩＨ）、
１０．７１ （Ｓ、１ｔｌ）実施例２
２．３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−ＩＨ−ピ
リド（２，３−ｂ）（１，４）チアジン−３−カルボン
酸および７−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルを実施例１と同様に反応処理す
ることにより、？−（２，３−ジヒドロ−３−メチル−
２−オキソ−Ｉ Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４〕
チアジン−３−カルボキサミド）−３−（１−メチルテ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩が得られた。融点１
３３〜１５５℃（分解）［Ｒ（ａｍ−’、臭化カリウム
錠’） ： １６９５ 、１７８ＯＮＭＲ（トリフル
オロ酢酸、δ値） ： ２．１（ｉ（Ｓ、３＋１）３
．８０（ｂｓ、２１１） 、 ４．２ （Ｓ、３
１１） 、 ４．３０． ４．７５ （ＡＢｑ
、 Ｊ ＝１４Ｈｚ 、 ２１１）、 ５
．１０−５．２５（ｍ、１ｌｌ）。1ll), 9.23(d, J=711z, IH),
10.71 (S, 1tl) Example 2 2.3-dihydro-3-methyl-2-oxo-IH-pyrido(2,3-b)(1,4)thiazine-3-carboxylic acid and 7-amino -3-(1-methyltetrazole-
By reacting 5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester in the same manner as in Example 1, ? -(2,3-dihydro-3-methyl-
2-oxo-I H-pyrido(2,3-b)(1,4)
Thiazin-3-carboxamide)-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4
-Carboxylic acid trifluoroacetate was obtained. Melting point 1
33-155°C (decomposition) [R (am-', potassium bromide tablet'): 1695, 178ONMR (trifluoroacetic acid, δ value): 2.1 (i (S, 3 + 1) 3
．． 80 (BS, 211), 4.2 (S, 3
11), 4.30. 4.75 (ABq
, J = 14Hz, 211), 5
．． 10-5.25 (m, 1ll).
５．５５−５．７５（ｍ、ｌ１ｌ）、 ７．８０−８
．６５（ｍ、４１１）、 １０．４５（ｂｓ、１ｌｌ
）
実施例３
２．３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−Ｉ Ｈ−
ピリド（２，３−ｂ）（１，４）チアジン−３−カルボ
ン酸および７−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステルを実施例１と同様に反応処理
することにより？−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−ＩＨ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）チ
アジン−３−カルボキサミド’）−３−（１−メチルテ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩が得 ６られた。融
点１３５〜１６５℃（分解）Ｉ Ｒ（ｃｆｆｉ”、臭化
カリウム錠）二１６８５ 、１７８５ＮＭＲ（重ジメチ
ルスルホキシド、δ値）：３．４０（Ｓ、３１（）、
３．７２（ｂｓ、２１１）、 ３．９６（Ｓ、３１（
）、４．２６゜４．４３（＾Ｂｑ 、 Ｊ＝１２１１
ｚ 、 ２１１）、 ４．６４（Ｓ、ＩＩＩ）、５
．０−５．１ （＋ｎ、１ｔＯ，５，５５，７（ｍ、
１ｌｌ）、 ７．３４（ｄｄ、Ｊ−５１１ｚ 、
Ｊ ＝８Ｌｚ 、 １ｔｌ）、 ７．６５ （
ｄ、Ｊ＝Ｈｚ、１８）８．１４（ｄ、Ｊ ＝５１１ｚ
、ＩＨ）、 ９．３０ （ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 Ｉ
ＩＩ）実施例４
６−クロロ−２３３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピ
リド（２，３−−ｂ）（１，４）チアジン−３−カルボ
ン酸および７−アミノセフ１０スポラン酸ベンズヒドリ
ルエステルを実施例１と同様に反応処理することにより
、７−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
ＩＨ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４）チアジン−３−
カルボキサミド）セファロスポラン酸・トリフルオロ酢
酸塩が得られた。融点１６１〜１６３℃（分解）ＩＲ（
ｃ「’、臭化カリウム錠） ： １６９５ 、１７８
ＯＮＭＲ（）リフルオロ酢酸、δ値） ：２．３ （
Ｓ。5.55-5.75 (m, l1l), 7.80-8
．． 65 (m, 411), 10.45 (bs, 1ll)
) Example 3 2.3-dihydro-1-methyl-2-oxo-I H-
Pyrido(2,3-b)(1,4)thiazine-3-carboxylic acid and 7-amino-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester By performing the same reaction treatment as in Example 1? -(2,3-dihydro-1-methyl-
2-Oxo-IH-pyrido(2,3-b)(1,4)thiazine-3-carboxamide')-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4
-carboxylic acid trifluoroacetate was obtained. Melting point 135-165°C (decomposition) IR (cffi”, potassium bromide tablets) 21685, 1785 NMR (deuterium dimethyl sulfoxide, δ value): 3.40 (S, 31 (),
3.72 (BS, 211), 3.96 (S, 31 (
), 4.26°4.43 (^Bq, J=1211
z, 211), 4.64 (S, III), 5
．． 0-5.1 (+n, 1tO, 5,55,7(m,
1ll), 7.34(dd, J-511z,
J = 8Lz, 1tl), 7.65 (
d, J = Hz, 18) 8.14 (d, J = 511z
, IH), 9.30 (d, J=8Hz, I
II) Example 4 6-Chloro-233-dihydro-2-oxo-IH-pyrido(2,3-b)(1,4)thiazine-3-carboxylic acid and 7-aminoceph 10-sporanic acid benzhydryl ester By carrying out the same reaction treatment as in Example 1, 7-(6-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-
IH-pyrido(2,3-b)(1,4)thiazine-3-
Carboxamide) cephalosporanic acid trifluoroacetate was obtained. Melting point 161-163℃ (decomposition) IR (
c '', potassium bromide tablets): 1695, 178
ONMR () fluoroacetic acid, δ value): 2.3 (
S.
３１１）、 ３．６５ （ｂｓ、２ｔｌ）、 ５．０．
５．３８（ＡＢｑ 、 Ｊ＝８１１ｚ 、 ２ｔｌ）、
５．３２ （Ｓ、ｆｉｌ）、 ５．２ （ｍ、ＩＨ）
、 ５．８（ｍ、ＩＩＩ）、 ７．５ −８．７ （
ｍ、３１１）、 １０．２（ｂｓ、１１１）同様にし
て次の化合物を得た。311), 3.65 (BS, 2TL), 5.0.
5.38 (ABq, J=811z, 2tl),
5.32 (S, fil), 5.2 (m, IH)
, 5.8 (m, III), 7.5 -8.7 (
m, 311), 10.2 (bs, 111) The following compound was obtained in the same manner.
７−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ、 キ
ソ−Ｉ Ｈ−ピリド（，２，３−ｂ）（１，４）チアジ
ン−３−カルボキサミド）−３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸・トリフルオロ酢酸塩、融点１７２〜１７４℃（
分解）
ＩＲ（ａｍ−’、臭化カリウム錠） ： １６９５
、１７８ＯＮＭＲ（）リフルオロ酢酸、δ値）、 ３．
８（ｂｓ、２Ｈ）、 ４．１５ （Ｓ、３１１）、 ４
．３．４．８２ （Ａ［ｌｑ 、 Ｊ＝１２１１２゜２
１１）、 ５．０（Ｓ、ＩＩＩ）、 ５．２ （ｍ、Ｉ
ＩＩ）、 ５．７（ｍ、ＩＩＩ）、 ７．５−８．７
（ｍ、３１１）、 １０．２（ｂｓ、ＩＩＩ）７−（６
−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピリ
ド（２，３−ｂ）（１，４）チアジン−３−カルボキサ
ミド）−３〜（１，２゜３−トリアゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフル
オロ酢酸塩、融点１９７℃（分解）
ＩＲ（ｃｍ−’、臭化カリウム錠） ： １６９５
、１７８ＯＮＭＲ（）リフルオロ酢酸、δ値） ：３
．８ （ｂｓ。7-(6-chloro-2,3-dihydro-2-o, xo-I H-pyrido(,2,3-b)(1,4)thiazine-3-carboxamide)-3-(1-methyltetrazole -5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate, melting point 172-174°C (
Decomposition) IR (am-', potassium bromide tablet): 1695
, 178ONMR () fluoroacetic acid, δ value), 3.
8 (BS, 2H), 4.15 (S, 311), 4
．． 3.4.82 (A[lq, J=12112゜2
11), 5.0 (S, III), 5.2 (m, I
II), 5.7 (m, III), 7.5-8.7
(m, 311), 10.2 (bs, III) 7-(6
-Chloro-2,3-dihydro-2-oxo-IH-pyrido(2,3-b)(1,4)thiazine-3-carboxamide)-3~(1,2°3-triazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate, melting point 197°C (decomposition) IR (cm-', potassium bromide tablet): 1695
, 178ONMR () fluoroacetic acid, δ value): 3
．． 8 (b.s.
２１り、 ３．９４．４．７２ （ＡＢｑ 、 Ｊ＝２
１１１ｚ 、 ２１１）、５．２（ｍ、ＩＩＩ）、 ５
．７ （ｍ、１ｌｌ）、 ７．５ ７．９５（ｍ、２１
１）、８．５（Ｓ、１＋１）
実施例５
６−アミノ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピ
リド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−２−カルボン
酸および７−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルを実施例１と同様に反応処理す
ることにより７−（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−３
−オキソ−４Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チア
ジン−２−カルボキサミド）−３−（１−メチル０ テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩が得られた。融点１
１７〜１８７℃（分解）Ｉ Ｒ（ｃｍ−’、臭化カリウ
ム錠） ： １６８０ 、１７８ＯＮＭＲ（トリフル
オロ酢酸、δ値） ：３．８ （ｂｓ。21ri, 3.94.4.72 (ABq, J=2
111z, 211), 5.2 (m, III), 5
．． 7 (m, 1ll), 7.5 7.95 (m, 21
1), 8.5(S, 1+1) Example 5 6-amino-2,3-dihydro-3-oxo-4H-pyrido(3,2-b)(1,4)thiazine-2-carboxylic acid and 7-amino-3-(1-methyltetrazole-
7-(6-amino-2,3-dihydro-3
-oxo-4H-pyrido(3,2-b)(1,4)thiazine-2-carboxamide)-3-(1-methyl0 tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4
-Carboxylic acid trifluoroacetate was obtained. Melting point 1
17-187°C (decomposition) IR (cm-', potassium bromide tablet): 1680, 178 ONMR (trifluoroacetic acid, δ value): 3.8 (bs.
２Ｈ）、 ４．１５ （Ｓ、３Ｈ）、 ４．３．４．８
２ （ＡＢｑ 、 Ｊ＝１２Ｈｚ 、 ２１１）、 ５
．０ （Ｓ、１８）、 ５．２ （ｍ、ＩＩＩ）、 ５
．７ （ｍ、１ｌｌ）、 ？、＼５−８．７ （ｍ、３
１）、 １０．２（ｂｓ、１１１）実施例６
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−ピリド〔２，３−ｂ）
ピラジン−２−カルボン酸および７−アミノ−３−（１
−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを実施
例１と同様に反応処理することにより、？−（３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン
−２−カルボキサミド）−３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルホ
ン酸・トリフルオロ酢酸塩が得られた。融点１３８〜１
８８℃（分解）
ＩＲ（ｃｍ−’、臭化カリウム錠） ： １６９５
、１７８ＯＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド、δ値）：
３．７５（ｄ、Ｊ＝ ＩＩｚ、１ｌｌ）、 ３．９５
（Ｓ、３１１）、 ４．２５ 。2H), 4.15 (S, 3H), 4.3.4.8
2 (ABq, J=12Hz, 211), 5
．． 0 (S, 18), 5.2 (m, III), 5
．． 7 (m, 1ll), ? ,\5-8.7 (m, 3
1), 10.2 (bs, 111) Example 6 3.4-dihydro-3-oxo-pyrido [2,3-b)
Pyrazine-2-carboxylic acid and 7-amino-3-(1
-Methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester was reacted in the same manner as in Example 1 to obtain ? -(3,4-
Dihydro-3-oxo-pyrido(2,3-b)pyrazine-2-carboxamide)-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carphonic acid trifluoroacetate was obtained. Ta. Melting point 138~1
88℃ (decomposition) IR (cm-', potassium bromide tablet): 1695
, 178ONMR (deuterium dimethyl sulfoxide, δ value):
3.75 (d, J= IIz, 1ll), 3.95
(S, 311), 4.25.
４．４５（ＡＢｑ 、 Ｊ−１３ｔｌｚ 、
２８）、 ５．２２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。4.45 (ABq, J-13tlz,
28), 5.22 (d, J=5Hz.
１！ｌ）、 ５．９５（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、 Ｊ＝
８ｔｌｚ、 ｌ１ｌ）、 ７．４５（ｄｄ、Ｊ
＝５１１ｚ、 Ｊ＝８１１ｚ 、 ＩＩＩ）、
８．３２ （ｄ、Ｊ ＝８１１４、．１Ｉｌ）、
８．６５ （ｄ、Ｊ＝５ｔｌｚ、ＩＩＩ）、 ９．８
８ （ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、１！ｌ）
実施例７
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド（４，３
−ｂ）（１，４］チアジン−２−カルボン酸および７−
アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステルを実施例１と同様に反応処理することにより
、７−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ）Ｃ１，４）チアジン−２−カルボキサミ
ド）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ
酢酸塩が得られた。融点１０５〜１１０“Ｃ（分解）
ＪＲ（ｃｍ−’、臭化カリウム錠） ： １６９５
、１７８ＯＮＭＲ（トリフルオロ酢酸、δ値） ：
３．８７（ｂｓ。1! l), 5.95(dd, J=5Hz, J=
8tlz, l1l), 7.45(dd, J
=511z, J=811z, III),
8.32 (d, J =8114,.1Il),
8.65 (d, J=5tlz, III), 9.8
8 (d, J=811z, 1!l) Example 7 3.4-dihydro-3-oxo-2H-pyrido (4,3
-b) (1,4]thiazine-2-carboxylic acid and 7-
7-(3,4-dihydro-3- Oxo-2H-pyrido[4,3-b)C1,4)thiazine-2-carboxamide)-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate Obtained. Melting point 105-110"C (decomposition) JR (cm-', potassium bromide tablet): 1695
, 178ONMR (trifluoroacetic acid, δ value):
3.87 (bs.
２１１）、 ４．２２ （Ｓ、３Ｈ）、 ４．２
９． ４．７９（ＡＢｑ 、 Ｊ＝１４１１ｚ
、 ２１１）、 ８．０ ８．６ （ｍ、４ｔ
ｌ）実施例８
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピ
リミド（４，５−ｂ）（１，４）チアジン−３−カルボ
ン酸および７−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イルチオメチル）＝３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステルを実施例１と同様に反応処理
することにより、７−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−ＩＨ−ピリミド（４，５−ｂ）（１，４
〕チアジン−３−カルボキサミド）−３−（１−メチル
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩が得られた。融点
１５５°Ｃ・（分解）ＩＲ（ｃｍ−’、臭化カリウム！
２） ： １７００ 、１７８ＯＮＭＲ（重ジメチル
スルホキシド、δ値）：３．７ （ｂｓ、２＋１）、
３．９２ （Ｓ、３）１）、 ４．１６．４．４６ （
ＡＢｑ 、 Ｊ ＝６１１ｚ 、 ２１１）
、 ４．５８ （Ｓ、１８）、 ５．０６（ｍ、
ＩＩＩ）、 ５．６ （ｍ、ｌ１ｌ）、 ８．１
４（Ｓ、ＩＨ）、 ９．５ （ｂｓ。211), 4.22 (S, 3H), 4.2
9. 4.79 (ABq, J=1411z
, 211), 8.0 8.6 (m, 4t
l) Example 8 6-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-IH-pyrimide (4,5-b)(1,4)thiazine-3-carboxylic acid and 7-amino-3-(1- 7-(6-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-IH -pyrimide(4,5-b)(1,4
[thiazine-3-carboxamide)-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-
4-carboxylic acid trifluoroacetate was obtained. Melting point 155°C/(decomposition) IR (cm-', potassium bromide!
2): 1700, 178ONMR (deuterium dimethyl sulfoxide, δ value): 3.7 (bs, 2+1),
3.92 (S, 3) 1), 4.16.4.46 (
ABq, J = 611z, 211)
, 4.58 (S, 18), 5.06 (m,
III), 5.6 (m, l1l), 8.1
4 (S, IH), 9.5 (bs.
ＩＨ）
実施例９
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピラジノ （２
，３−ｂ）（１４）チアジン−２−カルボン酸および７
−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルを実施例１と同様に反応処理することによ
り、７−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ヒラ
ジノ〔２，３−ｂ）（１，４）チアジン−２−カルボキ
サミド”Ｉ −３−（１−メチルテトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・トリ
フルオロ酢酸塩が得られた。IH) Example 9 3.4-dihydro-3-oxo-2H-pyrazino (2
, 3-b) (14) Thiazine-2-carboxylic acid and 7
-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester was treated in the same manner as in Example 1 to obtain -Oxo-2H-hyrazino[2,3-b)(1,4)thiazine-2-carboxamide"I -3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoro Acetate salt was obtained.
Ｉ Ｒ（ｃｏ＋−’、臭化カリウム錠） ： １６９
５ 、１７８ＯＮＭＲ（）リフルオロ酢酸、δ値）
： ３．８２（ｂｓ。IR (co+-', potassium bromide tablet): 169
5, 178ONMR () Lifluoroacetic acid, δ value)
: 3.82 (bs.
２＋１）、 ４．１５ （Ｓ、３１１）、 ４．３０．
４．７５（ＡＢｑ 、 Ｊ＝１２１１ｚ 、 ２１１）
、 ５．０２ （Ｓ、ＩＩＩ）、 ８．１５ ８．２７
（ｍ。2+1), 4.15 (S, 311), 4.30.
4.75 (ABq, J=1211z, 211)
, 5.02 (S, III), 8.15 8.27
(m.
２Ｈ）
実施例１０
３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド（３，２
−ｂ）（１，４）オキサジン−２−カルボン酸および７
−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルを実施例１と同様に反応処理することによ
り、７−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリ
ド〔３，２−ｂ）（１，４）オキサジン−２−カルボキ
サミド”）３− （１−メチルテトラゾール−５＝イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフ
ルオロ酢酸塩が得られた。融点８５〜９０°Ｃ（分解）
ＩＲ（ｃｍ−’、臭化カリウムｆｆ１） ： １７１
０ 、１７８ＯＮＭＲ（ｆｆｉジメチルスルホキシド、
δ値）；３．６０（Ｓ、３１１）、 ３．９４（３，３
１１）、 ５．４４（Ｓ、ｌ１１）実施例１１
２．３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｌ Ｈ−ピリド（２，
３−ｂ）（１，４）チアジン−３−イル酢酸および７−
アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステルを実施例１と同様に反応処理することにより
、？−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピリド
〔２，３−ｂ）Ｃ１，４）チアジン−３−イルアセタミ
ド）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸が得られた。融
点１７５〜１８０℃（分解）ＩＲ（ｃａ＋−’、臭化カ
リウム錠） ： １７１０ 、１７８ＯＮＭＲ（トリ
フルオロ酢酸、δ値） ：３．０ａ−３，５０（ｍ、
２１１）、 ４．２２（Ｓ、３１１）、 ３．７６（ｍ
、ＩＩＩ）’、３．８８（ｂｓ、２１１）
実施例１２
２．３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４＝ヘンゾ
チアジン−２−カルボン酸および７−アミノ−３−（１
−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを実施
例１と同様に反応処理することにより、７−（２，３−
ジヒドロ−３−オキソ−４８−１，４−ベンゾチアジン
−２−カルボキサミド）−３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸が得られた。融点１５０〜１７０℃（分解）
ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド、δ値）＝３．７０（
ｂｓ、２１１）、 ３．９４ （Ｓ、３１１）、 ４．
１ ４．５ （ｍ。2H) Example 10 3.4-dihydro-3-oxo-2H-pyrido (3,2
-b) (1,4)oxazine-2-carboxylic acid and 7
-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester was treated in the same manner as in Example 1 to obtain -Oxo-2H-pyrido[3,2-b)(1,4)oxazine-2-carboxamide")3-(1-methyltetrazol-5=ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid/trifluoroacetic acid A salt was obtained, melting point 85-90°C (decomposition) IR (cm-', potassium bromide ff1): 171
0, 178ONMR (ffi dimethyl sulfoxide,
δ value); 3.60 (S, 311), 3.94 (3,3
11), 5.44 (S, l11) Example 11 2.3-dihydro-2-oxo-L H-pyrido (2,
3-b) (1,4)thiazin-3-yl acetic acid and 7-
By reacting amino-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester in the same manner as in Example 1, ? -(2,3-dihydro-2-oxo-IH-pyrido[2,3-b)C1,4)thiazin-3-ylacetamide)-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylic acid was obtained. Melting point 175-180°C (decomposed) IR (ca+-', potassium bromide tablet): 1710, 178 ONMR (trifluoroacetic acid, δ value): 3.0a-3,50 (m,
211), 4.22 (S, 311), 3.76 (m
, III)', 3.88 (bs, 211) Example 12 2.3-dihydro-3-oxo-4H-1,4=henzothiazine-2-carboxylic acid and 7-amino-3-(1
7-(2,3-
Dihydro-3-oxo-48-1,4-benzothiazine-2-carboxamide)-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid was obtained. Melting point 150-170°C (decomposition) NMR (deuterium dimethyl sulfoxide, δ value) = 3.70 (
bs, 211), 3.94 (S, 311), 4.
1 4.5 (m.
３、ｆｌ）、 ４．９８ ５．１５（ｍ、１０）、 ５
．５ ５．７ （ｍ、１）１）。3, fl), 4.98 5.15 (m, 10), 5
．． 5 5.7 (m, 1) 1).
６．８４−７．４０（ｍ、５Ｈ）、 ９．１８（ｄ、Ｊ
＝８１１ｚ、Ｉ）ｌ）、１１．０（ｍ、１ｉｔ）
実施例１３
２．３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピリド（２，３
−ｂ）（１，４）チアジン−３−カルボン酸１．０ｇ、
？−アミノー３〜クロロメチルー３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル２．０ｇ、１−ヒドロ
キシ−Ｉ Ｈ−ヘンシトリアゾール６８０■、ジシクロ
へキシルカルボジイミド１．０９ ｇおよびジメチルホ
ルムアミドの混合物を水冷下に１時間攪拌した。酢酸エ
チル５０ｍｌを加え、不溶物を濾過して除き、飽和食塩
水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥後、
溶媒を減圧下に留去し、残香をシリカゲルを用いカラム
クロマトグラフィーに付した。クロロホルム−酢酸エチ
ルで溶出し、目的物の両分を集め、溶媒を減圧下に留去
すると、３−クロロメチル−７−（２．３−ジヒドロ−
２−オキソ−ＩＨ−ピリドＣ２．３−ｂ）（１．４）チ
アジン−３−カルボキサミド）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル２． ０ ６ ｇが得
られた。6.84-7.40 (m, 5H), 9.18 (d, J
=811z, I)l), 11.0 (m, 1it) Example 13 2.3-dihydro-2-oxo-IH-pyrido (2,3
-b) 1.0 g of (1,4)thiazine-3-carboxylic acid,
? A mixture of 2.0 g of -amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester, 680 μl of 1-hydroxy-I H-hencytriazole, 1.09 g of dicyclohexylcarbodiimide, and dimethylformamide was added under water cooling for 1 hour. Stir for hours. 50 ml of ethyl acetate was added, insoluble materials were removed by filtration, and the mixture was washed successively with saturated brine, saturated sodium bicarbonate solution, and saturated brine. After drying,
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residual aroma was subjected to column chromatography using silica gel. Elution was carried out with chloroform-ethyl acetate, both fractions of the target product were collected, and the solvent was distilled off under reduced pressure to yield 3-chloromethyl-7-(2.3-dihydro-
2-Oxo-IH-pyrido C2.3-b) (1.4) Thiazine-3-carboxamide)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester2. 0 6 g was obtained.
このようにして得られたベンズヒドリルエステル６０７
ｍｇ、ヨウ化カリウム１６６ｍｇおよびアセトン１５ｍ
ｌの混合物を加熱し２０分間還流させた。Benzhydryl ester 607 thus obtained
mg, potassium iodide 166 mg and acetone 15 m
The mixture was heated to reflux for 20 minutes.
冷却後、不溶物をｌ１２遇して除き、濾液に５−メルカ
プト−１．２．３−チアジアゾールのナトリウム塩１５
４噌を加え、室温で２時間攪拌した。アセトンを減圧下
に留去し、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィ
ーに付した。クロロホルム−メタノールで溶出し、目的
物の両分を集めン容媒を減圧下に留去すると、？− （
２．３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピリド（２，３
−ｂ）（１、４〕チアジン−３−カルボキサミド）−３
−（１，２．３−チアジアゾール−５−イルチオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル５００ｑが得られた。After cooling, insoluble matter was removed with 12 portions, and 15% of the sodium salt of 5-mercapto-1.2.3-thiadiazole was added to the filtrate.
4 tsp was added and stirred at room temperature for 2 hours. Acetone was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel. Elute with chloroform-methanol, collect both parts of the target product, and distill off the solvent under reduced pressure. − (
2.3-dihydro-2-oxo-IH-pyrido (2,3
-b) (1,4]thiazine-3-carboxamide)-3
500q of -(1,2.3-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester was obtained.
このようにして得られたベンズヒドリルエステル４５０
１１ｖ，アニソール０．５ｍｌおよびトリフルオロ酢酸
２ｍｌの混合物を室温で１時間ＰＲ性した。溶媒を減圧
下に留去し、エーテルを加えて固化させた。これを濾取
し、エーテルで洗浄すると、７−（２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−ＩＨ−ピリド（２．３−ｂ）（１．４）チ
アジン−３−カルボキサミド）−３− （１．２．３−
チアジアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩３５０■が得ら
れた。Benzhydryl ester 450 thus obtained
A mixture of 11v, 0.5 ml of anisole and 2 ml of trifluoroacetic acid was subjected to PR at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and ether was added to solidify. This was collected by filtration and washed with ether, resulting in 7-(2,3-dihydro-
2-Oxo-IH-pyrido(2.3-b)(1.4)thiazine-3-carboxamide)-3-(1.2.3-
350 μ of thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate was obtained.
ＩＲ（ａｍ−’、臭化カリウムｌ） ： １６９５
、３２９ＯＮＭＲ（）リフルオロ酢酸、δ値） ：
３．８４（ｂｓ。IR (am-', potassium bromide l): 1695
, 329ONMR () fluoroacetic acid, δ value):
3.84 (bs.
２１１）、 ４．１９．４．７２ （ＡＢｑ 、 Ｊ−
１３Ｈｚ 、 ２Ｈ）。211), 4.19.4.72 (ABq, J-
13Hz, 2H).
５．１６．５．２３（Ｓ、ＩＩＩ）、 ５．２７（ｄ、
Ｊ＝５ｔｌｚ、１ｔｌ）、５．８０（ｄｄ、Ｊ ＝５Ｈ
ｚ、 Ｊ＝８１１ｚ）、 ７．８−８．７ （ｍ、４１
１）。5.16.5.23 (S, III), 5.27 (d,
J=5tlz, 1tl), 5.80(dd, J=5H
z, J=811z), 7.8-8.7 (m, 41
1).
９．０９（Ｓ、 ＩＨ） 同様にして次の化合物が得られた。9.09 (S, IH) The following compound was obtained in the same manner.
７− （２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピリド
（２，３−ｂ）（１，４）チアジン−３−カルボキサミ
ド） −３−（１，２，３−）リアゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフル
オロ酢酸塩、融点１５５℃（分解）
ｌ ＲＣｃｍ−’、臭化カリウム錠’） ： １７０
０ 、１７７ＯＮＭＲ（トリフルオロ酢酸、δ値’）
：３．７７、４．０（ＡＢｑ 、 Ｊ＝４１１ｚ 、
２１１）、 ４．１（ｍ、Ｉｔｌ）、 ５．３ （Ｓ
。7- (2,3-dihydro-2-oxo-IH-pyrido(2,3-b)(1,4)thiazin-3-carboxamide) -3-(1,2,3-)lyazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate, melting point 155°C (decomposition) l RCcm-', potassium bromide tablets'): 170
0, 177ONMR (trifluoroacetic acid, δ value')
:3.77, 4.0(ABq, J=411z,
211), 4.1 (m, Itl), 5.3 (S
.
１１０、 ７．８− （ｍ、３ｉ１ン、
８．６ （５，１１１）？−（２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−ＬＨ−ピリド（２，３−ｂ）（１，４］
チアジン−３−力ルポキサミド）−３−（５−カルボキ
シメチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフ
ルオロ酢酸塩、融点１５０℃（分解）ＩＲ（ｃｍ−’、
臭化カリウム錠） ： １６９５ 、１７８ＯＮＭＲ
（重ジメチルスルホキシド、δ値）：２．２４（Ｓ、３
Ｈ）、 ３．７ （ｂｓ、２１１）、 ３．８（３，１
１１）、４．０４゜４．６ （ＡＢｑ 、 Ｊ＝１２１
１ｚ 、 ２ｔｌ）、 ４．５２（Ｓ、ｌ１ｌ）。110, 7.8- (m, 3i1n,
8.6 (5,111)? -(2,3-dihydro-2-oxo-LH-pyrido(2,3-b)(1,4)
thiazine-3-carboxylic acid)-3-(5-carboxymethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate, melting point 150°C (decomposition) )IR(cm-',
potassium bromide tablets): 1695, 178ONMR
(Deuterium dimethyl sulfoxide, δ value): 2.24 (S, 3
H), 3.7 (bs, 211), 3.8 (3,1
11), 4.04°4.6 (ABq, J=121
1z, 2tl), 4.52 (S, l1l).
５．０５（ｍ、１８）、 ５．６ （ｍ、ＩＩＩ）、
６．９−８．２ （ｍ、４ｔｌ）。5.05 (m, 18), 5.6 (m, III),
6.9-8.2 (m, 4tl).
９．３ （ｍ、１ｌｌ）
３−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−
イルチオメチル）−７−（２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−Ｌ Ｈ−ピリドＣ２，３−ｂ）（１，４）チアジン
−３−カルボキサミド）〜３−セフヱムー４−カルボン
酸ナトリウム塩、融点２４２℃（分解）
ＩＲ（ｅｎ＋−’、臭化カリウム錠） ： １６９５
、１７７ＯＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド
３、８８（ｂｓ，ＩＨ） 、 ４．３． ４．９
（ＡＢｑ 、 Ｊ＝１０１１ｚ 。9.3 (m, 1ll) 3-(2-amino-1,3,4-thiadiazole-5-
ylthiomethyl)-7-(2,3-dihydro-2-oxo-L H-pyridoC2,3-b)(1,4)thiazine-3-carboxamide)~3-cefiemu 4-carboxylic acid sodium salt, melting point 242 °C (decomposition) IR (en+-', potassium bromide tablet): 1695
, 177ONMR (heavy dimethyl sulfoxide 3,88 (bs, IH), 4.3. 4.9
(ABq, J=1011z.
２１１）、 ４．６（Ｓ，ｌｔｌ）、 ５．２
（ｍ，ｌｔｌ）、 ６．１６（ｍ，ｉｌｌ）。211), 4.6 (S, ltl), 5.2
(m, ltl), 6.16 (m, ill).
７、２ −８．２ （ｍ，５１１）実施例１４
実施例１で得られた？− （２．３−ジヒドロ−２−オ
キソーＩＨーピリド（２，３−ｂ）（１，４〕チアジン
−３−カルボキサミド）セファロスポラン酸９２８１■
、炭酸水素ナトリウム１６８ｍｇ、ヨウ化ナトリウム２
．４ｇ，ピリジン０．３２ｍｌ、水０、２５ｍｌおよび
アセトニトリル０．７５ｍｌの混合物を７０℃、１時間
攪拌した。冷却後、アセトンを加え生じた不溶物を濾取
し、アセトンで洗浄した。7, 2 -8.2 (m, 511) Example 14 Obtained in Example 1? - (2,3-dihydro-2-oxoIH-pyrido(2,3-b)(1,4]thiazine-3-carboxamide)cephalosporanic acid 9281■
, sodium bicarbonate 168 mg, sodium iodide 2
．． A mixture of 4 g, 0.32 ml of pyridine, 0.25 ml of water and 0.75 ml of acetonitrile was stirred at 70° C. for 1 hour. After cooling, acetone was added and the resulting insoluble matter was collected by filtration and washed with acetone.
この不溶物を水に溶解させ、ＨＰ−２０を用いてカラム
クロマトグラフィーに付し、水、１５％メタノール−水
、３０％メタノール−水で順次溶出させた。目的物の両
分を集め、メタノールを減圧下に留去し、凍結乾燥させ
ると、７− （２．３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｉ Ｈ
−ピリド（２，３−ｂ）（１．４）チアジン−３−カル
ボキサミド）−３− （１−ピリジニオメチル）−３−
セフェム−４−カルボキシレート２００■が得られた。This insoluble material was dissolved in water, and subjected to column chromatography using HP-20, eluting sequentially with water, 15% methanol-water, and 30% methanol-water. Both parts of the target product were collected, methanol was distilled off under reduced pressure, and lyophilized to give 7-(2,3-dihydro-2-oxo-I H
-pyrido(2,3-b)(1.4)thiazine-3-carboxamide)-3- (1-pyridiniomethyl)-3-
200 ml of cephem-4-carboxylate were obtained.
融点１２８℃（分解）
ＩＲ（ａｍ−’，臭化カリウム錠） ： １６８５
、 １７７５ＮＭＲ（トリフルオロ酢酸，δ値） ：
３．４０。Melting point: 128°C (decomposition) IR (am-', potassium bromide tablet): 1685
, 1775NMR (trifluoroacetic acid, δ value):
3.40.
３、８９（ＡＢｑ 、 Ｊ＝１９１１ｚ 、 ２１１）
、 ５．１６ ５．３２（ ｍ。3, 89 (ABq, J=1911z, 211)
, 5.16 5.32 (m.
２１１）、 ５．４２， ６．２６ （ＡＢｑ 、 Ｊ
＝１６１１ｚ 、 ２１１）。211), 5.42, 6.26 (ABq, J
=1611z, 211).
Claims (1)
または置換基を有していてもよい窒素含有複素環を、Ｘ
は酸素、硫黄または−ＮＲ基（ここで、Ｒは水素または
低級アルキルを示すか、またはＲ＾２と結合して単結合
を形成する基を示す。）を、Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれ
水素または低級アルキルを、Ｒ＾３は水素、アニオンま
たはカルボキシ保護基を、Ｒ＾４は水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ
メチル、カルバモイルオキシメチル、第４級アンモニウ
ムメチル、置換基を有していてもよいピリジニウムメチ
ル、置換基を有していてもよい複素環メチルまたは置換
基を有していてもよい複素環チオメチルを、およびｎは
０または１〜３の整数を示す。[Claims] A cephem compound represented by the general formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ and its salt. In the above formula, ring A is a benzene ring which may have a substituent or a nitrogen-containing heterocycle which may have a substituent,
represents oxygen, sulfur or -NR group (where R represents hydrogen or lower alkyl, or represents a group that combines with R^2 to form a single bond), R^1, R^2 are Each represents hydrogen or lower alkyl, R^3 represents hydrogen, an anion or a carboxy protecting group, R^4 represents hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyloxymethyl, carbamoyloxymethyl, quaternary ammonium methyl, substituted Pyridinium methyl which may have a group, heterocyclic methyl which may have a substituent, or heterocyclic thiomethyl which may have a substituent, and n represents 0 or an integer of 1 to 3. .
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61151242A JPS638387A (en) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | Cephem compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61151242A JPS638387A (en) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | Cephem compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS638387A true JPS638387A (en) | 1988-01-14 |
Family
ID=15514364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61151242A Pending JPS638387A (en) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | Cephem compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS638387A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994022875A1 (en) | 1993-03-29 | 1994-10-13 | The Green Cross Corporation | Pyridothiazineacetic acid compound, process for producing the same, and use thereof |
| KR100334065B1 (en) * | 1994-12-29 | 2002-11-14 | 삼성에스디아이 주식회사 | Color cathode ray tube and fabricating method thereof |
| US7485724B2 (en) | 2002-02-01 | 2009-02-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
-
1986
- 1986-06-27 JP JP61151242A patent/JPS638387A/en active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994022875A1 (en) | 1993-03-29 | 1994-10-13 | The Green Cross Corporation | Pyridothiazineacetic acid compound, process for producing the same, and use thereof |
| KR100334065B1 (en) * | 1994-12-29 | 2002-11-14 | 삼성에스디아이 주식회사 | Color cathode ray tube and fabricating method thereof |
| US7485724B2 (en) | 2002-02-01 | 2009-02-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| US7498435B2 (en) | 2002-02-01 | 2009-03-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| US7550460B2 (en) | 2002-02-01 | 2009-06-23 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| US7642351B2 (en) | 2002-02-01 | 2010-01-05 | Rogel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-Pyrimidinediamine compounds and their uses |
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