JPS6383062A - Azetidine sulfonic acid derivative - Google Patents
Azetidine sulfonic acid derivativeInfo
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なアゼチジンスルホン酸誘導体に関し、特
にβ−ラクタマーゼ阻害作用を有する新規なアゼチジン
スルホン酸誘導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel azetidine sulfonic acid derivatives, and particularly to novel azetidine sulfonic acid derivatives having β-lactamase inhibitory activity.
本発明はよシ詳細には次式一般式■：
〔式中、
Ｒ１は水素原子、α−（チアジアゾール）チオアセチル
基またはα−（アミノチアゾール）−α−メトキシイミ
ノアセチル基を表わし、Ｒ１は水素原子またはメトキシ
基を表わし、Ｒ１は低級アルキル基、アセトキシ基、ア
セトキシメチル基またはチアジアゾールチオメチル基を
表わし、
Ｘは一〇−または−ＮＨ−を表わし、
Ｍは水素原子またはアルカリ金属を表わす。〕で示され
るβ−ラクタマーゼ阻害作用を有するアゼチジンスルホ
ン酸誘導体に関するものである。The present invention is more particularly concerned with the following general formula (1): [wherein R1 represents a hydrogen atom, an α-(thiadiazole)thioacetyl group, or an α-(aminothiazole)-α-methoxyiminoacetyl group, and R1 represents hydrogen represents an atom or a methoxy group, R1 represents a lower alkyl group, acetoxy group, acetoxymethyl group or thiadiazolethiomethyl group, X represents 10- or -NH-, and M represents a hydrogen atom or an alkali metal. ] The present invention relates to an azetidine sulfonic acid derivative having a β-lactamase inhibitory effect.
従来よシβ−ラクタム環を有する抗生物質、すなわちペ
ニシリン化合物ならびにセファロスボリン化合物等が有
用な抗菌剤として化学療法に使用されて来ている。これ
らのβ−ラクタム系抗生物質はある程度巾広い抗菌スペ
クトラムを示し、各種の病原菌に対し優れた効果を示す
ものではあるが、ある種の微生物に対してはその耐性の
ため効果が十分発揮されない事態が生じて来る。この耐
性は、一般的には微生物によシ生産される酵素、すなわ
ちβ−ラクタマーゼによシ、β−ラクタム系抗生物質の
β−ラクタム環の開裂が生じ、その結果該抗生物質が不
活性化されるのが原因であるといわれてお寧シ、この耐
性を生じさせる菌を通常β−ラクタマーゼ耐性菌と称し
、化学療法学的には今日かなシ問題となって来ているも
のである。Conventionally, antibiotics having a ciβ-lactam ring, such as penicillin compounds and cephalosborin compounds, have been used as useful antibacterial agents in chemotherapy. Although these β-lactam antibiotics have a somewhat broad antibacterial spectrum and are highly effective against a variety of pathogenic bacteria, they may not be fully effective against certain microorganisms due to their resistance. will arise. This resistance is generally caused by the cleavage of the β-lactam ring of β-lactam antibiotics by enzymes produced by microorganisms, namely β-lactamases, resulting in the inactivation of the antibiotics. Bacteria that cause this resistance are usually referred to as β-lactamase-resistant bacteria, and they have become a serious problem in chemotherapy.
したがって、β−ラクタム系抗生物質の十分な効果を発
揮させるためにはβ−ラクタマーゼの作用をなくすか、
あるいはその作用を最少に抑えることが必要でアシ、β
−ラクタマーゼの作用の消失ないし抑制作用を有するβ
−ラクタマーゼ阻害剤が開発されて来ている。Therefore, in order to achieve the full effect of β-lactam antibiotics, it is necessary to eliminate the action of β-lactamase.
Alternatively, it is necessary to minimize the effect, and
-β that eliminates or suppresses the action of lactamase
-Lactamase inhibitors have been developed.
とのβ−ラクタマーゼ阻害剤は、前記β−ラクタム系抗
生物質であるペニシリン化合物あるいはセファロスポリ
ン化合物と併用することによって、これら抗生物質の本
来的に所有する抗菌活性を高めることができるのである
。By using these β-lactamase inhibitors in combination with penicillin compounds or cephalosporin compounds, which are β-lactam antibiotics, it is possible to enhance the inherent antibacterial activity of these antibiotics.
本発明者らは有効なβ−ラクタマーゼ阻害剤の開発を目
的として種々検討を行ない、その結果、前記一般式■で
示される新規アゼチジンスルホン酸誘導体がβ−ラクタ
マーゼに対して優れた阻害活性があることを見い出し、
その結果本発明を完成させるに至った。すなわち本発明
はβ−ラクタマーゼ阻害作用を有する一般式１で示され
るアゼチジンスルホン酸誘導体に関するものである。The present inventors conducted various studies with the aim of developing an effective β-lactamase inhibitor, and as a result, the novel azetidine sulfonic acid derivative represented by the general formula (3) has excellent inhibitory activity against β-lactamase. discover something,
As a result, the present invention was completed. That is, the present invention relates to an azetidine sulfonic acid derivative represented by general formula 1 which has a β-lactamase inhibitory effect.
本発明で提供する式Ｉで示されるアゼチジンスルホン酸
誘導体にあっては、アゼチジノン骨格の３位および４位
の置換基においてそれぞれＳあるいはＲの立体配置を取
ることができ、特に次式ｎ１■ならびに■：
（１） （璽）（
ｆｆ）
の立体配置を取る化合物であることが好ましい。In the azetidine sulfonic acid derivative represented by the formula I provided by the present invention, the substituents at the 3- and 4-positions of the azetidinone skeleton can each have an S or R configuration, particularly the following formula n1 and ■: (1) (Seal) (
ff) A compound having the following configuration is preferable.
本発明の式１、ＩＩ、Ｉおよび■で示されるアゼチジン
スルホン酸誘導体の置換基の定義において、Ｒ１のα−
（チアジアゾール）チオアセチル基のチアジアゾールと
しては、１，２．３−チアジアゾール、１，２．４−チ
アジアゾール、１，３゜４−チアジアゾール、１，２．
５−チアジアゾール基であり、これらの基は例えばメチ
ル、エチル、プロピル等の低級アルキル基の置換基を有
していてもよい。In the definition of the substituents of the azetidine sulfonic acid derivatives represented by formulas 1, II, I and ■ of the present invention, α-
(Thiadiazole) Examples of thioacetyl group thiadiazole include 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3°4-thiadiazole, 1,2.
It is a 5-thiadiazole group, and these groups may have a lower alkyl substituent such as methyl, ethyl, propyl, etc.
またα−（アミノチアゾール）−α−メトキシイミノア
セチル基のアミノチアゾールとしては、２−アミノ−１
，３−チアゾール、４−アミノ−１，３−チアゾール、
２−アミノ−１，４−チアゾール、３−アミノ−１，４
−チアゾール基等である。更に、α−メトキシイミノ基
のメトキシ基はｓｙｎ配位、すなわち２配位を取るのが
好ましい。In addition, as aminothiazole with α-(aminothiazole)-α-methoxyiminoacetyl group, 2-amino-1
, 3-thiazole, 4-amino-1,3-thiazole,
2-amino-1,4-thiazole, 3-amino-1,4
-thiazole group, etc. Further, it is preferable that the methoxy group of the α-methoxyimino group has a syn coordination, that is, a two-coordination.
「低級アルキル基」とは炭素原子数１ないし６個の直鎖
あるいは分岐鎖状のアルキル基であって、例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｉｇｏ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、１３０−ブチル、３ｅＣ−ブチＡ／、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ベンチ／ｌ／、１ａｏ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、１ｓｏ−ヘキシル基等の低級アルキル基である。"Lower alkyl group" is a straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, igo-propyl, n-butyl, 130-butyl, 3eC -butyA/, tert-butyl, n-benchi/l/, 1ao-pentyl, n-hexyl, 1so-hexyl and other lower alkyl groups.
Ｂｓの「チアジアゾールチオメチル基」とは上記したチ
アジアゾール基を有するチアジアゾールチオメチル基を
意味する。The "thiadiazole thiomethyl group" of Bs means a thiadiazole thiomethyl group having the above-mentioned thiadiazole group.
Ｍで示されるアルカリ金属としては、ナトリウム、カリ
ウム、リチウム等である。Examples of the alkali metal represented by M include sodium, potassium, and lithium.
本発明で提供される式１、ｎ、’Ｉあるいは■で示され
るアゼチジンスルホン酸誘導体の具体的なものは以下の
ものを挙げることができる。Specific examples of the azetidine sulfonic acid derivatives represented by formula 1, n, 'I, or ■ provided by the present invention include the following.
カリウム（３８，４Ｓ）−４−アセトキシメチル−３−
Ｃ（Ｒ）−ｔ−ヒドロキシエチルツー２−アゼチジノン
−１−スルホネート：
カリウム（３Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシメチル−３−
（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー２−アゼチジノン
−１−スルホネート；
カリウム（３Ｓ、４Ｓ）−４−アセトキシメチル−３−
［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルツー２−アゼチジノン
−１−スルホネート；
カリウム（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−Ｃ（Ｒ
）−１−ヒドロキシエチルツー２−アゼチジノン−１−
スルホネート；
カリウム（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−Ｃ（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチルツー２−アゼチジノン−１−スル
ホネート；
カリウム（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−メチル−
３−Ｃ（Ｒ） −１−ヒドロキシエチルツー２−アゼチ
ジノン−１−スルホネート；カリウム（３Ｒ，４Ｒ）−
３−メトキシ−４−アセトキシ−３−（”（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチルツー２−アゼチジノン−１−スルホネ
ート；カリウム（３Ｓ、４Ｓ）−４−アセトキシメチル
−３−Ｃ（Ｒ）１−（ｌ、２ 、ａ−チアジアゾール−
５−イル）チオアセトキシエチル〕−２−アゼチジノン
−１−スルホネート；
ナトリウム（３Ｓ、４Ｓ）−４−アセトキシメチル−３
−（（Ｒ） −１−（（２−アミノ−４−チアゾリル）
−（ｓｙｎ） −２−メトキシイミノアセトキシ〕エ
チル〕−２−アゼチジノン−１−スルホネー ト ；
ナトリウム（３Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシメチル−３
−（（Ｒ） −１−（２−アミノ−４−チアグリル）
−（ａｙｎ）−２−メトキシイミノアセトアミトコエチ
ル〕−２−アゼチジノン−１−スルホネート；
ナトリウム（ａＲ，４８）−ａ−［： （Ｒ）−１−〔
（２−アミノ−４−チアゾリル）−（ｓｙｎ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕エチル〕−４−［：（１，
２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−２
−アゼチジノン−１−スルホネート。Potassium (38,4S)-4-acetoxymethyl-3-
C(R)-t-hydroxyethyl-2-azetidinone-1-sulfonate: Potassium (3R,4S)-4-acetoxymethyl-3-
((R)-1-hydroxyethyl-2-azetidinone-1-sulfonate; potassium (3S,4S)-4-acetoxymethyl-3-
[(S)-1-Hydroxyethyl-2-azetidinone-1-sulfonate; Potassium (3R,4R)-4-acetoxy-3-C(R
)-1-hydroxyethyl-2-azetidinone-1-
Sulfonate; potassium (3R,4R)-4-methyl-3-C(R)-
1-hydroxyethyl-2-azetidinone-1-sulfonate; potassium (3R,4R)-3-methoxy-4-methyl-
3-C(R)-1-hydroxyethyl-2-azetidinone-1-sulfonate; potassium (3R,4R)-
3-methoxy-4-acetoxy-3-(”(R)-1-
Hydroxyethyl-2-azetidinone-1-sulfonate; Potassium (3S,4S)-4-acetoxymethyl-3-C(R)1-(l,2,a-thiadiazole-
5-yl)thioacetoxyethyl]-2-azetidinone-1-sulfonate; Sodium (3S,4S)-4-acetoxymethyl-3
-((R) -1-((2-amino-4-thiazolyl)
-(syn) -2-methoxyiminoacetoxy]ethyl]-2-azetidinone-1-sulfonate; Sodium (3R,4S)-4-acetoxymethyl-3
-((R) -1-(2-amino-4-thiagril)
-(ayn)-2-methoxyiminoacetamitocoethyl]-2-azetidinone-1-sulfonate; Sodium (aR,48)-a-[: (R)-1-[
(2-amino-4-thiazolyl)-(syn)-2-methoxyiminoacetamido]ethyl]-4-[:(1,
2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-2
-Azetidinone-1-sulfonate.
本発明の新規アゼチジンスルホン酸誘導体ト併用され、
その抗菌活性を上昇することができるβ−ラクタム系抗
生物質としては、通常のペニシリン化合物類、たとえば
アンピシリン、アモキシリン、ヘタシリン、シクラシリ
ン、メシリナム、カルベニシリン、スルペニシリン、チ
カルシリン、ピペラジリン、アモキシリン、メチシリン
、メゾロシリン等およびこれらの塩類、バカンピシリン
、カリンダタリン、タランピシリン、カルベニシリン、
ヒフメシリナム等のエステル類、セファロスポリン化合
物類、たとえばセファロリジン、セファロチン、セファ
ビリン、セフアセドリル、セファゾリン、セファレキシ
ン、セフラジン、セフオキシン、セファマンドール、セ
フオキシン、セフオキシン、セフメタゾール、セファロ
チン、セフオキシン、セファレキシン、セファレキシン
、セフメツキシム、ラタモキセフ、セファクロール、セ
フオキシン、セファトリジン、セフアト四キシル、セフ
ァログリシン、セフゾナム等およびこれら塩類等の各種
グラム降性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌作用を有
するβ−ラクタム系抗生物質を例示することができる。Used in combination with the novel azetidine sulfonic acid derivative of the present invention,
β-lactam antibiotics that can increase their antibacterial activity include common penicillin compounds, such as ampicillin, amoxicillin, hetacillin, cyclacillin, mecillinum, carbenicillin, sulpenicillin, ticarcillin, piperaziline, amoxicillin, methicillin, mesolocillin, etc. and their salts, bacampicillin, calindatalin, talampicillin, carbenicillin,
Esters such as Hifmecillinum, cephalosporin compounds, such as cephalolidine, cephalothin, cefavirin, cefacedryl, cefazolin, cephalexin, cefrazine, cefoxin, cefamandole, cefoxin, cefoxin, cefmetazole, cephalothin, cefoxin, cephalexin, cephalexin, cefmetuxime, Examples of β-lactam antibiotics having antibacterial effects against various Gram-descending and Gram-negative bacteria include latamoxef, cefaclor, cefoxin, cefatridine, cefattetraxyl, cephaloglycin, cefzonam, and their salts. can.
次に本発明のアゼチジンスルホン酸誘導体の製造方法に
ついて記すと、本発明の前記式Ｉで示されるアゼチジン
スルホン酸誘導体は、その置換基Ｈ＋、ＲｔならびにＨ
ｓの種類により、例えば下記反応工程式に示す各種方法
に従い製造することができる。（なお、以下の工程の図
示において、立体配置は略して説明を加える。）
上記反応工程中における化合物の置換基の定義にあって
は、Ｒ４は「エステル残基」を示し、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ ＋、ｆｌｅｅ
＋、ｔ−の各ブチル基等の低級アルキル基が挙げられ
る。Next, to describe the method for producing the azetidine sulfonic acid derivative of the present invention, the azetidine sulfonic acid derivative represented by the formula I of the present invention has substituents H
Depending on the type of s, it can be produced, for example, according to various methods shown in the following reaction scheme. (In the illustrations of the following steps, the steric configuration will be omitted for explanation.) In the definition of the substituent of the compound in the above reaction step, R4 represents an "ester residue", such as methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, n +, free
Examples include lower alkyl groups such as + and t- butyl groups.
またＨｓで示される「保護基」としては、シリル保護基
、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル基
；あるいはフェニル基、バラメトキシフェニル基等を挙
げることができるが、なかでも本発明の製造にあっては
ｔ−ブチルジメチルシリル基またはバラメトキシフェニ
ル基であるのが好ましい。Examples of the "protecting group" represented by Hs include silyl protecting groups, such as trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, diphenyl-t-butylsilyl; or phenyl, paramethoxyphenyl, etc. Among these, t-butyldimethylsilyl group or paramethoxyphenyl group is particularly preferred in the production of the present invention.
「水酸基の保護基」であるＲ６は、トリメチルシリル、
トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェ
ニル−ｔ−ブチルシリル基等のシリル基；ベンジルオキ
シカルボニル基：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−二） ｏ ヘンシルオキシカルボニル基等の置
換ベンジルオキシカルボニル基、その他通常使用される
水酸基の保護基が挙げられる。R6, which is a "hydroxyl protecting group", is trimethylsilyl,
Silyl group such as triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, diphenyl-t-butylsilyl group; benzyloxycarbonyl group: p-nitrobenzyloxycarbonyl group, o-2) o Substituted benzyloxycarbonyl group such as hensyloxycarbonyl group , and other commonly used hydroxyl group-protecting groups.
Ｒ？およびＲａで示される「アシル基」としては、アセ
チル基、プロピオニル基等の低級アシル基が例示され、
Ｒ１の「ハロゲン原子とは塩素、臭素、ヨウ素等である
。R? Examples of the "acyl group" represented by and Ra include lower acyl groups such as an acetyl group and a propionyl group,
The "halogen atom" for R1 is chlorine, bromine, iodine, etc.
本発明の式■で示されるアゼチジンスルホン酸誘導体は
、その具体的−型造方法として、例えばグリオキシ酸モ
ノ水和物およびｐ−アニシジンから誘導されるｐ−アニ
シドイルグリオキザル酸メチル〔実施例１での化合物（
３）〕とジケテンと゛を縮合させて得た化合物ｒｖ（Ｒ
４＝メチル；Ｒ５＝パラメトキシフェニル）を出発化合
物として、上記工程式に示す如くアゼチジノン骨格の３
位置換基のカルボニル基を還元し、化合物Ｖ（Ｒ４＝メ
チル；Ｒｌ、、 バラメトキシフェニル）とシ、更に■
→％１１→１あるいは■→ｖＩ→■→Ｘ→■の各製造ル
ートによシ得ることができる。The azetidine sulfonic acid derivative represented by formula (1) of the present invention can be prepared by using, for example, methyl p-anisidoylglyoxalate derived from glyoxylic acid monohydrate and p-anisidine as a specific molding method. The compound at 1 (
3)], diketene, and the compound rv (R
4=methyl; R5=paramethoxyphenyl) as a starting compound, the azetidinone skeleton 3
The carbonyl group of the position substituent is reduced, compound V (R4=methyl; Rl, ramethoxyphenyl), and further ■
→%11→1 or ■→vI→■→X→■ It can be obtained by each production route.
詳細には、前記化合物■をメタノール、エタノール、プ
ロパツール、イソプロパツール等の低級アルコール中、
水素化ホウ素ナトリウム等により還元を行ない化合物Ｖ
とする。次いで所望ならばこの段階で化合物Ｖにおける
３位置換基：α−ヒドロキシエチル基の水酸基の配位を
それぞれＲ配位あるいはＳ配位の化合物に分割し、その
水酸基を前記した所望の水酸基の保護基で保言】を行な
い、化合物■へ導びく。In detail, the above compound
Compound V is obtained by reduction with sodium borohydride etc.
shall be. Next, if desired, at this step, the coordination of the hydroxyl group of the 3-position substituent in compound V: α-hydroxyethyl group is divided into R- or S-coordination compounds, and the hydroxyl group is protected by the desired hydroxyl group described above. Make the following assertion in the group and lead to the compound ■.
次いで第一の方法として、上記のようにして得られた化
合物■における４位：カルボニルエステル基をＯＲ４で
示されるアシルオキシ基、好ましくはアセチルオキシ基
へ変換し、化合物四となし、更に４位置換基中のＯＲ’
を所望のＲＩＸ基とし、１位をスルホン酸基となすこと
により本発明の目的化合物であるアゼチジンスルホン酸
誘導体Ｉへ誘導するのである。Next, as a first method, the carbonyl ester group at the 4-position in the compound (1) obtained as described above is converted to an acyloxy group, preferably an acetyloxy group, represented by OR4 to form a compound (4), and the 4-position is further substituted. OR' in the base
By setting the desired RIX group and setting the 1-position to a sulfonic acid group, the azetidine sulfonic acid derivative I, which is the object compound of the present invention, is derived.
この場合のアゼチジノン骨格の１位のスルホン酸基の導
入は、例えば１位のＮ原子に置換される水素原子をスル
ホン酸基に置き代えることによシ実施することができる
が、そのようなスルホン酸基の導入はジメチルホルムア
ミド−スルホン酸錯体等のスルホン化試薬が使用される
。該スルホン化試薬の反応では、中間生成物として一担
テトラアルキルースルホニウムの四級アンモニウム化合
物が生成するので、これを所望の方法によジアルカリ金
属塩とすることによシ、化合物■へ導びくことになる。In this case, the introduction of the sulfonic acid group at the 1st position of the azetidinone skeleton can be carried out, for example, by replacing the hydrogen atom substituted with the N atom at the 1st position with a sulfonic acid group. A sulfonating reagent such as dimethylformamide-sulfonic acid complex is used to introduce acid groups. In the reaction of the sulfonating reagent, a quaternary ammonium compound of mono-supported tetraalkyl sulfonium is produced as an intermediate product, and this can be converted into a dialkali metal salt by a desired method to lead to compound (2). It turns out.
他方、等二の方法としては、前記の工程で得られた化合
物■における４位置換基：カルボニルエステル基を、例
えば前記低級アルコール中で水素化ホウ素ナトリウムに
よシ還元し、−担ヒドロキシメチル置換の化合物■（Ｒ
’＝ＯＨ）とし、この水酸基をアセチル化し、アセトキ
シメチル置換の化合物ｙＩ（Ｒａ＝ミニアセチルするか
、あるいは−担ハロゲン化しノ・ロゲンメチル化合物Ｘ
１（Ｒ”＝ハロゲン）としたのち、所望のチアジアゾー
ルチオ基を導入する。その後、かくして誘導された化合
物１・摺の３位置換基：ＯＲ６を遊離の水酸基あるいは
アミノ基に変換した化合物■（ＨＸ＝ＯＨまたはＮＨ，
）としたのち、置換基Ｒ１を導入し、化合物Ｘとなし、
前記したスルホン化試薬を作用させ１位をスルホン酸基
とすることによシ、本発明の式１で示されるアゼチジン
スルホン酸化合物へ変換することによシ製造される。On the other hand, in the second method, the 4-position substituent: carbonyl ester group in the compound (1) obtained in the above step is reduced by, for example, sodium borohydride in the lower alcohol, and -carboxylated hydroxymethyl substitution is performed. The compound ■(R
'=OH), and this hydroxyl group is acetylated to form an acetoxymethyl-substituted compound yI (Ra=mini-acetyl, or --carrying halogenated non-rogenmethyl compound
1 (R"=halogen), and then introduce the desired thiadiazolethio group. Then, the thus derived compound 1.Suri's 3-position substituent: A compound (■) in which OR6 is converted to a free hydroxyl group or an amino group. HX=OH or NH,
), then introduce a substituent R1 to form a compound X,
It is produced by converting it into the azetidine sulfonic acid compound represented by Formula 1 of the present invention by converting the 1-position into a sulfonic acid group by the action of the above-mentioned sulfonating reagent.
また一方、後者の製造工程で中間生成物として使用する
化合物■（Ｈａミツアセチルは、例えばエチルヒドロキ
シブチレートとＮ−（）リメチルシリル）シンナマルド
イミンとの縮合反応によって得られる例えば１−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−３−（α−ヒドロキシエチル）−
４−（β−スチリル）−２−アゼチジノンＸ１（Ｒ’＝
トリメチルシリル：Ｒ’＝フェニル）をオゾン酸化し、
その後水素化ホウ素ナトリウムによる還元、無水酢酸に
よるアセチル化によっても製造することも出来る。On the other hand, the compound (1) used as an intermediate product in the latter manufacturing process, e.g. 1-t-butyldimethyl, is obtained by the condensation reaction of e.g. Silyl-3-(α-hydroxyethyl)-
4-(β-styryl)-2-azetidinone X1 (R'=
Trimethylsilyl: R'=phenyl) is oxidized with ozone,
It can also be produced by subsequent reduction with sodium borohydride and acetylation with acetic anhydride.
本発明の式Ｉで示されるアゼチジンスルホン酸誘導体は
、基本的にはＲ１、Ｒ１およびＲ３の置換基の相違によ
り上記の各工程を適宜組合せることにより製造すること
ができるが、これらの工程の所望の段階で、アゼチジノ
ン骨格の３位、４位ならびに３位置換基中のＸ−Ｒ１の
配位がそれぞれＲあるいはＳ配位の化合物とすることが
でき、立体化学的にも興味のある製造方法であるといえ
る。The azetidine sulfonic acid derivative represented by formula I of the present invention can basically be produced by appropriately combining the above steps depending on the difference in the substituents of R1, R1 and R3. At the desired stage, the 3- and 4-positions of the azetidinone skeleton, as well as the X-R1 coordination in the 3-position substituent, can be R or S coordination compounds, respectively, and stereochemically interesting compounds can be created. It can be said that it is a manufacturing method.
なお、上記各工程での反応条件、反応試薬、立体配位α
よシ詳細な説明は、以下の実施例から容易に理解され、
それらを適宜組合せ本発明の化合物ｉを製造することが
可能となる。したがってその範囲を逸脱しない限シ、本
発明の化合物の製造方法に包含されるものと理解された
い。In addition, the reaction conditions, reaction reagents, and steric coordination α in each of the above steps
A more detailed explanation can be easily understood from the following examples,
Compound i of the present invention can be produced by appropriately combining them. Therefore, it should be understood that the method for producing the compound of the present invention includes the method as long as it does not depart from the scope thereof.
以下に本発明を実施例により詳細に説明する。The present invention will be explained in detail below using examples.
なお、下記実施例中の略号は次の意味を有する。In addition, the abbreviations in the following examples have the following meanings.
Ｍｅ＝メチル、Ｂｕｔ＝ブチル、１ｐｒ＝イソプロピル
、ＡＣ＝Ｃニアセチルｈ＝フェニル、ＰＮＢ＝パラニト
ロベンジルオキシカルボニル、ＰＭＢ：Ｐ−メトキシフ
ェニル。Me = methyl, But = butyl, 1pr = isopropyl, AC = C niacetyl h = phenyl, PNB = paranitrobenzyloxycarbonyl, PMB: P-methoxyphenyl.
実施例に
グリオキザル酸モノ水和物（１）をメタノールで処理し
て得たα−メトキシ−α−ヒドロキシ酢酸メチル（２）
とパラアニシジンをベンゼン中縮合させ化合物（３）を
得る。次いで、アルゴンガス気流下に化合物（３）６６
ｆおよびイミダゾール２３．３ｔのジクロルメタン４５
０ｄ溶液に、用時蒸留したジケテン２６．８ｍのジクロ
ルメタン８〇−溶液を氷冷下５０分間を要し滴下し、更
に室温にて２時間攪拌した。反応液にジクロルメタン１
００ゴを加え、有機層をＩＮ−塩酸、５％炭酸水素す）
ＩＪウム溶液、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジクロルメタン
−ｎ−ヘキサンより再結晶し、化合物（４）を６７．６
ｒ（７ｔ、ａ％）得た。In Example, α-methoxy-α-hydroxymethyl acetate (2) obtained by treating glyoxalic acid monohydrate (1) with methanol.
and para-anisidine are condensed in benzene to obtain compound (3). Then, compound (3) 66 was added under an argon gas flow.
f and imidazole 23.3t dichloromethane 45
A solution of 26.8 m of diketene distilled before use in 80 m of dichloromethane was added dropwise to the 0d solution over 50 minutes under ice cooling, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. 1 1 dichloromethane in the reaction solution
00g and the organic layer was diluted with IN-hydrochloric acid and 5% hydrogen carbonate)
Wash sequentially with IJum solution and saline, and dry with magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was recrystallized from dichloromethane-n-hexane, and compound (4) was obtained with 67.6
r (7t, a%) was obtained.
ＩＲＣＣＨＣ’ｓ ）ｃｍ−’ ： １７５ ＯＮＭＲ
（ＣＤＣ１，、δ） ： ２．４１ （３Ｈ１Ｓ）Ｓ３
．８０（３Ｈ，ｇ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、４．４６
（３Ｈ，ｄ）、５，０２．（３Ｈ，ｄ）。IRCCH's ) cm-': 175 ONMR
(CDC1,, δ): 2.41 (3H1S)S3
．． 80 (3H, g), 3.82 (2H, s), 4.46
(3H, d), 5,02. (3H, d).
実施例２：
実施例１で得た化合物（４）６７． Ｏｆのイングロパ
ノール４．８を懸濁液に、室温にて水素化ホウ素ナトリ
ウム２．７４ ？を加え、攪拌する。１時間後に水素化
ホウ素ナトリウム０．６８３９を更に追加し、２時間攪
拌する。反応終了後、溶媒を留去し、残渣を飽和塩化ア
ンモニウム溶液に注入し、ジクロルメタンで抽出する。Example 2: Compound (4) obtained in Example 1 67. Of Ingropanol 4.8 to a suspension, sodium borohydride 2.74 at room temperature? Add and stir. After 1 hour, an additional 0.6839 g of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred for 2 hours. After the reaction is complete, the solvent is distilled off, the residue is poured into saturated ammonium chloride solution, and extracted with dichloromethane.
食塩水にて洗浄し、乾燥後溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトにて精製し、化合物（５）を油状
物として５５．４ｆ（８２，０％）得た。After washing with brine and drying, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 55.4f (82.0%) of compound (5) as an oil.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｆｌ−１： １７５０化合物（５
）１９．Ｏｆ、ギ酸４．７３ゴ、トリフェニルホスフィ
ン３２．４ｔのＴＨＦ４３０ｄ溶液に、水冷下にジエチ
ルアゾジカルボキシレート１９．３−を徐々に加え、次
いで室温に２８時間攪拌する。IR (Nujol) cfl-1: 1750 compounds (5
)19. To a THF430d solution of Of, 4.73 g of formic acid, and 32.4 t of triphenylphosphine, 19.3 g of diethyl azodicarboxylate was gradually added under water cooling, and the mixture was then stirred at room temperature for 28 hours.
溶媒を留去し、残渣をジクロルメタンで抽出し、水洗後
硫酸マグネシウムに乾燥し、溶媒を留去する。残留物を
シリカゲルカラムにて精製し、化合物（６）を無色油状
物として１３．６ｒ（６７，５％）得た。The solvent was distilled off, the residue was extracted with dichloromethane, washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified using a silica gel column to obtain 13.6r (67.5%) of compound (6) as a colorless oil.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ＣＩｌｌ−凰 ：、１７５０，１
５１ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ）
、１．３１（３Ｈ，ｄ）、１．５１（３Ｈ，ｄ）、３．
４９（ＩＨ，（１）、３、．８０（３Ｌ８）、４．４９
（ＩＨ，ｄ）。IR (Nujol) CIll-凰:, 1750, 1
51ONMR (CDCI,) δ: 1.23 (3H, d)
, 1.31 (3H, d), 1.51 (3H, d), 3.
49 (IH, (1), 3, .80 (3L8), 4.49
(IH, d).
実施例４：
化合物（６）１３．６ｆを０．２Ｎ−ＨＣＩ−ＴＨＦ
混液に加え、室温にて１５時間攪拌する。溶媒を留去し
、ジクロルメタンで抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去し
、得られた残留物をジクロルメタン−ｎ−ヘキサンよシ
再結晶し、化合物（７）を微黄色結晶として１１．ＩＰ
（８６，８％）得た。Example 4: Compound (6) 13.6f in 0.2N-HCI-THF
Add to the mixture and stir at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off, extracted with dichloromethane, washed with water, dried, and then the solvent was distilled off. The resulting residue was recrystallized from dichloromethane-n-hexane to give compound (7) as pale yellow crystals.11. IP
(86.8%) was obtained.
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｌに一鳳 ：１７５ＯＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ、）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ）、１．２８（３Ｈ，
ｄ）、１．３４（３Ｈ，ｄ）、３．７４（３Ｈ，ａ）。IR (KBr) crl ni Ichiho: 175ONMR (CD
CI, ) δ: 1.20 (3H, d), 1.28 (3H,
d), 1.34 (3H, d), 3.74 (3H, a).
実施例５：
（Ａ） 化合物（７）１０ｆ、イミダゾール８．８６
ｆおよびジメチルホルムアミド４５ｍ１の混合物に、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロライド９．８２？のジメチ
ルホルムアミド４０ｍ！、溶液を加え、５０℃にて３時
間攪拌した。次いで反応液を酢酸エチル３８〇−中に注
ぎ、水−Ｉ Ｎ−ＨＣ１、食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウム乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物を
シリカゲルクロマトにて精製し、白色固形物として化合
物（８）を１２．２Ｆ（８９，０％）得た。Example 5: (A) Compound (7) 10f, imidazole 8.86
To a mixture of f and 45 ml of dimethylformamide, t
-Butyldimethylsilyl chloride 9.82? 40m of dimethylformamide! , solution was added and stirred at 50°C for 3 hours. The reaction solution was then poured into 380 ml of ethyl acetate, washed successively with water-IN-HC1 and brine, and dried with magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography to obtain 12.2F (89.0%) of compound (8) as a white solid.
ＩＲ（ＫＢｒ ）ｃＷｌ−’ ： １７５０．１５１０
（Ｂ） 次いで化合物（８） １０ ｙをメタノール
２５〇−一水３０ｆｎｔ混液に溶解し、ｌＮ−ＮａＯＨ
５４，１ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。溶媒を留
去し、水を加えジクロルメタンにて洗浄し、水層を２Ｎ
−ＨＣ’１にてｐＨ３，０とし酢酸エチルで抽出する。IR(KBr)cWl-': 1750.1510
(B) Next, compound (8) 10y was dissolved in a mixture of 250 methanol and 30 fnt of water, and 1N-NaOH
54.1 ml was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, water was added and washed with dichloromethane, and the aqueous layer was diluted with 2N
- Adjust the pH to 3.0 with HC'1 and extract with ethyl acetate.
有機層を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
すると、微黄色固形物として化合物（９）を８．６ ｆ
（９５，９％）得た。The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off, yielding compound (9) as a slightly yellow solid at 8.6 f.
(95.9%) obtained.
ＩＲ（ＫＢｒ）３−凰：１７５０．１７２０．１５１Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、 ）δ： ０．０ ？ （６Ｈ，ｓ
）、０．７５（９Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｄ）、
３．７６（３Ｈ，８）、７．９０（ＩＨ，ｂｓ）。IR(KBr)3-凰:1750.1720.151O
NMR (CDCI, )δ: 0.0? (6H,s
), 0.75 (9H, s), 1.29 (3H, d),
3.76 (3H, 8), 7.90 (IH, bs).
実施例６：
（Ａ） 化合物（９） ８．３ Ｆをジメチルホルム
アミド５０−一氷酢酸２１，９−混液に溶解し、Ｐｂ（
ＯＡｃ）。Example 6: (A) Compound (9) 8.3F was dissolved in a mixture of dimethylformamide 50-monoglacial acetic acid 21,9- and Pb(
OAc).
１６．０４Ｆを加え４０℃にて２０分間攪拌する。Add 16.04F and stir at 40°C for 20 minutes.
反応終了後酢酸エチルで抽出し、有機層を５％炭酸水素
ナトリウム溶液、０．２Ｎ−ＭＣＩ、水にて順次洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残使物
をシリカゲルクロマトにて精製し、黄色固形物として化
合物（１０） ８．１ ？ （９３，９％）得た。After the reaction is completed, the mixture is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed successively with 5% sodium bicarbonate solution, 0.2N-MCI, and water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified using silica gel chromatography to obtain compound (10) 8.1? as a yellow solid. (93.9%) obtained.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’ ：１７６０，１５２ＯＮ
ＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ： ２．１０（３Ｈ，！ｌ）、３
．８３（３Ｈ，ｓ）。IR(Nujol)cm-' :1760,152ON
MR (CDCI3) δ: 2.10 (3H,!l), 3
．． 83 (3H, s).
（Ｂ） 次いで化合物（１０）３．Ｏｆをメタノール
−水混液中Ｃ−ＨＣｌ ｌ ｌ、 ４ 、ｇを加え室温
にて３，５時間撹拌する。反応終了後、ｐＨ７，Ｑのリ
ン酸緩衝液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗、乾燥後留去し、得られた残留物をシリカゲルクロ
マトにてＦｉｔ！Ｊ５シ、黄色固形物として化合物（１
１）を１．０８ｆ（５１％）得た。(B) Then compound (10)3. 4 g of C-HCl was added to Of in a methanol-water mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After the reaction is completed, the mixture is poured into a phosphate buffer of pH 7.Q and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried, and then evaporated, and the resulting residue was subjected to silica gel chromatography using Fit! J5, the compound (1
1.08f (51%) of 1) was obtained.
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ：１７４０．１５１ＯＮＭＲ
（ＣＤＣＩ、）δ：１．３７（３Ｈ，ｄ）、２．１５（
３Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）。IR(KBr)cm-' :1740.151ONMR
(CDCI,) δ: 1.37 (3H, d), 2.15 (
3H,s), 3.78(3H,s).
（Ａ） 化合物（１１） １ ｆ、 ４−ジメチル
アミノピリジン８７５■およびジクロルメタン３０ｍ溶
液に、０℃水冷下パラニトロベンジルクロロホルメー）
１．４６Ｐを加え、室温にて１８時間攪拌する。(A) Compound (11) 1 f, 4-Dimethylaminopyridine (875 μm) and dichloromethane (30 m solution) at 0° C. under water cooling (p-nitrobenzyl chloroforme)
Add 1.46P and stir at room temperature for 18 hours.
反応終了後ジクロルメタンを加え、ｌＮ−ＨＣｌ、５％
炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。残留物をシリカゲルクロマトにて精
製し、黄色固形物として化合物（１２）を１．１９Ｆ（
７２，７％）得た。After the reaction was completed, dichloromethane was added, and 1N-HCl, 5%
Wash successively with sodium bicarbonate solution, water, and dry over magnesium sulfate. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain compound (12) as a yellow solid at 1.19F (
72.7%) was obtained.
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ：１７３０．１５２０゜（Ｂ
） 次いで化合物（１２） １．０８ ？をアセトニ
トリル１６−に溶解し、−１０℃冷却下セリウムアンモ
ニウムニトレート２．５８ｆ−水１６−溶液を滴下する
。−５〜Ｏ℃にて１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出する
。有機層を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルクロマトで精製し、油状物として化合物（１３）を
６０２■（７２，５％）得た。IR (KBr) cm-': 1730.1520° (B
) Then compound (12) 1.08 ? is dissolved in acetonitrile (16), and a solution of cerium ammonium nitrate (2.58f) in water (16) is added dropwise while cooling at -10°C. Stir for 1 hour at -5~O<0>C and extract with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 602 cm (72.5%) of Compound (13) as an oil.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｒＩＬ−’ ： １７８０，１
７４０．１６１０゜
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．４６（３Ｈ，ｄ）、２．
１０（３Ｈ，ｓ）。IR(Nujol)crIL-': 1780,1
740.1610°NMR (CDC13) δ: 1.46 (3H, d), 2.
10 (3H, s).
（Ｃ）上記で得られた化合物（１３） ３５８Ｉｎ９を
ジクロルメタン８Ｈに溶解し、θ℃冷冷却レジメチルホ
ルムアミド−スルホン酸錯体１Ｍ溶液１．ｓａゴを滴下
し、同温にて１時間攪拌する。次りでスルホン酸錯体溶
液を更に１．５３ｍ加え、２．５時間攪拌する。反応終
了後、反応液を０．５ Ｍ ！Ｊン酸水素カリウム溶液
中に注入し、ジクロルメタンにて洗浄し、水層に（ｎ−
Ｂｕ）、Ｎ−８ｏ、３４５ｍ９を加えジクロルメタンで
抽出する。溶媒を留去すると、油状物として化合物（１
４）を６６４１ｎ９（９４，１％）得る。(C) Compound (13) 358In9 obtained above was dissolved in dichloromethane 8H, and a 1M solution of dimethylformamide-sulfonic acid complex was cooled at θ°C. Sago was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. Next, an additional 1.53 m of the sulfonic acid complex solution was added, and the mixture was stirred for 2.5 hours. After the reaction is completed, the reaction solution is diluted to 0.5 M! It was injected into potassium hydrogen phosphate solution, washed with dichloromethane, and added to the aqueous layer (n-
Bu), N-8o, and 345m9 were added and extracted with dichloromethane. When the solvent is distilled off, the compound (1
4) to obtain 6641n9 (94.1%).
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｚ−’ ： １７８０．１７５０．
１６１０．１５１０゜
（Ｄ） 次イテ上記で得た化合物（１４）６６４ｒｎ
９をＴＨＦ２．２−およびメタノール６．５ゴ混液に溶
解し、５％パラジウム炭素にて水素添加を行なう。IR(Nujol)z-': 1780.1750.
1610.1510° (D) Next compound (14) obtained above 664rn
9 was dissolved in a mixture of 2.2 - THF and 6.5 methanol, and hydrogenated using 5% palladium on carbon.
理論案の水素の吸収後触媒を戸別し、ν液を減圧留去す
る。残査を水−メタノール１：１混液２〇−に溶解し、
Ｄｏｗｅｘ ５０ ｗ−Ｘ、 ６．５９を加え、室温
にて１時間攪拌する。ｒ液を減圧留去し、メタノールを
除去し、残留物を水酸化カリウム水溶液にて中和し、得
られた水溶液を凍結乾燥し、化合物（１５）を粉末とし
て２５０ダ（８３，７％）得た。After the theoretical hydrogen absorption, the catalyst is separated and the ν liquid is distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in a 1:1 mixture of water and methanol.
Add Dowex 50 w-X, 6.59 and stir at room temperature for 1 hour. The r liquid was distilled off under reduced pressure, methanol was removed, the residue was neutralized with an aqueous potassium hydroxide solution, the resulting aqueous solution was freeze-dried, and compound (15) was powdered at 250 Da (83.7%). Obtained.
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃＭ−” ： １７５０．１２２ＯＮ
ＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ）、２．１６（
３Ｈ，ａ）、３．４５（ｔＨ，ｄｄ）、４．１・１〜４
．３８（ＩＨ，ｍ）、６．４４（ＩＨ，ｄ）。IR(KBr) cM-”: 1750.122ON
MR (D, O) δ: 1.29 (6H, d), 2.16 (
3H, a), 3.45 (tH, dd), 4.1・1-4
．． 38 (IH, m), 6.44 (IH, d).
（Ａ） 実施例２で得た化合物（５）４．１８ ？、
イミダゾール３．６７ Ｆおよびジメチルホルムアミド
６〇−混合液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
４．０７ｆのジメチルホルムアミド１０ｍ溶液を加え、
室温にて３．５時間攪拌する。次いで実施例５と同様処
理し、化合物（１７）を３．６７ｆ（６４，４％）油状
物として得た。(A) Compound (5) obtained in Example 2 4.18 ? ,
To a mixture of imidazole 3.67 F and dimethylformamide 60, add a 10 m solution of t-butyldimethylsilyl chloride 4.07 F in dimethylformamide,
Stir for 3.5 hours at room temperature. The mixture was then treated in the same manner as in Example 5 to obtain 3.67f (64.4%) of compound (17) as an oil.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３−凰 ：１７５０ 、１５１０゜
（Ｂ） 次いで化合物（１７） ２．２１ ｆをメタ
ノール６０ｍに溶解し、水冷下に水素化ホウ素ナトリウ
ム５００ダを加え、室温にて０．５時間撹拌し、さらに
水素化ホウ素ナトリウム５００ｒｎ９を追加し、０．５
時間攪拌する。反応終了後溶媒を留去し、残留物を飽和
塩化アンモニウム水溶液３０ｍｇ中に注ぎ、ジクロルメ
タンにて抽出する。水洗、乾燥後溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムにて精製し、油状物として化合物（
１８）１．１７ｔ（（ＪＬ４％）得た。IR (Nujol) 3-凰: 1750, 1510° (B) Next, compound (17) 2.21 f was dissolved in 60 ml of methanol, 500 da of sodium borohydride was added under water cooling, and the mixture was heated at room temperature for 0.5 hour. Stir and further add 500rn9 of sodium borohydride, 0.5
Stir for an hour. After the reaction is complete, the solvent is distilled off, the residue is poured into 30 mg of a saturated ammonium chloride aqueous solution, and extracted with dichloromethane. After washing with water and drying, the solvent was distilled off, and the residue was purified using a silica gel column to obtain the compound (
18) 1.17t ((JL 4%)) was obtained.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃＩｒＬ−’ ：１７３５ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ、）δ： ０．０８（６Ｈ，ｓ）、０．８３（
９Ｈ，ｓ）、１．３２（３Ｈ，ｄ）、３．７９（３Ｈ，
３）。IR(Nujol)cIrL-': 1735NMR(
CDCI, ) δ: 0.08 (6H, s), 0.83 (
9H, s), 1.32 (3H, d), 3.79 (3H,
3).
（Ａ） 化合物（１８） １．７７ ｆ、ピリジン１
０．５ｍおよび無水酢酸１．４−の混合物を室温にて１
，５時間攪拌する。反応終了後、エーテルを加え、ｌＮ
−ＨＣｌ ２Ｑ、ｚ、水にて順次洗浄し、乾燥後溶媒
を留去すると白色固形物として化合物（１９） １．
８Ｐ（９１Ｘ）を得た。(A) Compound (18) 1.77 f, pyridine 1
A mixture of 0.5 m
, stir for 5 hours. After the reaction is complete, add ether and
-HCl 2Q, z, and water were washed sequentially, and after drying, the solvent was distilled off to obtain compound (19) as a white solid.
8P(91X) was obtained.
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−’ ：１７４０（Ｂ） 次
いで化合物（１９）１．８ＰのＴＨＦ溶液に（ｎ−Ｂｕ
）、Ｎ−ＦのＩＭ−ＴＨＦ溶液４．８６ ｍｌを加え１
時間攪拌する。反応終了後、ジクロルメタンで抽出し、
水洗、乾燥後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマ
トにて精製し、結晶として化合物（２０）を１．２Ｆ（
９２，６％）得た。IR(KBr)crn-': 1740(B) Then, (n-Bu
), add 4.86 ml of IM-THF solution of N-F and
Stir for an hour. After the reaction is complete, extract with dichloromethane,
After washing with water and drying, the solvent was distilled off, and the residue was purified using silica gel chromatography to form compound (20) as crystals at 1.2F (
92.6%) was obtained.
ＩＲ（ＮｕｊＯｌ）ｃｍ−’ ：１７３５ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ、 ）δ：１．３８（３Ｈ，ｄ）、２．０６（３
Ｈ，ｓ ）、３．８０（３Ｈ，ｓ ）。IR(NujOl)cm-': 1735NMR(C
DCI, )δ: 1.38 (3H, d), 2.06 (3
H,s), 3.80 (3H,s).
化合物（２０）９３２ダ、トリフェニルホスフィン１．
６７Ｆ、５−カルボキシメチルチオ−１，２゜３−チア
ジアゾール１．１２ ｔのＴＨＦ２１−溶液を０℃に氷
冷し、ジエチルアゾジカルボキシレート１．０ｍを徐々
に加え、室温で１８時間攪拌する。Compound (20) 932 da, triphenylphosphine 1.
A solution of 1.12 t of 67F, 5-carboxymethylthio-1,2°3-thiadiazole in THF21 is ice-cooled to 0°C, 1.0 ml of diethyl azodicarboxylate is gradually added, and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours.
溶媒を留去し、ジクロルメタンで抽出し、ｌＮ−ＨＣｌ
、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し
、乾燥後溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムに
て精製し、油状物として化合物（２１） １．４ ｆを
得た。The solvent was distilled off, extracted with dichloromethane, and extracted with 1N-HCl.
, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and brine, and after drying, the solvent was distilled off. The residue was purified using a silica gel column to obtain 1.4 f of compound (21) as an oil.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ ）ｃＩｎ−’ ： １７５ ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ、）δ：１．３９（３Ｈ，ｄ）、２．１３
（３Ｈ，ｓ）、３．６９（２Ｈ２’）、３．７６（３Ｈ
，ｓ）、８．４６（ＩＨ，ｓ）。IR(Nujol)cIn-': 175 ONM
R (CDCI,) δ: 1.39 (3H, d), 2.13
(3H,s), 3.69(2H2'), 3.76(3H
, s), 8.46 (IH, s).
実施例１１：
化合物（２１） １．６０ ｔを用い、実施例７に記
載の方法に準する処理を行ない、化合物（２２）を粉末
として１．０５Ｆ（８７，６％）得た。Example 11: Using 1.60 t of compound (21), a treatment similar to the method described in Example 7 was performed to obtain 1.05F (87.6%) of compound (22) as a powder.
ＩＲ（ＫＢｒ）ＣＩ！１−’：１７４０．１２５０．１
０５Ｏ１０５ＯＮ、Ｏ）δ：１，３０（３Ｈ，ｄ）、３
．５０（ＩＨ，ｔ）、４．０６（２Ｈ，８）、４．２６
〜４．３４（ＩＨ。IR(KBr)CI! 1-':1740.1250.1
05O105ON, O) δ: 1,30 (3H, d), 3
．． 50 (IH, t), 4.06 (2H, 8), 4.26
~4.34 (IH.
ｍ）、４．３９〜４．４８ （２Ｈ、ｍ ）、５．２４
〜５．５２（ＩＨ，ｍ）、８．７４（ＩＨ，Ｓ）。m), 4.39-4.48 (2H, m), 5.24
~5.52 (IH, m), 8.74 (IH, S).
実施例１２：
実施例９で得た化合物（２０） ５．１ ｙを用い、実
施例７のＡおよびＢと同様の反応を行ない、化合物（２
３）および（２４）を得た。各化合物の物性値は以下の
とおりである。Example 12: Using the compound (20) 5.1y obtained in Example 9, the same reaction as in A and B of Example 7 was carried out to give compound (20) 5.1y.
3) and (24) were obtained. The physical property values of each compound are as follows.
化合物（２３）：黄色油状物（収率８４．５％）ＩＲ（
Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’ ： １７５０．１５１０．１３
５ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ）、
２．０４（３Ｈ２３）、３．４４（ＩＨ，ｄｄ）、３．
８０（３Ｈ，８）、５．２６（２Ｈ１ｓ）。Compound (23): Yellow oil (yield 84.5%) IR (
Nujol) cm-': 1750.1510.13
5ONMR (CDCI,) δ: 1.50 (3H, d),
2.04 (3H23), 3.44 (IH, dd), 3.
80 (3H, 8), 5.26 (2H1s).
化合物（２４）：油状物（収率９３．４％）ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ −凰 ：１７５ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ：１．４６（３Ｈ，ｄ）、２．０６（３Ｈ２３）
、３．２３〜３．３６（ＩＨ，ｍ）、３．６７〜３．８
３（ＩＨ，ｍ）、４．０７〜４．４８ （３Ｈ、ｍ ”
）、５．２６（２Ｈ、ｓ ）、６．２２ （ＩＨ，ｂｓ
）。Compound (24): Oil (yield 93.4%) IR (Nu
jol)cm-凰:175ONMR(CDCl
3) δ: 1.46 (3H, d), 2.06 (3H23)
, 3.23-3.36 (IH, m), 3.67-3.8
3 (IH, m), 4.07-4.48 (3H, m ”
), 5.26 (2H, s ), 6.22 (IH, bs
).
化合物（２４） ２．９４９のメタノール４６ゴ溶液を
、実施例７のＣと同様５％パラジウム−炭素にて水素添
加し、同様処理し、化合物（２５）を油状物として２．
０４ｆ（９３，４％）得た。A methanol 46 solution of compound (24) at 2.949% was hydrogenated with 5% palladium-carbon and treated in the same manner as in C of Example 7 to obtain compound (25) as an oil.
04f (93.4%) was obtained.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｒＩｔ″″’ ：１７５０ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ、）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ）、３．００（
ＩＨ，ｄ、ｄ）、３．６５〜３．８２（ＩＨ，ｍ）、３
．９６〜４．４３（３Ｈ，ｍ）、６．４６（ＩＨ，ｂｓ
）。IR(Nujol)crIt″″’: 1750NMR
(CDCI,) δ: 1.33 (3H, d), 3.00 (
IH, d, d), 3.65-3.82 (IH, m), 3
．． 96-4.43 (3H, m), 6.46 (IH, bs
).
実施例工４：
実施例１３で得た化合物（２５） １．４９ ｆ、
トリエチルホスフィン４．１８Ｐ、２−（２−クロロア
セタミドチアゾール−４−イル’） −（Ｚ） −２−
メトキシイミノ酢酸４．４２ｔのＴＨＦ２３０ゴ溶液を
０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート２．５
１ ｍを徐々に滴下し、室温にて１８時間攪拌する。反
応終了後ジクロルメタンで抽出し、常法処理し、シリカ
ゲルカラムで精製し、白色粉末として化合物（２６）
２．６８ ｆ （７５，２％）得た。Example Work 4: Compound (25) obtained in Example 13 1.49 f,
Triethylphosphine 4.18P, 2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl') -(Z) -2-
A solution of 4.42 t of methoxyiminoacetic acid in 230 THF was cooled to 0°C, and 2.5 t of diethyl azodicarboxylate was added.
Gradually add 1 ml dropwise and stir at room temperature for 18 hours. After the reaction was completed, it was extracted with dichloromethane, treated in a conventional manner, and purified with a silica gel column to obtain compound (26) as a white powder.
2.68 f (75.2%) was obtained.
ＩＲ（ＫＢｒ ）ｃｒｎ−’ ： １７５ ＯＮＭＲ（
ＯＭＳＯ−ｄ８）δ：１．４３（３Ｈ，ｄ）、２．００
（３Ｈ，ｓ）、３．２Ｂｌ、ｄ）、３．６０〜３．８０
（ＩＨ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ
，ｓ）、７．５６（ＬＨ，ｓ）８．２８（ＩＨ，ｂ３）
。IR(KBr)crn-': 175 ONMR(
OMSO-d8) δ: 1.43 (3H, d), 2.00
(3H, s), 3.2Bl, d), 3.60-3.80
(IH, m), 3.93 (3H, s), 4.40 (2H
, s), 7.56 (LH, s) 8.28 (IH, b3)
.
実施例１５：
化合物Ｃ２６＞２．５ｔをジクロルメタン１７０ゴに憑
濁し、０℃にてジメチルホルムアミド−スルホン酸錯体
ＩＭ溶液１６．８ゴと処理し、実施例７のＣと同様処理
し、油状物として化合物（２７）を得た。Example 15: Compound C26>2.5t was suspended in 170g of dichloromethane and treated with 16.8g of dimethylformamide-sulfonic acid complex IM solution at 0°C, treated in the same manner as C in Example 7, and an oily substance was obtained. Compound (27) was obtained.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’ ： １７５ ＯＮＭＲ（
ＣＯＣＩ、 ）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ）、１．２２〜
１．９０（１９Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、３．
０６（ＩＨ，ｄ）、３．１０〜３．４０ （９Ｈ、ｍ
）、３．９７（３Ｈ、ｓ ）、４．３６（２Ｈ，Ｓ）、
７．３５（ＬＨ，ｓ）。IR (Nujol) cm-': 175 ONMR (
COCI, ) δ: 0.97 (3H, t), 1.22 ~
1.90 (19H, m), 1.96 (3H, s), 3.
06 (IH, d), 3.10-3.40 (9H, m
), 3.97 (3H, s), 4.36 (2H, S),
7.35 (LH, s).
実施例１６：
化合物（２７） −−→
化合物（２７）を水−メタノール１：１混液１２８ゴに
溶解し、Ｄｏｗｅｘ Ｘ ５０ Ｗ −Ｘ２４６．４Ｖ
を加え室温で１時間攪拌する。ｌ）ｏ ｗ ｅχをｐ別
し、減圧濃縮し、次いで０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ＝５．８にし、更にナトリウムＮ−メチルジチ
オカーボネート１．０５ｆを加え、ｐＨ＝５．８〜６，
５に：Ｊ＠整しながら室温で４０分攪拌する。Example 16: Compound (27) --→ Compound (27) was dissolved in a 1:1 mixture of water and methanol, and Dowex X 50 W -X246.4V
and stirred at room temperature for 1 hour. l) The o w e x was separated, concentrated under reduced pressure, and then reduced to 0. The pH was adjusted to 5.8 with an IN aqueous sodium hydroxide solution, and 1.05 f of sodium N-methyldithiocarbonate was added to the solution, pH = 5.8 to 6.
Step 5: Stir at room temperature for 40 minutes while adjusting.
反応液をエーテルにて洗浄後、水層を凍結乾燥し、更に
ＨＬＰＣにて精７！シ、白色粉末として化合物（２８）
２．２６ Ｆ得た。After washing the reaction solution with ether, the aqueous layer was freeze-dried and purified using HLPC. Compound (28) as a white powder
Obtained 2.26 F.
ＩＲ（ＫＢｒ）３−’ 二 １７３０ 、１２６０
、１０５ＯＮＭＲ（Ｄ 、 Ｏ）δ：１．４７（３）（
、ｄ）、２．０８（３Ｈ。IR(KBr)3-'2 1730, 1260
, 105ONMR(D,O)δ:1.47(3)(
, d), 2.08 (3H.
Ｓ）、３．５６−３．６５ （ＩＨ，ｍ）、３．９ Ｆ
３ （３Ｈ１３）、４．３０〜４．４１ （ＩＨ，ｍ）
、４．４３〜４゜５０（３Ｈ，ｍ）、５．４９〜５．７
６（ＩＨ。S), 3.56-3.65 (IH, m), 3.9 F
3 (3H13), 4.30-4.41 (IH, m)
, 4.43~4°50 (3H, m), 5.49~5.7
6 (IH.
ｍ）、６．９１（ＩＨ，ｉ９）。m), 6.91 (IH, i9).
実施例１７：
実施例５のＡで得た化合物（８）を使用し、それぞれ実
施例８．９．１２．１３．７に記載の方法を用い、以下
の化合物（３０）〜（３５）を経由し、得た。Example 17: Using the compound (8) obtained in Example 5 A, the following compounds (30) to (35) were prepared using the methods described in Example 8.9.12.13.7. I went through it and got it.
各化合物の構造式ならびに物性値は以下のとおシである
。The structural formula and physical properties of each compound are as follows.
無色油状物（収率７０．８％）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ ）ＣＩｎ−’ ： １７４０．１５
１０ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：０．０７（３Ｈ，ｓ）、
０．７８（９）（、ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｄ）、１．
８７（ＩＨ，ｂｒ）、３．１３（ＬＨ，ｄｄ）、３．７
８（３Ｈ，ｓ）。Colorless oil (yield 70.8%) IR (Nujol) CIn-': 1740.15
10NMR (CDCI,) δ: 0.07 (3H, s),
0.78(9)(,s), 1.28(3H,d), 1.
87 (IH, br), 3.13 (LH, dd), 3.7
8 (3H, s).
無色油状物（収率９２．１％）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｎｔ−’ ： １７５０．１５１
ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ 、 ）δ：０．０７（３Ｈ，Ｓ＞
、０．７５（９ＨＩ３）、１．２５（３Ｈ，ｄ）、２．
０５（３Ｈ，ｓ）、３．０５ （１）Ｉ 、 ｍ ”）
、３．７９（３Ｈ。Colorless oil (yield 92.1%) IR(Nujol)cnt-': 1750.151
ONMR(CDCI, )δ: 0.07(3H,S>
, 0.75 (9HI3), 1.25 (3H, d), 2.
05 (3H, s), 3.05 (1)I, m”)
, 3.79 (3H.
Ｓ）。S).
無色油状物（収率９４゜０％）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ｃｍ−’ ：１７５０．１５１Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ）、２．
０５（３Ｈ，ｓ）、２．５０ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、３．
１３（ＬＨ，ｄａ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）。Colorless oil (yield 94°0%) IR (Nujol) cm-': 1750.151O
NMR (CDCI,) δ: 1.33 (3H, d), 2.
05 (3H, s), 2.50 (I H, m), 3.
13 (LH, da), 3.78 (3H, s).
黄色粉末（収率８６．２％）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ：１７５０．１５１０化合物
（３４）：
無色油状物（収率８７．０％）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃＷＬ−’ ：１７７０．１７４０
．１５２ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）ａ： ｔ、４３ （３
Ｈ，ｄ ）、２．０７（３Ｈ９ｓ ）、３．２０ （Ｉ
Ｈ２ｄｄ）、５．１５（ＩＨ，ｍ）、５．２６（２Ｈ，
８）。Yellow powder (yield 86.2%) IR (KBr) cm-': 1750.1510 Compound (34): Colorless oil (yield 87.0%) IR (Nujol) cWL-': 1770.1740
．． 152ONMR (CDCI,) a: t, 43 (3
H,d), 2.07 (3H9s), 3.20 (I
H2dd), 5.15 (IH, m), 5.26 (2H,
8).
化合物（３５’） ：
無色油状物（収率６０．３％）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’ ：１７５０．１５２０
．１３５０、２５Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ 、）δ：１．０Ｏ（１２Ｈ，ｔ）、
１．４５（３Ｈ，ｄ）、１．５５（１６Ｈ，ｍ）、２．
０３（３Ｈ，ｓ）、３．１３（ＩＨ，ｍ）、５．１４
（ＩＨ＝ ｑｕ）、５．３０ （２Ｈ１ｓ ）。Compound (35'): Colorless oil (yield 60.3%) IR (Nujol) cm-': 1750.1520
．． 1350, 25O NMR (CDCI,) δ: 1.0O (12H, t),
1.45 (3H, d), 1.55 (16H, m), 2.
03 (3H, s), 3.13 (IH, m), 5.14
(IH=qu), 5.30 (2H1s).
化合物（２９） ：
無色粉末（収率４８．７％）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒＲ−’ ：１７５０．１７４０．１
２３０、０５Ｏ
ＮＭＲ（Ｄ、０−Ｃｏ、Ｃ０ＣＤ、）δ：１．２９（３
Ｈ，ｄ）、２．１２（３Ｈ，Ｓ）、３．１５（ＩＨ，ｄ
ａ）、４．１２〜４．６０ （５Ｈ、ｍ ）。Compound (29): Colorless powder (yield 48.7%) IR(KBr)crR-': 1750.1740.1
230,05O NMR (D, 0-Co, COCD,) δ: 1.29 (3
H, d), 2.12 (3H, S), 3.15 (IH, d
a), 4.12-4.60 (5H, m).
実施例１７：
実施例９で得た化合物（２０）を使用し、実施例１２．
１３ならびに７のＣと同様の方法に準じ、それぞれ以下
の化合物（３７）〜（３９）を経由して得た。Example 17: Using the compound (20) obtained in Example 9, Example 12.
According to the same method as C of 13 and 7, the following compounds (37) to (39) were obtained.
各化合物の構造式ならびに物性値は以下のとおりである
。The structural formula and physical property values of each compound are as follows.
黄色油状物（収率：定量的）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３−１ ：１７５０．１５１０．１
３５ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ）
、２．０４（３Ｈ，Ｓ）、３．４４（ＩＨ，ｄｄ）、３
．８０（３Ｈ，ｓ）、５．２６（２Ｈ，ｓ）。Yellow oil (yield: quantitative) IR (Nujol) 3-1: 1750.1510.1
35ONMR (CDCI,) δ: 1.50 (3H, d)
, 2.04 (3H, S), 3.44 (IH, dd), 3
．． 80 (3H, s), 5.26 (2H, s).
化合物（３８） ：
０ＰＮＢ
油状物（収率８９．７％）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ ）ｃ１ｎ’″凰：１７５ＯＮＭＲ（
ＣＤＣＩ、 ）Ｊ ： １．４６ （３Ｈ、ｄ ’）、
２．０６（３Ｈ，ｓ）、５．２６（２Ｈ，８）、６．２
２（ＩＨ。Compound (38): 0PNB oil (yield 89.7%) IR (Nujol) c1n'''凰: 175ONMR (
CDCI, )J: 1.46 (3H, d'),
2.06 (3H, s), 5.26 (2H, 8), 6.2
2 (IH.
ｂｓ）。bs).
化合物（３９）：
黄色油状物（収率５５．０％）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’ ： １７５０．１５１０
，１３４５ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：０．９９（１２Ｈ
，ｔ）、１．２３〜１．８５（１９Ｈ，ｍ）、２．０２
（３Ｈ，８）、３．１３〜３．４０ （９Ｈ、ｍ ）、
５．２７（２Ｈ，８）。Compound (39): Yellow oil (yield 55.0%) IR (Nujol) cm-': 1750.1510
, 1345NMR (CDCI,) δ: 0.99 (12H
, t), 1.23-1.85 (19H, m), 2.02
(3H, 8), 3.13-3.40 (9H, m),
5.27 (2H, 8).
化合物（３６）：
黄白色結晶状粉末（収率：９４．７％）ＩＲ（ＫＢｒ
） ｃＩｎ−’ ： １７４０．１２３ＯＮＭＲ（Ｄ、
０）δ：１．３２（３１（、ｄ）、２．１３（３Ｈ，ｓ
）、３．３３（ＩＨ，ｄｄ）、４．１０〜４．３０（２
Ｈ，ｍ）、４．４１〜４．５２ （２Ｈ、ｍ ）。Compound (36): Yellow-white crystalline powder (yield: 94.7%) IR (KBr
) cIn-': 1740.123ONMR(D,
0) δ: 1.32 (31 (, d), 2.13 (3H, s
), 3.33 (IH, dd), 4.10-4.30 (2
H, m), 4.41-4.52 (2H, m).
実施例１８：
実施例９で得た化合物（２０）１００ηをジクロルメタ
ン２−に溶解し、０℃にてトリエチルアミン０．１４３
−を滴下したのち同温にてメタンスルホニルクロライド
０．０５３−を滴下した。次いで室温にて３時間攪拌し
、ジクロルメタン１５ｄを加え、ＩＮ−ＭＣＩおよび水
で順次洗浄後乾乾した。溶媒を留去し、化合物（４０）
を黄色油状物として１２０！ｎ９得た。Example 18: 100η of the compound (20) obtained in Example 9 was dissolved in dichloromethane 2-, and 0.143 η of triethylamine was dissolved at 0°C.
- was added dropwise, and then 0.053 - of methanesulfonyl chloride was added dropwise at the same temperature. Next, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, 15 d of dichloromethane was added, and the mixture was washed successively with IN-MCI and water, and then dried. The solvent was distilled off and compound (40)
120 as a yellow oil! I got n9.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ ）ｍ−’ ： １７４０．１５１Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） ａ ： ２．０５ （３Ｈ、８
）、３．０３（３Ｈ，８）、３．７７（３Ｉ（，８）。IR(Nujol)m-': 1740.151O
NMR (CDCI,) a: 2.05 (3H, 8
), 3.03 (3H,8), 3.77 (3I(,8).
実施例１９：
（Ａ） 上記実施例で得た化合物（４０）１２０１１
！９とジメチルホルムアミド４ ｍｅに溶解し、アジ化
ナトリウム５６ｒｎ９を加え、６０℃にて１４時間攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトにて精製し、化合物（４
１）を無色油状物として９４ＩＩｉ９（８２，５％）得
た。Example 19: (A) Compound (40) 12011 obtained in the above example
! 9 and dimethylformamide 4 me, added sodium azide 56rn9, stirred at 60°C for 14 hours, and purified with silica gel column chromatography to obtain compound (4
1) was obtained as a colorless oil 94IIi9 (82.5%).
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’ ：２１００．１７５０，
１５１０（Ｂ） 次いで上記（Ａ）で得た化合物（４
１）９４ダをアセトニトリル２ゴに溶解し、実施例７の
（Ｂ）法と同様反応し、化合物（４２）をシリカゲルカ
ラム精製後無色油状物として５０１ψ（７９，６％）得
た。IR(Nujol)cm-' :2100.1750,
1510 (B) Then the compound (4) obtained in the above (A)
1) 94 ψ was dissolved in acetonitrile 2 and reacted in the same manner as in method (B) of Example 7 to obtain 501 ψ (79.6%) of compound (42) as a colorless oil after purification on a silica gel column.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｎ−’： ２１５０，１７４５．
１２４ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：１．４３（３Ｈ，ｄ
）、２．ｏ８（３Ｈ，Ｓ）、５．９３（ＩＨ，ｂｓ）。IR(Nujol)cn-': 2150,1745.
124ONMR (CDCI,) δ: 1.43 (3H, d
), 2. o8 (3H, S), 5.93 (IH, bs).
実施例２０：
実施例工９で得た化合物（４２）５０〜をメタノール２
ゴ中５％パラジウム−炭素１０ｍ／を用い水素添加する
。理論量の水素の吸収後、常法処理し、化合物（４３）
を無色油状物として４４Ｔｎ９（定量的）得た。Example 20: Compound (42) 50 ~ obtained in Example Step 9 was mixed with methanol 2
Hydrogenate using 5% palladium in silver and 10 m/carbon. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, a conventional treatment is performed to obtain compound (43).
44Tn9 (quantitative) was obtained as a colorless oil.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ ）ｃｍ−’ ： １７５０．１６６
０．１３６０％１２３０．１０３Ｏ
ＮＭＲ１０３ＯＮ、）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ）、２．
０６（３Ｈ。IR(Nujol) cm-': 1750.166
0.1360% 1230.103O NMR103ON, ) δ: 1.20 (3H, d), 2.
06 (3H.
Ｓ）、３．１１ （ＩＨ，ｄｄ ）、３．７６〜４．０
０ （２ｆ（、ｍ）、４．０２〜４．２０（ＩＨ，ｍ）
、４．２６〜４．５３（ＬＨ，ｍ）、５．８３ （ｌ
Ｈ，ｂｓ ）ａ
実施例２１：
化合物（４３） −一→
化合物（４３）４４Ｉｎ９を使用し、実施例１４．１５
および１６に記載の方法に準じ化合物（４５）を白色粉
末として３７Ｉｎｑ（４１，４％）得た。S), 3.11 (IH, dd), 3.76-4.0
0 (2f(,m), 4.02~4.20(IH,m)
, 4.26-4.53 (LH, m), 5.83 (l
H, bs ) a Example 21: Compound (43) -1 → Using compound (43) 44In9, Example 14.15
37 Inq (41.4%) of compound (45) was obtained as a white powder according to the method described in 1 and 16.
各化合物の物性値は以下のとおりである。The physical property values of each compound are as follows.
化合物（４４）：白色粉末
ＩＲ（ＫＢｒ ） ｃｍ−凰：１７２０，１６６０．１
５８０、５５Ｏ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ）、
２．００（３Ｈ，（１）、２．９０（ＩＨ，ｄｄ）、３
．８６（３Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｓ）、７．４２
（ＩＨ。Compound (44): White powder IR (KBr) cm-凰: 1720, 1660.1
580,55O NMR (DMSO-d,) δ: 1.23 (3H, d),
2.00 (3H, (1), 2.90 (IH, dd), 3
．． 86 (3H, s), 4.39 (2H, s), 7.42
(IH.
Ｓ）、８．２６（ＩＨ，ｂｓ）、８．６８（ＩＨ，ｄ）
。S), 8.26 (IH, bs), 8.68 (IH, d)
.
化合物（４５Ｃ白色粉末
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ：１７５０．１６５０．１５
３０．１２４０．１０４Ｏ
ＮＭＲ（ＤＭＳ１０４ＯＮδ：１．２８（３Ｈ，ｄ）、
２．０１（３Ｈ，ｓ）、２．９３（ＩＨ，ｄ、ｄ）、３
．８４（３Ｈ，ｓ）、３．９０〜４．０５（ＩＨ，ｍ）
、４．１０〜４．１８ （ＩＨ，ｍ）、４．２２〜４．
３５ （２Ｈ。Compound (45C white powder IR (KBr) cm-': 1750.1650.15
30.1240.104O NMR (DMS104ONδ: 1.28 (3H, d),
2.01 (3H, s), 2.93 (IH, d, d), 3
．． 84 (3H, s), 3.90-4.05 (IH, m)
, 4.10-4.18 (IH, m), 4.22-4.
35 (2H.
ｍ）、６．７７（ＩＨ，ｓ）、７．１３（２Ｈ，ｂｓ）
、８．５７（ＬＨ，ｄ）。m), 6.77 (IH, s), 7.13 (2H, bs)
, 8.57 (LH, d).
実施例２２：
（Ａ） 実施例８で得た化合物（１８）２．ＩＰをジ
クロルメタン６０ｄに溶解し、トリエチルアミン２、４
ｍｌを加え０℃に冷却した。次いでメタンスルホニル
クロライド０．８９ｍを徐々に加え、反応混合物を室温
で１時間攪拌した。次いでジクロルメタン１００ｉを加
え、ｌＮ−ＨＣｌ、水、食塩水で順次洗浄し、乾燥後溶
媒を留去すると、化合物（４６）を黄色油状物として２
．！Ｍ（９８％）得た。Example 22: (A) Compound (18) obtained in Example 82. Dissolve IP in dichloromethane 60d, add triethylamine 2,4
ml was added and cooled to 0°C. Then 0.89 m of methanesulfonyl chloride was slowly added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, 100 i of dichloromethane was added, washed sequentially with 1N-HCl, water, and brine. After drying, the solvent was distilled off to give compound (46) as a yellow oil.
．． ! M (98%) was obtained.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’ ：１７５０．１５０５
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：０．０８（６Ｈ，ｓ）、０．
８２（９Ｈ，ｓ ）、１．３６（３Ｈ１ｄ）、２．９０
（３Ｈ。IR(Nujol) cm-': 1750.1505
NMR (CDCI,) δ: 0.08 (6H, s), 0.
82 (9H,s), 1.36 (3H1d), 2.90
(3H.
Ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）。S), 3.79 (3H, s).
（Ｂ） 次いで（Ａ）で得九化合物（４６）２．ｓｒ
をメチルエチルケトン１００ｄに溶解し、ヨウ化ナトリ
ウム５，０１を加え、２時間還流させた。溶媒を留去し
、残留物を酢酸エチルに溶解させ、水洗、乾燥後溶媒を
留去すると化合物（４７）を黄色油状物として２．６ｆ
（９３，９％）得た。(B) Next, the nine compounds (46) obtained in (A)2. sr.
was dissolved in 100 d of methyl ethyl ketone, 5,01 d of sodium iodide was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried, and then the solvent was distilled off, yielding compound (47) as a yellow oil with 2.6 f.
(93.9%) obtained.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ ）ｃｒｎ−’ ： １７４０．１５
０５．１２４ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ 、）δ：０．０９（
６Ｈ，ｄ）、０．８０（９Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，
ｄ）、３．７９（３Ｈ。IR(Nujol)crn-': 1740.15
05.124ONMR(CDCl,)δ:0.09(
6H, d), 0.80 (9H, s), 1.40 (3H,
d), 3.79 (3H.
Ｓ）。S).
実施例２３：
（Ａ） 実施例２２で得た化合物（４７）２．５９を
ジメチルホルムアミド１２０ｄに溶解し、ナトリウム１
，２．３−チアジアゾール−５−チオール１．３６Ｆを
加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後酢酸エチル
７００ゴを加え、水洗後乾燥し、溶媒を留去する。残留
物をシリカゲルカラムにて精製し、化合物（４８）を黄
色油状物として２．３２（９４，１％）得た。Example 23: (A) 2.59 of the compound (47) obtained in Example 22 was dissolved in 120 d of dimethylformamide, and 1
, 2.3-thiadiazole-5-thiol 1.36F was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction is completed, 700 g of ethyl acetate is added, washed with water, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified using a silica gel column to obtain 2.32 (94.1%) of compound (48) as a yellow oil.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ｃｍ−’ ：１７５０．１５０
５．１２５０ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：０．０８（６Ｈ
，ａ）、０．８０（３Ｈ，ａ）、１．３７（３Ｈ，ｄ）
、３．１６〜３．２８（ＩＨ，ｍ）、３．３０〜３．６
２ （２Ｈ、ｍ ’）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、８．４
８（ＩＨ，ｓ）。IR (Nujol) cm-': 1750.150
5.1250NMR (CDCI,) δ: 0.08 (6H
, a), 0.80 (3H, a), 1.37 (3H, d)
, 3.16-3.28 (IH, m), 3.30-3.6
2 (2H, m'), 3.80 (3H, s), 8.4
8 (IH, s).
（Ｂ） 次いで化合物（４８） ２．１９を用い、実
施例９の（Ｂ）と同様処理を行ない、シリカゲルクロマ
トにて精製し、化合物（４９）を無色油状物として１．
４ｆ（８７，８％）得た。(B) Compound (48) 2.19 was then treated in the same manner as in Example 9 (B) and purified by silica gel chromatography to obtain Compound (49) as a colorless oil.
4f (87.8%) was obtained.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｒｎ−’ ： １７３０．１５０
５．１２４ＯＮＭＲ−（ＣＤＣＩ 、）δ：１．４ａ（
ａＨ，ｄ）、３．１５〜３．２５（ＩＨ，ｍ）、３．３
０〜３．６０ （２Ｈ、ｍ ）、３．８０（３Ｈ，８）
、４．０８〜４．３３（２Ｈ，ｍ）、６゜８３〜７．２
９（４Ｈ，ｍ）、８．５０ （ＩＨ，Ｂ ）ａ実施例２
４：
実施例２３で得た化合物（４９）５９６■を用い、ジク
ロルメタンに溶解させ、実施例１８と同様処理し化合物
（５０）を黄色油状物として７１０呼（９７，４％）得
た。IR(Nujol)crn-': 1730.150
5.124ONMR-(CDCI,)δ:1.4a(
aH, d), 3.15-3.25 (IH, m), 3.3
0-3.60 (2H, m), 3.80 (3H, 8)
, 4.08~4.33 (2H, m), 6°83~7.2
9 (4H, m), 8.50 (IH, B)a Example 2
4: Using 596 kg of compound (49) obtained in Example 23, it was dissolved in dichloromethane and treated in the same manner as in Example 18 to obtain 710 parts (97.4%) of compound (50) as a yellow oil.
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ ）ｃｌｎ−’ ： １７４０．１
５０５ＮＭＲ（ＣＤＣＩ 、 ’）δ：１．６３（３Ｈ
，ｄ）、３．０３（３Ｈ，Ｓ）、３．３９〜３゜４９（
２１（、ｍ）、３．５１〜３．５８（ＩＨ，ｍ）、３．
８０（３Ｈ，８）、８．５０（ｘＨ，ｓ）。IR(Nujol)cln-': 1740.1
505NMR (CDCI, ') δ: 1.63 (3H
, d), 3.03 (3H, S), 3.39-3°49 (
21 (, m), 3.51-3.58 (IH, m), 3.
80 (3H, 8), 8.50 (xH, s).
実施例２５：
実施例２４で得た化合物（５０）６６２！ｎ９を用い、
実施例１９および２０に記載の方法に準じ、それぞれ以
下の化合物（５１）、（５２）を経由し、化合物（５３
）を得た。Example 25: Compound (50) 662 obtained in Example 24! Using n9,
According to the method described in Examples 19 and 20, compound (53) was obtained via the following compounds (51) and (52), respectively.
) was obtained.
各化合物の構造式、物性値は以下のとおりである。The structural formula and physical property values of each compound are as follows.
黄色油状物（定量的）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｒｌｌ−鳳 ：２１００．
１７４０． １５０５、２４Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ）、３．
１１（ＩＨ，ｄｄ）、３．８０ （３Ｈ，ｓ ）、８．
４５（ＩＨ，ｓ）。Yellow oil (quantitative) IR (Nujol) crll-Otori: 2100.
1740. 1505, 24O NMR (CDCI,) δ: 1.49 (3H, d), 3.
11 (IH, dd), 3.80 (3H, s), 8.
45 (IH, s).
黄色油状物（６９，１％）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’ ：２１１０，１７５ＯＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１、）δ：１．４３（３Ｈ，ｄ）、２．９
３（ＩＨ，ｄｄ）、６．０５（ＩＨ，ｂｓ）、８．５０
（ＩＨ，ｓ ）。Yellow oil (69,1%) IR (Nujol) cm-': 2110,175ON
MR (CDC1,) δ: 1.43 (3H, d), 2.9
3 (IH, dd), 6.05 (IH, bs), 8.50
(IH,s).
化合物（５３）：
淡黄色油状物（６５，４％）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ ）ｃｙ−鳳 ：１７４０、 １２
２ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ 、）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ）
、２．９１（ＩＨ，ｄｄ）、３．２３〜３．４２ （２
Ｈ、ｍ ）、３．７３〜３．８５（ＩＨ，ｍ）、３．８
８〜４．００ （ＩＨ１ｍ ） 、６．１０ （Ｉ Ｈ
、ｂ ｓ ）、８．５０（ＩＨ。Compound (53): Pale yellow oil (65.4%) IR (Nujol)cy-Otori: 1740, 12
2ONMR (CDCI,) δ: 1.22 (3H, d)
, 2.91 (IH, dd), 3.23-3.42 (2
H, m), 3.73-3.85 (IH, m), 3.8
8-4.00 (IH1m), 6.10 (IH
, b s ), 8.50 (IH.
Ｓ）、。S),.
実施例２６：
化合物（５３）−→
実施例２５で得た化合物（５３）および２−（２−クロ
ルアセトアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸クロライドを使用し、実施例２１と同様処理
し、化合物（５４）を白色粉末として得た。Example 26: Compound (53)-→ Same as Example 21 using compound (53) obtained in Example 25 and 2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid chloride Compound (54) was obtained as a white powder.
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：１７５０．１６５０．１５２
０．１２５０．１０４Ｏ
１０４ＯＮ、Ｏ）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ）、３．４０
（ＩＨ，ｄｄ ）、３．６２−３．７５ （２Ｈ，ｍ）
、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．１２〜４．３０ （ＩＨ
，ｍ）、４．４０〜４．５５（ＩＨ２ｍ）、６．８２（
ＩＨ，ｓ）、８．７０（１，ｓ ）。IR (KBr) cm-': 1750.1650.152
0.1250.104O 104ON, O) δ: 1.33 (3H, d), 3.40
(IH, dd), 3.62-3.75 (2H, m)
, 3.92 (3H, s), 4.12-4.30 (IH
, m), 4.40-4.55 (IH2m), 6.82 (
IH,s), 8.70 (1,s).
ジイソプロピルアミン１．０６Ｆを無水ＴＨＦ ８ｄに
溶解し、−７０℃に冷却する。次いでこれに１．５５μ
のｎ−ブチルリチウム６．７７ｍｇを加え、同温にて１
０分間攪拌する。次にエチルβ−ヒドロキシブチレート
５９０ｍ９のＴＨＦ２．／溶液を、反応液の温度が一７
０℃を越えないように滴下し、１時間攪拌する。次いで
Ｎ−（トリメチルシリル）シンナマルジミンのＴＨＦ溶
液を同温にて滴下し、更に１時間、室温にて２４時間攪
拌する。再度−２０℃に冷却し、ｔ−ブチルジメチルク
ロルシラン２．２５ｔのＴＨＦ溶液を滴下し、室温にて
１２時間攪拌する。反応液にエーテルを加え、水洗、乾
燥後、留去する。残留物をシリカゲルカラムにて精製し
、化合物（５５）を３３１ｍ９得た。Dissolve 1.06F of diisopropylamine in 8d of anhydrous THF and cool to -70<0>C. Then add 1.55μ to this
6.77 mg of n-butyllithium was added, and 1
Stir for 0 minutes. Next, 590m9 of ethyl β-hydroxybutyrate in THF2. / solution, the temperature of the reaction solution is 17
Add dropwise so as not to exceed 0°C and stir for 1 hour. Next, a THF solution of N-(trimethylsilyl)cinnamaldimine was added dropwise at the same temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour and then at room temperature for 24 hours. The mixture was cooled to −20° C. again, and a THF solution containing 2.25 t of t-butyldimethylchlorosilane was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 12 hours. Ether is added to the reaction solution, washed with water, dried, and then distilled off. The residue was purified using a silica gel column to obtain 331 m9 of compound (55).
ＩＲ（ＣＨＣＩ、 ） ｃｍ−’ ： ３４２０．１
７３ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：０．１６（３Ｈ，３）
、０．２０（３Ｈ，ｓ）、１．０３（９Ｈ，８）、１．
２５（３Ｈ。IR (CHCI, ) cm-': 3420.1
73ONMR (CDCI,) δ: 0.16 (3H, 3)
, 0.20 (3H, s), 1.03 (9H, 8), 1.
25 (3H.
ｄ）、３．３０（ＬＨ，ｔ）、６．２０（ＩＨ，ｄｄ）
、６．６０（ＩＨ，ｄ）。d), 3.30 (LH, t), 6.20 (IH, dd)
, 6.60 (IH, d).
化合物（５５）３．４１ ｔ、ｔ−ブチルジフェニルク
ロロシラン３．９４ｆ、４−ジメチルアミノピリジン１
．９Ｏｆおよびジメチルホルムアミド１０ｄの溶液を、
６０℃にて２４時間攪拌する。反応液を濃縮後、酢酸エ
チル５０ｍを加え、水洗、乾燥し留去する。残留物をシ
リカゲルカラムにて精製し、化合物（５６）を５．６７
Ｆ（９０％）得た。Compound (55) 3.41 t, t-butyldiphenylchlorosilane 3.94f, 4-dimethylaminopyridine 1
．． A solution of 9Of and 10d of dimethylformamide,
Stir at 60°C for 24 hours. After concentrating the reaction solution, 50 ml of ethyl acetate was added, washed with water, dried and evaporated. The residue was purified using a silica gel column to obtain compound (56) with a concentration of 5.67
F (90%) was obtained.
ＩＲ（ＣＨＣＩ、 ）ｃｍ−’ ： １７６ ＯＮＭＲ
（ＣＤ１３）δ：０．２０（６Ｈ，ａ）、０．９６（９
Ｈ，ｓ）、１．００（９Ｈ，ｓ）、１．１３（３Ｈ，ｄ
）、３．４５（ＩＨ，ｔ）、６．２０（ＩＨ，ｄａ）、
６．３０（ＬＨ，ｄ）ｃｈ
実施例２８で得た化合物（５６） ６．６７ ｙをＴＨ
Ｆ３６０ｔｎｔに溶解し、０．２Ｎ−塩酸２４０ｄを加
え、１２時間還流し、加水分解を行なう。反応終了後常
法処理し、シリカゲルカラムにて精選し、化合物（５７
）３．７９ｆ（７０％）得る。IR(CHCI, )cm-': 176 ONMR
(CD13) δ: 0.20 (6H, a), 0.96 (9
H, s), 1.00 (9H, s), 1.13 (3H, d
), 3.45 (IH, t), 6.20 (IH, da),
6.30 (LH, d)ch Compound (56) obtained in Example 28 6.67 y to TH
Dissolve in F360tnt, add 240d of 0.2N hydrochloric acid, and reflux for 12 hours to perform hydrolysis. After completion of the reaction, the compound (57
) 3.79f (70%) obtained.
ＩＲ（ＣＨＣＩ 、）ｃｒＩＬ−鳳 ：１７６ＯＮＭＲ
（ＣＤＣＩ、）δ：１．０３（９Ｈ，Ｂ）、１．０８（
３Ｈ，ｄ）、３．４７（ＩＨ，ｄｄ）、６．０２（ＩＨ
。IR (CHCI,) crIL-Otori: 176ONMR
(CDCI,) δ: 1.03 (9H, B), 1.08 (
3H, d), 3.47 (IH, dd), 6.02 (IH
.
ｂｓ）、６．２２（ＩＨ，ａｄ）、６．３２ （ＬＨ，
ｄ ）。bs), 6.22 (IH, ad), 6.32 (LH,
d).
化合物（５７）２８０ｒｎＩ？をメタノ−ｋ １０ ｍ
ｌに溶解し、−７８℃にてオゾンガスを吸収させ、次い
で過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加え、０℃にて１時
間攪拌する。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液で処
理し、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥後溶媒を留去
し、残留物にピリジン１ｄおよび無水酢酸５９ｍ９を加
え、室温で１２時間攪拌する。反応終了後、常法処理し
、シリカゲルカラムで精製し、化合物（５８）を２２３
Ｉｎ９得る。Compound (57) 280rnI? methanol k 10 m
1 and absorb ozone gas at -78°C, then add excess sodium borohydride and stir at 0°C for 1 hour. After the reaction is completed, it is treated with an aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. After washing with water and drying, the solvent was distilled off, pyridine 1d and 59 m9 of acetic anhydride were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction was completed, the compound (58) was purified by a conventional method and purified using a silica gel column.
Get In9.
ＩＲ（ＣＨＣＩ、）ｃｍ−’ ：１７６０．１７４ＯＮ
ＭＲ（ＣＤＣＩ、 ）δ：１．０７（９Ｈ，ｓ）、１．
０８（３Ｈ，ｄ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、３．７８（
ＩＨ。IR(CHCI,)cm-' :1760.174ON
MR (CDCI, ) δ: 1.07 (9H, s), 1.
08 (3H, d), 2.01 (3H, s), 3.78 (
IH.
ｇ）、４．４８（２Ｈ，ｄ）。g), 4.48 (2H, d).
化合物（５ｇ） １．０９９をピリジン２０−に溶解
し、９０℃に加温し、これにピリジンースルホン酸錯体
８．２ｆを加え、同温にて３時間攪拌する。Compound (5 g) 1.099 was dissolved in pyridine 20°C, heated to 90°C, 8.2f of pyridine-sulfonic acid complex was added thereto, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours.
反応終了後、反応液を濃縮し、次いでこれを０．５Ｍリ
ン酸水素カリウム４５０ｄに溶解させ、（ｎ−Ｂｕ ）
４ＮＨ８Ｏ４１゜７４１を加え、ジクロルメタンで抽
出する。水洗、乾燥後溶媒を留去すると、化合物（５９
）を１．６３Ｆ得た。After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated, and then dissolved in 450 d of 0.5 M potassium hydrogen phosphate to give (n-Bu)
Add 4NH8O41°741 and extract with dichloromethane. After washing with water and drying, the solvent was distilled off, and the compound (59
) was obtained at 1.63F.
ＩＲ（ＣＨＣＩ、）ｃｍ−’ ： １７６０，１７３
５．１２３５ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ； ）δ：１．９２（
３Ｈ，ｓ）、４．６５（２Ｉ（、ｄｄ）。IR(CHCI,) cm-': 1760,173
5.1235NMR (CDCI; ) δ: 1.92 (
3H,s), 4.65(2I(,dd).
実施例３２：
化合物（５９）１．ＯｒをＴＨＦ８ｍに溶解させ、ｎ−
Ｂｕ、ＮＦ １．０５Ｆおよび酢酸４８３Ｉｖを加え
１２時間還流する。反応液を濃縮後、Ｄｏｗｅｘ５０×
８およびＸＡＤ ｎのカラムクロマトによυ精製し、化
合物（６０）を９０■得た。Example 32: Compound (59)1. Or was dissolved in THF8m and n-
Add Bu, NF 1.05F and 483 Iv of acetic acid and reflux for 12 hours. After concentrating the reaction solution, dowex 50x
8 and XAD n column chromatography to obtain 90 μ of compound (60).
ＩＲ（ＫＢｒ）３−凰 ：１７６０． １７３５、
１２４ ＯＮＭＲ（ＣＤ ｓ ＯＤ 、 Ｄ ｔ Ｏ
）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ）、２．３０ （３Ｈ，８）
、３．２０〜３．６０ （ＩＨ，ｍ）、３．８０〜４．
８６ （４Ｈ、ｍ ）。IR(KBr)3-凰:1760. 1735,
124 ONMR (CD s OD , D t O
) δ: 1.50 (3H, d), 2.30 (3H, 8)
, 3.20-3.60 (IH, m), 3.80-4.
86 (4H, m).
次に上記の実施例で得られた本発明のアゼチジンスルホ
ン酸誘導体のβ−ラクタマーゼ阻害活性試験効果につい
て記載する。Next, the effect of the β-lactamase inhibitory activity test of the azetidine sulfonic acid derivative of the present invention obtained in the above example will be described.
１、 β−ラクタマーゼの調整
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｅ ｃｏｌｔ ＭＬ１４１ＱＲ
ＧＮ８２３およびＣ１ｔｒｏｔａｃｔｅｒ ｆ ｅｕｎ
ｄｉｉ ＧＮ３４６からのβ−ラクタマーゼを以下のよ
うにして調整した。すなわち、これら菌由来のβ−ラク
タマーゼをセファデックスイオン交換カラム上で吸着、
溶出し、精製し、ついでセファデックスＧ−７５を用い
てゲル濾過した。精製度はす） ＩＪウムドデシル硫酸
ポリアクリルアミドゲル電気泳動法によシ行なった。セ
ファロスポリナーゼの活性は、セファロチンを基質とし
て用いた場合、１３０単位／りであシ、同様ペニシリナ
ーゼの活性はベンジルベニシリ”ンを基質として用いた
場合日５７単位／ｌｎ９である。1. Regulation of β-lactamase Escherichiae colt ML141QR
GN823 and C1trotacter f eun
β-lactamase from GN346 was prepared as follows. That is, β-lactamases derived from these bacteria are adsorbed on a Sephadex ion exchange column,
It was eluted, purified, and then gel-filtered using Sephadex G-75. Purity level was determined by IJ umdodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis. The activity of cephalosporinase is 130 units/day when cephalothin is used as a substrate, and the activity of penicillinase is 57 units/day when benzylbenicillin is used as a substrate.
１単位は３０℃にてｐＨ７，０で１分画、９１ａｍｏｌ
の基質を加水分解する量をいう。1 unit is 1 fraction at pH 7.0 at 30°C, 91 amol
The amount of hydrolyzed substrate.
２ β−ラクタマーゼ阻害試験
Ｆｉｓｈｅｒら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌ ７巻
２１８０〜２１８４頁、１９７８年）の方法に準じた。2 β-lactamase inhibition test The method of Fisher et al. (Biochemistry I 7, pp. 2180-2184, 1978) was followed.
β−ラクタマーゼ（最終濃度１μＭ）を、３０℃にて２
００μｔの５０ｍＭナトリウム−リン酸カリウム緩衝液
（ｐＨ７，０）中でプレインキユベートシ丸。ついでこ
の酵素液に試験化合物を加え、３０℃でインキュベート
した。３時間後に反応液から５μｔの溶液を取り、残プ
の酵素活性を過剰の基１（１００μＭセファロチンまた
は２００μＭのベンジルペニシリン）と−緒に分光学的
に測定した。β-lactamase (1 μM final concentration) was added at 30°C for 2 hours.
Preincubate pellets in 00 μt of 50 mM sodium-potassium phosphate buffer (pH 7,0). A test compound was then added to this enzyme solution and incubated at 30°C. After 3 hours, 5 .mu.t of solution was removed from the reaction mixture and the enzymatic activity of the residue was measured spectrophotometrically with excess group 1 (100 .mu.M cephalothin or 200 .mu.M benzylpenicillin).
結果を次表に示す。The results are shown in the table below.
Claims (5)
ル基またはα−（アミノチアゾール）−α−メトキシイ
ミノアセチル基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子またはメトキシ基を表わし、Ｒ＾３は
低級アルキル基、アセトキシ基、アセトキシメチル基ま
たはチアジアゾールチオメチル基を表わし、 Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−を表わし、 Ｍは水素原子またはアルカリ金属を表わす。〕で示され
るアゼチジンスルホン酸誘導体。(1) General formula I: ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, R^1 is a hydrogen atom, α-(thiadiazole)thioacetyl group or α-(aminothiazole)-α-methoxyimino represents an acetyl group, R^2 represents a hydrogen atom or a methoxy group, R^3 represents a lower alkyl group, acetoxy group, acetoxymethyl group or thiadiazolethiomethyl group, X represents -O- or -NH- , M represents a hydrogen atom or an alkali metal. ] Azetidine sulfonic acid derivative.
載のアゼチジンスルホン酸誘導体。(2) The azetidine sulfonic acid derivative according to claim 1, which has the configuration shown by the following formula II: ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (II)
載のアゼチジンスルホン酸誘導体。(3) The azetidine sulfonic acid derivative according to claim 1, which has the configuration shown by the following formula III: ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (III)
載のアゼチジンスルホン酸誘導体。(4) The azetidine sulfonic acid derivative according to claim 1, which has the configuration shown by the following formula IV: ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (IV)
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−アゼチジノン
−１−スルホネート； カリウム（３Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシメチル−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−アゼチジノン
−１−スルホネート； カリウム（３Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシメチル−３−
〔（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−アゼチジノン
−１−スルホネート； カリウム（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル〕−２−アゼチジノン−１−
スルホネート； カリウム（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−〔（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−２−アゼチジノン−１−スル
ホネート； カリウム（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−メチル−
３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−アゼチジ
ノン−１−スルホネート； カリウム（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−アセトキ
シ−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−アゼ
チジノン−１−スルホネート； カリウム（３Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシメチル−３−
〔（Ｒ）１−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル
）チオアセトキシエチル〕−２−アゼチジノン−１−ス
ルホネート； ナトリウム（３Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシメチル−３
−〔（Ｒ）−１−〔（２−アミノ−４−チアゾリウム）
−（ｓｙｎ）−２−メトキシイミノアセトキシ〕エチル
〕−２−アゼチジノン−１−スルホネート； ナトリウム（３Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシメチル−３
−〔（Ｒ）−１−〔２−アミノ−４−チアゾリル）−（
ｓｙｎ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕エチル〕
−２−アゼチジノン−１−スルホネート； ナトリウム（３Ｒ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−〔（２
−アミノ−４−チアゾリル）−（ｓｙｎ）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕エチル〕−４−〔（１，２，３
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕−２−アゼ
チジノン−１−スルホネート からなる群から選択された化合物である特許請求の範囲
第１項に記載のアゼチジンスルホン酸誘導体。(5) The azetidine sulfonic acid derivative is potassium (3S,4S)-4-acetoxymethyl-3-
[(R)-1-hydroxyethyl]-2-azetidinone-1-sulfonate; Potassium (3R,4S)-4-acetoxymethyl-3-
[(R)-1-hydroxyethyl]-2-azetidinone-1-sulfonate; Potassium (3S,4S)-4-acetoxymethyl-3-
[(S)-1-hydroxyethyl]-2-azetidinone-1-sulfonate; Potassium (3R,4R)-4-acetoxy-3-[(R
)-1-hydroxyethyl]-2-azetidinone-1-
Sulfonate; Potassium (3R,4R)-4-methyl-3-[(R)-
1-Hydroxyethyl]-2-azetidinone-1-sulfonate; Potassium (3R,4R)-3-methoxy-4-methyl-
3-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-azetidinone-1-sulfonate; Potassium (3R,4R)-3-methoxy-4-acetoxy-3-[(R)-1-hydroxyethyl]-2 -Azetidinone-1-sulfonate; Potassium (3S,4S)-4-acetoxymethyl-3-
[(R)1-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thioacetoxyethyl]-2-azetidinone-1-sulfonate; Sodium (3S,4S)-4-acetoxymethyl-3
-[(R)-1-[(2-amino-4-thiazolium)
-(syn)-2-methoxyiminoacetoxy]ethyl]-2-azetidinone-1-sulfonate; Sodium (3R,4S)-4-acetoxymethyl-3
-[(R)-1-[2-amino-4-thiazolyl)-(
syn)-2-methoxyiminoacetamide]ethyl]
-2-Azetidinone-1-sulfonate; Sodium (3R,4S)-3-[(R)-1-[(2
-amino-4-thiazolyl)-(syn)-2-methoxyiminoacetamido]ethyl]-4-[(1,2,3
The azetidine sulfonic acid derivative according to claim 1, which is a compound selected from the group consisting of -thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-2-azetidinone-1-sulfonate.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61226291A JPS6383062A (en) | 1986-09-26 | 1986-09-26 | Azetidine sulfonic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61226291A JPS6383062A (en) | 1986-09-26 | 1986-09-26 | Azetidine sulfonic acid derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6383062A true JPS6383062A (en) | 1988-04-13 |
Family
ID=16842910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61226291A Pending JPS6383062A (en) | 1986-09-26 | 1986-09-26 | Azetidine sulfonic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6383062A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| JP2019512547A (en) * | 2016-03-16 | 2019-05-16 | オーキッド ファーマ リミテッド | Carbapenem compounds |
-
1986
- 1986-09-26 JP JP61226291A patent/JPS6383062A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| JP2019512547A (en) * | 2016-03-16 | 2019-05-16 | オーキッド ファーマ リミテッド | Carbapenem compounds |
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