【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、光学活性α−トコフエロールを製造
する際に有用な中間体である新規な光学活性化合
物に関する。
更に詳しく述べれば、
一般式
〔式中Ｅは式
The present invention relates to a novel optically active compound that is a useful intermediate in producing optically active α-tocopherol. In more detail, the general formula [In the formula, E is the formula
【式】（式中R1は、メトキ
シメチル基を示す）で示される基または
式A group or formula represented by [Formula] (in which R 1 represents a methoxymethyl group)
【式】（式中R1は、メトキシメチル基
を示す）で示される基を意味する。R2、R3は、
メトキシメチル基を意味する。〕
で表わされる光学活性化合物に関する。
ｄ−α−トコフエロールは、天然に広く分布し
ているビタミンＥの最も代表的なもので、そのも
の自体のみならず各種の誘導体は、医薬品、食
品、飼料などとして広く汎用されており、ビタミ
ンＥの中でも極めて重要な物質である。
しかしながら、ｄ−α−トコフエロールは天然
物、主として植物油から単離しなければならず、
工業的に大量生産するには適さない。すなわち、
植物油中のｄ−α−トコフエロールの含量は極め
て少量であるために極めて多量の植物油を必要と
し、しかもβ、γ、δ一体などの同族体との分離
精製が必要であり、単離にも困難を伴なうという
欠点がある。
そこで、光学活性α−トコフエロール、殊にｄ
−α−トコフエロールを化学的に合成しようとす
る試みは種々なされている（例えばH.Mayler、
O.Islerら、Helv.Chim.Acta、46、650（1963）；J.
W.Scott、W.M.Cort、H.Harley、F.T.
Bizzarro、D.R.Panish、G.Saucy、J.A.C.S.51、
200（1974）、52、174（1975）、Helv.Chim.Acta.
59、290（1976）；K.K.Chan、N.Cohenら、J.Org.
Chem.41、3497、3512（1976）、43、3435（1978）
など）が、工業的に有用な方法は皆無である。
すなわち、従来提案されている方法はすべてい
ずれかの時点において中間物質でdl体の光学分割
を必要とする。この光学分割が必要であること
は、この分割により収率が30〜40％と大幅にダウ
ンするという大きな欠点があり、工業的な方法と
はいい難い。
そこで本発明者等は、dl体の光学分割を必要と
しない方法について長年研究を重ねた結果、次に
示す方法により、このことが可能であることを見
い出し、ここに本発明を完成するに至つた。
本発明方法による合成方法の大略を図解すれば
次のとおりである。
〔前記の化学構造式において、R1、R2およびR3
は同一または異なる水酸基の保護基を示す。Ｘは
ハロゲン原子を示す。記号〓はこれに結合した置
換基が紙の面の上にあることを示し、記号〓は、
これに結合した置換基が紙の面の下にあることを
示す。記号〓は両者の混合物を示す。〕
前記に図解した方法によれば、天然ｄ−α−ト
コフエロール、すなわち（2R，4′R，8′R）−α−
トコフエロールが得られる。
本発明を更に具体的に説明すれば次のとおりで
ある。
まず出発物質として天然フイトール（）を用
い、これにエナンチオセレクチブ オキシデーシ
ヨン（enantioselective oxidation）の操作をお
こない、２，３−エポキシ体を得る。具体的な方
法の一例を示せば、ジクロルエタン、トリクロロ
エタンなどのハロゲン系炭化水素中で、天然フイ
トール（）、酒石酸ジエステル体、チタニウム
テトライソプロポキサイド、およびｔ−ブチルハ
イドロパーオキサイドを約−70〜30℃の温度で酸
化をおこなう。酒石酸エステル体としては、例え
ば酒石酸ジエチル、酒石酸ジメチルなどが利用で
きるが、酒石酸ジエチルの場合、Ｄ−（−）−酒石
酸ジエチルを用いれば前記に示した立体構造を有
する２，３−エポキシ体（）のみが得られる
が、Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチルを用いれば次の立
体構造を有する２，３−エポキシ体（′）のみ
が得られる。
この２，３エポキシ体（′）を原料とし、以
後上記に図解した方法と全く同様の操作をおこな
うと、光学活性α−トコフエロールとして（2S、
4′R、8′R）−α−トコフエロールが得られる。
本特許明細書においてはこの両者の製造法を含
み、本発明において光学活性α−トコフエロール
とは、前述した２者、すなわち（2R，4′R，8′R）
−α−トコフエロール、（2S，4′R，8′R）−α−
トコフエロールのいずれをも含む。
２，３−エポキシ体（′）を原料とし（2S，
4′R，8′R）−α−トコフエロールの製造方法につ
いても図解すれば次のとおりである。
（）または（′）から（）または（′）
に至る工程は、それぞれの２，３−エポキシ体を
還元的に開裂せしめ（）または（′）を得る
工程である。還元的に開裂せしめるには、例えば
水素化アルミニウムリチウムを用いれば好結果が
得られる。この際溶媒としては、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系
溶媒を用い、温度は特に限定されないが、通常は
約−10℃〜40℃において反応をおこなう。
（）または（′）から（）または（′）
更に（）または（′）に至る工程は、３の位
置の水酸基は保護し、１の位置の水酸基のみを酸
化しアルデヒド基とする工程である。
この際好ましくは、まず１の位置の１級水酸基
のみに反応する保護基で１の位置の水酸基を保護
したうえで、３の位置の３級水酸基を保護し、次
いで１の位置の水酸基の保護基のみを脱離せし
め、一旦（）または（′）とする。次いで
（）または（′）の１の位置の水酸基をアルデ
ヒド基に酸化して（）または（′）を得る。
このプロセスを図解すれば次のとおりである。
（）または（′）より（−ａ）または
（′−ａ）を製造する際は、１の位置の１級水酸
基のみを保護するわけであるが、１級アルコール
のみに反応する保護基を選択する。１級アルコー
ルのみに反応する保護基であればいかなる保護基
をも選択することができる。したがつて上記の構
造式においてR4は、１級アルコールのみに反応
しうる保護基を意味する。代表的なものを述べれ
ば、アシル化剤を用いてエステル体とする。すな
わち、具体的にはアセチルクロライド、プロピオ
ニルクロライド、ブチロイルクロライド、ピバロ
イルクロライドの如きカルボン酸ハロゲニド、無
水カルボン酸などを用いて対応するエステル体と
する。
カルボン酸クロライドを用いる方法は代表的な
方法であるが、その際は特に限定されるわけでは
ないが、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミンなどのアミン系溶媒を用い、温度は約０
〜70℃で反応をおこなう。（−ａ）または
（′−ａ）から（−ｂ）または（′−ｂ）に
至る工程は、３の位置の３級水酸基を保護する工
程であるが、保護基としては３級水酸基を保護し
うる基であれば、いかなる保護基をも選択するこ
とが可能である。したがつて上記の構造式におい
てR1は、３級水酸基を保護しうる保護基を意味
する。但し、１の位置の水酸基の保護基とは異な
るものとする。使用可能な保護基としては、メト
キシメチル基である。メトキシメチル基で保護す
る場合は、例えばジクロルエタン、ジクロルメタ
ン、ジエチルエーテルなどの溶媒中で、メトキシ
メチルクロライド、メトキシメチルブロマイドの
如きメトキシメチルハロゲナイドを反応させる。
得られた（−ｂ）若しくは（′−ｂ）は、
１の位置の保護基のみを除去せしめて（）また
は（′）を得る。１の位置の保護基のみを除去
する方法は、３の位置の保護基は除去せず、１の
位置の保護基のみを除去できる方法であればいか
なる方法でもよい。カセイソーダ、カセイカリ、
炭酸ソーダなど塩基性条件下でエステル体を加水
分解せしめてもよいが、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中で水素化
アルミニウムリチウムを用いて保護基を除去する
方法が簡便で好都合である。
（）または（′）から（）または（′）
に至る工程は、３の位置の水酸基を保護したま
ま、１の位置の水酸基をアルデヒドに酸化する工
程である。この場合、好ましい方法としては例え
ばジクロルメタン、ジクロルエタン、トリクロル
エタンなどのハロゲン化炭化水素系の溶媒下にお
いて、ピリジニウムクロロクロメート（P.C.C.）、
コリンズ試薬（無水クロム酸−ピリジン）などの
クロム酸系の酸化剤で酸化をおこなう。この際反
応温度は特に限定されないが約０〜40℃でおこな
う。
（）または（′）から（）または（′）
に至る工程は上記の方法によつて得られた（）
または（′）と（）とを反応させて、（）ま
たは（′）を得る工程である。
構造式（）においてＸは塩素、臭素、ヨウ素
などのハロゲン原子を示す。（）は２−ハロ−
３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾヒドロ
キノンの１，４の位置の水酸基を保護基で保護し
たものを意味するが、R2およびR3の定義は前記
の（−ｂ）または（′−ｂ）で説明したもの
と同様である。すなわち、保護基としては、メト
キシメチル基をあげることができる。
本工程の反応は金属マグネシウムを用いたグリ
ニヤール反応であるが、更に詳細に述べれば、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランなどエーテ
ル系溶媒下で温度０〜50℃において、（）また
は（′）、（）および金属マグネシウムを反応
させて（）または（′）を得る。
原料として用いる（）は、例えば次の方法に
より製造することができる。すなわち３，５，６
−トリメチルベンゾキノン（TMQ）を出発物質
とし、これにハロゲンを作用させて２の位置にハ
ロゲンを導入し、次いでこれを還元し水酸基と
し、この水酸基を保護し（）とする。
（）においてＸが臭素原子、R2およびR3が
メトキシメチル基である場合を具体的に図解する
と次のとおりである。
（）または（′）から（）または（′）
に至る工程は（）または（′）を脱水せしめ
て、（）または（′）を得る工程である。種々
の脱水方法のうち好ましい一例をあげれば、（）
または（′）を塩化チオニルなどでクロル化し
た後、例えばDBN｛１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ノネン−５｝、DBU｛１，５−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−５｝など
を用いて脱塩化水素せしめれば好収率で（）ま
たは（′）を得ることができる。
クロル化する際の溶媒としては、反応に関与し
ない不活性溶媒ならいかなるものでもよいが、例
えばジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、テ
トラヒドロフランなどを用い、特に限定されない
が反応温度は約０〜50℃でおこなう。また脱塩化
水素する際の溶媒としては、例えばDMSO（ジメ
チルスルホキサイド）、ベンゼン、トルエンなど
の反応に関与しない溶媒を用いる。
（）または（′）から（）または（′）
に至る工程は、（）または（′）の側鎖の２重
結合を還元せしめて（）または（′）を得る
工程である。好ましい方法としては、例えばパラ
ジウム−炭素、ラネ−ニツケル、酸化白金、ロジ
ウム−アルミナなどを用いて還元せしめる。この
際温度は約０〜80℃、溶媒としては、エタノー
ル、メタノール、プロパノールなどのアルコール
ル類、酢酸、ベンゼン、トルエン、エーテル類な
どを用いることができる。
（）または（′）から（）または（′）
に至る工程は、母核および側鎖の保護基を除去
し、更に酸化剤を用いて酸化せしめてα−トコフ
エリルキノン（）または（′）を得る工程で
ある。この際方法によつては、次に示す構造式を
有する中間体（−ａ）または（′−ａ）を経
由する。
上記の構造式に示した（−ａ）または（′
−ａ）を単離して更に反応を進めてもよいし、単
離せずに反応を進め（）または（′）を得て
もよい。
保護基の除去には、保護基の種類により種々考
えられるが、一例をあげれば酢酸、塩酸−メタノ
ール、硫酸−メタノールなどを用いるか、あるい
はパラジウム−炭素などで還元的に除去する方法
などがあるが、除去しうる方法であればいかなる
方法でもよい。また酸化剤としては、例えば二酸
化鉛、酸化銀、過酸化水素、フレミー塩などをあ
げることができるが、要するにヒドロキノン体を
キノン体としうるような酸化剤であればいかなる
ものでも使用可能である。
α−トコフエリルキノン〔（）または（′）〕
から最終物質光学活性−α−トコフエロール
〔（XI）または（XI′）〕に至る工程は、α−トコフ
エリルキノンを環化せしめて光学活性−α−トコ
フエロールとする工程であるが、通常の方法、例
えばメタノール、エタノール、プロパノールなど
のアルコール系溶媒、あるいは酢酸、エーテル類
などの極性溶媒中、約０〜90℃の温度にて、ｄ−
カンフアースルホン酸を添加するか、またはメタ
ノール溶媒中硫酸にて環化せしめ、最終物質光学
活性α−トコフエロールすなわち（2R，4′R，
8′R）−α−トコフエロール（XI）、または（2S，
4′R，8′R）−α−トコフエロール（XI′）を得る。
本発明方法によつて得られる（2R，4′R，8′R）
−α−トコフエロールは、天然に存在するｄ−α
−トコフエロールと同一であることを物理化学的
性状から確認した。一例を示せば、本発明方法に
よつて得られる（2R，4′R，8′R）−α−トコフエ
ロールのアセテート体、及びK3Fe（CN）6酸化物
で天然のｄ−α−トコフエロールのそれぞれの対
応する物質と旋光度を比較したところ両者は、一
致した。
上記の本発明方法の各工程における中間体のう
ち、（）、（′）、（）、（′）、（）、（
′）、
（）、（′）、（）、（′）、（）、（′
）、（）、
（′）、（−ａ）、（′−ａ）、（−ｂ）、（
′−
ｂ）、（−ａ）および（′−ａ）はいずれも新
規化合物である。
本発明方法は、dl分割を必要とせず、工業的に
高収率で光学活性α−トコフエロールを製造でき
る方法であり、したがつて本発明の価値は極めて
高いものである。
以下に実施例を掲げるが、本発明がそれのみに
限定されることがないことはいうまでもないこと
である。なお、本発明化合物（中間体）の実施例
のほかに、その化合物に至る過程およびその化合
物を利用して光学活性α−トコフエロールを得る
過程を製造例として示す。
製造例 １
（2S，3S）−エポキシ、（3S，7R，11R）−３，
７，11，15−テトトラメチルヘキサデカン−１
−オールの合成
乾燥ジクロルメタン400mlを窒素気流中−20〜
−30℃に冷却しつつ、チタニウムテトライソプロ
ポキサイド11.4ｇ（0.04モル）、Ｌ−（＋）−酒石
酸ジエチル8.24ｇ（0.04モル）を徐々に滴下し、
同温にて10分間撹拌しておく。
ついで、天然フイトール12ｇ（0.04モル）の乾
燥ジクロルメタン溶液30mlを滴下し、５分後に無
水ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド0.08モルを
含むジクロルエタン溶液14.5ml（5.5ｍＭ／ml）
を徐々に滴下し、滴下終了後も同温にて２時間撹
拌する。反応の終了はTLC（クロロホルム、ベン
ゼン展開）にて原料の消失を確認する。
さらに同温にて撹拌しつつ、10％酒石酸水溶液
100mlを加え、反応温度を徐々に室温（20〜25℃）
まで上昇させる。
有機層を分別し、水洗、乾燥後、有機層を減圧
濃縮すると無色油状物12.4ｇを得る。これをジエ
チルエーテル300mlに溶解し、氷水にて冷却しつ
つ、1N−水酸化ナトリウム水溶液120mlを加え30
分間撹拌し、ジエチルエーテル層を分別、水洗、
乾燥後、溶媒留去すると、無色油状物12.2ｇを得
る。
このものを60〜80メツシユのシリカゲル200ｇ、
ｎ−ヘキサン、酢酸エチルエステルを用いてクロ
マトグラフイー精製し、標題化合物11.7ｇの純品
を得る。（収率91.3％）
〔α〕25 D＝−4.4゜（Ｃ＝3.63、エタノール）
元素分析値：分子量C20H40O2、分子量312.52とし
て、
Ｃ(%) Ｈ(%)
理論値 76.86 12.90
実測値 77.14 12.75
IRスペクル：
3400cm-1にOH基による吸収
NMRスペクトル（CDCl3、δppm）：
0.87（ｄ、6H、Ｊ＝６Hz）
1.30（ｓ、3H）
2.20（ｍ、1H、D2O添加消失）
2.97（dd、1H）
3.48〜4.00（ｍ、2H）
MSスペクトル：
M+＝312、ｍ／ｅ＝294（Ｍ−18）
製造例 ２
（2R，3R）−エポキシ、（3R，7R，11R）−３，
７，11，15−テトラメチルヘキサデカン−１−
オールの合成
乾燥ジクロルメタン200ml、チタニウムテトラ
イソプロポキサイド5.7ｇ（0.02モル）、Ｄ−（−）
−酒石酸ジエチル4.2ｇ（0.02モル）、天然フイト
ール６ｇ（0.02モル）、無水ｔ−ブチルハイドロ
パーオキサイド0.04モル分を含むジクロルエタン
溶液7.3ml（5.5ｍＭ／ml）、０％酒石酸50ml、1N
−水酸化ナトリウム水溶液60mlを用いて実施例１
と同様に操作し、目的の標題化合物無色油状物
5.6ｇを得る。（収率89.7％）
〔α〕25 D＝＋4.3゜（Ｃ＝2.8、エタノール）
IR、NMR、MSスペクトルは製造例１で得た
ものと同一であつた。
製造例 ３
（3S，7R，11R）−３，７，11，15−テトラメ
チルヘキサデカン−１，３−ジオールの合成
リチウムアルミニウムハイドライト0.76ｇ
（0.02モル）をテトラヒドロフラン100mlに懸濁
し、５℃にて撹拌しつつ（2S，3S）−エポキシ、
（3R，7R，11R）−３，７，11，15−テトラメチ
ルヘキサデカン−１−オール6.24ｇ（0.02モル）
を含むテトラヒドロフラン溶液20mlを30分を要し
て滴下し、滴下終了後同温にてさらに２時間撹拌
し、TLCにて原料の消失を確認する。
ついで水0.8ml、15％水酸化ナトリウム溶液0.8
ml、水2.4mlを用いて余剰のリチウムアルミニウ
ムハイドライトを分解後、反応を過し、液を
濃縮すると無色油状の標題化合物を6.1ｇ得る。
収率は定量的である。
元素分析値：分子式C20H42O2、分子量314.54とし
て
Ｃ(%) Ｈ(%)
理論値 76.37 13.46
実測値 76.10 13.57
IRスペクル：
3400cm-1にOH基の吸収あり
NMRスペクトル（CDCl3、δppm）：
0.86（ｄ、6H、Ｊ＝６Hz）
1.24（ｓ、3H）
2.40（bs、1H、D2O添加消失）
2.84（bs、1H、D2O添加消失）
3.65〜4.00（ｍ、2H）
MSスペクトル：
M+＝314、ｍ／ｅ＝294（Ｍ−18）
製造例 ４
（3R，7R，11R）−３，７，11，15−テトラメ
チルヘキサデカン−１，３−ジオールの合成
リチウムアルミニウムハイドライト1.52ｇ
（0.04モル）、テトラヒドロフラン200ml、（2R，
3R）−エポキシ、（3S，7R，11R）−３，７，11，
15−テトラメチルヘキサデカン−１−オール
12.48（0.04モル）を用いて実施例３と同様に操作
し、無色油状物の標題化合物12.3を得る。収率は
定量的である。
IR、NMR、MSスペクトルは製造例３で得た
ものと同一であつた。
製造例 ５
（3S，7R，11R）−３，７，11，15−テトラメ
チル−３−メトキシメチルオキシヘキサデカン
−１−オールの合成
(i)
（3S，7R，11R）−３，７，11，15テトラメ
チルヘキサデカン−１，３−ジオール6.3ｇ
（0.02モル）をピリジン５mlに溶解し、０℃に
て撹拌しつつ、ピバロイルクロライド2.9ｇ
（0.024モル）を滴下し、滴下終了後も同温にて
１時間撹拌し、反応終了とする。
反応液は５％塩酸水溶液200mlに分散し、生
成物はジエチルエーテル100mlにて抽出し、抽
出液は水洗、乾燥後溶媒留去し、TLCモノス
ポツト（ベンゼン展開）のエステル体7.7ｇを
得る。
(ii)
上記に得たピバロイルエステル体7.7ｇをジ
クロルメタン100mlに溶解し、室温にてＮ，Ｎ
−ジメチルアニリン2.9ｇ（0.024モル）を加え
て撹拌しつつメトキシメチルクロライド1.9ｇ
（0.024モル）を徐々に滴下する。滴下終了後４
時間同温にて反応させTLCにて原料の消失を
確認した後、反応液を５％塩酸水溶液100ml中
に分散し、ジエチルエーテル200mlにて生成物
を抽出し、抽出液は水洗、乾燥後溶媒留去し
て、無色油状物8.2ｇを得る。
このものを60〜80メツシユのシリカゲル150
ｇ、ｎ−ヘキサン、酢酸エチルエステルを用い
てクロマトグラフイー精製し、８ｇの無色油状
物を得る。（収率95％）
〔α〕25 D＝＋2.13゜（Ｃ＝6.34、エタノール）
元素分析値：分子式C27H54O4、分子量442.70とし
て
Ｃ(%) Ｈ(%)
理論値 73.25 12.30
実測値 73.86 12.45
IRスペクトル：
1745cm-1にエステル基による吸収あり
NMRスペクトル（CDCl3、δppm）：
0.86（ｄ、6H、Ｊ＝６Hz）
1.20（ｓ、9H）
1.24（ｓ、3H）
1.85（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）
3.37（ｓ、3H）
4.16（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）
4.70（ｓ、2H）
MSスペクトル：
M+＝442
(iii)
リチウムアルミニウムハイドライト１ｇ
（0.028モル）をジエチルエーテル50mlに懸濁
し、室温下に撹拌しつつ、上記に得た化合物８
ｇを含むジエチルエーテル溶液30mlを除々に滴
下し、滴下終了後も室温にて１時間撹拌する。
ついで反応液を氷水にて冷却しつつ、水１
ml、15％水酸化ナトリウム溶液１ml、水３mlを
加えて余剰のリチウムアルミニウムハイドライ
トを分解し、反応液を過後、液を濃縮し
て、無色油状の標題化合物6.5ｇを得る。（収率
95％）
〔α〕25 D＝＋1.8゜（Ｃ＝7.50、エタノール）
元素分析値：分子式C22H46O3、分子量358.6とし
て
Ｃ(%) Ｈ(%)
理論値 73.74 12.93
実測値 73.36 13.28
IRスペクトル：
3450cm-1にOH基による吸収あり
NMRスペクトル（CDCl3、δppm）：
0.86（ｄ、6H、Ｊ＝６Hz）
1.28（ｓ、3H）
2.80（ｔ、1H、Ｊ＝５Hz、D2O添加消失）
3.28（ｓ、3H）
3.78（ｑ、2H、Ｊ＝５Hz、D2O添加、ｔ、Ｊ＝
５Hzに変化）
4.72（ｓ、2H）
MSスペクトル：
M+＝385 ｍ／ｅ＝340（Ｍ−18）
ｍ／ｅ＝327（Ｍ−31）
製造例 ６
（3R，7R，11R）−３，７，11，15−テトラメ
チル−３−メトキシメチルオキシヘキサデカン
−１−オールの合成
（3R，7R，11R）−３，７，11，15−テトラメ
チルヘキサデカン−１，３−ジオール6.3ｇ
（0.02モル）を用いて実施例５の(i)、(ii)、(iii)と同
様に操作して、無色油状の標題化合物6.4ｇを得
る。（全収率89.3％）
〔α〕25 D＝−1.8°（Ｃ＝3.59、エタノール）
IR、NMR、MSスペクトルは製造例５で得た
ものと同一であつた。
製造例 ７
（3S，7R，11R）−３，７，11，15−テトラメ
チル−３−メトキシメチルオキシヘキサデカン
−１−アールの合成
（3S，7R，11R）−３，７，11，15−テトラメ
チル−３−メトキシメチレンオキシヘキサデカン
−１−オール
3.6ｇ（0.01モル）をジクロルメタン50mlに溶
解し、室温下にて撹拌しつつピリジニウムクロロ
クロメート（PCC）6.4ｇ（0.03モル）を４回に
分けて添加する。
反応液はただちに黒褐色となり、TCL（クロロ
ホルム）にて原料消失を確認後、反応液が白濁す
るまでジエチルエーテルを滴下する。
ついで反応液をフロリジル50ｇを用いて過
し、液を濃縮し淡黄色油状物3.7ｇを得る。
このものを60〜80メツシユのシリカゲル70ｇ、
ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテルにてクロマトグ
ラフイー精製し、無色油状の標題化合物3.1ｇを
得る。（収率87.1％）
〔α〕25 D＝＋6.66゜（Ｃ＝2.1、エタノール）
元素分析値：分子式C22H44O3、分子量356.6とし
て
Ｃ(%) Ｈ(%)
理論値 74.10 12.44
実測値 73.89 12.73
IRスペクトル：
1730cm-1にカルボニル基による吸収
NMRスペクトル（CDCl3、δppm）：
0.86（ｄ、6H、Ｊ＝６Hz）
1.32（ｓ、3H）
2.52（ｔ、2H、Ｊ＝３Hz）
3.36（ｓ、3H）
4.72（ｓ、2H）
9.80〜9.97（ｍ、1H）
MSスペクトル：
M+＝356
製造例 ８
（3R，7R，11R）−３，７，11，15−テトラメ
チル−３−メトキシメチルオキシヘキサデカン
−１−アールの合成
（3R，7R，11R）−３，７，11，15−テトラメ
チル−３−メトキシメチレンオキシヘキサデカン
−１−オール
5.4ｇ（0.015モル）、ジクロルメタン80ml、ピ
リジニウムクロロクロメート9.6ｇ（0.045モル）
を用いて、製造例７と同様に操作し、無色油状の
標題化合物4.8ｇを得る。（収率89.7％）
〔α〕25 D＝−6.45゜（Ｃ＝2.17、エタノール）
IR、NMR、MSスペクトルは製造例７で得た
ものと同一であつた。
実施例 １
２−〔（3′S，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15′
−テ
トラメチル−3′−メトキシメチルオキシ−1′−
ヒドロキシサデカニル〕−３，５，６−トリメ
チル−１，４−ベンゾヒドロキノンジメトキシ
メチルエーテルの合成
金属マグネシウム0.24ｇ（0.01モル）に乾燥テ
トラヒドロフラン20mlを加え、室温にてエチレン
ジブロマイド１〜２滴を添加して金属マグネシウ
ムを活性化後、２−ブロモ−３，５，６−トリメ
チル−１，４−ベンゾヒドロキノンジメトキシメ
チルエーテル3.19ｇ（0.01モル）を含む乾燥テト
ラヒドロフラン溶液10mlを徐々に滴下し、滴下終
了後２時間撹拌、還流して金属マグネシウムを溶
解させ、グリニヤール試薬を調製する。
このグリニヤール試薬に（3S，7R，11R）−
３，７，11，15−テトラメチル−３−メトキシメ
チルオキシヘキサデカン−１−アール2.85ｇ
（0.008モル）を含む乾燥テトラヒドロフラン溶液
15mlを滴下し、滴下終了後１時間撹拌、還流して
反応終了とする。
反応液は飽和塩化アンモニウム溶液100mlに分
散し、生成物はジエチルエーテル100mlにて２回
抽出し、水洗、乾燥後溶媒留去して淡黄色油状物
5.5ｇを得る。
このものを60〜80メツシユのシリカゲル100ｇ、
ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテルを用いてクロマ
トグラフイー精製し、無色油状の標題化合物3.8
ｇを得る。（収率79.7％）
〔α〕25 D＝−4.58゜（Ｃ＝2.4、エタノール）
元素分析値：分子式C35H64O7、分子量596.9とし
て
Ｃ(%) Ｈ(%)
理論値 70.43 10.81
実測値 70.30 11.01
IRスペクトル：
3500cm-1にOH基による吸収あり
NMRスペクトル（CDCl3、δppm）：
0.86（ｄ、6H、Ｊ＝７Hz）
2.18（ｓ、3H）
2.20（ｓ、3H）
2.42（ｄ、3H、Ｊ＝２Hz）
3.40（ｓ、3H）
3.63（ｓ、6H）
3.76〜3.96（ｍ、1H、D2O添加消失）
4.75（ｄ、2H、Ｊ＝２Hz）
4.88（ｓ、2H）
4.96（ｓ、2H）
5.28〜5.57（ｍ、1H）
MSスペクトル：
M+＝596
実施例 ２
２−〔（3′R，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15′
−テ
トラメチル−3′−メトキシメチルオキシ−1′−
ヒドロキシヘキサデカニル〕−３，５，６−ト
リメチル−１，４−ベンゾヒドロキノンジメト
キシメチルエーテルの合成
金属マグネシウム0.12ｇ（0.005モル）、乾燥テ
トラヒドロフラン15ml、エチレンジプロマイド１
滴、２−ブロモ−３，５，６−トリメチル−１，
４−ベンゾヒドロキノンジメトキシメチルエーテ
ル1.6ｇ（0.005モル）、（3R，7R，11R）−３，７，
11，15−テトラメチル−３−メトキシメチルオキ
シヘキサデカン−１−アール1.4ｇ（0.004モル）
を用い実施例９と同様に操作し、無色油状の標題
化合物1.8ｇを得る。（収率75.6％）
〔α〕25 D＝＋5.87゜（Ｃ＝5.14、エタノール）
IR、NMR、MSスペクトルは実施例１で得た
ものと同一であつた。
製造例 ９
２−〔（3′S，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15′
−テ
トラメチル−3′−メトキシメチルオキシ−1′−
ヘキサデセニル〕−３，５，６−トリメチル−
１，４−ベンゾヒドロキノンジメトキシメチル
エーテルの合成
２−〔（3′S，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15
′−テ
トラメチル−3′−メトキシメチルオキシ−1′−ヒ
ドロキシヘキサデカニル〕−３，５，６−トリメ
チル−１，４−ベンゾヒドロキノンジメトキシメ
チルエーテル1.8ｇ（0.003モル）をジエチルエー
テル50mlに溶解し、氷水にて５℃に冷却下撹拌し
つつ、ピリジン３ml、塩化チオニル１ｇ（0.0084
モル）を徐々に滴下し、30分間撹拌して反応終了
とする。
反応液は５％塩酸水溶液50mlに分散し、生成物
はジエチルエーテル50mlにて抽出、水洗、乾燥後
溶媒留去して、粗生成物1.9ｇを得る。（このもの
のIRスペクトルではOH基の吸収が消失してい
る。）
ここに得たクロル化体1.9ｇをジメチルスルフ
オキサイド30mlに溶解し、１，５−ジアザビシク
ロ〔４，３，０〕ノネン−５（DBN）２ｇを添加
して、100℃にて30分間撹拌し、ついで氷水100ml
中に分散し、生成物はジエチルエーテル100mlに
て抽出、水洗、乾燥後溶媒留去して淡黄白色油状
物1.8ｇを得る。
このものを60〜80メツシユのシリカゲル50ｇ、
ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテルを用いてクロマ
トグラフイー精製し、無色油状の標題化合物1.5
ｇを得る。（収率86.4％）
〔α〕25 D＝−10.08゜（Ｃ＝7.8、エタノール）
元素分析値：分子式C35H62O6、分子量578.85とし
て
Ｃ(%) Ｈ(%)
理論値 72.62 10.80
実測値 72.98 11.07
NMRスペクトル（CDCl3、δppm）：
0.87（ｄ、6H、Ｊ＝７Hz）
1.44（ｓ、3H）
2.23（ｓ、6H）
2.27（ｓ、3H）
3.40（ｓ、3H）
3.57（ｓ、3H）
3.63（ｓ、3H）
4.75（ｑ、2H、Ｊ＝６Hz）
4.85（ｓ、2H）
4.90（ｓ、2H）
5.90（ｄ、1H、Ｊ＝17Hz）
6.52（ｄ、1H、Ｊ＝17Hz）
MSスペクトル：
M+＝578
製造例 10
２−〔（3′R，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15′
−テ
トラメチル−3′−メトキシメチルオキシ−1′−
ヘキサデセニル〕−３，５，６−トリメチル−
１，４−ベンゾヒドロキノンジメトキシメチル
エーテルの合成
２−〔（3′R，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15
′−テ
トラメチル−3′−メトキシメチルオキシ−1′−ヒ
ドロキシヘキサデカニル〕−３，５，６−トリメ
チル−１，４−ベンゾヒドロキノンジメトキシメ
チルエーテル1.2ｇ（0.002モル）、ジエチルエー
テル30ml、ピリジン２ml、塩化チオニル0.67ｇ
（0.0056モル）、DBN1.3ｇを用いて、実施例11と
同様に操作し、無色油状の標題化合物0.9ｇを得
る。（収率77.8％）
〔α〕25 D＝＋11.81゜（Ｃ＝2.07、エタノール）
IR、NMR、MSスペクトルは実施例11で得た
ものと同一であつた。
製造例 11
２−〔（3′S，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15′
−テ
トラメチル−3′−メトキシメチルオキシヘキサ
デカニル〕−３，５，６−トリメチル−１，４
−ベンゾヒドロキノンジメトキシメチルエーテ
ルの合成
２−〔（3′S，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15
′−テ
トラメチル−3′−メトキシメチルオキシ−1′−ヘ
キサデセニル〕−３，５，６−トリメチル−１，
４−ベンゾヒドロキノンジメトキシメチルエーテ
ル1.5ｇ（0.0026モル）を予め水素ガス置換した
５％パラジウム−炭素0.5ｇを含むエタノール溶
液50mlに溶解し、室温下２時間撹拌することによ
り水素ガス吸収は終了する。
反応液は過し、液を濃縮すると無色油状の
標題化合物1.45ｇを得る。収率は定量的である。
〔α〕25 D＝−4.58゜（Ｃ＝3.5、エタノール）
元素分析値：分子式C35H60O6、分子量576.83とし
て
Ｃ(%) Ｈ(%)
理論値 72.87 10.48
実測値 73.15 10.65
NMRスペクトル（CDCl3、δppm）：
0.87（ｄ、6H、Ｖ＝６Hz）
2.20（ｓ、6H）
2.25（ｓ、3H）
2.52〜2.84（ｍ、2H）
3.40（ｓ、3H）
3.62（ｓ、6H）
4.76（ｓ、2H）
4.88（ｓ、2H）
4.89（ｓ、2H）
MSスペクトル：
M+576
製造例 12
２−〔（3′R，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15′
−テ
トラメチル−3′−メトキシメチルオキシヘキサ
デカニル〕−３，５，６−トリメチル−１，４
−ベンゾヒドロキノンジメトキシメチルエーテ
ルの合成
２−〔（3′R，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15
′−テ
トラメチル−3′−メトキシメチルオキシ−1′−ヘ
キサデセニル〕−３，５，６−トリメチル−１，
４−ベンゾヒドロキノンジメトキシメチルエーテ
ル1.06ｇ（0.002モル）、５％パラジウム−炭素0.3
ｇ、エタノール40mlを用いて製造例11と同様に操
作し、無色油状の標題化合物1.04ｇを得る。
〔α〕25 D＝＋5.02°（Ｃ＝4.8、エタノール）
IR、NMR、MSスペクトルは製造例11で得た
ものと同一であつた。
製造例 13
２−〔（3′S，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15′
−テ
トラメチル−3′−ヒドロキシヘキサデカニル〕
−３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキ
ノン（α−（3′S）−トコフエリルキノン）の合
成
(i)
２−〔（3′S，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15
′−
テトラメチル−3′−メトキシメチルオキシヘキ
サデカニル〕−３，５，６−トリメチル−１，
４−ベンゾヒドロキノンジメトキシメチルエー
テル1.45ｇ（0.0025モル）をテトラヒドロフラ
ン20mlに溶解し、室温にて撹拌しつつ10％塩酸
水溶液20mlを滴下し、滴下終了後も同温にて１
時間撹拌して反応終了とする。
反応液を水50mlに分散し、生成物はジエチル
エーテル50mlにて２回抽出する。ついで抽出液
に二酸化鉛２ｇを添加し、室温にて１時間撹拌
後、反応液を過、乾燥後溶媒留去し、黄色油
状物1.4ｇを得る。このものを60〜80メツシユ
のシリカゲル3.0ｇ、ｎ−ヘキサン、ジエチル
エーテルを用いてクロマトグラフイー精製し、
黄色油状のα−（3′S）−メトキシメチルトコフ
エリルキノン1.1ｇを得る。（収率89.6％）
〔α〕20 D＝−3.27゜（Ｃ＝1.69、エタノール）
元素分析値：分子式C31H54O4、分子量490.7とし
て
Ｃ(%) Ｈ(%)
理論値 75.87 11.09
実測値 76.18 11.36
IRスペクトル：
1640cm-1にＰ−ベンゾキノンの吸収あり
NMRスペクトル（CDCl3、δppm）：
0.87（ｄ、6H、Ｊ＝６Hz）
2.02（ｓ、6H）
2.04（ｓ、3H）
2.36〜2.62（ｍ、2H）
3.40（ｓ、3H）
4.75（ｓ、2H）
MSスペクトル：
M+＝490、ｍ／ｅ＝429（Ｍ−61）
(ii)
上記に得たα−（3′S）−メトキシメチルトコ
フエリルキノン1.1ｇ（0.0022モル）をメタノ
ール30mlに溶解し、室温にて撹拌しつつ10％塩
酸水溶液20mlを滴下し、さらに５時間反応させ
た後、水50mlを加え、生成物はジエチルエーテ
ル50mlにて２回抽出し、水洗、乾燥後溶媒留去
して赤黄色油状物1.1ｇを得る。
このものを60〜80メツシユのシリカゲル25
ｇ、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテルを用いて
クロマトグラフイー精製することにより赤黄色
油状の標題化合物0.9ｇを得る。（収率89％）
〔α〕20 D＋1.08゜（Ｃ＝10.6、エタノール）
元素分析値：分子式C29H50O3、分子量446.69とし
て
Ｃ(%) Ｈ(%)
理論値 77.97 11.28
実測値 78.15 11.41
IRスペクトル：
3450cm-1にOH基の吸収
1640cm-1にｐ−ベンゾキノンの吸収あり
NMRスペクトル（CDCl3、δppm）：
0.87（ｄ、6H、Ｊ＝７Hz）
1.24（ｓ、3H）
2.00（ｓ、6H）
2.03（ｓ、3H）
2.44〜2.70（ｍ、2H）
MSスペクトル：
M+＝446、ｍ／ｅ＝428（Ｍ−18）
製造例 14
２−〔（3′R，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15′
−テ
トラメチル−3′−ヒドロキシヘキサデカニル〕
−３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキ
ノン（α−（3′R）−トコフエリルキノン）の合
成
(i)
２−〔（3′R，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15
′−
テトラメチル−3′−メトキシメチルオキシヘキ
サデカニル〕−３，５，６−トリメチル−１，
４−ベンゾヒドロキノンジメトキシメチルエー
テル１ｇ（0.0017モル）、テトラヒドロフラン
15ml、10％塩酸水溶液15ml、二酸化鉛1.5ｇを
用いて実施例15の(i)と同様に操作して、黄色油
状のα−（3′R）−メトキシメチルトコフエリル
キノン0.75ｇを得る。（収率89.9％）
〔α〕20 D＝＋3.8゜（Ｃ＝4.39、エタノール）
IR、NMR、MSスペクトルは実施例15の(i)で
得たものと同一であつた。
(ii)
上記に得たα−（3′R）−メトキシメチルトコ
フエリルキノン0.75ｇ（0.0015モル）、メタノ
ール20ml、10％塩酸水溶液15mlを用いて製造例
13の(ii)と同様に操作し、赤黄色油状の標題化合
物0.6ｇを得る。（収率89.5％）
〔α〕20 D＝−1.01゜（Ｃ＝18.8、エタノール）
IR、NMR、MSスペクトルは製造例13の(ii)で
得たものと同一である。
製造例 15
（2S，4′R，8′R）−α−トコフエロールの合成
２−〔（3′S，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15
′−テ
トラメチル−3′−ヒドロキシヘキサデカニル〕−
３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン
0.9ｇ（0.002モル）をメタノール20mlに溶解し、
これにｄ−カンフアースルホン酸１ｇ（0.004モ
ル）を添加し、室温にて15時間撹拌する。
ついで、反応液を氷水50ml中に分散し、生成物
はジエチルエーテル50mlにて２回抽出し、抽出液
は十分に水洗し乾燥後、溶媒留去すると淡黄色油
状物0.85ｇを得る。
このものは60〜80メツシユのシリカゲル30ｇ、
ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテルを用いてクロマ
トグラフイー精製し、無色油状の標題化合物を
0.8ｇ得る。（収率93％）
〔α〕20 D＝＋0.85゜（Ｃ＝1.15、ベンゼン）
K3Fe（CN）6酸化生成物：
〔α〕20 D＝−29.6゜（Ｃ＝1.70、イソオクタン）
ここに得られた（2S，4′R，8′R）−α−トコフ
エロールを乾燥ピリジン、無水酢酸を用いてアセ
チル化して（2S，4′R，8′R）−α−トコフエリル
アセテートを定量的収率で得る。
〔α〕20 D＝−2.25゜（Ｃ＝1.1、エタノール）
製造例 16
（2R，4′R，8′R）−α−トコフエロールの合成
２−〔（3′R，7′R，11′R）−3′，7′，11′，15
′−テ
トラメチル−3′−ヒドロキシヘキサデカニル〕−
３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン
0.6ｇ（0.0013モル）、メタノール20ml、ｄ−カン
フアースルホン酸0.65ｇ（0.0026モル）を用いて
実施例17と同様に操作し、無色油状の標題化合物
0.52ｇを得る。（収率90.3％）
UVスペクトル（エタノール）
λmax＝292mμ；E1%cn＝69.7
〔α〕20 D＝−2.76゜（Ｃ＝1.07、ベンゼン）
K3Fe（CN）6酸化生成物；
〔α〕20 D＝＋29.8（Ｃ＝1.05、イソオクタン）
アセチル体：
〔α〕20 D＝＋3.49゜（Ｃ＝1.1、エタノール） [Formula] (in the formula, R 1 represents a methoxymethyl group). R 2 and R 3 are
Means a methoxymethyl group. ] It is related with the optically active compound represented by these. d-α-tocopherol is the most representative form of vitamin E that is widely distributed in nature. Among these, it is an extremely important substance. However, d-α-tocopherol must be isolated from natural products, mainly vegetable oils;
Not suitable for industrial mass production. That is,
Since the content of d-α-tocopherol in vegetable oil is extremely small, an extremely large amount of vegetable oil is required, and it is also difficult to isolate as it requires separation and purification from homologues such as β, γ, and δ. It has the disadvantage of being accompanied by Therefore, optically active α-tocopherol, especially d
Various attempts have been made to chemically synthesize -α-tocopherol (for example, H. Mayler,
O. Isler et al., Helv. Chim. Acta, 46 , 650 (1963); J.
W. Scott, W. M. Cort, H. Harley, F.T.
Bizzarro, DRPanish, G. Saucy, JACS 51 ,
200 (1974), 52 , 174 (1975), Helv.Chim.Acta.
59, 290 (1976); KCChan, N.Cohen et al., J.Org.
Chem. 41 , 3497, 3512 (1976), 43 , 3435 (1978)
), but there are no industrially useful methods. That is, all previously proposed methods require optical resolution of the dl form with an intermediate material at some point. The necessity of this optical resolution has the major disadvantage that the yield is significantly reduced by 30 to 40%, and it cannot be called an industrial method. As a result of many years of research into a method that does not require optical splitting of dl bodies, the present inventors have discovered that this is possible by the method described below, and have now completed the present invention. Ivy. The outline of the synthesis method according to the present invention is as follows. [In the above chemical structural formula, R 1 , R 2 and R 3
represent the same or different hydroxyl-protecting groups. X represents a halogen atom. The symbol 〓 indicates that the substituent attached to it is above the plane of the paper, and the symbol 〓
Indicates that the substituents attached to it are below the plane of the paper. The symbol 〓 indicates a mixture of both. ] According to the method illustrated above, natural d-α-tocopherol, i.e. (2R,4′R,8′R)-α-
Tocopherols are obtained. The present invention will be explained in more detail as follows. First, natural phytol () is used as a starting material and subjected to enantioselective oxidation to obtain a 2,3-epoxy compound. To give an example of a specific method, natural phytol (), tartaric acid diester, titanium tetraisopropoxide, and t-butyl hydroperoxide are mixed in a halogenated hydrocarbon such as dichloroethane or trichloroethane at a temperature of about -70 to 30%. Oxidation is carried out at a temperature of °C. As the tartrate ester, for example, diethyl tartrate, dimethyl tartrate, etc. can be used, but in the case of diethyl tartrate, if D-(-)-diethyl tartrate is used, a 2,3-epoxy compound () having the three-dimensional structure shown above can be obtained. However, if L-(+)-diethyl tartrate is used, only the 2,3-epoxy compound (') having the following three-dimensional structure can be obtained. By using this 2,3 epoxy compound (') as a raw material and performing the same operation as illustrated above, optically active α-tocopherol (2S,
4′R, 8′R)-α-tocopherol is obtained. This patent specification includes both of these production methods, and in the present invention, optically active α-tocopherol refers to the two mentioned above, namely (2R, 4′R, 8′R).
−α-Tocopherol, (2S, 4′R, 8′R) −α−
Contains all tocopherols. Using 2,3-epoxy body (′) as raw material (2S,
The method for producing 4'R, 8'R)-α-tocopherol is illustrated as follows. () or (′) to () or (′)
The step leading to is a step of reductively cleaving each 2,3-epoxy compound to obtain () or ('). For reductive cleavage, good results can be obtained using, for example, lithium aluminum hydride. At this time, as the solvent, for example, an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran is used, and the temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out at about -10°C to 40°C. () or (′) to () or (′)
Furthermore, the step leading to () or (') is a step in which the hydroxyl group at position 3 is protected and only the hydroxyl group at position 1 is oxidized to form an aldehyde group. In this case, it is preferable to first protect the hydroxyl group at position 1 with a protecting group that reacts only with the primary hydroxyl group at position 1, then protect the tertiary hydroxyl group at position 3, and then protect the hydroxyl group at position 1. Only the group is removed to form () or ('). The hydroxyl group at position 1 of () or (') is then oxidized to an aldehyde group to obtain () or (').
This process is illustrated as follows. When producing (-a) or ('-a) from () or ('), only the primary hydroxyl group at position 1 is protected, but a protecting group that reacts only with primary alcohol is selected. do. Any protecting group can be selected as long as it reacts only with primary alcohols. Therefore, in the above structural formula, R 4 means a protecting group that can react only with primary alcohols. A typical example is an ester form using an acylating agent. Specifically, a carboxylic acid halide such as acetyl chloride, propionyl chloride, butyroyl chloride, pivaloyl chloride, carboxylic acid anhydride, etc. are used to form the corresponding ester. The method using carboxylic acid chloride is a typical method, but there are no particular limitations on the method, but amine solvents such as pyridine, trimethylamine, triethylamine, etc. are used, and the temperature is about 0.
Carry out the reaction at ~70°C. The process from (-a) or ('-a) to (-b) or ('-b) is a process of protecting the tertiary hydroxyl group at position 3, but the protecting group protects the tertiary hydroxyl group. It is possible to select any protecting group as long as it is capable of protecting the protective group. Therefore, in the above structural formula, R 1 means a protecting group capable of protecting a tertiary hydroxyl group. However, it is different from the protecting group for the hydroxyl group at position 1. A usable protecting group is a methoxymethyl group. When protecting with a methoxymethyl group, a methoxymethyl halide such as methoxymethyl chloride or methoxymethyl bromide is reacted in a solvent such as dichloroethane, dichloromethane, or diethyl ether. The obtained (-b) or ('-b) is
Only the protecting group at position 1 is removed to obtain () or ('). The method for removing only the protecting group at the 1-position may be any method as long as it can remove only the protecting group at the 1-position without removing the protecting group at the 3-position. caustic soda, caustic potash,
Although the ester may be hydrolyzed under basic conditions such as sodium carbonate, it is convenient and convenient to remove the protecting group using lithium aluminum hydride in an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran. () or (′) to () or (′)
The step leading to is a step of oxidizing the hydroxyl group at position 1 to an aldehyde while protecting the hydroxyl group at position 3. In this case, a preferred method is to use pyridinium chlorochromate (PCC) in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, dichloroethane, or trichloroethane.
Oxidation is performed using a chromic acid-based oxidizing agent such as Collins reagent (chromic anhydride-pyridine). At this time, the reaction temperature is not particularly limited, but it is carried out at about 0 to 40°C. () or (′) to () or (′)
The process leading to () was obtained by the above method.
Alternatively, it is a step of reacting (') and () to obtain () or ('). In the structural formula (), X represents a halogen atom such as chlorine, bromine, or iodine. () is 2-halo-
It refers to 3,5,6-trimethyl-1,4-benzohydroquinone in which the hydroxyl group at the 1,4 position is protected with a protecting group, and the definitions of R 2 and R 3 are (-b) or ( It is the same as that explained in '-b). That is, a methoxymethyl group can be mentioned as a protecting group. The reaction in this step is a Grignard reaction using metallic magnesium, but more specifically, () or ('), () and metal React with magnesium to obtain () or (′). () used as a raw material can be produced, for example, by the following method. i.e. 3, 5, 6
-Trimethylbenzoquinone (TMQ) is used as a starting material, and a halogen is introduced into the 2-position by reacting it with a halogen, which is then reduced to a hydroxyl group, and this hydroxyl group is protected to form (). A specific illustration of the case where X in () is a bromine atom and R 2 and R 3 are methoxymethyl groups is as follows. () or (′) to () or (′)
The step leading to () is the step of dehydrating () or (') to obtain () or ('). Among the various dehydration methods, one preferred example is ()
Or after chlorinating (') with thionyl chloride etc., for example, DBN{1,5-diazabicyclo[4,3,0]nonene-5}, DBU{1,5-diazabicyclo[5,4,0]undecene- 5} or the like, it is possible to obtain () or (') in a good yield. As a solvent for chlorination, any inert solvent that does not participate in the reaction may be used, such as diethyl ether, benzene, toluene, tetrahydrofuran, etc., and the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction temperature is about 0 to 50°C. . Further, as a solvent for dehydrochlorination, a solvent that does not participate in the reaction, such as DMSO (dimethyl sulfoxide), benzene, toluene, etc., is used. () or (′) to () or (′)
The step leading to () is a step of reducing the double bond in the side chain of () or (') to obtain () or ('). Preferred methods include reduction using palladium-carbon, Raney-nickel, platinum oxide, rhodium-alumina, and the like. At this time, the temperature is about 0 to 80°C, and alcohols such as ethanol, methanol, and propanol, acetic acid, benzene, toluene, and ethers can be used as the solvent. () or (′) to () or (′)
The step leading to is a step of removing the protecting groups of the mother nucleus and side chains, and further oxidizing using an oxidizing agent to obtain α-tocopherylquinone () or (′). In this case, depending on the method, an intermediate (-a) or ('-a) having the following structural formula is used. (-a) or ('
-a) may be isolated and the reaction may proceed further, or the reaction may proceed without isolation to obtain () or ('). There are various ways to remove a protecting group depending on the type of protecting group, but examples include using acetic acid, hydrochloric acid-methanol, sulfuric acid-methanol, or reductive removal using palladium-carbon. However, any method may be used as long as it can be removed. Examples of the oxidizing agent include lead dioxide, silver oxide, hydrogen peroxide, Flemy's salt, etc., but in short, any oxidizing agent that can convert hydroquinone to quinone can be used. α-Tocopherylquinone [() or (′)]
The process from which the final substance optically active α-tocopherol [(XI) or (XI′)] is cyclized to optically active α-tocopherol is a process of cyclizing α-tocopherylquinone to optically active α-tocopherol. , for example, in an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or propanol, or a polar solvent such as acetic acid or ethers at a temperature of about 0 to 90°C.
Addition of camphorsulfonic acid or cyclization with sulfuric acid in methanol solvent yields the final optically active α-tocopherol, i.e. (2R, 4′R,
8′R)-α-tocopherol (XI), or (2S,
4′R, 8′R)-α-tocopherol (XI′) is obtained. Obtained by the method of the present invention (2R, 4′R, 8′R)
-α-tocopherol is a naturally occurring d-α
-It was confirmed from the physicochemical properties that it is the same as tocopherol. To give an example, the acetate form of (2R,4'R,8'R)-α-tocopherol obtained by the method of the present invention, and the natural d-α-tocopherol obtained from K3Fe (CN) 6 oxide. When we compared the optical rotations with those of the corresponding substances, the two matched. Among the intermediates in each step of the method of the present invention described above, (), ('), (), ('), (), (
′),
(), (′), (), (′), (), (′
), (),
('), (-a), ('-a), (-b), (
′−
b), (-a) and ('-a) are all new compounds. The method of the present invention does not require dl resolution and can industrially produce optically active α-tocopherol in high yield, and therefore the value of the present invention is extremely high. Examples are listed below, but it goes without saying that the present invention is not limited thereto. In addition to Examples of the compounds (intermediates) of the present invention, the process leading to the compounds and the process of obtaining optically active α-tocopherol using the compounds will be shown as production examples. Production example 1 (2S, 3S)-epoxy, (3S, 7R, 11R)-3,
7,11,15-tetotramethylhexadecane-1
−Synthesis of ol 400ml of dry dichloromethane in a nitrogen stream −20～
While cooling to -30°C, 11.4 g (0.04 mol) of titanium tetraisopropoxide and 8.24 g (0.04 mol) of L-(+)-diethyl tartrate were gradually added dropwise.
Stir for 10 minutes at the same temperature. Then, 30 ml of a dry dichloromethane solution containing 12 g (0.04 mol) of natural phytol was added dropwise, and after 5 minutes, 14.5 ml (5.5 mM/ml) of a dichloroethane solution containing 0.08 mol of anhydrous t-butyl hydroperoxide was added.
was gradually added dropwise, and after the addition was completed, the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The completion of the reaction is confirmed by TLC (chloroform, benzene development) to confirm the disappearance of the raw materials. Furthermore, while stirring at the same temperature, add 10% tartaric acid aqueous solution.
Add 100ml and gradually increase the reaction temperature to room temperature (20-25℃)
rise to. The organic layer is separated, washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain 12.4 g of a colorless oil. Dissolve this in 300 ml of diethyl ether, and while cooling with ice water, add 120 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution for 30 min.
Stir for a minute, separate the diethyl ether layer, wash with water,
After drying, the solvent was distilled off to obtain 12.2 g of a colorless oil. 200g of silica gel with 60 to 80 meshes of this stuff,
Purification by chromatography using n-hexane and ethyl acetate yields 11.7 g of the title compound. (Yield 91.3%) [α] 25 D = -4.4゜ (C = 3.63, ethanol) Elemental analysis value: Molecular weight C 20 H 40 O 2 , molecular weight 312.52, C (%) H (%) Theoretical value 76.86 12.90 Actual value 77.14 12.75 IR spectrum: Absorption NMR spectrum due to OH group at 3400 cm -1 (CDCl 3 , δppm): 0.87 (d, 6H, J = 6Hz) 1.30 (s, 3H) 2.20 (m, 1H, D 2 O addition) Disappearance) 2.97 (dd, 1H) 3.48-4.00 (m, 2H) MS spectrum: M + = 312, m/e = 294 (M-18) Production example 2 (2R, 3R)-epoxy, (3R, 7R, 11R)-3,
7,11,15-tetramethylhexadecane-1-
Synthesis of All 200 ml of dry dichloromethane, 5.7 g (0.02 mol) of titanium tetraisopropoxide, D-(-)
- 7.3 ml of dichloroethane solution containing 4.2 g (0.02 mol) of diethyl tartrate, 6 g (0.02 mol) of natural phytol, 0.04 mol of anhydrous t-butyl hydroperoxide (5.5 mmol/ml), 50 ml of 0% tartaric acid, 1N
- Example 1 using 60 ml of sodium hydroxide aqueous solution
Proceed in the same manner to obtain the desired title compound as a colorless oil.
Obtain 5.6g. (Yield 89.7%) [α] 25 D = +4.3° (C = 2.8, ethanol) IR, NMR, and MS spectra were the same as those obtained in Production Example 1. Production example 3 Synthesis of (3S,7R,11R)-3,7,11,15-tetramethylhexadecane-1,3-diol Lithium aluminum hydrite 0.76g
(0.02 mol) was suspended in 100 ml of tetrahydrofuran, and while stirring at 5°C, (2S,3S)-epoxy,
(3R,7R,11R)-3,7,11,15-tetramethylhexadecane-1-ol 6.24g (0.02mol)
20 ml of a tetrahydrofuran solution containing the above was added dropwise over 30 minutes, and after the addition was completed, the mixture was stirred for an additional 2 hours at the same temperature, and the disappearance of the raw material was confirmed by TLC. Then add 0.8 ml of water and 0.8 ml of 15% sodium hydroxide solution.
ml and 2.4 ml of water to decompose excess lithium aluminum hydrite, filter the reaction, and concentrate the liquid to obtain 6.1 g of the title compound as a colorless oil.
Yield is quantitative. Elemental analysis value: Molecular formula C 20 H 42 O 2 , molecular weight 314.54 C (%) H (%) Theoretical value 76.37 13.46 Actual value 76.10 13.57 IR spectrum: NMR spectrum with OH group absorption at 3400 cm -1 (CDCl 3 , δppm ): 0.86 (d, 6H, J=6Hz) 1.24 (s, 3H) 2.40 (bs, 1H, D 2 O addition disappeared) 2.84 (bs, 1H, D 2 O addition disappeared) 3.65 ~ 4.00 (m, 2H) MS spectrum: M + = 314, m/e = 294 (M-18) Production example 4 Synthesis of (3R, 7R, 11R)-3,7,11,15-tetramethylhexadecane-1,3-diol Lithium aluminum Hydrite 1.52g
(0.04 mol), 200 ml of tetrahydrofuran, (2R,
3R)-epoxy, (3S, 7R, 11R)-3, 7, 11,
15-tetramethylhexadecane-1-ol
Proceed as in Example 3 using 12.48 (0.04 mol) to obtain the title compound 12.3 as a colorless oil. Yield is quantitative. The IR, NMR, and MS spectra were the same as those obtained in Production Example 3. Production example 5 Synthesis of (3S,7R,11R)-3,7,11,15-tetramethyl-3-methoxymethyloxyhexadecane-1-ol (i) (3S,7R,11R)-3,7,11 , 15tetramethylhexadecane-1,3-diol 6.3g
(0.02 mol) was dissolved in 5 ml of pyridine, and while stirring at 0°C, 2.9 g of pivaloyl chloride was added.
(0.024 mol) was added dropwise, and after the addition was completed, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour to complete the reaction. The reaction solution was dispersed in 200 ml of a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and the product was extracted with 100 ml of diethyl ether. The extract was washed with water, dried, and the solvent was distilled off to obtain 7.7 g of an ester form of TLC monospot (developed with benzene). (ii) Dissolve 7.7 g of the pivaloyl ester obtained above in 100 ml of dichloromethane, and
- Add 2.9 g (0.024 mol) of dimethylaniline and, with stirring, 1.9 g of methoxymethyl chloride.
(0.024 mol) was gradually added dropwise. After dripping 4
After reacting at the same temperature for the same time and confirming the disappearance of the raw materials by TLC, the reaction solution was dispersed in 100 ml of a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and the product was extracted with 200 ml of diethyl ether. The extract was washed with water, dried, and then the solvent Distillation gives 8.2 g of colorless oil. 60 to 80 mesh of this stuff 150 silica gel
Chromatographic purification using g,n-hexane and ethyl acetate gives 8 g of a colorless oil. (Yield 95%) [α] 25 D = +2.13゜ (C = 6.34, ethanol) Elemental analysis value: Molecular formula C 27 H 54 O 4 , molecular weight 442.70 C (%) H (%) Theoretical value 73.25 12.30 Actual value 73.86 12.45 IR spectrum: Absorption due to ester group at 1745 cm -1 NMR spectrum (CDCl 3 , δppm): 0.86 (d, 6H, J=6Hz) 1.20 (s, 9H) 1.24 (s, 3H) 1.85 (t , 2H, J = 7Hz) 3.37 (s, 3H) 4.16 (t, 2H, J = 7Hz) 4.70 (s, 2H) MS spectrum: M + = 442 (iii) 1 g of lithium aluminum hydrite
(0.028 mol) was suspended in 50 ml of diethyl ether, and while stirring at room temperature, the compound 8 obtained above was added.
30 ml of a diethyl ether solution containing g was gradually added dropwise, and after the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, while cooling the reaction solution with ice water, add 1 part of water.
ml, 1 ml of 15% sodium hydroxide solution, and 3 ml of water to decompose excess lithium aluminum hydrite. After filtering the reaction mixture, the liquid is concentrated to obtain 6.5 g of the title compound as a colorless oil. (yield
95%) [α] 25 D = +1.8゜ (C = 7.50, ethanol) Elemental analysis value: Molecular formula C 22 H 46 O 3 , molecular weight 358.6 C (%) H (%) Theoretical value 73.74 12.93 Actual value 73.36 13.28 IR spectrum: Absorption due to OH group at 3450 cm -1 NMR spectrum (CDCl 3 , δppm): 0.86 (d, 6H, J = 6Hz) 1.28 (s, 3H) 2.80 (t, 1H, J = 5Hz, D 2 O addition disappeared) 3.28 (s, 3H) 3.78 (q, 2H, J = 5Hz, D 2 O addition, t, J =
5Hz) 4.72 (s, 2H) MS spectrum: M + = 385 m/e = 340 (M-18) m/e = 327 (M-31) Production example 6 (3R, 7R, 11R) -3, Synthesis of 7,11,15-tetramethyl-3-methoxymethyloxyhexadecane-1-ol (3R,7R,11R)-3,7,11,15-tetramethylhexadecane-1,3-diol 6.3 g
(0.02 mol) was operated in the same manner as in (i), (ii), and (iii) of Example 5 to obtain 6.4 g of the title compound as a colorless oil. (Total yield 89.3%) [α] 25 D = -1.8° (C = 3.59, ethanol) IR, NMR, and MS spectra were the same as those obtained in Production Example 5. Production example 7 Synthesis of (3S,7R,11R)-3,7,11,15-tetramethyl-3-methoxymethyloxyhexadecane-1-al (3S,7R,11R)-3,7,11,15- 3.6 g (0.01 mol) of tetramethyl-3-methoxymethyleneoxyhexadecane-1-ol was dissolved in 50 ml of dichloromethane, and 6.4 g (0.03 mol) of pyridinium chlorochromate (PCC) was divided into 4 portions while stirring at room temperature. Add. The reaction solution immediately turns dark brown, and after confirming the disappearance of the raw materials using TCL (chloroform), diethyl ether is added dropwise until the reaction solution becomes cloudy. The reaction solution was then filtered through 50 g of Florisil, and the solution was concentrated to obtain 3.7 g of a pale yellow oil. 70g of silica gel with 60 to 80 meshes of this stuff,
Purification by chromatography using n-hexane and diethyl ether gave 3.1 g of the title compound as a colorless oil. (Yield 87.1%) [α] 25 D = +6.66゜ (C = 2.1, ethanol) Elemental analysis value: Molecular formula C 22 H 44 O 3 , molecular weight 356.6 C (%) H (%) Theoretical value 74.10 12.44 Actual value 73.89 12.73 IR spectrum: Absorption NMR spectrum due to carbonyl group at 1730 cm -1 (CDCl 3 , δppm): 0.86 (d, 6H, J = 6Hz) 1.32 (s, 3H) 2.52 (t, 2H, J = 3Hz) 3.36 (s, 3H) 4.72 (s, 2H) 9.80-9.97 (m, 1H) MS spectrum: M + = 356 Production example 8 (3R, 7R, 11R)-3,7,11,15-tetramethyl-3 -Synthesis of methoxymethyloxyhexadecane-1-al (3R,7R,11R)-3,7,11,15-tetramethyl-3-methoxymethyleneoxyhexadecane-1-ol 5.4g (0.015 mol), dichloromethane 80ml, Pyridinium chlorochromate 9.6g (0.045mol)
The same procedure as in Preparation Example 7 is carried out to obtain 4.8 g of the title compound as a colorless oil. (Yield 89.7%) [α] 25 D = -6.45° (C = 2.17, ethanol) IR, NMR, and MS spectra were the same as those obtained in Production Example 7. Example 1 2-[(3'S, 7'R, 11'R)-3', 7', 11', 15'
-tetramethyl-3'-methoxymethyloxy-1'-
Synthesis of hydroxysadecanyl]-3,5,6-trimethyl-1,4-benzohydroquinone dimethoxymethyl ether Add 20 ml of dry tetrahydrofuran to 0.24 g (0.01 mol) of metallic magnesium, and add 1 to 2 drops of ethylene dibromide at room temperature. After activating the metallic magnesium by adding After the dropwise addition is completed, the mixture is stirred and refluxed for 2 hours to dissolve metallic magnesium and prepare a Grignard reagent. In this Grignard reagent (3S, 7R, 11R) −
2.85 g of 3,7,11,15-tetramethyl-3-methoxymethyloxyhexadecane-1-al
(0.008 mol) in dry tetrahydrofuran solution
Add 15 ml dropwise, and after the addition is complete, stir and reflux for 1 hour to complete the reaction. The reaction solution was dispersed in 100 ml of saturated ammonium chloride solution, and the product was extracted twice with 100 ml of diethyl ether, washed with water, dried, and the solvent was distilled off to form a pale yellow oil.
Obtain 5.5g. 100g of silica gel with 60 to 80 meshes of this stuff,
Chromatographic purification using n-hexane and diethyl ether yielded the title compound as a colorless oil 3.8
get g. (Yield 79.7%) [α] 25 D = -4.58° (C = 2.4, ethanol) Elemental analysis value: Molecular formula C 35 H 64 O 7 , molecular weight 596.9 C (%) H (%) Theoretical value 70.43 10.81 Actual measurement Value 70.30 11.01 IR spectrum: Absorption due to OH group at 3500 cm -1 NMR spectrum (CDCl 3 , δppm): 0.86 (d, 6H, J=7Hz) 2.18 (s, 3H) 2.20 (s, 3H) 2.42 (d, 3H, J = 2Hz) 3.40 (s, 3H) 3.63 (s, 6H) 3.76-3.96 (m, 1H, D 2 O addition disappeared) 4.75 (d, 2H, J = 2Hz) 4.88 (s, 2H) 4.96 ( s, 2H) 5.28-5.57 (m, 1H) MS spectrum: M + = 596 Example 2 2-[(3′R, 7′R, 11′R) −3′, 7′, 11′, 15′
-tetramethyl-3'-methoxymethyloxy-1'-
Synthesis of hydroxyhexadecanyl]-3,5,6-trimethyl-1,4-benzohydroquinone dimethoxymethyl ether Metallic magnesium 0.12 g (0.005 mol), dry tetrahydrofuran 15 ml, ethylene dipromide 1
drops, 2-bromo-3,5,6-trimethyl-1,
4-benzohydroquinone dimethoxymethyl ether 1.6 g (0.005 mol), (3R,7R,11R)-3,7,
11,15-tetramethyl-3-methoxymethyloxyhexadecane-1-al 1.4 g (0.004 mol)
The same procedure as in Example 9 was carried out to obtain 1.8 g of the title compound as a colorless oil. (Yield 75.6%) [α] 25 D = +5.87° (C = 5.14, ethanol) IR, NMR, and MS spectra were the same as those obtained in Example 1. Production example 9 2-[(3'S, 7'R, 11'R)-3', 7', 11', 15'
-tetramethyl-3'-methoxymethyloxy-1'-
hexadecenyl]-3,5,6-trimethyl-
Synthesis of 1,4-benzohydroquinone dimethoxymethyl ether 2-[(3′S, 7′R, 11′R)-3′, 7′, 11′, 15
'-Tetramethyl-3'-methoxymethyloxy-1'-hydroxyhexadecanyl]-3,5,6-trimethyl-1,4-benzohydroquinone dimethoxymethyl ether 1.8 g (0.003 mol) was dissolved in 50 ml of diethyl ether. Then, while cooling with ice water to 5°C and stirring, add 3 ml of pyridine and 1 g of thionyl chloride (0.0084
mol) was gradually added dropwise and stirred for 30 minutes to complete the reaction. The reaction solution was dispersed in 50 ml of a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and the product was extracted with 50 ml of diethyl ether, washed with water, dried, and the solvent was distilled off to obtain 1.9 g of a crude product. (The absorption of OH group has disappeared in the IR spectrum of this product.) 1.9 g of the chlorinated product obtained here was dissolved in 30 ml of dimethyl sulfoxide, and 1,5-diazabicyclo[4,3,0]nonene- Add 2g of 5 (DBN) and stir at 100℃ for 30 minutes, then add 100ml of ice water.
The product was extracted with 100 ml of diethyl ether, washed with water, dried, and the solvent was distilled off to obtain 1.8 g of a pale yellowish white oil. 50g of silica gel with 60 to 80 meshes of this stuff,
Chromatographic purification using n-hexane and diethyl ether yielded the title compound as a colorless oil.
get g. (Yield 86.4%) [α] 25 D = -10.08゜ (C = 7.8, ethanol) Elemental analysis value: Molecular formula C 35 H 62 O 6 , molecular weight 578.85 C (%) H (%) Theoretical value 72.62 10.80 Actual measurement Value 72.98 11.07 NMR spectrum (CDCl 3 , δppm): 0.87 (d, 6H, J=7Hz) 1.44 (s, 3H) 2.23 (s, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.40 (s, 3H) 3.57 (s, 3H) 3.63 (s, 3H) 4.75 (q, 2H, J = 6Hz) 4.85 (s, 2H) 4.90 (s, 2H) 5.90 (d, 1H, J = 17Hz) 6.52 (d, 1H, J = 17Hz) MS spectrum: M + =578 Production example 10 2− [(3′R, 7′R, 11′R) −3′, 7′, 11′, 15′
-tetramethyl-3'-methoxymethyloxy-1'-
hexadecenyl]-3,5,6-trimethyl-
Synthesis of 1,4-benzohydroquinone dimethoxymethyl ether 2-[(3′R,7′R,11′R)-3′,7′,11′,15
'-Tetramethyl-3'-methoxymethyloxy-1'-hydroxyhexadecanyl]-3,5,6-trimethyl-1,4-benzohydroquinone dimethoxymethyl ether 1.2 g (0.002 mol), diethyl ether 30 ml, pyridine 2ml, thionyl chloride 0.67g
(0.0056 mol) and 1.3 g of DBN were operated in the same manner as in Example 11 to obtain 0.9 g of the title compound as a colorless oil. (Yield 77.8%) [α] 25 D = +11.81° (C = 2.07, ethanol) IR, NMR, and MS spectra were the same as those obtained in Example 11. Production example 11 2-[(3'S, 7'R, 11'R)-3', 7', 11', 15'
-tetramethyl-3'-methoxymethyloxyhexadecanyl]-3,5,6-trimethyl-1,4
-Synthesis of benzohydroquinone dimethoxymethyl ether 2-[(3′S, 7′R, 11′R)-3′, 7′, 11′, 15
'-tetramethyl-3'-methoxymethyloxy-1'-hexadecenyl]-3,5,6-trimethyl-1,
Hydrogen gas absorption is completed by dissolving 1.5 g (0.0026 mol) of 4-benzohydroquinone dimethoxymethyl ether in 50 ml of an ethanol solution containing 0.5 g of 5% palladium-carbon that has been replaced with hydrogen gas and stirring for 2 hours at room temperature. The reaction solution was filtered and concentrated to give 1.45 g of the title compound as a colorless oil. Yield is quantitative. [α] 25 D = -4.58゜ (C = 3.5, ethanol) Elemental analysis value: Molecular formula C 35 H 60 O 6 , molecular weight 576.83 C (%) H (%) Theoretical value 72.87 10.48 Actual value 73.15 10.65 NMR spectrum ( CDCl 3 , δppm): 0.87 (d, 6H, V=6Hz) 2.20 (s, 6H) 2.25 (s, 3H) 2.52-2.84 (m, 2H) 3.40 (s, 3H) 3.62 (s, 6H) 4.76 ( s, 2H) 4.88 (s, 2H) 4.89 (s, 2H) MS spectrum: M + 576 Production example 12 2−[(3′R, 7′R, 11′R) −3′, 7′, 11′ ,15′
-tetramethyl-3'-methoxymethyloxyhexadecanyl]-3,5,6-trimethyl-1,4
-Synthesis of benzohydroquinone dimethoxymethyl ether 2-[(3'R, 7'R, 11'R) -3', 7', 11', 15
'-tetramethyl-3'-methoxymethyloxy-1'-hexadecenyl]-3,5,6-trimethyl-1,
4-benzohydroquinone dimethoxymethyl ether 1.06 g (0.002 mol), 5% palladium-carbon 0.3
The procedure was repeated in the same manner as in Production Example 11 using 40 ml of ethanol to obtain 1.04 g of the title compound as a colorless oil. [α] 25 D = +5.02° (C = 4.8, ethanol) IR, NMR, and MS spectra were the same as those obtained in Production Example 11. Production example 13 2-[(3′S, 7′R, 11′R) −3′, 7′, 11′, 15′
-tetramethyl-3'-hydroxyhexadecanyl]
Synthesis of -3,5,6-trimethyl-1,4-benzoquinone (α-(3′S)-tocopherylquinone) (i) 2-[(3′S,7′R,11′R)-3 ′、7′、11′、15
′−
Tetramethyl-3'-methoxymethyloxyhexadecanyl]-3,5,6-trimethyl-1,
Dissolve 1.45 g (0.0025 mol) of 4-benzohydroquinone dimethoxymethyl ether in 20 ml of tetrahydrofuran, dropwise add 20 ml of 10% aqueous hydrochloric acid solution while stirring at room temperature, and continue to stir at room temperature for 1 hour at the same temperature.
Stir for an hour to complete the reaction. The reaction solution was dispersed in 50 ml of water, and the product was extracted twice with 50 ml of diethyl ether. Next, 2 g of lead dioxide was added to the extract, and after stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was filtered, dried, and the solvent was distilled off to obtain 1.4 g of a yellow oil. This product was purified by chromatography using 3.0 g of 60 to 80 mesh silica gel, n-hexane, and diethyl ether.
1.1 g of α-(3′S)-methoxymethyltocopherylquinone is obtained as a yellow oil. (Yield 89.6%) [α] 20 D = -3.27゜ (C = 1.69, ethanol) Elemental analysis value: Molecular formula C 31 H 54 O 4 , molecular weight 490.7 C (%) H (%) Theoretical value 75.87 11.09 Actual measurement Value 76.18 11.36 IR spectrum: P-benzoquinone absorption at 1640 cm -1 NMR spectrum (CDCl 3 , δppm): 0.87 (d, 6H, J=6Hz) 2.02 (s, 6H) 2.04 (s, 3H) 2.36 to 2.62 (m, 2H) 3.40 (s, 3H) 4.75 (s, 2H) MS spectrum: M + = 490, m/e = 429 (M-61) (ii) α-(3'S)- obtained above 1.1 g (0.0022 mol) of methoxymethyl tocopheryl quinone was dissolved in 30 ml of methanol, and 20 ml of 10% aqueous hydrochloric acid was added dropwise with stirring at room temperature. After further reaction for 5 hours, 50 ml of water was added, and the product was dissolved in diethyl Extract twice with 50 ml of ether, wash with water, dry and evaporate the solvent to obtain 1.1 g of a reddish-yellow oil. 60 to 80 mesh of silica gel 25
Chromatographic purification using g, n-hexane and diethyl ether yields 0.9 g of the title compound as a reddish-yellow oil. (Yield 89%) [α] 20 D +1.08゜ (C = 10.6, ethanol) Elemental analysis value: Molecular formula C 29 H 50 O 3 , molecular weight 446.69 C (%) H (%) Theoretical value 77.97 11.28 Actual measurement Value 78.15 11.41 IR spectrum: Absorption of OH group at 3450 cm -1 Absorption of p-benzoquinone at 1640 cm -1 NMR spectrum (CDCl 3 , δppm): 0.87 (d, 6H, J = 7Hz) 1.24 (s, 3H) 2.00 (s, 6H) 2.03 (s, 3H) 2.44-2.70 (m, 2H) MS spectrum: M + = 446, m/e = 428 (M-18) Production example 14 2-[(3'R, 7' R, 11′R) −3′, 7′, 11′, 15′
-tetramethyl-3'-hydroxyhexadecanyl]
Synthesis of -3,5,6-trimethyl-1,4-benzoquinone (α-(3′R)-tocopherylquinone) (i) 2-[(3′R,7′R,11′R)-3 ′、7′、11′、15
′−
Tetramethyl-3'-methoxymethyloxyhexadecanyl]-3,5,6-trimethyl-1,
4-benzohydroquinone dimethoxymethyl ether 1g (0.0017 mol), tetrahydrofuran
The same procedure as in Example 15 (i) was carried out using 15 ml of 10% aqueous hydrochloric acid solution and 1.5 g of lead dioxide to obtain 0.75 g of α-(3'R)-methoxymethyltocopherylquinone as a yellow oil. (Yield 89.9%) [α] 20 D = +3.8° (C = 4.39, ethanol) IR, NMR, and MS spectra were the same as those obtained in Example 15 (i). (ii) Production example using 0.75 g (0.0015 mol) of α-(3'R)-methoxymethyltocopherylquinone obtained above, 20 ml of methanol, and 15 ml of 10% aqueous hydrochloric acid solution.
Proceed as in 13(ii) to obtain 0.6 g of the title compound as a reddish-yellow oil. (Yield 89.5%) [α] 20 D = -1.01° (C = 18.8, ethanol) IR, NMR, and MS spectra are the same as those obtained in Production Example 13 (ii). Production example 15 Synthesis of (2S, 4′R, 8′R)-α-tocopherol 2-[(3′S, 7′R, 11′R)-3′, 7′, 11′, 15
′-Tetramethyl-3′-hydroxyhexadecanyl]-
3,5,6-trimethyl-1,4-benzoquinone
Dissolve 0.9g (0.002mol) in 20ml of methanol,
To this was added 1 g (0.004 mol) of d-camphorsulfonic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Then, the reaction solution was dispersed in 50 ml of ice water, and the product was extracted twice with 50 ml of diethyl ether. The extract was thoroughly washed with water, dried, and the solvent was distilled off to obtain 0.85 g of a pale yellow oil. This stuff is 30g of silica gel with 60 to 80 meshes,
Chromatographic purification using n-hexane and diethyl ether yielded the title compound as a colorless oil.
Obtain 0.8g. (Yield 93%) [α] 20 D = +0.85° (C = 1.15, benzene) K 3 Fe (CN) 6 oxidation product: [α] 20 D = -29.6° (C = 1.70, isooctane) The (2S,4′R,8′R)-α-tocopherol obtained here was acetylated using dry pyridine and acetic anhydride to obtain (2S,4′R,8′R)-α-tocopheryl acetate. obtained in quantitative yield. [α] 20 D = −2.25° (C = 1.1, ethanol) Production example 16 Synthesis of (2R, 4′R, 8′R)-α-tocopherol 2-[(3′R, 7′R, 11′ R) −3′, 7′, 11′, 15
'-Tetramethyl-3'-hydroxyhexadecanyl]-
3,5,6-trimethyl-1,4-benzoquinone
In the same manner as in Example 17 using 0.6 g (0.0013 mol), 20 ml of methanol, and 0.65 g (0.0026 mol) of d-camphorsulfonic acid, the title compound was obtained as a colorless oil.
Obtain 0.52g. (Yield 90.3%) UV spectrum (ethanol) λmax = 292 mμ; E 1 % cn = 69.7 [α] 20 D = -2.76° (C = 1.07, benzene) K 3 Fe (CN) 6 oxidation product; [α ] 20 D = +29.8 (C = 1.05, isooctane) Acetyl form: [α] 20 D = +3.49° (C = 1.1, ethanol)