JPS6360756B2 - - Google Patents
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- JPS6360756B2 JPS6360756B2 JP12171380A JP12171380A JPS6360756B2 JP S6360756 B2 JPS6360756 B2 JP S6360756B2 JP 12171380 A JP12171380 A JP 12171380A JP 12171380 A JP12171380 A JP 12171380A JP S6360756 B2 JPS6360756 B2 JP S6360756B2
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Description
本発明は、医薬品として優れた作用を有する新
規なテオブロミン誘導体およびその製造方法に関
する。
更に詳しくは一般式
〔式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を示
し、Ｚは式
The present invention relates to a novel theobromine derivative having excellent effects as a pharmaceutical and a method for producing the same. For more details, see the general formula [In the formula, R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Z represents the formula
【式】（式中X1およびX2は
同一または異なつてそれぞれ水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
基またはハロゲン原子を意味する）で示される
基、または式
（式中Y1およびY2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を
意味する）で示される基を意味する。ｎは２〜10
の整数を意味する〕で表わされるテオブロミン誘
導体およびその酸付加塩；ならびにその製造方法
に関するものである。
上記一般式〔〕において、Ｒ，X1，X2，Y1
およびY2の定義中にみられる低級アルキル基ま
たは低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖
若しくは分枝状のアルキル基、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチ
ル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−
ヘキシル基などのアルキル基若しくは、これに基
づくアルコキシ基を意味する。またハロゲン原子
とは具体的には塩素、臭素、ヨウ素、フツ素を意
味する。
また本発明の化合物〔〕は、薬理的に許容さ
れる無機酸または有機酸と反応させて容易に酸付
加塩とすることができる。かかる無機酸としては
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸などを、
また有機酸としてはマレイン酸、フマール酸、コ
ハク酸、酢酸、マロン酸、クエン酸、安息香酸な
どを例示することができる。
次に本発明の代表的化合物の一例を列記する
が、本発明がこれらの化合物に限定されることが
ないことはいうまでもない。
Γ １−｛７−〔４−オルト−メトキシフエニルピ
ペラジニル−(1)〕−ｎ−ヘプチル｝−テオブロミ
ン
Γ １−｛６−〔４−オルト−メトキシフエニルピ
ペラジニル−(1)〕−ｎ−ヘキシル｝−テオブロミ
ン
Γ １−｛５−〔４−メタ−メトキシフエニルピペ
ラジニル−(1)〕−ｎ−ペンチル｝−テオブロミン
Γ １−｛６−〔４−メタ−メトキシフエニルピペ
ラジニル−(1)〕−ｎ−ヘキシル｝−テオブロミン
Γ １−｛８−〔４−オルト−メトキシフエニルピ
ペラジニル−(1)〕−ｎ−オクチル｝−テオブロミ
ン
Γ １−｛10−〔４−メタ−メトキシフエニルピペ
ラジニル−(1)〕−ｎ−デシル｝−テオブロミン
Γ １−｛２−〔４−パラ−メトキシフエニルピペ
ラジニル−(1)〕−エチル｝−テオブロミン
Γ １−｛４−〔４−オルト−エトキシフエニルピ
ペラジニル−(1)〕−ｎ−ブチル｝−テオブロミン
Γ １−｛４−〔４−オルト、メタ−ジメチルフエ
ニルピペラジニル−(1)〕−ｎ−ブチル｝−テオブ
ロミン
Γ １−｛２−〔４−（２，６−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−エチル｝−テオブロミン
Γ １−｛３−〔４−（２，６−ジメチルフエニル）
−ピペラジニル(1)〕−ｎ−プロピル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛４−〔４−（２，６−ジメチルフエニル）
−ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ブチル｝テオブロ
ミン
Γ １−｛５−〔４−（２，６−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ペンチル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛２−〔４−（２，３−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕エチル｝−テオブロミン
Γ １−｛３−〔４−（２，３−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−プロピル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛４−〔４−（２，３−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ブチル｝−テオブロミ
ン
Γ １−｛５−〔４−（２，３，ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ペンチル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛６−〔４−（２，３−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ヘキシル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛２−〔４−（２，５−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−エチル｝−テオブロミン
Γ １−｛３−〔４−（２，５−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−プロピル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛４−〔４−（２，５−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ブチル｝−テオブロミ
ン
Γ １−｛５−〔４−（２，５−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ペンチル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛６−〔４−（２，５−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ヘキシル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛７−〔４−（２，５−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ヘプチル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛８−〔４−（２，３−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−オクチル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛９−〔４−（２，６−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ノニル｝−テオブロミ
ン
Γ １−｛10−〔４−（２，５−ジメチルフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−デシル｝−テオブロミ
ン
Γ １−｛５−〔４−ベンツヒドリルピペラジニル
−(1)〕−ｎ−ペンチル｝−テオブロミン
Γ １−｛２−〔４−ベンツヒドリルピペラジニル
−(1)〕−エチル｝−テオブロミン
Γ １−｛３−〔４−ベンツヒドリルピペラジニル
−(1)〕−ｎ−プロピル｝−テオブロミン
Γ １−｛４−〔４−ベンツヒドリルピペラジニル
−(1)〕−ｎ−ブチル｝−テオブロミン
Γ １−｛５−〔４−ベンツヒドリルピペラジニル
−(1)〕−ｎ−ペンチル｝−テオブロミン
Γ １−｛６−〔４−ベンツヒドリルピペラジニル
−(1)〕−ｎ−ヘキシル｝−テオブロミン
Γ １−｛２−〔４−パラ−クロロベンツヒドリル
ピペラジニル−(1)〕−エチル｝−テオブロミン
Γ １−｛３−〔４−パラ−クロロベンツヒドリル
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−プロピル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛４−〔４−パラ−クロロベンツヒドリル
ピペラジニル−(1)〕−２−ブチル｝−テオブロミ
ン
Γ １−｛５−〔４−パラ−クロロベンツヒドリル
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ペンチル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛６−〔４−パラ−クロロベンツヒドリル
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ヘキシル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛10−〔４−パラ−メトキシベンツヒドリ
ルピペラジニル−(1)〕−ｎ−デシル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛４−〔４−（4′，4″−ジクロロフエニル
メチル）ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ブチル｝−テ
オブロミン
Γ １−｛９−〔４−パラ−クロロベンツヒドリル
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ノニル｝−テオブロミ
ン
Γ １−｛８−〔４−パラ−メチルベンツヒドリル
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−オクチル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛７−〔４−パラ−トリフルオロメチルベ
ンツヒドリルピペラジニル−(1)〕−ｎ−ヘプチ
ル｝−テオブロミン
Γ １−｛６−〔４−オルトメチルフエニルピペラ
ジニル−(1)〕−ｎ−ヘキシル｝−テオブロミン
Γ １−｛２−〔４−メタ−メチルフエニルピペラ
ジニル−(1)〕−エチル｝−テオブロミン
Γ １−｛３−〔４−パラ−メチルフエニルピペラ
ジニル−(1)〕−ｎ−プロピル｝−テオブロミン
Γ １−｛４−〔４−メタ−メチルフエニルピペラ
ジニル−(1)〕−ｎ−ブチル｝−テオブロミン
Γ １−｛５−〔４−パラ−メチルフエニルピペラ
ジニル−(1)〕−ｎ−ペンチル｝−テオブロミン
Γ １−｛７−〔４−パラ−トリフルオロメチルピ
ペラジニル−(1)〕−ｎ−ヘプチル｝−テオブロミ
ン
Γ １−｛８−〔４−パラ−エトキシフエニルピペ
ラジニル−(1)〕−ｎ−オクチル｝−テオブロミン
Γ １−｛２−〔４−オルト−クロロフエニルピペ
ラジニル−(1)〕−ｎ−エチル｝−テオブロミン
Γ １−｛３−〔４−パラ−クロロフエニルピペラ
ジニル−(1)〕−ｎ−プロピル｝−テオブロミン
Γ １−｛４−〔４−オルト−クロロフエニルピペ
ラジニル−(1)〕−ｎ−ブチル｝−テオブロミン
Γ １−｛５−〔４−パラ−クロロフエニルピペラ
ジニル−(1)〕−ｎ−ペンチル｝−テオブロミン
Γ １−｛６−〔４−メタ−クロロフエニルピペラ
ジニル−(1)〕−ｎ−ヘキシル｝−テオブロミン
Γ １−｛７−〔４−パラ−メトキシフエニルピペ
ラジニル−(1)〕−ｎ−ヘプチル｝−テオブロミン
Γ １−｛３−〔４−（３，４−ジクロロフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−プロピル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛４−〔４−（３，４−ジクロロフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ブチル｝−テオブロミ
ン
Γ １−｛５−〔４−（３，４−ジクロロフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ペンチル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛６−〔４−（２，３−ジクロロフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ヘキシル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛７−〔４−（２，５−ジクロロフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ヘプチル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛８−〔４−（２，６−ジクロロフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−オクチル｝−テオブロ
ミン
Γ １−｛９−〔４−（３，４−ジクロロフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−ノニル｝−テオブロミ
ン
Γ １−｛10−〔４−（３，４−ジクロロフエニル）
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−デシル｝−テオブロミ
ン
Γ １−｛２−〔３−メチル−４−フエニルピペラ
ジニル−(1)〕−エチル｝−テオブロミン
Γ １−｛３−〔３−メチル−４−フエニルピペラ
ジニル−(1)〕−ｎ−プロピル｝−テオブロミン
Γ １−｛４−〔３−メチル−４−フエニルピペラ
ジニル−(1)〕−ｎ−ブチル｝−テオブロミン
Γ １−｛５−〔３−メチル−４−フエニルピペラ
ジニル−(1)〕−ｎ−ペンチル｝−テオブロミン
Γ １−｛６−〔３−（メチル−４−フエニルピペ
ラジニル−(1)〕−ｎ−ヘキシル｝−テオブロミン
Γ １−｛２−〔３−メチル−４−パラ−メトキシ
フエニルピペラジニル−(1)〕−エチル｝−テオブ
ロミン
Γ １−｛３−〔３−メチル−４−パラ−メトキシ
フエニルピペラジニル−(1)〕−ｎ−プロピル｝−
テオブロミン
Γ １−｛４−〔３−メチル−４−オルト−メトキ
シフエニルピペラジニル−(1)〕−ｎ−ブチル｝−
テオブロミン
Γ １−｛５−〔３−メチル−４−メタ−メトキシ
フエニルピペラジニル−(1)〕−ｎ−ペンチル｝−
テオブロミン
Γ １−｛７−〔４−パラ−フルオロフエニルピペ
ラジニル−(1)〕−ｎ−ヘプチル｝−テオブロミン
Γ １−｛10−〔３−（メチル−４−メタ−メトキ
シフエニルピペラジニル−(1)〕−ｎ−デシル｝−
テオブロミン
Γ １−｛10−〔４−（２，４−ジメチルフエニル
ピペラジニル−(1)〕−ｎ−デシル｝−テオブロミ
ン
本発明によつて提供されるテオブロミン誘導体
は、いずれも文献未収載の新規化合物であり、極
めめて著しい血管拡張作用、血流増加作用を有す
る化合物である。すなわち、本発明化合物は、脳
および冠状動脈の血流の改善、および末梢血流の
改善が顕著である。更に本発明化合物は血小板凝
集抑制作用をも有するので、末梢血流潅流の障害
に基づく種々の疾患の治療剤；脳血管障害および
その後遺症の改善；狭心症、心筋硬塞などの治療
剤として最適である。また本発明によつて提供さ
れるテオブロミン誘導体は、その他の有用な優れ
た薬理作用として、中枢神経系に対する作用、抗
ヒスタミン作用、鎮痛作用、抗喘息作用、降圧作
用をも有するので、向精神薬、抗ヒスタミン剤、
鎮痛剤、抗喘息薬、抗アレルギー剤、降圧剤とし
ても有用である。
本発明化合物〔〕は、種々の方法によつて製
造することができるが、その中で通常用いられる
方法の一例を示せば次の如くである。
（式中Ｘは、ハロゲン原子若しくはパラートル
エンスルホニルオキシ基を意味し、Ｒ，Ｚおよび
ｎは前記の意味を有する）
すなわち、一般式〔〕で表わされる化合物
と、一般式〔〕で表わされる化合物とを反応さ
せて本発明化合物〔〕を得る。
本反応は、無溶媒または例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール等の
低級アルコール系、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等のベンゼン系、エチルエーーテル、テトラハ
イドフラン等のエーテル系溶媒から反応に関与し
ない溶媒を適宜選択して使用することができる。
反応は室温でも進行するが、好ましくは溶媒の沸
点まで加熱することが望ましい。反応に際しては
例えばトリエチルアミン、重炭酸アルカリ、炭酸
アルカリ、ピリジン等の脱酸剤を反応系に添加す
ることにより、反応を一層円滑におこなうことが
できる。
次に本発明化合物の優れた薬理作用を本発明の
代表的化合物について以下に詳細に説明する。
血流増加作用
１ 実験方法
体重８〜20Kgの雌雄雑犬を用いて、椎骨動脈お
よび股動脈における血流を測定した。すなわちジ
エチルバルビタール（240mg／μｇ皮下注）およ
びペントバルビタールナトリウム（10mg／Kg静脈
注）で麻酔した犬の一側股動脈と一側椎骨動脈に
電磁血流計（日本光電MF−27型）のプローブを
装着した後、両動脈の血流を同時に測定した。検
体の投与は動脈穿針により体重１Kgあたり0.1μ
ｇ、1μｇおよび10μｇの用量でおこなつた。血流
量の他に、血圧と心拍数を連続的に記録した。
２ 実験結果
結果を表２に示す。
表１における血流増加の強度は、対照薬として
パパベリンを選び、その作用の強さと比較したも
ので、最小作用用量が0.1μｇ／Kgの検体をＡ、
1.0μｇ／Kgの検体をＢ、10μｇ／Kgの検体のうち
パパベリンより強いものをＣ、弱いものをＤ、作
用のでなかつた検体をＥとして分類した。パパベ
リンの10例における血流増加量と持続時間は次に
示す表１の如くであつた。[Formula] (wherein X 1 and X 2 are the same or different and each means a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, or a halogen atom), or a group represented by the formula (In the formula, Y 1 and Y 2 are the same or different and each means a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, or a halogen atom). n is 2 to 10
Theobromine derivatives and acid addition salts thereof; and methods for producing the same. In the above general formula [], R, X 1 , X 2 , Y 1
The lower alkyl group or lower alkoxy group found in the definitions of
Ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl, n-
It means an alkyl group such as a hexyl group, or an alkoxy group based on this. Moreover, the halogen atom specifically means chlorine, bromine, iodine, and fluorine. Furthermore, the compound [ ] of the present invention can be easily converted into an acid addition salt by reacting with a pharmacologically acceptable inorganic or organic acid. Such inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, etc.
Examples of organic acids include maleic acid, fumaric acid, succinic acid, acetic acid, malonic acid, citric acid, and benzoic acid. Examples of typical compounds of the present invention are listed below, but it goes without saying that the present invention is not limited to these compounds. Γ 1-{7-[4-ortho-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl}-theobromine Γ 1-{6-[4-ortho-methoxyphenylpiperazinyl-(1) ]-n-hexyl}-theobromine Γ 1-{5-[4-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl}-theobromine Γ 1-{6-[4-meta-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl}-theobromine Γ enylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl}-theobromine Γ 1-{8-[4-ortho-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-octyl}-theobromine Γ 1-{10 -[4-Meta-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-decyl}-theobromine Γ 1-{2-[4-para-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-ethyl}- Theobromine Γ 1-{4-[4-ortho-ethoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl}-Theobromine Γ 1-{4-[4-ortho, meta-dimethylphenylpiperazinyl- (1)]-n-butyl}-theobromine Γ 1-{2-[4-(2,6-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-ethyl}-theobromine Γ 1-{3-[4-(2,6-dimethylphenyl)
-piperazinyl(1)]-n-propyl}-theobromine Γ 1-{4-[4-(2,6-dimethylphenyl)
-piperazinyl-(1)]-n-butyl}theobromine Γ 1-{5-[4-(2,6-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-pentyl}-theobromine Γ 1-{2-[4-(2,3-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]ethyl}-theobromine Γ 1-{3-[4-(2,3-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-propyl}-theobromine Γ 1-{4-[4-(2,3-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-butyl}-theobromine Γ 1-{5-[4-(2,3, dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-pentyl}-theobromine Γ 1-{6-[4-(2,3-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-hexyl}-theobromine Γ 1-{2-[4-(2,5-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-ethyl}-theobromine Γ 1-{3-[4-(2,5-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-propyl}-theobromine Γ 1-{4-[4-(2,5-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-butyl}-theobromine Γ 1-{5-[4-(2,5-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-pentyl}-theobromine Γ 1-{6-[4-(2,5-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-hexyl}-theobromine Γ 1-{7-[4-(2,5-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-heptyl}-theobromine Γ 1-{8-[4-(2,3-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-octyl}-theobromine Γ 1-{9-[4-(2,6-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-nonyl}-theobromine Γ 1-{10-[4-(2,5-dimethylphenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-decyl}-theobromine Γ 1-{5-[4-benzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl}-theobromine Γ 1-{2-[4-benz hydrylpiperazinyl-(1)]-ethyl}-theobromine Γ 1-{3-[4-benzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-propyl}-theobromine Γ 1-{4-[4 -benzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-butyl}-theobromine Γ 1-{5-[4-benzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl}-theobromine Γ 1-{ 6-[4-benzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl}-theobromine Γ 1-{2-[4-para-chlorobenzhydrylpiperazinyl-(1)]-ethyl}- Theobromine Γ 1-{3-[4-para-chlorobenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-propyl}-Theobromine Γ 1-{4-[4-para-chlorobenzhydrylpiperazinyl- (1)]-2-butyl}-theobromine Γ 1-{5-[4-para-chlorobenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl}-theobromine Γ 1-{6-[4- Para-chlorobenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl}-theobromine Γ 1-{10-[4-para-methoxybenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-decyl}- Theobromine Γ 1-{4-[4-(4′,4″-dichlorophenylmethyl)piperazinyl-(1)]-n-butyl}-theobromine Γ 1-{9-[4-para-chlorobenzhydryl Piperazinyl-(1)]-n-nonyl}-theobromine Γ 1-{8-[4-para-methylbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-octyl}-theobromine Γ 1-{7 -[4-para-trifluoromethylbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl}-theobromine Γ 1-{6-[4-orthomethylphenylpiperazinyl-(1)]-n -hexyl}-theobromine Γ 1-{2-[4-meta-methylphenylpiperazinyl-(1)]-ethyl}-theobromine Γ 1-{3-[4-para-methylphenylpiperazinyl- (1)]-n-propyl}-theobromine Γ 1-{4-[4-meta-methylphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl}-theobromine Γ 1-{5-[4-para -methylphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl}-theobromine Γ 1-{7-[4-para-trifluoromethylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl}-theobromine Γ 1 -{8-[4-para-ethoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-octyl}-theobromine Γ 1-{2-[4-ortho-chlorophenylpiperazinyl-(1)]-n -ethyl}-theobromine Γ 1-{3-[4-para-chlorophenylpiperazinyl-(1)]-n-propyl}-theobromine Γ 1-{4-[4-ortho-chlorophenylpiperazinyl- (1)]-n-butyl}-theobromine Γ 1-{5-[4-para-chlorophenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl}-theobromine Γ 1-{6-[4-meth- Chlorophenylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl}-theobromine Γ 1-{7-[4-para-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl}-theobromine Γ 1-{ 3-[4-(3,4-dichlorophenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-propyl}-theobromine Γ 1-{4-[4-(3,4-dichlorophenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-butyl}-theobromine Γ 1-{5-[4-(3,4-dichlorophenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-pentyl}-theobromine Γ 1-{6-[4-(2,3-dichlorophenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-hexyl}-theobromine Γ 1-{7-[4-(2,5-dichlorophenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-heptyl}-theobromine Γ 1-{8-[4-(2,6-dichlorophenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-octyl}-theobromine Γ 1-{9-[4-(3,4-dichlorophenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-nonyl}-theobromine Γ 1-{10-[4-(3,4-dichlorophenyl)
Piperazinyl-(1)]-n-decyl}-theobromine Γ 1-{2-[3-methyl-4-phenylpiperazinyl-(1)]-ethyl}-theobromine Γ 1-{3-[3- Methyl-4-phenylpiperazinyl-(1)]-n-propyl}-theobromine Γ 1-{4-[3-methyl-4-phenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl}- Theobromine Γ 1-{5-[3-methyl-4-phenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl}-Theobromine Γ 1-{6-[3-(methyl-4-phenylpiperazinyl) -(1)]-n-hexyl}-theobromine Γ 1-{2-[3-methyl-4-para-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-ethyl}-theobromine Γ 1-{3-[ 3-Methyl-4-para-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-propyl}-
Theobromine Γ 1-{4-[3-methyl-4-ortho-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl}-
Theobromine Γ 1-{5-[3-methyl-4-meta-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl}-
Theobromine Γ 1-{7-[4-para-fluorophenylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl}-Theobromine Γ 1-{10-[3-(methyl-4-methoxyphenylpipe Radinyl-(1)]-n-decyl}-
Theobromine Γ 1-{10-[4-(2,4-dimethylphenylpiperazinyl-(1)]-n-decyl}-theobromine None of the theobromine derivatives provided by the present invention are listed in literature. It is a novel compound with extremely significant vasodilatory and blood flow increasing effects.In other words, the compound of the present invention significantly improves blood flow in the brain and coronary arteries, as well as peripheral blood flow. Furthermore, since the compound of the present invention also has a platelet aggregation inhibitory effect, it can be used as a therapeutic agent for various diseases caused by disorders of peripheral blood perfusion; for improving cerebrovascular disorders and their sequelae; for treating angina pectoris, myocardial infarction, etc. In addition, the theobromine derivatives provided by the present invention also have other useful and excellent pharmacological effects such as action on the central nervous system, antihistamine action, analgesic action, anti-asthma action, and antihypertensive action. psychotropic drugs, antihistamines,
It is also useful as an analgesic, anti-asthmatic agent, anti-allergy agent, and antihypertensive agent. The compound of the present invention [] can be produced by various methods, and an example of a commonly used method is as follows. (In the formula, X means a halogen atom or a p-toluenesulfonyloxy group, and R, Z and n have the above-mentioned meanings.) That is, a compound represented by the general formula [] and a compound represented by the general formula [] The compound of the present invention [] is obtained by reacting with This reaction can be carried out without a solvent or with a solvent that does not participate in the reaction, such as lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol, benzenes such as benzene, toluene, and xylene, and ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran. It can be selected and used as appropriate.
Although the reaction proceeds at room temperature, it is preferable to heat the reaction to the boiling point of the solvent. The reaction can be carried out more smoothly by adding a deoxidizing agent such as triethylamine, alkali bicarbonate, alkali carbonate, or pyridine to the reaction system. Next, the excellent pharmacological effects of the compounds of the present invention will be explained in detail with respect to representative compounds of the present invention. Blood flow increasing effect 1 Experimental method Blood flow in the vertebral artery and femoral artery was measured using mongrel dogs of both sexes weighing 8 to 20 kg. That is, the probe of an electromagnetic blood flow meter (Nihon Kohden MF-27 model) was inserted into the unilateral femoral artery and unilateral vertebral artery of a dog anesthetized with diethylbarbital (240 mg/μg subcutaneous injection) and pentobarbital sodium (10 mg/Kg intravenous injection). After attaching the device, blood flow in both arteries was measured simultaneously. The sample was administered at a dose of 0.1μ per kg of body weight by arterial puncture.
doses of 1 μg, 1 μg and 10 μg. In addition to blood flow, blood pressure and heart rate were continuously recorded. 2 Experimental Results The results are shown in Table 2. The strength of blood flow increase in Table 1 is compared with the strength of the effect of papaverine selected as a control drug.
The 1.0 μg/Kg sample was classified as B, the 10 μg/Kg sample was classified as C, the one stronger than papaverine was classified as D, the weaker one was classified as D, and the sample with no effect was classified as E. The amount and duration of increase in blood flow in the 10 patients treated with papaverine were as shown in Table 1 below.
【表】【table】
【表】
表２より、本発明化合物は、極めて優れた血流
増加作用を有することとが明らかである。
以下に、本発明を更に詳細に説明するため実施
例を示すが、本発明がそれのみに限定されること
がないことはいうまでもない。
実施例 １
１−｛４−〔４−オルト、メタ−ジメチルフエニ
ルピペラジニル−(1)〕−ｎ−ブチル｝−テオブロ
ミン
１−（４−ブロモ−ｎ−ブチル）テオブロミン
9.5ｇ、オルト、メタ−ジメチルフエニルピペラ
ジン3.8ｇ、およびトリエチルアミン4.0ｇをトル
エン中13時間還流下撹拌する。トリエチルアミン
の塩酸塩を去し、液を稀塩酸で抽出する。稀
水酸化ナトリウムでアルカリ性にした後クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を水洗後無水炭
酸カリウムで乾燥する。溶媒を留去し得られた粗
結晶をメチルセロソルブで再結晶して標題の１−
｛４−〔４−オルト、メタ−ジメチルフエニルピペ
ラジニル−(1)〕−ｎ−ブチル｝−テオブロミンを
3.7ｇ（収率43.64％）を得る。
融点：134〜135℃
元素分析値：C23H32O2N6として
Ｃ Ｈ Ｎ
理論値（％） 65.05 7.61 19.80
実測値（％） 65.11 7.72 19.46
実施例 ２
１−｛５−〔４−ペンツヒドリルピペラジニル−
(1)〕−ｎ−ペンチル｝−テオブロミン・塩酸塩
１−（５−ブロモ−２−ペンチル）テオブロミ
ン7.9ｇ，Ｎ−ペンツヒドリルピペラジン5.0ｇ、
およびトリエチルアミン４ｇをトルエン中30時間
還流下撹拌する。以後の操作は実施例１と同様の
処理におこない、得られた粗結晶は常法により塩
酸塩とする。イソプロピルアルコールにより再結
晶して標題の１−｛５−〔４−ベンツヒドリルピペ
ラジニル−(1)〕−ｎ−ペンチル｝−テオブロミン・
塩酸塩を4.7ｇ（収率40.9％）を得る。
融点：262〜264℃（分解）
元素分析値：C29H36O2N6・2HClとして
Ｃ Ｈ Ｎ
理論値（％） 60.93 6.71 14.71
実測値（％） 60.57 7.15 14.65
実施例 ３
１−｛７−〔４−オルト−メトキシフエニルピペ
ラジニル−(1)〕−ｎ−ヘプチル｝−テオブロミン
１−（７ブロモ−ｎ−ヘプチル）テオブロミン
7.5ｇ、Ｎ−オルトメトキシフエニルピペラジン
3.8ｇ、およびトリエチルアミン4.0ｇをトルエン
中11.5時間還流撹拌する。以後実施例１と同様に
処理し、粗結晶を得る。シリカゲルクロマトグラ
フイーにて精製し、標題の１−｛７−〔４−オルト
−メトキシフエニルピペラジニル−(1)〕−ｎ−ヘ
プペチル｝−テオブロミン4.6ｇ（収率49.1％）を
得る。
融点：97〜98℃
元素分析値：C25H36O3N6として
Ｃ Ｈ Ｎ
理論値（％） 64.08 7.74 17.94
実測値（％） 63.90 7.67 18.01
実施例 ４〜53
実施例１の方法に準じた方法により表３に示す
化合物が得られた。[Table] From Table 2, it is clear that the compounds of the present invention have an extremely excellent effect of increasing blood flow. Examples are shown below to explain the present invention in more detail, but it goes without saying that the present invention is not limited thereto. Example 1 1-{4-[4-ortho, meta-dimethylphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl}-theobromine 1-(4-bromo-n-butyl)theobromine
9.5 g of ortho, meta-dimethylphenylpiperazine, and 4.0 g of triethylamine are stirred in toluene under reflux for 13 hours. The triethylamine hydrochloride was removed and the solution was extracted with dilute hydrochloric acid. After making alkaline with dilute sodium hydroxide, extract with chloroform. The chloroform layer is washed with water and then dried with anhydrous potassium carbonate. The crude crystals obtained by distilling off the solvent were recrystallized with methyl cellosolve to obtain the title 1-
{4-[4-ortho, meta-dimethylphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl}-theobromine
Obtain 3.7 g (yield 43.64%). Melting point: 134-135℃ Elemental analysis value: C 23 H 32 O 2 N 6 Theoretical value (%) 65.05 7.61 19.80 Actual value (%) 65.11 7.72 19.46 Example 2 1-{5-[4-pen Tuhydrylpiperazinyl
(1)]-n-pentyl}-theobromine hydrochloride 1-(5-bromo-2-pentyl)theobromine 7.9 g, N-penthydrylpiperazine 5.0 g,
and 4 g of triethylamine were stirred in toluene under reflux for 30 hours. The subsequent operations are carried out in the same manner as in Example 1, and the obtained crude crystals are converted into hydrochloride by a conventional method. Recrystallization from isopropyl alcohol yields the title 1-{5-[4-benzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl}-theobromine.
4.7 g (yield 40.9%) of hydrochloride is obtained. Melting point: 262-264℃ (decomposition) Elemental analysis value: C 29 H 36 O 2 N 6・2HCl C H N Theoretical value (%) 60.93 6.71 14.71 Actual value (%) 60.57 7.15 14.65 Example 3 1-{7 -[4-ortho-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl}-theobromine 1-(7bromo-n-heptyl)theobromine
7.5g, N-orthomethoxyphenylpiperazine
3.8 g and 4.0 g of triethylamine are stirred at reflux in toluene for 11.5 hours. Thereafter, the same treatment as in Example 1 is carried out to obtain crude crystals. Purification by silica gel chromatography yields 4.6 g (yield: 49.1%) of the title 1-{7-[4-ortho-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-hepeptyl}-theobromine. Melting point: 97-98°C Elemental analysis value: C 25 H 36 O 3 N 6 Theoretical value (%) 64.08 7.74 17.94 Actual value (%) 63.90 7.67 18.01 Examples 4-53 According to the method of Example 1 The compounds shown in Table 3 were obtained by the method described above.
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
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Claims (1)
し、Ｚは式【式】（式中X1およびX2は 同一または異なつてそれぞれ水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
基またはハロゲン原子を意味する）で示される
基、または式【式】（式中Y1 およびY2は同一または異なつてそれぞれ水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフ
ルオロメチル基またはハロゲン原子を意味する）
で示される基を意味する。ｎは２〜10の整数を示
す。〕で表わされるテオブロミン誘導体およびそ
の酸付加塩。 ２ 一般式 （式中ｎは２〜10の整数を意味し、Ｘはハロゲ
ン原子若しくはパラートルエンスルホニルオキシ
基を意味する）で表わされる化合物に、一般式 〔式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を示
し、Ｚは式【式】（式中X1およびX2は 同一または異なつてそれぞれ水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
基またはハロゲン原子を意味する）で示される
基、または式【式】（式中Y1 およびY2は同一または異なつてそれぞれ水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフ
ルオロメチル基またはハロゲン原子を意味する）
で示される基を意味する〕で表わされる化合物を
反応させることを特徴とする一般式 （式中ｎ，ＲおよびＺは前記した意味を有す
る）で表わされるテオブロミン誘導体の製造方
法。[Claims] 1. General formula [In the formula, R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group , and Z represents the formula halogen atom), or a group represented by the formula [Formula] (where Y 1 and Y 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, or a halogen atom) do)
means a group represented by n represents an integer of 2 to 10. ] Theobromine derivatives and acid addition salts thereof. 2 General formula (In the formula, n means an integer of 2 to 10, and X means a halogen atom or p-toluenesulfonyloxy group.) [In the formula, R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group , and Z represents the formula halogen atom), or a group represented by the formula [Formula] (where Y 1 and Y 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, or a halogen atom) do)
A general formula characterized by reacting a compound represented by A method for producing a theobromine derivative represented by the formula (in which n, R and Z have the above-mentioned meanings).
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|---|---|
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- 1980-09-04 JP JP12171380A patent/JPS5746984A/en active Granted
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