JPS6342613B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はフエニルグリシン誘導体の製造法に関
する。
本発明方法により得られる一般式
（式中Ｒは水素原子又はアミノ基の保護基を示
す。）
で表わされるフエニルグリシン誘導体は免疫賦活
剤として有用性が期待されているホルヘニシン
（Ｌ―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニルグ
リシン）合成の中間体として重要な化合物である
とともに抗菌作用を有するペニシリン誘導体、セ
フアロスポリン誘導体等の合成中間体としても期
待される物質である。
ホルヘニシンの製造法としては、放線菌の培養
液から単離する方法（特開昭50―116685号公
報）のほかに、合成法として、３―ヒドロキシ―
４―（ヒドロキシメチル）フエニルグリシンにｔ
―ブチルＳ―３，５―ジメチルピリジン―２―イ
ルチオールカーボネートを作用させてＮ―ｔ―ブ
トキシカルボニル―３―ヒドロキシ―４―（ヒド
ロキシメチル）フエニルグリシンを合成し、つい
でこの化合物を酸化クロム―ピリジン錯体で酸化
して、Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―４―ホルミ
ル―３―ヒドロキシフエニルグリシンに変え、さ
らにこの化合物をトリフルオル酢酸で処理してア
ミノ基の保護基を除去し、ホルヘニシンに導く方
法が知られている（特開昭54−44631号公報）。
しかしながら、この合成法は特開昭54−44631
号公報に記載のごとく、原料である３―ヒドロキ
シ―４―ヒドロキシメチルフエニルグリシンまで
の合成径路が極めて長いうえに、酸化反応に重金
属酸化物である酸化クロムを使用し、酸化反応の
収率も30％程度と決して大量生産に好ましい方法
とは言い難い。そこで本発明者らはホルヘニシン
の大量生産に適した製造法を開発すべく鋭意研究
した結果、一般式
（式中R1はアミノ基の保護基を示す。）
で表わされるＮ―保護３―ヒドロキシフエニルグ
リシンにグリオキシル酸を作用させて一般式
（式中R1は前記に同じである。）
で表わされる新規なＮ―保護４―（１―カルボキ
シ―１―ヒドロキシメチル）―３―ヒドロキシフ
エニルグリシンを得、ついで、この化合物を酸化
的脱炭酸すると、一般式
（式中R1は前記に同じである。）
で表わされるＮ―保護４―ホルミル―３―ヒドロ
キシフエニルグリシンが得られ、そしてアミノ基
の保護基を除去後常法により光学分割することに
よりホルヘニシンが容易にかつ高収率で得られる
ことを見出した。
本発明は上記知見をもとに完成されたものであ
る。
本発明方法において使用される一般式（）の
Ｎ―保護３―ヒドロキシフエニルグリシンにおけ
るアミノ基の保護基R1としてはペプチド化学で
常用されるアミノ基の保護基であれば特に制限は
ないが、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ア
リール低級アルカノイル基、低級アルコキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリー
ルスルホニル酸、ニトロフエニルスルフエニル
基、トリチル基などが好ましくく、これらの保護
基においてアルキル基、ベンゼン環は低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、フエニル基などで置換されていてもよく、ま
たアルキル基は分岐可能なものは分岐していても
よい。
R1は具体的な例としては、ホルミル基、アセ
チル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル
基、トリクロルアセチル基、プロピオニル基、ブ
タノイル基、ベンゾイル基、ｐ―メチルベンゾイ
ル基（トルイル基）、ｐ―メトキシベンゾイル基、
ｐ―クロルベンゾイル基、ｐ―ニトロベンゾイル
基、フエニルアセチル基、フエニルプロピオニル
基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシ
カルボニル基、ｔ―ブトキシカルボニル基、ｔ―
ペンチルオキシカルボニル基２―（ｐ―ビフエニ
ル）イソプロポキシカルボニル基、２，２，２―
トリクロルエトキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ―メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ―クロルベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル基、
ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、
ｏ―ニトロフエニルスルフエニル基、トリチル基
などがあげられる。
一般式（）で表わされる代表的な化合物の具
体例としては、Ｎ―ホルミル―３―ヒドロキシフ
エニルグリシン、Ｎ―アセチル―３―ヒドロキシ
フエニルグリシン、Ｎ―クロルアセチル―３―ヒ
ドロキシフエニルグリシン、Ｎ―ベンゾイル―３
―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ―メトキシカ
ルボニル―３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ
―エトキシカルボニル―３―ヒドロキシフエニル
グリシン、Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―３―ヒ
ドロキシフエニルグリシン、Ｎ―ｔ―ペンチルオ
キシカルボニル―３―ヒドロキシフエニルグリシ
ン、Ｎ―２，２，２―トリクロルエトキシカルボ
ニル―３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ―ベ
ンジルオキシカルボニル―３―ヒドロキシフエニ
ルグリシン、Ｎ―ｐ―メトキシベンジルオキシカ
ルボニル―３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ
―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル―３―ヒ
ドロキシフエニルグリシン、Ｎ―ｐ―クロルベン
ジルオキシカルボニル―３―ヒドロキシフエニル
グリシン、Ｎ―ｐ―トルエンスルホニル―３―ヒ
ドロキシフエニルグリシン、Ｎ―ｐ―ベンゼンス
ルホニル―３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ
―ｏ―ニトロフエニルスルフエニル―３―ヒドロ
キシフエニルグリシンなどがあげられる。
本発明に使用するグリオキシル酸としては、結
晶のグリオキシル酸・１水和物はもちろんのこ
と、あらゆる濃度のグリオキシル酸の水溶液が使
用できる。
一般式（）で表わされるＮ―保護３―ヒドロ
キシフエニルグリシンとグリオキシル酸の反応は
溶媒中塩基の存在下に行われる。溶媒としては特
に制限はないが、水、水と水に可溶性の有機溶媒
の混合溶媒が好ましく、水に可溶性の有機溶媒と
しては、メタノール、エタノール、プロパノール
などの低級アルコール類、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、２―メトキシエチルエーテル、２―
メトキシエタノールなどのエーテル類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドな
どがあげられる。
塩基としては特に制限はないが、溶媒として水
を使用する場合は無機塩基が好ましく、例えば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムなどがあげられる。溶媒として水と
有機溶媒の混合溶媒を使用する場合は上記の塩基
のほかにトリメチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ―メチルモルホリン、ベンジルトリメチルアン
モニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモニウ
ムヒドロキシド、トリメチルヘキサデシルアンモ
ニウムヒドロキシド、トリメチル―β―ヒドロキ
シエチルアンモニウムヒドロキシド、トリメチル
フエニルアンモニウムヒドロキシドなどの有機塩
基が好ましい。
本反応に使用するグリオキシル酸の量は、一般
式（）で表わされるＮ―保護３―ヒドロキシフ
エニルグリシンに対して１当量以上であれば特に
制限はないが、安価なグリオキシル酸を過剰に使
用するの好ましく、一般式（）の化合物に対し
てグリオキシル酸を１ないし10モル当量を使用す
るのが好ましく、なかんずく２ないし４モル当量
を使用するのが特に好ましい。
また、使用する塩基の量は反応液の液性が弱酸
性ないしアルカリ性を保つ量であれば特に制限は
ない。
一般式（）で表わされる化合物は水溶性が高
いうえ、結晶性がよくないので、反応後反応液よ
り単離することなく、そのまま次の酸化的脱炭酸
反応を行うのが好ましいが、敢えて単離しようと
する場合は、溶媒として水を使用したときは反応
液に鉱酸を加えて、溶媒として含水有機溶媒を使
用したときは反応液を減圧で濃縮して有機溶媒を
除去し、残液に水と鉱酸を加えてPHを１―２に調
整し、必要に応じて並塩を加え、酢酸エチルのよ
うな有機溶媒で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムのような乾燥剤で乾燥し、乾燥剤を別後
液を減圧で濃縮し、残渣にｎ―ヘキサン、石油エ
ーテルのような溶媒を加えて、結晶化させるか、
あるいは、溶媒として水を使用したときは反応液
をそのまま、溶媒として含水溶媒を使用したとき
は反応液を減圧で濃縮して有機溶媒を除去し、残
液に水を加えたあと弱酸性イオン交換樹脂（Ｈタ
イプ）または強酸性イオン交換樹脂（Ｈタイプ）
を充填したカラムに通して使用した塩基を除去
し、一般式（）の化合物を含む流出液を減圧で
濃縮することにより行われる。上記のような処理
によつて一般式（）の化合物が油状で結晶化し
ないときは、エーテル、酢酸エチル、アセトン、
メタールのような溶媒に溶かし、シクロヘキシル
アミン、ジシクロヘキシルアミンのような塩基を
加えてアミン塩として結晶化させることができ
る。
一般式（）の化合物の代表的な例としては、
Ｎ―ホルミル―４―（１―カルボキシ―１―ヒド
ロキシメチル）―３―ヒドロキシフエニルグリシ
ン、Ｎ―アセチル―４―（１―カルボキシ―１―
ヒドロキシメチル）―３―ヒドロキシフエニルグ
リシン、Ｎ―クロルアセチル―４―（１―カルボ
キシ―１―ヒドロキシメチル）―３―ヒドロキシ
フエニルグリシン、Ｎ―ベンゾイル―４―（１―
カルボキシ―１―ヒドロキシメチル）―３―ヒド
ロキシフエニルグリシン、Ｎ―メトキシカルボニ
ル―４―（１―カルボキシ―１―ヒドロキシメチ
ル）―３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ―エ
トキシカルボニル―４―（１―カルボキシ―１―
ヒドロキシメチル）―３―ヒドロキシフエニルグ
リシン、Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―４―（１
―カルボキシ―１―ヒドロキシメチル）―３―ヒ
ドロキシフエニルグリシン、Ｎ―ｔ―ペンチルオ
キシカルボニル―４―（１―カルボキシ―１―ヒ
ドロキシメチル―３―ヒドロキシフエニルグリシ
ン、Ｎ―２，２，２―トリクロルエトキシカルボ
ニル―４―（１―カルボキシ―１―ヒドロキシメ
チル）―３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ―
ベンジルブチルカルボニル―４―（１―カルボキ
シ―１―ヒドロキシメチル）―３―ヒドロキシフ
エニルグリシン、Ｎ―ｐ―メトキシベンジルオキ
シカルボニル―４―（１―カルボキシ―１―ヒド
ロキシメチル）―３―ヒドロキシフエニルグリシ
ン、Ｎ―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル―
４―（１―カルボキシ―１―ヒドロキシメチル）
―３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ―ｐ―ク
ロルベンジルオキシカルボニル―４―（１―カル
ボキシ―１―ヒドロキシ）―３―ヒドロキシフエ
ニルグリシン、Ｎ―ｐ―トルエンスルホニル―４
―（１―カルボキシ―１―ヒドロキシメチル）―
３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ―ベンゼン
スルホニル―４―（１―カルボキシ―１―ヒドロ
キシメチル）―３―ヒドロキシフエニルグリシ
ン、Ｎ―ｏ―ニトロフエニルスルフエニル―４―
（１―カルボキシ―１―ヒドロキシメチル）―３
―ヒドロキシフエニルグリシンなどがあげられ
る。
なお一般式（）の化合物は新規な化合物であ
り、本発明方法の中間体として、又、ペニシリン
誘導体、セフアロスポリン誘導体の中間体として
も期待される物質である。
つぎに、一般式（）で表わされる４―ホルミ
ル―３―ヒドロキシフエニルグリシンを得るため
の酸化的脱炭酸反応は公知の方法により溶媒中一
般式（）で表わされるＮ―置換４―（１―カル
ボキシ―１―ヒドロキシメチル）―３―ヒドロキ
シフエニルグリシンに酸化剤を作用させることに
より行われる。原料として使用する一般式（）
の化合物は結晶の形または一般式（）の化合物
とグリオキシル酸の反応によつて得られる反応液
をそのまゝ使用してもよい。酸化剤としては本反
応によつて１―カルボキシ―１―ヒドロキシメチ
ル基をホルミル基に変換できるものであれば特に
制限はないが、過ヨウ素酸のアルカリ金属塩およ
びアルカリ土類金属塩、四酢酸鉛、塩化第二鉄、
二酸化マンガン、四酸化オスミウム、また、例え
ばバナジウム、銅、マンガン、コバルト、クロ
ム、水銀、白金、鉄、アルミニウム、銀、ニツケ
ルの粉末、酸化物、水酸化物、塩類などの金属触
媒存在下の酸素などがあげられるが、特に過ヨウ
素酸の塩が好ましい。使用する酸化剤の量は一般
式（）の化合物に対して理論量以上であれば特
に制限はないが、理論量の１―２当量使用するの
が好ましい。また、酸化剤として酸素を使用する
場合は金属触媒の存在下大過剰使用するのが好ま
しい。
本発明の酸化的脱炭酸反応に使用する溶媒とし
ては、原料である一般式（）の化合物が溶け、
かつ酸化的脱炭酸反応に関与しない溶媒であれば
特特に制限はないが、有機溶媒または含水有機溶
媒が好ましく、有機溶媒としては、ケトン類例え
ばアセトン、メチルエチルケトンなど、低級脂肪
酸例えば酢酸、プロピオン酸など、アルコール類
例えばメタノール、エタノール、プロパノールな
ど、エーテル類例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、２―メトキシエチルエーテル、２―メト
キシエタノールなど、アミド類例えばジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなど、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリルなどがあげられ
る。
反応温度は原料、酸化剤、溶媒などにより、０
℃か溶媒の沸点まで適宜選択することができる。
反応液から目的物である一般式（）で表わされ
る化合物の単離は、例えば溶媒として含水有機溶
媒を使用した場合は減圧で濃縮し、残液に水と鉱
酸を加えて、PHを１―２に調整し、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を並塩を含む水で洗浄し、無機硫
酸ナトリウムのような乾燥剤で乾燥し、乾燥剤を
別し、液を減圧で濃縮し、石油エーテル、ｎ
―ヘキサンのような溶媒を加えて結晶を析出さ
せ、析出した結晶を取することにより行われ
る。そし前述のような処理によつて結晶化しない
場合は、溶媒を減圧濃縮し、油状の残渣をエーテ
ル、酢酸エチル、アセトン、メタノールのような
溶媒に溶かし、シクロヘキシルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、ピペラジンのような塩基を加え
てPHを７―８に調整し、アミン塩として結晶化さ
せることができる。一般式（）で表わされる化
合物の代表的な例としては、Ｎ―ホルミル―４―
ホルミル―３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ
―アセチル―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエ
ニルグリシン、Ｎ―クロルアセチル―４―ホルミ
ル―３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ―ベン
ゾイル―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニル
グリシン、Ｎ―メトキシカルボニル―４―ホルミ
ル―３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ―エト
キシカルボニル―４―ホルミル―３―ヒドロキシ
フエニルグリシン、Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル
―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニルグリシ
ン、Ｎ―ｔ―ペンチルオキシカルボニル―４―ホ
ルミル―３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ―
２，２，２―トリクロルエトキシカルボニル―４
―ホルミル―３―ヒドロキシフエニルグリシン、
Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―４―ホルミル―
３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ―ｐ―メト
キシベンジルオキシカルボニル―４―ホルミル―
３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ―ｐ―ニト
ロベンジルオキシカルボニル―４―ホルミル―３
―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ―ｐ―クロル
ベンジルオキシカルボニル―４―ホルミル―３―
ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ―ｐ―トルエン
スルホニル―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエ
ニルグリシン、Ｎ―ベンゼンスルホニル―４―ホ
ルミル―３―ヒドロキシフエニルグリシン、Ｎ―
ｏ―ニトロフエニルスルフエニル―４―ホルミル
―３―ヒドロキシフエニルグリシンなどがあげら
れる。かくして得られた一般式（）の化合物か
らアミノ基の保護基の除去は公知の方法により行
うことができる。
一般式（）で表わされるＮ―保護４―ホルミ
ル―３―ヒドロキシフエニルグリシンにおいて、
例えばR1が低級アルカノイル基、置換低級アル
カノイル基、ベンゾイル基、置換ベンゾイル基、
アリール低級アルカノイル基、（置換）アリール
（置換）低級アルカノイル基、低級アコキシカル
ボニル基などの化合物は無機酸または有機スルホ
ン酸による酸加水分解により、R1がｔ―ベンチ
ルオキシカルボニル基、ｐ―メトキシベンジルオ
キシカルボニル基、２―（ｐ―ビフエニル）イソ
プロポキシカルボニル、ｏ―ニトロフエニルスル
フエニル基などの化合物はトリフルオル酢酸、メ
タノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチルのような有機溶媒中塩化水
素により、R1がベンジルオキシカルボニル基、
置換ベンジルオキシカルボニル基などの化合物は
パラジウムを触媒とする接触還元または酢酸中臭
化水素により、R1が２，２，２―トリクロルエ
トキシカルボニル基などの化合物は酢酸中亜鉛に
よる還元により保護基を除去することができる。
一般式（）の化合物からアミノ基の保護基を除
去したあとの化合物の単離法は保護基の種類、除
去法により異なるが、全て公知の方法を適用する
ことができる。例えば、Ｎ―クロルアセチル―４
―ホルミル―３―ヒドロキシフエニルグリシンを
Ｎ塩酸で加水分解した後、反応液を減圧で濃縮乾
固し、残渣に水を加えて溶かし、アンモニア水で
PHを５―６に調整し、析出した結晶を取し、水
洗し、乾燥し、必要に応じて公知の方法で精製す
ることによつて単離することができる。また、Ｎ
―ベンジルオキシカルボニル―４―ホルミル―３
―ヒドロキシフエニルグリシンをメタノール、酢
酸、水の混合溶媒中パラジウムを用いて接触還元
して保護基を除去後反応液に塩酸を加えて目的物
を溶かし、ついで触媒を別し、液を減圧で濃
縮乾固し、残渣に水を加えて溶かし、水酸化ナト
リウム水溶液でPHを５―６に調整し、析出した結
晶を取し、乾燥し、必要に応じて公知の方法で
精製することによつて単離することができる。
以上のようにして得られたDL―４―ホルミル
―３―ヒドロキシフエニルグリシンを常法、例え
ばジアステレオマー法を利用して光学分割するこ
とによりホルヘニシンを得ることができる。
なお、ホルヘニシンは水に難溶性であるので注
射剤とするには不便である。しかしこの難点はホ
ルヘニシンを亜硫酸水素アルカリ金属、例えば亜
硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムなどと
の付加物とすることにより改善することができ
る。また、本発明の原料で一般式（）で表わさ
れるＮ―置換３―ヒドロキシフエニルグリシンの
一部は新規化合物であり、既知化合物と同様に公
知の３―ヒドロキシフエニルグリシンに公知のア
ミノ基の保護試薬を用いて公知の方法により容易
にかつ高収率で製造することができる。
以下実施例において本発明をより具体的に説明
する。
実施例 １
(1) Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―DL―ｍ―
ヒドロキシフエニルグリシンのジシクロヘキシ
ルアミン塩の合成
DL―ｍ―ヒドロキシフエニルグリシン22.21ｇ
（133mmol）に水300ml、トリエチルアミン28.0ml
（200mmol）、ジオキサン300mlおよびベンジルｓ
―４，６―ジメチルピリミジン―２―イルチオー
ルカーボネート40.2ｇ（147mmol）を加え、室温
で７時間反応させる。反応後反応液を酢酸エチル
500mlずつ２回で洗浄し、10％塩酸でPHを１―２
に調整し、酢酸エチル500mlずつ３回で抽出する。
抽出液を合し、0.5N塩酸500ml、水500ml、５％
食塩水500mlずつ２回で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。乾燥剤を別し、液を減
圧で濃縮し、残渣にエーテル300mlを加えて溶か
し、ジシクロヘキシルアミンを加えてPHを７―８
に調整し、析出を結晶を取し、エーテルで洗浄
し、乾燥すると、Ｎ―ベンジルオキシカルボニル
―DL―ｍ―ヒドロキシフエニルグリシンのジシ
クロヘキシルアミン塩58.5ｇ（121mmol）が得ら
れる。収率90.9％。
Mp.190―192℃
NMRスペクトル（DMSO―d6）
δ＝0.7―2.2（ｍ，20H，
【式】2.6―
3.2（broad，2H；ＣＨ―Ｎ―ＣＨ），4.6
（ｄ，Ｈ，Ｊ＝７Hz；CH―Ar），5.0
（ｓ，2H；CH2―Ar），6.4―7.5（ｍ，
11H；【式】【式】
HO―Ar，NH―CO），7.9―8.0（broad，
2H；【式】）．
(2) Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―DL―４―
（１―カルボキシ―１―ヒドロキシメチル）―
３―ヒドロキシフエニルグリシンの合成
Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―DL―ｍ―ヒ
ドロキシフエニルグリシンのジシクロヘキシルア
ミン塩53.0ｇ（110mmol）にエーテル500mlおよ
び0.5N硫酸400mlを加え、振盪し、エーテル層を
分取し、水300mlずつで２回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。つぎに、乾燥剤を別し、
液を減圧で濃縮すると、油状の残渣が得られ
る。この残渣にグリオキシル酸・１水和物40.5ｇ
（440mmol）および水酸化ナトリウム26.4ｇ
（660mmol）を水250mlに溶かした溶液を加え、
40―50℃で17時間反応させる。反応後反応液を冷
却し、食塩50ｇおよび濃塩酸52mlを加えて酢酸エ
チル200mlずつ３回で抽出し、抽出液を合し、10
％食塩水250mlずつ２回で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。乾燥剤を別後液を減圧で
濃縮し、油状の残渣にクロロホルム、酢酸エチル
および石油エーテルを加えて結晶化させ、析出し
た結晶を取し、クロロホルムで洗浄し、乾燥す
ると、Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―DL―４
―（１―カルボキシ―１―ヒドロキシメチル）―
３―ヒドロキシフエニルグリシン29.9ｇ
（79.7mmol）が得られる。収率72.5％。
Mp.164―166℃（発泡）。
NMRスペクトル（DMSO―d6）
δ＝5.1（ｄ，Ｈ，Ｊ＝８Hz；CH―Ｎ），5.1
（ｓ，2H；CH2―Ar），5.2（ｓ，Ｈ；CH
―Ｏ），6.7―7.5（ｍ，9H；
【式】【式】HO―
Ar），8.0（ｄ，Ｈ，Ｊ＝８Hz；NH）。
(3) Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―DL―４―
ホルミル―３―ヒドロキシフエニルグリシンの
合成
Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―DL―４―
（１―カルボキシ―１―ヒドロキシメチル）―３
―ヒドロキシフエニルグリシン2.25ｇ
（6.00mmol）をアセトル20ml、酢酸10mlおよび水
５mlに溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム1.54ｇ
（7.20mmol）を加え、40―50℃で１時間反応させ
る。反応後反応液を減圧で濃縮し、残渣に水50ml
を加えて溶かし、エーテル50mlずつ３回で抽出
し、抽出液を合し、減圧で濃縮し、残渣に水を加
え、析出した結晶を取し、水で洗浄し、減圧で
乾燥すると、Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―
DL―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニルグ
リシン1.82ｇ（5.53mmol）が得られる。収率92.2
％。
Mp.90―92℃
NMRスペクトル（DMSO―d6）
δ＝5.1（ｓ，2H；CH2―Ar），5.2（ｄ，Ｈ，
Ｊ＝８Hz；CH―Ｎ），6.8―7.8（ｍ，
9H；【式】【式】
HO―Ar），8.1（ｄ，Ｈ；NH），10.2
（ｓ，Ｈ，CH＝Ｏ），10.4―11.1（broad，
Ｈ；COOH）。
この結晶の一部をエーテルに溶かし、ジシクロ
ヘキシルアミンを加えてPHを７―８に調整し、析
出した結晶を取し、エーテルで洗浄し、乾燥す
ると、Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―DL―４
―ホルミル―３―ヒドロキシフエニルグリシンの
ジシクロヘキシルアミン塩が得られる。
Mp.143―145℃（分解）。
(4) DL―ホルミル―３―ヒドロキシフエニルグ
リシンの合成
Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―DL―４―ホ
ルミル―３―ヒドロキシフエニルグリシン0.33ｇ
（1.0mmol）をメタノール：酢酸：水＝40：10：
５（ｖ／ｖ）の混合溶媒５mlに溶かし、パラジウ
ム黒20mgを加え、室温で30分間接触還元を行う。
反応の途中から結晶が析出してくる。反応終了後
反応液にＮ塩酸1.8mlを加えて結晶を溶かし、触
媒を別し、液を減圧で濃縮し、油状の残渣に
水５mlを加えて溶かし、1N水酸化ナトリウム水
溶液を加えてPHを５―６に調整し、ついでアセト
ン10mlを加え、析出した結晶を取し、含水アセ
トンで洗浄し、乾燥すると、淡黄色のDL―４―
ホルミル―３―ヒドロキシフエニルグリシン0.12
ｇ（0.62mmol）が得られる。収率62％。Mp.200
℃以上から徐々に褐色に変化するが、300℃にな
つても形状はそのまゝである。
NMRスペクトル（CF3COOD）
δ＝5.5（ｓ，Ｈ；CH―Ｎ）7.2―8.1（ｍ，
3H；【式】），10.0（ｓ，Ｈ；
CH＝Ｏ）。
実施例 ２
(1) Ｎ―ｐ―メトキシベンジルオキシカルボニル
―DL―ｍ―ヒドロキシフエニルグリシンのジ
シククロヘキシルアミン塩の合成
実施例１の(1)においてベンジルＳ―４，６―ジ
メチルピペリミジン―２―イルチオールカーボネ
ートのかわりにｐ―メトキシベンジルＳ―４，６
―ジメチルピリミジン―２―イルチオールカーボ
ネートを用いることにより得られる。
収率60.7％。Mp.120―120℃。
NMRスペクトル（DMSO―d6）
δ＝0.7―2.2（ｍ，20H；
【式】），
2.6―3.3（broad，2H；ＣＨ―Ｎ―Ｃ
Ｈ），3.7（ｓ，3H，CH3―Ｏ），4..7（ｄ，
Ｈ，Ｊ＝７Hz；CH―Ｎ），4.9（ｓ，
2H；CH2―Ar），6.4―7.5（ｍ，9H；
【式】【式】HO―
Ar），7.8―9.1（broad，2H；
【式】）。
(2) Ｎ―ｐ―メトキシベンジルオキシカルボニル
―DL―４―（１―カルボキシ―１―ヒドロキ
シメチル）―３―ヒドロキシフエニルグリシン
のジ（シクロヘキシルアミン）塩の合成
Ｎ―ｐ―メトキシベンジルオキシカルボニル―
DL―ｍ―ヒドロキシフエニルグリシンのジシク
ロヘキシルアミン塩10.24ｇ（200mmol）に酢酸
エチル300mlおよび0.2N硫酸150mlを加えて振盪
し、酢酸エチル層を分取し、水150mlずつ２回で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤を別し、液を減圧で濃縮し、残渣に
水酸化ナトリウム4.00ｇ（10.0mmol）を水48ml
に溶かした液、およびグリオキシル酸・１水和物
5.52ｇ（60.0mmol）を加え、40―50℃で22時間
反応させる。
反応後反応液を氷冷し、55N塩酸25mlを加えて
酸性とし、さらに食塩10ｇを加えて溶かし、酢酸
エチル150mlずつ２回で抽出し、抽出液を合し、
10％食塩水100mlずつ２回で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。
乾燥剤を別し、液を減圧で濃縮し、残渣を
エーテル50mlに溶かし、シクロヘキシルアミンを
PHが７―８になるように加え、析出した結晶を
取し、エーテルで洗浄し、乾燥するとＮ―ｐ―メ
トキシベンジルオキシカルボニル―DL―４―
（１―カルボキシ―１―ヒドロキシメチル）―３
―ヒドロキシフエニルグリシンのジ（シクロヘキ
シルアミン）塩8.31ｇ（13.8mmol）が得られる。
収率68.9％。
Mp.187―190℃（発泡）
NMRスペクトル（DMSO―d6＋D2O）
δ＝0.7―2.2（ｍ，20H；
【式】
【式】2.6―3.2（broad，
2H；【式】
【式】3.7（ｓ，3H；CH3
―Ｏ），4.7，4.8（ｓ，ｓ，Ｈ，Ｈ；CH
―Ｎ，CH―Ｏ），4.9（ｓ，2H；CH2―
Ar），6.6―7.5（ｍ，7H；
【式】【式】）。
(3) Ｎ―ｐ―メトキシベンジルオキシカルボニル
―DL―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニ
ルグリシンのジシクロヘキシルアミン塩の合成
Ｎ―ｐ―メトキシベンジルオキシカルボニル―
DL―４―（１―カルボキシ―１―ヒドロキシメ
チル）―３―ヒドロキシフエニルグリシンのジ
（シクロヘキシルアミン）塩2.41ｇ（4.00mmol）
に酢酸エチル100mlおよび0.1N硫酸100mlを加え
て振盪し、酢酸エチル層を分取し、水50mlずつ２
回で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤を別し、液を減圧で濃縮し、残渣に
アセトン14ml、酢酸７mlおよび水3.5mlの混合溶
媒に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム0.86ｇ
（4.0mmol）を加えて40―50℃で50分間反応させ
る。
反応後反応液より不溶物を別し、液を減圧
で濃縮し、残渣に水50mlおよび酢酸エチル50mlを
加えて振盪し、酢酸エチル層を分取し、水50ml２
回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤を別し、液を減圧で濃縮し、油状の
残渣エーテル30mlを加えて溶かし、ジシクロヘキ
シルアミンを加えてPHを７―８に調整し、析出し
た結晶を取し、エーテルで洗浄し、乾燥する
と、Ｎ―ｐ―メトキシベンジルオキシカルボニル
―DL―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニル
グリシンのジシクロヘキシルアミン塩1.69ｇ
（3.13mmol）が得られる。
収率78.3％。
Mp.135―137℃（発泡）。
NMRスペクトル（DMSO―d6）
δ＝0.7―2.2（ｍ，20H；
【式】），
2.6―3.3（broad，2H；ＣＨ―Ｎ―Ｃ
Ｈ），3.8（ｓ，3H，CH3―Ｏ），4.7（ｄ，
Ｈ，Ｊ＝６Hz；CH―Ｎ），4.9（ｓ，
2H；CH2―Ar），6.5―7.6（ｍ，9H；
【式】【式】NH
―CO，HO―Ar），7.6―8.6（broad，
2H；【式】），10.6（ｓ，Ｈ；CH＝
Ｏ）。
実施例 ３
Ｎ―エトキシカルボニル―DL―ｍ―ヒドロキ
シフエニルグリシンのジシクロヘキシルアミン
塩の合成
DL―ｍ―ヒドロキシフエニルグリシン7.18ｇ
（43.0mmol）にＮ水酸化ナトリウム水溶液43mlお
よびテトラヒドロフラン25mlを加えて溶かし、氷
冷下クロル炭酸エチル8.20ml（9.30ｇ，
86.0mmol）および2N水酸化ナトリウム水溶液53
mlを０―５℃で５分間かかつて８回に分けて加
え、加えた後０―５℃でさらに１時間反応させ
る。
反応後反応液にＮ塩酸を加えてPHを１―２に調
整し、酢酸エチル300mlで抽出し、抽出液を５％
食塩水で洗浄し、減圧で濃縮する。
油状の残渣（Ｎ―エトキシカルボニル―および
Ｎ，Ｏ―ジエトキシカルボニル―DL―ｍ―ヒド
ロキシフエニルグリシンの混合物）に5N水酸化
ナトリウム水溶液26mlを加え、室温で80分間撹拌
する。反応液に濃塩酸12mlを加えて酸性とし、エ
ーテル100mlずつ２回で抽出し、抽出液を合し、
５％食塩水50mlずつ２回で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。
乾燥剤を別し、液にジシクロヘキシルアミ
ンを加えてPHを７―８に調整し、析出した結晶を
取し、エーテルで洗浄し、乾燥すると、Ｎ―エ
トキシカルボニル―DL―ｍ―ヒドロキシフエニ
ルグリシンのジシクロヘキシルアミン塩10.4ｇ
（24.7mmol）が得られる。収率57.4％。
Mp.170―172℃
NMRスペクトル（DMSO―d6）
δ＝0.7―2.2（ｍ，23H；
【式】
CH3），2.6―3.2（broad，2H；Ｈ―Ｎ―
ＣＨ），44.0（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz；CH2
―Ｏ），4.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝６Hz；CH―
Ｎ），6.2―7.3（ｍ，5H；【式】
NH―CO），7.3―8.8（broad，3H；
【式】HO）。
(2) Ｎ―エトキシカルボニル―DL―４―（１―
カルボキシ―１―ヒドロキシメチル）―３―ヒ
ドロキシフエニルグリシンの合成
実施例１の(2)において、Ｎ―ベンジルオキシカ
ルボニル―DL―ｍ―ヒドロキシフエニルグリシ
ンのジシクロヘキシルアミン塩のかわりにＮ―エ
トキシカルボニル―DL―ｍ―ヒドロキシフエニ
ルグリシンのジシクロヘキシルアミン塩を用いる
ことにより得られる。収率54.5％。
NMRスペクトル（DMSO―d6）
δ＝1.1（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz；CH3），4.0（ｑ，
2H，Ｊ＝７Hz；CH2），5.0（ｄ，Ｈ，Ｊ
＝７Hz；CH―Ｎ），5.2（ｓ，Ｈ；CH―
Ｏ），6.6―7.4（ｍ，3H；
【式】），7.7（ｄ，Ｈ，Ｊ＝７
Hz；NH）。
この化合物の一部をエーテルに溶かし、シクロ
ヘキシルアミンを加えてPHを７―８に調整し、析
出した結晶を取し、エーテルで洗浄し、乾燥す
ると、Ｎ―エトキシカルボニル―DL―４―（１
―誘導体―１―ヒドロキシメチル）―３―ヒドロ
キシフエニルグリシンのジ（シクロヘキシルアミ
ン）塩が得られる。
Mp.197―199℃（発泡）。
(3) Ｎ―エトキシカルボニル―DL―４―ホルミ
ル―３―ヒドロキシフエニルグリシンのジシク
ロヘキシルアミン塩の合成
Ｎ―エトキシカルボニル―DL―４―（１―カ
ルボキシ―１―ヒドロキシメチル）―３―ヒドロ
キシフエニルグリシンのジ（シクロヘキシルアミ
ン）塩1.88ｇ（3.80mmol）に酢酸エチル50ml、
0.5N硫酸20mlおよび水30mlを加えて振盪し、酢
酸エチル層を分取し、水20mlずつ２回で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を別
し、液を減圧で濃縮し、残渣にアセトン12ml、
酢酸６mlのよび水３mlの混合溶媒を加えて溶か
し、過ヨウ素酸ナトリウム0.81ｇ（3.8mmol）を
加え、40―45℃で１時間反応させる。
反応後反応液から不溶物を別し、液を減圧
で濃縮し、残渣に水50mlおよび酢酸エチル50mlを
加えて振盪し、酢酸エチル層を分取し、水40mlず
つ２回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。
乾燥剤を別し、液を減圧で濃縮し、残渣に
石油エーテルを加えて結晶化させ、析出した結晶
を取し、石油エーテルで洗浄し、乾燥すると、
nN―エトキシカルボニル―DL―４―ホルミル―
３―ヒドロキシフエニルグリシン0.58ｇ
（2.2mmol）が得られる。収率58％。
この結晶の一部をとり、イソプロピルエーテル
から再結晶したものの物性値は次の通りである。
Mp.111―113℃。
NMRスペクトル（DMSO―d6）
δ＝1.2（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz；CH3），4.0（ｑ，
2H，Ｊ＝７Hz；CH2），5.2（ｄ，Ｈ，Ｊ
＝８Hz；CH―Ｎ），6.8―7.8（ｍ，3H；
【式】），7.9（ｄ，Ｈ，Ｊ＝８
Hz；NH），10.3（ｓ，Ｈ；CH＝Ｏ）9.7
―12.0（broad，Ｈ；COOH）。
実施例 ４
(1) Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―DL―ｍ―ヒ
ドロキシフエニルグリシンの合成
DL―ｍ―ヒドロキシフエニルグリシン2.51ｇ
（15.0mmol）を水10mlおよびトリエチルアミン
3.15ml（22.5mmol）に溶かし、ｔ―ブチル、Ｓ
―４，６―ジメチルピリジン―２―イルチオール
カーボネート3.96ｇ（16.5mmol）をジオキサン
10mlに溶かした液を加え、室温で一夜反応させ
る。
反応後反応液に水50mlを加え、酢酸エチル50ml
ずつ２回で洗浄し、ついで水層を氷冷し5N塩酸
６mlでPHを１―２に調整し、酢塩エチル50mlずつ
で３回抽出する。抽出液を合し、食塩75mlずつ２
回で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
乾燥剤を別し、液を減圧で濃縮し、残渣に石
油エーテルを加えて結晶化させ、析出した結晶を
取し、石油エーテルで洗浄し、乾燥すると、Ｎ
―ｔ―ブトキシカルボニル―DL―ｍ―ヒドロキ
シフエニルグリシン3.77ｇ（141mmol）が得られ
る。収率94.0％
Mp.141―143℃（発泡）。
NMRスペクトル（DMSO―d6＋CDCl3）
δ＝1.4（ｓ，9H；（CH3）3C），5.0（ｄ，Ｈ，
Ｊ＝８Hz；CH―Ｎ），6.3―7.3（ｍ，
5H；【式】NH）。
(2) N′―ｔ―ブトキシカルボニル―DL―４―
（１―カルボキシ―１―ヒドロキシメチル）―
３―ヒドロキシフエニルグリシンの合成
水酸化ナトリウム6.00ｇ（150mmol）を水72ml
に溶かし、氷冷下グリオキシル酸・１水和物8.28
ｇ（90.0mmol）およびＮ―ｔ―ブトキシカルボ
ニル―DL―ｍ―ヒドロキシフエニルグリシン
8.02ｇ（30.0mmol）を加えて溶かし、40―45℃
で23時間反応させる。
反応後反応液に濃塩酸12.5mlを加えPHを１―２
に調整し、並塩30ｇを加えて溶かし、酢酸エチル
100mlずつ３回で抽出し、抽出液を合し、並塩30
ｇを水100mlに溶かした液100mlずつ３回で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を
別し、液を減圧で濃縮し、残渣をエーテルとｎ
―ヘキサンから結晶化させ、析出した結晶を取
し、ｎ―ヘキサンで洗浄し、乾燥すると、Ｎ―ｔ
―ブトキシカルボニル―DL―４―（１―カルボ
キシ―１―ヒドロキシメチル）―３―ヒドロキシ
フエニルグリシン7.00ｇ（20.5mmol）が得られ
る。
収率68.3％。
Mp.200℃以上で徐々に分解。
NMRスペクトル（CD3OD）
δ＝1.5（ｓ，9H，（CH3）3C），5.1，5.4（ｓ，
ｓ，Ｈ，Ｈ；CH―Ｎ，CH―Ｏ），6.8―
7.4（ｍ，3H；【式】）。
なお、この化合物の一部をとり、酢酸エチルに
溶かし、シクロヘキシルアミンを加えてPHを７―
８に調整し、析出した結晶を取し、酢酸エチル
で洗浄し、乾燥すると、Ｎ―ｔ―ブトキシカルボ
ニル―DL―４―（１―カルボキシ―１―ヒドロ
キシメチル）―３―ヒドロキシフエニルグリシン
のジ（シクロヘキシルアミン）塩が得られる。
Mp.206―208℃（分解）。
(3) Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―DL―４―ホ
ルミル―３―ヒドロキシフエニルグリシンのジ
シクロヘキシルアミン塩の合成
N′―ｔ―ブトキシカルボニル―DL―４―（１
―カルボキシ―１―ヒドロキシメチル）―３―ヒ
ドロキシフエニルグリシン3.41ｇ（10.0mmol）
および過ヨウ素酸ナトリウム2.57ｇ（12.0mmol）
をアセトン：酢酸：水＝４：２：1v／ｖの混合
溶媒70mlに溶かし、40―50℃で１時間反応させ
る。
反応後反応液を減圧で濃縮してアセトンを除去
し、残液に水50mlを加え、Ｎ塩酸でPHを１―２に
調整し、酢酸エチル100mlずつ３回で抽出する。
抽出液を合し、５％食塩水100mlずつ３回で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を
別し、液を減圧で濃縮し、残渣をエーテル30ml
に溶かし、ジシクロヘキシルアミンを加えてPHを
７―８に調整し、析出した結晶を取し、エーテ
ルで洗浄し、乾燥すると、Ｎ―ｔ―ブトキシカル
ボニル―DL―４―ホルミル―３―ヒドロキシフ
エニルグリシンのジシクロヘキシルアミン塩3.15
ｇ（6.61mmol）が得られる。収率66.1％。
Mp.150―152℃（発泡）。
NMRスペクトル（DMSO―d6）
δ＝0.7―2.2（ｍ，29H；
【式】
（CH3）3C），2.6―3.3（broad，2H；ＣＨ
―Ｎ―ＣＨ），4.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝６Hz；
CH―Ｎ），6.4（ｄ，Ｈ，Ｊ＝６Hz；NH
―CO），6.8―7.7（ｍ，3H；
【式】），10.2（ｓ，Ｈ；CH＝
Ｏ）。
実施例 ５
(1) Ｎ―アセチル―DL―４―（１―カルボキシ
―１―ヒドロキシメチル）―３―ヒドロキシフ
エニルグリシンの合成
実施例４の(2)において、Ｎ―ｔ―ブトキシカル
ボニル―DL―ｍ―ヒドロキシフエニルグリシン
のかわりにＮ―アセチル――DL―ｍ―ヒドロキ
シフエニルグリシンを用いることにより得られ
る。収率60.0％。
Mp.183―185℃（分解）
NMRスペクトル（DMSO―d6＋CD3OD）
δ＝1.9（ｓ，3H；CH3），4.9（ｓ，Ｈ；CH―
Ｏ），5.2（ｓ，Ｈ；CH―Ｎ），6.7―7.5
（ｍ，3H；【式】）。
(2) Ｎ―アセチル―DL―４―ホルミル―３―ヒ
ドロキシフエニルグリシンの合成
Ｎ―アセチル―DL―４―（１―カルボキシ―
１―ヒドロキシメチル）―３―ヒドロキシフエニ
ルグリシン0.57ｇ（2.0mmol）を水２mlに溶か
し、70―80℃に加熱し、塩化第二鉄0.65ｇ
（4.0mmol）を水３mlに溶かした液を30分間かか
つて滴加し、滴加後にさらに50分間反応させる。
反応後反応液を氷冷し、析出している結晶を
取し、冷水で洗浄し、乾燥すると、Ｎ―アセチル
―DL―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニル
グリシン0.18ｇ（0.76mmol）が得られる。収率
38％。
Mp.178―181℃（分解）。
NMRスペクトル（CD3COOD＋D2O）
δ＝２，２（ｓ，3H；CH3），5.6（ｓ，Ｈ；
CH―Ｎ），7.0―7.9（ｍ，3H；
【式】），9.9（ｓ，Ｈ，CH＝
Ｏ）。
実施例 ６
(1) Ｎ―クロルアセチル―DL―４―（１―カル
ボキシ―１―ヒドロキシメチル）―３―ヒドロ
キシフエニルグリシンの合成
本発明４の(2)において、Ｎ―ｔ―ブトキシカル
ボニル―DL―ｍ―ヒドロキシフエニルグリシン
のかわりにＮ―クロルアセチル―DL―ｍ―ヒド
ロキシフエニルグリシンを用いることにより得ら
れる。収率36.4％。
Mp.100℃以上で徐々に変化しながら発泡。
NMRスペクトル（DMSO―d6）
δ＝4.2（ｓ，2H；CH2），4.6（ｓ，Ｈ；CH―
Ｏ），5.3（ｄ，Ｈ，Ｊ＝７Hz；CH―Ｎ），
6.5―7.7（ｍ，4H；【式】HO
―Ar），8.9（ｄ，Ｈ，Ｊ＝７Hz；NH）。
(2) Ｎ―クロルアセチル―DL―４―ホルミル―
３―ヒドロキシフエニルグリシンのジシクロヘ
キシルアミン塩の合成
実施例４の(3)において、Ｎ―ｔ―ブトキシカル
ボニル―DL―４―（１―カルボキシ―１―ヒド
ロキシメチル）―３―ヒドロキシフエニルグリシ
ンのかわりにＮ―クロルアセチル―DL―４―
（１―カルボキシ―１―ヒドロキシメチル）―３
―ヒドロキシフエニルグリシンを用いることによ
り得られる。収率64.0％。
Mp.128―130℃（発泡）。
NMRスペクトル（DMSO―d6）
δ＝0.7―2.2（ｍ，20H；
【式】），
2.6―3.2（broad，2H；ＣＨ―Ｎ―Ｃ
Ｈ），4.2（ｓ，2H；CH2―Cl），4.8（ｄ，
Ｈ，Ｊ＝６Hz；CH―Ｎ），6.2―7.7（ｍ，
6H；【式】【式】HO―
Ar），8.3（ｄ，Ｈ，Ｊ＝６Hz；NH―
CO），10.2（ｓ，Ｈ；CH＝Ｏ）。
(3) DL―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニ
ルグリシンの合成
Ｎ―クロルアセチル―DL―４―ホルミル―３
―ヒドロキシフエニルグリシンのジシクロヘキシ
ルアミン塩0.45ｇ（10mmol）に1N水酸化ナトリ
ウム水溶液20mlとクロロホルム20mlを加えて振盪
し、水層を分取し、さらにクロロホルム10mlで洗
浄する。
水層に濃塩酸を加えてPHを１―２に調整し、減
圧で濃縮乾固する。残渣に6N塩酸５mlおよびジ
オキサン５mlを加え、窒素ガス気流下70℃で一夜
加水分解を行う。加水分解反応液を減圧で濃縮し
てジオキサンを除去し、残液に稀アンモニア水を
加えてPHを５―６に調整し、析出した結晶を取
し、得られた粗結晶を1N塩酸に溶かし、少量の
活性炭を加えて脱色し、活性炭を別し、液に
1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてPHを５―６
に調整し、ついでアセトンを加え、析出した結晶
を取し、水ついでアセトンで洗浄し、乾燥する
と、黄色のDL―４―ホルミル―３―ヒドロキシ
フエニルグリシン0.14ｇ（7.2mmol）が得られ
る。収率72％。
NMRスペクトル（CF3COOD）
δ＝5.5（ｓ，Ｈ；CH―Ｎ），7.2―8.1（ｍ，
3H；【式】），10.0（ｓ，Ｈ；
CH＝Ｏ）。
実施例 ７
(1) Ｎ―ベンゾイル―DL―４―（１―カルボキ
シ―１―ヒドロキシメチル）―３―ヒドロキシ
フエニルグリシンの合成
実施例４の(2)において、Ｎ―ｔ―ブトキシカル
ボニル―DL―ｍ―ヒドロキシフエニルグリシン
のかわりにＮ―ベンゾイル―DL―ｍ―ヒドロキ
シフエニルグリシンを用いることにより得られ
る。収率54.0％。
Mp.161―163℃（発泡）。
NMRスペクトル（DMSO―d6）
δ＝5.3（ｓ，Ｈ；CH―Ｏ），5.5（ｄ，Ｈ，Ｊ
＝８Hz；CH―Ｎ），6.6―8.1（ｍ，10H；
【式】【式】HO―
Ar，HO―Ｃ），8.9（ｄ，Ｈ，Ｊ＝８
Hz；NH）。
(2) Ｎ―ベンゾイル―DL―４―ホルミル―３―
ヒドロキシフエニルグリシンの合成
実施例１の(3)においてＮ―ベンジルオキシカル
ボニル―DL―４―（１―カルボキシ―１―ヒド
ロキシメチル）―３鯣けヒドロキシフエニルグリ
シンのかわりにＮ―ベンゾイル―DL―４―（１
―カルボキシ―１―ヒドロキシメチル）フエニル
グリシンを用いることにより得られる。
収率75.0％。
Mp.155―157℃（発泡）。
NMRスペクトル（DMSO―d6）
δ＝5.7（ｄ，Ｈ，Ｊ＝７Hz；CH―Ｎ），7.0
―8.2（ｍ，9H；【式】
【式】HO―Ar），9.1（ｄ，Ｈ，
Ｊ＝７Hz；NH），10.3（ｓ，Ｈ；CH＝
Ｏ），9.7―11.5（broad，Ｈ；COOH）。
参考例 １
DL―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニル
グリシンの亜硫酸水素ナトリウム付加物の製造
DL―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニル
グリシン2.93ｇ（15.0mmol）を亜硫酸水素ナト
リウム1.04ｇ（10.0mmol）を水10mlに溶かした
液に加え、室温で３時間撹拌し、不溶物を別
し、液を減圧で濃縮乾固し、残渣にエタノール
を加えて結晶を取し、エタノールで洗浄し、乾
燥すると、DL―４―ホルミル―３―ヒドロキシ
フエニルグリシンの亜硫酸水素ナトリウム付加物
2.72ｇ（9.10mmol）が得られる。収率91.0％。
NMRスペクトル（D2O；内部標準物質として
３―トリメチルシリン）プロパンスルホン酸ナト
リウム塩を使用した。）
δ＝4.7（ｓ，Ｈ，CH―Ｎ），5.9（ｓ，Ｈ；ＣＨ
―OH），6.8―7.7（ｍ，3H；
【式】）。
(イ) 付加物中の４―ホルミル―３―ヒドロキシフ
エニルグリシンの定量
付加物一定量を精秤し、酢酸を加えて、減圧
で濃縮して亜硫酸ガスを除去し、ついで過塩素
酸を用いる非水滴定法で定量すると、付加物の
理論モル数に対して97.6％であつた。
(ロ) 付加物中の亜硫酸水素ナトリウムの定量付加
物一定量を精秤し、0.1Nヨウ素溶液と少量の
濃塩酸を加え、過剰のヨウ素を0.1Nチオ硫酸
ナトリウム溶液で滴定し、亜硫酸水素ナトリウ
ムの量を定量すると、付加物の理論モル数に対
して102％であつた。
(ハ) 付加物中のナトリウムの定量
酢酸ウラニル塩重量法（日本分析化学会編、
分析化学便覧改訂二版、p.39，丸善、1971）に
より定量すると、付加物中のナトリウムの含量
は7.99％であり、理論値の104％であつた。
(ニ) DL―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニ
ルグリシンおよびその亜硫酸水素カリウム付加
物の25℃における溶解度
【表】
参考例 ２
Ｌ―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニルグ
リシン（ホルヘニシン）の亜硫酸水素カリウム
付加物の製造
参考例１において、亜硫酸水素ナトリウムのか
わりに亜硫酸水素カリウムを、DL―４―ホルミ
ル―３―ヒドロキシフエニルグリシンのかわりに
ホルヘニシンを用いるとホルヘニシンの亜硫酸水
素カリウム付加物が得られる。
(イ) 付加物中の４―ホルミル―３―ヒドロキシフ
エニルグリシンの定量
参考例１と同様に定量すると、理論値の96.8
％であつた。
(ロ) 付加物中の亜硫酸水素カリウムの定量
参考例１と同様に定量すると、理論値の103
％であつた。
参考例 ３
フエニルグリシン誘導体の注射剤
(1) DL―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニ
ルグリシンの亜硫酸水素ナトリウム付加物5.00
ｇを生理食塩水に溶かして全量を100mlとし、
この溶液をミリポアフイルターで無菌的に過
し、液を無菌下に分注し、密封することによ
り、注射剤が得られる。
(2) Ｌ―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニル
グリシン（ホルヘニシン）の亜硫酸水素ナトリ
ウム付加物をDL―体の付加物のかわりに用い
て、上記と同様に処理することにより注射剤が
得られる。
(3) Ｌ―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニル
グリシン（ホルヘニシン）の亜硫酸水素カリウ
ム付加物10.0ｇを生理食塩水に溶かして全量を
100mlとし、この溶液をミリポアフイルターを
用いて過し、液を無菌下にアンプルに分注
し、密封し、注射剤とする。
(4) DL―４―ホルミル―３―ヒドロキシフエニ
ルグリシンの亜硫酸水素カリウム付加物を用い
て上記と同様に処理し、注射剤とする。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing phenylglycine derivatives. General formula obtained by the method of the present invention (In the formula, R represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group.) The phenylglycine derivative represented by the following formula is phorhenisin (L-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine), which is expected to be useful as an immunostimulant. ) It is an important compound as a synthetic intermediate, and is also expected to be a synthetic intermediate for penicillin derivatives, cephalosporin derivatives, etc., which have antibacterial effects. For the production of horhenisin, in addition to the method of isolating it from the culture solution of actinomycetes (Japanese Patent Application Laid-open No. 116685/1985), there are also synthetic methods such as 3-hydroxy-
t to 4-(hydroxymethyl)phenylglycine
-Butyl S-3,5-dimethylpyridin-2-ylthiol carbonate is reacted to synthesize Nt-butoxycarbonyl-3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)phenylglycine, and this compound is then converted to chromium oxide. - Oxidation with a pyridine complex to convert it to N-t-butoxycarbonyl-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine, and further treat this compound with trifluoroacetic acid to remove the protecting group of the amino group, leading to horhenisine. A method is known (Japanese Patent Laid-Open No. 54-44631). However, this synthesis method was published in JP-A-54-44631.
As described in the publication, the synthesis route to the raw material 3-hydroxy-4-hydroxymethylphenylglycine is extremely long, and chromium oxide, a heavy metal oxide, is used for the oxidation reaction, resulting in a low yield of the oxidation reaction. However, it is only about 30%, which is by no means a desirable method for mass production. Therefore, as a result of intensive research to develop a manufacturing method suitable for mass production of horhenisin, the present inventors found that the general formula (In the formula, R 1 represents a protecting group for an amino group.) By reacting glyoxylic acid with N-protected 3-hydroxyphenylglycine represented by the general formula (In the formula, R 1 is the same as above.) A novel N-protected 4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine was obtained, and this compound was then oxidatively treated. Upon decarboxylation, the general formula (In the formula, R 1 is the same as above.) N-protected 4-formyl-3-hydroxyphenylglycine is obtained, and after removing the protecting group of the amino group, optical resolution is performed by a conventional method. It has been found that horhenisin can be obtained easily and in high yield. The present invention was completed based on the above findings. The amino group protecting group R 1 in the N-protected 3-hydroxyphenylglycine of the general formula () used in the method of the present invention is not particularly limited as long as it is a commonly used amino group protecting group in peptide chemistry. , lower alkanoyl group, benzoyl group, aryl lower alkanoyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, arylsulfonyl acid, nitrophenylsulfenyl group, trityl group, etc., and among these protecting groups, alkyl group, benzene The ring may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a phenyl group, etc., and the alkyl group may be branched if branchable. Specific examples of R 1 include formyl group, acetyl group, chloroacetyl group, dichloroacetyl group, trichloroacetyl group, propionyl group, butanoyl group, benzoyl group, p-methylbenzoyl group (tolyl group), p- methoxybenzoyl group,
p-chlorobenzoyl group, p-nitrobenzoyl group, phenyl acetyl group, phenylpropionyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, t-
Pentyloxycarbonyl group 2-(p-biphenyl)isopropoxycarbonyl group, 2,2,2-
trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, p-chlorobenzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group,
Benzenesulfonyl group, toluenesulfonyl group,
Examples include o-nitrophenylsulfenyl group and trityl group. Specific examples of typical compounds represented by the general formula () include N-formyl-3-hydroxyphenylglycine, N-acetyl-3-hydroxyphenylglycine, and N-chloroacetyl-3-hydroxyphenylglycine. , N-benzoyl-3
-Hydroxyphenylglycine, N-methoxycarbonyl-3-hydroxyphenylglycine, N
-Ethoxycarbonyl-3-hydroxyphenylglycine, N-t-butoxycarbonyl-3-hydroxyphenylglycine, N-t-pentyloxycarbonyl-3-hydroxyphenylglycine, N-2,2,2-trichloroethoxy Carbonyl-3-hydroxyphenylglycine, N-benzyloxycarbonyl-3-hydroxyphenylglycine, N-p-methoxybenzyloxycarbonyl-3-hydroxyphenylglycine, N
-p-nitrobenzyloxycarbonyl-3-hydroxyphenylglycine, N-p-chlorobenzyloxycarbonyl-3-hydroxyphenylglycine, N-p-toluenesulfonyl-3-hydroxyphenylglycine, N-p-benzene Sulfonyl-3-hydroxyphenylglycine, N
-o-nitrophenylsulfenyl-3-hydroxyphenylglycine and the like. As the glyoxylic acid used in the present invention, not only crystalline glyoxylic acid monohydrate but also aqueous solutions of glyoxylic acid of any concentration can be used. The reaction between N-protected 3-hydroxyphenylglycine represented by the general formula () and glyoxylic acid is carried out in a solvent in the presence of a base. There are no particular restrictions on the solvent, but water and a mixed solvent of water and a water-soluble organic solvent are preferred. Examples of water-soluble organic solvents include lower alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, acetone, and methyl ethyl ketone. Ketones, tetrahydrofuran,
Dioxane, 2-methoxyethyl ether, 2-
Examples include ethers such as methoxyethanol, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, acetonitrile, and dimethylsulfoxide. There are no particular restrictions on the base, but when water is used as a solvent, inorganic bases are preferred, for example,
Examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate. When using a mixed solvent of water and an organic solvent as a solvent, in addition to the above bases, trimethylamine, triethylamine,
Organic bases such as N-methylmorpholine, benzyltrimethylammonium hydroxide, tetramethylammonium hydroxide, trimethylhexadecyl ammonium hydroxide, trimethyl-β-hydroxyethylammonium hydroxide, trimethylphenylammonium hydroxide are preferred. The amount of glyoxylic acid used in this reaction is not particularly limited as long as it is 1 equivalent or more relative to N-protected 3-hydroxyphenylglycine represented by the general formula (), but cheap glyoxylic acid is used in excess. It is preferred to use 1 to 10 molar equivalents of glyoxylic acid, particularly preferably 2 to 4 molar equivalents, based on the compound of general formula (). Further, the amount of base used is not particularly limited as long as it maintains the liquid properties of the reaction solution to be weakly acidic or alkaline. Since the compound represented by the general formula () is highly water-soluble and has poor crystallinity, it is preferable to carry out the next oxidative decarboxylation reaction as it is without isolating it from the reaction solution after the reaction. When attempting to separate the organic solvent, add mineral acid to the reaction solution when using water as the solvent, or concentrate the reaction solution under reduced pressure to remove the organic solvent when using a water-containing organic solvent as the solvent. Add water and mineral acid to adjust the pH to 1-2, add common salt if necessary, extract with an organic solvent such as ethyl acetate, and dry the extract with a drying agent such as anhydrous sodium sulfate. After removing the desiccant, concentrate the liquid under reduced pressure, add a solvent such as n-hexane or petroleum ether to the residue, and crystallize it.
Alternatively, when using water as a solvent, leave the reaction solution as is, or when using a water-containing solvent as a solvent, concentrate the reaction solution under reduced pressure to remove the organic solvent, add water to the remaining solution, and then perform weak acid ion exchange. Resin (H type) or strongly acidic ion exchange resin (H type)
This is carried out by passing the used base through a column packed with the following formula to remove the base, and concentrating the effluent containing the compound of general formula () under reduced pressure. If the compound of general formula () is oily and does not crystallize by the above treatment, ether, ethyl acetate, acetone,
It can be crystallized as an amine salt by dissolving it in a solvent such as metal and adding a base such as cyclohexylamine or dicyclohexylamine. Typical examples of compounds of general formula () are:
N-formyl-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine, N-acetyl-4-(1-carboxy-1-
hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine, N-chloroacetyl-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine, N-benzoyl-4-(1-
Carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine, N-methoxycarbonyl-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine, N-ethoxycarbonyl-4-(1- Carboxy-1-
hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine, Nt-butoxycarbonyl-4-(1
-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine, N-t-pentyloxycarbonyl-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl-3-hydroxyphenylglycine, N-2,2,2 -Trichloroethoxycarbonyl-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine, N-
Benzylbutylcarbonyl-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine, N-p-methoxybenzyloxycarbonyl-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine enylglycine, N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)
-3-hydroxyphenylglycine, N-p-chlorobenzyloxycarbonyl-4-(1-carboxy-1-hydroxy)-3-hydroxyphenylglycine, N-p-toluenesulfonyl-4
-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-
3-hydroxyphenylglycine, N-benzenesulfonyl-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine, No-nitrophenylsulfenyl-4-
(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3
- Examples include hydroxyphenylglycine. The compound of general formula () is a novel compound, and is a substance expected to be used as an intermediate in the method of the present invention, and also as an intermediate for penicillin derivatives and cephalosporin derivatives. Next, the oxidative decarboxylation reaction to obtain 4-formyl-3-hydroxyphenylglycine represented by the general formula () is carried out in a solvent by a known method. -Carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine is treated with an oxidizing agent. General formula used as raw material ()
The compound may be used as it is in the form of a crystal or a reaction solution obtained by reacting the compound of general formula () with glyoxylic acid. The oxidizing agent is not particularly limited as long as it can convert a 1-carboxy-1-hydroxymethyl group into a formyl group through this reaction, but examples include alkali metal salts and alkaline earth metal salts of periodic acid, and tetraacetic acid. Lead, ferric chloride,
Oxygen in the presence of metal catalysts such as manganese dioxide, osmium tetroxide, and also powders, oxides, hydroxides, and salts of vanadium, copper, manganese, cobalt, chromium, mercury, platinum, iron, aluminum, silver, nickel, etc. Among them, periodic acid salts are particularly preferred. The amount of the oxidizing agent used is not particularly limited as long as it is at least the theoretical amount for the compound of general formula (), but it is preferable to use 1 to 2 equivalents of the theoretical amount. Further, when oxygen is used as an oxidizing agent, it is preferably used in large excess in the presence of a metal catalyst. The solvent used in the oxidative decarboxylation reaction of the present invention is one in which the compound of the general formula () as a raw material is dissolved;
There is no particular restriction as long as the solvent does not participate in the oxidative decarboxylation reaction, but organic solvents or water-containing organic solvents are preferred. Examples of organic solvents include ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and lower fatty acids such as acetic acid and propionic acid. , alcohols such as methanol, ethanol, propanol, etc., ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, 2-methoxyethyl ether, 2-methoxyethanol, etc., amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, etc. The reaction temperature varies depending on the raw materials, oxidizing agent, solvent, etc.
℃ or the boiling point of the solvent can be selected as appropriate.
To isolate the target compound represented by the general formula () from the reaction solution, for example, when a water-containing organic solvent is used as a solvent, it is concentrated under reduced pressure, and water and mineral acid are added to the residual solution to bring the pH to 1. -2, extracted with ethyl acetate, washed the extract with water containing normal salt, dried with a desiccant such as inorganic sodium sulfate, separated the desiccant, concentrated the liquid under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. ether, n
-It is carried out by adding a solvent such as hexane to precipitate crystals and collecting the precipitated crystals. If the above treatment does not result in crystallization, the solvent is concentrated under reduced pressure and the oily residue is dissolved in a solvent such as ether, ethyl acetate, acetone, methanol, etc. The pH can be adjusted to 7-8 by adding a base and crystallized as an amine salt. A typical example of a compound represented by the general formula () is N-formyl-4-
Formyl-3-hydroxyphenylglycine, N
-Acetyl-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine, N-chloroacetyl-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine, N-benzoyl-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine, N-methoxycarbonyl- 4-formyl-3-hydroxyphenylglycine, N-ethoxycarbonyl-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine, N-t-butoxycarbonyl-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine, N-t-pentyl Oxycarbonyl-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine, N-
2,2,2-trichloroethoxycarbonyl-4
-formyl-3-hydroxyphenylglycine,
N-benzyloxycarbonyl-4-formyl-
3-hydroxyphenylglycine, N-p-methoxybenzyloxycarbonyl-4-formyl-
3-hydroxyphenylglycine, N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-formyl-3
-Hydroxyphenylglycine, N-p-chlorobenzyloxycarbonyl-4-formyl-3-
Hydroxyphenylglycine, N-p-toluenesulfonyl-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine, N-benzenesulfonyl-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine, N-
Examples include o-nitrophenylsulfenyl-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine. The protecting group for the amino group can be removed from the thus obtained compound of general formula () by a known method. In N-protected 4-formyl-3-hydroxyphenylglycine represented by the general formula (),
For example, R 1 is a lower alkanoyl group, a substituted lower alkanoyl group, a benzoyl group, a substituted benzoyl group,
Compounds such as aryl lower alkanoyl group, (substituted) aryl (substituted) lower alkanoyl group, and lower akoxycarbonyl group can be converted by acid hydrolysis with an inorganic acid or an organic sulfonic acid, so that R 1 is a t-bentyloxycarbonyl group, p- Compounds such as methoxybenzyloxycarbonyl group, 2-(p-biphenyl)isopropoxycarbonyl, and o-nitrophenylsulfenyl group can be prepared using hydrogen chloride in an organic solvent such as trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, or ethyl acetate. Accordingly, R 1 is a benzyloxycarbonyl group,
Compounds such as substituted benzyloxycarbonyl groups are removed by palladium-catalyzed catalytic reduction or hydrogen bromide in acetic acid, and compounds in which R 1 is 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group are removed by reduction with zinc in acetic acid. Can be removed.
The method for isolating the compound after removing the protecting group for the amino group from the compound of general formula () varies depending on the type of protecting group and the removal method, but all known methods can be applied. For example, N-chloroacetyl-4
-Formyl-3-hydroxyphenylglycine was hydrolyzed with N-hydrochloric acid, the reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, water was added to the residue to dissolve it, and the mixture was diluted with aqueous ammonia.
It can be isolated by adjusting the pH to 5-6, collecting the precipitated crystals, washing them with water, drying them, and, if necessary, purifying them by known methods. Also, N
-benzyloxycarbonyl-4-formyl-3
- Hydroxyphenylglycine is catalytically reduced using palladium in a mixed solvent of methanol, acetic acid, and water to remove the protective group, then hydrochloric acid is added to the reaction solution to dissolve the target product, then the catalyst is separated and the solution is reduced under reduced pressure. Concentrate to dryness, dissolve the residue by adding water, adjust the pH to 5-6 with an aqueous sodium hydroxide solution, collect the precipitated crystals, dry, and if necessary purify by known methods. can be isolated. Forhenisin can be obtained by optically resolving the DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine obtained as described above using a conventional method, for example, a diastereomer method. In addition, since horhenisin is poorly soluble in water, it is inconvenient to use as an injection. However, this difficulty can be overcome by forming horhenisin into an adduct with an alkali metal bisulfite, such as sodium bisulfite or potassium bisulfite. In addition, a part of the N-substituted 3-hydroxyphenylglycine represented by the general formula (), which is a raw material of the present invention, is a new compound, and like the known compound, a known amino group is added to the known 3-hydroxyphenylglycine. It can be easily produced in high yield by a known method using a protecting reagent. The present invention will be explained in more detail in the following examples. Example 1 (1) N-benzyloxycarbonyl-DL-m-
Synthesis of dicyclohexylamine salt of hydroxyphenylglycine DL-m-hydroxyphenylglycine 22.21g
(133 mmol), water 300 ml, triethylamine 28.0 ml
(200mmol), dioxane 300ml and benzyl s
Add 40.2 g (147 mmol) of -4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthiol carbonate and react at room temperature for 7 hours. After reaction, dilute the reaction solution with ethyl acetate.
Wash twice with 500ml each, and adjust the pH to 1-2 with 10% hydrochloric acid.
and extract three times with 500 ml each of ethyl acetate.
Combine the extracts, add 500ml of 0.5N hydrochloric acid, 500ml of water, 5%
Wash twice with 500 ml of saline solution and dry with anhydrous sodium sulfate. Separate the desiccant, concentrate the liquid under reduced pressure, add 300 ml of ether to the residue, dissolve it, and add dicyclohexylamine to adjust the pH to 7-8.
The precipitate is crystallized, washed with ether, and dried to obtain 58.5 g (121 mmol) of dicyclohexylamine salt of N-benzyloxycarbonyl-DL-m-hydroxyphenylglycine. Yield 90.9%. Mp.190-192℃ NMR spectrum (DMSO- d6 ) δ=0.7-2.2 (m, 20H,
[Formula] 2.6- 3.2 (broad, 2H; C H -N-C H ), 4.6
(d, H, J=7Hz; CH-Ar), 5.0
(s, 2H; CH 2 - Ar), 6.4 - 7.5 (m,
11H; [Formula] [Formula] HO―Ar, NH―CO), 7.9―8.0 (broad,
2H; [formula]). (2) N-benzyloxycarbonyl-DL-4-
(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-
Synthesis of 3-hydroxyphenylglycine Add 500ml of ether and 400ml of 0.5N sulfuric acid to 53.0g (110mmol) of dicyclohexylamine salt of N-benzyloxycarbonyl-DL-m-hydroxyphenylglycine, shake, and separate the ether layer. Wash twice with 300 ml of water each time, and dry with anhydrous sodium sulfate. Next, separate the desiccant,
Concentrate the liquid under reduced pressure to obtain an oily residue. Add 40.5g of glyoxylic acid monohydrate to this residue.
(440 mmol) and sodium hydroxide 26.4 g
Add a solution of (660 mmol) dissolved in 250 ml of water,
Incubate at 40-50℃ for 17 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled, 50 g of common salt and 52 ml of concentrated hydrochloric acid were added, and extracted with 3 x 200 ml portions of ethyl acetate.
Wash twice with 250 ml of % saline solution and dry with anhydrous sodium sulfate. After removing the drying agent, the liquid was concentrated under reduced pressure, and the oily residue was crystallized by adding chloroform, ethyl acetate, and petroleum ether. The precipitated crystals were collected, washed with chloroform, and dried to give N-benzyloxycarbonyl. -DL-4
-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-
3-Hydroxyphenylglycine 29.9g
(79.7 mmol) is obtained. Yield 72.5%. Mp.164-166℃ (foaming). NMR spectrum (DMSO- d6 ) δ=5.1 (d, H, J=8Hz; CH-N), 5.1
(s, 2H; CH 2 -Ar), 5.2 (s, H; CH
-O), 6.7-7.5 (m, 9H;
[Formula] [Formula] HO- Ar), 8.0 (d, H, J = 8Hz; NH). (3) N-benzyloxycarbonyl-DL-4-
Synthesis of formyl-3-hydroxyphenylglycine N-benzyloxycarbonyl-DL-4-
(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3
-Hydroxyphenylglycine 2.25g
(6.00 mmol) in 20 ml of acetate, 10 ml of acetic acid and 5 ml of water, 1.54 g of sodium periodate
(7.20 mmol) and react at 40-50℃ for 1 hour. After the reaction, concentrate the reaction solution under reduced pressure and add 50ml of water to the residue.
was added and dissolved, extracted with three 50 ml portions of ether, the extracts were combined and concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, the precipitated crystals were collected, washed with water and dried under reduced pressure, resulting in N- benzyloxycarbonyl
1.82 g (5.53 mmol) of DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine is obtained. Yield 92.2
%. Mp.90-92℃ NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ=5.1 (s, 2H; CH 2 -Ar), 5.2 (d, H,
J = 8Hz; CH-N), 6.8-7.8 (m,
9H; [Formula] [Formula] HO-Ar), 8.1 (d, H; NH), 10.2
(s, H, CH=O), 10.4-11.1 (broad,
H; COOH). A part of this crystal was dissolved in ether, dicyclohexylamine was added to adjust the pH to 7-8, the precipitated crystal was collected, washed with ether, and dried, N-benzyloxycarbonyl-DL-4
A dicyclohexylamine salt of -formyl-3-hydroxyphenylglycine is obtained. Mp.143-145℃ (decomposition). (4) Synthesis of DL-formyl-3-hydroxyphenylglycine N-benzyloxycarbonyl-DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine 0.33g
(1.0 mmol) methanol: acetic acid: water = 40:10:
5 (v/v) in 5 ml of a mixed solvent, add 20 mg of palladium black, and perform catalytic reduction at room temperature for 30 minutes.
Crystals begin to precipitate during the reaction. After the reaction is complete, add 1.8 ml of N hydrochloric acid to the reaction solution to dissolve the crystals, separate the catalyst, concentrate the solution under reduced pressure, add 5 ml of water to the oily residue to dissolve it, and add 1N aqueous sodium hydroxide solution to adjust the pH. 5-6, then add 10 ml of acetone, collect the precipitated crystals, wash with aqueous acetone, and dry, resulting in pale yellow DL-4-
Formyl-3-hydroxyphenylglycine 0.12
g (0.62 mmol) is obtained. Yield 62%. Mp.200
It gradually turns brown at temperatures above 300°C, but its shape remains the same even at 300°C. NMR spectrum (CF 3 COOD) δ = 5.5 (s, H; CH-N) 7.2-8.1 (m,
3H; [Formula]), 10.0 (s, H; CH=O). Example 2 (1) Synthesis of dicyclohexylamine salt of N-p-methoxybenzyloxycarbonyl-DL-m-hydroxyphenylglycine In (1) of Example 1, benzyl S-4,6-dimethylpiperi p-methoxybenzyl S-4,6 instead of midin-2-ylthiol carbonate
-dimethylpyrimidin-2-ylthiol carbonate. Yield 60.7%. Mp.120-120℃. NMR spectrum (DMSO- d6 ) δ=0.7-2.2 (m, 20H;
[Formula]), 2.6-3.3 (broad, 2H; C H -N-C
H), 3.7 (s, 3H, CH 3 - O), 4..7 (d,
H, J=7Hz; CH-N), 4.9(s,
2H; CH 2 -Ar), 6.4-7.5 (m, 9H;
[Formula] [Formula] HO― Ar), 7.8―9.1 (broad, 2H;
【formula】). (2) Synthesis of di(cyclohexylamine) salt of N-p-methoxybenzyloxycarbonyl-DL-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine N-p-methoxybenzyloxycarbonyl ―
Add 300 ml of ethyl acetate and 150 ml of 0.2N sulfuric acid to 10.24 g (200 mmol) of dicyclohexylamine salt of DL-m-hydroxyphenylglycine, shake it, separate the ethyl acetate layer, wash it with 2 150 ml portions of water, and add anhydrous Dry with sodium sulfate. Separate the desiccant, concentrate the liquid under reduced pressure, and add 4.00 g (10.0 mmol) of sodium hydroxide to the residue and 48 ml of water.
and glyoxylic acid monohydrate
Add 5.52g (60.0mmol) and react at 40-50℃ for 22 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled on ice, made acidic by adding 25 ml of 55N hydrochloric acid, dissolved by adding 10 g of common salt, extracted twice with 150 ml each of ethyl acetate, and combined the extracts.
Wash twice with 100 ml of 10% saline and dry with anhydrous sodium sulfate. Separate the drying agent, concentrate the liquid under reduced pressure, dissolve the residue in 50 ml of ether, and add cyclohexylamine.
Add the crystals so that the pH is 7-8, collect the precipitated crystals, wash with ether, and dry to obtain N-p-methoxybenzyloxycarbonyl-DL-4-
(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3
-8.31 g (13.8 mmol) of di(cyclohexylamine) salt of hydroxyphenylglycine is obtained.
Yield 68.9%. Mp.187-190℃ (foaming) NMR spectrum (DMSO-d 6 + D 2 O) δ=0.7-2.2 (m, 20H;
[Formula] [Formula] 2.6-3.2 (broad, 2H; [Formula] [Formula] 3.7 (s, 3H; CH 3 -O), 4.7, 4.8 (s, s, H, H; CH
-N, CH-O), 4.9 (s, 2H; CH 2 -
Ar), 6.6-7.5 (m, 7H;
[Formula] [Formula]). (3) Synthesis of dicyclohexylamine salt of N-p-methoxybenzyloxycarbonyl-DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine N-p-methoxybenzyloxycarbonyl-
DL-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine di(cyclohexylamine) salt 2.41g (4.00mmol)
Add 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of 0.1N sulfuric acid, shake, separate the ethyl acetate layer, and add 2 50 ml portions of water.
Wash twice and dry with anhydrous sodium sulfate. Separate the desiccant, concentrate the liquid under reduced pressure, dissolve the residue in a mixed solvent of 14 ml of acetone, 7 ml of acetic acid, and 3.5 ml of water, and add 0.86 g of sodium periodate.
(4.0 mmol) and react at 40-50℃ for 50 minutes. After the reaction, insoluble matter was separated from the reaction solution, the solution was concentrated under reduced pressure, 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate were added to the residue and shaken, the ethyl acetate layer was separated, and 50 ml of water was added.
Wash twice and dry with anhydrous sodium sulfate. Separate the drying agent, concentrate the liquid under reduced pressure, dissolve the oily residue by adding 30 ml of ether, add dicyclohexylamine to adjust the pH to 7-8, collect the precipitated crystals, wash with ether, and dry. Then, 1.69 g of dicyclohexylamine salt of N-p-methoxybenzyloxycarbonyl-DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine
(3.13 mmol) is obtained. Yield 78.3%. Mp.135-137℃ (foaming). NMR spectrum (DMSO- d6 ) δ=0.7-2.2 (m, 20H;
[Formula]), 2.6-3.3 (broad, 2H; C H -N-C
H), 3.8 (s, 3H, CH 3 - O), 4.7 (d,
H, J=6Hz; CH-N), 4.9(s,
2H; CH 2 -Ar), 6.5-7.6 (m, 9H;
[Formula] [Formula] NH - CO, HO - Ar), 7.6 - 8.6 (broad,
2H; [Formula]), 10.6 (s, H; CH= O). Example 3 Synthesis of dicyclohexylamine salt of N-ethoxycarbonyl-DL-m-hydroxyphenylglycine 7.18 g of DL-m-hydroxyphenylglycine
(43.0 mmol) was dissolved in 43 ml of N aqueous sodium hydroxide solution and 25 ml of tetrahydrofuran, and 8.20 ml of ethyl chlorocarbonate (9.30 g,
86.0 mmol) and 2N aqueous sodium hydroxide solution 53
ml at 0-5°C for 5 minutes or in 8 portions, and then react at 0-5°C for an additional hour after addition. After the reaction, add N-hydrochloric acid to the reaction solution to adjust the pH to 1-2, extract with 300ml of ethyl acetate, and dilute the extract with 5%
Wash with brine and concentrate under reduced pressure. Add 26 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution to the oily residue (a mixture of N-ethoxycarbonyl- and N,O-diethoxycarbonyl-DL-m-hydroxyphenylglycine) and stir at room temperature for 80 minutes. Add 12 ml of concentrated hydrochloric acid to the reaction solution to make it acidic, extract with ether (100 ml each) twice, and combine the extracts.
Wash twice with 50 ml of 5% saline and dry with anhydrous sodium sulfate. Separate the desiccant, add dicyclohexylamine to the liquid to adjust the pH to 7-8, collect the precipitated crystals, wash with ether, and dry to obtain N-ethoxycarbonyl-DL-m-hydroxyphenylglycine. 10.4g of dicyclohexylamine salt of
(24.7 mmol) is obtained. Yield 57.4%. Mp.170-172℃ NMR spectrum (DMSO- d6 ) δ=0.7-2.2 (m, 23H;
[Formula] CH 3 ), 2.6-3.2 (broad, 2H; H -N-
CH ), 44.0 (q, 2H, J = 7Hz; CH 2
-O), 4.6 (d, H, J=6Hz; CH-
N), 6.2-7.3 (m, 5H; [formula] NH-CO), 7.3-8.8 (broad, 3H;
[Formula] HO). (2) N-ethoxycarbonyl-DL-4-(1-
Synthesis of carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine In (2) of Example 1, N-ethoxycarbonyl was used instead of the dicyclohexylamine salt of N-benzyloxycarbonyl-DL-m-hydroxyphenylglycine. -DL- Obtained by using dicyclohexylamine salt of m-hydroxyphenylglycine. Yield 54.5%. NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ=1.1 (t, 3H, J=7Hz; CH 3 ), 4.0 (q,
2H, J = 7Hz; CH 2 ), 5.0 (d, H, J
=7Hz;CH-N), 5.2(s,H;CH-
O), 6.6-7.4 (m, 3H;
[Formula]), 7.7 (d, H, J=7 Hz; NH). A part of this compound was dissolved in ether, cyclohexylamine was added to adjust the pH to 7-8, the precipitated crystals were collected, washed with ether, and dried.N-ethoxycarbonyl-DL-4-(1
-Derivative-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine di(cyclohexylamine) salt is obtained. Mp.197-199℃ (foaming). (3) Synthesis of dicyclohexylamine salt of N-ethoxycarbonyl-DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine N-ethoxycarbonyl-DL-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine 1.88 g (3.80 mmol) of di(cyclohexylamine) salt of enylglycine, 50 ml of ethyl acetate,
Add 20 ml of 0.5N sulfuric acid and 30 ml of water, shake, separate the ethyl acetate layer, wash it twice with 20 ml of water each,
Dry with anhydrous sodium sulfate. Separate the desiccant, concentrate the liquid under reduced pressure, and add 12 ml of acetone to the residue.
Add a mixed solvent of 6 ml of acetic acid and 3 ml of water to dissolve, add 0.81 g (3.8 mmol) of sodium periodate, and react at 40-45°C for 1 hour. After the reaction, insoluble matter was separated from the reaction solution, the solution was concentrated under reduced pressure, 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate were added to the residue, and the mixture was shaken. The ethyl acetate layer was separated, washed twice with 40 ml of water each, and dried Dry with sodium sulfate. Separate the drying agent, concentrate the liquid under reduced pressure, add petroleum ether to the residue to crystallize it, collect the precipitated crystals, wash with petroleum ether, and dry.
nN-ethoxycarbonyl-DL-4-formyl-
3-Hydroxyphenylglycine 0.58g
(2.2 mmol) is obtained. Yield 58%. A portion of this crystal was recrystallized from isopropyl ether and its physical properties were as follows. Mp.111-113℃. NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ=1.2 (t, 3H, J=7Hz; CH 3 ), 4.0 (q,
2H, J = 7Hz; CH 2 ), 5.2 (d, H, J
=8Hz; CH-N), 6.8-7.8 (m, 3H;
[Formula]), 7.9 (d, H, J=8 Hz; NH), 10.3 (s, H; CH=O) 9.7
-12.0 (broad, H; COOH). Example 4 (1) Synthesis of N-t-butoxycarbonyl-DL-m-hydroxyphenylglycine 2.51 g of DL-m-hydroxyphenylglycine
(15.0 mmol) in 10 ml of water and triethylamine
Dissolve in 3.15ml (22.5mmol), t-butyl, S
-4,6-dimethylpyridin-2-ylthiol carbonate 3.96g (16.5mmol) in dioxane
Add 10 ml of the solution and allow to react overnight at room temperature. After the reaction, add 50ml of water to the reaction solution and add 50ml of ethyl acetate.
The aqueous layer was then cooled on ice, the pH was adjusted to 1-2 with 6 ml of 5N hydrochloric acid, and extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time. Combine the extracts and add 2 75ml each of table salt.
Wash twice and dry with anhydrous magnesium sulfate.
The drying agent is separated, the liquid is concentrated under reduced pressure, petroleum ether is added to the residue to crystallize it, the precipitated crystals are collected, washed with petroleum ether, and dried.
3.77 g (141 mmol) of -t-butoxycarbonyl-DL-m-hydroxyphenylglycine is obtained. Yield 94.0% Mp.141-143℃ (foaming). NMR spectrum (DMSO-d 6 + CDCl 3 ) δ=1.4 (s, 9H; (CH 3 ) 3 C), 5.0 (d, H,
J = 8Hz; CH-N), 6.3-7.3 (m,
5H; [Formula] NH). (2) N'-t-butoxycarbonyl-DL-4-
(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-
Synthesis of 3-hydroxyphenylglycine 6.00g (150mmol) of sodium hydroxide and 72ml of water
Dissolve glyoxylic acid monohydrate under ice cooling at 8.28 g.
g (90.0 mmol) and N-t-butoxycarbonyl-DL-m-hydroxyphenylglycine
Add 8.02g (30.0mmol) and dissolve at 40-45℃
Incubate for 23 hours. After the reaction, add 12.5ml of concentrated hydrochloric acid to the reaction solution to adjust the pH to 1-2.
Add 30g of ordinary salt, dissolve, and add ethyl acetate.
Extract 3 times with 100ml each, combine the extracts, and add 30ml of ordinary salt.
Wash 3 times with 100 ml of a solution prepared by dissolving G in 100 ml of water, and dry over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was separated, the liquid was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ether.
-Crystallize from hexane, collect the precipitated crystals, wash with n-hexane, and dry, N-t
7.00 g (20.5 mmol) of -butoxycarbonyl-DL-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine is obtained. Yield 68.3%. Mp. Gradually decomposes above 200℃. NMR spectrum (CD 3 OD) δ=1.5 (s, 9H, (CH 3 ) 3 C), 5.1, 5.4 (s,
s, H, H; CH―N, CH―O), 6.8―
7.4 (m, 3H; [formula]). In addition, take a part of this compound, dissolve it in ethyl acetate, add cyclohexylamine, and adjust the pH to 7-
8, and the precipitated crystals were collected, washed with ethyl acetate, and dried to form N-t-butoxycarbonyl-DL-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine. A di(cyclohexylamine) salt is obtained. Mp.206-208℃ (decomposition). (3) Synthesis of dicyclohexylamine salt of N-t-butoxycarbonyl-DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine N'-t-butoxycarbonyl-DL-4-(1
-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine 3.41g (10.0mmol)
and sodium periodate 2.57g (12.0mmol)
Dissolve in 70 ml of a mixed solvent of acetone:acetic acid:water=4:2:1v/v and react at 40-50°C for 1 hour. After the reaction, concentrate the reaction solution under reduced pressure to remove acetone, add 50 ml of water to the residual solution, adjust the pH to 1-2 with N hydrochloric acid, and extract three times with 100 ml each of ethyl acetate.
The extracts are combined, washed three times with 100 ml of 5% saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. Separate the desiccant, concentrate the liquid under reduced pressure, and dissolve the residue in 30 ml of ether.
The pH was adjusted to 7-8 by adding dicyclohexylamine, and the precipitated crystals were collected, washed with ether, and dried to give N-t-butoxycarbonyl-DL-4-formyl-3-hydroxyphenyl. Dicyclohexylamine salt of glycine 3.15
g (6.61 mmol) is obtained. Yield 66.1%. Mp.150-152℃ (foaming). NMR spectrum (DMSO- d6 ) δ=0.7-2.2 (m, 29H;
[Formula] (CH 3 ) 3 C), 2.6-3.3 (broad, 2H; CH
-N-C H ), 4.6 (d, H, J = 6Hz;
CH―N), 6.4 (d, H, J = 6Hz; NH
-CO), 6.8-7.7 (m, 3H;
[Formula]), 10.2 (s, H; CH= O). Example 5 (1) Synthesis of N-acetyl-DL-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine In Example 4 (2), N-t-butoxycarbonyl-DL - Obtained by using N-acetyl-DL-m-hydroxyphenylglycine instead of m-hydroxyphenylglycine. Yield 60.0%. Mp.183-185℃ (decomposed) NMR spectrum (DMSO-d 6 + CD 3 OD) δ=1.9 (s, 3H; CH 3 ), 4.9 (s, H; CH-
O), 5.2 (s, H; CH-N), 6.7-7.5
(m, 3H; [formula]). (2) Synthesis of N-acetyl-DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine N-acetyl-DL-4-(1-carboxy-
Dissolve 0.57 g (2.0 mmol) of 1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine in 2 ml of water, heat to 70-80°C, and dissolve 0.65 g of ferric chloride.
(4.0 mmol) dissolved in 3 ml of water was added dropwise for 30 minutes, and after the dropwise addition, the reaction was allowed to continue for another 50 minutes. After the reaction, the reaction solution was cooled on ice, the precipitated crystals were collected, washed with cold water, and dried to obtain 0.18 g (0.76 mmol) of N-acetyl-DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine. It will be done. yield
38%. Mp.178-181℃ (decomposition). NMR spectrum (CD 3 COOD + D 2 O) δ = 2, 2 (s, 3H; CH 3 ), 5.6 (s, H;
CH―N), 7.0―7.9(m, 3H;
[Formula]), 9.9 (s, H, CH= O). Example 6 (1) Synthesis of N-chloroacetyl-DL-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine In Invention 4 (2), N-t-butoxycarbonyl- It can be obtained by using N-chloroacetyl-DL-m-hydroxyphenylglycine instead of DL-m-hydroxyphenylglycine. Yield 36.4%. Foams while gradually changing at Mp.100℃ or higher. NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ=4.2 (s, 2H; CH 2 ), 4.6 (s, H; CH-
O), 5.3 (d, H, J=7Hz; CH-N),
6.5-7.7 (m, 4H; [formula] HO - Ar), 8.9 (d, H, J = 7Hz; NH). (2) N-chloroacetyl-DL-4-formyl-
Synthesis of dicyclohexylamine salt of 3-hydroxyphenylglycine In (3) of Example 4, N-t-butoxycarbonyl-DL-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine was synthesized. Instead, N-chloroacetyl-DL-4-
(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3
- Obtained by using hydroxyphenylglycine. Yield 64.0%. Mp.128-130℃ (foaming). NMR spectrum (DMSO- d6 ) δ=0.7-2.2 (m, 20H;
[Formula]), 2.6-3.2 (broad, 2H; C H -N-C
H), 4.2 (s, 2H; CH 2 -Cl), 4.8 (d,
H, J = 6Hz; CH-N), 6.2-7.7 (m,
6H; [Formula] [Formula] HO― Ar), 8.3 (d, H, J = 6Hz; NH―
CO), 10.2 (s, H; CH=O). (3) Synthesis of DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine N-chloroacetyl-DL-4-formyl-3
- Add 20 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 20 ml of chloroform to 0.45 g (10 mmol) of dicyclohexylamine salt of hydroxyphenylglycine, shake, separate the aqueous layer, and wash with 10 ml of chloroform. Add concentrated hydrochloric acid to the aqueous layer to adjust the pH to 1-2, and concentrate to dryness under reduced pressure. Add 5 ml of 6N hydrochloric acid and 5 ml of dioxane to the residue, and perform hydrolysis overnight at 70°C under a stream of nitrogen gas. Concentrate the hydrolysis reaction solution under reduced pressure to remove dioxane, add dilute aqueous ammonia to the remaining solution to adjust the pH to 5-6, collect the precipitated crystals, and dissolve the obtained crude crystals in 1N hydrochloric acid. , add a small amount of activated carbon to decolorize it, separate the activated carbon, and add it to the liquid.
Add 1N aqueous sodium hydroxide solution to adjust pH to 5-6
Then, acetone is added, the precipitated crystals are collected, washed with water and acetone, and dried to obtain 0.14 g (7.2 mmol) of yellow DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine. Yield 72%. NMR spectrum (CF 3 COOD) δ = 5.5 (s, H; CH-N), 7.2-8.1 (m,
3H; [Formula]), 10.0 (s, H; CH=O). Example 7 (1) Synthesis of N-benzoyl-DL-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine In Example 4 (2), N-t-butoxycarbonyl-DL - Obtained by using N-benzoyl-DL-m-hydroxyphenylglycine instead of m-hydroxyphenylglycine. Yield 54.0%. Mp.161-163℃ (foaming). NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ = 5.3 (s, H; CH-O), 5.5 (d, H, J
=8Hz; CH-N), 6.6-8.1 (m, 10H;
[Formula] [Formula] HO- Ar, HO-C), 8.9 (d, H, J=8
Hz; NH). (2) N-benzoyl-DL-4-formyl-3-
Synthesis of hydroxyphenylglycine In (3) of Example 1, N-benzoyl-DL was used instead of N-benzyloxycarbonyl-DL-4-(1-carboxy-1-hydroxymethyl)-3-baked hydroxyphenylglycine. -4-(1
-carboxy-1-hydroxymethyl) phenylglycine. Yield 75.0%. Mp.155-157℃ (foaming). NMR spectrum (DMSO- d6 ) δ=5.7 (d, H, J=7Hz; CH-N), 7.0
-8.2 (m, 9H; [Formula] [Formula] HO-Ar), 9.1 (d, H, J=7Hz; NH), 10.3 (s, H; CH=
O), 9.7-11.5 (broad, H; COOH). Reference Example 1 Production of sodium bisulfite adduct of DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine 2.93 g (15.0 mmol) of DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine was added to 1.04 g (10.0 mmol) of sodium bisulfite. ) was dissolved in 10 ml of water, stirred for 3 hours at room temperature, insoluble matter was separated, the liquid was concentrated to dryness under reduced pressure, ethanol was added to the residue to collect crystals, washed with ethanol, and dried. Then, the sodium bisulfite adduct of DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine
2.72 g (9.10 mmol) is obtained. Yield 91.0%. NMR spectrum (D 2 O; 3-trimethylsiline)propanesulfonic acid sodium salt was used as internal standard. ) δ=4.7 (s, H, CH-N), 5.9 (s, H; C H
-OH), 6.8-7.7 (m, 3H;
【formula】). (b) Quantification of 4-formyl-3-hydroxyphenylglycine in the adduct Accurately weigh a certain amount of the adduct, add acetic acid, concentrate under reduced pressure to remove sulfur dioxide gas, and then use perchloric acid. When determined by non-aqueous titration, it was 97.6% of the theoretical mole number of the adduct. (b) Determination of sodium bisulfite in the adduct Accurately weigh a certain amount of the adduct, add 0.1N iodine solution and a small amount of concentrated hydrochloric acid, titrate excess iodine with 0.1N sodium thiosulfite solution, and measure sodium bisulfite. When the amount was quantified, it was 102% of the theoretical number of moles of the adduct. (c) Determination of sodium in adducts Uranyl acetate salt gravimetric method (edited by the Japan Society for Analytical Chemistry,
The content of sodium in the adduct was 7.99%, which was 104% of the theoretical value. (d) Solubility of DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine and its potassium bisulfite adduct at 25°C [Table] Reference example 2 Sulfite of L-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine (horhenisin) Production of potassium hydrogen sulfite adduct In Reference Example 1, when potassium hydrogen sulfite is used in place of sodium hydrogen sulfite and horhenisin is used in place of DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine, a potassium hydrogen sulfite adduct of horhenisin is obtained. It will be done. (b) Quantification of 4-formyl-3-hydroxyphenylglycine in the adduct When quantified in the same manner as in Reference Example 1, the theoretical value was 96.8.
It was %. (b) Quantification of potassium bisulfite in the adduct When quantified in the same manner as in Reference Example 1, the theoretical value of 103
It was %. Reference example 3 Injection of phenylglycine derivative (1) Sodium bisulfite adduct of DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine 5.00
Dissolve g in physiological saline to make a total volume of 100ml,
The solution is aseptically filtered through a Millipore filter, the liquid is dispensed under aseptic conditions, and the solution is sealed to obtain an injection. (2) An injection can be obtained by treating in the same manner as above, using a sodium bisulfite adduct of L-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine (horhenisin) in place of the DL-adduct. . (3) Dissolve 10.0 g of potassium hydrogen sulfite adduct of L-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine (horhenisin) in physiological saline and dissolve the entire amount.
The total volume is 100 ml, and this solution is filtered using a Millipore filter, and the liquid is dispensed into ampoules under aseptic conditions, sealed, and used as an injection. (4) Treat DL-4-formyl-3-hydroxyphenylglycine with potassium bisulfite adduct in the same manner as above to obtain an injection.
Claims (1)
―ヒドロキシメチル）―３―ヒドロキシフエニル
グリシンを酸化的脱炭酸し、所望によりアミノ基
の保護基を除去することを特徴とする一般式 （式中、Ｒは水素原子又はアミノ基の保護基を
示す。） で表わされるフエニルグリシン誘導体の製造法。 ２ 一般式 （式中R1はアミノ基の保護基を示す。） で表わされるＮ―保護３―ヒドロキシフエニルグ
リシンにグリオキシル酸を作用させて、 一般式 （式中R1は前記に同じである。） で表わされるＮ―保護４―（１―カルボキシ―１
―ヒドロキシメチル）―３―ヒドロキシフエニル
グリシンを得、ついでこの化合物を酸化的脱炭酸
し、所望によりアミノ基の保護基を除去すること
を特徴とする一般式 （式中Ｒは水素原子又はアミノ基の保護基を示
す。） で表わされるフエニルグリシン誘導体の製造法。[Claims] 1. General formula (In the formula, R 1 represents a protecting group for an amino group.) N-protected 4-(1-carboxy-1
-Hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine is oxidatively decarboxylated and, if desired, the protecting group of the amino group is removed. (In the formula, R represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group.) A method for producing a phenylglycine derivative represented by the following. 2 General formula (In the formula, R 1 represents a protecting group for an amino group.) By reacting glyoxylic acid with N-protected 3-hydroxyphenylglycine represented by the general formula (In the formula, R 1 is the same as above.) N-protected 4-(1-carboxy-1
-hydroxymethyl)-3-hydroxyphenylglycine, the compound is then oxidatively decarboxylated and, if desired, the protecting group of the amino group is removed. (In the formula, R represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group.) A method for producing a phenylglycine derivative represented by the following.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9262580A JPS5718651A (en) | 1980-07-09 | 1980-07-09 | Preparation of phenylglycine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9262580A JPS5718651A (en) | 1980-07-09 | 1980-07-09 | Preparation of phenylglycine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5718651A JPS5718651A (en) | 1982-01-30 |
| JPS6342613B2 true JPS6342613B2 (en) | 1988-08-24 |
Family
ID=14059618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9262580A Granted JPS5718651A (en) | 1980-07-09 | 1980-07-09 | Preparation of phenylglycine derivative |
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| Country | Link |
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| JP (1) | JPS5718651A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102887836A (en) * | 2011-07-18 | 2013-01-23 | 西南大学 | L-phenylglycine derivative and application thereof |
-
1980
- 1980-07-09 JP JP9262580A patent/JPS5718651A/en active Granted
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| CN102887836A (en) * | 2011-07-18 | 2013-01-23 | 西南大学 | L-phenylglycine derivative and application thereof |
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| JPS5718651A (en) | 1982-01-30 |
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