【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
この発明（以下本発明という）は、沃素価385
以上就中385〜395および沸点約350℃（30mmHg）
以上就中350℃〜370℃（同）のサメ類肝臓抽出物
より成る肝臓機能改善剤に係るものである。
近年、肝臓疾患がとみに注目を集め、21世紀は
肝臓病の時代になるとさえ言われるほどである。
そのため肝臓薬に関する研究が盛んになり、多く
の肝臓薬の出現をみたが、なお未だ肝臓疾患を治
療するに充分なる薬剤は完成されていない。この
ため発明者はいろいろ研究した結果、卓越せる効
果を有し且毒性のほとんどない肝臓機能改善剤を
得るにいたつたのである。
本発明に係る肝臓機能改善剤は、サメ類の肝臓
抽出物であるが、その対象となるサメ類は板鰓類
（Elasmobranchii）中エイ類を除いたものを指
す。例示すればアブラザメ科（Squalidae）たと
えばアイザメ（Centrophorus）ヘラツノザメ
（Acanthidium elegantia）モミジザメ
（Lepidorhinus foliaceus）、タロウザメ
（Centrophorus aus）、トラザメ科（Catulidae）
たとえばヤモリザメ（Parmaturus pilosus）、ゾ
ウザメ科（Carcharidae）たとえばトビミズワニ
（Carcharias owstoni）、キクザメ科
（Echinoshinidae）たとえばキクザメ
（Echinorhinus brucus）などがあげられ、この
中でとくにアイザメが好ましい。
本発明の製法はこれらのサメ類から肝臓をとり
出し、その内容物を分別蒸溜したのち溶剤処理す
る。その１例としては、たとえば約300℃（30mm
Hg）で約30分〜90分間加熱し、けん化して不け
ん化物をとり、次に約330℃（30mmHg）で約30分
〜90分間加熱し、次いで約350℃（30mmHg）に加
熱し、蒸溜物を有機熔剤たとえばエタノールで処
理して不純物を除き、次に有機熔剤を除去して得
られる。
得られた抽出物の沃素価は385以上好ましくは
385〜395である。サメ類の肝臓に含まれているス
クアレンの沃素価の計算値は371.1であり、また
過去の文献値は340〜380であるが、これに比べ本
抽出物の沃素価はきわめて高い。
そして沃素価が385以上と高い抽出物は、それ
より低い沃素価をもつ抽出物に比して肝臓疾患治
療効果は著しい。なお本抽出物の理化学的性質は
n25 D1.494、酸価0.02〜0.01であり、沸点は約350℃
（30mmHg）以上好ましくは約350℃〜37℃である。
分子式C28H48〜C32H52、分子量384〜436、元素
分析値Ｃ：88.2％、Ｈ：12.1％である。
本発明に係る肝臓機能改善剤は、薬物性肝炎の
みならずウイルス性にも有効である。毒性はきわ
めて低い。即ちラツテにおける急性毒性は経口投
与でLD50は35ｇ／Kg以上であり、１ケ月連続し
て毎日８ｇ／Kgずつラツテに、また42ｇ／Kgをマ
ウスに夫々経口投与して10日間観察したが全く毒
性はなかつた。このような大量の経口投与によつ
ても病理学的および病理組織学的にみて何ら悪影
響は認められなかつたのである。このように低い
毒性は従来の肝臓薬ではあまり見ることができな
かつたものである。
本発明に係る肝臓機能改善剤は、経口投与でも
非経口投与でも有効であるが特にその効果は経口
投与において著しい。経口投与にわたつては従来
の経口投与用のいろいろの剤型が用いられる。た
とえば軟質ゼラチン製カプセルに封入したものを
用いることができる。
本発明に係る肝臓機能改善剤を経口投与する際
の単位投与形態は、50〜500mgの活性成分即ち沃
素価が385以上および沸点が約350℃（30mmHg）
以上のサメ類肝臓抽出物をカプセルに封入したも
のがあげられる。用法としては年令、症状に応じ
てたとえば活性成分として300〜1250mgを１日１
〜３回連日経口投与する。
本発明に係る肝臓機能改善剤は単独に用いても
他の肝臓薬または肝臓疾患治療法と併用しても肝
機能を改善しその機能を高めることができる。
本発明に係る肝臓機能改善剤は従来用いられて
いる肝臓薬に比して毒性はきわめて低く、連用し
ても副作用がなくその実用価値はきわめて高い。
以下に本発明に係る肝臓機能改善剤の肝機能改
善効果に関する実施例を示す。
実施例 １
肝機能に障害をもつ患者16例について次のよう
な臨床試験を試みた。即ち１日３回、１回425mg
ずつ服用して１ケ月間治療観察すると、治療前の
血清中のGPTの平均値は123単位であるが、投与
を１ケ月間毎日継続している場合、GPTの平均
値は99単位まで降下することがわかつた。
このようなGPTの降下傾向はとくに治療前
GPTが100単位の異常例において下降がよく歓察
された。この実験において異常例７例をみると１
例を除いてすべて下降しており、明らかに肝機能
の改善傾向があつたと考えられる。
とくに自覚症状として多くの例に易疲労感の改
善傾向がみられたが、自他覚症状の悪化は全くみ
られなかつた。
実施例 ２
ICR♀マウス12匹を体重をそろえて２群に分
け、１群６匹には本発明物質0.1mlを１日１回10
日間経口投与し、対照群には0.1mlの精製水を経
口投与する。投与開始後両群ともに６日目より１
日１回５日間オリーブ油に10％の四塩化炭素を混
和した薬剤0.1mlを腹腔内に投与して実験肝疾患
を惹起せしめる。その投与後24時間に両群の血清
を採取して生化学的検査を行うと、対照群の
GOTの平均値は5897.5単位であるのに対して治
療群の平均値は1185.3単位で明らかに低下傾向が
みられ、また対称群のGPTの平均値は4916.5単
位であるのに治療群では4483.4単位で低下傾向が
みられた。
このように四塩化炭素によるマウス実験肝臓疾
患において本発明物質の投与により肝機能の改善
が認められた。
実施例 ３
ICR♀マウス１群６匹として１日１回10日間本
発明物質0.1mlを経口投与し、対照群には精製水
を0.1ml経口投与する。採血する前日10％四塩化
炭素−オリーブ油液0.2ml／マウスを腹腔内に注
射して実験肝障害を惹起する。採血した血清の生
化学的検査結果は表１のとおりである。
This invention (hereinafter referred to as the present invention) has an iodine value of 385
Above 385-395 and boiling point approximately 350℃ (30mmHg)
Among the above, the present invention relates to a liver function improving agent comprising a shark liver extract at 350°C to 370°C (same). In recent years, liver diseases have attracted a lot of attention, and it is even said that the 21st century will be the era of liver diseases.
For this reason, research into liver drugs has become active, and many liver drugs have appeared, but no drug has yet been developed that is sufficient to treat liver diseases. As a result of various studies, the inventors were able to obtain a liver function improving agent that has outstanding effects and is almost non-toxic. The liver function improving agent according to the present invention is a liver extract of sharks, and the target sharks include elasmobranchii, excluding rays. Examples include Squalidae, such as Centrophorus, Acanthidium elegantia, Lepidorhinus foliaceus, Centrophorus aus, and Catulidae.
Examples include the gecko shark (Parmaturus pilosus), members of the family Carcharidae, such as Carcharias owstoni, and members of the family Echinoshinidae, such as the yellow shark (Echinorhinus brucus), among which the merganser shark is particularly preferred. In the production method of the present invention, the liver is removed from these sharks, its contents are fractionally distilled, and then treated with a solvent. For example, approximately 300℃ (30mm
Hg) for about 30 minutes to 90 minutes, saponified to remove unsaponifiables, then heated at about 330 degrees Celsius (30 mmHg) for about 30 minutes to 90 minutes, then heated to about 350 degrees Celsius (30 mmHg), It is obtained by treating the distillate with an organic solvent such as ethanol to remove impurities, and then removing the organic solvent. The iodine value of the obtained extract is preferably 385 or more.
It is 385-395. The calculated value of the iodine value of squalene contained in the liver of sharks is 371.1, and past literature values are 340-380, but compared to this, the iodine value of this extract is extremely high. Extracts with a high iodine value of 385 or higher have a remarkable effect on treating liver diseases compared to extracts with a lower iodine value. The physicochemical properties of this extract are
n 25 D 1.494, acid value 0.02-0.01, boiling point approximately 350℃
(30 mmHg) or higher, preferably about 350°C to 37°C.
The molecular formula is C28H48 to C32H52 , the molecular weight is 384 to 436 , and the elemental analysis values are C: 88.2% and H: 12.1%. The liver function improving agent according to the present invention is effective not only for drug-induced hepatitis but also for viral hepatitis. Toxicity is extremely low. In other words, the acute toxicity in rats was determined by oral administration, and the LD 50 was 35 g/Kg or higher, and 8 g/Kg was orally administered to rats and 42 g/Kg to mice daily for 1 month and observed for 10 days, but no results were observed. There was no toxicity. No adverse effects were observed pathologically or histopathologically even after such a large amount of oral administration. Such low toxicity has rarely been seen with conventional liver drugs. The liver function improving agent according to the present invention is effective when administered orally or parenterally, but the effect is particularly remarkable when administered orally. For oral administration, various conventional dosage forms for oral administration are used. For example, one encapsulated in a soft gelatin capsule can be used. The unit dosage form for oral administration of the liver function improving agent according to the present invention is 50 to 500 mg of the active ingredient, that is, an iodine value of 385 or more and a boiling point of about 350°C (30 mmHg).
Examples include the above-mentioned shark liver extracts encapsulated in capsules. The dosage is 300 to 1250 mg of the active ingredient once a day depending on the age and symptoms.
Orally administered ~3 times daily. The liver function improving agent according to the present invention can improve liver function and enhance its function even when used alone or in combination with other liver drugs or liver disease treatment methods. The liver function improving agent according to the present invention has extremely low toxicity compared to conventionally used liver drugs, has no side effects even when used continuously, and has extremely high practical value. Examples regarding the liver function improving effect of the liver function improving agent according to the present invention are shown below. Example 1 The following clinical trial was conducted on 16 patients with impaired liver function. i.e. 3 times a day, 425 mg each time
When taking the drug and observing the treatment for one month, the average GPT value in the serum before treatment was 123 units, but if the administration was continued every day for one month, the average GPT value dropped to 99 units. I found out. This tendency for GPT to decline is particularly noticeable before treatment.
A decline was often observed in abnormal cases with GPT of 100 units. Looking at the seven abnormal cases in this experiment, 1
All but one example showed a decline in liver function, suggesting that there was a clear trend toward improvement in liver function. In particular, there was a tendency for improvement in subjective symptoms such as fatigue easily in many cases, but no worsening of subjective and objective symptoms was observed. Example 2 Twelve ICR♀ mice were divided into two groups with the same weight, and each group of six mice received 0.1 ml of the substance of the present invention once a day for 10 minutes.
The control group was orally administered with 0.1 ml of purified water. 1 from the 6th day after the start of administration for both groups.
Experimental liver disease was induced by intraperitoneally administering 0.1 ml of a drug prepared by mixing 10% carbon tetrachloride in olive oil once a day for 5 days. When blood serum from both groups was collected 24 hours after administration and biochemical tests were performed, it was found that the control group
The average value of GOT is 5897.5 units, while the average value of the treatment group is 1185.3 units, which clearly shows a decreasing trend. Also, the average value of GPT in the symmetric group is 4916.5 units, whereas it is 4483.4 units in the treatment group. A decreasing trend was observed. As described above, improvement in liver function was observed by administration of the substance of the present invention in mice with experimental liver disease caused by carbon tetrachloride. Example 3 A group of 6 ICR♀ mice is orally administered with 0.1 ml of the substance of the present invention once a day for 10 days, and a control group is orally administered with 0.1 ml of purified water. The day before blood collection, 0.2 ml/mouse of a 10% carbon tetrachloride-olive oil solution is intraperitoneally injected to induce experimental liver damage. The biochemical test results of the collected blood serum are shown in Table 1.
【表】
肝疾患にみられるγ−GTR、アルカリホスフ
アターゼの高い値は治療によつて低下傾向がみら
れ、また肝疾患とみられる低いコリンエステラー
ゼは治療群では上昇傾向がみられる。トリグリセ
ライドも治療によつて低下傾向のみられるのは興
味深い。[Table] High values of γ-GTR and alkaline phosphatase, which are seen in liver disease, tend to decrease with treatment, and low cholinesterase, which is associated with liver disease, tend to increase in the treated group. It is interesting that triglycerides also tend to decrease with treatment.