JPS6335582A

JPS6335582A - ３−（１−置換−ピリジニオ）チオメチル−δ↑３−セフエム−４−カルボキシレ−ト誘導体の製造法

Info

Publication number: JPS6335582A
Application number: JP18057086A
Authority: JP
Inventors: Takumi Takahashi; 高橋　工; Tadao Shibanuma; 柴沼　忠夫; Atsuki Yamazaki; 敦城山崎
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-07-31
Filing date: 1986-07-31
Publication date: 1988-02-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、広範囲な抗菌スペクトルを有する新規なセフ
ァロスポリン化合物またはその塩の製造法に関する。

（発明の解決手段）さらに詳しく言えば１本発明は、一般式％式％（式中　Ｒ１は低級アルキル基。

Ｒ２は水素原子またはアミン基の保護基。

Ｒ３は水素原子、カルボキシ基の保護基またはアニオン。

Ｒ４は低級アルキル基を夫々表わす。）で示される１−オキソ−３，７−ジ置換−Δ３−セフェ
ムー４−カルボン酸誘導体またはその塩を還元剤で処理
し、生成物が保護基を有しているときは、ついで保護基
を除去することを特徴とする一般式（式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同じ意味を表わす。）
で示される新規セファロスポリン化合物またはその塩の
製造法に関する。

（発明の詳細な説明）上記原料化合物（１，）および目的化合物（ＩＩ）の一
般式において　Ｒ１およびＲ４の低級アルキル基は、炭
素数が１乃至５個の直鎖または分枝状の炭素鎖を意味し
９代表的なものは、メチル基。

エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基である。カルボキシ基の保護基としては、この
分野において通常用いられる保護基９例えばトリメチル
シリル基などのトリ（低級）アルキルシリル基、ベンズ
ヒドリル基。

β−メチルスルホニルエチル基、フェナシル基。

ｐ−メトキシベンジル基＋　　ｔｅｒｔ−ブチルＴｓ、
ｐ−二トロベンジル基など、緩和な条件下に容易に脱離
させることができるカルボキシ基の保護基が挙げられる
。

また、アミン基の保護基としては、当該ペプチド化学の
分野において、緩和な条件下に容易に除去できる保護基
を意味する。具体的には例えばトリメチルシリル基など
のトリ（低級）アルキルシリル基、ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基。

メトキシアセチル基、メトキシプロピオニル基。

ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基なとのアシル系の保護基、ベンジル基、
ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル系の保
護基などが挙げられる。

本製造法を行５には、上記保護基で保護されているか、
保護されていない一般式（Ｉ）の化合物を、この反応に
不活性な溶媒中で還元剤で処理する。溶媒としてはアセ
トン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
アセトニトリルなどが使用される。還元剤としては、三
ハロゲン化燐、たとえば、三塩化燐、三臭化燐が用いら
れる。反応温度は、０℃以下殊に−２００〜−５０℃で
行うのが好ましい。

この反応で得られた化合物より保護基を除去するには９
例えば保護基がトリ低級アルキルシリル基なと７リル系
の保護基であるときは、水で処理することＫより容易に
行うことができる。

マタ、ベンズヒドリル基、トリチル基、　　ｔｅｒｔ　
−ブチル基、ホルミル基などの保護基であるときは、ギ
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸−アニノール
混液、臭化水素酸−酢酸混液、塩酸−ジオキサン混液な
どの酸で処理することにば上記製法において予じめ原料
化合物の塩を用いて製造することＫより、あるいは上記
製法により製造された遊離の化合物に当分野で慣用され
ている造塩反応を適用することにより製造すって行われ
、結晶化、カラムクロマトグラフィーは、イミノエーテ
ル型のオキシムや２−置換チアゾール基を有しており、
これらの化合物には異性体や相互の互変異性体の全てを
包含するものである。

た抗菌活性を示す。殊に、グラム陽性及び緑膿菌等の陰
性菌に属する広範な病原菌に対して優れた抗菌活性が認
められヒトを含む動物に対して極めてすぐれた感染治療
効果を有し、しかも毒性が低いことから、医薬品、殊に
抗菌剤、飼料の添加剤、保存剤などとして有用である。

表１．最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｌ１ｔ）（
実施例）つぎに、実施例を挙げて１本発明の製造法をさらに説明
する。なお、実施例で使用する化合物の製造例を参考例
として示す。

参考例　１（ａ） ↑ ７−アミノ−３−クロロメチル−Δ３−セフェムー４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩２．２５　
ｇ、ジクロロメタン２５ｍ７．テトラヒドロフラン１５
ｍ１の懸濁液に、水冷下、攪拌しつつ、メタクｏａ過安
息香酸１．０５ｇ、テトラヒドロフラン５　ｍｌの溶液
を滴下する。水冷下で１時間攪拌した後。

不溶物をヂ取、乾燥し、７−アミノ−３−クロロメチル
−１−オキソ−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル塩酸塩２．３５ｇを得る。

７．０２　（Ｉ　Ｈ，Ｓ、　　−ＣＯＯＣ，ｆｉｊ２’
ｚ　）７．２０−７．７０　（ＩＯＨ，ｍ、　　−ｐｈ
Ｘ２）（ｂ）粗製、７−アミノ−３−クロロメチル−１−オキソ−Δ
３−セフヱムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル２．０ｇ、　　ジメチルスルホキシド１０ｍ１の溶液
て、１−アセトニル−１ｔ−チオピリドン０．７９ｇを
加え、室温で１時間攪拌する。イソプロパツール１００
　ｒｎｌを加え、生成する粉末をＰ取、乾燥し、７−ア
ミノ−３−（１−アセトニジ−４−ピリジニオ）チオメ
チル−１−オキソ−Δ３−セフェムー４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル塩化物２．８０ｇを粗生成物と
して得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　ｐｐｍ２．３２（３Ｈ
，８，−ＣＯＣ！（、）４．１２（２Ｈ，ｓ、　　ア　
　　）５．７６（２Ｈ，ｓ、　　シーＣＨ２−Ｃｏ−）７．０
１（ＩＨ，ｓ、　　草　　　）辻（ｃ）粗製、７−アミノ−３−（１−アセトニル−４−ピリジ
ニオ）チオメチル−１−オキソ−Δ３−セフェムー４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル塩化物２．２０　
ｇを、ジクロロメタン１５ｍ１に懸濁させ、アニソール
６　ｍｔを加え、−２０’Ｃに冷却スる。トリフルオロ
酢酸１２ｍＡを加え、−２０〜−１５℃で１．５時間攪
拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し。

ヘキサン２００ｍ乙ヲ加え、デカンチーシコンし、残ｉ
Ｋエーテル１００　ｍｌを加える。生成する粉末を戸カ
ルボン酸、１．６０ｇを粗製物として得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　ｐｐｍ２．２９（３Ｈ
，！１．　−ｃｏＣ，！！、　　）５．６７　（２Ｈ，
ｓ、　　−蘂ＣＨ，ＣＯ−）粗製の７−アミノ−３−（
１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル−１−オ
キソ−４−カルボン酸１．４０ｇ、水１５ｍ１．　　テ
トラヒドロフラン５　ｍｌの溶液に水冷下、炭酸水素す
）　ＩＪウム０．３０　ｇを加えｐＨ５，５に調整する
（Ａ液）。（２）−α−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−α−メトキシイミノ酢酸０．６３ｇ、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール０．４３　ｇ　、　ＤＭＦ　５　
ｍｌの溶液にジシクロへキシルカルボジイミド７．６６
　ｇ、　ＴＨＦ　５　ｍｌの溶液を加え。

室温で２０分間攪拌する（Ｂ液）。Ａ液を水冷下撹拌し
つつＢ液を加え、室温で２時間攪拌する。

水１５ｍ１を加え不溶物を炉去し、Ｂ液を減圧下に濃縮
乾固する。残渣にインプロパツールを加え。

生成する粉末を戸数、乾燥し、目的物１．２２ｇ　　を
粗製物として得る。　粗製物１．２２ｇを水５０ｍ４に
溶解し、ダイヤイオンＩ（Ｐ−２０カラムクロマドグフ
イーに付す。最初水で７次いで、水、メタノールの比率
を頑次変えて溶出し、目的物を含むフラクションを集め
て濃縮、凍結乾燥して、　　（ｚ）−７−［α−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキフイミノ）ア
セトアミド］−３−（１−アセトニル−４−ピリジニオ
）チオメチル−１−オキノーΔ３−セフェムー４−カル
ボキシレート０．７６ｇを得る。

ＮＭＲ（ｏＭｓｏ−ａ６）　　δ：　ｐｐｍ２．２８　
（３Ｈ，３，−ＣＯＣＨ３）３．８６　（３Ｈ，Ｓ、　
　−Ｎ−ＯＣＡ　　　）６．８４　（Ｌ　Ｈ，ｓ、　　
四ス）足実施例　１゜（Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセタミド］−３−（１−ア
セトニル−４−ピリジニオ）チオメチル−１−オキソ−
Δ３−セフェムー４−カルボキシレート１１６　ｍｇ　
、　　ＤＭＦ　２．０　ｍｌの溶液を一５０℃に冷却し
、攪拌下に、三塩化リン５２ｍｔを加える。そのままの
温度で３時間攪拌し、水４５ｍ１．アセトン２０　ｍｌ
を加え、析出する粉末なＰ取し、アセトンで洗浄した後
、乾燥する。

粗製物を水４０ｍ１ＶＣ溶解し炭酸水素ナトリウムでｐ
Ｈ５に調整した後、ダイヤイオンＨＰ　−２０カラムク
ロマトグラフイーに付す。最初水で１次いで。

水：メタノールの比率を順次変えて溶出し、目的物を含
むフラクションを集めて濃縮、凍結乾燥して（Ｚ）　−
７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（メ
トキシイミノ）アセタミド］−３−（１−アセトニル−
４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カ
ルボキシレート３９ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　δ：　ｐｐｍ２．２７
（３Ｈ，ｓ、　　　−ＣＨ２ＣＣＨ３）３・８２（３Ｈ
パ・　　ゞ〜。。Ｈ３）５．０４　（ＬＨ＋　Ｌニ、　
　　　）６．７４　（ＩＨ，ｓ、草□　　　　　）（Ｚ
）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α
−（メトキシイミノ）アセトアミド］＝３−（１−アセ
トニル−４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフェム
ー４−カルボキシレート３００■、ギ酸２．０ｍｉメタ
ノール０．７　ｍｌの溶液を水冷下で攪拌しつつ、メタ
クロロ過安息香酸１３０　ｆｆＩｇ。

ＴＨＦ　１．Ｏｍｌの溶液を滴下する。水冷下で３０分
間攪拌した後、エタノール２０　ｍｌを加える。生成す
る粉末なｒ取、乾燥し、目的物３００１１１ｇを粗生成
物として得る。

粗製物３００　ｍｇを水４０ｍ１Ｋ溶解し、ダイヤイオ
ンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーに付す。最初水
で１次（・で水：メタノールの比率を順次変えて溶出し
、目的物を含むフラクションを集めて濃縮凍結乾燥し、
（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
α−（メトキシイミノ）アセトアミド：ｌ−３−（１−
アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル−１−オキソ
−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート１９４ｆｆ１
ｇを得る。この化合物の理化学的性状は、参考例１（ｄ
）で得られた化合物と一致した。

実施例　２゜（Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−
アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル−１−オキソ
−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート７７ｆｆ１ｇ
のジメチルホルムアミド２　ｍｌの溶液を一５０℃に冷
却し、攪拌下に三塩化リン３５μｔを加える。そのまま
の温度で２時間攪拌し、水３０μＬ、アセトン２０　ｍ
ｌを加え、析出する粉末なＰ取。

乾燥し粗生成物１０８　ｍｇを得る。

この粗製物９０ｍｇを水４０　ｍｌ　ｔｉｃ溶解し、炭
酸水素ナトリウムでｐＨ５に調整した後、ダイヤイオン
ＨＰ　−２０カラムクロマトグラフイーに付す。最初水
で１次いで水：メタノールの比率を頴次変えて溶出し、
目的物を含むフラクションを集めて濃縮。

凍結乾燥して、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル
−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート２７ｍｇを得
る。

実施例　３゜実施例２と同様にしてつぎの化合物を得た。

（Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−
（２−オキソブチル）−４−ピリジニオ］チオメチルー
Δ３−セフェム−４−カルボキシレートＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　） δ　：　ｐｐｍ１．０２（３Ｈ，ｔ、　　　−ＣＨ，ＣＣＨ，ＣＨｌ　
　　　）２．６５　（２Ｈ，ｑ　、　　　　ＣＨ２ＣＣ
Ｈ２ＣＨ：ｌ　　　　）基５．０２　（ＩＨ，ｄ、月　　　）６．７１（ＩＨ，ｓ、ＸＷｊｆＨ）尼８．３４（２Ｈ，ａ、　Ｐ、　　　＞冒山之内製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、Ｒ＾２は水素原子またはアミノ基の保護基、Ｒ＾３は水
素原子、カルボキシ基の保護基またはアニオン、Ｒ＾４は低級アルキル基を夫々表わす。）で示される１−オキソ−３，７−ジ置換−Δ＾３−セフ
ェム−４−カルボン酸誘導体またはその塩の１位のスル
ホキシドを還元し、生成物が保護基を有しているときは
、ついで保護基を除去することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾４は前記と同じ意味を表わす
。）で示される３，７−ジ置換−Δ＾３−セフェム−４
−カルボン酸誘導体またはその塩の製造法。２、Ｒ＾１およびＲ＾４が共にメチル基である特許請求
の範囲第１項記載の製造法。