JPS6328075B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規なホーテイマイシンＡ誘導体およ
びそれらの薬理的に許容される酸付加塩に関す
る。さらに詳しくは、本発明は一般式（）
｛R1、R2、R3、R4は同一でも異なつてもよく、
水素原子もしくは
The present invention relates to novel hortimycin A derivatives and their pharmacologically acceptable acid addition salts. More specifically, the present invention relates to the general formula () {R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 may be the same or different,
hydrogen atom or
【式】で表わ
される基を表わすが、同時に水素原子であること
はない。ここでR5は炭素数１〜８のアルキル基、
水素原子、炭素数６〜12のアリール基を表わし、
R6は、炭素数１〜27のアルキル基、炭素数１〜
23のハイドロキシアルキル基、炭素数６〜12のア
リール基、炭素数６〜35の置換アリール基〔置換
基は水酸基、アミノ基、ハロゲン、アリーロキシ
（ARYLOXY）基、炭素数３〜24のアシルアミノ
もしくはハイドロキシアシルアミノ基である〕を
表わす｝で表わされるホーテイマイシンＡの置換
誘導体およびそれらの薬理的に許容される酸付加
塩に関する。
ホーテイマイシン類（ホーテイマイシンＡ、ホ
ーテイマイシンＢおよびホーテイマイシンＣ）は
１，４ジアミノサイクリトールを含有するシユー
ドダイサツカライドに属する化合物であり、特開
昭49−126892、同50−29789、同50−145588号公
報に開示されている。ホーテイマイシン類はいず
れも抗菌活性を有する化合物であるが、ホーテイ
マイシンＢの抗菌活性はやや弱く、ホーテイマイ
シンＡおよびホーテイマイシンＣは強アルカリ条
件下でやや不安定である。従つてさらに優れた性
質を有する抗菌性物質が求められている。
本発明者らは種々研究した結果、ホーテイマイ
シンＡの置換誘導体が優れた抗菌活性を有し、し
かも経口吸収量が増加することを見出し本発明を
完成するに至つた。
従つて以下本発明について詳細に説明する。
本発明化合物は一般式（）で示されるホーテ
イマイシンＡの置換誘導体およびそれらの薬理的
に許容される酸付加塩である。
本発明の具体的化合物およびそれらの物性値、
薄層クロマトグラフイー上のRf値を第１表に例
示する。ホーテイマイシンＡは比較のために記載
した。薄層クロマトグラフイー（以下TLCと略
す）はシリカゲルプレート（Ｅ、Merck DC
Fertigplatten Kieselgel 60 F254）を使用し、メ
タノール・クロロホルム・28％アンモニア水２：
１：１（容量比）の下層を用いて展開し、ニンヒ
ドリンによつて呈色した。
なお、これら化合物の核磁気共鳴スペクトル、
赤外吸収スペクトルの結果は実施例に示す通りで
ある。It represents a group represented by the formula, but it cannot be a hydrogen atom at the same time. Here, R 5 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms,
Represents a hydrogen atom, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms,
R 6 is an alkyl group having 1 to 27 carbon atoms, and 1 to 27 carbon atoms.
23 hydroxyalkyl group, aryl group having 6 to 12 carbon atoms, substituted aryl group having 6 to 35 carbon atoms [substituents include hydroxyl group, amino group, halogen, aryloxy (ARYLOXY) group, acylamino or hydroxyl group having 3 to 24 carbon atoms The present invention relates to substituted derivatives of hortimycin A represented by } and pharmacologically acceptable acid addition salts thereof. Houteimycins (Houteimycin A, Houteimycin B, and Houteimycin C) are compounds belonging to pseudodisaccharides containing 1,4 diaminocyclitol, and are disclosed in JP-A-49-126892 and JP-A-50. -29789 and No. 50-145588. All of the hortimycins are compounds that have antibacterial activity, but the antibacterial activity of hortimycin B is somewhat weak, and hortimycin A and hortimycin C are somewhat unstable under strongly alkaline conditions. Therefore, there is a need for antibacterial substances with even better properties. As a result of various studies, the present inventors have completed the present invention by discovering that a substituted derivative of Horteimycin A has excellent antibacterial activity and increases the amount of oral absorption. Therefore, the present invention will be explained in detail below. The compounds of the present invention are substituted derivatives of hortimycin A represented by the general formula () and pharmacologically acceptable acid addition salts thereof. Specific compounds of the present invention and their physical properties,
Table 1 shows examples of R f values measured by thin layer chromatography. Horteimycin A was included for comparison. Thin layer chromatography (hereinafter abbreviated as TLC) was performed using a silica gel plate (E, Merck DC).
Fertigplatten Kieselgel 60 F 254 ), methanol, chloroform, 28% ammonia water 2:
It was developed using a lower layer of 1:1 (volume ratio) and colored with ninhydrin. In addition, the nuclear magnetic resonance spectra of these compounds,
The results of the infrared absorption spectrum are as shown in the Examples.
【表】【table】
【表】
旋光度、硫酸塩にて測定 ＊−２酢酸塩に
て測定
次に一部の本発明化合物の抗菌活性の測定結果
を第２表に示す。測定は日本抗生物質医薬品基準
に準じて行つた。数値は最少阻止濃度（MIC、
単位はμｇ／ml）を示す。化合物番号は第１表と
同じ化合物番号を示す。次に抗菌活性測定に用い
られた微生物を示す。第２表中に用いられる微生
物番号は以下に示すものと同じである。[Table] Optical rotation, measured using sulfate *-2 Measured using acetate Next, Table 2 shows the results of measuring the antibacterial activity of some of the compounds of the present invention. Measurements were conducted in accordance with the Japanese Antibiotic Pharmaceutical Standards. The value is the minimum inhibitory concentration (MIC).
The unit is μg/ml). The compound number indicates the same compound number as in Table 1. Next, the microorganisms used for antibacterial activity measurements are shown. The microorganism numbers used in Table 2 are the same as shown below.
【表】
本発明化合物は下記工程図１〜４に示される方
法で製造される。なお以下の説明においては一般
式（）、一般式（）…で表わされる化合物を
化合物（）、化合物（）…と略称する。
具体的な方法を示すと次の四つの方法があげら
れる。
(1) 化合物（）が
[Table] The compounds of the present invention are produced by the methods shown in process diagrams 1 to 4 below. In the following description, compounds represented by general formula (), general formula (), etc. will be abbreviated as compound (), compound (), etc. The following four methods are listed as specific methods. (1) The compound () is
【式】R2＝R3＝R4＝Ｈ
で表わされる化合物〔化合物（）′〕であると
き工程(1)、(2)および(3)を経て合成される。
(2) 化合物（）が
When the compound [compound ()'] is represented by the formula: R 2 =R 3 =R 4 =H, it is synthesized through steps (1), (2) and (3). (2) The compound () is
【式】R1＝R3＝R4＝Ｈで
表わされる化合物であるとき工程(4)、(5)および(6)
を経て合成される。
(3) 化合物（）が
[Formula] When the compound is represented by R 1 = R 3 = R 4 = H, steps (4), (5) and (6)
It is synthesized through (3) The compound () is
【式】R1＝R2＝R4＝Ｈで
表わされる化合物であるとき工程(7)、(8)、(9)およ
び(10)を経て合成される。
(4) 化合物（）が
[Formula] When the compound is represented by R 1 =R 2 =R 4 =H, it is synthesized through steps (7), (8), (9) and (10). (4) The compound () is
【式】R1＝R2＝R3＝Ｈで
表わされる化合物であるとき工程(11)、(12)および
（13）を経て合成される。
以下各工程について説明する。
以下の各工程図を示すが、同図中の略号Ａはペ
プチド合成化学において常用されるアミノ保護基
を表わし、R5およびR6は前記と同義を表わす。
次に各工程につき詳述する。
工程１
化合物（）より化合物（）の合成
化合物（）は化合物（）を一般式（）
（式中、Ｙは塩素、臭素、[Formula] When the compound is represented by R 1 =R 2 =R 3 =H, it is synthesized through steps (11), (12) and (13). Each step will be explained below. The following process diagrams are shown, in which the abbreviation A represents an amino protecting group commonly used in peptide synthesis chemistry, and R 5 and R 6 have the same meanings as above. Next, each step will be explained in detail. Step 1 Synthesis of compound () from compound () Compound () is the general formula () (In the formula, Y is chlorine, bromine,
【式】【formula】
【式】または[expression] or
【式】を表わし、Ｘは塩素、臭
素、ヨウ素を表わす。）で表わされるギ酸誘導体
を用いて塩基の存在下アシル化することによつて
得られる。反応はペプチド化学等のアシル化の常
法に従つて行なわれる。
反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、エ
タノールがあげられる。用いられる塩基として
は、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム等が好ましい。アシル化剤
及び塩基の量は化合物（）１モルに対して１〜
２倍モルが適当であり、反応温度は０〜室温で30
分〜24時間で反応は終了する。以上の方法によつ
て合成される化合物（）は、反応液を反応に使
用した溶媒と同量の水にて洗浄し、次いで有機溶
媒層を分離し、乾燥後、溶媒を留去することによ
り単離できる。
なお、原料である化合物（）は公知のホーテ
イマイシンＢから特開昭53−68752号公報記載の
方法に従つて合成される。
工程２
化合物（）から化合物（）の合成
化合物（）は化合物（）と一般式（）
[Formula] is represented, and X represents chlorine, bromine, or iodine. ) in the presence of a base. The reaction is carried out according to conventional acylation methods such as peptide chemistry. Examples of solvents used in the reaction include tetrahydrofuran, ethyl acetate, dioxane, methanol, and ethanol. Preferred bases used include triethylamine, pyridine, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and the like. The amount of acylating agent and base is 1 to 1 mole of compound ().
2 times the mole is appropriate, and the reaction temperature is 0 to 30 molar at room temperature.
The reaction is complete in minutes to 24 hours. The compound () synthesized by the above method can be obtained by washing the reaction solution with the same amount of water as the solvent used in the reaction, separating the organic solvent layer, drying, and distilling off the solvent. Can be isolated. The starting compound (2) is synthesized from the known hortimycin B according to the method described in JP-A-53-68752. Step 2 Synthesis of compound () from compound () Compound () is compound () and general formula ()
【式】で表わされるカルボン酸塩と
を反応させることにより得られる。ここでR6は
前記と同義を表わしＭは、ナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属、トリエチルアミン、１，８
−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセ
ン（以下DBUと略す）などの有機塩基を表わす。
用いられる反応溶媒は、トルエン、ベンゼン、ア
セトン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、
塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラ
ヒドロフランまたはこれらの混合溶媒があげられ
る。使用するカルボン酸塩は化合物（）１モル
に対して１〜２倍モルが適当である。反応温度は
室温〜90℃で通常18〜36時間で反応は完結する。
以上の方法によつて得られる化合物（）は次の
方法によつて精製単離される。すなわち反応混合
物から溶媒を留去し、これに可溶量のクロロホル
ム、酢酸エチルなどを加え、抽出物をたとえばシ
リカゲルによるカラムクロマトグラフイーを行
う。この場合溶出溶媒は、塩化メチレン−メタノ
ール（99：１〜９：１容量比）などの有機溶媒を
用い、化合物（）を含む画分（存在の確認は
TLCによつて行つた）を分取し、これを濃縮乾
固することにより、目的物を白色粉末として得る
事ができる。
工程３
化合物（）から化合物（）′の合成
化合物（）′は化合物（）中のアミノ保護
基Ａを公知の方法で除去することにより得られ
る。
具体的方法を述べると、
例えば、化合物（）のアミノ保護基がベンジ
ルオキシカルボニル基である場合には、化合物
（）は金属触媒および酸の存在下、常温、常圧
下水素を通気しつつ接触還元分解され、アミノ保
護基が除去される。この場合反応溶媒としては、
メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
水などの１種もしくは２種以上の混合溶媒が例示
される。金属触媒としてはパラジウム−炭素、白
金などが例示される。用いられる量は、化合物
（）に対し、通常１〜10重量％である。酸とし
ては塩酸、硫酸、酢酸などが用いられる。化合物
（）の濃度は通常0.01モル／〜１モル／で
ある。
反応時間は通常２〜18時間である。
化合物（）′は、反応液を過して得られる
液を蒸発乾固することにより、その酸付加塩と
して得られる。
又、化合物（）のアミノ保護基がｔ−ブトキ
シカルボニル基である場合には、化合物（）を
適当な溶媒中、酸で処理することにより化合物
（）のアミノ保護基は除去される。
この場合反応溶媒としてはジクロルメタン、ク
ロロホルム、酢酸エチルなど非水溶媒が例示され
る。酸としては、塩酸あるいはトリフルオロ酢酸
などが化合物（）に対して20〜100倍モル用い
られる。化合物（）の濃度は通常0.1〜10モ
ル／である。反応温度は０℃〜室温が好まし
い。
反応時間は30分〜８時間である。
かくして反応溶液中に生成した化合物（）′
は反応混合物を蒸発乾固することにより、その酸
付加塩として得られる。
工程４
化合物（）から化合物（）の合成
化合物（）は化合物（）と一般式（）
で表わされるギ酸誘導体を用いてアシル化するこ
とによつて得られる。なおこの工程の反応、操作
はすべて工程１に準じて行なわれる。
なお原料である化合物（）は、公知のホーテ
イマイシンから特開昭54−88240号公報記載の方
法に従つて合成される。
工程５
化合物（）から化合物（）の合成
化合物（）は化合物（）と一般式（）
で示されるカルボン酸塩とを反応することによつ
て得られる。なおこの工程の反応、操作はすべて
工程２に準じて行なわれる。
工程６
化合物（）から化合物（）″の合成
化合物（）″は、化合物（）中のアミノ保
護基Ａを除去することによつて得られる。なおこ
の工程の反応、操作は全て工程３に準じて行なわ
れる。
工程７
化合物（）・ホーテイマイシンＡから化合物
（）の合成
化合物（）はホーテイマイシンＡの６位のア
ミノ基以外のアミノ基が、アミノ保護基Ａで保護
された化合物である。
化合物（）はホーテイマイシンＡと当量の酸
の存在下、アミノ保護試薬と反応させることによ
つて得られる。
この反応においてｔ−ブトキシカルボニル基を
導入する時には、次式に示されるアミノ保護試薬
が好ましく用いられる。It can be obtained by reacting with a carboxylic acid salt represented by the formula: Here, R 6 represents the same meaning as above, and M is an alkali metal such as sodium or potassium, triethylamine, 1,8
-Represents an organic base such as diazabicyclo[5,4,0]-7-undecene (hereinafter abbreviated as DBU).
The reaction solvents used are toluene, benzene, acetone, dimethylformamide, chloroform,
Examples include methylene chloride, dioxane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof. The carboxylic acid salt to be used is suitably used in an amount of 1 to 2 moles per 1 mole of compound (). The reaction temperature is room temperature to 90°C, and the reaction is usually completed in 18 to 36 hours.
The compound () obtained by the above method is purified and isolated by the following method. That is, the solvent is distilled off from the reaction mixture, a soluble amount of chloroform, ethyl acetate, etc. is added thereto, and the extract is subjected to column chromatography using, for example, silica gel. In this case, the elution solvent is an organic solvent such as methylene chloride-methanol (99:1 to 9:1 volume ratio), and the fraction containing the compound () is
The desired product can be obtained as a white powder by fractionating the fraction (obtained by TLC) and concentrating it to dryness. Step 3 Synthesis of compound ()' from compound () Compound ()' can be obtained by removing the amino protecting group A in compound () by a known method. To describe a specific method, for example, when the amino protecting group of compound () is a benzyloxycarbonyl group, compound () is subjected to catalytic reduction in the presence of a metal catalyst and an acid at room temperature and pressure while bubbling hydrogen. decomposition and the amino protecting group is removed. In this case, the reaction solvent is
methanol, tetrahydrofuran, dioxane,
Examples include one or more mixed solvents such as water. Examples of the metal catalyst include palladium-carbon and platinum. The amount used is usually 1 to 10% by weight based on the compound (). As the acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, etc. are used. The concentration of compound () is usually 0.01 mol/~1 mol/. The reaction time is usually 2 to 18 hours. Compound ()' can be obtained as an acid addition salt thereof by filtering the reaction solution and evaporating the obtained solution to dryness. Further, when the amino protecting group of the compound () is a t-butoxycarbonyl group, the amino protecting group of the compound () is removed by treating the compound () with an acid in a suitable solvent. In this case, examples of the reaction solvent include nonaqueous solvents such as dichloromethane, chloroform, and ethyl acetate. As the acid, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, or the like is used in an amount of 20 to 100 times the molar amount of the compound (). The concentration of compound () is usually 0.1 to 10 mol/. The reaction temperature is preferably 0°C to room temperature. Reaction time is 30 minutes to 8 hours. The compound ()′ thus generated in the reaction solution
is obtained as its acid addition salt by evaporating the reaction mixture to dryness. Step 4 Synthesis of compound () from compound () Compound () is compound () and general formula ()
It can be obtained by acylation using a formic acid derivative represented by Note that all reactions and operations in this step are performed according to step 1. The compound (), which is a raw material, is synthesized from the known hortimycin according to the method described in JP-A-54-88240. Step 5 Synthesis of compound () from compound () Compound () is compound () and general formula ()
It can be obtained by reacting with the carboxylic acid salt shown. All reactions and operations in this step are carried out in accordance with step 2. Step 6 Synthesis of compound ()'' from compound () Compound ()'' is obtained by removing the amino protecting group A in compound (). Note that all reactions and operations in this step are performed according to step 3. Step 7 Compound ()/Synthesis of Compound () from Horteimycin A Compound () is a compound in which the amino groups other than the amino group at the 6-position of Horteimycin A are protected with an amino protecting group A. Compound () is obtained by reacting Horteimycin A with an amino protection reagent in the presence of an equivalent amount of acid. When introducing a t-butoxycarbonyl group in this reaction, an amino protecting reagent represented by the following formula is preferably used.
【式】【formula】
【式】
ベンジルオキシカルボニル基を導入する時には
次式で示されるアミノ保護試薬が好ましく用いら
れる。[Formula] When introducing a benzyloxycarbonyl group, an amino protection reagent represented by the following formula is preferably used.
【式】【formula】
【式】
この反応は適当な溶媒中で行なわれ、反応に用
いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、メタノール、エタノール、水もしくは
これらの混合溶媒があげられる。これらの中で
も、メタノールが好適である。反応に用いられる
化合物（）の濃度は、５〜100ミリモルが適当
である。アミノ保護試薬の量は、化合物（）１
モルに対し３〜４倍モルが適当である。
共存させる酸としては硫酸、塩酸、酢酸が用い
られ、化合物（）１モルに対して1.0〜1.5倍モ
ルが適当である。
反応温度は０℃〜60℃が適当である。反応時間
は通常２〜48時間である。以上の方法によつて合
成される化合物（）は以下の方法によつて単離
精製できる。反応混合物から溶媒を留去し、これ
にたとえば酢酸エチル、クロロホルムなどの有機
溶媒を濃縮前の反応溶媒と同量加え、該有機溶媒
に可溶なものを抽出する。ついで抽出物を、たと
えばシリカゲル（たとえばE.Merck社製
Kieselgel 60 商品名）によるカラムクロマトグ
ラフイーを行う。この場合溶出は塩化メチレン−
メタノール〔19：１〜４：１（容量比）以下同じ〕
などの有機溶媒を用い、化合物（）を含む画分
（存在の確認は展開剤としてクロロホルム−メタ
ノール＝９：１を用いる薄層クロマトグラフイー
により行つた。）を分取し、これを濃縮乾固する
ことにより、目的物を白色粉末として得ることが
できる。
工程８
化合物（）から化合物（）の合成
化合物（）は化合物（）を一般式（）
で表わされるギ酸誘導体を用いてアシル化するこ
とによつて得られる。なおこの工程の反応、操作
はすべて工程１に準じて行なわれる。
工程９
化合物（）から化合物（XI）の合成
化合物（XI）は化合物（）と一般式（）
で表わされるカルボン酸塩とを反応させることに
よつて得られる。なおこの工程の操作は、すべて
工程２に準じて行なわれる。
工程10
化合物（XI）から化合物（）の合成
化合物（）は、化合物（XI）中のアミノ保
護基Ａを除去することによつて得られる。なおこ
の工程の反応、操作はすべて工程３に準じて行な
われる。
工程11
化合物（XII）から化合物（）の合成
化合物（）は化合物（XII）の２位の水酸基
を一般式（）[Formula] This reaction is carried out in a suitable solvent, and examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, water, or a mixed solvent thereof. Among these, methanol is preferred. The concentration of the compound () used in the reaction is suitably 5 to 100 mmol. The amount of amino protection reagent is
A suitable amount is 3 to 4 times the mole. Sulfuric acid, hydrochloric acid, and acetic acid are used as the coexisting acids, and the appropriate amount is 1.0 to 1.5 times the mole of the compound (). A suitable reaction temperature is 0°C to 60°C. The reaction time is usually 2 to 48 hours. The compound () synthesized by the above method can be isolated and purified by the following method. The solvent is distilled off from the reaction mixture, and an organic solvent such as ethyl acetate or chloroform is added thereto in the same amount as the reaction solvent before concentration to extract what is soluble in the organic solvent. The extract is then applied, for example to silica gel (e.g. from E. Merck).
Perform column chromatography using Kieselgel 60 (trade name). In this case, the elution is methylene chloride-
Methanol [same below 19:1 to 4:1 (volume ratio)]
A fraction containing compound () was collected using an organic solvent such as By solidifying, the desired product can be obtained as a white powder. Step 8 Synthesis of compound () from compound () Compound () is the general formula () of compound ()
It can be obtained by acylation using a formic acid derivative represented by Note that all reactions and operations in this step are performed according to step 1. Step 9 Synthesis of compound (XI) from compound () Compound (XI) is compound () and general formula ()
It can be obtained by reacting with a carboxylic acid salt represented by Note that all operations in this step are performed according to step 2. Step 10 Synthesis of compound () from compound (XI) Compound () can be obtained by removing the amino protecting group A in compound (XI). All reactions and operations in this step are carried out in accordance with step 3. Step 11 Synthesis of compound () from compound (XII) Compound () is the hydroxyl group at the 2-position of compound (XII) with the general formula ()
【式】（式
中、ＸおよびY1は前記と同義を表わす）で表わ
されるギ酸誘導体を用いてアシル化することによ
つて得られる。
反応に用いられる溶媒としてはピリジンが好ま
しく、アシル化剤の量は化合物（）１モルに
対して、1.5〜２倍モルが好ましい。反応温度は
室温〜60℃で通常18時間〜36時間で反応は終了す
る。こうして得られた化合物（）は以下の方
法によつて単離精製できる。反応混合物から溶媒
を留去し、これにたとえば酢酸エチル、塩化メチ
レンなどの有機溶媒を残渣の10倍量加える。不溶
物を別後可溶部分を、たとえばシリカゲルによ
るカラムクロマトグラフイーを行う。この場合溶
出は塩化メチレン：メタノール（99：１〜19：１
容量比）などの溶媒を用い、化合物（）を含
む画分〔存在の確認は展開剤としてクロロホルム
−メタノール＝39：１（容量比）を用いるTLCに
より行つた。〕を分取し、これを濃縮乾固するこ
とにより、目的物を白色粉末として得ることがで
きる。
なお、原料である化合物（XII）は公知のホーテ
イマイシンＡから特開昭53−68752号公報記載の
方法に従つて合成される。
工程12
化合物（）から化合物（）の合成
化合物（）は、化合物（）と一般式
（）で表わされるカルボン酸塩とを反応させ
ることによつて得られる。なお、この工程の反応
操作はすべて工程２に準じて行なわれる。
工程13
化合物（）から化合物（）′′′′の合成
化合物（）′′′′は、化合物（）中のアミ
ノ保護基Ａを除去することによつて得られる。な
おこの工程の反応、操作はすべて工程３に準じて
行なわれる。
以下本発明を実施例によつて詳述する。
実施例 １
４−Ｎ−クロロメトキシカルボニルグリシル−
１，2′，6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルホーテイマイシンＢの合成〔一般式（中
R5＝Ｈ、Ｘ＝Cl、Ａ＝CO2CH2C6H5である化
合物〕
１，2′，6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルホーテイマイシンＡ〔一般式（）中Ａ＝
CO2CH2C6H5である化合物、このものの製法は
特開昭53−68752に記載されている。〕3.23ｇ（４
ｍmole）を400mlの酢酸エチルに溶解し、トリエ
チルアミン440mgと、クロロメチルクロロホルメ
ート（ClCO2CH2Cl）567mg（4.4ｍmole）を加え
室温にて、３時間反応させる。反応液に400mlの
水を加え洗浄後、酢酸エチル層を分取し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去させる
と、3.42ｇの白色粉末を得た。この粉末は次のよ
うな物性値を示し、表記化合物と同定した。収率
95％。
TLC（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝
19：１）のRf値 0.40
核磁気共鳴吸収スペクトル（CD3OD）
δ（ppm） 1.13（ｄ、3H） 3.12（ｓ、3H）
3.43（ｓ、3H） 5.07（ｓ、6H） 5.76（ｓ、
2H） 7.33（ｓ、15H）
実施例 ２
４−Ｎ−（Ｎ−ベンゾキシメチルオキシカルボ
ニルグリシル）ホーテイマイシンＢの合成〔一
般式（）中R1＝COOCH2OCOPh、R2＝R3＝
R4＝Ｈである化合物（化合物番号２）〕
実施例１と同様の操作によつて得られた４−Ｎ
−クロロメトキシカルボニルグリシル−１，2′，
6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルホーテ
イマイシンB600mgを１％ヨウ化ナトリウムを溶
かした（重量比）アセトン15mlに溶かし、安息香
酸カリウム塩220mgを加え、室温にて30時間撹拌
した。反応液を過し液を濃縮する。残渣を１
mlの塩化メチレンに溶かし、シリカゲル50ｇ（E.
Merck社製Kieselgel 60 商品名 以下シリカゲ
ルはすべてこれを使用した。）を充填したカラム
に通す。溶出は塩化メチレン−メタノール＝49：
１にて行い、TLCのRf値（展開剤クロロホル
ム：メタノール＝19：１）0.48を示す区分を集め
溶媒を留去すると、380mgの白色粉末を得た（一
般式（）中Ａ＝CO2CH2Ph、R5＝Ｈ、R6＝Ph
である化合物として収率57.8％）。得られた白色
粉末380mgを12mlのメタノールに溶かし、1N硫酸
1.16mlと10％パラジウム−炭素触媒40mgを加え、
撹拌しつつ４時間水素ガスを通気する。反応液か
ら触媒を別し、液を濃縮乾固すると、230mg
の白色粉末が得られた。この粉末は下記のような
物性値を示し、表記化合物の硫酸塩と同定した
（収率45.1％）。
TLC（展開溶媒第１表と同じ） 0.47
旋光度（硫酸塩） 〔α〕19 D＝＋61.0（ｃ＝0.2、
H2O）
赤外吸収スペクトル（KBr）
3340cm-1、1735、1630、1510、1095、1035、
710
核磁気共鳴吸収スペクトル（D2O）pD＝2.5
δ（ppm） 1.35（3H、ｄ） 3.16（3H、ｓ）
3.42（3H、ｓ） 4.15（2H、ｓ） 5.98（2H、
ｓ） 7.4〜8.2（5H、ｍ）
実施例 ３
２−Ｏ−クロロメトキシカルボニル−Ｎ−テト
ラベンジルオキシカルボニルホーテイマイシン
Ａの合成〔一般式（）中Ａ＝COOCH2Ph、
Ｘ＝Cl、R5＝Ｈである化合物〕
Ｎ−テトラベンジルオキシカルボニルホーテイ
マイシンＡ〔一般式（XII）中Ａ＝COOCH2Phであ
る化合物。その製法は特開昭53−68752号公報に
記載されている。〕1.0ｇを20mlのピリジンに溶か
し、クロロメチルクロロホルメート280mgを滴下
する。滴下終了後室温にて４時間撹拌し、反応液
を減圧濃縮する。残渣に塩化メチレン２mlを加え
可溶物をシリカゲル50ｇを充填したカラムに通
す。溶出は塩化メチレン：メタノール＝99：１で
行い、20mlずつのフラクシヨンに分画する。フラ
クシヨン19〜31を合わせ、溶媒を留去すると820
mgの白色粉末を得た（存在の確認はTLCにより
行つた）。この粉末は下記のような物性値を示し、
表記化合物と同定した。収率74.7％。
TLC（展開剤 クロロホルム：メタノール＝97：
３）のRf値 0.60
核磁気共鳴吸収スペクトル（CD3OD）
δ（ppm） 1.13（3H、ｄ） 3.01（3H、ｓ）
3.43（3H、ｓ） 5.02（8H、ｓ） 5.41（1H、
ｍ） 5.72（2H、ｑ） 7.33（20H、ｓ）
実施例 ４
２−Ｏ−ベンゾキシメチルオキシカルボニルホ
ーテイマイシンＡの合成〔一般式（）中R1
＝R2＝R3＝Ｈ R4＝COOCH2OCOPhである化
合物（化合物番号３）〕
実施例２において用いた４−Ｎ−クロロメトキ
シカルボニルグリシル−１，2′，6′−トリ−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルホーテイマイシンＢの
かわりに実施例３によつて得られた、２−Ｏ−ク
ロロメトキシカルボニル−Ｎ−テトラベンジルオ
キシカルボニルホーテイマイシンA500mgを用い
る以外は実施例２と同じ操作を行つた。フラクシ
ヨン６〜12を合わせ溶媒を留去すると、430mgの
２−Ｏ−ベンゾキシメチルオキシカルボニル−Ｎ
−テトラベンジルオキシカルボニルホーテイマイ
シンＡ〔TLC（展開剤クロロホルム：メタノール
＝97：３）＝0.68〕と同定した白色粉末を得た
（収率79％）。これに1N硫酸1.48mlを加えた以外
は実施例２と同様の操作を行うと、227mgの白色
粉末を得た。これは下記のような物性値を示し、
表記化合物の硫酸塩と同定した（収率55.3％）。
TLC（展開溶媒第１表と同じ）のRf値 0.52
旋光度（硫酸塩） 〔α〕19 D＝＋47.0（ｃ＝0.2
H2O）
赤外吸収スペクトル（KBr）
3340cm-1、1740、1630、1515、1100、710.
核磁気共鳴吸収スペクトル（D2O）pD＝2.5
δ（ppm） 1.32（3H、ｄ） 3.14（3H、ｓ）
3.45（3H、ｓ） 4.20（2H、ｓ） 6.03（2H、
ｓ） 7.4〜8.2（5H、ｍ）
実施例 ５
２−Ｏ−カプロイロキシメチルオキシカルボニ
ルホーテイマイシンＡの合成〔一般式（）中
R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4＝COOCH2OCO
（CH2）4CH3である化合物（化合物番号４）〕
実施例４において用いた安息香酸カリウム塩
220mgのかわりにｎ−カプロン酸カリウム塩150mg
を用いる以外は実施例４と同じ操作を行つた。フ
ラクシヨン11〜16を合わせ溶媒を留去させると、
340mgの２−Ｏ−カプロイロキシメチルオキシカ
ルボニル−テトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルホーテイマイシンＡ〔TLC（展開溶媒クロロホ
ルム：メタノール＝97：３）のRf値0.66〕と同定
した白色粉末を得た（収率63％）。これに1N硫酸
1.12mlを加えた以外は実施例４と同じ操作を行う
と165mgの白色粉末を得た。この粉末は下記のよ
うな物性を示し、表記化合物の硫酸塩と同定し
た。収率41％。
TLC（展開剤は第１表と同じ）のRf値 0.54
旋光度（硫酸塩） 〔α〕19 D＝＋68.5（ｃ＝0.2、
H2O）
赤外吸収スペクトル（KBr）
3430cm-1、1755、1640、1515、1110、615.
実施例 ６
１，2′−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
４−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリ
シル）ホーテイマイシンＢの合成〔一般式
（）中Ａ＝COOCH2Phである化合物〕
ホーテイマイシンA5.5ｇと1N塩酸12.5mlを150
mlのメタノールに溶かし、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシコハク酸イミド8.5ｇを撹拌しな
がら加える。さらに16時間撹拌し、反応液を濃縮
する。残渣にクロロホルム20mlを加え、可溶物を
シリカゲル150ｇを充填したカラムに通す。溶出
は塩化メチレン：メタノール＝９：１で行い20ml
ずつのフラクシヨンに分画する。フラクシヨン28
〜50を合わせ溶媒を留去させると、3.6ｇの白色
粉末を得た。この粉末は次のような物性値を示
し、表記化合物と同定した。収率36％。
TLC（展開溶媒 クロロホルム：メタノール：14
％アンモニア＝４：１：１の下層） 0.62
核磁気共鳴吸収スペクトル（CD3OD）
δ（ppm） 1.05（ｄ、3H） 3.14（ｓ、3H）
3.44（ｓ、3H） 5.07（ｓ、6H） 7.33（ｓ、
15H）
実施例 ７
6′−Ｎ−クロロメトキシカルボニル−１，6′−
ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｎ−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）ホ
ーテイマイシンＢの合成〔一般式（）におい
てＡ＝COOCH2Ph、R5＝Ｈ、Ｘ＝Clである化
合物〕
実施例１において用いた１，2′，6′−トリ−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルホーテイマイシン
A3.23ｇのかわりに、実施例６で合成した１，
2′−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｎ
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）ホ
ーテイマイシンB3.20ｇを用いた以外は実施例１
と同様の操作を行うと、3.12ｇの白色粉末を得
た。この粉末は次のような物性値を示し、表記化
合物と同定した。収率93％。
TLC（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝
19：１）のRf値 0.43
核磁気共鳴吸収スペクトル（CD3OD）
δ（ppm） 1.22（ｄ、3H） 2.95、3.04（ｓ、
total 3H） 3.38（ｓ、3H） 4.87（1H、ｄ）
5.05（ｓ、4H） 5.14（ｓ、2H） 5.73（ｓ、
2H） 7.33（ｓ、15H）
実施例 ８
6′−Ｎ−アセトキシメチルオキシカルボニルホ
ーテイマイシンＡ〔一般式（）においてR1＝
R2＝R4＝Ｈ、R3＝COOCH2OCOCH3である化
合物（化合物番号５）〕
実施例７と同様にして得られた6′−Ｎ−クロロ
メトキシカルボニル−１，2′−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−４−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルグリシル）ホーテイマイシンB500mgを
５mlのジメチルホルムアミドに溶解し、60mgの酢
酸と152mgのDBUを加え室温にて16時間撹拌を続
ける。反応液を50mlの水中に注ぎ、酢酸エチル50
mlにて２回抽出し、酢酸エチル層を分離、濃縮後
１mlの塩化メチレンに溶かし、シリカゲル25ｇを
充填したカラムに通す。溶出は塩化メチレン：メ
タノール＝49：１で行い10mlずつのフラクシヨン
に分画する。フラクシヨン14〜24を集め溶媒を留
去させると220mgの白色粉末を得た。〔TLC（展開
剤クロロホルム：メタノール＝19：１）のRf値
0.43〕この粉末を10mlのメタノールに溶かし、
1N硫酸0.69mlと10％パラジウム炭素触媒10mgを
加え室温にて４時間水素ガスを通す。触媒を過
して得られた液を減圧下濃縮乾固すると、125
mgの白色粉末を得た。この粉末は下記のような物
性値を示し、表記化合物の硫酸塩と同定した。収
率32.3％。
TLC（展開溶媒 第１表と同じ）のRf値
この化合物はアルカリに不安定であり、展開中
に分解し一定のRf値を示さない。
旋光度（硫酸塩） 〔α〕19 D＝＋58.0（ｃ＝0.2、
H2O）
赤外吸収スペクトル（KBr）
3425cm-1、1740、1640、1520、1100、610.
核磁気共鳴吸収スペクトル（D2O）
δ（ppm） 1.32（3H、ｄ） 2.18（3H、ｓ）
3.14（3H、ｓ） 3.45（3H、ｓ） 5.91（2H、
ｓ）
実施例 ９
４−Ｎ−（Ｎ−ｐ−ハイドロキシベンゾキシメ
チルオキシカルボニルグリシル）ホーテイマイ
シンＢの合成〔一般式（）においてIt can be obtained by acylation using a formic acid derivative represented by the formula: (wherein X and Y 1 have the same meanings as above). The solvent used in the reaction is preferably pyridine, and the amount of the acylating agent is preferably 1.5 to 2 moles per mole of compound (). The reaction temperature is room temperature to 60°C, and the reaction is usually completed in 18 to 36 hours. The compound () thus obtained can be isolated and purified by the following method. The solvent is distilled off from the reaction mixture, and an organic solvent such as ethyl acetate or methylene chloride is added thereto in an amount 10 times the amount of the residue. After separating the insoluble materials, the soluble portion is subjected to column chromatography using, for example, silica gel. In this case, the elution is methylene chloride:methanol (99:1 to 19:1).
The presence of a fraction containing compound () was confirmed by TLC using chloroform-methanol = 39:1 (volume ratio) as a developing agent. ], and by concentrating and drying it, the desired product can be obtained as a white powder. Compound (XII), which is a raw material, is synthesized from the known hortimycin A according to the method described in JP-A-53-68752. Step 12 Synthesis of compound () from compound () Compound () is obtained by reacting compound () with a carboxylate salt represented by general formula (). Note that all reaction operations in this step are performed according to step 2. Step 13 Synthesis of compound ()'' from compound () Compound ()'' is obtained by removing the amino protecting group A in compound (). All reactions and operations in this step are carried out in accordance with step 3. The present invention will be explained in detail below using examples. Example 1 4-N-chloromethoxycarbonylglycyl-
Synthesis of 1,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonylhoteimycin B [general formula (in
Compound where R 5 = H, X = Cl, A = CO 2 CH 2 C 6 H 5 ] 1,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonylhoteimycin A [A = in the general formula ()
The compound CO 2 CH 2 C 6 H 5 and its preparation method are described in JP-A-53-68752. ]3.23g (4
mmole) in 400 ml of ethyl acetate, add 440 mg of triethylamine and 567 mg (4.4 mmole) of chloromethyl chloroformate (ClCO 2 CH 2 Cl), and react at room temperature for 3 hours. After washing by adding 400 ml of water to the reaction solution, the ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.42 g of white powder. This powder showed the following physical properties and was identified as the title compound. yield
95%. TLC (developing solvent chloroform: methanol =
19:1) Rf value 0.40 Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (CD 3 OD) δ (ppm) 1.13 (d, 3H) 3.12 (s, 3H)
3.43 (s, 3H) 5.07 (s, 6H) 5.76 (s,
2H) 7.33 (s, 15H) Example 2 Synthesis of 4-N-(N-benzoxymethyloxycarbonylglycyl)horteimycin B [In the general formula (), R 1 = COOCH 2 OCOPh, R 2 = R 3 =
Compound where R 4 =H (compound number 2)] 4-N obtained by the same operation as Example 1
-chloromethoxycarbonylglycyl-1,2',
600 mg of 6'-tri-N-benzyloxycarbonylhoteimycin B was dissolved in 15 ml of acetone containing 1% sodium iodide (weight ratio), 220 mg of potassium benzoate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 hours. Filter the reaction solution and concentrate. 1 residue
ml of methylene chloride, 50 g of silica gel (E.
Kieselgel 60 manufactured by Merck Product name This silica gel was used for all of the following silica gels. ) through a column packed with Elution is methylene chloride-methanol = 49:
1, and the fraction showing a TLC Rf value (developing agent chloroform:methanol = 19:1) of 0.48 was collected and the solvent was distilled off to obtain 380 mg of white powder (in the general formula (), A = CO 2 CH 2 Ph, R 5 = H, R 6 = Ph
(yield 57.8%). Dissolve 380 mg of the obtained white powder in 12 ml of methanol and add 1N sulfuric acid.
Add 1.16 ml and 40 mg of 10% palladium-carbon catalyst,
Bubble hydrogen gas for 4 hours while stirring. After separating the catalyst from the reaction solution and concentrating the solution to dryness, 230mg
A white powder was obtained. This powder exhibited the following physical properties and was identified as the sulfate salt of the title compound (yield: 45.1%). TLC (same as developing solvent Table 1) 0.47 Optical rotation (sulfate) [α] 19 D = +61.0 (c = 0.2,
H 2 O) Infrared absorption spectrum (KBr) 3340cm -1 , 1735, 1630, 1510, 1095, 1035,
710 Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (D 2 O) pD = 2.5 δ (ppm) 1.35 (3H, d) 3.16 (3H, s)
3.42 (3H, s) 4.15 (2H, s) 5.98 (2H,
s) 7.4-8.2 (5H, m) Example 3 Synthesis of 2-O-chloromethoxycarbonyl-N-tetrabenzyloxycarbonylhoteimycin A [A=COOCH 2 Ph in the general formula (),
Compound where X=Cl, R5 =H] N-Tetrabenzyloxycarbonylhoteimycin A [Compound where A= COOCH2Ph in general formula (XII). Its manufacturing method is described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 53-68752. ] Dissolve 1.0 g in 20 ml of pyridine, and add 280 mg of chloromethyl chloroformate dropwise. After the dropwise addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Add 2 ml of methylene chloride to the residue and pass the soluble material through a column packed with 50 g of silica gel. Elution was performed with methylene chloride:methanol=99:1, and the fraction was fractionated into 20 ml fractions. Combining fractions 19 to 31 and distilling off the solvent gives 820
mg of white powder was obtained (presence was confirmed by TLC). This powder exhibits the following physical properties,
It was identified as the indicated compound. Yield 74.7%. TLC (developing agent chloroform: methanol = 97:
3) Rf value 0.60 Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (CD 3 OD) δ (ppm) 1.13 (3H, d) 3.01 (3H, s)
3.43 (3H, s) 5.02 (8H, s) 5.41 (1H,
m) 5.72 (2H, q) 7.33 (20H, s) Example 4 Synthesis of 2-O-benzoxymethyloxycarbonylhoteimycin A [R 1 in general formula ()
= R 2 = R 3 = H R 4 = COOCH 2 OCOPh compound (compound number 3)] 4-N-chloromethoxycarbonylglycyl-1,2',6'-tri-N used in Example 2 −
The same operation as in Example 2 was performed except that 500 mg of 2-O-chloromethoxycarbonyl-N-tetrabenzyloxycarbonylhoteimycin A obtained in Example 3 was used instead of benzyloxycarbonylhoteimycin B. Ivy. When fractions 6 to 12 were combined and the solvent was distilled off, 430 mg of 2-O-benzoxymethyloxycarbonyl-N
A white powder identified as -tetrabenzyloxycarbonylhoteimycin A [TLC (developing agent chloroform:methanol=97:3)=0.68] was obtained (yield 79%). The same operation as in Example 2 was performed except that 1.48 ml of 1N sulfuric acid was added to this, and 227 mg of white powder was obtained. This shows the following physical properties,
It was identified as the sulfate salt of the title compound (yield 55.3%). Rf value of TLC (same as developing solvent Table 1) 0.52 Optical rotation (sulfate) [α] 19 D = +47.0 (c = 0.2
H 2 O) Infrared absorption spectrum (KBr) 3340 cm -1 , 1740, 1630, 1515, 1100, 710. Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (D 2 O) pD = 2.5 δ (ppm) 1.32 (3H, d) 3.14 ( 3H, s)
3.45 (3H, s) 4.20 (2H, s) 6.03 (2H,
s) 7.4-8.2 (5H, m) Example 5 Synthesis of 2-O-caproyloxymethyloxycarbonylhoteimycin A [in general formula ()
R 1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = COOCH 2 OCO
(CH 2 ) 4 CH 3 compound (compound number 4)] Benzoic acid potassium salt used in Example 4
150mg of n-caproic acid potassium salt instead of 220mg
The same operation as in Example 4 was performed except that . When fractions 11 to 16 are combined and the solvent is distilled off,
340 mg of a white powder identified as 2-O-caproyloxymethyloxycarbonyl-tetra-N-benzyloxycarbonylhoteimycin A [Rf value 0.66 in TLC (developing solvent chloroform:methanol = 97:3)] was obtained. (yield 63%). Add this to 1N sulfuric acid
The same operation as in Example 4 was performed except that 1.12 ml was added, and 165 mg of white powder was obtained. This powder exhibited the following physical properties and was identified as a sulfate salt of the title compound. Yield 41%. Rf value of TLC (developing agent is the same as in Table 1) 0.54 Optical rotation (sulfate) [α] 19 D = +68.5 (c = 0.2,
H2O ) Infrared absorption spectrum (KBr) 3430cm -1 , 1755, 1640, 1515, 1110, 615. Example 6 1,2'-di-N-benzyloxycarbonyl-
Synthesis of 4-N-(N-benzyloxycarbonylglycyl) horteimycin B [compound in which A = COOCH 2 Ph in the general formula ()] 5.5 g of horteimycin A and 12.5 ml of 1N hydrochloric acid were added to 150 g
ml of methanol and add 8.5 g of N-benzyloxycarbonyloxysuccinimide with stirring. Stir for an additional 16 hours and concentrate the reaction solution. Add 20 ml of chloroform to the residue, and pass the soluble material through a column packed with 150 g of silica gel. Elution was performed with methylene chloride:methanol = 9:1 (20ml)
Fractionate into two fractions. fraction 28
-50 were combined and the solvent was distilled off to obtain 3.6 g of white powder. This powder showed the following physical properties and was identified as the title compound. Yield 36%. TLC (developing solvent chloroform: methanol: 14
% ammonia = 4:1:1 lower layer) 0.62 Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (CD 3 OD) δ (ppm) 1.05 (d, 3H) 3.14 (s, 3H)
3.44 (s, 3H) 5.07 (s, 6H) 7.33 (s,
15H) Example 7 6'-N-chloromethoxycarbonyl-1,6'-
di-N-benzyloxycarbonyl-4-N-
Synthesis of (N-benzyloxycarbonylglycyl) horteimycin B [compound in which A = COOCH 2 Ph, R 5 = H, X = Cl in the general formula ()] 1,2', used in Example 1 6′-Tori-N
-benzyloxycarbonylhoteimycin
Instead of A3.23g, 1 synthesized in Example 6,
2'-di-N-benzyloxycarbonyl-4-N
Example 1 except that 3.20 g of -(N-benzyloxycarbonylglycyl)horteimycin B was used.
By performing the same operation as above, 3.12 g of white powder was obtained. This powder showed the following physical properties and was identified as the title compound. Yield 93%. TLC (developing solvent chloroform: methanol =
19:1) Rf value 0.43 Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (CD 3 OD) δ (ppm) 1.22 (d, 3H) 2.95, 3.04 (s,
total 3H) 3.38 (s, 3H) 4.87 (1H, d)
5.05 (s, 4H) 5.14 (s, 2H) 5.73 (s,
2H) 7.33 (s, 15H) Example 8 6′-N-acetoxymethyloxycarbonylhoteimycin A [R 1 = in general formula ()
Compound where R 2 = R 4 = H, R 3 = COOCH 2 OCOCH 3 (Compound No. 5)] 6′-N-chloromethoxycarbonyl-1,2′-N- obtained in the same manner as in Example 7 Dissolve 500 mg of benzyloxycarbonyl-4-N-(N-benzyloxycarbonylglycyl)hoteimycin B in 5 ml of dimethylformamide, add 60 mg of acetic acid and 152 mg of DBU, and continue stirring at room temperature for 16 hours. Pour the reaction solution into 50ml of water and add 50ml of ethyl acetate.
The ethyl acetate layer was separated, concentrated, dissolved in 1 ml of methylene chloride, and passed through a column packed with 25 g of silica gel. Elution is performed with methylene chloride:methanol=49:1, and fractionation is performed into fractions of 10 ml each. Fractions 14 to 24 were collected and the solvent was distilled off to obtain 220 mg of white powder. [Rf value of TLC (developing agent chloroform: methanol = 19:1)
0.43] Dissolve this powder in 10ml of methanol,
Add 0.69 ml of 1N sulfuric acid and 10 mg of 10% palladium on carbon catalyst, and pass hydrogen gas through it at room temperature for 4 hours. When the liquid obtained by passing through the catalyst is concentrated to dryness under reduced pressure, 125
mg of white powder was obtained. This powder exhibited the following physical properties and was identified as a sulfate salt of the listed compound. Yield 32.3%. Rf value of TLC (developing solvent same as Table 1) This compound is unstable in alkali and decomposes during development and does not show a constant Rf value. Optical rotation (sulfate) [α] 19 D = +58.0 (c = 0.2,
H 2 O) Infrared absorption spectrum (KBr) 3425 cm -1 , 1740, 1640, 1520, 1100, 610. Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (D 2 O) δ (ppm) 1.32 (3H, d) 2.18 (3H, s )
3.14 (3H, s) 3.45 (3H, s) 5.91 (2H,
s) Example 9 Synthesis of 4-N-(N-p-hydroxybenzoxymethyloxycarbonylglycyl) horteimycin B [in the general formula ()
【式】
R2＝R3＝R4＝Ｈである化合物（化合物番号
６）〕
実施例２において用いた安息香酸カリウム塩の
かわりにｐ−ハイドロキシ安息香酸220mgを用い
る以外は実施例２と同じ操作を行つた。カラムの
溶出を塩化メチレン：メタノール＝97：３で行
い、フラクシヨン28〜70を合わせ、溶媒を留去す
ると、280mgの白色粉末を得た。〔TLC（展開溶媒
クロロホルム：メタノール＝23：２）のRf値
0.34〕この粉末をメタノール10mlに溶かし1N硫
酸0.78mlを加え以下実施例２と同様に処理する
と、140mgの白色粉末を得た。この粉末は下記の
物性値を示し、表記化合物の硫酸塩と同定した。
収率26.9％。
TLC（展開溶媒 第１表と同じ）のRf値 0.20
旋光度（硫酸塩） 〔α〕19 D＝83.0（ｃ＝0.2、
H2O）
核磁気共鳴吸収スペクトル（D2O）pD＝1.4
δ（ppm） 1.34（3H、ｄ） 3.16（3H、ｓ）
3.42（3H、ｓ） 4.15（2H、ｓ） 5.98（2H、
ｓ） 6.83（2H、ｄ） 7.92（2H、ｄ）
実施例 10
４−Ｎ−（Ｎ−α−ナフトイロキシメチルオキ
シカルボニルグリシル）ホーテイマイシンＢの
合成〔一般式（）において[Formula] Compound where R 2 = R 3 = R 4 = H (compound number 6)] Same as Example 2 except that 220 mg of p-hydroxybenzoic acid was used instead of the potassium benzoate salt used in Example 2. I performed the operation. The column was eluted with methylene chloride:methanol=97:3, fractions 28 to 70 were combined, and the solvent was distilled off to obtain 280 mg of white powder. [Rf value of TLC (developing solvent chloroform: methanol = 23:2)
0.34] This powder was dissolved in 10 ml of methanol, 0.78 ml of 1N sulfuric acid was added, and the mixture was treated in the same manner as in Example 2 to obtain 140 mg of white powder. This powder showed the following physical properties and was identified as a sulfate salt of the title compound.
Yield 26.9%. Rf value of TLC (developing solvent same as Table 1) 0.20 Optical rotation (sulfate) [α] 19 D = 83.0 (c = 0.2,
H 2 O) Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (D 2 O) pD = 1.4 δ (ppm) 1.34 (3H, d) 3.16 (3H, s)
3.42 (3H, s) 4.15 (2H, s) 5.98 (2H,
s) 6.83 (2H, d) 7.92 (2H, d) Example 10 Synthesis of 4-N-(N-α-naphthoyloxymethyloxycarbonylglycyl) horteimycin B [in the general formula ()
【式】
R2＝R3＝R4＝Ｈである化合物（化合物番号
７）〕
４−Ｎ−（Ｎ−クロロメトキシカルボニルグリ
シル）−１，2′，6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルホーテイマイシンＢ（実施例１）500mg
をトルエン20mlに溶解し、α−ナフトイツクアシ
ツド143mgとDBU127mgを加え60℃に３時間加熱
する。冷却後反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ン１mlに溶かし、シリカゲル25ｇを充填したカラ
ムに通す。溶出は塩化メチレン：クロロホルム＝
49：１で行い、10mlずつに分画する。フラクシヨ
ン10〜16を集め溶媒を留去させると、320mgの淡
黄色粉末を得た。〔TLC（展開剤クロロホルム：
メタノール＝19：１）のRf値0.58〕。この粉末を
メタノール：酢酸：水＝18：１：１（容量比）15
mlに溶かし、10％パラジウム炭素触媒30mgを加え
室温にて16時間水素を通気させる。触媒を別し
た反応液を濃縮乾固させると、淡黄色粉末220mg
を得た。この粉末は下記の物性値を示し、表記化
合物の酢酸塩と同定した。収率45.6％。
TLC（展開溶媒は第１表と同じ）のRf値 0.61
旋光度（硫酸塩） 〔α〕20 D＝＋40.5（ｃ＝0.2、
CH3OH）
核磁気共鳴吸収スペクトル（D2O）pD＝3.8
δ（ppm） 1.32（3H、ｄ） 2.04（9H、ｓ酢酸
塩） 3.10（3H、ｓ） 3.44（3H、ｓ） 6.01
（2H、ｓ） 7.4〜8.1（6H、ｍ） 8.6（1H、ｍ）
実施例 11
４−Ｎ−（Ｎ−コーリルオキシメチルオキシカ
ルボニルグリシル）ホーテイマイシンＢの合成
〔一般式（）においてR1＝
COOCH2OCOC23H39O3、R2＝R3＝R4＝Ｈであ
る化合物、（化合物番号８）〕
４−Ｎ−（Ｎ−クロロメトキシカルボニルグリ
シル）−１，2′，6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルホーテイマイシンB600mgを12mlのジ
メチルホルムアミドに溶かし、コール酸410mgと
DBU150mgを加え室温にて16時間反応させる。反
応液を50mlの氷水中に注ぎ、酢酸エチル50mlにて
２回抽出する。酢酸エチル層を合わせ溶媒を留去
し、残渣を塩化メチレン１mlに溶かし、シリカゲ
ル30ｇを充填したカラムに通す。溶出は塩化メチ
レン：メタノール＝47：３にて行い、Rf値（展
開溶媒クロロホルム：メタノール＝９：１）0.13
を示す画分を合わせ溶媒を留去し、得られた粉末
（300mg）をメタノール12mlに溶かし、1N硫酸
0.65mlとパラジウム炭素触媒（10％）30mgを加
え、室温にて５時間水素を通気させる。触媒を
別して得られる液を減圧下濃縮乾固させると、
245mgの白色粉末を得た。この粉末は下記の物性
値を示し、表記化合物の硫酸塩と同定した（収率
42.5％）。
TLC（展開溶媒第１表と同じ） 0.41
旋光度（硫酸塩） 〔α〕19 D＝＋65.5（ｃ＝0.2、
H2O）
核磁気共鳴吸収スペクトル（D2O）
δ（ppm） 0.70（3H、ｓ） 0.89（3H、ｓ）
3.10（3H、ｓ） 3.42（3H、ｓ） 5.94（2H、
ｓ）
赤外吸収スペクトル（KBr）
3400cm-1、2910、1740、1645、1505、1030、
905、590.
実施例 12
2′−Ｎ−クロロメトキシカルボニル−１，6′−
ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｎ−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）ホ
ーテイマイシンＢの合成〔一般式（）におい
てＡ＝COOCH2Ph、R5＝Ｈ、Ｘ＝Clである化
合物〕
実施例１において用いた１，2′，6′−トリ−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルホーテイマイシン
A3.23ｇのかわりに、１，6′−ジ−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−４−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルグリシル）ホーテイマイシンＢ（本
化合物の製法は特開54−88240号公報に開示され
ている）3.1ｇを用いる以外は実施例１と同じ操
作を行うと、淡黄色粉末3.24ｇを得た。この粉末
は下記の物性値を示し、表記化合物と同定した。
収率94.8％。
TLC（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝19：
１）のRf値 0.34
核磁気共鳴吸収スペクトル（CD3OD）
δ（ppm） 1.13（3H、ｄ） 3.10（3H、ｓ）
3.46（3H、ｓ） 5.02（6H、ｓ） 5.76（2H、
ｓ） 7.34（15H、ｓ）
実施例 13
2′−Ｎ−コーリルオキシメチルオキシカルボニ
ルホ−テイマイシンＡの合成〔一般式（）に
おいてR1＝R3＝R4＝ＨでR2＝
COOCH2OCOC23H39O3である化合物（化合物
番号９）〕
実施例11において用いた４−Ｎ−（Ｎ−クロロ
メトキシカルボニルグリシル）−１，2′，6′−ト
リ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルホーテイマイ
シンＢのかわりに、実施例12と同様にして得られ
た2′−Ｎ−クロロメトキシカルボニル−1.6′−ジ
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｎ−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルグリシル）ホーテイ
マイシンＢを用いる以外は実施例11と同じ操作を
行つた。得られた淡黄色粉末220mgは下記の物性
値を示し、表記化合物の硫酸塩と同定した。収率
38.4％。
TLCのRf値（展開溶媒第１表と同じ） 0.44
旋光度（硫酸塩） 〔α〕20 D＝＋84.0（ｃ＝0.2、
H2O）
赤外吸収スペクトル（KBr）
3400cm-1、2910、1735、1650、1510、1030、
910、585.
実施例 14
6′−Ｎ−コーリルオキシカルボニルホーテイマ
イシンＡの合成〔一般式（）においてR1＝
R2＝R4＝ＨでR3＝COOCH2OCOC23H39O3であ
る化合物（化合物番号10）〕
実施例11において用いた４−Ｎ−（Ｎ−クロロ
メトキシカルボニルグリシル）−１，2′，6′−ト
リ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルホーテイマイ
シンＢのかわりに、実施例７と同様にして得られ
た6′−Ｎ−クロロメトキシカルボニル−１，2′−
ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｎ−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）ホー
テイマイシンＢを用いる以外は実施例11と同じ操
作を行つた。得られた白色粉末260mgは下記の物
性値を示し、表記化合物の硫酸塩と同定した。収
率45.4％。
TLC（展開溶媒第１表に同じ）のRf値 0.46
旋光度（硫酸塩） 〔α〕20 D＝＋55.0（ｃ＝0.2、
H2O）
核磁気共鳴吸収スペクトル（CD3OD）
δ（ppm） 0.71（3H、ｓ） 0.89（3H、ｓ）
3.11（3H、ｓ） 3.44（3H、ｓ） 5.91（2H、
ｓ）
赤外吸収スペクトル（KBr）
3410cm-1、2910、1735、1650、1510、1030、
905、590.
実施例 15
6′−Ｎ−パルミチルオキシメチルオキシカルボ
ニルホーテイマイシンＡの合成〔一般式（）
においてR1＝R2＝R4＝ＨでR3＝
COOCH2OCOC15H31である化合物（化合物番
号11）〕
実施例８において用いた酢酸のかわりにパルミ
チン酸256mgを用いる以外は実施例８と同じ操作
を行い、フラクシヨン10〜18を集め溶媒を留去さ
せると、210mgの白色粉末を得た〔TLC（展開溶
媒クロロホルム：メタノール＝19：１）のRf値
0.54〕。この粉末を10mlのメタノール：酢酸：
水＝18：１：１に溶かし、20mgの10％パラジウム
−炭素触媒を加え８時間水素を通気させた。触媒
を別して得られる液を減圧下濃縮乾固させる
と、113mgの淡灰色粉末を得た。この粉末は下記
の物性値を示し、表記化合物の酢酸塩と同定し
た。収率21.4％。
TLC（展開溶媒第１表と同じ）のRf値 0.68
旋光度（酢酸塩） 〔α〕20 D＝＋50.0（ｃ＝0.2、
CH3OH）
赤外吸収スペクトル（KBr）
3400cm-1、2910、1730、1645、1500、1020、
905、585。
実施例 16
４−Ｎ−〔（ｐ−コーリルアミノ）ベンゾイルオ
キシメチルオキシカルボニルグリシル〕ホーテ
イマイシンＢの合成〔一般式（）において
R2＝R3＝R4＝Ｈである化合物（化合物番号
12）〕
実施例11において用いたコール酸のかわりにｐ
−コーリルアミノ安息香酸（コール酸とｐ−アミ
ノ安息香酸より合成した）540mgを用いる以外は
実施例11と同じ操作を行い、フラクシヨン９〜20
に合わせ溶媒を留去させると450mgの白色粉末を
得た〔TLC（展開溶媒クロロホルム：メタノール
＝９：１）のRf値0.28〕。この粉末を15mlのメタ
ノール：酢酸：水＝18：１：１の混合溶媒に溶か
し、10％パラジウム炭素触媒45mgを加え３時間水
素を通気させた。触媒を別して得られる液を
減圧下濃縮乾固させると、320mgの白色粉末を得
た。この粉末は下記の物性値を示し、表記化合物
の酢酸塩と同定した。収率39.5％。
TLC（展開溶媒第１表と同じ）のRf値0.49
旋光度（酢酸塩） 〔α〕20 D＝＋40.5（ｃ＝0.2、
CH3OH）
赤外吸収スペクトル（KBr）
3400cm-1、2910、1740、1645、1630、1500、
1010、905、710、590.
核磁気共鳴吸収スペクトル（CD3OD）
δ（ppm） 0.70（3H、ｓ） 0.91（3H、ｓ）
3.10（3H、ｓ） 3.38（3H、ｓ） 5.98（2H、
ｓ） 7.71（2H、ｄ） 7.98（2H、ｄ）[Formula] Compound where R 2 = R 3 = R 4 = H (compound number 7)] 4-N-(N-chloromethoxycarbonylglycyl)-1,2',6'-tri-N-benzyloxy Carbonylhoteimycin B (Example 1) 500mg
was dissolved in 20 ml of toluene, 143 mg of α-naphtoic acid and 127 mg of DBU were added, and the mixture was heated to 60°C for 3 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in 1 ml of methylene chloride, and the solution was passed through a column packed with 25 g of silica gel. Elution is methylene chloride:chloroform=
49:1 and fractionate into 10 ml portions. Fractions 10 to 16 were collected and the solvent was distilled off to obtain 320 mg of pale yellow powder. [TLC (Developing agent chloroform:
Rf value of methanol = 19:1) 0.58]. This powder was mixed with methanol:acetic acid:water=18:1:1 (volume ratio)15
ml, add 30 mg of 10% palladium on carbon catalyst, and aerate hydrogen at room temperature for 16 hours. After removing the catalyst, the reaction solution was concentrated to dryness, resulting in 220mg of pale yellow powder.
I got it. This powder exhibited the following physical properties and was identified as the acetate salt of the title compound. Yield 45.6%. Rf value of TLC (developing solvent is the same as in Table 1) 0.61 Optical rotation (sulfate) [α] 20 D = +40.5 (c = 0.2,
CH 3 OH) Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (D 2 O) pD = 3.8 δ (ppm) 1.32 (3H, d) 2.04 (9H, s acetate) 3.10 (3H, s) 3.44 (3H, s) 6.01
(2H, s) 7.4-8.1 (6H, m) 8.6 (1H, m) Example 11 Synthesis of 4-N-(N-cholyloxymethyloxycarbonylglycyl) horteimycin B [in the general formula () R 1 =
COOCH 2 OCOC 23 H 39 O 3 , a compound where R 2 = R 3 = R 4 = H, (Compound No. 8)] 4-N-(N-chloromethoxycarbonylglycyl)-1,2',6' -Dissolve 600mg of tri-N-benzyloxycarbonylhoteimycin B in 12ml of dimethylformamide and add 410mg of cholic acid.
Add 150 mg of DBU and react at room temperature for 16 hours. Pour the reaction solution into 50 ml of ice water and extract twice with 50 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 1 ml of methylene chloride and passed through a column packed with 30 g of silica gel. Elution was performed with methylene chloride: methanol = 47:3, and Rf value (developing solvent chloroform: methanol = 9:1) was 0.13.
The fractions showing
Add 0.65 ml and 30 mg of palladium on carbon catalyst (10%) and bubble hydrogen for 5 hours at room temperature. When the catalyst is separated and the resulting liquid is concentrated to dryness under reduced pressure,
245 mg of white powder was obtained. This powder showed the following physical properties and was identified as the sulfate of the indicated compound (yield:
42.5%). TLC (same as developing solvent Table 1) 0.41 Optical rotation (sulfate) [α] 19 D = +65.5 (c = 0.2,
H 2 O) Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (D 2 O) δ (ppm) 0.70 (3H, s) 0.89 (3H, s)
3.10 (3H, s) 3.42 (3H, s) 5.94 (2H,
s) Infrared absorption spectrum (KBr) 3400cm -1 , 2910, 1740, 1645, 1505, 1030,
905, 590. Example 12 2'-N-chloromethoxycarbonyl-1,6'-
di-N-benzyloxycarbonyl-4-N-
Synthesis of (N-benzyloxycarbonylglycyl) horteimycin B [compound in which A = COOCH 2 Ph, R 5 = H, X = Cl in the general formula ()] 1,2', used in Example 1 6′-Tori-N
-benzyloxycarbonylhoteimycin
Instead of 3.23 g of A, 1,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-4-N-(N-benzyloxycarbonylglycyl) horteimycin B (the manufacturing method of this compound is disclosed in JP-A No. 54-88240) The same procedure as in Example 1 was carried out, except that 3.1 g (as disclosed in 1999) was used, yielding 3.24 g of pale yellow powder. This powder showed the following physical property values and was identified as the title compound.
Yield 94.8%. TLC (developing solvent chloroform: methanol = 19:
Rf value of 1) 0.34 Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (CD 3 OD) δ (ppm) 1.13 (3H, d) 3.10 (3H, s)
3.46 (3H, s) 5.02 (6H, s) 5.76 (2H,
s) 7.34 (15H, s) Example 13 Synthesis of 2'-N-cholyloxymethyloxycarbonylpho-teimycin A [In the general formula (), R 1 = R 3 = R 4 = H and R 2 =
Compound that is COOCH 2 OCOC 23 H 39 O 3 (Compound No. 9)] 4-N-(N-chloromethoxycarbonylglycyl)-1,2',6'-tri-N-benzyl used in Example 11 Instead of oxycarbonylhoteimycin B, 2'-N-chloromethoxycarbonyl-1.6'-di-N-benzyloxycarbonyl-4-N-(N
The same procedure as in Example 11 was carried out, except that Houteimycin B (benzyloxycarbonylglycyl) was used. 220 mg of the obtained pale yellow powder showed the following physical properties and was identified as the sulfate salt of the title compound. yield
38.4%. Rf value of TLC (same as Table 1 of developing solvent) 0.44 Optical rotation (sulfate) [α] 20 D = +84.0 (c = 0.2,
H 2 O) Infrared absorption spectrum (KBr) 3400cm -1 , 2910, 1735, 1650, 1510, 1030,
910, 585. Example 14 Synthesis of 6′-N-cholyloxycarbonylhoteimycin A [In the general formula (), R 1 =
Compound where R 2 = R 4 = H and R 3 = COOCH 2 OCOC 23 H 39 O 3 (compound number 10)] 4-N-(N-chloromethoxycarbonylglycyl)-1 used in Example 11, 6'-N-chloromethoxycarbonyl-1,2'-obtained in the same manner as in Example 7 instead of 2',6'-tri-N-benzyloxycarbonylhoteimycin B
di-N-benzyloxycarbonyl-4-N-
The same procedure as in Example 11 was carried out except that (N-benzyloxycarbonylglycyl)horteimycin B was used. 260 mg of the obtained white powder showed the following physical properties and was identified as the sulfate salt of the title compound. Yield 45.4%. Rf value of TLC (same as developing solvent Table 1) 0.46 Optical rotation (sulfate) [α] 20 D = +55.0 (c = 0.2,
H 2 O) Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (CD 3 OD) δ (ppm) 0.71 (3H, s) 0.89 (3H, s)
3.11 (3H, s) 3.44 (3H, s) 5.91 (2H,
s) Infrared absorption spectrum (KBr) 3410cm -1 , 2910, 1735, 1650, 1510, 1030,
905, 590. Example 15 Synthesis of 6′-N-palmityloxymethyloxycarbonylhoteimycin A [general formula ()
At R 1 = R 2 = R 4 = H and R 3 =
COOCH 2 OCOC 15 H 31 compound (compound number 11)] The same procedure as in Example 8 was performed except that 256 mg of palmitic acid was used instead of the acetic acid used in Example 8, and fractions 10 to 18 were collected and the solvent was distilled. When removed, 210 mg of white powder was obtained [Rf value of TLC (developing solvent chloroform: methanol = 19:1)]
0.54〕. Add this powder to 10ml of methanol:acetic acid:
It was dissolved in water = 18:1:1, 20 mg of 10% palladium-carbon catalyst was added, and hydrogen was bubbled through for 8 hours. The catalyst was removed and the resulting liquid was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 113 mg of a pale gray powder. This powder exhibited the following physical properties and was identified as the acetate salt of the title compound. Yield 21.4%. Rf value of TLC (same as developing solvent Table 1) 0.68 Optical rotation (acetate) [α] 20 D = +50.0 (c = 0.2,
CH 3 OH) Infrared absorption spectrum (KBr) 3400cm -1 , 2910, 1730, 1645, 1500, 1020,
905, 585. Example 16 Synthesis of 4-N-[(p-cholylamino)benzoyloxymethyloxycarbonylglycyl]Hoteimycin B [in the general formula () Compounds where R 2 = R 3 = R 4 = H (compound number
12)] p instead of cholic acid used in Example 11
- The same procedure as in Example 11 was carried out except that 540 mg of cholylaminobenzoic acid (synthesized from cholic acid and p-aminobenzoic acid) was used, and fractions 9 to 20
When the solvent was distilled off, 450 mg of white powder was obtained [Rf value of TLC (developing solvent chloroform:methanol = 9:1): 0.28]. This powder was dissolved in 15 ml of a mixed solvent of methanol:acetic acid:water=18:1:1, and 45 mg of 10% palladium on carbon catalyst was added thereto, followed by bubbling hydrogen for 3 hours. The catalyst was removed and the resulting liquid was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 320 mg of white powder. This powder exhibited the following physical properties and was identified as the acetate salt of the title compound. Yield 39.5%. Rf value of TLC (same as developing solvent Table 1) 0.49 Optical rotation (acetate) [α] 20 D = +40.5 (c = 0.2,
CH 3 OH) Infrared absorption spectrum (KBr) 3400cm -1 , 2910, 1740, 1645, 1630, 1500,
1010, 905, 710, 590. Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (CD 3 OD) δ (ppm) 0.70 (3H, s) 0.91 (3H, s)
3.10 (3H, s) 3.38 (3H, s) 5.98 (2H,
s) 7.71 (2H, d) 7.98 (2H, d)
Claims (1)
よく、水素原子もしくは 【式】で表わされる基を表わす が、同時に水素原子であることはない。ここで
R5は水素原子、アルキル基もしくはアリール基
を表わし、R6はアルキル基、ハイドロキシアル
キル基、アリール基、置換アリール基［置換基は
水酸基、アミノ基、アシルアミノ基、ハロゲンも
しくはアリーロキシ基（ARYLOXY）である］
を表わす｝で表わされるホーテイマイシンＡの置
換誘導体およびそれらの薬理的に許容される酸付
加塩。[Claims] 1 General formula () {In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 may be the same or different and represent a hydrogen atom or a group represented by the formula, but are not hydrogen atoms at the same time. here
R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group, and R 6 represents an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an aryl group, or a substituted aryl group [the substituent is a hydroxyl group, an amino group, an acylamino group, a halogen, or an aryloxy group (ARYLOXY)] be]
} and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9547380A JPS5721400A (en) | 1980-07-12 | 1980-07-12 | Novel fortimicin derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9547380A JPS5721400A (en) | 1980-07-12 | 1980-07-12 | Novel fortimicin derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5721400A JPS5721400A (en) | 1982-02-04 |
| JPS6328075B2 true JPS6328075B2 (en) | 1988-06-07 |
Family
ID=14138600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9547380A Granted JPS5721400A (en) | 1980-07-12 | 1980-07-12 | Novel fortimicin derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5721400A (en) |
Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS536487A (en) * | 1976-07-05 | 1978-01-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Purification of hortimycin a |
-
1980
- 1980-07-12 JP JP9547380A patent/JPS5721400A/en active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS536487A (en) * | 1976-07-05 | 1978-01-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Purification of hortimycin a |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5721400A (en) | 1982-02-04 |
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