JPS63264492A - Amine-alicyclic amine platinum complex and antiulcer agent - Google Patents
Amine-alicyclic amine platinum complex and antiulcer agentInfo
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
１１Ｌ二五ユ皇１
本発明は、すぐれた抗腫瘍作用を示す新規なアンミン−
脂環系アミン白金錯体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides novel ammine-11L 25-Yu-Kou 1 which exhibits excellent anti-tumor activity.
This invention relates to an alicyclic amine platinum complex.
良米座弦宜
従来より白金錯体化合物に抗腫瘍活性のあることが見出
され、シスプラチン［ＣＤＤＰ、プリストル・マイヤー
ズ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｃｏ、 ） ］が＃
発されて以来、様々な関連化合物の研究が行われてきた
１本発明者らも、早くから白金錯体の抗腫瘍作用に着目
し、鋭意研究を重ねてきた。その成果として、本発明者
らは、既に（グリフラド−〇、０°）ジアンミン白金（
Ｉ［）（カナダ特許第１１８０００９号、１９８４年）
および（トランス−ジヒドロキソ）（グリコラド−０，
０’）（ジアンミン）白金（■）（特開昭６ｌ−７２８
３）等を開示し、その有用性を示した。その他、混合カ
ルボキシ白金（Ｉ）錯体類（特許出願公表昭６ｌ−５０
０９０９）が知られている。It has been discovered that platinum complex compounds have antitumor activity, and cisplatin [CDDP, Bristol-Myers Co.]
Since its discovery, various related compounds have been studied. The present inventors also focused on the antitumor effect of platinum complexes from an early stage and have conducted extensive research. As a result, the present inventors have already discovered (glyfrado-〇, 0°) diammine platinum (
I[) (Canadian Patent No. 1180009, 1984)
and (trans-dihydroxo)(glycorado-0,
0') (Jianmin) Platinum (■) (JP-A-6L-728
3), etc., and demonstrated their usefulness. Other mixed carboxyplatinum (I) complexes (patent application published 1986-50)
0909) is known.
本発明は一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒはアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アル
コキシ、ハロゲンまたはオキソ、ｍは２から７までの整
数、ＸおよびＹはそれぞれ塩素または硝酸根、あるいは
−緒になって
一０ＣＯＣＨ（Ｒ’ ）０−１−０ＣＯＣＯＯ−１Ｒ’
は水素、アルキル、ヒドロキシメチル、ハロメチルまた
はフェニル、Ｒ”は水素またはアルキル、ｎは２から５
までの整数をそれぞれ表わす、）
で示される化合物およびこれを有効成分として含有する
抗腫瘍剤に関する。The present invention relates to the general formula (I): (wherein R is alkyl, hydroxy, carboxy, alkoxy, halogen or oxo, m is an integer from 2 to 7, X and Y are each a chlorine or nitrate group, or - together) 10COCH(R')0-1-0COCOO-1R'
is hydrogen, alkyl, hydroxymethyl, halomethyl or phenyl, R'' is hydrogen or alkyl, n is 2 to 5
The present invention relates to a compound represented by the formula (2) and an antitumor agent containing the same as an active ingredient.
上記定義中で用いた用語について次に説明する。The terms used in the above definitions will be explained next.
アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ネオペンチルなどの直鎖もしくは分岐
のＣ，−Ｃ，アルキルが挙げられる。Examples of alkyl include straight chain or branched C, -C, alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 5ee-butyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, and the like.
アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、インプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブト
キシ、ペンチルオキシ、５ｅｅ−ペンデルオキシなどが
挙げられる。Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, inpropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentyloxy, and 5ee-pendeloxy.
ハロメチルとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハ
ロゲン原子が１〜３個結合したメチル基を、！味し、モ
ノクロロメチル、ジクロロメチル、モノフルオロメチル
、トリフルオロメチル、モツプロムメチル、モノヨード
メチルなどが例示される。Halomethyl is a methyl group with 1 to 3 halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine bonded together. Examples include monochloromethyl, dichloromethyl, monofluoromethyl, trifluoromethyl, motuprommethyl, and monoiodomethyl.
上記化合物は、下記の反応経路を経て容易に合成きれ得
る。The above compound can be easily synthesized via the following reaction route.
ｃｉｓ−［：Ｐｔ（Ｎｏ３）２（ＮＨ３）（Ａｍ ）］
（Ｉ［［）ｃｉｓ−［ＰｔＸＹ（ＮＨ，）＜Ａｍ）］
（Ｉ ）Ｘ、Ｙはそれぞれ前記と同意義を有する。ま
た試薬ＡとしてはＨＯＯＣＣＨ（Ｒ’ ＞０Ｒ１（ＣＯ
ＯＨ）ｔ、ＨＣＩが挙げられ、試薬Ｂとしては、試薬Ａ
のアルカリ金属塩が例示される。）
上記において、まず化合物（ＶＩ）とヨウ化カリウム（
モル比１：５〜４５）を水中で、０．５時間室温にて反
応させることにより、化合物（Ｖ）が得られる。（ＶＩ
）とヨウ化カリウムを理論量の１：３のモル比で反応さ
せると複雑な生成物を与える。ヨウ化カリウムの過剰量
（理論量の１５倍）を用いると、Ｋ［Ｐｔｌ５ （Ｎ）
ｉｓ ）］とＫ［ＰｔＣｌ１１ （Ｎｕ、 ）コの混合
物を与える。（元素分析から、
Ｋ［ｐｔｘ、 （ＮＨ３）］とＫ［ＰｔＣｌ１１ （Ｎ
Ｈｓ ）コの混合比を算出できる。）次いで、化合物（
Ｖ）の溶液に出発物質（ＶＩ）と等モルの脂環系アミン
水溶液を加え、きらに０．５〜１時間室温で反応きせる
ことにより、一般式（Ｉ）においてＸおよびＹの両方が
ヨードである化合物と、ＸとＹのいずれか一方がヨード
、他方がクロルであるような化合物の混合物（ＩＶ）が
得られる。続いて、化合物（■）（ｃｉｓ−［ＰｔＩ
＊ （ＮＨｓ ）（Ａｍ）コとｃｉｓ−［ＰｔＣＩＩ（
Ｎ）ＩｓバＡｍ）コの混合物）と２当量の硝酸銀とを水
中で、室温遮光下に反応させることにより化合物（’Ｉ
ＩＩ ’）が得られる。cis-[:Pt(No3)2(NH3)(Am)]
(I[[)cis-[PtXY(NH,)<Am)]
(I) X and Y each have the same meanings as above. Moreover, as reagent A, HOOCCH(R'>0R1(CO
OH)t, HCI, and as reagent B, reagent A
An example is an alkali metal salt of ) In the above, compound (VI) and potassium iodide (
Compound (V) is obtained by reacting the molar ratio of 1:5 to 45) in water for 0.5 hours at room temperature. (VI
) with potassium iodide in a stoichiometric molar ratio of 1:3 gives a complex product. Using an excess amount of potassium iodide (15 times the theoretical amount), K[Ptl5 (N)
is )] and K[PtCl11 (Nu, )]. (From elemental analysis, K[ptx, (NH3)] and K[PtCl11 (N
The mixing ratio of Hs) can be calculated. ) then the compound (
By adding an aqueous alicyclic amine solution in an equimolar amount as the starting material (VI) to the solution of V) and reacting with Kira at room temperature for 0.5 to 1 hour, both X and Y in the general formula (I) can be converted to iodo. A mixture (IV) of a compound in which one of X and Y is iodine and the other is chloro is obtained. Subsequently, compound (■) (cis-[PtI
* (NHs) (Am) and cis-[PtCII(
The compound ('I
II') is obtained.
化合物（Ｉ［［）の水溶液をアンバーライト（Ａｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ） ＩＲＡ−４００、ダウエックス（Ｄｏｗ
ｅｘ ） Ｉ、ダイヤイオン５Ａ−１０Ａなどの陰イオ
ン交換樹ｍ （ＯＨ−型）を充填したカラムに通すと、
二つのニドラドが共に水酸基で置換された化合物（ＩＦ
）が得られる。An aqueous solution of compound (I [[)
rlite) IRA-400, Dowex
ex) I, when passed through a column packed with an anion exchange tree m (OH-type) such as Diaion 5A-10A,
Compounds in which two nidrades are both substituted with hydroxyl groups (IF
) is obtained.
化合物（Ｉ［）は固体の状態では不安定なため通常は、
溶液のまま次の反応に用いるのが望ましい。Since compound (I[) is unstable in a solid state, it is usually
It is desirable to use it as a solution in the next reaction.
化合物（ＩＩ）は水溶液中では次式の如く解離しアルカ
リ性を示す。In an aqueous solution, compound (II) dissociates as shown in the following formula and exhibits alkalinity.
化合物（ＩＩ）の水溶液に等モル量の試薬Ａを加えて反
応させると、化合物（Ｉ）が得られる。When an equimolar amount of reagent A is added to an aqueous solution of compound (II) and reacted, compound (I) is obtained.
化合物（ＩＩＩ）から（Ｉｔ）への反応は定量的に進行
するので、本反応に用いるオキシ酸は化合物（■）に対
して１当量でよい。（ただし、試薬ＡがＨＣＩの場合は
２当量。）（■）からＣＩ）への反応も同様である。Since the reaction from compound (III) to (It) proceeds quantitatively, the amount of oxyacid used in this reaction may be 1 equivalent relative to compound (■). (However, when reagent A is HCI, it is 2 equivalents.) The reaction from (■) to CI) is also similar.
本反応は、通常室温下、１０日以内で完了するが必要に
応じて５０〜７０℃に加熱してもよい。This reaction is usually completed within 10 days at room temperature, but may be heated to 50 to 70°C if necessary.
本発明化合物はヒトまたは動物に対して、経口的または
非経口的に投与される０例えば、本発明化合物を適当な
注射用溶剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、５％
ブドウ糖水溶液、５％キシリトール、５％Ｄ−マンニト
ール水溶液、エタノール水、グリセリン水、プロピレン
グリコール水溶液）に溶解または懸濁することにより静
注、筋注または皮下注射あるいは点滴によって投与する
ことができる。The compounds of the present invention may be administered orally or parenterally to humans or animals. For example, the compounds of the present invention may be administered orally or parenterally to humans or animals.
It can be administered by intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, or infusion by dissolving or suspending it in an aqueous glucose solution, 5% xylitol, 5% D-mannitol aqueous solution, ethanol water, glycerin water, propylene glycol aqueous solution).
本発明化合物は溶液または懸濁剤としてアンプルに封入
しておくこともできるが、結晶、粉末、微結晶あるいは
凍結乾燥剤としてアンプルまたはバイアル中に保存し、
用量、溶液または懸濁液に調製して投与することが望ま
しい、この場合、安定剤を添加しておいてもよい。The compound of the present invention can be encapsulated in an ampoule as a solution or suspension, but it can also be stored in an ampoule or vial as a crystal, powder, microcrystal, or lyophilizate.
It may be desirable to administer the compound in a dose, solution or suspension, in which case stabilizers may be added.
本発明化合物の投与量は、成人に対する抗腫瘍治療を目
的とする場合、通常１日当りの、用量を１００〜１００
０ｍｇとし、場合によっては、これを週に１度、あるい
は３または４週ごとに１度、経口的または非経口的に投
与することができる。When the compound of the present invention is intended for antitumor treatment in adults, the dose is usually 100 to 100 per day.
0 mg, which can optionally be administered orally or parenterally once a week, or once every 3 or 4 weeks.
以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明する。The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below.
キシラド）（ピロリジン 白金（Ｉ［５化合物１６．４
４ｇ（１８，０ｍｍｏｌ）、水３０ｍ１の溶液に、ＫＩ
Ｉ ３５ ｇ （８１０ｍｍｏｌ）を水１２０ｍ１に溶
かした溶液を加え、室温で４５分間攪拌する。この混合
物にピロリジン１．３２ｇ（ｚｓ。xylado)(pyrrolidine platinum(I[5 compound 16.4
In a solution of 4 g (18.0 mmol) and 30 ml of water, KI
A solution of 35 g (810 mmol) of I in 120 ml of water is added and stirred at room temperature for 45 minutes. To this mixture was added 1.32 g of pyrrolidine (zs.
５ ｍｍｏｌ ）の水溶液５ｍｌを加えて、さらに４５
分間室温で攪拌する。生成した黄色固体を濾取し、冷水
で洗浄後６０°Ｃで真空乾燥する。母液を一夜放置し、
さらに黄色固体０．１ｇを得る。Add 5 ml of an aqueous solution of 5 mmol) and add 45
Stir for minutes at room temperature. The produced yellow solid was collected by filtration, washed with cold water, and then dried under vacuum at 60°C. Leave the mother liquor overnight
An additional 0.1 g of yellow solid is obtained.
収量：９．１ｇ
（［Ｐｔｌ２（ＮＨ，）（ＣＮＨ）コ ／ ［Ｐｔｃｌ
Ｉ（ＮＨ，）（［）ＪＨ）＝８４／１６ｗ／貿の混合物
として存在）収率：９７％
融点：１１０℃（分解）
元素分析 ＣａＨｔｔＮｔＣ１゜＋＊Ｉ＋、ａｌＰｔと
して計算値（Ｘ）：Ｃ，９，２４，Ｈ，２，３３１，５
，３６゜Ｐｔ、 ３７．５２
実測値（Ｘ）：Ｃ，９，２１，Ｈ，２，３３，Ｎ、 ５
．３６゜Ｐｔ、 ３７．３７
ＩＲ： ｖＮｕｊｏ” ３３００ （ｍ）、 ３２７０
（ｓ）、 ３２００ （ｓ＞。Yield: 9.1g ([Ptl2(NH,)(CNH)co/[Ptcl
I(NH,)([)JH)=84/16w/trade) Yield: 97% Melting point: 110°C (decomposition) Elemental analysis CaHttNtC1°+*I+, calculated value as alPt (X): C ,9,24,H,2,331,5
, 36°Pt, 37.52 Actual value (X): C, 9, 21, H, 2, 33, N, 5
．． 36°Pt, 37.37 IR: vNujo” 3300 (m), 3270
(s), 3200 (s>.
ａＸ
３０５０ （ｍ＞、 １６０５ （ｍ）、 １３５０
（賀）、 １３１０ （賀＞、 １２８０（賀）、
１２６０ （ｓ）、 １１２５ （ｍ）、 １
０４５ （ｍ）、 ９６０ （ｗ）。aX 3050 (m>, 1605 (m), 1350
(Ka), 1310 (Ka>, 1280 (Ka),
1260 (s), 1125 (m), 1
045 (m), 960 (w).
９３５ （ｗ）、 ９００ （ｍ）、 ７７０ （ｗ）
、 ７４０ （ｍ） ｃｍ−’ｂ ：（アンミン （シ
スージニトラト （ピロショート体ユ （［ＰｔＣＩＩ
（ＮＨ，＞（［）ｉＨ）コ を１６％含有するもの）
８．６ｇ（１６，６ｍｍｏｌ）、およびＡｇＮＯｓ ５
．３８ｇ（３１，６ｍｍｏｌ）、水１００ｍ１の混合物
を室温遮光下で１６時間攪拌する。反応物を濾過し、水
洗して濾液と合わせ１４０ｇの化合物工の水溶液を得る
（１％ＫＣＩで白濁せず）。この溶液４．３７ｇを５０
℃で濃縮し、７５℃で恒量になるまで真空乾燥し、吸湿
性の淡黄色固体として２０８ｍｇの化合物工を得る。935 (w), 900 (m), 770 (w)
, 740 (m) cm-'b: (Ammine
(Contains 16% of NH, > ([)iH))
8.6 g (16,6 mmol), and AgNOs 5
．． A mixture of 38 g (31.6 mmol) and 100 ml of water was stirred at room temperature in the dark for 16 hours. The reaction product was filtered, washed with water, and combined with the filtrate to obtain 140 g of an aqueous solution of the compound (no cloudiness due to 1% KCI). 50 g of this solution
Concentrate at 0.degree. C. and vacuum dry to constant weight at 75.degree. C. to obtain 208 mg of the compound as a hygroscopic pale yellow solid.
収率：１００％
’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ，外部標準、ＴＭＳ、Ｓ ） ２
．２５ （ｂｍ、 Ｃ５−Ｈｔ、Ｃｔ−Ｈｚ）、３．１
５” （ｂｍ、 Ｃａ−ＨＡ、Ｃａ−ＨＡ）、３．６５
”（ｂｍ、 Ｃ，−）ＩＳ、 ｃａ−ｕｓ）、 ６．４
０ （ｖｂ、 ＮＨ，ＮＨｊ）（本 ブロードな為Ｊ＋
ｅｓＰｔ−）１は読めず）Ｃ： アンミン）（ｌ １−
シクロブタンジ力ルポキシラト （ピロリジン）白金（
Ｉ［）５ジニトラト体４９ 、０９ｍｍｏｌを含む水溶
液５５ｍ１に１．１−シクロブタンジカルボン酸１ 、
３１ｇ （９、０９ｍｍｏｌ）を加えて溶かし、水酸化
ナトリウム溶液を用いてｐｉ（−７に調整する。室温で
約１時間攪拌したのち減圧濃縮し、析出する固体を濾取
し、水から再結晶して４．０ｇの化合物互を得る。Yield: 100% 'HNMR (D, O, external standard, TMS, S) 2
．． 25 (bm, C5-Ht, Ct-Hz), 3.1
5” (bm, Ca-HA, Ca-HA), 3.65
”(bm, C,-)IS, ca-us), 6.4
0 (vb, NH, NHj) (J+ because it is broad)
esPt-) 1 cannot be read) C: Ammin) (l 1-
Cyclobutane dilupoxylate (pyrrolidine) platinum (
1,1-cyclobutanedicarboxylic acid was added to 55 ml of an aqueous solution containing 49,09 mmol of I[)5 dinitrate compound,
Add and dissolve 31 g (9.09 mmol) and adjust to pi (-7) using sodium hydroxide solution. After stirring at room temperature for about 1 hour, concentrate under reduced pressure, collect the precipitated solid by filtration, and recrystallize from water. to obtain 4.0 g of the compound.
収率：８０．１％
融点：２０５°Ｃ〜（分解）
元素分析 Ｃ１゜Ｈｔ５Ｎ１０４ｐｔとして計算値（Ｘ
） ： Ｃ，２８，２４； ［（、４，２７； Ｎ、
６．５９；Ｐｔ、 ４５．８７
実測値（Ｘ） ： Ｃ，２８，１８； Ｈ，４，２２；
Ｎ、 ６．６８；Ｐｔ、 ４５．６５
ＬＲ： ｖ”ｊｏ” ３４００ （ｂｍ）、 ３２５０
（ｓ）、 ３１９０ （ｓ）。Yield: 80.1% Melting point: 205°C ~ (decomposition) Elemental analysis Calculated value (X
) : C, 28, 24; [(, 4, 27; N,
6.59; Pt, 45.87 Actual value (X): C, 28, 18; H, 4, 22;
N, 6.68; Pt, 45.65 LR: v"jo" 3400 (bm), 3250
(s), 3190 (s).
ａｘ
３１５０ （ｓ）、 １６４０ （ｓ）、 １６１０
（ｓ）、 １５８０ （ｓ＞、 １３２０（ｗ）、 １
２９０ （ｗ）、 １２５０ （賀）、 １２２０ （
ｗ）、 １１７０ （ｗ）。ax 3150 (s), 1640 (s), 1610
(s), 1580 (s>, 1320(w), 1
290 (w), 1250 (ka), 1220 (
w), 1170 (w).
１１２０ （ｓｈ）、 １１１０ （ｍ）、 １０４０
（ｗ）、 １０１０ （ｗ）、 ９５０（ｗ）、 ９
０５ （ｍ）、 ８６０ （ｗ）、 ７８０ （ｍ）、
７５０ （ｗ＞、 ７００（すｃｍ−’
’ＨＮＭＲ： （Ｄ、Ｏ，外部標準ＴＭＳ、 ８ ）
１．９３−２．５５（ｍ、 ピロリジン、 Ｃ５−Ｈ
ｘ、 Ｃａ−Ｈｌ、 シフ０プ９ン、 Ｃａ−Ｈｚ
）。1120 (sh), 1110 (m), 1040
(w), 1010 (w), 950 (w), 9
05 (m), 860 (w), 780 (m),
750 (w>, 700 (cm-''HNMR: (D, O, external standard TMS, 8)
1.93-2.55 (m, pyrrolidine, C5-H
x, Ca-Hl, Shift 9, Ca-Hz
).
３．３３ （ｔ、 シクｏプ９：’、 Ｃｚ−Ｈ
ｔ、 Ｃ４−Ｈａ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ）。3.33 (t, Sikop9:', Cz-H
t, C4-Ha, J=7.5Hz).
２．８６−３．８９（ｍ、 ピロリジン、 Ｃａ−Ｈ
ａ、 Ｃａ−Ｉｔ）実施例 ２
実施例１で得られたジニトラト体玉の水溶液２０ｍ１（
化合物工を３ ：８３ ｍｍｏｌ含有）を陰イオン交換
樹脂ダイヤイオン５Ａ−１ＯＡ（ＯＨ［ｉ）５５ｍｌを
充填したカラムに通す。アルカリ性流出液に５０５ 、
８ｍｇ（３、８３ｍｍｏｌ）のエチルマロン酸を加え、
室温で約１時間攪拌したのち、溶液を減圧濃縮し、析出
する白色結晶を濾取する。2.86-3.89 (m, pyrrolidine, Ca-H
a, Ca-It) Example 2 20 ml of the aqueous solution of the dinitrate beads obtained in Example 1 (
The compound (containing 3:83 mmol) was passed through a column packed with 55 ml of anion exchange resin Diaion 5A-1OA (OH[i). 505 for alkaline effluent,
Add 8 mg (3.83 mmol) of ethylmalonic acid,
After stirring at room temperature for about 1 hour, the solution was concentrated under reduced pressure and the precipitated white crystals were collected by filtration.
水から再結晶して４６１ｍｇの化合物互を得る。Recrystallization from water gives 461 mg of the compound.
収率：２９．３％
融点、１７８−１９５℃（分解）
元素分析 Ｃ４ＨＩ Ｊ＊０ｔＰｔ・（０１０）として
計算値（Ｘ） ： Ｃ，２５，０６、Ｈ，４，６７、Ｎ
、 ６．４９ 。Yield: 29.3% Melting point, 178-195°C (decomposition) Elemental analysis Calculated value (X) as C4HI J*0tPt・(010): C, 25,06, H, 4,67, N
, 6.49.
Ｐｔ、 ４５．２３
実測値（Ｘ） ： Ｃ，２４，７４； Ｈ，４，５７、
Ｎ、 ６．６３ 。Pt, 45.23 Actual value (X): C, 24,74; H, 4,57,
N, 6.63.
Ｐｔ、 ４５．１０
ＩＲ： ｖ Ｎｕｊ０’ ３５８０ （ｗ）、
３４００ （ｍ）、 ３２８０ （ｗ）。Pt, 45.10 IR: v Nuj0' 3580 (w),
3400 (m), 3280 (w).
ａｘ
３２００ （讐）、 ３１４０ （ｓ）、 ２７００
（ｂ、讐）、 ２２００ （ｂ、賛）。ax 3200 (enemy), 3140 (s), 2700
(b, enemy), 2200 (b, praise).
１６６０ （ｓｈ）、 １６２０ （ｓ）、 １６００
（ｓｈ）、 １４２０ （ｍ）。1660 (sh), 1620 (s), 1600
(sh), 1420 (m).
１４００ （ｓ）、 １３７０ （ｓｈ）、 １３４０
（ｗ）、 １３１０ （ｗ）。1400 (s), 1370 (sh), 1340
(w), 1310 (w).
１２３５ （冒）、 １０９５ （ｗ）、 １０３０
（讐＞、 ９８０ （ｗ）、 ９５０（ｗ）、 ９０５
（ｗ）、 ８３０ （ｗ）、 ８１０ （ｗ）、 ７
６０ （ｗ） ａｍ−’’ＨＮＭＲ： （Ｄ、Ｏ，外部
標準ＴＭＳ、Ｓ ） １．５０ （ｔ、 ＣＨｓＪ＝
７．５Ｈｚ＞、 ３．０６ （ｑ、 Ｊ＝７．５
Ｈｚ、 ｘチル基 −ＣＨ，−）。1235 (blank), 1095 (w), 1030
(enemy>, 980 (w), 950 (w), 905
(w), 830 (w), 810 (w), 7
60 (w) am-''HNMR: (D, O, external standard TMS, S) 1.50 (t, CHsJ=
7.5Hz>, 3.06 (q, J=7.5
Hz, x thyl group -CH,-).
３．９３ （ｔ、 Ｊ＝７．５）１ｚ、 ＞Ｃ）
Ｉ−）、 １．９３−２．５１ （ｍ、 ピロリ
ジン、 Ｃ５−Ｈａ、 Ｃ４−Ｈａ）、 ２．８０
−３．４０ （ｍ、 ピロリジン、 Ｃ２−ＨＡ、
Ｃａ−ＨＡ）、 ３．４０−３．８３ （ｍ、
ピロリジン、 Ｃａ−Ｈｌ Ｃ５−ＨＢ）
金（■）７
実施例１で得られたジニトラト体玉の水溶液Ｌ４ｍｌ（
化合物玉の１ 、６０ｍｍｏｌに相当）にシュウ酸ナト
リウム２１４ｍｇ（１、６０ｍｍｏｌ）を加えて溶かし
、１５分間室温で攪拌し、−夜装置する。生成した結晶
を濾取し、水から再結晶して４７６ｍｇの化合物ヱを得
る。3.93 (t, J=7.5)1z, >C)
I-), 1.93-2.51 (m, pyrrolidine, C5-Ha, C4-Ha), 2.80
-3.40 (m, pyrrolidine, C2-HA,
Ca-HA), 3.40-3.83 (m,
Pyrrolidine, Ca-Hl C5-HB) Gold (■) 7 4 ml of the aqueous solution of dinitrate bodies obtained in Example 1 (
Add 214 mg (1.60 mmol) of sodium oxalate to the compound (equivalent to 1.60 mmol) and dissolve it, stir at room temperature for 15 minutes, and set aside overnight. The formed crystals were collected by filtration and recrystallized from water to obtain 476 mg of Compound (2).
収率ニア３．０％
融点：１９４〜１９８℃（分解）
元素分析 ＣｓＨ＋ ｔＮ＊ｏ４ｐｔ・（ＨｌＯ）１と
して計算値（％）：Ｃ，１７，６ＪＨ，３，９６；Ｎ、
６．８８；Ｐｔ、 ４７．９０
実測値（Ｘ） ： Ｃ，１７，９８、Ｈ，３，９１、Ｎ
、 ６．９８ ；Ｐｔ、 ４８．１１
３１５０ （ｓ）、 １６９０ （ｓ）、 １６７０
（ｓ）、 １４００ （ｓ）、 １３３０（ｗ）、 １
２６０ （ｍ＞、 １１７０ （ｂ、ｗ）、 １０５０
（ｗ）、 ９００（ｍ）、 ８００ （ｓ） ａｍ−
’
（以下余白）
医Ｊ己１−１
１亘皇工１１こ
ジニトラト体工の水溶液４３．７ｇ（５，０ｍｍｏｌの
化合物土を含有）を２０ｍ１まで濃縮し、２０％ＫＣＩ
水溶液６ｍｌを加え、５０°Ｃで３０分間反応きせる。Yield near 3.0% Melting point: 194-198℃ (decomposition) Elemental analysis CsH+ Calculated value (%) as tN*o4pt・(HlO)1: C, 17,6JH, 3,96;N,
6.88; Pt, 47.90 Actual value (X): C, 17,98, H, 3,91, N
, 6.98; Pt, 48.11 3150 (s), 1690 (s), 1670
(s), 1400 (s), 1330 (w), 1
260 (m>, 1170 (b, w), 1050
(w), 900 (m), 800 (s) am-
' (Left below) 43.7 g of an aqueous solution (containing 5.0 mmol of compound soil) of Koji Nitrato Tai Kou was concentrated to 20 ml, and 20% KCI was added.
Add 6 ml of aqueous solution and react at 50°C for 30 minutes.
析出した化合物互の淡黄色結晶を水冷後、濾取する。収
量二１．５９ｇ
収率：９０％
ｍ、ｐ、：１８０″Ｃ〜（分解）
元素分析 Ｃ４Ｈ１ｘＮｔｃｌｔＰｔとして計算値（％
）；Ｃ，１３，５７，Ｈ，３，４２，Ｎ、 ７．９１゜
Ｃ１，２０，０２； Ｐｔ、 ５５．０９実測値（１）
； Ｃ，１３，６９； Ｈ，３，３８； Ｎ、 ７．
８６ 。The pale yellow crystals of the precipitated compound were cooled with water and then collected by filtration. Yield: 21.59g Yield: 90% m, p,: 180″C~ (decomposition) Elemental analysis Calculated value as C4H1xNtcltPt (%
); C, 13,57, H, 3,42, N, 7.91°C1,20,02; Pt, 55.09 Actual value (1)
; C, 13,69; H, 3,38; N, 7.
86.
Ｃ１，１９，７６ＨＰｔ、 ５４．３４ＩＲ二 νＮｕ
” １ ３２７０ （ｍ＞、 ３１７５ （ｓ）
、 １６３０ （ｂｗ）。C1,19,76HPt, 54.34IR2 νNu
” 1 3270 (m>, 3175 (s)
, 1630 (bw).
ａｘ
１５５０ （ｂｖ）、 １３２０ （ｗ）、 １３
００ （ｍ）、 １２９０ （ｓｈ＞。ax 1550 (bv), 1320 (w), 13
00 (m), 1290 (sh>.
Ｈａ０ （ｗ）、 １１７５ （ｗ）、 １０５５
（ｍ）、 ９２０ （ｓｈ）、 ９１０（ｍ）、
９００ （ｗ）、 ８２０ （ｗ） ｃｍ−’リ
ジン 白金（ＩＩ ｌＯａ、１０ｂ（１０ａと１０ｂ
は互に異性体の関係にあるが、構造との対応は不明）
ジニトラト体工の水溶液９ｘ、９ｇ（ｔｏ、５ｍｍｏｌ
の化合物土を含有）を３０ｍ１に濃縮し、陰イオン交換
樹脂、ダイヤイオン５Ａ−１０Ａ （ＯＨ−型）７０ｍ
ｌを充填したカラムを通して化合物互の溶液（１０５ｍ
ｌ）を調製する。グリコール酸７９９ｍｇ（１０、５ｍ
ｍｏｌ）、グリフール酸ナトリウム２．１ｇ（２１ｍｍ
ｏｌ）を加え、６０″Ｃで１時間加温する。Ha0 (w), 1175 (w), 1055
(m), 920 (sh), 910 (m),
900 (w), 820 (w) cm-' Lysine Platinum (II lOa, 10b (10a and 10b
are in an isomer relationship with each other, but the correspondence with the structure is unknown) Aqueous solution of dinitrate 9x, 9 g (to, 5 mmol)
Containing compound soil) was concentrated to 30ml, and anion exchange resin, Diaion 5A-10A (OH- type) was added to 70ml.
A solution of each compound (105 m
Prepare l). Glycolic acid 799mg (10,5m
mol), sodium glyfurate 2.1g (21mm
ol) and heated at 60″C for 1 hour.
反応液のｐ）Ｉを７．４に調整し、さらに５時間加温す
る０反応液を濃縮し、残置体上にメタノール５０ｍ１を
注ぎ短時間加温後、不溶物を除去する。メタノール溶液
を２０ｍ１に濃縮し、シリカゲルを充填したカラムを通
して、ＴＬＣ（９０％メタノール）上Ｒｆ＝０．４２（
１０ａ）およびＲｆ−０、３０（１０ｂ）にスポットを
示す溶出液を集める０次いで、ローパーカラムを通して
各成分を分離し、組上ユａ１．３５ｇおよび粗−Ｌｌ上
１．４０ｇを得る。机上且１をメタノール−アセトンか
ら再結晶し、９０℃で６時間真空乾燥して０．３分子の
メタノールを結晶溶媒に含む練上±１の淡黄色結晶１．
１５ｇを得る（収率：３０％）。The p)I of the reaction solution is adjusted to 7.4 and heated for further 5 hours.The reaction solution is concentrated, 50 ml of methanol is poured onto the residue, and after heating for a short time, insoluble materials are removed. The methanol solution was concentrated to 20 ml and passed through a column packed with silica gel to obtain Rf = 0.42 on TLC (90% methanol).
Collect the eluate showing spots at 10a) and Rf-0, 30 (10b). Then, separate each component through a Roper column to obtain 1.35 g of assembled A and 1.40 g of crude Ll. 1 on a desk was recrystallized from methanol-acetone and dried under vacuum at 90°C for 6 hours to give pale yellow crystals 1.±1.
15 g are obtained (yield: 30%).
同様に、机上±１をメタノールから再結晶して９０℃で
６時間真空乾燥し、練上ｏｂの微黄色結晶１．２８ｇを
得る（収率：３４％）。Similarly, Desktop ±1 was recrystallized from methanol and vacuum dried at 90° C. for 6 hours to obtain 1.28 g of pale yellow crystals of Kneaded ob (yield: 34%).
異性体１０ ａ （Ｒｆ＝０．４２）
融点：１５５〜１８５℃（分解）
元素分析 Ｃ６Ｈ＋ａＮ＊０ｓＰｔ（ＣＨａＯＨ）ｏ、
ｍとして計算値（％） ： Ｃ，２０，６２； Ｈ，４
，１７； Ｎ、 ７．６０ 。Isomer 10a (Rf=0.42) Melting point: 155-185℃ (decomposition) Elemental analysis C6H+aN*0sPt(CHaOH)o,
Calculated value as m (%): C, 20, 62; H, 4
, 17; N, 7.60.
Ｐｔ、 ５３．１６
実測値（％）：Ｃ，１９，９４，Ｈ，４，２４，Ｎ、
７．５３゜Ｐｔ、 ５２．６６
エＲニジＮｕ”１３５５０ （ｓｈ）、 ３２００ （
ｂｓ＞、 ３１００ （ｂｍ）。Pt, 53.16 Actual value (%): C, 19,94, H, 4,24, N,
7.53゜Pt, 52.66 Er Niji Nu”13550 (sh), 3200 (
bs>, 3100 (bm).
ａｘ
１６３５ （ｓ）、 １６１０ （ｓ）、 １３５０
（ｓ）、 １３０５ （ｍ）、 １０１０５５（、１０
５０（ｍ）、 ９２０ （ｍ）、 ９００ （ｗ）、
８６５ （豐）。ax 1635 (s), 1610 (s), 1350
(s), 1305 (m), 101055 (, 10
50 (m), 920 (m), 900 (w),
865 (fū).
７６０ （ｗ）、 ７１５ （賀） ａｍ伺’）ＩＮＭ
Ｒ： （Ｄ＊Ｏ，外部標準ＴＭＳ、ｌ； ） ： ２．
２３ （ｂｍ、 Ｃ５−ＨＩ Ｃ４−Ｈｌ＞、 ３．１
５ （ｂｍ、 Ｃｍ−ＨＡ、 ＣＢ−ＨＡ）、３．６０
（ｂｍ、 Ｃｓ−Ｈｍ、Ｃ５−Ｈａ）、 ３．８０ （
ｓ、 ＭｅＯＨ）、 ４．５３ （ｓ。760 (w), 715 (ga) am visit') INM
R: (D*O, external standard TMS, l; ): 2.
23 (bm, C5-HI C4-Hl>, 3.1
5 (bm, Cm-HA, CB-HA), 3.60
(bm, Cs-Hm, C5-Ha), 3.80 (
s, MeOH), 4.53 (s.
Ｊ ｌｓ ５ａｔ−Ｈ”３６．ＯＨ７，グソコラト、Ｃ
Ｈ，）異性体１立上ＣＲｆ＝０．３０ ）
融点：２０９〜２１２℃（分解）
元素分析 ＣｓＨ＋ａＮｔＯ＋ＰｔトシＹ−計算値（Ｘ
）：Ｃ，２０，１７；）Ｉ、 ３．９５．Ｎ、 ７．８
４゜Ｐｔ、 ５４．６０
実測値ｍ： Ｃ，２０，０１； Ｈ，３，８９、Ｎ、
７．７９ 。J ls 5at-H”36.OH7, Gusokorat, C
H,) Isomer 1 rising CRf=0.30) Melting point: 209-212℃ (decomposition) Elemental analysis CsH+aNtO+Pt Toshi Y-calculated value (X
):C,20,17;)I, 3.95. N, 7.8
4°Pt, 54.60 Actual value m: C, 20,01; H, 3,89, N,
7.79.
Ｐｔ、 ５５．００
ＩＲ： ｖＮｕｊ０’ ３２５０ （ｍ）、 ３１６０
（ｓ）、 １６２５ （ｓ）。Pt, 55.00 IR: vNuj0' 3250 (m), 3160
(s), 1625 (s).
ａｘ
１６００ （ｓ）、 Ａ３６０ （ｓン、 １
３４０ （ｓ）、 Ｌ３１０ （ｍ＞、
１２２０（ｗ）、 １１７５ （ｗ）、 １０
６５ （ｓ）、 １０４０ （ｍ＞、 ９３０
（ｍ＞。ax 1600 (s), A360 (s), 1
340 (s), L310 (m>,
1220(w), 1175(w), 10
65 (s), 1040 (m>, 930
(m>.
９２０ （ｍ）、 ９０５ （ｍ）、 ８９０ （ｗ）
、 ８６０ （ｗ）、 ７６０ （ｗ）Ｃｍ−’
’ＨＮＭＲ： （Ｄ、Ｏ，外部標準、ＴＭＳ ｌ； ）
２．２４ （ｂｍ、 Ｃ５−Ｈｘ、 Ｃａ−Ｈｚ）
、 ３．２３ （ｂｍ、 Ｃｔ−ＨＡ、 Ｃａ
−ＨＡ）、 ３．６４（ｂｍ、 Ｃａ−Ｈａ、Ｃ１−Ｈ
ａ）、 ４．５７ （ｓ、 Ｊ＋ｔａｐｔ−）１＝３１
．５Ｈｚ、 グソコラト、 ＣＨａ）
キシラド）（ピペリジン 白金（ｎ）１３Ｋ［ｐｔｃｌ
、（ＮＨ３）］ Ｋ［ｐｔｘ
、（Ｎ）Ｉ、）コａ）：（アンミン）（シス−ショート
） ピペリ化合物１５．３６ｇを用いて実施例１−（ａ
）［Ｐｔ、ＣＩＩ（ＮＨ，）（ＯＨ）コ −８３／ １
７ｗ／、ｒの混合物８．７０ｇを得る。収率：９７％
融点＝１１０°Ｃ〜（分解）
元素分析 Ｃａ）ＩＩ 、Ｎ＊Ｃ１゜、。ＩＩ、ａａＰ
ｔとして計算値（％） ： Ｃ，１１，２７、Ｈ，２，
６５、Ｎ、 ５．２５ 。920 (m), 905 (m), 890 (w)
, 860 (w), 760 (w) Cm-''HNMR: (D, O, external standard, TMS l; )
2.24 (bm, C5-Hx, Ca-Hz)
, 3.23 (bm, Ct-HA, Ca
-HA), 3.64 (bm, Ca-Ha, C1-H
a), 4.57 (s, J+tapt-)1=31
．． 5Hz, Gusocolato, CHa) Xylado) (Piperidine Platinum (n) 13K [ptcl
, (NH3)] K[ptx
, (N)I,)co a): (ammine) (cis-short) Example 1-(a
)[Pt, CII(NH,)(OH)Co-83/1
8.70 g of a mixture of 7 w/, r is obtained. Yield: 97% Melting point = 110°C ~ (decomposition) Elemental analysis Ca) II, N*C1°,. II, aaP
Calculated value as t (%): C, 11, 27, H, 2,
65, N, 5.25.
Ｐｔ、 ３６．６０
実測値（％） ： Ｃ，ｔｔ、４ｓＨＨ，２，６８１，
ｓ、ｔｏＨＰｔ、 ３６．３１
実施例１−（ｂ）と同様にして、化合物１１６．５０ｇ
（１１，８ｍｍｏｌ）から、化合物−１２，を１１ 、
５ｍｍｏｌ含む水溶液１１８ｇを得る。この溶液の５．
０ｇを濃縮し、真空乾燥して微黄色ガラス状固体２０９
ｍｇを得る。収率：９９％’ＨＮＭＲ： （Ｄ、Ｏ，外
部標準ＴＭＳ、δ） ２．０５ （ｂｍ、 Ｃ５−Ｌ、
Ｃ−−Ｈａ、 Ｃａ−Ｈａ）、３．２５” （ｂｍ、
Ｃａ−Ｌ、Ｃ５−Ｌ）。Pt, 36.60 Actual value (%): C, tt, 4sHH, 2,681,
s, toHPt, 36.31 116.50 g of compound in the same manner as in Example 1-(b)
(11.8 mmol), compound-12, 11,
118 g of an aqueous solution containing 5 mmol is obtained. 5 of this solution.
Concentrate 0g and dry in vacuum to obtain a pale yellow glassy solid 209
Get mg. Yield: 99%'HNMR: (D, O, external standard TMS, δ) 2.05 (bm, C5-L,
C--Ha, Ca-Ha), 3.25" (bm,
Ca-L, C5-L).
３．７３ （Ｃ，−Ｉｓ、 Ｃｏ−ｌ５＞、 ６．２０
（ｖｂ、 ＮＨ，ＮＨ，）（本 ブロードなためＪ
、ｓ ａＰｔ−Ｈは読めず）ジニトラト体−１２３，２
６ｍｍｏｌを含む水溶液３０ｍ１を陰イオン交換樹脂ダ
イヤイオン５Ａ−１ＯＡ（ＯＨ−型）を充填したカラム
に通す、溶出液に４６７ 、４ｍｇ（３、２４ｍｍｏｌ
）の１．１−シクロブタンカルボン酸を加え、室温で０
．５時間攪拌する。反応液を濃縮して化合物上１を結晶
として得る。収量：１．２１ｇ（収率：８１．５％）融
点：２００°Ｃ〜（分解）
元素分析 Ｃａ ＋Ｈ＊ｏＮ＊０ａＰｔ・（Ｕ＊Ｏ）と
して計算値（１）：Ｃ，２８，８９；Ｈ，４，８５，Ｎ
、 ６．１２ｉＰｔ、 ４２．６５
実測値ｍ： Ｃ，２ｇ、９３ ； Ｈ，４，９１、Ｎ、
６．２７ ；Ｐｔ、 ４２．７３
ＩＲ： ｖＮｕｊ０１３５００ （ｍ）、 ３４５０
（ｓｈ）、 ３２５０ （ｍ）。3.73 (C, -Is, Co-l5>, 6.20
(vb, NH, NH,) (hon broad na J
, saPt-H cannot be read) dinitrato-123,2
Pass 30 ml of an aqueous solution containing 6 mmol through a column packed with anion exchange resin Diaion 5A-1OA (OH-type).
) of 1.1-cyclobutanecarboxylic acid was added, and the mixture was heated to 0 at room temperature.
．． Stir for 5 hours. The reaction solution is concentrated to obtain Compound 1 as crystals. Yield: 1.21g (yield: 81.5%) Melting point: 200°C ~ (decomposition) Elemental analysis Calculated value as Ca + H*oN*0aPt・(U*O) (1): C, 28, 89; H, 4, 85, N
, 6.12iPt, 42.65 Actual value m: C, 2g, 93; H, 4,91, N,
6.27; Pt, 42.73 IR: vNuj013500 (m), 3450
(sh), 3250 (m).
ｍａｘ
３１７０ （ｓｈ）、 ３１４０ （ｍ＞、 ３１
００ （ｓｈ）、 １６３０ （ｓ）。max 3170 (sh), 3140 (m>, 31
00 (sh), 1630 (s).
１６００ （ｓ）、 １５８０ （ｓｈ）、 １５
７（１（ｓｈ）、 １５５０ （ｓｈ）。1600 (s), 1580 (sh), 15
7 (1 (sh), 1550 (sh).
１５４０ （ｓｈ）、 １４４５ （ｍ＞、
１４１５ （ｓｈ）、 １３６０ （ｓ）
。1540 (sh), 1445 (m>,
1415 (sh), 1360 (s)
.
１３１０ （ｗ）、 １２８０ （ｗ）、 １２４
０ （ｗ）、 １２３０ （ａ＋）、 １２１５（
ｗ）、 １１３０ （ｗ）、 １１１０ （ｍ）、
１０７０ （ｗ）、 １０２０ （ｗ）。1310 (w), 1280 (w), 124
0 (w), 1230 (a+), 1215 (
w), 1130 (w), 1110 (m),
1070 (w), 1020 (w).
９４０ （ｗ）、 ８９０ （ｍ）、 ８５５ （
ｍ）、 ８０５ （貿）、 ７７０ （讐）。940 (w), 890 (m), 855 (
m), 805 (trade), 770 (enemy).
７５０ （ｗ）ａｍ−’
’ＨＮＭＲ： （Ｄａｄ、 外部標準 ＴＭＳ、ｌ
； ） ２．０３ （ｂｍ、 ピペリジン、
Ｃ５−Ｈｚ、 Ｃ４−）１！、 Ｃ６−Ｈｔ＞、
２．３４ （Ｑ、 シクロブタン、 Ｃ５−Ｈ
ｘ）、 ３．３３ （ｔ、 シクロブタン、 Ｃ
，−Ｈ，、Ｃ，−旧）、 ２．９６−３．５１ （
ｂｍ、 ピペリジン、 Ｃ１−ＨＡ、 Ｃ５−Ｈ
Ａ）、 ３．５１−４．０４（ｂｍ、 ピペリジン
、 Ｃ，−Ｈ，、ｃｓ−ｕｓ）（以下余白）
実施例６で得られたジニトラト体よ１の水溶液２５ｍ１
（３、６ｍｍｏｌの化合物１主を含有）にエチルマロン
酸５０２ 、４ｍｇ（３、８０ｍｍｏｌ）を加えて溶か
し、１０％Ｎａｏ）ＩにてｐＨ−７，０に調節する。室
温で約１時間反応させる。５０℃で濃縮後、油状残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する
。Ｒｆ−０，６６（９５％メタノール）の成分を集める
。750 (w)am-''HNMR: (Dad, external standard TMS, l
) 2.03 (bm, piperidine,
C5-Hz, C4-)1! , C6-Ht>,
2.34 (Q, cyclobutane, C5-H
x), 3.33 (t, cyclobutane, C
, -H,,C, -old), 2.96-3.51 (
bm, piperidine, C1-HA, C5-H
A), 3.51-4.04 (bm, piperidine, C, -H,, cs-us) (blank below) 25 ml of aqueous solution of dinitrato compound 1 obtained in Example 6
(containing 3.6 mmol of Compound 1) was added 4 mg (3.80 mmol) of ethylmalonic acid 502 and dissolved therein, and the pH was adjusted to -7.0 with 10% Nao)I. Allow to react at room temperature for about 1 hour. After concentration at 50° C., the oily residue is purified by silica gel column chromatography. Collect the components of Rf-0,66 (95% methanol).
溶出液を濃縮し、水から再結晶し８２６．９ｍｇの化合
物上Ａを得る。The eluate was concentrated and recrystallized from water to obtain 826.9 mg of Compound A.
収率：５１．．６％
融点：１８８°Ｃ〜（分解）
元素分析 Ｃ３゜Ｈ□Ｎ＊０４ＰＩＨ１０として計算値
（Ｘ） ： Ｃ，２６，９７； Ｈ，４，９８； Ｎ、
６．２９゜Ｐｔ、 ４３．８０
実測値（Ｘ） ： Ｃ，２６，６８、Ｈ，４，９０、Ｎ
、 ６．３７ 。Yield: 51. ．． 6% Melting point: 188°C ~ (decomposition) Elemental analysis Calculated value (X) as C3°H□N*04PIH10: C, 26,97; H, 4,98; N,
6.29゜Pt, 43.80 Actual value (X): C, 26,68, H, 4,90, N
, 6.37.
Ｐｔ、 ４３．９０
１ＲニジＮｕ”１３４００ （ｍ）、 ３２８０ （ｍ
＞、 ３２００ （ｓｈ）。Pt, 43.90 1R Niji Nu”13400 (m), 3280 (m
>, 3200 (sh).
ｍａｘ
３１００ （ｍ）、 １６１５ （ｓ）、 １５９
０ （ｓ）、 １４０５ （ｓ）、 １３８５（ｓ
）、 １３６０ （ｓｈ）、 １３３０ （ｗ）、
１３００ （ｗ）、 １２３０（ｗ）、 １１
９０ （ｗ）、 １１４０ （ｗ）、 １０８５
（ｗ）、 １０２０ （ｗ）。max 3100 (m), 1615 (s), 159
0 (s), 1405 (s), 1385 (s)
), 1360 (sh), 1330 (w),
1300 (w), 1230 (w), 11
90 (w), 1140 (w), 1085
(w), 1020 (w).
９７０ （冒）、 ９４０ （す、 ８８０ （讐
＞、 ａａｏ （ｗ）、 ８３０ （す。970 (blank), 940 (su, 880 (enemy), aao (w), 830 (su.
８１５ （ｓｈ）、 ８０５ （ｓｈ）、 ７６０
（ｗ）、 ６９５ （ｗ） Ｃｍ−’’ＨＮＭＲ：
（ＤＩＯ，外部標準ＴＭＳ、δ） １．５０ （ｔ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ＋ −ＣＲ２）、 ２．０６
（ｂｍ、 ピペリジン、 Ｃｎ−Ｈｔ、 Ｃ４−Ｈｔ
、 Ｃｓ−Ｈｔ）、 ３．０７ （ｄ、 ｑ、
（ｄ）Ｊ＝９Ｈｚ、 （ｑ）Ｊ＝７．５Ｈｚ、
エチル。815 (sh), 805 (sh), 760
(w), 695 (w) Cm-''HNMR:
(DIO, external standard TMS, δ) 1.50 (t,
J=7.5Hz+ -CR2), 2.06
(bm, piperidine, Cn-Ht, C4-Ht
, Cs-Ht), 3.07 (d, q,
(d) J=9Hz, (q) J=7.5Hz,
ethyl.
−ＣＨｍ−）、 ２．７５−３．５０ （ｂｍ、
ピペリジン Ｃ，−ＨＡ、 Ｃａ−ＨＡ）。-CHm-), 2.75-3.50 (bm,
piperidine C,-HA, Ca-HA).
３．５０−３．９６ （ｂｍ、 ピペリジン Ｃａ
−Ｈｓ、 Ｃ５−ｕｓ）火１■Ｌ一旦
金（Ｉｆ）１５
実施例６で得られたジニトラト体化合物１２の水溶液１
５ｍ１（１、８０ｍｍｏｌの−１２，を含有）を陰イオ
ン交換樹脂ダイヤイオン５Ａ−１ＯＡ （ＯＨ−型）
約２５ｍ１を充填したカラムを通す。アルカリ性溶出液
を集め、２２２ｍｇのシュウ酸（１、７６ｍｍｏｌ）を
加え室温で１．５時間反応させる。3.50-3.96 (bm, piperidine Ca
-Hs, C5-us) Tue 1 L Once gold (If) 15 Aqueous solution 1 of dinitrato compound 12 obtained in Example 6
5ml (containing 1.80mmol of -12) was added to anion exchange resin Diaion 5A-1OA (OH-type)
Pass through a column packed with approximately 25 ml. The alkaline eluate was collected, 222 mg of oxalic acid (1.76 mmol) was added, and the mixture was allowed to react at room temperature for 1.5 hours.
生成した固体を水から再結晶して５３５．７ｍｇの化合
物−１」−を得る。（収率ニア７．２％）融点：２２５
°Ｃ〜（分解）
元素分析 ＣｔＨ＋ ａＮｔｏａＰｔとして計算値（Ｘ
） ： Ｃ，２１，８２，Ｈ，３，６６； Ｎ、 ７．
２７゜Ｐｔ、 ５０．６３
実測値（％）：Ｃ，２１，４７’；Ｈ，３，７７；Ｎ、
７．２３゜Ｐｔ、 ５０．２９
１ＲニジＮｕｊ０’ ３４５０ （ｂｗ）、 ３２７
０ （ｓｈ）、 ３２３０ （ｍ）。The produced solid is recrystallized from water to obtain 535.7 mg of compound-1''. (Yield near 7.2%) Melting point: 225
°C ~ (decomposition) Elemental analysis Calculated value as CtH+ aNtoaPt (X
): C, 21, 82, H, 3, 66; N, 7.
27°Pt, 50.63 Actual value (%): C, 21,47'; H, 3,77; N,
7.23゜Pt, 50.29 1R Niji Nuj0' 3450 (bw), 327
0 (sh), 3230 (m).
ａｘ
３１７５ （ｍ）、 ３１００ （ｍ＞、 ２
４５０ （賀＞、 ２２００ （す、 １６８
５（ｓ）、 １６５０ （ｓ）、 １６７０ （ｓｈ）
、 １５９０ （ｓｈ）、 １４５０（ｓｈ）、 １３
７５ （ｓ）、 １３５０ （ｓｈ）、 １３３５ （
ｍ＞、 １３１５（ｗ）、 １２７５ （ｗ）、 １２
４０ （ｍ）、 １２３０ （ｓｈ）、 １１４０（ｗ
）、 １１０５ （ｗ）、 １０２５ （ｗ）、 １０
１０ （ｗ）、 ９４０ （ｍ）。ax 3175 (m), 3100 (m>, 2
450 (Ka>, 2200 (Su, 168)
5 (s), 1650 (s), 1670 (sh)
, 1590 (sh), 1450 (sh), 13
75 (s), 1350 (sh), 1335 (
m>, 1315 (w), 1275 (w), 12
40 (m), 1230 (sh), 1140 (w
), 1105 (w), 1025 (w), 10
10 (w), 940 (m).
８６５ （ｍ）、 ８５０ （ｍ）、 ８００ （ｓ）
ａｍ−’（以下余白）
実施例 ９
ジニトラト体上１の水溶液１３．０ｇ（１，３ｍＩｒ１
０１の化合物Ｕを含有）を実施例４と同様に処理し、淡
黄色結晶として化合物１亙４３０ｍｇを得る。収率：９
０％
融点：１９０°Ｃ〜（分解）
元素分析 Ｃ６ＨＩ ａＮｔｃｌｌＰｔとして計算値（
％） ： Ｃ，１６，３１、Ｈ，３，８３； Ｎ、 ７
．６１ ；ＣＩ、 １９．２６；Ｐｔ、 ５２．９８実
測値（％）：Ｃ，１６，４４，Ｈ，３，８ＪＮ、 ７．
６０；Ｃ１，１９，５５ＨＰｔ、 ５３．０１ｕｊｏｌ
ＩＲニジ ３２６０ （ｍ＞、 ３２００ （ｓ）
、 ３１７５ （ｓ）。865 (m), 850 (m), 800 (s)
am-' (hereinafter blank) Example 9 13.0 g of aqueous solution of 1 on dinitrate body (1,3 mIr1
01 (containing Compound U) was treated in the same manner as in Example 4 to obtain 430 mg of Compound 1 as pale yellow crystals. Yield: 9
0% Melting point: 190°C ~ (decomposition) Elemental analysis Calculated value as C6HI aNtcllPt (
%): C, 16,31, H, 3,83; N, 7
．． 61; CI, 19.26; Pt, 52.98 Actual value (%): C, 16,44, H, 3,8 JN, 7.
60; C1,19,55HPt, 53.01ujol IR Niji 3260 (m>, 3200 (s)
, 3175 (s).
ａｘ
１６４０ （ｍ）、 １５９５ （ｗ＞、 １５５
０ （ｍ＞、 １３５０ （ｗ）、 １３３０（ｍ
＞、 １３１５ （ｓ）、 １２８０ （ｗ）、
１２２５ （ｗ）、 １２００ （ｗ）。ax 1640 (m), 1595 (w>, 155
0 (m>, 1350 (w), 1330 (m
>, 1315 (s), 1280 (w),
1225 (w), 1200 (w).
１１３５ （ｗ）、 １０８０ （ｗ）、 １０３
５ （ｍ）、 １０２０ （ｗ）、 ８６０（誓）
、 ８２０ （ｍ＞、 ７８５ （賀）ｃｍ−’実
施例 １０
（１８ａと１８ｂは互に異性体の関係にあるが、構造と
の対応は不明）
ジニトラト体−Ｌ」−の水溶液１００ ｇ （１０ｍｍ
ｏｌの化合物ユを含有）を実施例５と同様に反応させて
処理し、メタノール／アセトン−１／１０ｗ／ｗから再
結晶して淡黄色結晶の上８ａＯ，７５ｇを得る。収率：
２０％
同様にして、メタノールから再結晶して淡黄色結晶の１
互１１．２８ｇを得る。収率：３５％異性体上工ａ（Ｒ
ｆ−０，４５）
融点：１８０〜１９０℃（分解）
元素分析 ＣｔＬ ５ＮｔｏｓＰｔとして計算値（％）
： Ｃ，２２，６４； Ｈ，４，３４； Ｎ、 ７．
５４ ；Ｐｔ、 ５２．５４
実測値（Ｘ） ： Ｃ，２２，２１； Ｈ，４，４７；
Ｎ、 ７．６４ ；Ｐｔ、 ５１．８２
ＩＲ： ｖ”ｊ０１３２５０ （ｓｈ）、 ３１６０
（ｂｍ）、 ３０７０ （ｂｍ）。1135 (w), 1080 (w), 103
5 (m), 1020 (w), 860 (oath)
, 820 (m>, 785 (Ka) cm-'Example 10 (18a and 18b are isomers with each other, but their correspondence with the structure is unknown) 100 g (10 mm
ol (containing the compound y) was reacted and treated in the same manner as in Example 5, and recrystallized from methanol/acetone-1/10 w/w to obtain 75 g of 8aO as pale yellow crystals. yield:
20% Similarly, recrystallize from methanol to obtain pale yellow crystals.
11.28 g of each was obtained. Yield: 35% isomer upper a(R
f-0,45) Melting point: 180-190℃ (decomposition) Elemental analysis Calculated value as CtL 5NtosPt (%)
: C, 22,64; H, 4,34; N, 7.
54; Pt, 52.54 Actual value (X): C, 22,21; H, 4,47;
N, 7.64; Pt, 51.82 IR: v”j013250 (sh), 3160
(bm), 3070 (bm).
ａｘ
１６３５ （ｓ）、 １６１０ （ｓ）、
１３４０ （ｓ）、 Ｌ３００ （ｓ）、 １
２７５（讐＞、 １２２０ （賀）、 １１９０ （ｗ
）、 １１３０ （ｗ）、 １０８０ （ｍ）。ax 1635 (s), 1610 (s),
1340 (s), L300 (s), 1
275 (enemy), 1220 (ga), 1190 (w
), 1130 (w), 1080 (m).
１０４０ （ｍ）、 １０３０ （ｗ）、 １
００５ （す、 ９３５ （ｖ）、 ８７５（
誓＞、 ８５０ （ｗ）、 ７５０ （ｗ）、
７１５ （ｗ） ｃｍ−’’ＨＮＭＲ： （Ｄ、Ｏ，外
部標準ＴＭＳ、 ｌ； ） ２．０３ （ｂｍ、 Ｃｓ
−Ｈｌ、ｃ４−ＬＩ Ｃｓ−Ｈｌ）、 ３．２０
（ｂｍ、 Ｃ１−ＨＡ、Ｃ５−ＨＡ）。1040 (m), 1030 (w), 1
005 (su, 935 (v), 875 (
Oath>, 850 (w), 750 (w),
715 (w) cm-''HNMR: (D, O, external standard TMS, l; ) 2.03 (bm, Cs
-Hl, c4-LI Cs-Hl), 3.20
(bm, C1-HA, C5-HA).
３．７０ （ｂｍ、 Ｃ２−Ｈｌ、 Ｃｍ−ｌ５）、
４．５３ （！Ｂ、 Ｊ＋＊ａＰｔ−Ｈｚ３６Ｈｚ
、 グリコラ）ＣＨＩ）
異性体−Ｌ」一旦（Ｒｆ−０，３４）
融点＝１９０〜２１５℃（分解）
元素分析 Ｃｙｓｔ ＪｔＯｓＰｔとして計算値（Ｘ）
： Ｃ，２２，６４、Ｈ，４，３４、Ｎ、 ７．５４
。3.70 (bm, C2-Hl, Cm-l5),
4.53 (!B, J+*aPt-Hz36Hz
, Glycola)CHI) Isomer-L" (Rf-0,34) Melting point = 190-215℃ (decomposition) Elemental analysis Calculated value as Cyst JtOsPt (X)
: C, 22, 64, H, 4, 34, N, 7.54
.
Ｐｔ、 ５２．５４
実測値（Ｘ） ： Ｃ，２２，５１、Ｈ，４，２４、Ｎ
、 ７．５７ 。Pt, 52.54 Actual value (X): C, 22,51, H, 4,24, N
, 7.57.
Ｐｔ、 ５２．４７
エＲニジＮｕ”１３２６０ （ｍ）、 ３２１０ （ｍ
）、 ３１７０ （ｓ）。Pt, 52.47 Er Niji Nu"13260 (m), 3210 (m
), 3170 (s).
ａｘ
１６２０ （ｓ）、 １５９５ （ｓ）、 １３５０
（ｓ）、 １３２５ （ｍ）、 １３１０（ｍ）、 １
２７０ （ｗ）、 １２２０ （ｗ）、 １１３０ （
ｗ）、 １１００ （ｗ）。ax 1620 (s), 1595 (s), 1350
(s), 1325 (m), 1310 (m), 1
270 (w), 1220 (w), 1130 (
w), 1100 (w).
１０７０ （ｍ）、 １０３０ （ｗ）、 １０２０
（ｗ）、 ９３０ （す、９２０（ｗ）、 ９１０ （
賀）、 ８６０ （ｍ）、 ８１０ （ｗ）、 ７５５
（ｍ）、 ７１５（背） ａｍ−’
’ＨＮＭＲ： （Ｄ、Ｏ，外部標準、 ＴＭＳ、δ）
２．０３ （ｂｍ、 Ｃｓ−Ｈ＊＝ ｃ４−ＬＩ Ｃ５
−Ｈｚ）、 ３．２５ （ｂｍ、 Ｃｌ−ＨＡｌ ＣＩ
−ＨＡ）。1070 (m), 1030 (w), 1020
(w), 930 (su, 920(w), 910 (
ga), 860 (m), 810 (w), 755
(m), 715 (back) am-''HNMR: (D, O, external standard, TMS, δ)
2.03 (bm, Cs-H*= c4-LI C5
-Hz), 3.25 (bm, Cl-HAl CI
-HA).
３．７０ （ｂｍ、 ＣＩ−Ｈｌｌ、Ｃｇ−）１ｓ）、
４．５３ （Ｓ、 Ｊ＋＋ａＰｔ−Ｈ”３１．５Ｈ
ｚ、 グリコラド、ＣＨりＩ
Ｋ［ＰｔＣ１，（ＮＨ，）］ −−÷ Ｋ［Ｐｔ
Ｉ 、（ＮＨ，）コ（式中、ｐは１または２の整数を表
わす。）化合物１７１６ｍｇ（２，Ｏｍｍｏｌ）、水７
、５ ｍｌの溶媒にＫ１１．９ｇ（１２，Ｏｍｍｏｌ
）を加えて生成した赤色溶液に、４−ピペリドン塩酸塩
（９７％）３６０ｍｇ（２，０Ｏｍｍｏｌ）を加え、次
いでｌＮ−ＮａＯＨ２，０ｍｌを加えると、淡黄色固体
が析出する。3.70 (bm, CI-Hll, Cg-)1s),
4.53 (S, J++aPt-H”31.5H
z, Glycolade, CHri I K[PtC1, (NH,)] --÷ K[Pt
I, (NH,)co (wherein p represents an integer of 1 or 2) compound 1716 mg (2, Ommol), water 7
, 11.9 g of K (12, Ommol
) to the resulting red solution, 360 mg (2.0 Ommol) of 4-piperidone hydrochloride (97%) is added, and then 2.0 ml of 1N-NaOH is added to precipitate a pale yellow solid.
室温遮光下、２時間攪拌し、析出固体を濾取し、これを
水、エタノール、エーテルの順に洗浄し、６０℃で真空
乾燥すると目的化合物上９８３０ａ＠を淡黄色固体とし
て得る。（白金の元素分析値よ（ｏ−Ｃ＞Ｈ）コ＝１３
／８７ ｗ／ｗ の混合物と推定きれる。）
収率：８６％
融点＝１６５℃〜（分解）
元素分析（ＣａＨ＋ ！Ｎｌ０ＣＩ。ｓｅＬ＋、＋＋Ｐ
ｔとして）計算値（％＞ ： Ｃ，１２，４２，Ｈ，２
，５０； Ｎ、 ５．７９ 。The mixture is stirred at room temperature in the dark for 2 hours, and the precipitated solid is collected by filtration, washed successively with water, ethanol, and ether, and dried under vacuum at 60° C. to obtain the target compound 9830a@ as a pale yellow solid. (Elemental analysis value of platinum (o-C>H) = 13
It can be estimated that it is a mixture of /87 w/w. ) Yield: 86% Melting point = 165°C ~ (decomposition) Elemental analysis (CaH+!Nl0CI.seL+, ++P
t) Calculated value (%>: C, 12, 42, H, 2
,50; N, 5.79.
Ｐｔ、 ４０．３３
実測値（％） ： Ｃ，１２，３２，Ｈ，２，５０、Ｎ
、 ５．７０゜Ｐｔ、 ４０．２９
ＩＲ： しＮｕ”’ ３４６０ （ｗ）、 ３２４０
（ｍ）、 ３１６０ （ｓ）。Pt, 40.33 Actual value (%): C, 12,32, H, 2,50, N
, 5.70゜Pt, 40.29 IR: ShiNu"' 3460 (w), 3240
(m), 3160 (s).
ａｘ
１７２０ （ｓ）、 １６９０ （賢）、 １５５
０ （賀）、 １４０５ （讐）、 １３３０（ｍ
＞、 １３００ （ｗ）、 １１９５ （ｍ）、 １１
８０ （賀）、 １１０５ （ｗ）１０９０ （讐＞、
ｔｏｏｓ （ｗ）、 ９８０ （賀）、 ９４
５ （賛）、 ８５０（誓）、 ７６５ （貿）
ｃｍ−’化合物１９１．１２ｇ（２，３１ｍｍｏｌ）
、ＡｇＮＯｓ ７６９ｍｇ（４，５２ｍｍｏｌ）、水２
０ｍ１の混合物を室温遮光下、８時間攪拌し、濾過する
。濾液を減圧濃縮し、４０°Ｃで６時間真空乾燥すると
目的化合物９９７ｍｇを得る。ax 1720 (s), 1690 (ken), 155
0 (ga), 1405 (enemy), 1330 (m
>, 1300 (w), 1195 (m), 11
80 (ga), 1105 (w) 1090 (enemy>,
toos (w), 980 (ka), 94
5 (approval), 850 (pledge), 765 (trade)
cm-' compound 191.12g (2.31mmol)
, AgNOs 769 mg (4.52 mmol), water 2
0 ml of the mixture is stirred at room temperature in the dark for 8 hours and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and dried under vacuum at 40°C for 6 hours to obtain 997 mg of the target compound.
収率：９９％
（以下余白）
’）ＩＮＭＲ： （Ｄ、Ｏ，外部標準ＴＭＳ、 Ｓ
） ２．０〜４．３ （ｍ。Yield: 99% (blank below) ') INMR: (D, O, external standard TMS, S
) 2.0-4.3 (m.
ＣａＨｔ、 ＣＪｔ、 ＣａＨｔ、 Ｃ５Ｈｔ）
、４．２〜５．８ （Ｖｂｔ、 ＮＨ。CaHt, CJt, CaHt, C5Ht)
, 4.2-5.8 (Vbt, NH.
Ｊ ＋ ＊ １Ｐｔ−Ｈ＝４８Ｈｚ）
化合物２０９４７ｍｇ（２，１８ｍｍｏｌ）、水４ ｍ
ｌの水溶液に、２当量よりやや過剰のＫＣＩを含む３ｍ
ｌの水溶液を加えて、５０℃で加温すると淡黄色固体が
析出しはじめる。さらに１０分間加温し、室温で１時間
放置する。冷浸、析出した固体を濾取する。濾取した固
体を１％ＫＣＩ溶液５０ｍ１に加温溶解し、５ｍｌに減
圧濃縮し、析出する淡黄色結晶を濾取し、少量の水で洗
浄する。６０°Ｃで真空乾燥して目的化合物主１６０５
ｍｇを得る。J+*1Pt-H=48Hz) Compound 20947mg (2.18mmol), water 4m
3m aqueous solution containing slightly more than 2 equivalents of KCI
1 of an aqueous solution is added and heated at 50°C, a pale yellow solid begins to precipitate. Warm for an additional 10 minutes and leave at room temperature for 1 hour. Cool and collect the precipitated solid by filtration. The solid collected by filtration is dissolved under heating in 50 ml of 1% KCI solution, concentrated under reduced pressure to 5 ml, and the precipitated pale yellow crystals are collected by filtration and washed with a small amount of water. Vacuum dry at 60°C to obtain the target compound (1605)
Get mg.
収率ニア２％
融点：１９５°Ｃ〜（分解）
元素分析 ＣａＨｔ ｘＮ＊ｃ１ｔＯＰｔとして計算値
ｍ：ｃ、 １５．７１；Ｈ，３，１７；Ｎ、 ７．３３
；Ｃ１，１Ｂ、５５： Ｐｔ、 ５１．０４実測値（％
） ： Ｃ，１５，４８、Ｈ，３，１４、Ｎ、 ７．３
２゜Ｃ１，１８，５１； Ｐｔ、 ５０．８９ＩＲ
： Ｖ 塁”、＃” ３４００ （ｗ）、
３２７０ （ｍ）、 ３１６０ （ｍ）。Yield near 2% Melting point: 195°C ~ (decomposition) Elemental analysis Calculated value as CaHt x N * c1tOPt m: c, 15.71; H, 3,17; N, 7.33
; C1,1B, 55: Pt, 51.04 actual value (%
): C, 15, 48, H, 3, 14, N, 7.3
2゜C1,18,51; Pt, 50.89IR
: V Base”, #” 3400 (w),
3270 (m), 3160 (m).
３１００ （ｓｈ）、 １７１８ （ｓ）、
１５７０ （ｗ）、 １３０５ （ｍ）。3100 (sh), 1718 (s),
1570 (w), 1305 (m).
１２８６ （ｍ）、 １１９０ （ｍ＞、 １１１
０ （ｗ）、 １０９０ （ｗ）、 １０１０１０
（、９８０（ｗ）、 ９４０ （ｗ）、 ８５０ （ｗ
）、 ８３０ （ｗ）。1286 (m), 1190 (m>, 111
0 (w), 1090 (w), 101010
(, 980 (w), 940 (w), 850 (w)
), 830 (w).
７６０ （ｗ） ｃｍ−’
にＩ
Ｋ［ＰｔＣ１，（ＮＨ、）コ −−−−−−−−−十
Ｋ［Ｆ’ｔＩ、（ＮＨ，）］二
（式中、Ｐは１または２の整数を表わす。）化合物１１
、４４ｇ（４，０２ｍｍｏｌ）、水１５ｍ１の溶液に
Ｋ Ｉ ４．０１ｇ（２４，２ｍｍｏｌ）を加え、遮光
下、室温で３０分攪拌し、これに３−ピロリジノール０
．３７１ｇ（４，０２ｍｍｏｌ）を水３ｍｌに溶かした
溶液を加える。室温で１夜放置後、固体を濾取し、水、
エタノール、エーテルの順に洗浄し、４０℃で真空乾燥
すると目的化合物２２１．５５ｇを黄色固体として得る
。（白金のテデ分と推定される）
収率ニア４％
融点：１１５°Ｃ〜（分解）
元素分析（Ｃ４Ｈ＋ ｘＮｔＯｃｌ。ｓｉＩ＋、ａｓＰ
ｔとして）計算値ｍ：ｃ、 ９．２５．Ｈ，２，４０，
Ｎ、 ５．２９；Ｆ’ｔ、 ３７．２７
実測値（Ｘ）：Ｃ，９，２２；Ｈ，２，３２，Ｎ、 ５
．３８゜Ｐｔ、 ３７．４４
ＩＲ： ｖＮｕｊ０’ ３４５０ （ｓ）、 ３２７５
（ｍ）、 ３２００ （ｓ）。760 (w) cm-' to I K[PtC1, (NH,) K[F'tI, (NH,)]2 (where P is 1 or 2) represents an integer) Compound 11
, 4.01 g (24.2 mmol) of K I was added to a solution of 44 g (4.02 mmol) and 15 ml of water, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes in the dark.
．． A solution of 371 g (4.02 mmol) dissolved in 3 ml of water is added. After standing overnight at room temperature, the solid was collected by filtration, and water,
The mixture is washed with ethanol and ether in this order, and dried under vacuum at 40°C to obtain 221.55 g of the target compound as a yellow solid. (Estimated to be Tede part of platinum) Yield near 4% Melting point: 115°C ~ (decomposition) Elemental analysis (C4H+ xNtOcl. siI+, asP
t) Calculated value m:c, 9.25. H, 2, 40,
N, 5.29; F't, 37.27 Actual value (X): C, 9,22; H, 2,32, N, 5
．． 38°Pt, 37.44 IR: vNuj0' 3450 (s), 3275
(m), 3200 (s).
ａｘ
３０９０ （ｍ）、 １６４０ （讐＞、 １３９５
（ｗ）、 １３４０ （ｍ）、 １３２０（ｍ）、 １
２８５ （ｗ）、 １２４５ （ｗ）、 １２２５ （
ｗ）、 １１８０ （ｗ）、 ’１１１５ （ｍ）、
１０８０ （ｍ）、 １０４０ （ｗ）、 １０２０
（ｗ）、 ９８０（ｍ）、 ９５５ （ｗ）、
９０５ （ｗ）、 ８８０ （ｍ＞、 ８５
０ （ｗ）。ax 3090 (m), 1640 (enemy>, 1395
(w), 1340 (m), 1320 (m), 1
285 (w), 1245 (w), 1225 (
w), 1180 (w), '1115 (m),
1080 (m), 1040 (w), 1020
(w), 980 (m), 955 (w),
905 (w), 880 (m>, 85
0 (w).
８３５ （ｖ）、 ７５０ （リ ｃｍ−’ｂ）： ア
ンミン）（シスージニトラト）（３−化合物２２ １．
３５ｇ（２，５９ｍｍｏｌ）、ＡｇＮ０゜８６３ｍｇ（
５，０８ｍｍｏｌ）、水２５ｍ１の混合物を室温遮光下
、８時間攪拌し、濾過する。濾液に１％ＫＣＩ数滴をカ
ロえ、生成する微量の白色沈殿を濾取した後、減圧濃縮
する。残渣を４０°Ｃ６時間真空乾燥して、目的化合物
２３ １．０７ｇを得る。835 (v), 750 (li cm-'b): ammine) (cissu dinitrate) (3-Compound 22 1.
35g (2,59mmol), AgN0゜863mg (
A mixture of 5.08 mmol) and 25 ml of water was stirred at room temperature in the dark for 8 hours and filtered. Add several drops of 1% KCI to the filtrate, collect a small amount of white precipitate by filtration, and concentrate under reduced pressure. The residue is vacuum dried at 40° C. for 6 hours to obtain 1.07 g of target compound 23.
収率：９９％
’ＨＮＭＲ： （Ｄ、Ｏ，外部標準ＴＭＳ、 Ｓ ）
２．２〜２゜８（ｍ。Yield: 99% 'HNMR: (D, O, external standards TMS, S)
2.2~2°8 (m.
Ｃ＝Ｈ＊）、 ３．１〜４．０ （ｍ、 ＣＪｔ、 Ｃ
Ｊｔ）、４．０〜６．０ （Ｖｂ。C=H*), 3.1~4.0 (m, CJt, C
Jt), 4.0 to 6.0 (Vb.
ＮＨＩ＞、６、Ｏ〜７．７ （Ｖｂｔ、 ＮＨ，Ｊ＋、
５Ｐｔ−Ｈ”４８Ｈ２）化合物２３１．０５ｇ（２，４
８ｍｍｏｌ）、水４ｍｌの溶液にＫＣｌ０ 、４５ ｇ
（６、０ｍｍｏｌ）、水３ｍ１（７）溶液を加え、５０
℃で少時加温すると淡黄色固体が析出しはじめる。さら
に１０分間加温し、室温で１時間放置後、水冷し、析出
した固体を濾取する。濾取した固体を１％ＫＣＩ溶液５
０ｍ１に加温溶解し、５ｍｌに減圧濃縮し、析出する淡
黄色結晶を濾取し、少量の水で洗浄する。６０°Ｃで真
空乾燥して目的化合物２４６７０ｍｇを得る。NHI>, 6, O~7.7 (Vbt, NH, J+,
5Pt-H''48H2) compound 231.05g (2,4
8 mmol), 45 g of KCl0 in a solution of 4 ml of water
(6.0 mmol), 3 ml of water (7) solution was added, and 50
When heated briefly at °C, a pale yellow solid begins to precipitate. The mixture was further heated for 10 minutes, left at room temperature for 1 hour, cooled with water, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was added to 1% KCI solution 5.
The solution was heated and dissolved in 0 ml, concentrated under reduced pressure to 5 ml, and the pale yellow crystals precipitated were collected by filtration and washed with a small amount of water. Vacuum drying at 60°C yields 24,670 mg of the target compound.
収率ニア３％
融点；１７７〜１７９℃
元素分析 ＣａＨ＋ Ｊ＊Ｃ１＊ＯＰｔとして計算値（
Ｘ）−： Ｃ，１２，９８ｉ Ｈ，３，２７； Ｎ、
７．５７；Ｃ１，１９，１６； Ｐｔ、 ５２．７
１実測値（％）） ： Ｃ，１２，７３ｉ Ｈ，ａ、ｔ
ｓ； Ｎ、 ７．５９；Ｃ１，１８，９３； Ｐｔ、
５２．７１１Ｒ： ｖ”ｊ０’ ３４５０ （ｓ
）、 ３２７５ （ｍ＞、 ３２１０ （ｍ＞。Yield near 3% Melting point: 177-179℃ Elemental analysis Calculated value as CaH+ J*C1*OPt (
X)-: C,12,98i H,3,27; N,
7.57; C1, 19, 16; Pt, 52.7
1 Actual measurement value (%)): C, 12,73i H, a, t
s; N, 7.59; C1,18,93; Pt,
52.711R: v"j0' 3450 (s
), 3275 (m>, 3210 (m>.
ａｘ
３１００ （ｍ）、 １５７０ （ｗ）、 １３５０
（ｍ＞、 １３３０ （ｍ）、 １２９５（ｗ）、 １
２６０ （ｗ）、 １２４０ （ｍ）、 １１９０ （
ｗ）、 １０１０２０（。ax 3100 (m), 1570 (w), 1350
(m>, 1330 (m), 1295 (w), 1
260 (w), 1240 (m), 1190 (
w), 101020(.
１０８０ （ｍ）、 １０２５ （ｗ）、 ９９０ （
ｗ）、 ９６０ （ｗ）、 ８８５（ｍ）、 ８５５
（ｗ）、 ８４５ （ｗ）、 ８１０ （ｗ）、 ７
６０ （ｗ）Ｃｆｆｌ”
（以下余白）
及ｙヒｕ１困
本発明目的化合物（Ｉ）は、他の白金錯体抗腫瘍剤と比
較して溶解性が高く、優れた抗腫瘍効果を示す、特にシ
スプラチン耐性のマウス白血病Ｌ１２１０（Ｌ１２１０
／ＣＤＤＰと略）およびウォーカー・カルチノザルフー
７２５６に有効なのが特長である。1080 (m), 1025 (w), 990 (
w), 960 (w), 885 (m), 855
(w), 845 (w), 810 (w), 7
60 (w) Cffl'' (hereinafter blank) and the compound (I) of the present invention has higher solubility and exhibits superior antitumor effects compared to other platinum complex antitumor agents, especially cisplatin. Resistant murine leukemia L1210 (L1210
/CDDP) and Walker Carcinosaurus 7256.
以下に実験例を挙げて本発明化合物の抗腫瘍作用を示す
。The antitumor effects of the compounds of the present invention will be shown below with experimental examples.
（試験方法）
ＢＤＦ、マウスの腹腔内にマウス白血病Ｌ１２１０／Ｃ
ＤＤＰの腹水細胞５Ｘ１０’個を移植し、その翌日に被
験薬剤を腹腔内に投与する。注射の溶剤には生理食塩水
を用いる。(Test method) BDF, mouse leukemia L1210/C intraperitoneally
5 x 10' DDP ascites cells are transplanted, and the test drug is intraperitoneally administered the next day. Physiological saline is used as the solvent for injection.
（被験薬剤）
（Ａ） （アンミン）（シス−ジクロロ）（ピロリジ
ン）白金（Ｉ［）互
（Ｂ） （アンミン）くグリコラド−０，０°）（ピロ
リジン）白金１）上皇ａ（Ｒｆ値：０．４２）（Ｃ）
（アンミン）（グリコラド−０、Ｏ’ ）（ピロリジン
）白金（］ＩＩ上皇上（Ｒｆ値：０．３０）（Ｄ）
（アンミン）（シス−ジクロロ）（ピペリジン）白金（
ＩＩ）±１
（Ｅ） （アンミン）（グリコラド−０，０’＞（ピペ
リジン）白金（ＩＩ）上皇ａ（Ｒｆ値：０．４５）（Ｆ
） （アンミン）（グリフラド−ｏ 、 ｏ ′）（ピ
ペリジン）白金（Ｉ［）上皇上（Ｒｆ値：０．３４）（
Ｇ） シスプラチン（ＣＤＤＰ ）（Ｈ） カルポ
プラチン
（判定法）
各投与群の平均生存日数（ａ）および無処置対照群の平
均生存日数（ｂ）から下式に従って延命率（ＩＬＳ）を
求める。(Test drug) (A) (ammine) (cis-dichloro) (pyrrolidine) platinum (I [) mutual (B) (ammine) glycolade-0,0°) (pyrrolidine) platinum 1) Emeritus a (Rf value: 0.42)(C)
(Ammine) (Glycolade-0, O') (Pyrrolidine) Platinum (] II Retired Emperor (Rf value: 0.30) (D)
(ammine) (cis-dichloro) (piperidine) platinum (
II) ±1 (E) (Ammine) (Glycolade-0,0'> (Piperidine) Platinum (II) Retired Emperor a (Rf value: 0.45) (F
) (Ammine) (Glifrado-o, o') (Piperidine) Platinum (I[) Retired Emperor (Rf value: 0.34) (
G) Cisplatin (CDDP) (H) Carpoplatin (Determination method) The survival rate (ILS) is calculated from the average survival days (a) of each administration group and the average survival days (b) of the untreated control group according to the formula below.
無処置対照群と比較して３０％延命効果を発現した時の
投与量（ＩＬＳ、。）、最大延命効果を発現した時の投
与量（ＩＬＳＭＡｘ ）から化学療法係数（Ｃ■）を決
定する。The chemotherapy coefficient (C■) is determined from the dose at which a 30% survival prolonging effect is expressed (ILS, .) and the dose at which the maximum survival effect is expressed (ILSMAx) compared to the untreated control group.
ＣＩ値が大きいほど有効であるとする。It is assumed that the larger the CI value, the more effective it is.
結果は表１に示す。The results are shown in Table 1.
（以下余白）
実験例２
（試験方法）
ウィスター系雌性ラット（４週令）の皮下につオーカー
・カルチノザルフーマ２５６の癌種を移植し、その翌日
から５日間、被験薬剤を各投与量静脈内に連続投与する
。注射の溶剤には生理食塩水を用いた。(Leaving space below) Experimental Example 2 (Test method) Ocher carcinosarchuma 256 carcinoma was subcutaneously transplanted into the subcutaneous tissue of female Wistar rats (4 weeks old), and each dose of the test drug was administered for 5 days starting from the next day. Administer continuously intravenously. Physiological saline was used as the injection solvent.
（被験薬剤）
（Ａ） （アンミン）（シス−ジクロロ）（ピロリジン
）白金（Ｉ［）互
（Ｂ） （アンミン）（グリコラド−０，０’）（ピロ
リジン）白金（Ｉ［）１０ａ（Ｒｆ値：０．４２）（Ｃ
） （アンミン）（グリコラド−０、Ｏ’ ）（ピロリ
ジン）白金（Ｉ［）１０ｂ（Ｒｆ値：０．３０）（Ｄ＞
（アンミン）（シス−ジクロロ）（ピペリジン）白
金（Ｉ［）１互
（Ｅ） （アンミン）（グリコラド−０，０’）（ピペ
リジン）白金（Ｉｔ）１８ａ（Ｒｆ値：０．４５）（Ｆ
） （アンミン）（グリコラド−ｏ、ｏ′）（ピペリジ
ン）白金（Ｉ［）上８ｂ（Ｒｆ値：０．３４）（Ｇ）
シスプラチン（ＣＤＤＰ ）（Ｈ） カルポプラチ
ン
（判定法）
各投与群の平均生存日数（ａ）および無処置対照群の平
均生存日数（ｂ）から下式に従って延命率（ＩＬＳ）を
求める。(Test drug) (A) (Ammine) (cis-dichloro) (pyrrolidine) platinum (I[) mutual (B) (ammine) (glycorad-0,0') (pyrrolidine) platinum (I[) 10a (Rf value :0.42)(C
) (Ammine) (Glycolade-0, O') (Pyrrolidine) Platinum (I[) 10b (Rf value: 0.30) (D>
(Ammine) (cis-dichloro) (piperidine) Platinum (I [) 1 (E) (Ammine) (Glycorado-0,0') (Piperidine) Platinum (It) 18a (Rf value: 0.45) (F
) (Ammine) (Glycorado-o, o') (Piperidine) Platinum (I[) 8b (Rf value: 0.34) (G)
Cisplatin (CDDP) (H) Carpoplatin (Determination method) The survival rate (ILS) is calculated from the average survival days (a) of each administration group and the average survival days (b) of the untreated control group according to the formula below.
無処置対照群と比較して３０％延命効果を発現した時の
投与量（ＩＬＳｓ。）、最大延命効果を発現した時の投
与量（ＩＬＳい、）から化学療法係数（ＣＩ）を決定す
る。The chemotherapy index (CI) is determined from the dose at which a 30% survival prolonging effect is expressed (ILSs) and the dose at which the maximum survival effect is expressed (ILS) compared to the untreated control group.
ＣＩ値が大きいほど有効であるとする。It is assumed that the larger the CI value, the more effective it is.
結果は表２に示す。The results are shown in Table 2.
（以下余白）(Margin below)
Claims (2)
コキシ、ハロゲンまたはオキソ、ｍは２から７までの整
数、ＸおよびＹはそれぞれ塩素または硝酸根、あるいは
一緒になつて −ＯＣＯＣＨ（Ｒ＾１）Ｏ−、−ＯＣＯＣＯＯ−、▲数
式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
表等があります▼ Ｒ＾１は水素、アルキル、ヒドロキシメチル、ハロメチ
ルまたはフェニル、Ｒ＾２は水素またはアルキル、ｎは
２から５までの整数をそれぞれ表わす。） で示される化合物。(1) General formulas: ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R is alkyl, hydroxy, carboxy, alkoxy, halogen or oxo, m is an integer from 2 to 7, X and Y are Each has a chlorine or nitrate radical, or together -OCOCH(R^1)O-, -OCOCOO-, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ or ▲ Mathematical formulas, chemical formulas,
There are tables etc. ▼ R^1 represents hydrogen, alkyl, hydroxymethyl, halomethyl or phenyl, R^2 represents hydrogen or alkyl, and n represents an integer from 2 to 5. ).
コキシ、ハロゲンまたはオキソ、ｍは２から７までの整
数、ＸおよびＹはそれぞれ塩素または硝酸根、あるいは
一緒になつて −ＯＣＯＣＨ（Ｒ＾１）Ｏ−、−ＯＣＯＣＯＯ−、▲数
式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
表等があります▼ Ｒ＾１は水素、アルキル、ヒドロキシメチル、ハロメチ
ルまたはフェニル、Ｒ＾２は水素またはアルキル、ｎは
２から５までの整数をそれぞれ表わす。） で示される化合物を含有する抗腫瘍剤。(2) General formulas: ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R is alkyl, hydroxy, carboxy, alkoxy, halogen or oxo, m is an integer from 2 to 7, X and Y are Each has a chlorine or nitrate radical, or together -OCOCH(R^1)O-, -OCOCOO-, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ or ▲ Mathematical formulas, chemical formulas,
There are tables etc. ▼ R^1 represents hydrogen, alkyl, hydroxymethyl, halomethyl or phenyl, R^2 represents hydrogen or alkyl, and n represents an integer from 2 to 5. ) An antitumor agent containing the compound shown in
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62321977A JPS63264492A (en) | 1986-12-18 | 1987-12-18 | Amine-alicyclic amine platinum complex and antiulcer agent |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-303529 | 1986-12-18 | ||
| JP30352986 | 1986-12-18 | ||
| JP62321977A JPS63264492A (en) | 1986-12-18 | 1987-12-18 | Amine-alicyclic amine platinum complex and antiulcer agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63264492A true JPS63264492A (en) | 1988-11-01 |
Family
ID=26563539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62321977A Pending JPS63264492A (en) | 1986-12-18 | 1987-12-18 | Amine-alicyclic amine platinum complex and antiulcer agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63264492A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005501859A (en) * | 2001-08-23 | 2005-01-20 | イサム・リサーチ・デベロツプメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシテイ・オブ・エルサレム | Platinum complexes and their use in the treatment of cancer |
-
1987
- 1987-12-18 JP JP62321977A patent/JPS63264492A/en active Pending
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS=1980 * |
| KOORD.KHIM=1980 * |
| MOL.PHARMACOL.=1986 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005501859A (en) * | 2001-08-23 | 2005-01-20 | イサム・リサーチ・デベロツプメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシテイ・オブ・エルサレム | Platinum complexes and their use in the treatment of cancer |
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