JPS6326112B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
Description
本発明はセフアロスポリン抗生物質の製造にお
いて中間体として価値ある７−アミノセフアロス
ポリンを生成するためのセフアロスポリン化合物
のＮ−脱アシル化に関する。特に本発明は３位に
ヒドロキシメチル基を有するセフアロスポリン化
合物のＮ−脱アシル化に関する。
３−ヒドロキシメチルセフアロスポリンはセフ
アロスポリン抗生物質の合成において出発物質お
よび中間体として関与し得るものであり、このよ
うな３−ヒドロキシメチル化合物の一例はデスア
セチルセフアロスポリンＣすなわち（6R，7R）
−７−（Ｒ−５−アミノ−５−カルボキシ−ペン
タンアミド）−３−ヒドロキシメチルセフ−３−
エム−４−カルボン酸である。この化合物はセフ
アロスポリンＣ醗酵ブロスの重要な構成分であ
る。このような化合物のセフアロスポリン抗生物
質への変換においては多くの場合抗生物質の所望
の７−アシルアミド基を形成するために７−アミ
ノ基を脱アシル化しそして後で再アシル化する必
要があり、従つて能率的に３−ヒドロキシメチル
セフアロスポリンをＮ−脱アシル化し得ることは
セフアロスポリン化学において重要である。
とりわけ３−アシルオキシセフアロスポリンの
処理のために広く提唱されているＮ−脱アシル化
の手法は「イミドハライド」法であり、これは一
般にカルボキシ保護されたセフアロスポリンとイ
ミドハライド形成性試薬との反応、形成されたイ
ミドハライドのイミノエーテルへの変換そして例
えば加水分解またはアルコーリシスによるエーテ
ルの開裂によつて所望の７−アミノセフアロスポ
リンを提供することからなる。しかしながら前記
方法に関する従来の知見ではすべてセフアロスポ
リン分子中にすでに存在する反応基を置換により
不活性化（デアクテイベーシヨン）する必要性を
述べており、３−ヒドロキシメチルセフアロスポ
リンのＮ−脱アシル化するために適当な方法であ
るとは期待し得ない。
例えば３位にエステル化されたヒドロキシメチ
ル基を有するかまたは３−ヒドロキシメチル基と
４−カルボキシ基との反応によつて形成されたラ
クトン基を有するセフアロスポリンＣ誘導体をＮ
−脱アシル化するイミドハライド法を記載した英
国特許第1041985号明細書においては、セフアロ
スポリン分子に存在する遊離アミノおよびカルボ
キシ基は脱アシル化反応以前に閉塞されるべき旨
を述べている。このような活性置換基を閉塞する
必要性は英国特許第1119806号、同第1227014号お
よび同第1244191号各明細書にもくり返されてお
りそして英国特許第1239814号明細書でも強調さ
れている。前記明細書のすべては例えば脱アシル
化反応に関与しない基である３−アシルオキシメ
チルまたは３−メチル基または３位および４位間
のラクトン基を含有するセフアロスポリン化合物
の脱アシル化に関するものであり、反応条件に活
性でない３−ヒドロキシメチル基のような反応性
置換基が存在してもよい旨の開示は存在しない。
更に、イミドハライド法に関する先行技術にお
いてイミドハライド形成段階ではアルコールの存
在を避けるべきであることを述べている。すなわ
ち例えば前記英国特許第1227014号においてはこ
の段階は「非ヒドロキシル化無水有機液状溶媒」
中で行なわれるべきことを述べており、一方英国
特許第1239814号明細書においてはこの段階で使
用し得る溶媒に関してクロロホルムが使用される
場合はそれはアルコールを含有すべきではない旨
述べている。この理由のためにもイミドハライド
形成においてアルコール性３−置換基による妨害
の可能性からしてイミドハライド法における出発
物質として３−ヒドロキシメチルセフアロスポリ
ンを使用し得るとは何人も期待し得ないであろ
う。
しかしながら今や驚くべきことには、イミドハ
ライド法を使用して３−ヒドロキシメチルセフア
ロスポリンが成功裡にＮ−脱アシル化され得るこ
とを見出した。この反応は高い収率で進行しそし
て３−ヒドロキシメチル基の３−ハロメチル基へ
の変換（これは種種の目的に本来的に望ましい段
階である）を伴うものである。この脱アシル化は
３位置換基中の活性アルコール性ヒドロキシル基
の存在に起因する副反応、例えば前記先行技術か
ら予想され得る３−ヒドロキシメチル基と中間体
イミドハライド基またはセフアロスポリン分子中
の他の反応性中心との反応を本質的に伴なわな
い。更に本発明によれば、３−ハロメチルセフア
ロスポリン生成物は反応条件下で安定でありそし
て３位基中のハロゲン置換分の求核的置換を受け
易いというこのような化合物の既知の傾向にもか
かわらず３−ハロメチル側鎖を包含する副反応が
最小であることが見出された。
従つて本発明の一観点によれば、(A)３−ヒドロ
キシメチル基以外の反応性基が閉塞された７−ア
シルアミド−３−ヒドロキシメチルセフアロスポ
リン化合物のエステル誘導体例えば一般式
（式中RCO−はカルボキシ性アシル基を表わし、
R1は式R1OHのアルコールまたはフエノールのエ
ステル形成性残基であるカルボキシル閉塞作用基
を表わしそして２、３および４位間の点線はその
化合物がセフ−２−エムまたはセフ−３−エム異
性体またはその混合物であることを表わす）の化
合物を塩基の存在下にイミドハライド形成性試薬
特に五塩化りんと接触させ、(B)前記(A)の生成物を
イミノエーテル形成性化合物と接触させ、そして
(C)前記(B)の生成物を例えば加水分解またはアルコ
ーリシスによつて開裂して相当する７−アミノ−
３−ハロメチルセフアロスポリン例えば式が出
発物質である場合は一般式
（式中R1および点線は前記の意味を有しそして
Halはハロゲン原子例えば塩素、臭素または沃素
を表わす）の化合物を生成する７−アシルアミド
−３−ヒドロキシメチルセフアロスポリン化合物
のＮ−脱アシル化法が提供されるものである。
前記式およびは骨格式でありそしてその範
囲内に、構造的にそれによつて特定的には包含さ
れない化合物例えば２−置換セフアロスポリン例
えば２−メチル、２−メチレンおよび２，２−ジ
メチル誘導体および例えば7α−置換分が低級
（例えばC1〜4）アルキル、アルコキシまたはアル
キルチオ基である7α−置換セフアロスポリンを
も包含することを理解すべきである。
(A) イミドハライド形成性試薬との反応
この反応は、塩基例えば有利には、25℃の水
中で測定した場合に４〜６の範囲のpkbを有す
る有機塩基の存在下に行われる。適当な有機塩
基としては第３級アミン例えばＮ，Ｎ−ジ置換
アニリン（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリンま
たはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン）およびピリジ
ン型の複素環式塩基（例えばピリジン、キノリ
ン、コリジン、ルチジンまたはピコリン）があ
げられる。
この反応は、便利には不活性有機溶媒例えば
塩素化炭化水素例えばメチレンクロリド、１，
２−ジクロロエタンまたは１，１−ジクロロエ
タン中溶液状態で行われる。
イミドハライド形成性試薬として五塩化燐が
使用される場合には、この反応は選ばれた反応
溶媒中で三塩化燐と塩素とを反応させて、その
場で五塩化燐を生成させ、次いで好ましくは同
一溶媒中の溶液の７−アシルアミド−３−ヒド
ロキシメチルセフアロスポリンエステルおよび
塩基を加えることによつて実施するのが便利で
ある。あるいはまたこのイミドハライド生成段
階において使用される塩基が五塩化燐の作用に
対して不活性である場合（ピリジンはこの目的
に対して適当な不活性塩基の一例である）には
五塩化燐−塩基コンプレツクスを例えばその場
で塩素を三塩化燐および塩基の混合物と反応さ
せることによつて生成させ、そして得られたコ
ンプレツクスを７−アシルアミド−３−ヒドロ
キシメチルセフアロスポリン化合物の処理に使
用することができる。直接五塩化燐が使用され
る場合には、それは便利には例えば約10メツシ
ユの粒子サイズの微細分割された形態で使用さ
れる。
少くとも１モル、望ましくは少くとも２モル
のイミドハライド形成性試薬が使用されるべき
である。五塩化燐が使用される場合には、これ
は便利には過剰に使用することができそして20
モル過剰までの量を使用することができる。大
過剰を使用することは不経済となり、例えば
１：１〜１：10、望ましくは１：２〜１：５の
モル比でセフアロスポリン化合物および五塩化
燐を作用させるのが好ましい。
イミドハライド生成性反応成分とセフアロス
ポリンとの反応のための温度は−50゜〜＋50℃
であり得る。最適温度は少くともある程度は使
用される反応成分に依存する。有利には、−30゜
〜＋30℃例えば−10゜〜＋20℃の温度範囲で操
作される。
(B) イミノエーテル形成性化合物との反応
イミノエーテル形成性化合物は、有利には低
級アルカノールすなわち１〜６個の炭素原子を
含有するアルカノール例えばメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノールまたはイソブタノールであ
る。これに関してはメタノールを使用すること
が便利である。
使用しうる他のイミノエーテル形成性化合物
としては、式HO−R2−OH（式中R2は酸素原
子に結合している炭素鎖中に２、３または４個
の炭素原子を有する２個のアルキレンまたはシ
クロアルキレン基である）のジオールがあげら
れる。そのようなジオールとしては、エチレン
グリコール、プロパン−１，２−および−１，
３−ジオールおよび種種のブタンジオール例え
ばブタン−１，３−ジオールがあげられる。
イミノエーテル形成性化合物は、実質上モル
過剰、例えばセフアロスポリン化合物の75モル
過剰まで、そしておそらく100モル過剰さえも
の量で使用することができる。
イミノエーテル形成性化合物を反応溶液に加
えることはできるけれども、本発明者等は、反
応溶液をイミノエーテル形成性化合物に加える
ことを好ましいと考える。その理由は、この手
法が大規模な反応系のより良好な制御を可能な
らしめるからである。
この反応は、有利には実質上無水の酸例えば
塩化水素または濃硫酸またはｐ−トルエンスル
ホン酸の存在下に行われる。
反応の間の温度は、一般には−50゜〜＋40℃、
例えば−30゜〜＋30℃でありうる。最適温度は
少くともある程度は使用される反応成分に依存
する。
(C) 開裂
前記(B)段階の生成物は、例えばその反応溶液
を水または水性媒体に接触させることによつて
かまたは例えば低級アルカノール例えばメタノ
ールを使用して加アルコール分解（アルコーリ
シス）することによつて開裂させて、所望の７
−アミノ化合物を生成させることができる。こ
の開裂は、往往にして前段階から生ずる酸条件
下に行われるのが望ましい。その理由は、これ
が反応を完結させるように働く傾向があるから
である。追加の酸が必要な場合には、使用しう
る酸としては、鉱酸および有機酸例えば塩化水
素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硝酸、燐酸、
硫酸または蟻酸があげられる。
充分量の酸がそれから導かれるようにして前
の段階が行われたことを確かめて、この反応を
水（例えば−５〜＋30℃で）を使用して行なう
ことが便利である。次いでその反応溶液のPHを
上昇させ、そしてその反応混合物から溶媒を蒸
発させて目的化合物を単離することによつて、
７−アミノ化合物は回収することができる。
しかし多くの場合開裂から得られる７−アミ
ノ生成物を、いずれの中間体単離も行うことな
しに直接以後の合成的変換に使用することが好
ましい。すなわち例えば開裂により得られる反
応溶液を直接アシル化剤で処理して、最終生成
物中に所望されている７−アシル基を導入する
ことができる。この７−アミノセフアロスポリ
ンの単離を避けることは、７−アミノ−３−ハ
ロメチル化合物がその７−アシルアミド対応体
よりも一般により不安定であり、従つて精製が
一層困難で且つ取扱いに一層注意を必要とする
という点において、有利でありうる。
セフアロスポリン出発物質中の７位アシルア
ミド基中のアシル部分すなわち式のRCO基
は、一般に、セフアロスポリン文献中に開示さ
れている広範な可能性あるアミド形成性アシル
基のいずれかのものでありうるが、ただしこの
場合反応性の置換基例えばアミノ、カルボキシ
およびヒドロキシ基は前以つて置換により不活
性化されている。すなわちRCO−基は、例え
ば１〜20個の炭素原子を含有するカルボキシル
性アシル基でありうる。具体的なアシル基は本
明細書中に説明されているが、これらはすべて
ではない。
(i) RuCoH2oCO− そのRuはアリール（炭素
環状または複素環状）、シクロアルキル、置
換アリール、置換シクロアルキル、シクロア
ルカジエニルまたは非芳香性複素環状または
メゾイオニツクの基であり、ｎは０または１
〜４の整数である。この群の例としては、フ
エニルアセチル、チエン−２−および−３−
イルアセチル、３−および４−イソキサゾリ
ルアセチルで両者共に置換または非置換のも
の、ピリジルアセチル、テトラゾリルアセチ
ルまたはシドノンアセチル基があげられる。
ｎが０以外の場合、特にｎが１の場合には、
このアシル基のα−炭素原子は例えばエステ
ル化されたヒドロキシ基（例えばアシルオキ
シ）またはブロツクされたアミノ基（例えば
本明細書で後に記載する閉塞作用基のいずれ
かにより置換されたアミノ）により置換され
ていてもよい。このタイプのα−置換アシル
基の例としては、エステル化された２−ヒド
ロキシ−２−フエニルアセチルおよびＮ−ブ
ロツクされた２−アミノ−２−フエニルアセ
チルがあげられる。
(ii) CoH2o+1CO− ｎが０または１〜７の整
数であるもの。このアルキル基は直鎖または
分枝状であつてもよく、そして例えばシアノ
基、ブロツクされた（例えばエステル化され
た）カルボキシ基（例えばアルコキシカルボ
ニル）、エステル化されたヒドロキシ基、ブ
ロツクされたアミノ基またはブロツクされた
カルボキシカルボニル基（CO−COOH）に
より置換されていてもよい。そのような基の
例としては、ホルミル、グルタロイルおよび
Ｎ−ブロツクされた（例えばＮ−エトキシカ
ルボニル）Ｒ−５−アミノ−５−カルボキシ
ペンタノイルがあげられる。
(iii)
The present invention relates to the N-deacylation of cephalosporin compounds to produce 7-aminocephalosporins, which are valuable as intermediates in the production of cephalosporin antibiotics. In particular, the present invention relates to the N-deacylation of cephalosporin compounds having a hydroxymethyl group in the 3-position. 3-Hydroxymethylcephalosporin can be involved as a starting material and intermediate in the synthesis of cephalosporin antibiotics, and an example of such a 3-hydroxymethyl compound is desacetylcephalosporin C or (6R,7R)
-7-(R-5-amino-5-carboxy-pentanamide)-3-hydroxymethylcef-3-
Em-4-carboxylic acid. This compound is an important component of Cephalosporin C fermentation broth. Conversion of such compounds to cephalosporin antibiotics often requires deacylation and subsequent reacylation of the 7-amino group to form the desired 7-acylamido group of the antibiotic. The ability to efficiently N-deacylate 3-hydroxymethylcephalosporin is important in cephalosporin chemistry. A widely proposed N-deacylation technique, particularly for the treatment of 3-acyloxycephalosporins, is the "imidohalide" method, which generally involves the reaction of a carboxy-protected cephalosporin with an imidohalide-forming reagent. , conversion of the imidohalide formed into an iminoether and cleavage of the ether, for example by hydrolysis or alcoholysis, to provide the desired 7-aminocephalosporin. However, all previous knowledge regarding the above methods mention the need to inactivate (deactivate) the reactive groups already present in the cephalosporin molecule by substitution, and N-deacylation of 3-hydroxymethylcephalosporin. cannot be expected to be an appropriate method for achieving this goal. For example, a cephalosporin C derivative having an esterified hydroxymethyl group in the 3-position or a lactone group formed by the reaction of a 3-hydroxymethyl group and a 4-carboxy group is
- GB 1041985, which describes the imidohalide method of deacylation, states that the free amino and carboxy groups present in the cephalosporin molecule should be occluded before the deacylation reaction. The need to occlude such active substituents is reiterated in GB 1,119,806, GB 1,227,014 and GB 1,244,191 and is also emphasized in GB 1,239,814. . All of the above specifications relate to the deacylation of cephalosporin compounds containing, for example, a 3-acyloxymethyl or 3-methyl group or a lactone group between the 3- and 4-positions, which are groups that do not participate in the deacylation reaction; There is no disclosure that reactive substituents such as inactive 3-hydroxymethyl groups may be present in the reaction conditions. Furthermore, the prior art regarding the imidohalide process states that the presence of alcohol should be avoided during the imidohalide formation step. For example, in the above-mentioned British Patent No. 1227014, this step is performed using a "non-hydroxylated anhydrous organic liquid solvent".
GB 1,239,814 states regarding the solvent that can be used at this stage that if chloroform is used it should not contain alcohol. For this reason too, no one can expect to be able to use 3-hydroxymethylcephalosporin as a starting material in the imidohalide process due to the possibility of interference by alcoholic 3-substituents in imidohalide formation. Will. However, it has now surprisingly been found that 3-hydroxymethylcephalosporin can be successfully N-deacylated using the imidohalide method. This reaction proceeds in high yield and involves the conversion of 3-hydroxymethyl groups to 3-halomethyl groups, an inherently desirable step for a variety of purposes. This deacylation may be due to side reactions due to the presence of the active alcoholic hydroxyl group in the 3-position substituent, such as the 3-hydroxymethyl group and the intermediate imidohalide group or other Essentially involves no reaction with reactive centers. Further in accordance with the present invention, the 3-halomethylcephalosporin product is stable under the reaction conditions and the known tendency of such compounds to undergo nucleophilic substitution of the halogen substitution in the 3-position group. Nevertheless, side reactions involving the 3-halomethyl side chain were found to be minimal. Accordingly, in accordance with one aspect of the present invention, (A) ester derivatives of 7-acylamido-3-hydroxymethylcephalosporin compounds in which reactive groups other than the 3-hydroxymethyl group are occluded, e.g. (In the formula, RCO- represents a carboxylic acyl group,
R 1 represents a carboxyl occluding group which is an ester-forming residue of an alcohol or phenol of formula R 1 OH and the dotted line between the 2, 3 and 4 positions indicates that the compound is cef-2-em or cef-3-em. (B) contacting the product of (A) with an iminoether-forming compound in the presence of a base; ,and
(C) The product of (B) above is cleaved, e.g. by hydrolysis or alcoholysis, to produce the corresponding 7-amino-
3-Halomethylcephalosporin For example, if the formula is the starting material, the general formula (wherein R 1 and the dotted line have the meanings given above and
A method is provided for the N-deacylation of 7-acylamido-3-hydroxymethylcephalosporin compounds to produce compounds in which Hal represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine. The above formulas and are skeletal formulas and within their scope are compounds not specifically covered thereby structurally such as 2-substituted cephalosporins such as 2-methyl, 2-methylene and 2,2-dimethyl derivatives and e.g. 7α It is to be understood that 7α-substituted cephalosporins in which the -substituent is a lower (e.g. C1-4 ) alkyl, alkoxy or alkylthio group are also included. (A) Reaction with imidohalide-forming reagents This reaction is carried out in the presence of a base, such as advantageously an organic base having a pkb in the range of 4 to 6 when measured in water at 25°C. Suitable organic bases include tertiary amines such as N,N-disubstituted anilines (for example N,N-dimethylaniline or N,N-diethylaniline) and heterocyclic bases of the pyridine type (for example pyridine, quinoline, collidine, lutidine or picoline). This reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent such as a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride, 1,
It is carried out in solution in 2-dichloroethane or 1,1-dichloroethane. When phosphorus pentachloride is used as the imidohalide-forming reagent, the reaction preferably involves reacting phosphorus trichloride with chlorine in the chosen reaction solvent to form phosphorus pentachloride in situ; is conveniently carried out by adding 7-acylamido-3-hydroxymethylcephalosporin ester and a base in solution in the same solvent. Alternatively, if the base used in this imidohalide formation step is inert to the action of phosphorus pentachloride (pyridine is an example of a suitable inert base for this purpose), phosphorus pentachloride- A base complex is generated, for example, by reacting chlorine in situ with a mixture of phosphorus trichloride and a base, and the resulting complex is used to treat the 7-acylamido-3-hydroxymethylcephalosporin compound. can do. When direct phosphorus pentachloride is used, it is conveniently used in finely divided form, for example with a particle size of about 10 mesh. At least 1 mole, preferably at least 2 moles of imidohalide-forming reagent should be used. If phosphorus pentachloride is used, this can conveniently be used in excess and 20
Amounts up to molar excess can be used. The use of large excesses becomes uneconomical, and it is preferred to work the cephalosporin compound and phosphorus pentachloride in a molar ratio of, for example, 1:1 to 1:10, preferably 1:2 to 1:5. The temperature for the reaction of the imidohalide-generating reaction component with cephalosporin is -50° to +50°C.
It can be. The optimum temperature depends, at least in part, on the reaction components used. Advantageously, it is operated in a temperature range of -30° to +30°C, for example -10° to +20°C. (B) Reaction with iminoether-forming compounds The iminoether-forming compounds are preferably lower alkanols, ie alkanols containing from 1 to 6 carbon atoms, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or It is isobutanol. It is convenient to use methanol in this regard. Other iminoether-forming compounds that may be used include those of the formula HO-R 2 -OH, where R 2 is a 2-carbon group having 2, 3 or 4 carbon atoms in the carbon chain attached to the oxygen atom. Examples include diols (which are alkylene or cycloalkylene groups). Such diols include ethylene glycol, propane-1,2- and -1,2-
Mention may be made of 3-diol and various butanediols such as butane-1,3-diol. The iminoether-forming compound can be used in substantial molar excess, such as up to a 75 molar excess of the cephalosporin compound, and perhaps even a 100 molar excess. Although the iminoether-forming compound can be added to the reaction solution, we prefer to add the reaction solution to the iminoether-forming compound. The reason is that this technique allows better control of large-scale reaction systems. This reaction is advantageously carried out in the presence of a substantially anhydrous acid such as hydrogen chloride or concentrated sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid. The temperature during the reaction is generally -50° to +40°C,
For example, it can be between -30° and +30°C. The optimum temperature depends, at least in part, on the reaction components used. (C) Cleavage The product of step (B) above may be alcoholysed, for example by contacting the reaction solution with water or an aqueous medium or using, for example, a lower alkanol such as methanol. to give the desired 7
- Amino compounds can be produced. This cleavage is often preferably carried out under acid conditions resulting from the previous step. The reason is that this tends to drive the reaction to completion. If additional acids are required, acids that may be used include mineral and organic acids such as hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, nitric acid, phosphoric acid,
Examples include sulfuric acid or formic acid. It is convenient to carry out this reaction using water (for example at -5 DEG to +30 DEG C.), ensuring that the previous steps have been carried out such that a sufficient amount of acid is derived therefrom. The desired compound is then isolated by increasing the pH of the reaction solution and evaporating the solvent from the reaction mixture.
The 7-amino compound can be recovered. However, in many cases it is preferred to use the 7-amino product obtained from the cleavage directly in subsequent synthetic transformations without isolation of any intermediates. Thus, for example, the reaction solution obtained by cleavage can be treated directly with an acylating agent to introduce the desired 7-acyl group into the final product. Avoiding this isolation of 7-aminocephalosporins is because 7-amino-3-halomethyl compounds are generally more unstable than their 7-acylamide counterparts and are therefore more difficult to purify and more difficult to handle. It can be advantageous in that it requires attention. The acyl moiety in the 7-position acylamido group in the cephalosporin starting material, i.e. the RCO group of formula, can generally be of any of the wide range of possible amide-forming acyl groups disclosed in the cephalosporin literature, but In this case, however, reactive substituents such as amino, carboxy and hydroxy groups have previously been inactivated by substitution. Thus, the RCO- group can be, for example, a carboxyl acyl group containing 1 to 20 carbon atoms. Specific acyl groups are described herein, but not all. (i) R u C o H 2o CO− where R u is aryl (carbocyclic or heterocyclic), cycloalkyl, substituted aryl, substituted cycloalkyl, cycloalkadienyl or a non-aromatic heterocyclic or mesoionic group; , n is 0 or 1
It is an integer of ~4. Examples of this group include phenylacetyl, thien-2- and -3-
Examples include ylacetyl, 3- and 4-isoxazolyl acetyl, both of which are substituted or unsubstituted, pyridylacetyl, tetrazolylacetyl or sydononeacetyl groups.
When n is other than 0, especially when n is 1,
The α-carbon atom of the acyl group may be substituted, for example, by an esterified hydroxy group (e.g., acyloxy) or a blocked amino group (e.g., amino substituted with any of the blocking groups described hereinafter). You can leave it there. Examples of this type of alpha-substituted acyl group include esterified 2-hydroxy-2-phenylacetyl and N-blocked 2-amino-2-phenylacetyl. (ii) C o H 2o+1 CO− n is 0 or an integer from 1 to 7. The alkyl group may be straight-chain or branched and may be, for example, a cyano group, a blocked (e.g. esterified) carboxy group (e.g. alkoxycarbonyl), an esterified hydroxy group, a blocked amino group. or a blocked carboxycarbonyl group (CO--COOH). Examples of such groups include formyl, glutaroyl and N-blocked (eg N-ethoxycarbonyl) R-5-amino-5-carboxypentanoyl. (iii)
【式】
Ruが(i)で定義された意味を有していて、更
にベンジルであつてもよく、RvおよびRwが、
同一または異なりてそれぞれ水素、フエニ
ル、ベンジル、フエネチルまたは低級アルキ
ルを表わしそしてＺが酸素または硫黄原子で
あるもの。この群の例としてはフエノキシア
セチルまたはピリジルチオアセチルがあげら
れる。
アシル部分中に存在するアミノ基は、例え
ば１価または２価の閉塞作用基で置換するこ
とによつて保護することができる。適当な基
としては、アシル基例えば低級アルカノイル
例えばアセチル、置換低級アルカノイル例え
ば低級ハロアルカノイル例えばフエニルアセ
チルおよびアロイル例えばベンゾイルまたは
フタロイル、低級アルコキシカルボニル基例
えばエトキシカルボニル、イソブチルオキシ
カルボニルまたは第３級ブトキシカルボニル
および置換低級アルコキシカルボニル基例え
ば低級ハロアルコキシカルボニル例えば２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ア
リール低級アルコキシカルボニル基例えばベ
ンジルオキシカルボニル、スルホニル基例え
ば低級アルキルスルホニル例えばメタンスル
ホニルおよびアリールスルホニル例えばベン
ゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニ
ル、シツフ塩基を生成するアルデヒドまたは
ケトン例えばベンズアルデヒド、サリチルア
ルデヒドまたはアセト酢酸エステルとの反応
によつて生成するイリデン基および２価の例
えばその窒素原子がジヒドロピリジン環の一
部を形成するような基（この最後の種類の保
護基は例えばベルギー特許第771694号明細書
記載のホルムアルデヒドおよびβ−ケトエス
テル例えばアセト酢酸エステルの反応によつ
て得られる）があげられる。
アシル部分中に存在するヒドロキシル基
は、例えばアミノ基と同様の方法で、カルボ
ン酸アシルまたはスルホン酸アシル基で置換
することによつて保護することができる。
アシル部分中に存在するカルボキシル基
は、例えばエステル化することによつて本明
細書中にすでに定義したカルボキシル閉塞作
用基R1を導入して保護することができる。
本発明の方法において有用な出発物質として
は、醗酵由来の３−ヒドロキシメチルセフアロス
ポリン化合物例えばＮ−ブロツクされ且つエステ
ル化された形態のデスアセチルセフアロスポリン
Ｃがあげられる。
一般に、４位カルボキシル基においてそしてセ
フアロスポリン出発物質の７位側鎖のすべてのカ
ルボキシル基保護のために導入することのできる
エステル基は、β−ラクタム抗生物質およびそれ
らの前駆物質のエステル化に関して文献に記載さ
れているいずれかのアルコール性またはフエノー
ル性基でありうる。そのようなエステル基は通常
１〜20個の炭素原子を含有している。カルボキシ
ル閉塞作用基の好ましい種類は、式
（式中R3は水素原子または有機基を表わしそし
てR4は有機基を表わし、あるいはR3およびR4は
それらの結合している炭素原子と共に環状の有機
基を形成する）を有するものである。R3および
R4は例えば炭素環状アリール基例えばフエニル
またはナフチル、１個またはそれ以上のＯ、Ｎお
よびＳ原子を含有する５員または６員環複素環
（例えばチエン−２−イル、フル−２−イルまた
はピリジン−２−イル）、アラルキル基（例えば
単環アリール基およびアルキル部分に１〜６個の
炭素原子を含有するもの、例えばベンジル）、複
素環置換アルキル基（アルキル部分に１〜６個の
炭素原子を含有するもの、例えばチエン−２−イ
ルメチルまたはフル−２−イルメチル）、アルキ
ル基（例えば１〜６個の炭素原子を含有するも
の、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたは
イソプロピル）、シクロアルキル基（例えば環中
に５〜７個の炭素原子を含有するもの例えばシク
ロペンチルまたはシクロヘキシル）、前記の基の
不飽和類似物例えば炭素環または複素環状アラル
ケニル基、低級（例えばC2〜6）アルケニル基（例
えばビニルまたはアルキル）およびシクロアルケ
ニル基（例えば５〜７個の炭素原子を含有するも
の、例えばシクロヘキシルまたはシクロペンタジ
エニル）、または１個またはそれ以上のハロゲン
原子、シアノ、ニトロ、アルキル、アルキルスル
ホニルまたはアルコキシ基により置換された前記
のいずれかの基から選ぶことができるが、この最
後の群は例えば１〜６個の炭素原子を含有するも
の例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、エトキシ、イソプロポキシまたはメチル
スルホニルでありうる。あるいはまたR3および
R4は結合炭素原子と共に、C5〜20脂環族基例えば
シクロアルキル基（例えば５〜７個の炭素原子を
含有するもの、例えばシクロペンチルまたはシク
ロヘキシル）またはシクロアルケニル基（例えば
５〜７個の炭素原子を含有するもの、例えばシク
ロヘキセニルまたはシクロペンタジエニル）また
は１個またはそれ以上のＯ、ＮおよびＳを含有す
る少くとも５員または６員環の複素環を含む複素
環状基（例えば単環性基例えばピラニルまたはピ
ペリジニル）を構成していてもよい。
例えば酸加水分解によつて後で切断することの
容易さの故に好ましい前記タイプのエステル化基
としては、低級（例えばC1〜6）アルキル部分のＣ
−１原子に結合した１個または２個のアリール基
を含有する炭素環および複素環状アラルキル基が
あげられる。そのような基の例としてはベンジ
ル、１−フエニルエチル、ジフエニルメチル、ナ
フチルフエニルメチル、ジ（チエン−２−イル）
メチル、フエニル（チエン−２−イル）メチル、
および前記の基の置換体例えばフエニル（ｏ−ト
リル）メチルおよび（ｐ−メトキシフエニル）フ
エニルメチルがあげられる。しかしこれらは限定
的なものではないことを理解するべきである。
本発明の方法によつて得られるセフアロスポリ
ンの３位ハロメチル基中のハロゲン原子は、所望
により、例えば通常のハロゲン交換技術を使用し
て異なるハロゲン原子で置換することができる。
すなわち例えば３−CH2Cl基は便利にはアルカリ
金属臭化物または沃化物から導かれる臭素または
沃素イオンで処理することによつて、３−
CH2Brまたは３−CH2I基に変換することができ
る。そのようなハロゲン交換反応は、所望により
本発明の一連の過程の中間段階として、例えばイ
ミドハライド形成反応の後で行うことができる。
この３位ハロメチル基は、所望によつて前記の
ハロゲン交換の後で、例えば英国特許第1241657
号明細書およびベルギー特許第755256号明細書記
載のようにして、求核性炭素、窒素、酸素または
硫黄原子含有化合物との反応によるハロゲン原子
の求核性置換によつて特定のセフアロスポリン抗
生物質中で所望されている基に変換して３位メチ
ル基が求核性試薬（ヌクレオフイル）残基により
置換された化合物を生成させることができる。
３位ハロメチル基の変換は通常、７−アミノ基
をまきこむ望ましくない副反応を避けるために、
セフアロスポリンの７−アミノ基の再アシル化の
後で行われる。
本発明の方法の生成物は、セフアロスポリン抗
生物質例えばセフアロチン、セフアロリジン、セ
フアゾリンおよびセフアムアンドール中にあるア
セトキシメチル、ピリジニウムメチル、５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ
メチルおよび１−メチル−および１−フエニルテ
トラゾール−５−イルチオメチルのような基に変
換することのできる３−ハロメチル基の存在の故
に、そしてアシル化することによつてそのような
抗生物質化合物の適当な７−アシルアミド基を形
成させることのできる７−アミノ基の存在の故
に、セフアロスポリン化学における合成中間体と
して非常に価値あるものである。３−ヒドロキシ
メチル出発物質は比較的低いコストで例えばセフ
アロスポリンＣ醗酵ブロスから得ることができる
から、本発明の方法は、天然産セフアロスポリン
化合物からのセフアロスポリン抗生物質の経済的
合成において主要な価値がある。
すなわち、例えばセフアロリジンは、次の一連
の反応によつて本発明によつて生成される７−ア
ミノ−３−ハロメチルセフアロスポリンエステル
から製造することができる。
前記一連の式と同様の方法で、次のようにして
セフアゾリンを製造することができる。
前記式において、R1基は例えばジフエニルメ
チルでありうる。各各の場合に、段階（）を行
う前に、３−クロロメチル基は、所望により、例
えばアセトン中でヨー化ナトリウムと反応させる
ことによつて、３−ヨードメチル基に変換させる
ことができる。
更に、前記式においては、一またはそれ以上の
段階において、反応成分を相当する１−オキサイ
ドとして使用し、次いで適当な段階において、所
望のサルフアイドに変換する段階を行うことがで
きる。
本発明をさらによく理解せしめるために、次の
実施例を例示の目的で与える。温度は℃である。
例 １
(a) （6R，7R）−７−〔Ｒ−５−カルボキシ−５
−（３，５−ジエトキシカルボニル−２，６−
ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−１−イ
ル）ペンタンアミド〕−３−ヒドロキシメチル
セフ−３−エム−４−カルボン酸ビスジフエニ
ルメチルエステル
カリウム（6R，7R）−７−（Ｒ−５−アミノ
−５−カルボキシペンタンアミド）−３−ヒド
ロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボキシ
レート（70％純度、12ｇ、20ｍＭ）の溶液に、
５℃で１時間かけて、37％ホルムアルデヒド溶
液（18.7ml、249ｍＭ）およびエチルアセトア
セテート（25.2ml、199ｍＭ）を別々に加えた。
25％ｗ／ｖ水性燐酸カリウム溶液を添加するこ
とによつてその溶液のPHを7.0に保つた。更に
30分撹拌した後、この溶液をジクロロメタン
（200ml）で抽出した。次いでジフエニルジアゾ
メタン（10ｇ、52ｍＭ）を含有するジクロロメ
タン（150ml）をこの水性溶液に加え、そして
この混合物を45分間撹拌し、その間PHをオルト
燐酸で2.0に調節した。分離後、溶媒層を水
（200ml）、５％ｗ／ｖ水性重炭酸ナトリウム溶
液（200ml）および水（200ml）で洗つた。硫酸
マグネシウム上で乾燥させた後、この溶液を真
空中で濃縮して75mlの容積とすると、表記化合
物の溶液が得られた。
(b) ジフエニルメチル（6R，7R）３−クロロメ
チル−７−（チエン−２−イルアセトアミド）
セフ−３−エム−４−カルボキシレート
前記(a)で得られた溶液（75ml）を、前以つて
製造した五塩化燐（9.2ｇ、43ｍＭ）およびピ
リジン（3.5ml、44ｍＭ）のジクロロメタン
（50ml）中の混合物に、−５で加えた。この混合
物を15分間撹拌したが、その間に温度は15゜に
達した。この溶液を、−10゜に冷却し、メタノー
ル（40ml）を加え、そしてこの溶液を15分間、
15゜で撹拌した。この溶液を水（50ml）、５％
ｗ／ｖ水性重炭酸ナトリウム溶液（100ml）お
よび水（100ml）で洗つた。硫酸マグネシウム
上で乾燥させた後、その溶媒を真空中で除去し
た。そのようにして得られたゴム状物質をジク
ロロメタン（５ml）中に再溶解させ、そしてエ
ーテル（75ml）を加えた。この生成物を別
し、ジクロロメタン（50ml）中に再溶解させ
た。この溶液に、チエン−２−イルアセチルク
ロリド（2.0ｇ、12ｍＭ）、次いでＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド（40ml）を加え、そしてこの
混合物を5゜で１時間撹拌した。この溶液を水
（100ml）、５％ｗ／ｖ水性重炭酸ナトリウム溶
液（100ml）および水（100ml）で洗つた。硫酸
マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を真空中
で除去し、そして得られたゴム状物質を５：１
のクロロホルム−酢酸エチル（７ml）中に溶解
させた。この溶液を、溶出媒としてクロロホル
ム−酢酸エチル（５：１）を使用してシリカゲ
ルカラム（50ｇ）上でクロマトグラフイーにか
けた。表記化合物を含有する分画を真空中で蒸
発させた。このゴム状物質をエーテルで処理
し、室温で真空下に乾燥させると表記化合物
（1.5ｇ）が得られた。薄層クロマトグラフイー
は、この生成物が表記化合物であることを示し
た。
例 ２
(a) （6R，7R）−７−（Ｒ−５−ベンゾイルアミ
ノ−５−カルボキシペンタンアミド）−３−ヒ
ドロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸ビスジフエニルメチルエステル
水（150ml）中カリウム（6R，7R）−７−
（Ｒ−５−アミノ−５−カルボキシペンタンア
ミド）−３−ヒドロキシメチルセフ−３−エム
−４−カルボキシレート（70％純度、6.0ｇ、
10ｍＭ）の溶液に、ベンゾイルクロリド（3.5
ml、30ｍＭ）およびアセトン（５ml）の混合物
を加えた。この混合物を室温で1.5時間撹拌し、
PHを50％ｗ／ｖ水性燐酸カリウムの添加によつ
て8.5に保つた。そのPHをオルト燐酸で5.0に調
節し、この溶液をクロロホルム（100ml）で抽
出して安息香酸およびベンゾイルクロリドを除
去した。ジフエニルジアゾメタン（５ｇ、26ｍ
Ｍ）、ジクロロメタン（50ml）およびエタノー
ル（10ml）を含有する酢酸エチル（90ml）をこ
の水性溶液に加え、そして混合物を45分間撹拌
し、その間PHはオルト燐酸によつて2.0に調節
した。
分離後、溶媒層を５％ｗ／ｖ水性重炭酸ナト
リウム溶液（100ml）および水（100ml）で洗つ
た。真空中で溶媒を除去し、そしてゴム状物質
を30℃でイソプロパノール（25ml）中に溶解さ
せた。石油エーテル（b.p.30〜40゜、10ml）を加
えそしてこの溶液を−5゜に冷却した。生成物を
石油エーテル（15ml）で洗いそして室温で真空
中で乾燥させると表記化合物（10.5ｇ）が得ら
れた。
流出媒としてクロロホルム：アセトン：酢酸
（80：20：１）を使用したシリカゲルGF254プ
レート上の薄層クロマトグラフイーは、この生
成物が、痕跡量の不純物を含有するが主として
表記化合物であることを示した。
(b) 例２(a)の方法を使用するがただしベンゾイル
クロリドをイソブチルクロロホルメート、２，
２，２−トリクロロエチルクロロホルメートお
よびベンゼンスルホニルクロリドで置換するこ
とによつてそれぞれ次の化合物が製造された。
(i) （6R，7R）−７−（Ｒ−５−カルボキシ−
５−イソブチルオキシカルボニルアミノペン
タンアミド）−３−ヒドロキシメチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸ビスジフエニルメ
チルエステル、
(ii) （6R，7R）−７−〔Ｒ−５−カルボキシ−
５−（２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニルアミノ）ペンタンアミド〕−３−ヒド
ロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸ビスジフエニルメチルエステルおよび
(iii) （6R，7R）−７−（Ｒ−５−ベンゼンスル
ホニルアミノ−５−カルボキシペンタンアミ
ド）−３−ヒドロキシメチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸ビスジフエニルメチルエス
テル。
(c) ジフエニルメチル（6R，7R）−３−クロロ
メチル−７−（チエン−２−イルアセトアミド）
セフ−３−エム−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（40ml）中の五塩化燐（9.2
ｇ、43ｍＭ）のスラリーに、ジクロロメタン
（10ml）中のピリジン（3.5ml、44ｍＭ）を加え
た。この混合物を15分間撹拌し、次いで−5゜に
冷却した。この混合物に、ジクロロメタン（50
ml）中の（6R，7R）−７−（Ｒ−５−ベンゾイ
ルアミノ−５−カルボキシペンタンアミド）−
３−ヒドロキシメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ビスジフエニルメチルエステル（15.0
ｇ、約５ｍＭ）の溶液を加えた。この混合物を
15分間撹拌した。この間に温度は15゜に達した。
この溶液を−10゜に冷却し、メタノール（40ml）
を加え、そしてこの溶液を15゜で15分間撹拌し
た。得られた溶液を、水（50ml）、５％ｗ／ｖ
水性重炭酸ナトリウム溶液（100ml）および水
（100ml）で洗つた。硫酸マグネシウム上で乾燥
させた後、チエン−２−イルアセチルクロリド
（2.0ｇ、12.5ｍＭ）をこの溶液に加え、次いで
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（40ml）を加
え、そしてこの混合物を5゜で１時間撹拌した。
得られる溶液を水（100ml）、５％ｗ／ｖ水性重
炭酸ナトリウム溶液（100ml）および水（100
ml）で洗つた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た後、その溶媒を真空中で除去した。そのよう
にして得られたゴム状物質を、クロロホルム：
酢酸エチル（５：１、７ml）に溶解させ、シリ
カゲルカラム（50ｇ）上でクロロホルム：酢酸
エチル（５：１）を溶出媒として使用して溶出
させた。表記化合物を含有する分画を真空中で
蒸発させ、そして得られるゴム状物質を30゜で
イソプロパノール（10ml）に溶解させた。−5゜
に冷却し、冷イソプロパノール（５ml）で洗い
そして室温で真空中で乾燥させた後に表記化合
物（1.25ｇ）が得られた。m.p.120゜（分解）。
IR、UVおよびNMRデータはこの構造が表
記化合物のものであることを確認した。
例 ３
ジフエニルメチル（6R，7R）−７−アミノ−
３−クロロメチルセフ−３−エム−４−カルボ
キシレート
ジクロロメタン（20ml）中五塩化燐（5.0ｇ、
23ｍＭ）のスラリーに、ジクロロメタン（６ml）
中のピリジン（2.1ml、26ｍＭ）を加えた。この
混合物を15分間撹拌し、次いで−5゜に冷却した。
この混合物に、ジクロロメタン（20ml）中（6R，
7R）−７−（Ｒ−５−ベンゾイルアミノ−５−カ
ルボキシペンタンアミド）−３−ヒドロキシメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸ビスジフエニ
ルメチルエステル（5.5ｇ、約７ｍＭ）の溶液を
加えた。この混合物を15分間撹拌したが、この間
に温度は15゜に達した。この溶液を−10゜に冷却
し、メタノール（15ml）を加え、そしてその溶液
を15゜で15分間撹拌した。得られた溶液を水（100
ml）、５％ｗ／ｖ水性重炭酸ナトリウム溶液（100
ml）および水（100ml）で洗つた。乾燥後溶媒を
真空中で除去した。そのようにして得られたゴム
状物質を、ベンゼン：酢酸エチル（５：１）中に
溶解させ、シリカゲルカラム（30ｇ）上で５：１
および２：１のベンゼン：酢酸エチルを溶出媒と
して使用して溶出させた。表記化合物を含有する
分画を真空中で蒸発させ、そしてその泡状物質を
石油エーテル（b.p.40〜60゜）で処理すると表記化
合物（0.5ｇ）が得られた。
TLCおよびIRデータは、その構造が表記化合
物のものであることを確認した。
例 ４
ジフエニルメチル（6R，7R）−３−クロロメ
チル−７−（チエン−２−イルアセトアミド）
セフ−３−エム−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（40ml）中の五塩化燐（9.2ｇ、
43ｍＭ）のスラリーに、ジクロロメタン（10ml）
中のピリジン（3.5ml、44ｍＭ）を加えた。この
混合物を15分間撹拌し、次いで−5゜に冷却した。
この混合物に、ジクロロメタン（50ml）中（6R，
7R）−７−（Ｒ−５−ベンゼンスルホニルアミノ
−５−カルボキシペンタンアミド）−３−ヒドロ
キシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ビス
ジフエニルメチルエステル（5.7ｇ、約７ｍＭ）
の溶液を加えた。この混合物を15分間撹拌した
が、この間に温度は15゜に達した。この溶液を−
10゜に冷却し、メタノール（40ml）を加えそして
この溶液を15゜で15分間撹拌した。得られた溶液
を水（100ml）、５％ｗ／ｖ水性重炭酸ナトリウム
溶液（100ml）および水（100ml）で洗つた。乾燥
させた後、この溶液にチエン−２−イルアセチル
クロリド（2.0ｇ、12.5ｍＭ）、次いでＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（40ml）を加え、そして混合
物を5゜で１時間撹拌した。得られた溶液を水
（100ml）、５％ｗ／ｖ水性重炭酸ナトリウム溶液
（100ml）および水（100ml）で洗つた。乾燥させ
た後、溶媒を真空中で除去した。そのようにして
得られたゴム状物質をクロロホルム：酢酸エチル
（５：１、７ml）に溶解させ、溶出媒としてクロ
ロホルム：酢酸エチル（５：１）を使用してシリ
カゲルカラム（50ｇ）上で溶出させた。表記化合
物を含有する分画を真空中で蒸発させ、そして得
られたゴム状物質をエーテルで処理した。この生
成物を集め、そして真空中で乾燥させると表記化
合物（2.0ｇ）が得られた。
IRおよびNMRデータによつてこの構造が表記
化合物のものに一致することを確認した。
例 ５
(a) ジフエニルメチル（6R，7R）−３−クロロ
メチル−７−（チエン−２−イルアセトアミド）
セフ−３−エム−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（40ml）中の五塩化燐（9.2
ｇ、43ｍＭ）のスラリーに、ジクロロメタン
（10ml）中のピリジン（3.5ml、44ｍＭ）を加え
た。この混合物を15分間撹拌し、次いで−5゜に
冷却した。この混合物に、ジクロロメタン（50
ml）中（6R，7R）−７−（Ｒ−５−カルボキシ
−５−イソブチルオキシカルボニルアミノペン
タンアミド）−３−ヒドロキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸ビスジフエニルメチル
エステル（10ｇ、約９ｍＭ）の溶液を加えた。
混合物を15分間撹拌したが、この間にその温度
は15゜に達した。この溶液を−10゜に冷却し、メ
タノール（40ml）を加え、そして溶液を15゜で
15分間撹拌した。得られる溶液を水（50ml）、
５％ｗ／ｖ水性重炭酸ナトリウム溶液（100
ml）、および水（100ml）で洗つた。硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた後、チエン−２−イルア
セチルクロリド（２ｇ、12.5ｍＭ）をこの溶液
に加え、次いでＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（40ml）を加え、そしてこの溶液を5゜で１時間
撹拌した。得られた溶液を水（100ml）、５％
ｗ／ｖ水性重炭酸ナトリウム溶液（100ml）お
よび水（100ml）で洗つた。硫酸ナトリウム上
で乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。こ
のようにして得られたゴム状物質を、クロロホ
ルム：酢酸エチル（５：1.7ml）に溶解させ、
そしてクロロホルム：酢酸エチル（５：１）を
溶出媒として使用してシリカゲルカラム（50
ｇ）上で溶出させた。表記化合物を含有する分
画を真空中で蒸発させ、得られたゴム状物質を
エーテルで処理して室温で真空中で乾燥させる
と、表記化合物（4.0ｇ）が得られた。
IRおよびNMRデータによつてこの構造が表
記化合物のものであることを確認した。
(b) ジフエニルメチル（6R，7R）−３−ヨード
メチル−７−（チエニル−２−イルアセトアミ
ド）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
アセトン（50ml）中のジフエニルメチル
（6R，7R）−３−クロロメチル−７−（チエン
−２−イルアセトアミド）−セフ−３−エム−
４−カルボキシレート（4.0ｇ）の溶液に沃化
ナトリウム（３ｇ、20ｍＭ）を加え、そしてこ
の混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を
食塩水中に注ぎ、エーテル（100ml）で抽出し
た。この溶媒を10％ｗ／ｖ水性チオ硫酸ナトリ
ウム溶液（25ml）、水（100ml）および食塩水
（100ml）で洗つた。乾燥後、エーテルを真空中
で除去し、そして得られた泡状物質を石油エー
テル（b.p.40〜60゜）で処理すると、表記化合物
（2.7ｇ）が得られた。
IRおよびNMRデータによつてこの構造が表
記化合物のものであることを確認した。
(c) ジフエニルメチル（6R，7R）−Ｎ−〔７−
（チエン−２−イルアセトアミド）セフ−３−
エム−３−イルメチル〕−ピリジニウムヨーダ
イド４−カルボキシレート
ジフエニルメチル（6R，7R）−３−ヨード
メチル−７−（チエン−２−イルアセトアミド）
セフ−３−エム−４−カルボキシレート（2.5
ｇ）をピリジン（10ml）に溶解させ、室温で５
分間撹拌した。エーテル（30ml）を加え、その
沈澱を集め、石油エーテルで洗いそして真空中
で乾燥させると、表記化合物（1.6ｇ）が得ら
れた。
IRおよびNMRデータによつてこの構造が表
記化合物のものであることを確認した。
(d) （6R，7R）−Ｎ−〔７−（２−チエン−２−
イルアセトアミド）セフ−３−エム−３−イル
メチル〕ピリジニウムトリフルオロアセテート
４−カルボン酸
ジクロロメタン（５ml）およびトリフルオロ
酢酸（３ml）中のジフエニルメチル（6R，
7R）−Ｎ−〔７−（チエン−２−イルアセトアミ
ド）セフ−３−エム−３−イルメチル〕ピリジ
ニウムヨーダイド４−カルボキシレート（１
ｇ）の溶液を5゜で１時間撹拌した。エーテル
（25ml）を加え、そしてその沈澱物を集め、洗
滌し真空中で乾燥すると、表記化合物（１ｇ）
が得られた。
(e) （6R，7R）−Ｎ−〔７−（チエン−２−イル
アセトアミド）セフ−３−エム−３−イルメチ
ル〕ピリジニウムヒドロナイトレート４−カル
ボン酸
（6R，7R）−Ｎ−〔７−（チエニル−２−イ
ルアセトアミド）セフ−３−エム−３−イルメ
チル〕ピリジニウムトリフルオロアセテート４
−カルボン酸を１％ピリジン−水に溶解させ、
アルミナ、ゼオカーブ（Zeokarb）225および
デアシダイト（Deacidite）FFカラム上で１％
ピリジン−水を溶出媒として使用して溶出させ
た。酢酸エチルで飽和させたこの溶出液に硝酸
を加え、そしてこの溶液を5゜に１時間保存し
た。表記化合物を別し、アセトンで洗いそし
て真空中で乾燥させた。
IRおよびNMRデータによつてこの構造が表
記化合物のものであることを確認した。
(f) （6R，7R）−Ｎ−〔７−（チエン−２−イル
アセトアミド）セフ−３−エム−３−イルメチ
ル〕ピリジニウム−４−カルボン酸
（6R，7R）−Ｎ−〔７−（チエン−２−イル
アセトアミド）セフ−３−エム−３−イルメチ
ル〕ピリジニウムヒドロナイトレート４−カル
ボン酸（0.2ｇ、0.42ｍＭ）を、室温でトリエ
チルアミン（0.16ml）を含有する水（0.5ml）
とアセトン（0.5ml）の混合物中に溶解させた。
徐々にアセトン（５ml）を加え、そして沈澱し
た結晶性物質を別しそしてアセトン（３ml）
で洗うと、表記化合物（0.15ｇ）が得られた。
IRおよびNMRデータによつてこの構造が表
記化合物のものであることを確認した。
例 ６
ジフエニルメチル（6R，7R）−３−クロロメ
チル−７−（チエン−２−イルアセトアミド）−
セフ−３−エム−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（40ml）中の五塩化燐（9.2ｇ、
43ｍＭ）のスラリーに、ジクロロメタン（10ml）
中のピリジン（3.5ml、44ｍＭ）を加えた。混合
物を15分間撹拌し、次いで−5゜に冷却した。この
混合物に、ジクロロメタン（50ml）中（6R，
7R）−３−ヒドロキシメチル−７−（Ｒ−５−カ
ルボキシ−５−トリクロロエトキシカルボニルア
ミノペンタンアミド）セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ビスジフエニルメチルエステル（6.5ｇ、
約８ｍＭ）の溶液を加えた。この混合物を15分間
撹拌したが、この間にその温度は15゜に達した。
この溶液を−10゜に冷却し、メタノール（40ml）
を加え、そしてこの溶液を15゜で15分間撹拌した。
得られた溶液を、水（100ml）、５％ｗ／ｖ水性重
炭酸ナトリウム溶液（100ml）および水（100ml）
で洗つた。乾燥後、チエン−２−イルアセチルク
ロリド（2.0ｇ、12.5ｍＭ）をこの溶液に加え、
次いでＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（40ml）を
加え、そしてこの混合物を5゜で１時間撹拌した。
得られた溶液を水（100ml）、５％水性重炭酸ナト
リウム溶液（100ml）および水（100ml）で洗つ
た。乾燥後、この溶媒を真空中で除去した。この
ようにして得られたゴム状物質をクロロホルム：
酢酸エチル（５：１、７ml）に溶解させ、クロロ
ホルム：酢酸エチル（５：１）を溶出媒として使
用してシリカゲルカラム（50ｇ）上で溶出させ
た。表記化合物を含有する分画を真空中で蒸発さ
せ、そして得られた泡状物質を石油エーテル（b.
p.40〜60゜）で処理した。生成物を集め、洗滌し
そして真空中で乾燥させると、表記化合物（2.1
ｇ）が得られた。
IRおよびNMRデータによつてこの構造が表記
化合物のものであることを確認した。
例 ７
(a) ジフエニルメチル（1S，6R，7R）−３−ク
ロロメチル−７−（チエン−２−イルアセトア
ミド）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
１−オキサイド
ジクロロメタン（40ml）中の五塩化燐（13.0
ｇ、62ｍＭ）のスラリーに、ジクロロメタン
（10ml）中のピリジン（５ml、62ｍＭ）を加え
た。この混合物を20゜で15分間撹拌し、次いで
−5゜に冷却した。この混合物に、ジクロロメタ
ン（75ml）中の（6R，7R）−７−〔Ｒ−５−カ
ルボキシ−５−（２，２，２−トリクロロエチ
ルオキシカルボニルアミノ）ペンタンアミド〕
−３−ヒドロキシメチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸ビスジフエニルメチルエステル（20
ｍＭ）の溶液を加えた。この混合物を15分間撹
拌したが、この間に温度は15゜に達した。溶液
を−10゜に冷却し、メタノール（70ml）を加え、
この溶液を15゜で15分間撹拌し、次いで水（100
ml）で洗つた。チエン−２−イルアセチルクロ
リド（４ｇ、25ｍＭ）およびＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド（80ml）を分離したジクロロメタ
ン溶液に加え、そしてこの混合物を15分間5゜で
撹拌した。水（２×100ml）で洗つた後、過酢
酸（７ml、38％ｗ／ｖ水性溶液、40ｍＭ）を加
え、そしてこの混合物を15分間撹拌し、水（２
×100ml）で洗つた。真空中で溶媒を除去した
後熱（70゜）メタノール（100ml）を加え、そし
て生成物を結晶化させた。室温まで冷却させた
後、この生成物を過しそしてメタノール（50
ml）で洗うと表記化合物（7.1ｇ）が得られた。
IR、NMRおよび微量分析データによつてこ
の構造が表記化合物のそれであることを確認し
た。
(b) ジフエニルメチル（1S，6R，7R）−３−ヨ
ードメチル−７（チエン−２−イルアセトアミ
ド）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
１−オキサイド
沃化ナトリウム（４ｇ、26.6ｍＭ）を含有す
るアセトン（100ml）中のジフエニルメチル
（1S，6R，7R）−３−クロロメチル−７−（チ
エン−２−イルアセトアミド）セフ−３−エム
−４−カルボキシレート １−オキサイド（４
ｇ、72ｍＭ）の溶液を２時間室温で撹拌し、そ
のあとで溶媒を真空中で除去した。得られた油
をジクロロメタン（100ml）と水（75ml）との
間に分配させた。溶媒層を10％ｗ／ｖ水性チオ
硫酸ナトリウム溶液（15ml）および水（100ml）
で洗い、そして次いで蒸発乾固させると、表記
化合物（4.7ｇ）が得られた。
IRおよびNMRデータによつてこの構造が表
記化合物のものであることを確認した。
(c) ジフエニルメチル（1S，6R，7R）−Ｎ〔７−
（チエン−２−イルアセトアミド）−セフ−３−
エム−３−イルメチル〕ピリジニウムヨーダイ
ド ４−カルボキシレート １−オキサイド
ジフエニルメチル（1S，6R，7R）−３−ヨ
ードメチル−７−（チエン−２−イルアセトア
ミド）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
１−オキサイド（2.5ｇ、3.9ｍＭ）をピリジ
ン（２ml、24ｍＭ）を含有するジクロロメタン
（15ml）中に溶解させ、そしてこの溶液を10分
間撹拌した。エーテル（25ml）を加え、得られ
た沈澱を別し、そしてエーテル（15ml）で洗
うと、表記化合物（2.5ｇ）が得られた。
IRおよびNMRデータによつてこの構造が表
記化合物のものであることを確認した。
(d) ジフエニルメチル（6R，7R）−Ｎ−〔７−
（チエン−２−イルアセトアミドセフ−３−エ
ム−３−イルメチル〕ピリジニウムヨーダイド
４−カルボキシレート
ジフエニルメチル（1S，6R，7R）−Ｎ−〔７
−（チエン−２−イルアセトアミド）−セフ−３
−エム−３−イルメチル〕ピリジニウムヨーダ
イド ４−カルボキシレート １−オキサイド
（２ｇ、2.76ｍＭ）を三塩化燐（0.45ml、５ｍ
Ｍ）を含有するジクロロメタン（20ml）および
アセトン（５ml）中に溶解させ、この溶液を90
分間5゜で撹拌した。この混合物を次いで水（50
ml）、５％ｗ／ｖ水性重炭酸ナトリウム溶液
（50ml）および水（50ml）で洗つた。真空中で
溶媒を除去すると、表記化合物（1.8ｇ）が得
られた。
IRおよびNMRデータによつてこの構造が表
記化合物のそれであることを確認した。
(e) （6R，7R）−Ｎ−〔チエン−２−イルアセト
アミド）セフ−３−エム−３−イルメチル〕ピ
リジニウムヒドロナイトレート ４−カルボン
酸
ジフエニルメチル（6R，7R）−Ｎ−〔７−
（チエン−２−イルアセトアミド）セフ−３−
エム−３−イルメチル〕−ピリジニウムモーダ
イド ４−カルボキシレート（１ｇ、1.4ｍＭ）
を、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（0.05
ｇ）を含有するクロロホルム（20ml）および蟻
酸（10ml）の混合物中に溶解させ、そしてその
溶液を室温で150分間撹拌した。この溶液を水
（15ml）で抽出し、そしてその水相をアンバー
ライトLA2樹脂（50ml）を含有するクロロホル
ム（100ml）で洗つた。次いで、酢酸エチルで
被つたこの水性溶液に4N硝酸（２ml）を加え
た。得られる結晶性生成物を別し、そしてア
セトン（５ml）で洗うと表記化合物（0.415ｇ）
が得られた。
IRおよびNMRデータによつてその構造が表
記化合物のものであることを確認した。
(f) （6R，7R）−Ｎ−〔７−（チエン−２−イル
アセトアミド）セフ−３−エム−３−イルメチ
ル〕ピリジニウム４−カルボン酸
（6R，7R）−Ｎ−〔７−（チエン−２−イル
アセトアミド）セフ−３エム−３−イルメチ
ル〕ピリジニウムヒドロナイトレート４−カル
ボン酸（0.4ｇ、0.84ｍＭ）を、トリエチルア
ミン（0.32ml）を含有する水（１ml）およびア
セトン（１ml）の混合物中に室温で溶解させ
た。アセトン（10ml）を徐々に加え、そして得
られた結晶性物質を別し、アセトン（５ml）
で洗うと、表記化合物（0.30ｇ）が得られた。
IRおよびNMRデータによつてこの構造が表
記化合物のものであることを確認した。
例 ８
ジフエニルメチル（1S，6R，7R）−３−クロ
ロメチル−７−（チエン−２−イルアセトアミ
ド）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
１−オキサイド
ジクロロメタン（20ml）中の五塩化燐（15ｇ、
62ｍＭ）のスラリーを、ジメチルアニリン（８
ml、63ｍＭ）を含有するジクロロメタン（75ml）
中の（6R，7R）−７−〔Ｒ−５−カルボキシ−５
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
アミノペンタンアミド〕−３−ヒドロキシメチル
セフ−３−エム−４−カルボン酸ビス−ジフエニ
ルメチルエステル（17.5ｇ、18ｍＭ）の溶液に加
えた。この混合物を15分間15゜で撹拌し、次いで
−10゜に冷却した。メタノール（75ml）を加え、
そしてこの溶液を15分間15゜で撹拌し、次いで水
（２×100ml）で洗つた。
チエン−２−イルアセチルクロリド（2.75ml、
22ｍＭ）およびプロピレンオキサイド（６ml、85
ｍＭ）を別のジクロロメタン溶液に加え、そして
この混合物を15分間5゜で撹拌した。水（２×100
ml）で洗つた後、過酢酸（４ml、38％ｗ／ｖ水性
溶液、22.8ｍＭ）を加え、そしてこの混合物を15
分間室温で撹拌した。この溶液を水（２×100ml）
で洗い、溶媒を真空中で除去し、熱メタノール
（70゜、100ml）を加えた。室温まで冷却後、この
生成物を過し、そしてメタノール（50ml）で洗
うと、表記化合物（4.8ｇ）が得られた。
IRおよびNMRデータによつてこの構造が表記
化合物のものであることを確認した。
例 ９
１−フエニルエチル（1S，6R，7R）−３−ク
ロロメチル−７−（チエン−２−イルアセトア
ミド）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
１−オキサイド
例７(a)の方法に従つて、（6R，7R）−７−〔Ｒ
−５−カルボキシ−５−（２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニルアミノ）ペンタンアミド〕
３−ヒドロキシメチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ビス１−フエニルエチルエステル（10ｇ、
約10ｍＭ）を反応させると、表記化合物（3.5ｇ）
が生成した。
IRおよびNMRデータによつてその構造が表記
化合物のものであることを確認した。
例 10
ジフエニルメチル（1S，6R，7R）−３−クロ
ロメチル−７−（チエン−２−イルアセトアミ
ド）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
１−オキサイド
（6R，7R）−７−〔Ｒ−５−カルボキシ−５−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルア
ミノ）ペンタンアミド〕−３−ヒドロキシメチル
セフ−３−エム−４−カルボン ビスジフエニル
メチルエステル（18ｇ、20ｍＭ）を例７(a)の方法
に従つて反応させたが、ただしここではイミドハ
ライド形成性試薬はジクロロメタン（50ml）中の
五塩化燐（4.25ｇ、20ｍＭ）およびピリジン
（1.7ml、21ｍＭ）のスラリーであり、そして開裂
はメタノールの代りにジクロロメタン（30ml）中
のブタン−１，３−ジオール（20ml）を使用して
行われた。表記化合物（4.7ｇ）が得られた。
IRおよびNMRデータによつてこの構造が表記
化合物のものであることを確認した。
例 11
ジフエニルメチル（1S，6R，7R）−３−クロ
ロメチル−７−（チエン−２−イルアセトアミ
ド）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
１−オキサイド
（6R，7R）−７−（Ｒ−５−カルボキシ−５−
エトキシカルボニルアミノペンタンアミド）−３
−ヒドロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ビスジフエニルメチルエステル（12.9ｇ、
16.6ｍＭ）を、例７(a)の方法に従つて反応させた
が、ただし開裂はメタノールの代りにジクロロメ
タン（30ml）中のブタン−１，３−ジオール（20
ml）を使用して行なつた。表記化合物（2.6ｇ）
が得られた。
IRおよびNMRデータによつてこの構造が表記
化合物のものであることを確認した。
例 12
ジフエニルメチル（1S，6R，7R）−３−クロ
ロメチル−７−（チエン−２−イルアセトアミ
ド）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
１−オキサイド
ジクロロメタン（30ml）中のジフエニルメチル
（6R，7R）−３−ヒドロキシメチル−７−（チエ
ン−２−イルアセトアミド）セフ−３−エム−４
カルボキシレート（3.9ｇ、7.5ｍＭ）を例７(a)の
方法に従つて反応させたが、ただし例７(a)に記載
の試薬量を半分にした。表記化合物（2.2ｇ）が
得られた。
この生成物の一部を熱メタノールから再結晶し
た。この化合物のIRおよびNMRデータによつて
その構造が表記化合物のものであることを確認し
た。
例 13
（6R，7R）−３（５−メチル−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イルチオメチル）−７−テ
トラゾール−１−イルアセトアミド）セフ−３
−エム−４−カルボン酸
ジクロロメタン（50ml）中の（6R，7R）−７
−〔Ｒ−５−カルボキシ−５−（２，２，２−エト
キシカルボニルアミノ）ペンタンアミド〕−３−
ヒドロキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ビスジフエニルメチルエステル（19ｇ、20ｍ
Ｍ）の溶液を五塩化燐（13ｇ、62ｍＭ）およびピ
リジン（５ml、62ｍＭ）で処理し、その後で例７
(a)のようにしてメタノールで処理した。得られた
ジフエニルメチル（6R，7R）−７−アミノ−３
−クロロメチルセフ−３−エム−４−カルボキシ
レートのジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム
上で乾燥させた。この溶液に、テトラゾール−１
−イル酢酸（2.56ｇ、20ｍＭ）およびピリジン
（1.6ml、20ｍＭ）を加えた。この混合物を15分間
０〜5゜で撹拌し、次いで水（３×150ml）で洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。このジクロロ
メタン溶液の半分に、２−メルカプト−５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール（1.34ｇ、10ｍ
Ｍ）およびプロピレンオキサイド（３ml、43ｍ
Ｍ）を加え、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌
した。この溶液を水（３×150ml）で洗い、次い
で硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この乾燥溶
液を過剰のエチルアルコールで希釈し、次いで
過すると、表記化合物のジフエニルメチルエステ
ル（1.5ｇ）が得られた。この生成物（１ｇ）を、
ｐ−トルエンスルホン酸（0.3ｇ）を含有するク
ロロホルム（25ml）および蟻酸（15ml）の混合物
中に溶解させた。この溶液を室温で３時間撹拌
し、次いで水を加え、そしてこの混合物を過す
ると、表記化合物（0.35ｇ）が得られた。
実施例 14
（6R，7R）−７−アミノ−３−クロロメチル
セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフエニルメ
チルエステル
ジクロロメタン（８ml）中五塩化燐（1.28ｇ）
のスラリーに、ジクロロメタン（２ml）中のピリ
ジン（0.5ml）を15〜20℃で２分間を要して加え
た。この混合物を15分間撹拌し、次いで−５℃に
冷却した。この混合物に、ジクロロメタン（８
ml）中（6R，7R）−３−ヒドロキシメチル−７
−（２−（チエン−２−イル）アセタミド）セフ−
３−エム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テル（1.0ｇ）の懸濁溶液を５分間を要して加え
た。この混合物を15分間撹拌したが、この間に温
度は15℃に達した。この混合物を−10℃に冷却
し、ジイソプロピルエーテル（７ml）中冷ブタン
−１，３−ジオール（２ml）を加え、そしてその
混合物を０〜８℃で10分間撹拌し、水（7.5ml）
およびジイソプロピルエーテル（20ml）を加えて
該溶液をシードした。デカンテーシヨンによつて
分離されたゴム状物質をジクロロメタンに溶か
し、該溶液に傾瀉された液の上澄（有機）層を加
え、該有機溶液を硫酸水溶液（1N溶液、25ml）、
５％ｗ／ｖ重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）およ
び食塩水（100ml）で洗つた。有機溶液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧で除去し、得
られた油状物質を最小限の量のジクロロメタンに
溶かし、シリカゲル（５インチカラム）上でクロ
マトグラフ処理し、ベンゼン−酢酸エチル（４：
１）およびベンゼン−酢酸エチル（２：１）で順
次溶離した。溶離画分を薄層クロマトグラフ処理
した後、表記化合物を含む画分を減圧下で蒸発乾
固し、脱気し、表記化合物（0.6ｇ）を得た。薄
層クロマトグラフイーは該生成物が不純物を含ま
ないことを示した。
以下に本発明により開示された新規な技術的事
項を列記する。
１(A) ３−ヒドロキシメチル基以外のすべての反
応性基がブロツクされた７−アシルアミド−
３−ヒドロキシメチルセフアロスポリン化合
物のエステル誘導体を塩基の存在下にイミド
ハライド形成性試薬と接触させ、
(B) この(A)の生成物を、イミノエーテル形成性
化合物と接触させ、そして
(C) この(B)の生成物を開裂させて７−アミノ−
３−ハロメチルセフアロスポリンを生成させ
ることよりなる７−アシルアミド−３−ヒド
ロキシメチルセフアロスポリン化合物のＮ−
脱アシル化方法。
２ イミドハライド形成性試薬が五塩化燐である
前記第１項記載の方法。
３ イミドハライドの形成が第３級アミンの存在
下に行われる前記第１項または第２項記載の方
法。
４ 第３級アミンがピリジンである前記第３項記
載の方法。
５ イミノエーテル形成性化合物が式
HO−R2−OH
（式中R2は酸素原子を結合している炭素鎖中
に２、３または４個の炭素原子を有している２
価アルキレンまたはシクロアルキレン基であ
る）の低級アルカノールまたはジオールである
前記いずれかの項に記載の方法。
６ 低級アルカノールがメタノールである前記第
５項記載の方法。
７ 反応(B)が実質的に無水の酸の存在下に行われ
る前記第５項または第６項記載の方法。
８ 反応(C)が酸条件下の加水分解によつて行われ
る前記いずれかの項に記載の方法。
９ 原料エステル誘導体中に存在するエステル化
作用基が、１位に１または２個の炭素環または
複素環アリール置換基を有する低級アルキル基
を包含するアラルキル基から選ばれる前記いず
れかの項に記載の方法。
10 １個または数個のエステル化作用基がジフエ
ニルメチル基を包含している前記第９項記載の
方法。
11 ７−アシルアミド−３−ヒドロキシメチルセ
フアロスポリン化合物がデスアセチルセフアロ
スポリンＣのＮ−ブロツクされた誘導体である
前記いずれかの項に記載の方法。
12 ハロゲン交換反応を含むかまたはこれを次い
で行なう前記いずれかの項に記載の方法。
13 実質的に本明細書に記載されている前記第１
項記載の方法。
14 実施例１(b)、２(c)、３、４、５(a)、６、７(a)
および８〜13のいずれかに実質的に記載されて
いる７−アシルアミド−３−ヒドロキシメチル
セフアロスポリンエステルのＮ−脱アシル化方
法。
15 前記いずれかの項に記載の方法で製造した場
合の７−アミノ−３−ハロメチルセフアロスポ
リンエステル。
16 前記第１〜14項のいずれかに記載の方法によ
り製造した７−アミノ−３−ハロメチルセフア
ロスポリンエステルを任意の所望の順序でアシ
ル化、求核性試薬との反応および脱エステル化
に付してセフアロスポリン抗生物質を得ること
よりなる方法。
17 前記第16項記載の方法により製造されたセフ
アロスポリン抗生物質。
18 前記第16項記載の方法によつて製造されたセ
フアロリジン。
19 前記第16項記載の方法によつて製造されたセ
フアゾリン。[Formula] R u has the meaning defined in (i) and may further be benzyl, and R v and R w are
which are the same or different and each represent hydrogen, phenyl, benzyl, phenethyl or lower alkyl and Z is oxygen or sulfur; Examples of this group include phenoxyacetyl or pyridylthioacetyl. The amino group present in the acyl moiety can be protected, for example by substitution with a monovalent or divalent occluding group. Suitable groups include acyl groups such as lower alkanoyl such as acetyl, substituted lower alkanoyl such as lower haloalkanoyl such as phenylacetyl and aroyl such as benzoyl or phthaloyl, lower alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl or tertiary butoxycarbonyl and Substituted lower alkoxycarbonyl groups such as lower haloalkoxycarbonyl such as 2,
2,2-trichloroethoxycarbonyl, aryl lower alkoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl, sulfonyl groups such as lower alkylsulfonyl such as methanesulfonyl and arylsulfonyl such as benzenesulfonyl or p-toluenesulfonyl, aldehydes or ketones forming Schiff bases such as benzaldehyde, Ylidene groups and divalent groups, such as those whose nitrogen atom forms part of a dihydropyridine ring, formed by reaction with salicylaldehyde or acetoacetate (this last type of protecting group is described, for example, in Belgian Patent No. 771,694) Examples thereof include formaldehyde and β-ketoesters (obtained by reaction of formaldehyde, such as acetoacetate), as described in the above specification. Hydroxyl groups present in the acyl moieties can be protected, for example, in the same manner as amino groups, by substitution with carboxylic acyl or sulfonic acyl groups. The carboxyl group present in the acyl moiety can be protected, for example by esterification, by introducing a carboxyl-occluding functional group R 1 as previously defined herein. Starting materials useful in the method of the invention include fermentation-derived 3-hydroxymethylcephalosporin compounds such as desacetylcephalosporin C in its N-blocked and esterified form. In general, the ester group that can be introduced at the 4-position carboxyl group and for the protection of all carboxyl groups of the 7-position side chain of the cephalosporin starting material is well known in the literature regarding the esterification of β-lactam antibiotics and their precursors. It can be any alcoholic or phenolic group mentioned. Such ester groups usually contain 1 to 20 carbon atoms. A preferred type of carboxyl occluding functional group is the formula (In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or an organic group, and R 4 represents an organic group, or R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are bonded form a cyclic organic group) be. R 3 and
R 4 is, for example, a carbocyclic aryl group such as phenyl or naphthyl, a 5- or 6-membered heterocycle containing one or more O, N and S atoms (such as thien-2-yl, fur-2-yl or pyridin-2-yl), aralkyl groups (e.g. monocyclic aryl groups and those containing 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, e.g. benzyl), heterocyclic substituted alkyl groups (1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety), alkyl groups (e.g. containing 1 to 6 carbon atoms, e.g. methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl), cycloalkyl groups (e.g. those containing 5 to 7 carbon atoms in the ring, e.g. cyclopentyl or cyclohexyl), unsaturated analogs of the aforementioned groups e.g. carbocyclic or heterocyclic aralkenyl groups, lower (e.g. C2-6 ) alkenyl groups (e.g. vinyl or alkyl) and cycloalkenyl groups (e.g. containing 5 to 7 carbon atoms, e.g. cyclohexyl or cyclopentadienyl), or one or more halogen atoms, cyano, nitro, alkyl, alkyl It may be chosen from any of the above groups substituted by sulfonyl or alkoxy groups, this last group containing for example 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, ethoxy , isopropoxy or methylsulfonyl. Or also R 3 and
R 4 together with the bonding carbon atom can be a C 5-20 alicyclic group such as a cycloalkyl group (e.g. containing 5-7 carbon atoms, e.g. cyclopentyl or cyclohexyl) or a cycloalkenyl group (e.g. containing 5-7 carbon atoms). containing carbon atoms (e.g. cyclohexenyl or cyclopentadienyl) or at least 5- or 6-membered heterocycles containing one or more O, N and S (e.g. It may also constitute a cyclic group such as pyranyl or piperidinyl. Preferred esterifying groups of this type due to their ease of subsequent cleavage, e.g. by acid hydrolysis , include C
Mention may be made of carbocyclic and heterocyclic aralkyl groups containing one or two aryl groups bonded to -1 atom. Examples of such groups are benzyl, 1-phenylethyl, diphenylmethyl, naphthylphenylmethyl, di(thien-2-yl)
Methyl, phenyl(thien-2-yl)methyl,
and substituents of the aforementioned groups, such as phenyl(o-tolyl)methyl and (p-methoxyphenyl)phenylmethyl. However, it should be understood that these are not limiting. The halogen atom in the 3-position halomethyl group of the cephalosporin obtained by the method of the invention can be replaced, if desired, with a different halogen atom, for example using conventional halogen exchange techniques.
Thus, for example, a 3-CH 2 Cl group can be converted into a 3-CH 2 Cl group by treatment with bromine or iodide ions, conveniently derived from alkali metal bromides or iodides.
It can be converted into a CH2Br or 3- CH2I group. Such a halogen exchange reaction can optionally be carried out as an intermediate step in the process sequence of the present invention, for example after the imide halide formation reaction. This 3-position halomethyl group, optionally after the halogen exchange described above, can be removed, for example in British Patent No. 1241657.
in certain cephalosporin antibiotics by nucleophilic substitution of a halogen atom by reaction with a nucleophilic carbon, nitrogen, oxygen or sulfur atom-containing compound as described in Belgian Patent No. 755,256 and Belgian Patent No. can be converted to the desired group to produce a compound in which the 3-methyl group is replaced by a nucleophile residue. The conversion of the 3-position halomethyl group is usually carried out to avoid undesirable side reactions involving the 7-amino group.
This is done after reacylation of the 7-amino group of cephalosporin. The products of the process of the invention include acetoxymethyl, pyridinium methyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl and 1-methyl in cephalosporin antibiotics such as cephalothin, cephaloridine, cefazoline and cefaamandole. - and 1-phenyltetrazol-5-ylthiomethyl, and by acylation, suitable 7-acylamides of such antibiotic compounds. Due to the presence of a 7-amino group capable of forming groups, it is of great value as a synthetic intermediate in cephalosporin chemistry. Since the 3-hydroxymethyl starting material can be obtained at relatively low cost, for example from cephalosporin C fermentation broth, the method of the invention is of major value in the economical synthesis of cephalosporin antibiotics from naturally occurring cephalosporin compounds. Thus, for example, cephalolidine can be produced from the 7-amino-3-halomethylcephalosporin ester produced by the present invention by the following series of reactions. Using a method similar to the above series of formulas, cefazoline can be produced as follows. In the above formula, the R 1 group can be, for example, diphenylmethyl. In each case, before carrying out step (), the 3-chloromethyl group can optionally be converted into a 3-iodomethyl group, for example by reaction with sodium iodide in acetone. Furthermore, in the above formula, the reactant can be used as the corresponding 1-oxide in one or more steps, followed by conversion to the desired sulfide in an appropriate step. In order to provide a better understanding of the invention, the following examples are given for illustrative purposes. Temperature is in °C. Example 1 (a) (6R,7R)-7-[R-5-carboxy-5
-(3,5-diethoxycarbonyl-2,6-
Dimethyl-1,4-dihydropyridin-1-yl)pentanamide]-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carboxylic acid bisdiphenylmethyl ester Potassium (6R,7R)-7-(R-5-amino -5-carboxypentanamide)-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carboxylate (70% purity, 12 g, 20 mM),
A 37% formaldehyde solution (18.7ml, 249mM) and ethyl acetoacetate (25.2ml, 199mM) were added separately over 1 hour at 5°C.
The pH of the solution was maintained at 7.0 by adding 25% w/v aqueous potassium phosphate solution. Furthermore
After stirring for 30 minutes, the solution was extracted with dichloromethane (200ml). Dichloromethane (150ml) containing diphenyldiazomethane (10g, 52mM) was then added to the aqueous solution and the mixture was stirred for 45 minutes while the PH was adjusted to 2.0 with orthophosphoric acid. After separation, the solvent layer was washed with water (200ml), 5% w/v aqueous sodium bicarbonate solution (200ml) and water (200ml). After drying over magnesium sulfate, the solution was concentrated in vacuo to a volume of 75 ml to give a solution of the title compound. (b) Diphenylmethyl (6R, 7R) 3-chloromethyl-7-(thien-2-ylacetamide)
Cef-3-M-4-carboxylate The solution (75 ml) obtained in step (a) above was mixed with the previously prepared phosphorus pentachloride (9.2 g, 43 mM) and pyridine (3.5 ml, 44 mM) in dichloromethane (50 ml). ) was added to the mixture at -5. The mixture was stirred for 15 minutes, during which time the temperature reached 15°. The solution was cooled to −10°, methanol (40 ml) was added, and the solution was stirred for 15 min.
Stir at 15°. Add this solution to water (50ml), 5%
Washed with w/v aqueous sodium bicarbonate solution (100ml) and water (100ml). After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed in vacuo. The gummy material so obtained was redissolved in dichloromethane (5ml) and ether (75ml) was added. The product was separated and redissolved in dichloromethane (50ml). To this solution was added thien-2-ylacetyl chloride (2.0g, 12mM) followed by N,N-dimethylacetamide (40ml) and the mixture was stirred at 5° for 1 hour. The solution was washed with water (100ml), 5% w/v aqueous sodium bicarbonate solution (100ml) and water (100ml). After drying over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the resulting gum is mixed 5:1
of chloroform-ethyl acetate (7 ml). This solution was chromatographed on a silica gel column (50 g) using chloroform-ethyl acetate (5:1) as eluent. Fractions containing the title compound were evaporated in vacuo. This gum was treated with ether and dried under vacuum at room temperature to give the title compound (1.5g). Thin layer chromatography showed the product to be the title compound. Example 2 (a) (6R,7R)-7-(R-5-benzoylamino-5-carboxypentanamide)-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carboxylic acid bisdiphenylmethyl ester Water (150 ml) ) medium potassium (6R, 7R)-7-
(R-5-amino-5-carboxypentanamide)-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carboxylate (70% purity, 6.0 g,
benzoyl chloride (3.5
ml, 30mM) and acetone (5ml) was added. This mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours,
The pH was maintained at 8.5 by addition of 50% w/v aqueous potassium phosphate. The pH was adjusted to 5.0 with orthophosphoric acid and the solution was extracted with chloroform (100ml) to remove benzoic acid and benzoyl chloride. Diphenyldiazomethane (5g, 26m
Ethyl acetate (90 ml) containing M), dichloromethane (50 ml) and ethanol (10 ml) was added to this aqueous solution and the mixture was stirred for 45 minutes, during which time the PH was adjusted to 2.0 with orthophosphoric acid. After separation, the solvent layer was washed with 5% w/v aqueous sodium bicarbonate solution (100ml) and water (100ml). The solvent was removed in vacuo and the gum was dissolved in isopropanol (25ml) at 30°C. Petroleum ether (bp 30-40°, 10ml) was added and the solution was cooled to -5°. The product was washed with petroleum ether (15ml) and dried in vacuo at room temperature to give the title compound (10.5g). Thin layer chromatography on silica gel GF254 plates using chloroform:acetone:acetic acid (80:20:1) as the effluent medium showed that the product was primarily the title compound, although it contained traces of impurities. Indicated. (b) Using the method of Example 2(a) but replacing benzoyl chloride with isobutyl chloroformate, 2,
The following compounds were prepared by substitution with 2,2-trichloroethyl chloroformate and benzenesulfonyl chloride, respectively. (i) (6R,7R)-7-(R-5-carboxy-
5-isobutyloxycarbonylaminopentanamide)-3-hydroxymethylcef-
3-M-4-carboxylic acid bisdiphenyl methyl ester, (ii) (6R,7R)-7-[R-5-carboxy-
5-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)pentanamide]-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carboxylic acid bisdiphenylmethyl ester and (iii) (6R,7R)-7-( R-5-benzenesulfonylamino-5-carboxypentanamide)-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carboxylic acid bisdiphenylmethyl ester. (c) Diphenylmethyl (6R,7R)-3-chloromethyl-7-(thien-2-ylacetamide)
Cef-3-M-4-carboxylate Phosphorus pentachloride (9.2
To a slurry of pyridine (3.5 ml, 44 mM) in dichloromethane (10 ml) was added. The mixture was stirred for 15 minutes and then cooled to -5°. Add dichloromethane (50
ml) of (6R,7R)-7-(R-5-benzoylamino-5-carboxypentanamide)-
3-hydroxymethylcef-3-em-4-carboxylic acid bisdiphenyl methyl ester (15.0
g, approximately 5 mM) was added. this mixture
Stir for 15 minutes. During this time the temperature reached 15°.
Cool this solution to -10° and add methanol (40ml).
was added and the solution was stirred at 15° for 15 minutes. The resulting solution was diluted with water (50 ml), 5% w/v
Washed with aqueous sodium bicarbonate solution (100ml) and water (100ml). After drying over magnesium sulfate, thien-2-ylacetyl chloride (2.0 g, 12.5 mM) was added to the solution, followed by N,N-dimethylacetamide (40 ml), and the mixture was stirred at 1 Stir for hours.
The resulting solution was diluted with water (100 ml), 5% w/v aqueous sodium bicarbonate solution (100 ml) and water (100 ml).
ml). After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed in vacuo. The rubbery substance thus obtained is converted into chloroform:
Dissolved in ethyl acetate (5:1, 7ml) and eluted on a silica gel column (50g) using chloroform:ethyl acetate (5:1) as eluent. The fractions containing the title compound were evaporated in vacuo and the resulting gummy material was dissolved in isopropanol (10ml) at 30°. The title compound (1.25 g) was obtained after cooling to -5°, washing with cold isopropanol (5 ml) and drying in vacuo at room temperature. mp120゜(disassembled). IR, UV and NMR data confirmed this structure to be that of the title compound. Example 3 Diphenylmethyl (6R,7R)-7-amino-
3-Chloromethylcef-3-em-4-carboxylate Phosphorous pentachloride (5.0 g,
(23mM) slurry, dichloromethane (6ml)
Pyridine (2.1 ml, 26 mM) was added. The mixture was stirred for 15 minutes and then cooled to -5°.
This mixture was dissolved in dichloromethane (20 ml) (6R,
Add a solution of 7R)-7-(R-5-benzoylamino-5-carboxypentanamide)-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carboxylic acid bisdiphenyl methyl ester (5.5 g, approximately 7 mM). Ta. The mixture was stirred for 15 minutes, during which time the temperature reached 15°. The solution was cooled to -10°, methanol (15ml) was added and the solution was stirred at 15° for 15 minutes. The resulting solution was diluted with water (100
ml), 5% w/v aqueous sodium bicarbonate solution (100
ml) and water (100 ml). After drying the solvent was removed in vacuo. The gummy material so obtained was dissolved in benzene:ethyl acetate (5:1) and applied 5:1 on a silica gel column (30 g).
and 2:1 benzene:ethyl acetate was used as the eluent. Fractions containing the title compound were evaporated in vacuo and the foam treated with petroleum ether (bp 40-60°) to give the title compound (0.5g). TLC and IR data confirmed the structure to be that of the title compound. Example 4 Diphenylmethyl (6R,7R)-3-chloromethyl-7-(thien-2-ylacetamide)
Cef-3-M-4-carboxylate Phosphorus pentachloride (9.2 g,
43mM) slurry, dichloromethane (10ml)
Pyridine (3.5ml, 44mM) was added. The mixture was stirred for 15 minutes and then cooled to -5°.
This mixture was dissolved in dichloromethane (50 ml) (6R,
7R)-7-(R-5-benzenesulfonylamino-5-carboxypentanamide)-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carboxylic acid bisdiphenyl methyl ester (5.7 g, approximately 7 mM)
A solution of was added. The mixture was stirred for 15 minutes, during which time the temperature reached 15°. This solution -
Cooled to 10°, methanol (40ml) was added and the solution was stirred at 15° for 15 minutes. The resulting solution was washed with water (100ml), 5% w/v aqueous sodium bicarbonate solution (100ml) and water (100ml). After drying, thien-2-ylacetyl chloride (2.0g, 12.5mM) was added to the solution followed by N,N-dimethylacetamide (40ml) and the mixture was stirred at 5° for 1 hour. The resulting solution was washed with water (100ml), 5% w/v aqueous sodium bicarbonate solution (100ml) and water (100ml). After drying, the solvent was removed in vacuo. The gummy material so obtained was dissolved in chloroform:ethyl acetate (5:1, 7 ml) and eluted on a silica gel column (50 g) using chloroform:ethyl acetate (5:1) as eluent. I let it happen. The fractions containing the title compound were evaporated in vacuo and the resulting gum was treated with ether. The product was collected and dried in vacuo to give the title compound (2.0 g). IR and NMR data confirmed that this structure corresponds to that of the title compound. Example 5 (a) Diphenylmethyl (6R,7R)-3-chloromethyl-7-(thien-2-ylacetamide)
Cef-3-M-4-carboxylate Phosphorus pentachloride (9.2
To a slurry of pyridine (3.5 ml, 44 mM) in dichloromethane (10 ml) was added. The mixture was stirred for 15 minutes and then cooled to -5°. Add dichloromethane (50
ml) (6R,7R)-7-(R-5-carboxy-5-isobutyloxycarbonylaminopentanamide)-3-hydroxymethylcef-3
A solution of -M-4-carboxylic acid bisdiphenyl methyl ester (10 g, approximately 9 mM) was added.
The mixture was stirred for 15 minutes, during which time its temperature reached 15°. Cool the solution to -10°, add methanol (40 ml), and cool the solution to 15°.
Stir for 15 minutes. Add the resulting solution to water (50ml),
5% w/v aqueous sodium bicarbonate solution (100
ml) and water (100 ml). After drying over magnesium sulfate, thien-2-ylacetyl chloride (2g, 12.5mM) was added to the solution, followed by N,N-dimethylacetamide (40ml) and the solution was heated at 5° for 1 hour. Stirred. The resulting solution was diluted with water (100 ml), 5%
Washed with w/v aqueous sodium bicarbonate solution (100ml) and water (100ml). After drying over sodium sulfate, the solvent was removed in vacuo. The rubbery substance thus obtained was dissolved in chloroform:ethyl acetate (5:1.7ml),
and a silica gel column (50%) using chloroform:ethyl acetate (5:1) as the eluent.
g) eluted above. The fractions containing the title compound were evaporated in vacuo and the resulting gum was treated with ether and dried in vacuo at room temperature to give the title compound (4.0 g). IR and NMR data confirmed this structure to be that of the title compound. (b) Diphenylmethyl (6R,7R)-3-iodomethyl-7-(thienyl-2-ylacetamido)cef-3-em-4-carboxylate Diphenylmethyl (6R,7R)-3-chloro in acetone (50 ml) Methyl-7-(thien-2-ylacetamido)-cef-3-m-
Sodium iodide (3g, 20mM) was added to a solution of 4-carboxylate (4.0g) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solution was poured into brine and extracted with ether (100ml). The solvent was washed with 10% w/v aqueous sodium thiosulfate solution (25ml), water (100ml) and brine (100ml). After drying, the ether was removed in vacuo and the resulting foam was treated with petroleum ether (bp 40-60°) to give the title compound (2.7 g). IR and NMR data confirmed this structure to be that of the title compound. (c) Diphenylmethyl (6R,7R)-N-[7-
(thien-2-ylacetamide) cef-3-
Em-3-ylmethyl]-pyridinium iodide 4-carboxylate diphenylmethyl (6R,7R)-3-iodomethyl-7-(thien-2-ylacetamide)
Cef-3-M-4-carboxylate (2.5
g) in pyridine (10 ml) and stirred at room temperature for 5 minutes.
Stir for a minute. Ether (30ml) was added and the precipitate was collected, washed with petroleum ether and dried in vacuo to give the title compound (1.6g). IR and NMR data confirmed this structure to be that of the title compound. (d) (6R,7R)-N-[7-(2-thiene-2-
ylacetamido) cef-3-em-3-ylmethyl]pyridinium trifluoroacetate 4-carboxylic acid Diphenylmethyl (6R,
7R)-N-[7-(thien-2-ylacetamido)cef-3-em-3-ylmethyl]pyridinium iodide 4-carboxylate (1
The solution in g) was stirred at 5° for 1 hour. Ether (25ml) was added and the precipitate was collected, washed and dried in vacuo to give the title compound (1g).
was gotten. (e) (6R,7R)-N-[7-(thien-2-ylacetamido)cef-3-em-3-ylmethyl]pyridinium hydronitrate 4-carboxylic acid (6R,7R)-N-[7 -(thienyl-2-ylacetamido)cef-3-em-3-ylmethyl]pyridinium trifluoroacetate 4
- dissolving the carboxylic acid in 1% pyridine-water,
Alumina, 1% on Zeokarb 225 and Deacidite FF columns
Elution was performed using pyridine-water as the eluent. Nitric acid was added to the eluate, saturated with ethyl acetate, and the solution was stored at 5° for 1 hour. The title compound was separated, washed with acetone and dried in vacuo. IR and NMR data confirmed this structure to be that of the title compound. (f) (6R,7R)-N-[7-(thien-2-ylacetamido)cef-3-em-3-ylmethyl]pyridinium-4-carboxylic acid (6R,7R)-N-[7-( Thien-2-ylacetamide) cef-3-em-3-ylmethyl]pyridinium hydronitrate 4-carboxylic acid (0.2 g, 0.42 mM) was added to water (0.5 ml) containing triethylamine (0.16 ml) at room temperature.
and acetone (0.5ml).
Slowly add acetone (5 ml) and separate the precipitated crystalline material and add acetone (3 ml).
Washing with water gave the title compound (0.15g). IR and NMR data confirmed this structure to be that of the title compound. Example 6 Diphenylmethyl (6R,7R)-3-chloromethyl-7-(thien-2-ylacetamide)-
Cef-3-M-4-carboxylate Phosphorus pentachloride (9.2 g,
43mM) slurry, dichloromethane (10ml)
Pyridine (3.5ml, 44mM) was added. The mixture was stirred for 15 minutes and then cooled to -5°. This mixture was dissolved in dichloromethane (50 ml) (6R,
7R)-3-hydroxymethyl-7-(R-5-carboxy-5-trichloroethoxycarbonylaminopentanamide) cef-3-m-4-carboxylic acid bisdiphenylmethyl ester (6.5 g,
A solution of approximately 8 mM) was added. The mixture was stirred for 15 minutes, during which time its temperature reached 15°.
Cool this solution to -10° and add methanol (40ml).
was added and the solution was stirred at 15° for 15 minutes.
The resulting solution was mixed with water (100 ml), 5% w/v aqueous sodium bicarbonate solution (100 ml) and water (100 ml).
I washed it with After drying, thien-2-ylacetyl chloride (2.0 g, 12.5 mM) was added to this solution,
N,N-dimethylacetamide (40ml) was then added and the mixture was stirred at 5° for 1 hour.
The resulting solution was washed with water (100ml), 5% aqueous sodium bicarbonate solution (100ml) and water (100ml). After drying, the solvent was removed in vacuo. The rubbery substance thus obtained is chloroformed:
Dissolved in ethyl acetate (5:1, 7ml) and eluted on a silica gel column (50g) using chloroform:ethyl acetate (5:1) as eluent. The fractions containing the title compound are evaporated in vacuo and the resulting foam is dissolved in petroleum ether (b.
p.40-60°). The product was collected, washed and dried in vacuo to yield the title compound (2.1
g) was obtained. IR and NMR data confirmed this structure to be that of the title compound. Example 7 (a) Diphenylmethyl (1S,6R,7R)-3-chloromethyl-7-(thien-2-ylacetamido)cef-3-em-4-carboxylate 1-oxide Pentachloride in dichloromethane (40 ml) Phosphorus (13.0
To a slurry of pyridine (5 ml, 62 mM) in dichloromethane (10 ml) was added. The mixture was stirred at 20° for 15 minutes and then cooled to -5°. To this mixture was added (6R,7R)-7-[R-5-carboxy-5-(2,2,2-trichloroethyloxycarbonylamino)pentanamide] in dichloromethane (75 ml).
-3-hydroxymethylcef-3-em-4-
Carboxylic acid bisdiphenyl methyl ester (20
solution (mM) was added. The mixture was stirred for 15 minutes, during which time the temperature reached 15°. Cool the solution to -10°, add methanol (70ml),
The solution was stirred at 15° for 15 minutes, then water (100
ml). Thien-2-ylacetyl chloride (4g, 25mM) and N,N-dimethylacetamide (80ml) were added to the separated dichloromethane solution and the mixture was stirred for 15 minutes at 5°. After washing with water (2 x 100 ml), peracetic acid (7 ml, 38% w/v aqueous solution, 40 mM) was added and the mixture was stirred for 15 min and water (2 x 100 ml) was added.
×100ml). After removing the solvent in vacuo hot (70°) methanol (100 ml) was added and the product crystallized. After cooling to room temperature, the product was filtered and diluted with methanol (50
ml) to give the title compound (7.1 g). IR, NMR and microanalytical data confirmed this structure to be that of the title compound. (b) Diphenylmethyl (1S,6R,7R)-3-iodomethyl-7(thien-2-ylacetamido)cef-3-em-4-carboxylate
1-oxide Diphenylmethyl (1S,6R,7R)-3-chloromethyl-7-(thien-2-ylacetamido)cef-3-em in acetone (100ml) containing sodium iodide (4g, 26.6mM) -4-carboxylate 1-oxide (4
g, 72mM) was stirred for 2 hours at room temperature, after which the solvent was removed in vacuo. The resulting oil was partitioned between dichloromethane (100ml) and water (75ml). The solvent layer was dissolved in 10% w/v aqueous sodium thiosulfate solution (15 ml) and water (100 ml).
Washing with water and then evaporation to dryness gave the title compound (4.7g). IR and NMR data confirmed this structure to be that of the title compound. (c) Diphenylmethyl (1S, 6R, 7R)-N[7-
(thien-2-ylacetamide)-cef-3-
Em-3-ylmethyl]pyridinium iodide 4-carboxylate 1-oxide Diphenylmethyl (1S,6R,7R)-3-iodomethyl-7-(thien-2-ylacetamido)cef-3-em-4-carboxylate 1 -oxide (2.5g, 3.9mM) was dissolved in dichloromethane (15ml) containing pyridine (2ml, 24mM) and the solution was stirred for 10 minutes. Ether (25ml) was added and the resulting precipitate was separated and washed with ether (15ml) to give the title compound (2.5g). IR and NMR data confirmed this structure to be that of the title compound. (d) Diphenylmethyl (6R,7R)-N-[7-
(thien-2-ylacetamidocef-3-em-3-ylmethyl]pyridinium iodide 4-carboxylate diphenylmethyl (1S,6R,7R)-N-[7
-(thien-2-ylacetamide)-cef-3
-Em-3-ylmethyl]pyridinium iodide 4-carboxylate 1-oxide (2g, 2.76mM) was dissolved in phosphorus trichloride (0.45ml, 5mM).
M) in dichloromethane (20 ml) and acetone (5 ml) containing
Stir at 5° for minutes. This mixture was then mixed with water (50
ml), 5% w/v aqueous sodium bicarbonate solution (50ml) and water (50ml). Removal of the solvent in vacuo gave the title compound (1.8g). IR and NMR data confirmed this structure to be that of the title compound. (e) (6R,7R)-N-[thien-2-ylacetamido)cef-3-em-3-ylmethyl]pyridinium hydronitrate 4-carboxylic acid diphenylmethyl (6R,7R)-N-[7-
(thien-2-ylacetamide) cef-3-
Em-3-ylmethyl]-pyridiniummodide 4-carboxylate (1g, 1.4mM)
, p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.05
g) was dissolved in a mixture of chloroform (20ml) and formic acid (10ml) and the solution was stirred at room temperature for 150 minutes. The solution was extracted with water (15ml) and the aqueous phase was washed with chloroform (100ml) containing Amberlite LA2 resin (50ml). 4N nitric acid (2 ml) was then added to this aqueous solution overlaid with ethyl acetate. The resulting crystalline product was separated and washed with acetone (5 ml) to yield the title compound (0.415 g).
was gotten. IR and NMR data confirmed the structure to be that of the title compound. (f) (6R,7R)-N-[7-(thien-2-ylacetamido)cef-3-em-3-ylmethyl]pyridinium 4-carboxylic acid (6R,7R)-N-[7-(thiene -2-ylacetamido)cef-3<em>-3-ylmethyl]pyridinium hydronitrate 4-carboxylic acid (0.4 g, 0.84 mM) was dissolved in water (1 ml) containing triethylamine (0.32 ml) and acetone (1 ml). Dissolved in the mixture at room temperature. Slowly add acetone (10 ml) and separate the resulting crystalline material, add acetone (5 ml)
Washing with water gave the title compound (0.30g). IR and NMR data confirmed this structure to be that of the title compound. Example 8 Diphenylmethyl (1S,6R,7R)-3-chloromethyl-7-(thien-2-ylacetamido)cef-3-em-4-carboxylate
1-Oxide Phosphorous pentachloride (15 g,
A slurry of dimethylaniline (62mM) was mixed with dimethylaniline (8
ml, dichloromethane (75 ml) containing 63 mM)
(6R,7R)-7-[R-5-carboxy-5
-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylaminopentanamide]-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carboxylic acid bis-diphenylmethyl ester (17.5 g, 18 mM) was added to a solution of this mixture. The mixture was stirred at 15° for 15 min and then cooled to −10°. Methanol (75 ml) was added and
The solution was then stirred for 15 minutes at 15° and then washed with water (2 x 100ml). Thien-2-ylacetyl chloride (2.75ml,
22mM) and propylene oxide (6ml, 85
mM) was added to another dichloromethane solution and the mixture was stirred for 15 minutes at 5°. Water (2 x 100
peracetic acid (4 ml, 38% w/v aqueous solution, 22.8 mM) was added and the mixture was washed with 15
Stir for minutes at room temperature. Add this solution to water (2 x 100ml)
The solvent was removed in vacuo and hot methanol (70°, 100ml) was added. After cooling to room temperature, the product was filtered and washed with methanol (50ml) to give the title compound (4.8g). IR and NMR data confirmed this structure to be that of the title compound. Example 9 1-Phenylethyl (1S,6R,7R)-3-chloromethyl-7-(thien-2-ylacetamido)cef-3-em-4-carboxylate 1-oxide Following the method of Example 7(a) Therefore, (6R, 7R)-7-[R
-5-carboxy-5-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)pentanamide]
3-Hydroxymethylcef-3-em-4-carboxylic acid bis-1-phenylethyl ester (10g,
When reacting with about 10mM), the listed compound (3.5g)
was generated. IR and NMR data confirmed the structure to be that of the title compound. Example 10 Diphenylmethyl (1S,6R,7R)-3-chloromethyl-7-(thien-2-ylacetamido)cef-3-em-4-carboxylate
1-oxide (6R,7R)-7-[R-5-carboxy-5-
(2,2,2-Trichloroethoxycarbonylamino)pentanamide]-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carvone bisdiphenyl methyl ester (18 g, 20 mM) was prepared according to the method of Example 7(a). reacted, except that the imidohalide-forming reagent was a slurry of phosphorus pentachloride (4.25 g, 20 mM) and pyridine (1.7 ml, 21 mM) in dichloromethane (50 ml), and the cleavage was performed using dichloromethane instead of methanol. butane-1,3-diol (20 ml) in (30 ml). The title compound (4.7g) was obtained. IR and NMR data confirmed this structure to be that of the title compound. Example 11 Diphenylmethyl (1S,6R,7R)-3-chloromethyl-7-(thien-2-ylacetamido)cef-3-em-4-carboxylate
1-oxide (6R,7R)-7-(R-5-carboxy-5-
ethoxycarbonylaminopentanamide)-3
-Hydroxymethylcef-3-em-4-carboxylic acid bisdiphenylmethyl ester (12.9g,
16.6mM) was reacted according to the method of Example 7(a), except that the cleavage was performed using butane-1,3-diol (20mM) in dichloromethane (30ml) instead of methanol.
ml) was used. Listed compound (2.6g)
was gotten. IR and NMR data confirmed this structure to be that of the title compound. Example 12 Diphenylmethyl (1S,6R,7R)-3-chloromethyl-7-(thien-2-ylacetamido)cef-3-em-4-carboxylate
1-oxide Diphenylmethyl (6R,7R)-3-hydroxymethyl-7-(thien-2-ylacetamido)cef-3-em-4 in dichloromethane (30 ml)
Carboxylate (3.9g, 7.5mM) was reacted according to the method of Example 7(a), except that the amounts of reagents described in Example 7(a) were halved. The title compound (2.2g) was obtained. A portion of this product was recrystallized from hot methanol. IR and NMR data of this compound confirmed that its structure was that of the title compound. Example 13 (6R,7R)-3(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-7-tetrazol-1-ylacetamido)cef-3
-M-4-carboxylic acid (6R,7R)-7 in dichloromethane (50 ml)
-[R-5-carboxy-5-(2,2,2-ethoxycarbonylamino)pentanamide]-3-
Hydroxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid bisdiphenyl methyl ester (19g, 20m
A solution of M) was treated with phosphorus pentachloride (13 g, 62 mM) and pyridine (5 ml, 62 mM) before Example 7
Treated with methanol as in (a). Diphenylmethyl (6R,7R)-7-amino-3 obtained
A solution of -chloromethylcef-3-em-4-carboxylate in dichloromethane was dried over magnesium sulfate. To this solution, add tetrazole-1
-ylacetic acid (2.56g, 20mM) and pyridine (1.6ml, 20mM) were added. The mixture was stirred for 15 minutes at 0-5°, then washed with water (3 x 150 ml) and
Dry over magnesium sulfate. Add 2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazole (1.34 g, 10 m
M) and propylene oxide (3 ml, 43 m
M) was added and the solution was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was washed with water (3x150ml) and then dried over magnesium sulphate. The dry solution was diluted with excess ethyl alcohol and filtered to give the diphenyl methyl ester (1.5 g) of the title compound. This product (1 g) was
p-Toluenesulfonic acid (0.3g) was dissolved in a mixture of chloroform (25ml) and formic acid (15ml). The solution was stirred at room temperature for 3 hours, then water was added and the mixture was filtered to give the title compound (0.35g). Example 14 (6R,7R)-7-amino-3-chloromethylcef-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Phosphorus pentachloride (1.28 g) in dichloromethane (8 ml)
To the slurry of pyridine (0.5 ml) in dichloromethane (2 ml) was added over 2 minutes at 15-20°C. The mixture was stirred for 15 minutes and then cooled to -5°C. To this mixture was added dichloromethane (8
(6R,7R)-3-hydroxymethyl-7 in ml)
-(2-(thien-2-yl)acetamide)cef-
A suspension of 3-m-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester (1.0 g) was added over a period of 5 minutes. The mixture was stirred for 15 minutes, during which time the temperature reached 15°C. The mixture was cooled to -10°C, cold butane-1,3-diol (2ml) in diisopropyl ether (7ml) was added, and the mixture was stirred at 0-8°C for 10 minutes and water (7.5ml) added.
and diisopropyl ether (20ml) were added to seed the solution. The gummy substance separated by decantation is dissolved in dichloromethane, the supernatant (organic) layer of the decanted liquid is added to the solution, and the organic solution is mixed with an aqueous sulfuric acid solution (1N solution, 25 ml),
Washed with 5% w/v aqueous sodium bicarbonate solution (50ml) and saline (100ml). The organic solution was dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the resulting oil was dissolved in a minimal amount of dichloromethane and chromatographed on silica gel (5 inch column) and purified with benzene-ethyl acetate ( 4:
1) and benzene-ethyl acetate (2:1). After subjecting the eluted fractions to thin layer chromatography, the fractions containing the title compound were evaporated to dryness under reduced pressure and degassed to obtain the title compound (0.6 g). Thin layer chromatography showed that the product was free of impurities. The novel technical matters disclosed by the present invention are listed below. 1(A) 7-acylamide in which all reactive groups except the 3-hydroxymethyl group are blocked
contacting an ester derivative of a 3-hydroxymethylcephalosporin compound with an imidohalide-forming reagent in the presence of a base; (B) contacting the product of (A) with an iminoether-forming compound; and (C ) This (B) product is cleaved to produce 7-amino-
N- of a 7-acylamido-3-hydroxymethylcephalosporin compound by producing 3-halomethylcephalosporin
Deacylation method. 2. The method according to item 1 above, wherein the imidohalide-forming reagent is phosphorus pentachloride. 3. The method according to item 1 or 2 above, wherein the formation of the imidohalide is carried out in the presence of a tertiary amine. 4. The method according to item 3 above, wherein the tertiary amine is pyridine. 5 The iminoether-forming compound has the formula HO−R 2 −OH, where R 2 has 2, 3 or 4 carbon atoms in the carbon chain to which the oxygen atom is attached.
The method according to any of the preceding items, wherein the lower alkanol or diol is a valent alkylene or cycloalkylene group. 6. The method according to item 5 above, wherein the lower alkanol is methanol. 7. The method according to item 5 or 6, wherein the reaction (B) is carried out in the presence of a substantially anhydrous acid. 8. The method according to any of the preceding items, wherein the reaction (C) is carried out by hydrolysis under acid conditions. 9. According to any of the above items, the esterification functional group present in the raw material ester derivative is selected from aralkyl groups including lower alkyl groups having one or two carbocyclic or heterocyclic aryl substituents at the 1-position. the method of. 10. The method of claim 9, wherein the one or more esterification functional groups include diphenylmethyl groups. 11. A method according to any preceding clause, wherein the 7-acylamido-3-hydroxymethylcephalosporin compound is an N-blocked derivative of desacetylcephalosporin C. 12. A method according to any of the preceding clauses, which comprises or is followed by a halogen exchange reaction. 13 said first substance substantially as herein described.
The method described in section. 14 Examples 1(b), 2(c), 3, 4, 5(a), 6, 7(a)
and a method for N-deacylation of 7-acylamido-3-hydroxymethylcephalosporin ester substantially as described in any one of 8 to 13. 15 7-amino-3-halomethylcephalosporin ester produced by the method described in any of the above items. 16 Acylation, reaction with a nucleophilic reagent, and deesterification of the 7-amino-3-halomethylcephalosporin ester produced by the method described in any of paragraphs 1 to 14 above in any desired order. A method comprising: obtaining a cephalosporin antibiotic. 17. A cephalosporin antibiotic produced by the method described in item 16 above. 18 Cephaloridine produced by the method described in item 16 above. 19 Cefazoline produced by the method described in item 16 above.
Claims (1)
性基がブロツクされた７−アシルアミド−３−ヒ
ドロキシメチルセフアロスポリン化合物のエステ
ル誘導体を塩基の存在下に五塩化燐と接触させ、
得られる生成物を低級アルカノールまたは炭素原
子数２〜４のアルカンジオールと接触させ、そし
てその生成物を開裂させて７−アミノ−３−ハロ
メチルセフアロスポリンを生成させることを特徴
とする、７−アシルアミド−３−ヒドロキシメチ
ルセフアロスポリン化合物のＮ−脱アシル化方
法。1. Contacting an ester derivative of a 7-acylamido-3-hydroxymethylcephalosporin compound in which all reactive groups other than the 3-hydroxymethyl group are blocked with phosphorus pentachloride in the presence of a base,
7, characterized in that the resulting product is contacted with a lower alkanol or an alkanediol having 2 to 4 carbon atoms, and the product is cleaved to form 7-amino-3-halomethylcephalosporin. - A method for N-deacylation of acylamido-3-hydroxymethylcephalosporin compounds.
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