JPS63185988A - Novel cephalosporin derivative, production thereof and antimicrobial agent comprising said derivative as active ingredient - Google Patents
Novel cephalosporin derivative, production thereof and antimicrobial agent comprising said derivative as active ingredientInfo
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は一般式（１）・
（式中 Ｒ１は水素原子またはアミノ保護基を表し Ｒ
２およびＲ３は同一または異なっていてよく、それぞれ
水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ２およ
びＲ３が共同してイソプロピリデン基を表し、に４およ
びＲ５は同一または異なっていてよく、それぞれ水素原
子またはカルボキシ保護基を表し Ｒｅは水素原子、水
酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニル基、カルボキシ
ル基または保護されたカルボキシル基を表し Ｒ７は水
素原子、メチル基、カルボキシル基、保護されたカルボ
キシル基、カルボキシメチル基または保護されたカルボ
キシメチル基を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）
形またはシン（ｓｙｎ ）形の結合を表す。）で表され
るセファロスポリン誘導体、その塩、その水和物および
塩の水和物ならびにこれらの製造法に関する。本発明は
さらに該セファロスポリン誘導体を含有することを特徴
とする感染症の治療および予防のための製剤に関する。Detailed Description of the Invention "Industrial Application Field" The present invention relates to the general formula (1) (wherein R1 represents a hydrogen atom or an amino protecting group, R
2 and R3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group, or R2 and R3 jointly represent an isopropylidene group, and 4 and R5 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group; Represents an atom or a carboxyl protecting group Re represents a hydrogen atom, hydroxyl group, amino group, hydroxysulfonyl group, carboxyl group or protected carboxyl group R7 represents a hydrogen atom, methyl group, carboxyl group, protected carboxyl group, carboxymethyl group or a protected carboxymethyl group, and the wavy bond represents an anti
represents a bond in the form or syn form. ), salts thereof, hydrates thereof, hydrates of salts, and methods for producing these. The present invention further relates to a formulation for the treatment and prevention of infectious diseases, characterized by containing the cephalosporin derivative.
「従来の技術」 セファロスポリン誘導体の開発はめざましく。"Conventional technology" The development of cephalosporin derivatives has been remarkable.
ダラム陰性菌に対する抗菌力においてはすぐれたものが
開発されている。しかしながら、これらセファロスポリ
ン誘導体のダラム陽性菌に対する抗菌力は概して弱く、
また、ダラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すダラム陽性菌（例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌；ＭＲ５Ａ）が年
々増加の傾向にある。Products with excellent antibacterial activity against Durham-negative bacteria have been developed. However, the antibacterial activity of these cephalosporin derivatives against Durham-positive bacteria is generally weak;
Furthermore, Durham-positive bacteria (eg, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MR5A) that are resistant to cephalosporin antibiotics, which have been frequently used to treat Durham-positive bacterial infections, are increasing year by year.
「発明が解決しようとする問題点」
この様な背景に鑑み１本発明者らは、ダラム陰性菌、特
に難治性感染症の起炎菌として分離頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つダラム
陽性菌にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし２本発明を完成した。"Problems to be Solved by the Invention" In view of this background, the present inventors investigated Durham-negative bacteria, especially Pseudomonas aeruginosa, which is frequently isolated as a causative agent of refractory infections.
As a result of intensive research to develop a cephalosporin derivative that has sufficient antibacterial activity against Serratia and also has strong antibacterial activity against Durham-positive bacteria, the general formula (1) was developed.
The present invention was completed by discovering that the cephalosporin derivative represented by the following formula satisfies these conditions.
ｒ問題点を解決するための手段」
゛ 本発明は、セファロスポリン骨格の３位置換基とし
て、Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環を有す
る置換基を選択し、また７位置換基として、４−カルボ
キシ−２，３−ジヒドロキシフェニルメチルオキシイミ
ノ構造を有する置換基を選択したことに基づく。゛ The present invention selects a substituent having an S-triazolo[1,5-a]pyrimidine ring as a substituent at the 3-position of the cephalosporin skeleton, and a substituent at the 7-position This is based on the fact that a substituent having a 4-carboxy-2,3-dihydroxyphenylmethyloximino structure was selected as the group.
一般式（１）で表される本発明のセファロスポリン誘導
体において、７位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く：
（但し９式中 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および波線の結
合は前記と同一の意味を有する。）互変異性の関係にあ
ることが知られており、一般に両者は同一物質として扱
われているため７本発明においては９両異性体を含めて
アミノチアゾール部分として表して１）る。従って、一
般式（１）で表される本発明化合物は、この両頁変異性
をも包含するものである。In the cephalosporin derivative of the present invention represented by general formula (1), the aminothiazole moiety at the 7-position substituent is as shown below: (Has the same meaning as above.) It is known that there is a tautomeric relationship, and both are generally treated as the same substance.7 In the present invention, both isomers are included as the aminothiazole moiety. Express 1). Therefore, the compound of the present invention represented by the general formula (1) includes this both-page variation.
一般式（’Ｉ ）で表される化合物の塩の例としては次
のものが挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ
土類金屑塩、アンモニウム塩。Examples of salts of the compound represented by the general formula ('I) include the following. For example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth gold scrap salts such as calcium salts, and ammonium salts.
ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基と
の塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの製薬掌上許
容される塩が挙げられる。該化合物の塩はモノ塩；ジ塩
またはトリ塩であっても良く。Examples include salts with organic bases such as benzylamine salts and diethylamine salts, and pharmaceutically acceptable salts such as arginine salts and lysine salts. The salts of the compounds may be mono-salts; di-salts or tri-salts.
モノ塩またはジ塩の場合は、セフェム骨格の２位カルボ
キシル基、セフェム骨格７位置換基のカルボキシル基、
セフェム骨＃１３位置換基に含まれるカルボキシル基ま
たはヒドロキシスルホニル基のいずれの塩であっても良
い。In the case of monosalts or di-salts, the carboxyl group at the 2-position of the cephem skeleton, the carboxyl group of the substituent at the 7-position of the cephem skeleton,
It may be any salt of a carboxyl group or a hydroxysulfonyl group contained in the substituent at position #13 of cephem bone.
また一般式（１）の化合物は、製薬掌上許容される有機
酸または無機酸との酸付加物を形成することができる。The compound of general formula (1) can also form an acid adduct with a pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid.
これらの塩の例としては、塩酸塩。Examples of these salts are hydrochloride.
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩。Mineral acid salts such as hydrobromide, sulfate, and phosphate.
また酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。該化
合物の塩はモノ塩またはジ塩であっても良い。モノ塩の
場合はセフェム骨格７位置換基に含まれるアミノチアゾ
ール部分が塩を形成していても良く、またセフェム骨格
３位置換基に含まれる塩基１例えば、トリアゾロピリミ
ジン環等が塩を形成していても良い。一般式（１）で表
される本発明化合物は、シン異性体：（式中 Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３およびＲ４は前記と同一の意味を有する。）と
して、またはアンチ異性（式中 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およ
びＲ４は前記と同一の意味を有する。）として、または
これら異性体の混合物として存在しつる。とりわけシン
異性体が好ましく、シン異性体が主要部分を占めている
混合物もまた好ましい。Also included are organic acid salts such as acetate, citrate, maleate, tartrate, benzoate, ascorbate, ethanesulfonate, and toluenesulfonate. The salts of the compounds may be mono- or di-salts. In the case of a monosalt, the aminothiazole moiety contained in the substituent at the 7-position of the cephem skeleton may form a salt, and the base 1 contained in the substituent at the 3-position of the cephem skeleton, such as a triazolopyrimidine ring, may form a salt. It's okay to do so. The compound of the present invention represented by the general formula (1) is a syn isomer: (in the formula, R1, R
2, R3 and R4 have the same meanings as above. ), or as an anti-isomer (wherein R1, R2, R3 and R4 have the same meanings as above), or as a mixture of these isomers. Particular preference is given to the syn isomer, and also mixtures in which the syn isomer predominates.
一般式（１）で表される本発明化合物において。In the compound of the present invention represented by general formula (1).
アミノ保護基としては９例えばホルミル、アセチル、ク
ロロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル。Examples of amino protecting groups include formyl, acetyl, chloroacetyl, t-butoxycarbonyl.
ベンジルオキシカルボニル等のアシル基、あるいは、ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等のア
ラルキル基が挙げられる。カルボキシ保護基としては、
エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、ここで
エステルとしては９例えばメチルエステル、エチルエス
テル、ｔ−ブチルエステル等のアルキルエステル、ある
いはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、ト
リフェニルメチルエステル等のアラルキルエステルが挙
げられる。またカテコール保護基としては。Examples include acyl groups such as benzyloxycarbonyl, and aralkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl, and triphenylmethyl. As a carboxy protecting group,
Examples of esters include protection of carboxy by esterification, and examples of esters include alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, and t-butyl ester, and aralkyl esters such as benzyl ester, diphenyl methyl ester, and triphenyl methyl ester. It will be done. Also as a catechol protecting group.
例えば、ベンジル等のアラルキル基、メトキシメチル、
１−メトキシ−１−メチルエチル等のアルコキシアルキ
ル基、あるいはアセチル、クロロアセチル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアシル基
、イソプロピリデン等のアルキル基が挙げられる。これ
ら保ＨＥＭのながでも、各種の操作、保護体の合成、胞
保護の条件等を総括的に考えると、アミノ保護基として
ホルミル基、カルボキシ保護基としてジフェニルメチル
エステル、カテコール保護基としてイソプロピリデン基
の使用が好ましい。For example, aralkyl groups such as benzyl, methoxymethyl,
Examples include alkoxyalkyl groups such as 1-methoxy-1-methylethyl, acyl groups such as acetyl, chloroacetyl, t-butoxycarbonyl, and benzyloxycarbonyl, and alkyl groups such as isopropylidene. Considering the various operations, synthesis of protectors, cell protection conditions, etc. of these protective HEMs, the amino-protecting group is formyl, the carboxy-protecting group is diphenylmethyl ester, and the catechol-protecting group is isopropylidene. Preference is given to using groups.
一般式（１）で表される本発明化合物は一般に以下の様
に製造することができる。The compound of the present invention represented by general formula (1) can generally be produced as follows.
方法Ａ
一般式（１１１）
（式中、Ｒ５’、ＲｅおよびＲ７は前記と同一の意味を
有する。）で表される化合物と、一般式（ｔＶ ）（式
中＋ Ｒ１＋ Ｒ２４Ｒ３＋ Ｒ’および波線の結合
は前記と同一の意味を有する。）で表される化合物とを
反応させることによって製造することができる。Method A A compound represented by the general formula (111) (wherein R5', Re and R7 have the same meanings as above) and a compound represented by the general formula (tV) (wherein + R1 + R24R3 + R' and the wavy line Bond has the same meaning as above.) can be produced by reacting with a compound represented by:
本製造法において、一般式（−ＩＩＩ ）で表される化
合物は、所望ならばそのアミノ基を適当な反応性誘導体
とすることもできる。In this production method, the amino group of the compound represented by the general formula (-III) can be converted into a suitable reactive derivative, if desired.
また一般式（ＩＶ ）で表される化合物、すなわち酸と
、適当な縮合剤２例えばオキシ塩化リンＨＮ。Also, a compound of general formula (IV), ie an acid, and a suitable condensing agent 2, such as phosphorus oxychloride HN.
Ｎｏ−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
５−フェニル−イソキサゾリウム−３°−スルホネート
等を用いて、一般式（ＩＩＩ ）の化合物と反応させる
こともでき、またこの酸を適当な反応性誘導体とした後
、一般式（ＩＩＩ ）の化合物と反応させることもでき
る。No-dicyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-
It is also possible to react with the compound of general formula (III) using 5-phenyl-isoxazolium-3°-sulfonate or the like, or after converting this acid into a suitable reactive derivative, it can be reacted with the compound of general formula (III). It can also be reacted.
適当な反応性誘導体としては、酸ハライド（例えば酸ク
ロライド）、アジド、酸無水物、活性エステル（例えば
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）および活性ア
ミド（例えばイミダゾリド、トリアゾリド）などの例を
挙げることができる。Examples of suitable reactive derivatives include acid halides (eg acid chlorides), azides, acid anhydrides, active esters (eg N-hydroxysuccinimide ester) and active amides (eg imidazolides, triazolides).
一般式（ＩＩＩ ）の化合物と一般式（ＩＶ ）の化合
物との反応は、一般的には不活性溶媒２例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル。The reaction of a compound of general formula (III) with a compound of general formula (IV) is generally carried out in an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile.
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によっては水あるい
は水と有機溶媒の憔液中で、好ましくは脱酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては、有機溶媒系においては
、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルアニリ゛ン等
が、水系においては水性アルカリ、好ましくは水酸化ナ
トリウム。The reaction is carried out in an organic solvent such as chloroform, methylene chloride, ethyl acetate, or dimethylformamide, and if desired, in water or a solution of water and an organic solvent, preferably in the presence of a deoxidizing agent. As a deoxidizing agent, pyridine, triethylamine, diethylaniline, etc. are used in an organic solvent system, and an aqueous alkali, preferably sodium hydroxide, is used in an aqueous system.
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が用いられる。Sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, etc. are used.
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。These reactions can be carried out at about -30°C to room temperature, but -
Preferably it is carried out at 10°C to 10°C.
以上の反応条件では一般式（ＩＶ ’）で表される化合
物の波線の結合は保持される。Under the above reaction conditions, the bonds indicated by the wavy lines in the compound represented by the general formula (IV') are maintained.
尚２本製造法で使用する一般式（ＩＩＩ ）で表される
化合物は、特開昭６０−１４２９８７号に記載された製
造法に従って合成することができる。また５本製造法で
使用する一般式（ＩＶ ’）で表される化合物は後述の
方法り、方法Ｅまたは方法Ｆと同様の方法で合成するこ
とができる。The compound represented by the general formula (III) used in the present production method can be synthesized according to the production method described in JP-A-60-142987. Furthermore, the compound represented by the general formula (IV') used in this production method can be synthesized by a method similar to Method E or Method F, which will be described later.
こ°の様にして得られた一般式（１）で表されるセファ
ロスポリン誘導体は１．所望ならばその保護基を脱離す
ることができる。The cephalosporin derivative represented by the general formula (1) thus obtained is 1. The protecting group can be removed if desired.
方法Ｂ
一般式（Ｖ）
（式中？ Ｒ１＊ Ｒ’ ＋ Ｒ６ＨＲ７および波線
の結合は前記と同一の意味を有する。）で表される化合
物と、一般式（ＶＤ
（式中 Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記と同一の意味を有
し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表す。）で表され
る化合物とを反応させることによって製造することがで
きる。本製造法において、一般式（Ｖｌ）で表される化
合物がアルコールの場合。Method B A compound represented by the general formula (V) (in the formula? has the same meaning as above, and X represents a halogen atom or a hydroxyl group.) In this production method, the compound represented by the general formula (Vl) If the compound being treated is alcohol.
これを適当な縮合剤２例えばトリフェニルホスフィンお
よびアゾジカルボン酸エチル等を用いて一般式（Ｖ）で
表される化合物と反応させるか、あるいは一般式（Ｖｌ
）で表される化合物を適当な反応性誘導体９例えばトシ
レートとした後、一般式（Ｖ）の化合物と反応させるこ
ともできるが、殊にその反応性、操作性から一般式（Ｖ
Ｔ）で表される化合物はハライドであることが望ましく
、これを一般式（Ｖ）の化合物と反応させる方法が好ま
しい。This is reacted with a compound represented by the general formula (V) using a suitable condensing agent 2 such as triphenylphosphine and ethyl azodicarboxylate, or alternatively, this is reacted with a compound represented by the general formula (V).
) can be converted into a suitable reactive derivative 9, such as tosylate, and then reacted with a compound of general formula (V).
The compound represented by T) is preferably a halide, and a method of reacting this with a compound of general formula (V) is preferred.
一般式（■）の化合物と一般式（Ｖｌ）の化合物との反
応は、一般的には不活性溶媒９例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル。The reaction between the compound of general formula (■) and the compound of general formula (Vl) is generally carried out in an inert solvent 9 such as dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile.
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチール、ジメチル
ホルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるい
は水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては。The reaction is carried out in an organic solvent such as chloroform, methylene chloride, ethyl acetate, dimethylformamide, etc., and optionally in water or a mixture of water and an organic solvent, preferably in the presence of a deoxidizing agent. As a deoxidizing agent.
有機溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。Triethylamine, diethylaniline, etc. are used in organic solvent systems, and aqueous alkalis are used in aqueous systems.
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。Preferably, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, etc. are used.
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。These reactions can be carried out at about -30°C to room temperature, but -
Preferably it is carried out at 10°C to 10°C.
以上の反応条件では一般式（Ｖ）で表される化合物の波
線の結合は保持される。Under the above reaction conditions, the bonds indicated by the wavy lines in the compound represented by the general formula (V) are maintained.
尚１本製造法で使用する一般式（Ｖ）で表される化合物
は、特願昭５９−２４９１９３号に記載された製造法に
従って合成することができる。The compound represented by the general formula (V) used in the present production method can be synthesized according to the production method described in Japanese Patent Application No. 59-249193.
本製造法で使用する一般式（Ｖｌ）で表される化合物は
、２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−安息香酸エステ
ルのカテコール部分を保鏝した後に。The compound represented by the general formula (Vl) used in this production method is obtained after the catechol moiety of 2,3-dihydroxy-4-methyl-benzoic acid ester is troweled.
ベンジル位を常法に従ってハロゲン化することによりハ
ロゲン体を合成することができる。A halogen compound can be synthesized by halogenating the benzyl position according to a conventional method.
また、このハロゲン体を加水分解することにより、所望
のヒドロキシル体を合成することができる。Moreover, a desired hydroxyl compound can be synthesized by hydrolyzing this halogen compound.
との禄にして得られた一般式（［）で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。If desired, the protective group of the cephalosporin derivative represented by the general formula ([) obtained by the above process can be removed.
方法Ｃ
一般式（■）
（式中 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および波線の結
合は前記と同一の意味を有し、Ｙはアセトキシ基または
ハロゲン原子を表す。）で表される化合物と、一般式（
■）
（式中 ＲｅおよびＲ７は前記と同一の意味を有する。Method C A compound represented by the general formula (■) (in the formula, R1, R2, R3, R4, R5 and the wavy bond have the same meaning as above, and Y represents an acetoxy group or a halogen atom). , general formula (
(2) (In the formula, Re and R7 have the same meanings as above.
）で表される化合物とを反応させることによって製造す
ることができる。本反応はアルコール、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶媒
として実施できる。有機溶媒を使用して実施する場合に
は、三弗化硼素・エーテル錯体等のルイス酸の存在下に
行うのが好ましい。また水を溶媒として使用する場合に
は。) can be produced by reacting with a compound represented by: This reaction can be carried out using an organic solvent such as alcohol, dimethylformamide or acetonitrile, or water as a solvent. When carrying out using an organic solvent, it is preferable to carry out in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride/ether complex. Also when water is used as a solvent.
所定量の水性アルカリ（例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等）の存在下９反応させる。好ましくはｐＨ
６，０〜７．８の緩衝液を溶媒として使用しつる。本反
応は約４０℃〜８０℃の範囲で行い得るが、好ましくは
約５５℃〜６５℃で実施される。The reaction is carried out in the presence of a predetermined amount of aqueous alkali (eg, sodium bicarbonate, potassium carbonate, etc.). Preferably pH
A buffer solution of 6.0 to 7.8 is used as a solvent. This reaction may be carried out at a temperature in the range of about 40°C to 80°C, but is preferably carried out at a temperature of about 55°C to 65°C.
以上の反応条件では一般式（■）で表される化合物の波
線の結合は保持される。Under the above reaction conditions, the bonds indicated by the wavy line in the compound represented by the general formula (■) are maintained.
尚９本製造法で使用する一般式（■）で表される化合物
は、一般式（ＩＶ）で表される化合物と自体公知の７−
アミツセフアロスボラン酸誘導体とを常法によって縮合
させることにより合成することができる。9 The compound represented by the general formula (■) used in this production method is the compound represented by the general formula (IV) and the known 7-
It can be synthesized by condensation with an amitusephalosborane acid derivative by a conventional method.
また９本製造法で使用する一般式（■）で表される化合
物は、特−昭６０−１４２９８７号に記載された製造法
に従って合成することができる。Furthermore, the compound represented by the general formula (■) used in this production method can be synthesized according to the production method described in Japanese Patent No. 142987/1987.
この様にして得られた一般式（１）で表される化合物は
、所望ならばその保護基を脱離することができる。The protecting group of the compound represented by the general formula (1) thus obtained can be removed if desired.
一般式（ＩＩ ”）で表される本発°明化合物は一般に
以下のようにして製造することができる。The compound of the present invention represented by the general formula (II'') can generally be produced as follows.
方法り
自体公知の化合物である一般式（ＩＸ）（式中 Ｒ１お
よび波線の結合は前記と同一の意味を有し Ｒ８は水素
原子またはカルボキシ保護基を表す。）で表される化合
物と、一般式（Ｖｌ）（式中 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および
Ｘは前記と同一の意味を有する。）で表される化合物と
を反応させることによって製造できる。A compound represented by the general formula (IX) (wherein R1 and the bond under the wavy line have the same meanings as above, and R8 represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group), which is a well-known compound per se, and a general It can be produced by reacting a compound represented by formula (Vl) (wherein R2, R3, R4 and X have the same meanings as above).
本製造法において、一般式（Ｖｌ）で表される化合物が
アルコールの場合、これを適当な縮合剤。In this production method, when the compound represented by general formula (Vl) is an alcohol, it is used as a suitable condensing agent.
例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸
エチル等を用いて一般式（ＩＸ）で表される化合物と反
応させるか、あるいは一般式（Ｖｌ）で表される化合物
を適当な反応性銹導体９例えばトシレートとした後、一
般式（ＩＸ）の化合物と反応させることもできるが、殊
にその反応性、操作性から一般式（Ｖ［）で表される化
合物はハライドであるこぐが望ましく、これを一般式（
ＩＸ）の化合物と反応させる方法が好ましい。For example, triphenylphosphine and ethyl azodicarboxylate may be used to react with the compound represented by the general formula (IX), or the compound represented by the general formula (Vl) may be reacted with a suitable reactive rust conductor 9 such as tosylate. After that, the compound represented by the general formula (IX) can be reacted with the compound represented by the general formula (IX), but it is preferable that the compound represented by the general formula (V (
The method of reacting with the compound IX) is preferred.
一般式（ＩＸ）の化合物と一般式（ＶＴ）の化合物との
反応は、一般的には不活性溶媒２例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル。The reaction of a compound of general formula (IX) with a compound of general formula (VT) is generally carried out in an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile.
クロ台ホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。The reaction is carried out in an organic solvent such as dichloroform, methylene chloride, ethyl acetate, dimethylformamide, etc., and optionally in water or a mixture of water and an organic solvent, preferably in the presence of a deoxidizing agent. As a deoxidizing agent.
有機溶媒系においては、水素化ナトリウム、トリエチル
アミン、ジエチルアニリン等が、水系におい、ては水性
アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム等が用いられる。In organic solvent systems, sodium hydride, triethylamine, diethylaniline, etc. are used, and in aqueous systems, aqueous alkalis, preferably sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, etc. are used.
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。These reactions can be carried out at about -30°C to room temperature, but -
Preferably it is carried out at 10°C to 10°C.
以上の反応条件では一般式（ＩＸ）で表される化合物の
波線の結合は保持される。Under the above reaction conditions, the bonds indicated by the wavy lines in the compound represented by the general formula (IX) are maintained.
この様にして得られた一般式（、ＩＴ ）で表される化
合物は、所望ならばその保護基を脱離することができる
。The protecting group of the compound represented by the general formula (,IT) thus obtained can be removed if desired.
方法Ｅ 自体公知の化合物である一般式（Ｘ） （式中 Ｒ１およびＲ８は前記と同一の意味を有する。Method E General formula (X) which is a compound known per se (In the formula, R1 and R8 have the same meanings as above.
）で表される化合物と一般式（ＸＩ）（式中 Ｒ２、Ｒ
３およびＲ４は前記と同一の意味を有する。）で表され
る化合物とを縮合させることにより製造できる。本製造
法においては、一般的にメタノール、エタノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチ
ル。) and general formula (XI) (wherein R2, R
3 and R4 have the same meanings as above. ) can be produced by condensing the compound represented by In this production method, methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, and ethyl acetate are generally used.
ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、場合によってはモ
レキュラーシーブ等の存在下に行いつる。It is carried out in a solvent such as dimethylformamide, and optionally in the presence of molecular sieves.
これらの反応は約−８０℃ないし１００℃で行い得るが
、−１０℃ないし３０℃で実施するのが好ましい。These reactions may be carried out at about -80°C to 100°C, but are preferably carried out at -10°C to 30°C.
尚２本製造法で使用する一般式（ＸＩ）で表される化合
物は前記の一般式（ＶＩ）で表される化合物のハロゲン
体より゛常法によりフタロイルオキシ化を経て脱フタロ
イル化することにより容易に合成することができる。In addition, the compound represented by the general formula (XI) used in this production method can be dephthaloylated from the halogenated compound represented by the above general formula (VI) through phthaloyloxylation using a conventional method. It can be easily synthesized by
この様に′して得られた一般式（ＩＩ ）で表される化
合物は、所望ならばその保護基を脱離することができる
。The protective group of the compound represented by the general formula (II) thus obtained can be removed if desired.
方法Ｆ
自体公知の化合物である一般式（ＸＩＩ）（式中 Ｒ９
は水素原子またはカルボキシ保護基°を表し、Ｚはハロ
ゲン原子を表す。）で表される化合物と、一般式（Ｖｌ
）
（式中 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記と同一の意味
を有する。）で表される化合物とを前述の方法りと同様
の方法で反応させた後、自体公知の化合物である一般式
（Ｘ ＩＩＩ ）
（式中 Ｒ１は前記と同一の意味を有する。）で表され
るチオ尿素誘導体と縮合させることにより製造できる。Method F A compound of the general formula (XII) (in the formula R9
represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group, and Z represents a halogen atom. ) and the compound represented by the general formula (Vl
) (In the formula, R2, R3, R4 and X have the same meanings as above.) After reacting with the compound represented by It can be produced by condensation with a thiourea derivative represented by (X III ) (wherein R1 has the same meaning as above).
以上の反応条件では一般式（Ｘｌｌ）で表される化合物
の波線の結合は保持される。Under the above reaction conditions, the bonds indicated by the wavy lines in the compound represented by the general formula (Xll) are maintained.
本製造法において、殊にその反応性、操作性から一般式
（Ｖｌ）で表される化合物はアルコールであることが望
ましく、これを一般式（Ｘｌｌ）の化合物と反応させる
方法が好ましい。In this production method, the compound represented by the general formula (Vl) is preferably an alcohol, particularly from the viewpoint of its reactivity and operability, and a method of reacting this with the compound of the general formula (Xll) is preferred.
尚９本製造法においてチオ尿素誘導体との縮合は、一般
的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中で
、好ましくは脱酸剤（トリエチルアミン、ジエチルアニ
リン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下
に行いつる。In this production method, condensation with a thiourea derivative is generally performed in a solvent such as methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, or ethyl acetate, preferably using a deoxidizing agent (triethylamine, diethylaniline, carbonate, etc.). (sodium hydrogen, potassium carbonate, etc.).
これらの反応は約−３０℃ないし１００℃で行い得るが
、−１０℃ないし３０℃で実施するのが好ましい。These reactions may be carried out at temperatures of about -30°C to 100°C, but are preferably carried out at -10°C to 30°C.
この様にして得られた一般式（ＩＩ ’）で表される化
合物は、所望ならばその保護基を脱離することができる
。The protecting group of the compound represented by the general formula (II') thus obtained can be removed if desired.
「発明の効果」
本発明の化合物は、グラム陽性菌および緑膿菌を含むグ
ラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更に
はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示し
、感染症の治療薬として極めて有用である。"Effects of the Invention" The compound of the present invention has a broad antibacterial spectrum against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa, and also exhibits strong antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus, resulting in infection. It is extremely useful as a treatment for this disease.
つぎに本発明の化合物の有用性を示すため９代表的化合
物について抗菌活性のデータを示す。Next, in order to demonstrate the usefulness of the compounds of the present invention, antibacterial activity data for nine representative compounds will be shown.
化合物１ ： （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（４−カルボキシ
−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミ
ノ］アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチ
ル−Ｓ−トリアゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸以下余白
実験例 １
試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューラー・ヒントン・ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ
Ｈｌｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）中で培養した試験菌
株（菌数１０６個／ｍｌ）の−白金耳を、試験化合物が
各濃度で含まれているミューラー・ヒントン・アーガー
（ＭＨ−寒天）に接種した。３７℃で２０時間培養した
後、！ｊ小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を測定
した。Compound 1: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(4-carboxy-2,3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino]acetamide]-3 -[(2-carboxy-5-methyl-S-triazolo[1°5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4°2.0]octo- 2-ene-2-carboxylic acid Experimental example 1 In vitro antibacterial activity was determined by the agar plate dilution method. That is, Mueller-Hinton Bros.
A loopful of the test strain (10 6 bacteria/ml) cultured in Hlinton broth was inoculated onto Mueller-Hinton agar (MH-agar) containing various concentrations of the test compound. After culturing at 37°C for 20 hours! j Small inhibitory concentration (MIC, μg/ml) was determined.
結果を第１表に示した。The results are shown in Table 1.
第１表
実験例２
生体内感染防禦能を以下の様に測定した。一群１０匹の
ＩＣＲ４週齢マウスを用い、被験菌を水性懸濁液として
腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試験化合物を静
脈内投与した。−週間後に生存動物の数を数え、試験動
物の５０％が生存する投与量（Ｅ Ｄ ５０ ； ｍ
ｇ ／ ｋ ｇ ）を算出した。Table 1 Experimental Example 2 In vivo infection prevention ability was measured as follows. A group of 10 ICR 4-week-old mice were intraperitoneally infected with the test bacteria as an aqueous suspension. One hour after infection, test compounds were administered intravenously. The number of surviving animals was counted after - weeks and the dose at which 50% of the test animals survived (ED50; m
g/kg) was calculated.
結果を第２表に示した。The results are shown in Table 2.
第２表
）：Ｃメチシリン耐性黄色ブドウ球菌
次に２本発明の化合物の代表例のＬＤ５０を第３表に示
した。なお、ＬＤ５ｏはＰｒｏｂｉｔ（プロビット）の
方法により求めた。Table 2): C Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Table 3 shows the LD50 of two representative examples of the compounds of the present invention. Note that LD5o was determined by the Probit method.
第３表
本発明の化合物は２例えば黄色ブドウ球菌、連鎖球菌等
のグラム陽性菌、また例えば大腸菌、肺炎桿菌、変形菌
９モルガン菌、霊菌、シトロバクタ−、エンテロバクタ
−、フラボバクター、緑膿菌等のクラム陰性菌感染に有
効であり、且つ安全性も高いことから各種細菌感染症の
治療に有用である。Table 3 Compounds of the present invention are suitable for use in Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus and Streptococcus, and also for example Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus 9 morgan, M. marcescens, Citrobacter, Enterobacter, Flavobacter, and Pseudomonas aeruginosa. It is effective against infection with Clam-negative bacteria such as bacteria, and is highly safe, so it is useful for treating various bacterial infections.
本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
医薬組成物として９例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質１例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。−製剤の例としては固体（例えば錠剤、カプセル剤
など）または液体（例えば注射剤など）の形態にするこ
とができる。また該製剤は、滅菌をすることができ、ま
た製薬上一般に使用されている助剤９例えば炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸、プロピレングリコール。The cephalosporin derivatives provided by the present invention are:
They can be used as pharmaceutical compositions, for example in the form of preparations containing them together with suitable pharmaceutically acceptable carrier substances such as lactose, carboxymethylcellulose, etc. - Examples of formulations can be in solid (e.g. tablets, capsules, etc.) or liquid (e.g. injections, etc.) form. The formulation can also be sterilized and contains auxiliary substances commonly used in pharmaceuticals, such as sodium bicarbonate, citric acid, propylene glycol.
ツイン８０ （Ｔｗｅ ｅ ｎ８０ ）などを含有する
こともできる。It can also contain Tween80 and the like.
さらに該化合物を凍結乾燥物または乾燥粉末の形とし２
通常の溶解剤２例えば水または生理的食塩水にて用時溶
解して用いることも好ましし〜。該化合物は、経口、非
経口投与により使用することができ、患者の年齢、斌態
、疾病の種類、病状により異なるが、大人１人の１日投
与量として約０゜０１ｇ〜１ｇ〜約１使用できるが、好
ましくは約０．１ｇ〜約５ｇの投与量が使用される。ま
た。Furthermore, the compound is in the form of a lyophilized product or a dry powder.
It is also preferable to use a common solubilizing agent 2, for example, by dissolving it in water or physiological saline before use. The compound can be administered orally or parenterally, and the daily dose for one adult is approximately 0.01 g to 1 g to approximately 1 g, depending on the patient's age, condition, type of disease, and condition. Although dosages of about 0.1 g to about 5 g are preferably used. Also.
本発明によって提供される化合物の非経口投与は殊に好
ましい。Parenteral administration of the compounds provided by the invention is particularly preferred.
以下に本発明の実施例を示すが９本発明は以下の実施例
に限定されるものではない。Examples of the present invention are shown below, but the present invention is not limited to the following examples.
以下余白
実施例 １
（６艮、７Ｒ） −７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−［（４−カルボキシ−２，３−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリ
アゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
１
２．２．７−）リフチルベンゾジ８−オキソ−ル−４−
カルボン酸 メチルエステルの製造２．３−ジヒドロキ
シ−４−メチル−安息香酸メチルエステル３３ｇをアセ
トン９００ｍ１に溶解し、激しく攪拌しながら、室温で
五酸化二燐８００ｇを３０ｇずつ１０回に分け、３０分
おきに加えた。さらに室温で３０分間攪拌した後１反応
液をデカントし、減圧濃縮した。残渣をエーテル４００
ｍ１に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶ＷＬ１５０
ｍ ｌ 、飽和食塩水１５０ｍ１で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。Below is the margin Example 1 (6, 7R) -7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(4-carboxy-2,3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino]acetamide ]-3-[(2-carboxy-5-methyl-8-triazolo[1,5-alpyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,
2.0]Production process of oct-2-ene-2-carboxylic acid 1 2.2.7-)rifthylbenzodi8-oxol-4-
Preparation of carboxylic acid methyl ester 2. Dissolve 33 g of 3-dihydroxy-4-methyl-benzoic acid methyl ester in 900 ml of acetone, and while stirring vigorously, divide 800 g of diphosphorus pentoxide into 10 portions of 30 g at room temperature for 30 minutes. I added it every now and then. After further stirring at room temperature for 30 minutes, one reaction solution was decanted and concentrated under reduced pressure. Pour the residue into ether 400ml
Dissolved in ml of saturated sodium bicarbonate solution WL150
ml and 150 ml of saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, it was concentrated under reduced pressure.
残渣にヘキサン３００ｍ１を加え、析出した結晶を濾過
して除いた後、ｌ液をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１０
０ｍ１で３回、飽和食塩水１００ｍ１で１回洗浄した。After adding 300 ml of hexane to the residue and removing the precipitated crystals by filtration, the 1 solution was diluted with 10 ml of IN aqueous sodium hydroxide solution.
Washed three times with 0 ml of water and once with 100 ml of saturated saline.
無水硫酸ナトリウムで乾燥後。After drying with anhydrous sodium sulfate.
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
クラフィーにより精製して上記標題化合物７．５ｇを得
た。It was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 7.5 g of the above-mentioned title compound.
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ： ｃｍ−１）１７０９．
１４６０，１４２６．．１３０１゜１２５０．１２０７
，１１１２
Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（ＣＤ Ｃ１ａ ； ｌ） ｐｍ
）７．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
６．６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
３．９（３Ｈ，ｓ）
２．２（３Ｈ，ｓ）
１．７ （６Ｈ，ｓ ）
工程 ２
２．２，７−）リソチルベンゾジ８−オキソ−ル−４−
カルボン酸の製造
工程１で得られた化合物７．５ｇをエタノール１００ｍ
１に懸濁し、３Ｎ水酸化力リウム水溶液２２ｍ１を加え
、８０分間加熱還流した。反応液を約３０ｍ１まで減圧
濃縮し、水２００ｍ１を加え、エーテル１５０ｍ１で洗
浄した。水層な水冷下４Ｎ塩酸でｐＨ３に調整した後、
酢酸エチル２５０ｍ１で１回、１００ｍ１で１回抽出し
た。酢酸エチル層を飽和食塩水１００ｍ１で３回洗浄し
。IR spectrum (KB r : cm-1) 1709.
1460, 1426. ．． 1301°1250.1207
, 1112 NMR spectrum (CD C1a; l) pm
) 7.3 (IH, d, J=8Hz) 6.6 (IH, d, J=8Hz) 3.9 (3H, s) 2.2 (3H, s) 1.7 (6H, s ) Process 2 2.2,7-)Lysothylbenzodi8-oxol-4-
7.5g of the compound obtained in carboxylic acid production process 1 was added to 100ml of ethanol.
1, 22 ml of 3N hydrium hydroxide aqueous solution was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 80 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to about 30 ml, added with 200 ml of water, and washed with 150 ml of ether. After adjusting the aqueous layer to pH 3 with 4N hydrochloric acid under water cooling,
Extraction was performed once with 250 ml of ethyl acetate and once with 100 ml. The ethyl acetate layer was washed three times with 100 ml of saturated brine.
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。After drying over anhydrous sodium sulfate, it was concentrated under reduced pressure.
残渣をヘキサン１００ｍ１で洗浄して上記標題化合物６
．５ｇを得た
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）
１６８５．１６４８，１４８４，１３１３゜１２５４．
１２２０，１２０７，７６７ＮＭＲスペクトル（ＣＤ
Ｃｌ ３ ； ｐＩ） ｍ ）７．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）
６．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）
２．２（３８，ｓ）
１．７ （’ｅＨ，ｓ ＞
工程 ８
２．２．７−トリメチルベシゾジ８−オキソ−ルー４−
カルボン酸 第３級ブチルエステルの製造工程 ２で得
られた化合物６．４ｇをベンゼン５０ｍ１に懸濁し、塩
化チオニル８ｍｌとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴
を加え、４０℃で１゜５時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣を塩化メチレン２５ｍ１に溶解した
。この溶液を第３級ブタノール２５ｍ ｌ、ピリジン１
３ｍ１の混合液に水冷下２滴下した。室温で１７時間攪
拌した後９反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル３００
ｍ１に溶解した。水１５０ｍ１で１回。The residue was washed with 100ml of hexane to obtain the above title compound 6.
．． IR spectrum (KBr; cm-') of 5g obtained: 1685.1648, 1484, 1313°1254.
1220, 1207, 767 NMR spectrum (CD
Cl3; pI) m) 7.3 (IH, d, J=
8 Hz) 6.7 (IH, d, J = 8 Hz) 2.2 (38, s) 1.7 ('eH, s > Step 8 2.2.7-Trimethylbesizodi8-oxo-4-
Production process of carboxylic acid tertiary butyl ester 6.4 g of the compound obtained in step 2 was suspended in 50 ml of benzene, 8 ml of thionyl chloride and 3 drops of N,N-dimethylformamide were added, and the mixture was stirred at 40°C for 1° and 5 hours. . The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 25 ml of methylene chloride. This solution was mixed with 25 ml of tertiary butanol and 1 ml of pyridine.
Two drops were added to 3 ml of the mixed solution while cooling with water. After stirring at room temperature for 17 hours, the 9 reaction mixtures were concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ether 300 ml.
It was dissolved in m1. Once with 150ml of water.
ＩＮ塩酸１００ｍ１で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液１００ｍ１で１回、飽和食塩水１００ｍ１で１回洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
上記標題化合物７．２ｇを得た。After washing twice with 100 ml of IN hydrochloric acid, once with 100 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and once with 100 ml of saturated brine, it was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 7.2 g of the above title compound.
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）
１７１２．１４６６．１４２７，１３００゜１２５５．
１２３４，１１５２．１０１０７４Ｎスペクトル（ＣＤ
Ｃｌ ３； Ｉ） ｌ） ｍ ）７．２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈ２）
６．６ （Ｉ Ｈ、ｄ ＋ Ｊ ＝ ８ Ｈｚ ）
２．２（３Ｈ，ｓ）
１．７（６Ｈ，５）
１− ６ （９Ｈ＊ ｓ ）
工程 ４
７−プロモメチルー２，２−ジメチルベンゾジ８−オキ
ソ−ル−４−カルボン酸 第３級ブチルエステルの製造
工程 ３で得られた化合物７．２ｇを四基化炭。IR spectrum (KBr; cm-1) 1712.1466.1427, 1300°1255.
1234,1152.101074N spectrum (CD
Cl3; I) l) m) 7.2 (IH, d,
J=8H2) 6.6 (IH, d + J = 8 Hz)
2.2(3H,s) 1.7(6H,5) 1-6(9H*s) Step 4 Tertiary butyl 7-promomethyl-2,2-dimethylbenzodi8-oxol-4-carboxylate Ester manufacturing process 7.2g of the compound obtained in step 3 was added to tetracarbonized carbon.
素４０ｍ１に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド４．８
５ｇｔ過酸化ベンゾイル２５ｍｇを加え。N-bromosuccinimide 4.8
Add 25mg of 5gt benzoyl peroxide.
７０分間加熱還流した。反応液を冷却し、不溶物を濾過
後、濾液を水５０ｍ１ｔ飽和食塩水５０ｍ１で洗浄した
。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して上記標題
化合物９．４ｇを得た。The mixture was heated under reflux for 70 minutes. After cooling the reaction solution and filtering off insoluble matter, the filtrate was washed with 50 ml of water and 50 ml of saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the residue was concentrated under reduced pressure to obtain 9.4 g of the above-mentioned title compound.
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ；ｃｍ−’）１７１７．１４
４８，１３０８，１２２０゜１２０３．１１ｌ１
０２Ｎスペクトル（ＣＤＣ１３ｉｐｐｍ）７．３（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
６．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
４．４（２Ｈ，ｓ ）
１．８（６Ｈ，ｓ）
１．６（９Ｈ，ｓ）
工程 ５
２．２−ジメチル−７−（Ｎ−フタロイルオキシメチル
）ベンゾジ８−オキソ−ル−４−カルボン酸第３級ブチ
ルエステルの製造
工程 ４で得られた化合物９．４ｇをアセトニトリル６
０ｍ１に溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド４．０ｇ
、ｌ’リエチルアミン３．４ｍｌをアセトニトリル４０
ｍ１に溶かした溶液を、室温で滴下した。１時間攪拌し
た後、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド０．４ｇｔ ）’
ジエチルアミ２０．３４ｍ１をアセトニトリル４ｍｌに
溶かした溶液を。IR spectrum (neat; cm-') 1717.14
48,1308,1220°1203.11l1 02N spectrum (CDC13ippm) 7.3 (IH
, d, J = 8 Hz) 6.8 (IH, d, J = 8 Hz) 4.4 (2H, s) 1.8 (6H, s) 1.6 (9H, s) Step 5 2.2-dimethyl Manufacturing process of -7-(N-phthaloyloxymethyl)benzodi8-oxol-4-carboxylic acid tertiary butyl ester 9.4 g of the compound obtained in step 4 was dissolved in acetonitrile 6
4.0g of N-hydroxyphthalimide dissolved in 0ml
, 3.4 ml of l'ethylamine was dissolved in 40 ml of acetonitrile.
A solution dissolved in m1 was added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour, 0.4 gt of N-hydroxyphthalimide)'
A solution of 20.34 ml of diethylamide dissolved in 4 ml of acetonitrile.
室温で滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液を約半量
まで減圧濃縮し、氷水２００ｍ１中にあけ。The mixture was added dropwise at room temperature and further stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to about half its volume and poured into 200 ml of ice water.
酢酸エチル１５０ｍ ｌで１回、１００ｍ１で１回抽出
した。酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
１００ｍ１で３回、ＩＮクエン酸１５０ｍ１で１回、飽
和食塩水１００ｍ１で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧濃縮後。Extraction was performed once with 150 ml of ethyl acetate and once with 100 ml. The ethyl acetate layer was washed three times with 100 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, once with 150 ml of IN citric acid, and once with 100 ml of saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After vacuum concentration.
残液にヘキサン１５０ｍ１を加えて結晶化して上記標題
化合物７．８ｇを得た。150 ml of hexane was added to the residual liquid for crystallization to obtain 7.8 g of the above-mentioned title compound.
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−”）
１７２９．１７１０，１４５６，１３０７゜１１５２．
１０１０
７２Ｎスペクトル（ＣＤＣｌ２；Ｉ）Ｉ）ｍ）７．８
（４Ｈｔ ｍ ）
７．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）
６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）
５．２（２Ｈ，ｓ）
１．６（９Ｈ，ｓ）
１．５（６Ｈ，ｓ）
工程 ６
ツーアミノオキシメチル−２，２−ジメチルベンゾジ８
−オキソ−ル−４−カルボン酸 第３級ブチルエステル
の製造
工程 ５で得られた化合物７．８ｇを塩化メチレン１３
０ｍ１に溶解し、−３０℃に冷却した。IR spectrum (KBr; cm-'') 1729.1710,1456,1307°1152.
1010 72N spectrum (CDCl2; I) I) m) 7.8
(4Ht m ) 7.3 (IH, d, J=8Hz) 6.9 (IH, d, J=8Hz) 5.2 (2H, s) 1.6 (9H, s) 1.5 (6H, s) Step 6 Tsuaminooxymethyl-2,2-dimethylbenzodi8
-Oxole-4-carboxylic acid tertiary butyl ester production process 7.8g of the compound obtained in step 5 was added to 13g of methylene chloride.
0ml and cooled to -30°C.
メチルヒドラジン１．Ｏｌｇを塩化メチレン２０ｍ１に
溶かした溶液を加えた。水冷下１時間攪拌した後、不溶
物を濾過し、 ：ｄｉｌ液を減圧濃縮した。Methylhydrazine 1. A solution of Olg in 20 ml of methylene chloride was added. After stirring for 1 hour under water cooling, insoluble matter was filtered, and the :dil solution was concentrated under reduced pressure.
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して上記標題化合物５．４ｇを得た。The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 5.4 g of the above title compound.
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔｉｃｍ−”）１７１０．１４
４４，１３６８，１３０６゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤ
Ｃｌ ３； １） ｐｍ ）７．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）
６．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
５．３（２Ｈ，ｂｓ）
４．７ （２Ｈ，ｓ ）
１．７（６Ｈ，ｓ）
１．６（９Ｈ，Ｓ）
工程 ７
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
４−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジ８−オキソ−ル−７−イル）メチルコオキシイミノ］
酢酸の製造
工程 ６で得られた化合物５．４ｇｔｌ′Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２５ｍ ｌに溶解し、室温で（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）クリオキシル酸３．２ｇを
加え、６０分間攪拌した。反応液を氷水２５０ｍ１にあ
け、析出した結晶ｔ！：濾取した。得られた結晶を酢酸
エチル５００ｍ１に溶解し、水１５０’ｍｌで２回、飽
和食塩水１５０ｍ１で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。IR spectrum (neaticm-”) 1710.14
44,1368,1306°NMR spectrum (CD
Cl3; 1) pm) 7.3 (IH, d, J=8
Hz) 6.8 (IH, d, J=8Hz) 5.3 (2H, bs) 4.7 (2H, s) 1.7 (6H, s) 1.6 (9H, S) Step 7 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(
4-t-butoxycarbonyl-2,2-dimethylbenzodi8-oxol-7-yl)methylcooxyimino]
Acetic acid production step 5.4 g of the compound obtained in step 6 was dissolved in 25 ml of N,N-dimethylformamide, and 3.2 g of (2-aminothiazol-4-yl)crioxylic acid was added at room temperature, followed by stirring for 60 minutes. . The reaction solution was poured into 250 ml of ice water, and crystals precipitated t! : Filtered. The obtained crystals were dissolved in 500 ml of ethyl acetate, washed twice with 150 ml of water and twice with 150 ml of saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
減圧濃縮後、残渣にエーテル５０ ｍ ｌｔヘキサン１
００ｍ１を加えて結晶化して上記標題化合物６゜７ｇを
得た。After concentration under reduced pressure, add 50 ml of ether and 1 liter of hexane to the residue.
00ml was added and crystallized to obtain 6.7 g of the above title compound.
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ−’）
１７１０．１６２５，１４４５，１３６９゜１３０９．
１２０７
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ；ｐｐｍ）７．２（
２Ｈ，ｂｓ）
７．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）
６．８（ＩＨ，ｓ）
５．１（２Ｈ，ｓ）
１．７（６Ｈ，ｓ）
１．５（９Ｈ，ｓ）
工程 ８
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル） −２，−［ｚ−［（４＝ｔ−ブトキシカルボニ
ルー２，２−ジメチルベンゾジ８−オキソ−ル−７−イ
ル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（２
−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ
−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チ
オメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸 ジ
フェニルメチルエステルの製造
工程 ７で得られた化合物０．９８ｇと（６Ｒ１７Ｒ）
−７−アミノ−３−、［（２−ジフェニルメチルオキシ
カルボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５ａ］
ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−
エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１．５
ｇを塩化メチレン２０ｍ１に懸濁し、−１０℃に冷却し
てピリジン０．１７ｍ１を加えた。ここにオキシ塩化リ
ン０．２ｍｌを塩化メチレン１ ｍ ｌに溶かした溶液
を滴下して加えた。−１０℃で１時間攪拌後、工程 ７
で得られた化合物０．１ｇを加えて一１０℃で１時間攪
拌した。反応液を氷冷したＩＮ塩酸１００ｍ１中にあけ
酢酸エチル３００ｍ１で抽出した。酢酸エチル層をＩＮ
塩酸１００ｍ１で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
１００ｍ１で２回、飽和食塩水１００ｍ１で２回洗浄し
。IR spectrum (KBr; am-') 1710.1625, 1445, 1369°1309.
1207 NMR spectrum (DMSO-da; ppm) 7.2 (
2H, bs) 7.2 (IH, d, J=8Hz) 6.9 (IH, d, J=8Hz) 6.8 (IH, s) 5.1 (2H, s) 1.7 (6H, s) 1.5(9H,s) Step 8 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2,-[z-[(4=t-butoxycarbonyl-2, 2-dimethylbenzodi8-oxol-7-yl)methyl]oximino]acetamide]-3-[(2
-diphenylmethyloxycarbonyl-5-methyl-s
-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylic acid diphenylmethyl ester 0.98 g of the compound obtained in manufacturing process 7 and (6R17R)
-7-Amino-3-,[(2-diphenylmethyloxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5a]
pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5
-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-
En-2-carboxylic acid diphenylmethyl ester 1.5
g was suspended in 20 ml of methylene chloride, cooled to -10°C, and 0.17 ml of pyridine was added. A solution prepared by dissolving 0.2 ml of phosphorous oxychloride in 1 ml of methylene chloride was added dropwise thereto. After stirring at -10°C for 1 hour, step 7
0.1 g of the compound obtained above was added and stirred at -10°C for 1 hour. The reaction solution was poured into 100 ml of ice-cooled IN hydrochloric acid and extracted with 300 ml of ethyl acetate. IN the ethyl acetate layer
Washed twice with 100 ml of hydrochloric acid, twice with 100 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and twice with 100 ml of saturated saline.
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記
標題化合物１．４ｇを得た。After drying over anhydrous sodium sulfate, it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.4 g of the above title compound.
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）
１７９２．１７１８，１５０８，１４４８゜１２０５．
１１８２
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ： Ｔ）
ｌ） ｍ ）９．７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）
７．６〜６．９（２７Ｈ，ｍ）
６．８（ＩＨ，ｓ）
５．９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）５．３（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
５．１ （２Ｈ，ｓ ）
４．３（２Ｈ，ｓ）
３．７ （２Ｈ，ＡＢｑ ）
２．６（３Ｈ，ｓ）
１．７（６Ｈ，ｓ）
１．５（９Ｈ，ｓ）
工程 ９
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（４−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリア
ゾロ［’ｌ、５−ａｌピリミジン−７−イル）千オメチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
８で得られた化合物１．４ｇをアニソール１ｍｌ中に
懸濁し、水冷下トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で
４時間攪した。反応液にエーテル１００ｍ１を加え、析
出した結晶を濾取した。IR spectrum (KBr; cm-') 1792.1718,1508,1448°1205.
1182 NMR spectrum (DMS Od e: T)
l) m) 9.7 (IH, d, J=8Hz) 7.6-6.9 (27H, m) 6.8 (IH, s) 5.9 (IH, dd, J=8.5Hz) 5.3 (IH,
d, J=5Hz) 5.1 (2H,s) 4.3(2H,s) 3.7 (2H,ABq) 2.6(3H,s) 1.7(6H,s) 1.5( 9H,s) Step 9 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(4-carboxy-2,3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino]acetamide ]-3-[(2-carboxy-5-methyl-8-triazolo['l,5-alpyrimidin-7-yl)thousomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,
2.0] Production process of oct-2-ene-2-carboxylic acid 1.4 g of the compound obtained in 8 was suspended in 1 ml of anisole, 5 ml of trifluoroacetic acid was added under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. 100 ml of ether was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration.
この結晶を再びアニソール２ｍｌ中に懸濁し、水冷下ト
リフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で６゜５時間攪した
。この反応液をエーテル１００ｍ１中に注いで結晶化し
濾取した。The crystals were again suspended in 2 ml of anisole, 5 ml of trifluoroacetic acid was added under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours. This reaction solution was poured into 100 ml of ether to crystallize, and the crystals were collected by filtration.
この結晶のスペクトルデータは次の通りであった。The spectral data of this crystal was as follows.
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−”）
１７７３．１６７５，１５９７，１５０９゜１３０９．
１２４５．１２０Ｏ
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｅ ； ｐｐｍ
）９．８ （Ｉ Ｈｔ ｄ、Ｊ ＝８ Ｈｚ ）７
．４（ＩＨ，ｓ）
７．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）
６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）
６．８（ＩＨ，ｓ）
５、．８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）５．２（３Ｈ
，ｍ）
４．４（２Ｈ，ｓ ）
３．７ （２Ｈ，ＡＢｑ ）
２．６（３Ｈ，ｓ）
この結晶を水８ｍｌに懸濁し、炭酸水素ナトリウムを加
えてｐＨ８，０に調整した。この溶液をダイヤイオンＨ
Ｐ２０に吸着し、水で溶出し、目的物を含む分画を集め
て約１ｍｌに減圧濃縮した。IR spectrum (KBr; cm-”) 1773.1675, 1597, 1509°1309.
1245.120O NMR spectrum (DMS Ode; ppm
)9.8 (I Ht d, J =8 Hz )7
．． 4 (IH, s) 7.2 (IH, d, J=8Hz) 6.9 (IH, d, J=8Hz) 6.8 (IH, s) 5,. 8 (IH, dd, J = 8.5Hz) 5.2 (3H
, m) 4.4 (2H, s) 3.7 (2H, ABq) 2.6 (3H, s) The crystals were suspended in 8 ml of water, and the pH was adjusted to 8.0 by adding sodium hydrogen carbonate. Add this solution to Diamond Ion H
It was adsorbed on P20 and eluted with water, and fractions containing the target product were collected and concentrated under reduced pressure to about 1 ml.
氷冷したエタノール２０ｍ１を加えて結晶化して上記標
題化合物０．２８ｇを得た。20 ml of ice-cooled ethanol was added to crystallize to obtain 0.28 g of the above title compound.
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ”）
１７６２．１５９８，１５１４，１４０５゜１３５６．
１３１３
ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０；ｐｐｍ）
７．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）
７．２（ＩＨ，ｓ）
７．０（ＩＨ，ｓ）
６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
５．３（２Ｈ，ｓ）
５．１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
４．３ （２Ｈ，ＡＢｑ ）
３．５ （２Ｈ，ＡＢｑ ）
２．６（３Ｈ，ｓ）
実施例 ２
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（４−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ −）リ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
１
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
４−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−シメチルベンゾ
ジ８−オキソ−ル−７−イル）メチル］オキシイミノ］
酢酸 エチルエステルの製造２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）酢酸 エチ
ルエステル１ｇを乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ１に
溶解し、水冷下、６０％水素化ナトリウム２００ｍｇを
加え、１５分間攪拌した。この溶液に、水冷下。IR spectrum (KBr; cm") 1762.1598, 1514, 1405°1356.
1313 NMR spectrum (D20; ppm) 7.3 (IH, d, J-8Hz) 7.2 (IH, s) 7.0 (IH, s) 6.9 (IH, d, J = 8 Hz) 5. 7 (IH, d, J = 5Hz) 5.3 (2H, s) 5.1 (IH, d, J = 5Hz) 4.3 (2H, ABq ) 3.5 (2H, ABq ) 2.6 ( 3H,s) Example 2 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(4-carboxy-2,3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino] acetamido]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-)riazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,
2,0]Production process of oct-2-ene-2-carboxylic acid 1 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(
4-t-Butoxycarbonyl-2,2-dimethylbenzodi8-oxol-7-yl)methyl]oxyimino]
Production of acetic acid ethyl ester 1 g of 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-hydroxyimino)acetic acid ethyl ester was dissolved in 10 ml of dry dimethylformamide, and under water cooling, 200 mg of 60% sodium hydride was added. Stir for 15 minutes. Add to this solution under water cooling.
実施例１ 工程 ４で得られた化合物１．９ｇをジメチ
ルホルムアミド１０ｍ１に溶かした溶液を滴下した。氷
冷して３０分間攪拌した後、室温で１．５時間攪拌した
。この反応液を水冷したＩＮ塩酸２００ｍ１と酢酸エチ
ル２００ｍ１の混液にあけ、よく攪拌した。酢酸エチル
層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍ１
で１回。Example 1 A solution of 1.9 g of the compound obtained in Step 4 dissolved in 10 ml of dimethylformamide was added dropwise. After cooling on ice and stirring for 30 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. This reaction solution was poured into a water-cooled mixture of 200 ml of IN hydrochloric acid and 200 ml of ethyl acetate, and stirred well. Separate the ethyl acetate layer and add 100ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
Once.
飽和食塩水１００ｍ１で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をヘキサン５０ｍ１で
結晶化して上記標題化合物１．８７ｇを得た。After washing three times with 100 ml of saturated brine, it was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was crystallized from 50 ml of hexane to obtain 1.87 g of the title compound.
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ Ｃ１３”； ｐＩ） ｍ ）
７．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）
６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）
６．７（ＩＨ，ｓ）
５．７ （２Ｈ，ｂＳ）
５．３（２Ｈ，ｓ ）
４．４（２Ｈ１ｑｓ Ｊ＝７Ｈｚ）
１．７（６Ｈ，ｓ）
１．６（９Ｈ，ｓ）
１− ４ （３Ｈ、ｔ ｔ Ｊ ＝７ Ｈｚ ）工程
２
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
４−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジ８−オキソ−ル−７−イル）メチル］オキシイミノ］
酢酸の製造
工程 １で得られた化合物１ｇをメタノール６ｍｌに懸
濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２゜１ｍｌを加え、
６０℃で１．５時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し
、残渣に水２０ｍ１を加え。NMR spectrum (CD C13”; pI m)
7.3 (IH, d, J=8Hz) 6.9 (IH, d, J=8Hz) 6.7 (IH, s) 5.7 (2H, bS) 5.3 (2H, s) 4. 4 (2H1qs J = 7Hz) 1.7 (6H, s) 1.6 (9H, s) 1- 4 (3H, t t J = 7 Hz) Step 2 2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-[Z-[(
4-t-butoxycarbonyl-2,2-dimethylbenzodi8-oxol-7-yl)methyl]oxyimino]
Production process of acetic acid 1 g of the compound obtained in 1 was suspended in 6 ml of methanol, 2.1 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added,
The mixture was stirred at 60°C for 1.5 hours. This reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 20 ml of water was added to the residue.
水冷下、ＩＮ塩酸を加えてｐＨ３に調整し、酢酸エチル
５０ｍ１で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水３０ｍ
１で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をヘキサン−エーテル（１：１）３０ｍｌ
で結晶化して上記標題化合物８６０ｍｇを得た。Under water cooling, the pH was adjusted to 3 by adding IN hydrochloric acid, and the mixture was extracted with 50 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was diluted with 30 m of saturated saline.
1 twice, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 30 ml of hexane-ether (1:1)
Crystallization was performed to obtain 860 mg of the above title compound.
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ｉ ｃ ｍ−１）１７１０
．１６２５，１４４５，１３６９゜１３０９、 １２０
７
ＮＭＲスペクトル（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ； ｐ
ｐ ｍ ）７．２（２Ｈ，ｂｓ）
７．２（ＩＨ，ｄ、、Ｊ−８Ｈｚ）
６．９ （ＩＨ＋ ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）６．８（ＩＨ
，ｓ）
５．１（２Ｈ，ｓ）
１．７（６Ｈ，ｓ）
１．５（９Ｈ，ｓ）
この結果は実施例１ 工程７と一致した。IR spectrum (KB r ic m-1) 1710
．． 1625, 1445, 1369゜1309, 120
7 NMR spectrum (DMS Oda; p
p m ) 7.2 (2H, bs) 7.2 (IH, d,, J-8Hz) 6.9 (IH + d, J = 8Hz) 6.8 (IH
, s) 5.1 (2H, s) 1.7 (6H, s) 1.5 (9H, s) This result was consistent with Example 1 Step 7.
工程 ３
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（４−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ −トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
２で得られた化合物を用いて実施例１ 工程８〜９と同
様の方法で上記標題化合物を得た。Step 3 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(4-carboxy-2,3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino]acetamide]-3- [(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,
2.0] Using the compound obtained in Production Step 2 of Oct-2-ene-2-carboxylic acid, the above title compound was obtained in the same manner as in Steps 8 and 9 of Example 1.
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ−１）
１７６２．１５９８，１５１４，１４０５゜１３５６．
１３１３
ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０；ｐｐｍ）
７．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）
７．２（ＩＨ，ｓ）
７．０（ＩＨ，ｓ）
６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）
５−７ （Ｉ Ｈ、ｄ ｔ Ｊ ＝５ Ｈｚ ）５．３
（２Ｈ，ｓ）
５．１ （Ｉ Ｈ＝ ｄ ＋ Ｊ ＝５ Ｈｚ ）４
．３ （２Ｈ，ＡＢｑ ）
３．５ （２Ｈ，ＡＢｑ ）
２．６（３Ｈ，ｓ）
この結果は実施例１ 工程９と一致した。IR spectrum (KBr; am-1) 1762.1598, 1514, 1405°1356.
1313 NMR spectrum (D20; ppm) 7.3 (IH, d, J = 8H2) 7.2 (IH, s) 7.0 (IH, s) 6.9 (IH, d, J = 8Hz) 5- 7 (I H, d t J = 5 Hz) 5.3
(2H, s) 5.1 (I H= d + J = 5 Hz) 4
．． 3 (2H, ABq ) 3.5 (2H, ABq ) 2.6 (3H, s) This result was consistent with Example 1 Step 9.
実施例１と同様の方法により実施例３〜実施例４の化合
物を、実施例２と同様の方法により実施例５〜実施例６
の化合物を得た。The compounds of Examples 3 to 4 were prepared in the same manner as in Example 1, and the compounds in Examples 5 to 6 were prepared in the same manner as in Example 2.
The compound was obtained.
実施例 ３
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル） −２−［Ｚ−［（４−カルボキシ−２，８−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド１．−３−［（５−メチル−８−トリアゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）
１７６２．１５９６，１５１２，１４０１゜ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ２０；ｐｐｍ）
８．５（ＩＨ，ｓ）
７．８（ＩＨ９ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）
７．２（ＩＨ，ｓ）
７．０（ＩＨ９Ｓ）
６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）
５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
５．１（２Ｈ，ｓ）
５．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝５Ｈｚ ）
４．３ （２Ｈ，ＡＢｑ ）
３．５ （２Ｈ，ＡＢｑ ）
２．６（３Ｈ，ｓ）
実施例 ４
（６Ｒ，７Ｒ）−’７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−［（４−カルボキシ−２，３−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（５−カルボキシ−ｓ −トリアゾロ［Ｌ
５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
ト−２−エン−２−カルボン酸
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−”）
１７６２．１６００，１５１３，１４０２ＮＭＲスペク
トル（Ｄ２０；ｐｐｍ）
８．５（ＩＨ，ｓ）
７．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）
７．２（ＩＨ，ｓ）
７．０（ＩＨ，ｓ）
６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
５．３（２Ｈ，ｓ）
５．１ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ ）４．３
（２Ｈ，ＡＢｑ ）
３．５ （２Ｈ，ＡＢｑ ）
実施例 ５
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（４−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（５−カルボキシメチル−８−トリアゾロ［
１，５−ａｌ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−
８−オキソ−５−チアー１−アザビシクロ［４，２．０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−”）
１７６２．１５９８，１５０９，１３９８ＮＭＲスペク
トル（Ｄ２０ ； ｐ ｐ ｍ ）８．５（ＩＨ，ｓ）
７．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
７゜２（ＩＨ，ｓ）
７．０（ＩＨ，Ｓ）
６．９（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）
５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
５．３（２Ｈ，ｓ ）
５− １ （Ｉ Ｈ＝ ｄ ｔ Ｊ ＝ ５ Ｈｚ
）４．３（２Ｈ，ＡＢｑ）
３．５（２Ｈ，ＡＢｑ）
２．６（２Ｈ，ｓ）
実施例 ６
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（４−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−ヒドロキシスルホニル−５−メチル−
Ｓ−トリアゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン−７−イル）
チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸Ｉ
Ｒスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−”）
１７６２．１５９５，１５１５．１４０−２ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ２０；ｐｐｍ）
７．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
７．２（ＩＨ，ｓ）
７．０（ＩＨｊ ｓ）
６．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）
５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
５− ３ （２１（＋ ｓ ）
５．１ （ＬＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ ）
４．３（２Ｈ，ＡＢｑ）
３．５（２Ｈ，ＡＢｑ）
２．６（３Ｈ，ｓ）
次の実施例により２本発明のセファロスポリン誘導体を
含有する製剤をさらに説明する。Example 3 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(4-carboxy-2,8-dihydroxyphenyl)methyl]oxyimino]acetamide 1. -3-[(5-methyl-8-triazolo[1,5
-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2
-ene-2-carboxylic acid IR spectrum (KBr; cm-1) 1762.1596, 1512, 1401° NMR spectrum (D20; ppm) 8.5 (IH, s) 7.8 (IH9d, J=8H2) 7 .2 (IH, s) 7.0 (IH9S) 6.9 (IH, d, J=8Hz) 5.7 (IH, d, J=5Hz) 5.1 (2H, s) 5.0 (IH , d, J = 5Hz) 4.3 (2H, ABq) 3.5 (2H, ABq) 2.6 (3H, s) Example 4 (6R, 7R)-'7-[2-(2-amino -4-thiazolyl)-2-[Z-[(4-carboxy-2,3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino]acetamide]-3-[(5-carboxy-s-triazolo[L
5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylic acid IR spectrum (KBr; cm-”) 1762.1600, 1513, 1402 NMR spectrum (D20; ppm) 8.5 (IH, s) 7.3 (IH, d, J=8Hz) 7.2 (IH, s) 7.0 (IH, s) 6 .9 (IH, d, J=8Hz) 5.7 (IH, d, J=5Hz) 5.3 (2H, s) 5.1 (IH, d, J=5Hz) 4.3
(2H,ABq) 3.5 (2H,ABq) Example 5 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(4-carboxy-2, 3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino]acetamide]-3-[(5-carboxymethyl-8-triazolo[
1,5-al]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-
8-oxo-5-thia 1-azabicyclo[4,2.0
] Oct-2-ene-2-carboxylic acid IR spectrum (KBr; cm-'') 1762.1598, 1509, 1398 NMR spectrum (D20; pp m) 8.5 (IH, s) 7.3 (IH, d , J=8Hz) 7°2 (IH, s) 7.0 (IH, S) 6.9 (IH, d, J=8Hz) 5.7 (IH, d, J=5Hz) 5.3 (2H , s ) 5-1 (I H= d t J = 5 Hz
)4.3(2H,ABq) 3.5(2H,ABq) 2.6(2H,s) Example 6 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2 -[Z-[(4-carboxy-2,3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino]acetamide]-3-[(2-hydroxysulfonyl-5-methyl-
S-triazolo[1゜5-a]pyrimidin-7-yl)
thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4°2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid I
R spectrum (KBr; cm-") 1762.1595, 1515.140-2 NMR spectrum (D20; ppm) 7.3 (IH, d, J = 8 Hz) 7.2 (IH, s) 7.0 (IHj s ) 6.9 (IH, d, J=8Hz) 5.7 (IH, d, J=5Hz) 5-3 (21(+s) 5.1 (LH, d, J-5Hz) 4.3( 2H, ABq) 3.5 (2H, ABq) 2.6 (3H, s) The following examples further illustrate formulations containing two cephalosporin derivatives of the present invention.
実施例Ａ
非経口投与のための乾燥注射剤の製造法（６Ｒ，７Ｒ）
−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［
Ｚ−［（４−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシフェニ
ル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（２
−カルボキシ−５−メチル−ｓ −トリアゾロ［１，５
−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏコオクト
ー２−エン−２−カルボン酸５００ｇを。Example A Method for producing dry injections for parenteral administration (6R, 7R)
-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[
Z-[(4-carboxy-2,3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino]acetamide]-3-[(2
-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5
-alpyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,O-oct-2-ene-2-carboxylic acid 500 g.
３当量の炭酸水素ナトリウムを含有する滅菌水２１に溶
解し、その２ｍｌずつを５ｍｌのアンプルに充填した。It was dissolved in sterile water 21 containing 3 equivalents of sodium bicarbonate, and 2 ml of the solution was filled into 5 ml ampoules.
これを常法で凍結乾燥し封管し、凍結乾燥注射剤とする
。This is freeze-dried in a conventional manner and sealed in a tube to obtain a freeze-dried injection.
実施例日
経口投与のための錠剤の製造法
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（４−カルボキシ−２，８−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリア
ゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル
］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ｉ００ｇｔラ
クトース１００ ｇ ＋でんぷん３０ ｇ ＋ポリビニ
ルピロリドン１０ｇを用いて９通常の方法により顆粒と
した。この顆粒にさらにでんぷん３０ｇ、ステアリン酸
マグネシウム５ｇを加え混合し、これを圧縮打錠して、
１錠２７５ｍｇの錠剤とした。Example Day Method for manufacturing tablets for oral administration (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(4-carboxy-2,8-dihydroxyphenyl) ) methyl]oximino]acetamide]-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-alpyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[ 4,2
, 0] Oct-2-ene-2-carboxylic acid i00gt Lactose 100g + Starch 30g + Polyvinylpyrrolidone 10g 9 Granules were prepared by a conventional method. Further, 30 g of starch and 5 g of magnesium stearate were added to the granules, mixed, and compressed into tablets.
Each tablet weighed 275 mg.
実施例Ｃ
経口投与のためのゼラチンカプセル剤の製造法（６Ｒ，
７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−［Ｚ−［（４−カルボキシ−２，３−ジヒドロキ
シフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３
−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸１００ｇ１水溶性ポ
リビニルピロリドン１５ｇ、マンニトール１５ｇ、タル
ク１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを均一に混合
し、１力プセル１５０ｍｇのゼラチンカプセル剤とした
。Example C Method for manufacturing gelatin capsules for oral administration (6R,
7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)
-2-[Z-[(4-carboxy-2,3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino]acetamide]-3
-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[
1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8
-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]
100 g of oct-2-ene-2-carboxylic acid, 15 g of water-soluble polyvinylpyrrolidone, 15 g of mannitol, 15 g of talc, and 5 g of magnesium stearate were uniformly mixed to form gelatin capsules each weighing 150 mg.
Claims (19)
Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基を表し
、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なっていてよく、
それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カルボキシル基
、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を
表す。）で表されるセファロスポリン誘導体、その塩、
その水和物および塩の水和物。(1) General formula (I) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R^1 represents a hydrogen atom or an amino protecting group,
R^2 and R^3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group, or R
^2 and R^3 jointly represent an isopropylidene group, R^4 and R^5 may be the same or different,
Each represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group, R^
6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a hydroxysulfonyl group, a carboxyl group, or a protected carboxyl group, and R^7 represents a hydrogen atom, a methyl group, a carboxyl group, a protected carboxyl group, a carboxymethyl group, or a protected carboxyl group. The wavy line represents an anti-type or syn-type bond. ) Cephalosporin derivatives represented by, salts thereof,
its hydrates and hydrates of its salts.
許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘導体、そ
の塩、その水和物および塩の水和物。(2) A cephalosporin derivative, a salt thereof, a hydrate thereof, and a hydrate of the salt according to claim 1, wherein R^2 and R^3 are each a hydrogen atom.
キシル基でありＲ＾７がメチル基である特許請求の範囲
第２項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その水
和物および塩の水和物。(3) A cephalosporin derivative, a salt thereof, a hydrate thereof, and a water of the salt according to claim 2, wherein R^6 is a carboxyl group or a protected carboxyl group and R^7 is a methyl group. Japanese item.
特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリン誘導体、
その塩、その水和物および塩の水和物。(4) the cephalosporin derivative according to claim 2, wherein R^6 is a hydrogen atom and R^7 is a methyl group;
Its salts, its hydrates and hydrates of salts.
である特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリン誘
導体、その塩、その水和物および塩の水和物。(5) A cephalosporin derivative, a salt thereof, a hydrate thereof, and a hydrate of the salt according to claim 2, wherein R^6 is a hydrogen atom and R^7 is a carboxyl group.
ル基である特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリ
ン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。(6) Cephalosporin derivatives, salts thereof, hydrates thereof, and hydrates of salts according to claim 2, wherein R^6 is a hydrogen atom and R^7 is a carboxymethyl group.
メチル基である特許請求の範囲第２項記載のセファロス
ポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。(7) A cephalosporin derivative, a salt thereof, a hydrate thereof, and a hydrate of the salt according to claim 2, wherein R^6 is a hydroxysulfonyl group and R^7 is a methyl group.
請求の範囲第３項ないし第７項のいずれか一項記載のセ
ファロスポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の
水和物。(8) A cephalosporin derivative, a salt thereof, a hydrate thereof, and a water of the salt according to any one of claims 3 to 7, wherein the bond indicated by the wavy line is a syn-type bond. Japanese item.
Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基を表し
、Ｒ＾４およびＲ＾８は同一または異なっていてよく、
それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、波線
の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形
の結合を表す。）で表されるセファロスポリン誘導体合
成における中間化合物、その塩、その水和物および塩の
水和物。(9) General formula (II) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(II) (In the formula, R^1 represents a hydrogen atom or an amino protecting group,
R^2 and R^3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group, or R
^2 and R^3 jointly represent an isopropylidene group, R^4 and R^8 may be the same or different,
Each represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group, and a wavy bond represents an anti-type or syn-type bond. ), intermediate compounds in the synthesis of cephalosporin derivatives, salts thereof, hydrates thereof, and hydrates of salts.
許請求の範囲第９項記載の化合物。(10) The compound according to claim 9, wherein the bond indicated by the wavy line is a syn-type bond.
し、Ｒ＾６は、水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキ
シスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカル
ボキシル基を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カル
ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメ
チル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。）
で表される化合物もしくはその反応性誘導体またはそれ
らの塩類に、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なつていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基を表し
、Ｒ＾４は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、波
線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）
形の結合を表す。）で表される化合物もしくはカルボキ
シル基における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応
させることを、そして所望によっては、アミノ保護基、
ヒドロキシ保護基および／またはカルボキシ保護基を除
去することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。(11) General formula (III) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(III) (In the formula, R^5 represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group, and R^6 represents a hydrogen atom, hydroxyl group, or amino group. , represents a hydroxysulfonyl group, a carboxyl group, or a protected carboxyl group, and R^7 represents a hydrogen atom, a methyl group, a carboxyl group, a protected carboxyl group, a carboxymethyl group, or a protected carboxymethyl group.)
The compounds represented by, their reactive derivatives, or their salts include the general formula (IV) ▲mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(IV) (wherein, R^1 represents a hydrogen atom or an amino protecting group. ,
R^2 and R^3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group, or R
^2 and R^3 jointly represent an isopropylidene group, R^4 represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group, and the wavy line bond is an anti type or a syn type.
Represents a combination of shapes. ) or reactive derivatives or salts thereof at the carboxyl group, and optionally an amino protecting group,
General formula (I) characterized by removal of hydroxy-protecting group and/or carboxy-protecting group ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R^1, R^2, R^3 , R^4, R^5, R
^6, R^7 and the combination of wavy lines have the same meanings as above. ) A method for producing a cephalosporin derivative represented by
Ｒ＾５は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カルボキシル基
、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を
表す。）で表される化合物もしくはそれらの塩類に一般
式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていて
よく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し
、或はＲ＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン
基を表し、Ｒ＾４は水素原子またはカルボキシ保護基を
表し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表す。）で表さ
れる化合物あるいはその塩類、もしくはＸが水酸基の場
合、その水酸基における反応性誘導体を反応させること
を、そして所望によっては、アミノ保護基、ヒドロキシ
保護基および／またはカルボキシ保護基を除去すること
を特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。(12) General formula (V) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(V) (In the formula, R^1 represents a hydrogen atom or an amino protecting group,
R^5 represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group, R^
6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a hydroxysulfonyl group, a carboxyl group, or a protected carboxyl group, and R^7 represents a hydrogen atom, a methyl group, a carboxyl group, a protected carboxyl group, a carboxymethyl group, or a protected carboxyl group. The wavy line represents an anti-type or syn-type bond. ) or their salts have the general formula (VI) ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(VI) (In the formula, R^2 and R^3 may be the same or different, and each hydrogen represents an atom or a hydroxy protecting group, or R^2 and R^3 jointly represent an isopropylidene group, R^4 represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group, and X represents a halogen atom or a hydroxyl group.) or a salt thereof, or when X is a hydroxyl group, reacting with a reactive derivative at the hydroxyl group, and optionally removing the amino-protecting group, hydroxy-protecting group and/or carboxy-protecting group. General formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R^1, R^2, R^3, R^4, R^5, R
^6, R^7 and the combination of wavy lines have the same meanings as above. ) A method for producing a cephalosporin derivative represented by
Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なつていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基を表し
、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なつていてよく、
それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｙは
アセトキシ基またはハロゲン原子を表し、波線の結合は
アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を
表す。）で表される化合物もしくはそれらの塩類に、一
般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロ
キシスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカ
ルボキシル基を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カ
ルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
メチル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。 ）で表される化合物もしくはそれらの塩類を反応させる
ことを、そして所望によっては、アミノ保護基、ヒドロ
キシ保護基および／またはカルボキシ保護基を除去する
ことを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。(13) General formula (VII) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(VII) (In the formula, R^1 represents a hydrogen atom or an amino protecting group,
R^2 and R^3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group, or R
^2 and R^3 jointly represent an isopropylidene group, R^4 and R^5 may be the same or different,
Each represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group, Y represents an acetoxy group or a halogen atom, and the wavy line bond represents an anti-type or syn-type bond. ) or their salts include the general formula (VIII) ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(VIII) (wherein R^6 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a hydroxysulfonyl group, represents a carboxyl group or a protected carboxyl group, and R^7 represents a hydrogen atom, a methyl group, a carboxyl group, a protected carboxyl group, a carboxymethyl group, or a protected carboxymethyl group. There are general formulas (I) ▲ mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ which are characterized by reacting their salts and, if desired, removing amino-, hydroxy- and/or carboxy-protecting groups ▼ (I) (In the formula, R^1, R^2, R^3, R^4, R^5, R
^6, R^7 and the combination of wavy lines have the same meanings as above. ) A method for producing a cephalosporin derivative represented by
Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なつていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基を表し
、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なつていてよく、
それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カルボキシル基
、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を
表す。）で表されるセファロスポリン誘導体、その塩、
その水和物および／または塩の水和物を有効成分とする
ことを特徴とする感染症の治療および予防のための製剤
。(14) General formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R^1 represents a hydrogen atom or an amino protecting group,
R^2 and R^3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group, or R
^2 and R^3 jointly represent an isopropylidene group, R^4 and R^5 may be the same or different,
Each represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group, R^
6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a hydroxysulfonyl group, a carboxyl group, or a protected carboxyl group, and R^7 represents a hydrogen atom, a methyl group, a carboxyl group, a protected carboxyl group, a carboxymethyl group, or a protected carboxyl group. The wavy line represents an anti-type or syn-type bond. ) Cephalosporin derivatives represented by, salts thereof,
A preparation for the treatment and prevention of infectious diseases, characterized by containing a hydrate thereof and/or a hydrate of a salt thereof as an active ingredient.
アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（４−カルボ
キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
イミノ］アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−
メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸、その塩、その水和物および／または塩の水和物
である特許請求の範囲第１４項記載の製剤。(15) The active ingredient is (6R,7R)-7-[2-(2-
amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(4-carboxy-2,3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino]acetamide]-3-[(2-carboxy-5-
Methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7
-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid, salts thereof, hydrates thereof and/or hydrates of salts The formulation according to claim 14, which is
アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（４−カルボ
キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
イミノ］アセタミド］−３−［（５−メチル−ｓ−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、その塩、
その水和物および／または塩の水和物である特許請求の
範囲第１４項記載の製剤。(16) The active ingredient is (6R,7R)-7-[2-(2-
Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(4-carboxy-2,3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino]acetamide]-3-[(5-methyl-s-triazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.
2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, its salt,
The preparation according to claim 14, which is a hydrate and/or a hydrate of a salt thereof.
アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（４−カルボ
キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
イミノ］アセタミド］−３−［（５−カルボキシ−ｓ−
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ
メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、その
塩、その水和物および／または塩の水和物である特許請
求の範囲第１４項記載の製剤。(17) The active ingredient is (6R,7R)-7-[2-(2-
amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(4-carboxy-2,3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino]acetamide]-3-[(5-carboxy-s-
triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[
4.2.0] Oct-2-ene-2-carboxylic acid, a salt thereof, a hydrate thereof and/or a hydrate of a salt.
アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（４−カルボ
キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
イミノ］アセタミド］−３−［（５−カルボキシメチル
−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル
）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
、その塩、その水和物および／または塩の水和物である
特許請求の範囲第１４項記載の製剤。(18) The active ingredient is (6R,7R)-7-[2-(2-
amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(4-carboxy-2,3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino]acetamide]-3-[(5-carboxymethyl-s-triazolo[1,5-a ]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid, salts thereof, hydrates and/or salts thereof The formulation according to claim 14, which is a hydrate of.
アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（４−カルボ
キシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
イミノ］アセタミド］−３−［（２−ヒドロキシスルホ
ニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸、その塩、その水和物および／または
塩の水和物である特許請求の範囲第１４項記載の製剤。(19) The active ingredient is (6R,7R)-7-[2-(2-
Amino-4-thiazolyl)-2-[Z-[(4-carboxy-2,3-dihydroxyphenyl)methyl]oximino]acetamide]-3-[(2-hydroxysulfonyl-5-methyl-s-triazolo[1 ,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid, its salt, its hydrate The formulation according to claim 14, which is a hydrate of and/or a salt.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62015461A JPS63185988A (en) | 1987-01-26 | 1987-01-26 | Novel cephalosporin derivative, production thereof and antimicrobial agent comprising said derivative as active ingredient |
| US07/123,526 US4880798A (en) | 1986-11-25 | 1987-11-20 | Cephalosporin derivatives |
| AU81632/87A AU599169B2 (en) | 1986-11-25 | 1987-11-24 | Cephalosporin derivatives |
| EP87117398A EP0269087A3 (en) | 1986-11-25 | 1987-11-25 | Cephalosporin derivatives, processes for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprisingthe same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties |
| AU64509/90A AU6450990A (en) | 1986-11-25 | 1990-10-11 | Cephalosporin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62015461A JPS63185988A (en) | 1987-01-26 | 1987-01-26 | Novel cephalosporin derivative, production thereof and antimicrobial agent comprising said derivative as active ingredient |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63185988A true JPS63185988A (en) | 1988-08-01 |
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| JP62015461A Pending JPS63185988A (en) | 1986-11-25 | 1987-01-26 | Novel cephalosporin derivative, production thereof and antimicrobial agent comprising said derivative as active ingredient |
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|---|---|
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1987
- 1987-01-26 JP JP62015461A patent/JPS63185988A/en active Pending
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