JPS63183574A - Oxygen-containing heterocyclic compound - Google Patents

Oxygen-containing heterocyclic compound

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JPS63183574A
JPS63183574A JP33564487A JP33564487A JPS63183574A JP S63183574 A JPS63183574 A JP S63183574A JP 33564487 A JP33564487 A JP 33564487A JP 33564487 A JP33564487 A JP 33564487A JP S63183574 A JPS63183574 A JP S63183574A
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JP
Japan
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formula
group
salt
alkyl group
compound
Prior art date
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Pending
Application number
JP33564487A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Hiroyuki Setoi
瀬戸井 宏行
Akio Kuroda
昭雄 黒田
Hirokazu Tanaka
田中 洋和
Hideo Hirai
平井 英雄
Hiroshi Marusawa
丸澤 宏
Shinji Hashimoto
眞志 橋本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I {R<1> is H or lower alkyl; R<2> is carboxy(lower)alkyl or protected carboxy(lower)alkyl; R<3> is group of formula IV [R<4> is acyl, acylamino or ar(lower)alkoxy], formula V or formula VI [R<5> is acyloxy or heterocyclic (lower)alkoxy; X is -O- or -CH2-} or its salt. EXAMPLE:(2R,4R,5S)-5 [(Z)-6-carboxy-2-hexenyl ]-2-methyl-4-[4-(phenyl)thiosemi carbazonomethyl]1,3-dioxane. USE:A drug. A thromboxane A2 antagonist. Useful as a remedy for diseases caused by TXA2 such as thrombosis, asthma, etc. PREPARATION:A compound of formula I wherein R<3> is group of formula V can be produced by reacting a novel compound of formula II or its salt with an amine of formula III or its salt in a solvent in the presence of a small amount of an inorganic acid or an organic acid under cooling or heating.

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規V素含有複素環化合物およびその塩類に
関する。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel V-containing heterocyclic compounds and salts thereof.

きらに詳細には、この発明は、トロンボキサンA2拮抗
薬であり、従うて例えば血栓症、喘息等の丁XA2に起
因する疾患治療薬として有用な新規酸素含有複素環化合
物およびその塩に関する。
More particularly, the present invention relates to novel oxygen-containing heterocyclic compounds and salts thereof, which are thromboxane A2 antagonists and are therefore useful as therapeutic agents for diseases caused by D-XA2, such as thrombosis and asthma.

この発明の酸素含有複素環化合物は下記式で示すことが
できる。
The oxygen-containing heterocyclic compound of this invention can be represented by the following formula.

[式中、R1は水素または低級アルキル基、R2はカル
ボキシ(低級)アルキル基または保護されたカルボキシ
(低級)アルキル基、Rは−CH2NH−R、−CH丑
N−Rまたは−CR2−R” (式中、Rはアシル基、アシルアミノ基、複素環アミノ
基、複素環(低級)アルキル基またはアル(低級)アル
コキシ基、 R5はアシルオキシ基または複素環(低級)アルコキシ
基を意味する)で示される基、 Xは一〇−または−CH2−を意味するコ。
[In the formula, R1 is hydrogen or a lower alkyl group, R2 is a carboxy(lower) alkyl group or a protected carboxy(lower) alkyl group, R is -CH2NH-R, -CH丑N-R, or -CR2-R" (In the formula, R means an acyl group, an acylamino group, a heterocyclic amino group, a heterocyclic (lower) alkyl group, or an alkyl (lower) alkoxy group, and R5 means an acyloxy group or a heterocyclic (lower) alkoxy group). A group in which X represents 10- or -CH2-.

目的化合物(I)の塩類は常用の無毒性塩類であり、例
えばナトリウム塩、カリウム塩等のプルカリ金属塩、例
えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属
塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
、塩、ジシクロへキシルアミン塩、N、N’ −ジベン
ジルエチレンジアミン塩等の重機アミン塩、例えば酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、べ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
無arm塩、または例えばアルギニン、アスパラギン酸
、グルタミン厳等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
The salts of the target compound (I) are commonly used non-toxic salts, such as prucarium metal salts such as sodium salts and potassium salts, metal salts such as alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, ammonium salts, e.g. Heavy equipment amine salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N,N'-dibenzylethylenediamine salt, such as acetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, With organic acid salts such as benzene sulfonate and toluene sulfonate, arm-free salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, or with amino acids such as arginine, aspartic acid, and glutamine. Examples include salt.

この発明に従って、新規酸素含有複素環化合物(I)お
よびその塩は、例えば、下記製造法によって製″造する
ことができる。
According to this invention, the novel oxygen-containing heterocyclic compound (I) and its salt can be produced, for example, by the following production method.

製造法2 製造法4 + Y ↓ [式中、R1、R2、R3、R4およびXはそれぞれ前
と同じ意味であり、 R2は保護きれたカルボキシ(低級)アルキル基、R9
はカルボキシ(低級)アルキル基、R3はアル(低級)
アルコキシイミノメチル基または複素環(低級)アルコ
キシメチル基、3  、 Rbはアルコキシメチル基またはアシルアミノメチル基
、 R6はヒドロキシイミノメチル基またはヒドロキシメチ
ル基、 R7はアル(低級)アルキル基または複素環(低級)ア
ルキル基、 R8はとドロキシメチル基またはアミノメチル基、 Yは酸残基をそれぞれ意味する]。
Production method 2 Production method 4 + Y ↓ [In the formula, R1, R2, R3, R4 and X each have the same meaning as before, R2 is a protected carboxy (lower) alkyl group, R9
is carboxy (lower) alkyl group, R3 is alkyl (lower)
alkoxyiminomethyl group or heterocyclic (lower) alkoxymethyl group, 3, Rb is an alkoxymethyl group or acylaminomethyl group, R6 is a hydroxyiminomethyl group or hydroxymethyl group, R7 is an alkoxy(lower) alkyl group or a heterocyclic group ( (lower) alkyl group, R8 is a hydroxymethyl group or an aminomethyl group, and Y is an acid residue].

原料化合物(IF)、(IV)および(VI)は新化合
物であり、例えば、下記製造例およびそれらと同様な方
法で製造することができる。    (XW) CXV) (XIV) (XI[) (XI) (X) (■) またはその塩 (■) [■aコ またはその塩 [1[a] またはその塩 製造例B (XXI) (XIK) ・またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 (IVb) またはその塩 製造例り またはその反応性誘導体 またはその塩 (■a) またはその塩 C式中、R,R,R,、R,およびXはそれぞれ前と同
じ意味であり、 R9はシリル化されたヒドロキシメチル基、R10はア
リール基、 R11は低級アルキル基、 2は酸残基を意味する)。
Raw material compounds (IF), (IV) and (VI) are new compounds, and can be produced, for example, by the following production examples and methods similar to them. (XW) CXV) (XIV) (XI[) (XI) (X) (■) or its salt (■) [■a or its salt [1 [a] or its salt production example B (XXI) (XIK ) or a salt thereof or a salt thereof or a salt thereof or a salt thereof (IVb) or a reactive derivative thereof or a salt thereof (■a) or a salt thereof C In the formula, R, R, R,, R , and X have the same meanings as above, R9 is a silylated hydroxymethyl group, R10 is an aryl group, R11 is a lower alkyl group, and 2 is an acid residue).

化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(I
e)、(If>、(VI)および(VIa)の塩類は、
化合物(I)の医薬として許容きれる好適な塩類の説明
で例示した塩類と同じものである。
Compounds (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (I
e), (If>, (VI) and (VIa) salts are:
These salts are the same as those exemplified in the description of suitable pharmaceutically acceptable salts of compound (I).

化合物(It)、(Ia)、(πb八<rv>、(Na
)、(IVb)、(■)、(IX)、(X■)、(X■
)および(X X I )の塩類は、化合物(1)の説
明で例示したような塩基との塩類と同じものである。
Compounds (It), (Ia), (πb8<rv>, (Na
), (IVb), (■), (IX), (X■), (X■
) and (X X I ) are the same as the salts with bases as exemplified in the explanation of compound (1).

化合物(III)の塩類は化合物(、I’)の説明で例
示したような酸との塩類と同じものである。
The salts of compound (III) are the same as the salts with acids as exemplified in the explanation of compound (, I').

この明細書の以上および以下の記載における種々の定義
の好適な例および説明を以下詳細に述べる。
Preferred examples and explanations of the various definitions in the foregoing and following descriptions of this specification will be described in detail below.

「低級、とは、特に指示がなければ、炭素原子1〜6個
を意味するものとする。
"Lower shall mean 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.

1低級アルキル基」、′カルボキシ(低級)アルキル基
」、′保護されたカルボキシ(低級)アルキル基Jおよ
び1複素環(低級)アルキル基jにおける好適な「低級
アルキル基」としては、メチ4.エチル、プロピル、−
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等が挙げられる。
Suitable "lower alkyl groups" in ``1 lower alkyl group'', ``carboxy (lower) alkyl group'', ``protected carboxy (lower) alkyl group J, and 1 heterocyclic (lower) alkyl group j include meth 4. ethyl, propyl, -
Examples include isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, and the like.

1アシル基」、′アシルアミノ基」、′アシルオキシ基
」、′アシルオキシメチル基」および「アシルアミノメ
チル基」における好適な1アシル基」としては、例えば
フェニルカルバモイル、トリルカルバモイル フチルカルバモイJし等のアリールカルバモイル基、例
えばフェニルチオカルバモイル、トリルチオカルバモイ
ル、キシリルチオカルバモイル、ナフチルチオカルバモ
イル、等のアリールチオカルバモイル基、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル
、ペンチルオキシカルボニル ニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばベンジル
カルバモイル等のフェニル(低級)アルキルカルバモイ
ル基のようなアル(低級)アルキルカルバモイル基、例
えばベンジルグリオキシロイル等のフェニル(低級)ア
ルキルグリオキシロイル基のようなアル(低級)アルキ
ルグリオキシロイル基、例えばチェニルカルボニル等の
S−含有5員複素単環カルボニル基のような複素環カル
ボニル基等が挙げられる。
Examples of suitable 1-acyl groups in ``1-acyl group'', ``acylamino group'', ``acyloxy group'', ``acyloxymethyl group'' and ``acylaminomethyl group'' include phenylcarbamoyl, tolylcarbamoyl phthylcarbamoy, etc. Arylthiocarbamoyl groups such as phenylthiocarbamoyl, tolylthiocarbamoyl, xylylthiocarbamoyl, naphthylthiocarbamoyl, etc., such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, Lower alkoxycarbonyl groups such as tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, alkylcarbamoyl groups such as phenyl(lower)alkylcarbamoyl such as benzylcarbamoyl, phenyl(lower) such as benzylglyoxyloyl, ) Al(lower) alkylglyoxyloyl groups such as alkylglyoxyloyl groups, heterocyclic carbonyl groups such as S-containing 5-membered heteromonocyclic carbonyl groups such as thenylcarbonyl, and the like.

好適な1アリール基」としては、フェニル、トリル、キ
シリル、ナフチル等が挙げられる。
Suitable monoaryl groups include phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl, and the like.

1アル(低級)アルコキシ基Jおよび1アル(低級)ア
ルコキシイミノメチル基」の好適な「アル(低級)アル
コキシ基」としては、例えばベンジルメトキシ、ジフェ
ニルメトキシ等のモノ(またはジまたはトリ)フェニル
(低級)アルコキシ基等が挙げられる。
Suitable "al(lower)alkoxy groups" for "1al(lower)alkoxy group J and 1al(lower)alkoxyiminomethyl group" include mono(or di- or tri)phenyl(s) such as benzylmethoxy, diphenylmethoxy, etc. (lower) alkoxy groups, etc.

「保護されたカルボキシ(低級)アルキル基」の好適な
「保護されたカルボキシ基、としては、イ列えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル等の低級アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
Suitable protected carboxy groups in the "protected carboxy(lower) alkyl group" include lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and propoxycarbonyl.

好適な「複素環アミノ基」としては、例えばピリジルア
ミノ等のN−含有6員複素単環アミノ基、例えばフタラ
ジニルアミノ等のベンゼン縮合N−含有6員複素単環ア
ミノ基等が挙げられる。
Suitable "heterocyclic amino groups" include, for example, N-containing 6-membered heteromonocyclic amino groups such as pyridylamino, and benzene-fused N-containing 6-membered heteromonocyclic amino groups such as phthalazinylamino.

「複素環(低級)アルキル基j、「複素環(低級)アル
コキシ基」およびr複素環(低級)アルコキシメチル基
」における好適な1複素環基」としては、例えばピリジ
ル等のN−含有6員複素単環基等が挙げられる。
Examples of "a preferred heterocyclic group in the heterocyclic (lower) alkyl group j, the heterocyclic (lower) alkoxy group, and the r heterocyclic (lower) alkoxymethyl group" include N-containing 6-membered groups such as pyridyl, etc. Examples include heteromonocyclic groups.

「複素環(低級)アルコキシ基Jおよび「複素環(低級
)アルコキシメチル基」の好適な「低級アルコキシ基」
としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の基が挙
げられる。
Suitable “lower alkoxy group” for “heterocyclic (lower) alkoxy group J and “heterocyclic (lower) alkoxymethyl group”
Examples include groups such as methoxy, ethoxy, and propoxy.

好適な「酸残基」としては、例えばフッ素、塩素、臭素
、沃素等のハロゲン等が挙げられる。
Suitable "acid residues" include, for example, halogens such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine.

「シリル化されたヒドロキシメチル基」とは、例えば第
三級ブチルジメチルクロロシラン等のトリ(低級)アル
キルハロシランのような常用のシリル化剤でシリル化さ
れたヒドロキシメチル基であり、好適な「シリル化され
たヒドロキシメチル基」としては、例えば第三級ブチル
ジメチルシロキシメチル等のトリ(低級)アルキルシロ
キシメチル基等が挙げられる。
A "silylated hydroxymethyl group" is a hydroxymethyl group silylated with a conventional silylating agent such as a tri(lower)alkylhalosilane such as tertiary-butyldimethylchlorosilane, and a suitable " Examples of the "silylated hydroxymethyl group" include tri(lower)alkylsiloxymethyl groups such as tertiary-butyldimethylsiloxymethyl.

目的化合物(■)の好ましい実施態様は下記のとおりで
ある。
Preferred embodiments of the target compound (■) are as follows.

R1の好ましい実施態様は水素または低級アルキル基、 R2の好ましい実施態様はカルボキシ(低級)アルキル
基または保護されたカルボキシ(低級)アルキル基[さ
らに好ましくは低級アルコキシカルボニル(低級)アル
キル基コ; Rの好ましい実施態様は一〇H2NH−R、−CH−N
−Rまたは−CH2R[式中、Rはアシル基[(キらに
好ましくはアリールカルバモイル基(最も好ましくはフ
ェニルカルバモイル基))、アル(低級)アルキルカル
バモイル基(最も好ましくはフェニル(低級)アルキル
カルバモイル基)、アル(低級)アルキルグリオキシロ
イル基(最も好ましくはフェニル(低級)アルキルグリ
オキシロイル基)]、アシルアミノ基(さらに好ましく
はアリールウレイド基(最も好ましくはフェニルウレイ
ド基))、アリールチオウレイド基(最も好ましくはフ
ェニルチオウレイド基)、低級アルコキシカルボニルア
ミノ基または複素環カルボ三ルアミノ基(さらに好まし
くはS−含有5員複素単環力゛ルボニルアミノ基(最も
好ましくはテ;ニルカルボニルアミノ基))、複素環ア
ミノ基(きらに好ましくはN−含有6員複素単環アミノ
基(fiも好ましくはピリジルアミノ基)またはベンゼ
ン縮合N−含有6員複素単環アミノ基(最も好ましくは
フタラジニルアミノ基))、複素環(低級)アルキル基
(きらに好ましくはN−含有6員複素単環(低級)アル
キル基(最も好ましくはピリジル(低級)アルキル基)
)、またはアル(低級)アルコキシ基(さらに好ましく
はモノ(またはジまたはトリ)フェニル(低級)アルコ
キシ基(最も好ましくはジフェニル(低級)アルコキシ
基)); R5はアシルオキシ基(きらに好ましくはアリールカル
バモイルオキシ基(最も好ましくはフェニルカルバモイ
ルオキシ基))または複素環(低級)アルコキシ基(さ
らに好ましくはN−含有6員複素単環(低級)アルコキ
シ基(最も好ましくはピリジル(低級)アルコキシ基)
ン;Xの好ましい実施態様は一〇−または−c)I2−
である。
A preferred embodiment of R1 is hydrogen or a lower alkyl group; a preferred embodiment of R2 is a carboxy(lower)alkyl group or a protected carboxy(lower)alkyl group [more preferably a lower alkoxycarbonyl(lower)alkyl group]; A preferred embodiment is 10H2NH-R, -CH-N
-R or -CH2R [wherein R is an acyl group (more preferably an arylcarbamoyl group (most preferably a phenylcarbamoyl group)), an alk(lower)alkylcarbamoyl group (most preferably a phenyl(lower)alkylcarbamoyl group) group), Al (lower) alkylglyoxyloyl group (most preferably phenyl (lower) alkylglyoxyloyl group)], acylamino group (more preferably arylureido group (most preferably phenylureido group)), arylthioureido group group (most preferably a phenylthioureido group), a lower alkoxycarbonylamino group or a heterocyclic carbonylamino group (more preferably an S-containing 5-membered heteromonocyclic carbonylamino group (most preferably a te;nylcarbonylamino group) )), a heterocyclic amino group (preferably an N-containing 6-membered heteromonocyclic amino group (fi is also preferably a pyridylamino group) or a benzene-fused N-containing 6-membered heteromonocyclic amino group (most preferably phthalazinyl) amino group)), a heterocyclic (lower) alkyl group (preferably an N-containing 6-membered heteromonocyclic (lower) alkyl group (most preferably a pyridyl (lower) alkyl group)
), or an ar(lower) alkoxy group (more preferably a mono(or di- or tri)phenyl(lower) alkoxy group (most preferably a diphenyl(lower) alkoxy group)); R5 is an acyloxy group (more preferably an arylcarbamoyl group); oxy group (most preferably phenylcarbamoyloxy group) or heterocyclic (lower) alkoxy group (more preferably N-containing 6-membered heteromonocyclic (lower) alkoxy group (most preferably pyridyl (lower) alkoxy group)
A preferred embodiment of X is 10- or -c)I2-
It is.

前記製造法および製造例を以下詳細に説明する。The manufacturing method and manufacturing examples will be described in detail below.

製造法1 目的化合物(Ia)またはその塩は、化合物(I[)ま
たはその塩を化合物(II)またはその塩と反応きせる
ことにより製造することができる。
Production method 1 Target compound (Ia) or a salt thereof can be produced by reacting compound (I[) or a salt thereof with compound (II) or a salt thereof.

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、N、N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド等のような
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
This reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as water, methanol, ethanol, propatool, N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, and the like.

反応は塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のような無機酸
または有機酸少量の存在下に行うのが好ましい。
Preferably, the reaction is carried out in the presence of a small amount of an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.

反応温度は特に限定きれず、冷却下ないし加熱下に反応
を行うことができる。
The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction can be carried out under cooling or heating.

製造法2 目的化合物(4c)またはその塩は化合物(Ib)また
はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することができる。
Production method 2 The target compound (4c) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (Ib) or a salt thereof to an elimination reaction of the carboxy protecting group.

この製造法の脱離反応としては加水分解等が挙げられる
Examples of elimination reactions in this production method include hydrolysis and the like.

反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパツー
ル等のような反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。
The reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as water, methanol, ethanol, propatool, and the like.

反応は、例えばナトリウムのようなアルカリ金属、例え
ばカルシウムのようなアルカリ土金属、例えば水素化ナ
トリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属水素化物
またはアルカリ土金属水素化物、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金
属水酸化物またはアルカリ土金属水酸化物、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのよう
なアルカリ金属またはアルカリ土金属の次酸塩または炭
酸水素塩、例えばナトリウムエトキシド、リチウムメト
キシド、マグネシウムメトキシドのようなアルカリ金属
アルコキシドまたはアルカリ土金属アルコキシド、例え
ばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン、ピリ
ジン、例えば1.5−ジアザビシクロ[3,4,0コノ
ネン−5゜1.5−ジアザビシクロ[5,4,0コウン
デセンー5等のビシクロジアザ化合物等のような無機塩
基または有機塩基の存在下に行うのが好ましい。
The reaction is carried out with an alkali metal such as sodium, an alkaline earth metal such as calcium, an alkali metal hydride such as sodium hydride, calcium hydride or an alkaline earth metal hydride such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, Alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, e.g. alkali metal or alkaline earth metal hypoacids or bicarbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, e.g. sodium ethoxide , alkali metal alkoxides or alkaline earth metal alkoxides such as lithium methoxide, magnesium methoxide, trialkylamines such as triethylamine, pyridine, e.g. 1,5-diazabicyclo[3,4,0cononene-5°1.5 It is preferable to carry out the reaction in the presence of an inorganic base or an organic base such as a bicyclodiaza compound such as -diazabicyclo[5,4,0oundecene-5.

反応温度は特に限定されず、冷却下ないし加熱下の範囲
で反応を行うことができる。
The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction can be carried out under cooling or under heating.

製造法3 目的化合物(Id)またはその塩は、化合物<F)また
はその塩を還元することにより製造することができる。
Production method 3 The target compound (Id) or a salt thereof can be produced by reducing the compound <F) or a salt thereof.

還元は通常、例えば水素化ホウ素ナトリウム等の水素化
ホウ素アルカリ金属、例えば水素化シアノホウ素ナトリ
ウム等の水素化シアノホウ素アルカリ金属等のような還
元剤を用いて行われる。
Reduction is usually carried out using a reducing agent such as an alkali metal borohydride, such as sodium borohydride, an alkali metal cyanoborohydride, such as sodium cyanoborohydride, and the like.

この還元は通常、メタノール、エタノール、酢酸、テト
ラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジオキサン等のような反応に悪影響
を及ぼさない溶媒中で行われる。
This reduction is usually carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as methanol, ethanol, acetic acid, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dioxane, and the like.

反応温度は特に限定されず、冷却下ないし加熱下の範囲
で反応を行うことができる。
The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction can be carried out under cooling or under heating.

製造法4 目的(Ie)またはその塩は、化合物(IV)または−
′t5− その塩を化合物(V)と反応させることにより製造する
ことができる。
Production method 4 Object (Ie) or a salt thereof is compound (IV) or -
't5- can be produced by reacting its salt with compound (V).

反応は通常、N、N−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン等のよ
うな反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
The reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dioxane, and the like.

この反応は上記製造法2の説明で例示した塩基のような
無機塩基または有機塩基の存在下に行うのが好ましい。
This reaction is preferably carried out in the presence of an inorganic base or an organic base such as the bases exemplified in the explanation of Production Method 2 above.

反応温度は特に限定されず、冷却下ないし加熱下の範囲
で反応を行うことができる。
The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction can be carried out under cooling or under heating.

製造法5 目的化合物(、I f)またはその塩は、化合物<Vl
)またはその塩をアシル化剤と反応きせることにより製
造することができる。
Production method 5 The target compound (, If) or its salt is
) or a salt thereof with an acylating agent.

アシル化剤としては有!Ikm、すなわち、R120H
(式中R12はアシル基を意味する)またはその反応性
誘導体が挙げられる。
Yes as an acylating agent! Ikm, i.e. R120H
(in the formula, R12 means an acyl group) or a reactive derivative thereof.

有機酸の好適な反応性誘導体としては、例えば酸塩化物
、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水物、
活性化アミド、活性化エステル、例えばフェニルイソシ
アネート等のアリールイソシアネート、例えばフェニル
(低級)アルキルイソシアネート等のアル(低級)アル
キルイソシアネートがその例であるようなイソシアネー
トが挙げられる。
Suitable reactive derivatives of organic acids include, for example, acid halides such as acid chlorides and acid bromides, acid azides, acid anhydrides,
Examples include activated amides, activated esters, aryl isocyanates such as phenyl isocyanate, alkyl isocyanates such as phenyl(lower) alkyl isocyanate, and the like.

遊離酸をアシル化剤として使用する場合には、N、N’
−ジシクロへキシルカルボジイミド等の′ような慣用の
縮合剤の存在下にアシル化反応を行うのが好ましい。
When using a free acid as an acylating agent, N, N'
It is preferred to carry out the acylation reaction in the presence of a conventional condensing agent such as -dicyclohexylcarbodiimide, etc.

反応は好ましくは製造法2の説明で例示したような無機
塩基または有機塩基の存在下に行われる。
The reaction is preferably carried out in the presence of an inorganic or organic base as exemplified in the explanation of Production Method 2.

この反応は通常、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、テトラヒドロフラン、クロロホルム等のような反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
This reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as methanol, ethanol, propatool, tetrahydrofuran, chloroform, and the like.

反応温度は特に限定されず、冷却下ないし加熱下の範囲
で反応が行われる。
The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is carried out in a range of cooling to heating.

製造例A−1 化合物(XV)は化合物(XVI)をシリル化剤と反応
させることにより製造することができる。
Production Example A-1 Compound (XV) can be produced by reacting compound (XVI) with a silylating agent.

原料化合物(XVI)中、(2R,4S、5R)−5−
ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−2−メチル−1,
3−ジオキサン(2,4−D−エチリデン−D−エリス
リトール)およびその製造法はジャーナル・才ブ・ザ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ−(Journa
l of the American Chemica
lSociety )第82巻、2302頁、(196
0年)に記載されており、その他の化合物(XVI)は
それと同様にして製造することができる。
In the starting compound (XVI), (2R,4S,5R)-5-
hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-1,
3-Dioxane (2,4-D-ethylidene-D-erythritol) and its production method were published in the Journal
American Chemical Society (Journa)
of the American Chemica
lSociety) Volume 82, Page 2302, (196
0), and other compounds (XVI) can be produced in the same manner.

シリル化剤としては例えばトリアルキルハロシラン等の
常用のシリル化剤が挙げられる。
Examples of the silylating agent include conventional silylating agents such as trialkylhalosilanes.

反応は通常、例えばN、N−ジメチルホルムアミド等の
反応に悪影響を及ぼきない溶媒中、冷却下ないし加熱下
に、常法に従って行われる。
The reaction is usually carried out in a conventional manner under cooling or heating in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as N,N-dimethylformamide.

11抜人二1 化合物(XIV)は化合物(X V )を酸化すること
により製造することができる。
11Natsujin 21 Compound (XIV) can be produced by oxidizing compound (X V ).

酸化は例えばジメチルスルホキシド等の慣用の酸化剤を
使用して、例えばベンゼン等の反応に悪影響を及ぼきな
い溶媒中、冷却下ないし加熱下に、常法に従って行われ
る。
The oxidation is carried out in a conventional manner using a conventional oxidizing agent such as dimethyl sulfoxide in a solvent which does not adversely affect the reaction, such as benzene, under cooling or heating.

製造例A−3 化合物(Xlr)は化合物(XIV)を化合物(x■)
と反応きせることにより製造することができる。
Production Example A-3 Compound (Xlr) is compound (XIV) compound (x■)
It can be produced by reacting with

反応は通常、例えばテトラヒドロフラン等の反応に悪影
響を及ぼきない溶媒中、冷却−下ないし加熱下に、常法
に従って行われる。
The reaction is usually carried out in a conventional manner under cooling or heating in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as tetrahydrofuran.

製造例A−4 化合物(XI)は化合物(XI)を接触還元に付すこと
により製造することができる。
Production Example A-4 Compound (XI) can be produced by subjecting compound (XI) to catalytic reduction.

接触還元は例えばエタノール等の反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒中、室温付近の温度で、常法に従って行われる
Catalytic reduction is carried out in a conventional manner in a solvent such as ethanol that does not adversely affect the reaction at a temperature around room temperature.

(以千弊い 製造例A−5 化合物(X)は化合物(XI)を還元することにより製
造することができる。
(Production Example A-5) Compound (X) can be produced by reducing compound (XI).

還元は通常、例えば水素化アルミニウムアルキル等の還
元剤を使用して、例えばトルエン等の反応に悪影響を及
ぼさない溶媒中、室温ないし冷却下に、常法に従って行
われる。
The reduction is usually carried out in a conventional manner using a reducing agent such as alkyl aluminum hydride in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as toluene, at room temperature or under cooling.

製造例A−6 化合物(■)またはその塩は、化合物(X)を化合物(
IX)またはその塩と反応させることにより製造するこ
とができる。
Production Example A-6 Compound (■) or a salt thereof is prepared by converting compound (X) into compound (
IX) or a salt thereof.

反応は通常、例えばジメチルスルホキシド等の反応に悪
影響を及ぼさない溶媒中、冷却下ないし加熱下に、常法
に従って行われる。
The reaction is usually carried out in a conventional manner under cooling or heating in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dimethyl sulfoxide.

製造例A−7 化合物(■)は化合物(■)またはその塩を:カルボキ
シ保護基の導入反応に付すことにより製造することがで
きる。
Production Example A-7 Compound (■) can be produced by subjecting compound (■) or a salt thereof to a reaction for introducing a carboxy protecting group.

反応は通常、例えばN、N−ジメチルホルムアミド等の
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、冷却下ないし加熱下
に、常法に従って行われる。
The reaction is usually carried out in a conventional manner under cooling or heating in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as N,N-dimethylformamide.

製造例A−8 化合物(IVa)またはその塩は、化合物(■)または
その塩、または化合物(■)をシリル基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。
Production Example A-8 Compound (IVa) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (■) or a salt thereof, or compound (■) to a silyl group elimination reaction.

この反応は例えばテトラヒドロフラン等の反応に悪影響
を及ぼきない溶媒中、冷却下ないし加熱下に、常法に従
って行われる。
This reaction is carried out in a conventional manner under cooling or heating in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as tetrahydrofuran.

製造例A−9 化合物(I[a)またはその塩は化合物(IVa)また
はその塩を酸化することにより製造することができる。
Production Example A-9 Compound (I[a) or a salt thereof can be produced by oxidizing compound (IVa) or a salt thereof.

酸化は例えば三酸化クロム等の、ヒドロキシメチル基を
ホルミル基に変化せしめうる常法の酸化剤を使用して行
われる。
Oxidation is carried out using conventional oxidizing agents capable of converting hydroxymethyl groups into formyl groups, such as chromium trioxide.

反応は通常、例えばジクロロメタン等の反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中、冷却下ないし加熱下に行われる。
The reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane, under cooling or heating.

製造例B−1 化合物(XIX)またはその塩、化合物(X X I 
>を化合物(XX)と反応させることにより製造するこ
とができる。
Production Example B-1 Compound (XIX) or its salt, Compound (X
> can be produced by reacting with compound (XX).

反応は通常、例えばテトラヒドロフラン等の反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中、冷却下に常法に従って行われる
The reaction is usually carried out in a conventional manner under cooling in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as tetrahydrofuran.

製造例B−2 化合物(X■)は化合物(XIX)またはその塩を化合
物(X■)と反応きせることにより製造することができ
る。
Production Example B-2 Compound (X■) can be produced by reacting compound (XIX) or a salt thereof with compound (X■).

反応は通常、例えばジメチルスルホキシド等の反応に悪
影響を及ぼさない溶媒中、冷却下ないし加熱下に、常法
に従って行われる。
The reaction is usually carried out in a conventional manner under cooling or heating in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dimethyl sulfoxide.

製造例B−3 化合物(I[b)またはその塩は、化合物(X■)また
はその塩をカルボニル保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することができる。
Production Example B-3 Compound (I[b) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (X■) or a salt thereof to an elimination reaction of the carbonyl protecting group.

反応は通常、例えばメタノール等の反応に悪影響を及ぼ
きない溶媒中、冷却下ないし加熱下に、常法によって行
われる。
The reaction is usually carried out in a conventional manner under cooling or heating in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as methanol.

製造例C 化合物Bvb)またはその塩は、化合物(1)またはそ
の塩をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応きせるこ
とにより製造することができる。
Production Example C Compound Bvb) or a salt thereof can be produced by reacting compound (1) or a salt thereof with hydroxylamine or a salt thereof.

反応は通常、例えば水、メタノール等の反応に悪影響を
及ぼきない溶媒中、冷却下ないし加熱下に、常法に従っ
て行われる。
The reaction is usually carried out in a conventional manner under cooling or heating in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as water or methanol.

製造例D−1 化合物(X X n )またはその塩は、化合物(IV
a)またはその反応性誘導体またはその塩をフタルイミ
ドアルカリ金属塩と反応きせることにより製造すること
ができる。
Production Example D-1 Compound (X X n ) or a salt thereof is compound (IV
It can be produced by reacting a) or a reactive derivative thereof or a salt thereof with an alkali metal phthalimide salt.

反応は通常、例えばピリジン等の反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒中、冷却下ないし力a熱下に、常法に従って行
われる。
The reaction is usually carried out in a conventional manner in a solvent such as pyridine that does not adversely affect the reaction, under cooling or under heat.

製造例D〜2 化合物(■8)またはその塩は、化合物(X X I 
)またはその塩をアミン保護基の脱離反応に付すことに
より製造することができる。
Production Example D~2 Compound (■8) or its salt is compound (X
) or a salt thereof can be produced by subjecting it to an amine-protecting group elimination reaction.

この反応は通常、例えばヒドラジン等の常用のアミノ保
護基脱離剤を使用して、例えばエタノール等の反応に悪
影響を及ぼさない溶媒中、冷却下ないし加熱下に、常法
に従って行われる。
This reaction is usually carried out in a conventional manner using a commonly used amino-protecting group removing agent such as hydrazine, in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as ethanol, under cooling or heating.

上記製造法および製造例の目的化合物は常法に従って精
製し、所望の塩類に変換することができる。
The target compounds of the above production methods and production examples can be purified according to conventional methods and converted into desired salts.

この反応の目的化合物(1,)および医薬として許容さ
れるその塩はトロンボキサンA2(TXA2)拮抗薬で
あり、従って、例えば血栓症、喘息等のTxA2によっ
て起る疾患の治療薬として有用である。
The target compound (1,) of this reaction and its pharmaceutically acceptable salts are thromboxane A2 (TXA2) antagonists and are therefore useful as therapeutic agents for diseases caused by TxA2, such as thrombosis and asthma. .

その効果を示すために、目的化合物(4)の2゜3の生
物学的試験結果を下記に示す。
In order to demonstrate its effect, the results of a 2°3 biological test of the target compound (4) are shown below.

下記試験において使用された9、11−アゾPGH2お
よび9,11−メタノエポキシPGH2(U 466 
L 9 )はTxA2擬似薬として薬理的に特徴を有し
、試験化合物のTXA2拮抗評価に広汎に使用されてい
る[例えばザ・ジャーナル・才プ・ファーマコロジー・
アンド・エクスペリメンタル・テラビューティクス(r
heJournal of Pharmacology
 and Experimental Therape
utics )第234巻、435〜441頁参照コ。
9,11-azo PGH2 and 9,11-methanoepoxy PGH2 (U 466
L 9 ) has pharmacological characteristics as a TxA2 mimetic and is widely used for evaluating TXA2 antagonism of test compounds [e.g.
and experimental terrabeautics (r
heJournal of Pharmacology
and Experimental Therapy
utics), Vol. 234, pp. 435-441.

試験化合物 に象ユ管内における9、11−アゾPGH2誘発家兎血
小板凝集に対する効果 (a)試験法 家兎の頚動脈から3.8%ターン酸すiリウム水溶液0
.1容を含むプラスチック容器に採血した。
Effect of the test compound on 9,11-azo PGH2-induced rabbit platelet aggregation in the elephant duct (a) Test method 3.8% turn lithium oxide aqueous solution from the carotid artery of a rabbit 0
.. Blood was collected in a plastic container containing 1 volume.

多血小板血漿(PRP )を150g’、15分間遠心
分離して調製した。血小板凝集を血小板凝集計(NKK
ヘマトレーサー1)を用いて濁度法により測定した。P
RP2251Allに試験化合物溶液25縛を加え、次
いで37℃、11000rpで2分間攪拌した。この溶
液に9.11−アゾPGH2(終濃度1.0μM)5鋪
を凝集誘発剤として加えた。50%凝集抑制濃度工C5
oをグラフにより測定した。
Platelet rich plasma (PRP) was prepared by centrifugation at 150g' for 15 minutes. Platelet aggregation was measured using a platelet aggregometer (NKK
It was measured by turbidity method using hematotracer 1). P
25 portions of the test compound solution were added to RP2251All, and then stirred at 37° C. and 11,000 rpm for 2 minutes. Five units of 9.11-azo PGH2 (final concentration 1.0 μM) were added to this solution as an aggregation inducing agent. 50% agglomeration inhibition concentration engineering C5
o was measured graphically.

(b)試験結果 試験2生体外における9、11−メタノエポキシPGH
2誘発血/JX板凝集に対する効果(a)試験法 体11約300gのハートレー系雄モルモットを一夜絶
食後使用した。腹部動脈から採血1時間前に、試験化合
物を動物に経口投与した。PRPを上記のようにして調
製し、PRP250Sに9.11−メタノエボキシPG
M2(046619,0,5μM)5縛を加えて血小板
凝集を誘発した。
(b) Test results Test 2 9,11-methanoepoxy PGH in vitro
2 Effect on induced blood/JX plate aggregation (a) Test method Body 11 Hartley male guinea pigs weighing approximately 300 g were used after overnight fasting. Test compounds were administered orally to the animals one hour before blood collection from the abdominal artery. PRP was prepared as described above and PRP250S was
Platelet aggregation was induced by adding 5 doses of M2 (046619, 0.5 μM).

(b)試験結果 目的化合物(1)または医薬として許容されるその塩は
通常、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、散剤
、トローチ、シロップ、エアロゾル、吸入剤、溶液、注
射薬、懸濁液、エマルジョン、坐剤、軟膏等のようなy
、mの医薬製剤の形で、人を含めた哺乳動物に投与する
ことができる。
(b) Test results The target compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually prepared in capsules, microcapsules, tablets, granules, powders, troches, syrups, aerosols, inhalants, solutions, injections, suspensions, such as emulsions, suppositories, ointments, etc.
, m can be administered to mammals, including humans, in the form of pharmaceutical formulations.

この発明の医薬組成物は、例えば蔗糖、でん粉、アンニ
ット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロース、タル
ク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、例え
ばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラ
ビアゴム、ポリエチレングリコール、蔗糖、でん粉等の
結合剤、例えばでん粉、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース 塩、ヒドロキシプロピルでん粉、グリコール−でん粉ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエ
ン酸カルシウム等の崩解剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑剤、例
えばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ末等の
芳香剤、例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリ
ウム、メチルバラジン、プロピルパラバン等の保存剤、
例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定剤
、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ス
テアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、分散剤、例えば水
のような水性希釈剤、例えばカカオ脂、ポリエチレング
リフール、白色ワセリン等のベースワックスのような医
薬用として常用される種々の有機もしくは無機担体物質
を含有することができる。
The pharmaceutical composition of the present invention may contain excipients such as sucrose, starch, annit, sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate, etc., such as cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polypropylpyrrolidone, gelatin. , gum arabic, polyethylene glycol, sucrose, starch, etc., such as starch, carboxymethylcellulose,
Disintegrants such as carboxymethylcellulose salts, hydroxypropyl starch, glycol-starch sodium, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium citrate, lubricants such as magnesium stearate, talc, sodium lauryl sulfate, such as citric acid, menthol, glycine , fragrances such as orange powder, preservatives such as sodium benzoate, sodium bisulfite, methylvaladin, propylparaban, etc.
Stabilizers such as citric acid, sodium citrate, acetic acid, suspending agents, dispersants such as methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum stearate, aqueous diluents such as water, e.g. cocoa butter, polyethylene glyfur, white It can contain various organic or inorganic carrier materials commonly used in pharmaceutical applications, such as base waxes such as petrolatum.

この有効成分の投与量は患者の体重および/または年齢
および/または疾患の種類、さらに投与経路の種類のよ
うな種々の要因によって変化する。一般的には、有効投
与量は経口投与的1〜50mg/1日、筋肉的注射また
は静脈内注射的0.1〜5 mg/ 1日の範囲から選
択すればよい。
The dosage of the active ingredient will vary depending on various factors such as the weight and/or age of the patient and/or the type of disease, as well as the type of administration route. Generally, the effective dosage may be selected from the range of 1 to 50 mg/day for oral administration, and 0.1 to 5 mg/day for intramuscular or intravenous injection.

上記1日給投与量は1日当り6〜12時間の間隔で患者
に分割投与してもよい。この有効成分の好ましい1回投
与量は、例えば、錠剤またはカプセル当り約1〜50m
g、バイアル瓶またはアンブリ当り0.1〜5mg等と
すればよい。
The daily dose may be administered to the patient in divided doses at intervals of 6 to 12 hours per day. A preferred single dose of this active ingredient is, for example, about 1 to 50 m per tablet or capsule.
g, 0.1 to 5 mg per vial or ambuli.

以下実施例に従ってこの発明を説明する。The present invention will be explained below with reference to Examples.

(以千免b) 実施例1 (1ン (2R,4S、5R)−5−ヒドロキシ−4−ヒドロキ
シメチル−2−メチル−1,3−ジオキサン(13,0
g)、$三級ブチルジメチルクロロシラン(14,5g
)およびイミダゾール(13,1g)のN。
(1000b) Example 1 (1N(2R,4S,5R)-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-1,3-dioxane
g), $tertiary butyldimethylchlorosilane (14.5g
) and imidazole (13,1 g).

N−ジメチルホルムアミド([omQ)中温合物を室温
で2時間攪拌し、混合物を酢酸エチル(500mA )
で希釈する。溶液を順次水、希塩酸、飽和戻酸水素ナト
リウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧下に留去して、(2R,4S、
5R)−4−第三級ブチルジメチルシロキシメチル−5
−ヒドロキシ−2−メチル−1,3−ジオキサン(24
,2g)を無色油状物として得る。
A warm mixture of N-dimethylformamide ([omQ) was stirred at room temperature for 2 hours, and the mixture was diluted with ethyl acetate (500 mA).
Dilute with The solution is washed sequentially with water, dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen oxide solution, and brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (2R,4S,
5R)-4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-5
-Hydroxy-2-methyl-1,3-dioxane (24
, 2g) as a colorless oil.

IHNMR(CDCl2)& ppm : 0.10 
(3H,s)、 0.12(3)!、s)、 0.91
 (9H,s)、 1.32 (3H,d。
IHNMR (CDCl2) & ppm: 0.10
(3H,s), 0.12(3)! , s), 0.91
(9H,s), 1.32 (3H,d.

J=5Hz)、 3.3−3.6 (3H,m>、 3
.7−3.8 (2H。
J=5Hz), 3.3-3.6 (3H,m>, 3
.. 7-3.8 (2H.

m)、 3.94 (IH,dd、J:4.9Hz)、
 4.13(IH,dd、J=5.9Hz)、 4.7
0 (LH,q、J=5Hz)(ネギ光し) (2R,43,5R)−4−第三級ブチルジメチルシロ
キシメチル−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,3−ジ
オキサン(4,2g)のベンゼン(30+uQ )およ
びジメチルスルホキシド(5,7mQ)混合物溶液を、
ピリジン(1,301119)、トリフルオロ酢酸(0
,szmQ)およびN、N’ −ジシクロへキシルカル
ボジイミド(”9.’90 g )の混合物に水浴中冷
却下に力aえ、混合物を室温で3時間攪拌する。この溶
液を酢酸エチル(50mQ )および水(30m11 
)の混合物に加え、30分間攪拌する。不溶の尿素を濾
去後、有機層を分取して順次水および食塩水で洗浄する
。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去して粗製油状物を得る。油状物をシリカゲルカラム(
5(Ig)(n−ヘキサン:酢酸エチル−10=1で溶
出)で精製して、(2R,45)−4−第三級ブチルジ
メチルシロキシメチル−2−メチル−1,3−ジオキサ
ン−5−オン(3,22g)を淡黄色油状物として得る
m), 3.94 (IH, dd, J: 4.9Hz),
4.13 (IH, dd, J=5.9Hz), 4.7
0 (LH, q, J = 5Hz) (green onion light) (2R, 43, 5R) -4-Tertiary butyldimethylsiloxymethyl-5-hydroxy-2-methyl-1,3-dioxane (4,2g ) in benzene (30+uQ) and dimethyl sulfoxide (5,7 mQ) mixture solution,
Pyridine (1,301119), trifluoroacetic acid (0
, szmQ) and N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (90 g) in a water bath with cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The solution is diluted with ethyl acetate (50 mQ). and water (30m11
) and stir for 30 minutes. After filtering off insoluble urea, the organic layer is separated and washed sequentially with water and brine. The solution is dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure to give a crude oil. Transfer the oil to a silica gel column (
5(Ig) (eluted with n-hexane:ethyl acetate-10=1) to give (2R,45)-4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-2-methyl-1,3-dioxane-5 -one (3.22 g) is obtained as a pale yellow oil.

’HNMR(CDCl2)& ppm : 0.07 
(31(、s)、 0.09(3H,s)、 0.89
 (9H,s)、 1.47 (3H,d。
'HNMR (CDCl2) & ppm: 0.07
(31(,s), 0.09(3H,s), 0.89
(9H,s), 1.47 (3H,d.

J=5.5Hz)、 3.98 (2H,d、J−3,
5Hz>、 4.3−4.5 (3)1.m)、 5.
11 (IH,q、J=5.5Hz)(2R,4S)−
4−第三級ブチルジメチルシロキシメチル−2−メチル
−1,3−ジオキサン−5−オン(2,50g)および
カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン(4,
OOg)のテトラヒドロフラン(z5mQ)中温合物を
室温で24時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去する。残渣
をシリカゲルカラム(50g)を使用するクロマトグラ
フィーに付し、n−ヘキサンと酢酸エチルとの混液(1
0:1)で溶出して、(2R,4R)−4−第三級ブチ
ルジメチルシロキシメチル− ルボニルメチレン−2−メチル−1.3−ジオキサン(
2.09g)を油状物として得る。
J=5.5Hz), 3.98 (2H, d, J-3,
5Hz>, 4.3-4.5 (3)1. m), 5.
11 (IH, q, J = 5.5Hz) (2R, 4S) -
4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-2-methyl-1,3-dioxan-5-one (2,50 g) and carboethoxymethylenetriphenylphosphorane (4,
A warm mixture of OOg) in tetrahydrofuran (z5mQ) is stirred at room temperature for 24 hours, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was chromatographed using a silica gel column (50 g), and a mixture of n-hexane and ethyl acetate (1
(0:1) and (2R,4R)-4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-rubonylmethylene-2-methyl-1,3-dioxane (
2.09 g) as an oil.

1)I NMR (CDCl2)δppm : 0.0
8 (6H,2s)、 0.90(9H,s)、 1.
38 (3H.t.J=7.5Hz)、 1.47(L
H.d.J=5.0Hz>、 3.83 (IH.dd
.J=9。
1) I NMR (CDCl2) δppm: 0.0
8 (6H, 2s), 0.90 (9H, s), 1.
38 (3H.t.J=7.5Hz), 1.47 (L
H. d. J=5.0Hz>, 3.83 (IH.dd
.. J=9.

11)1z)、 3.87 (IH.dd.J=9. 
11Hz)、 4.17(IH,q.J−7.5Hz)
、 4.30 (LH.m)、 4.56(IH.dd
.J=17. 2Hz>、 4.93 (IH.q。
11) 1z), 3.87 (IH.dd.J=9.
11Hz), 4.17 (IH, q.J-7.5Hz)
, 4.30 (LH.m), 4.56 (IH.dd
.. J=17. 2Hz>, 4.93 (IH.q.

J=5Hz)、 5.44 (1)1.d.J=17H
z)、 5.89(IH.m> (2R.4R)−4−第三級ブチルジメチルシロキシメ
チル−5−エトキシカルボニルメチレン−2−メチル−
1.3−ジオキサン(17.0g)のエタノール( 1
7omrb 、)溶液を、水素雰囲気中3気圧下、10
%パラジウム−炭素と室温で1.5時間振とうする。触
媒を濾去後、溶媒を減圧下に留去して残渣をシリカゲル
カラム(500g)を使用するクロマトグラフィーに付
し、n−ヘキサンと酢酸エチルとの混液(20:1)で
溶出して、(2R。
J=5Hz), 5.44 (1)1. d. J=17H
z), 5.89 (IH.m> (2R.4R)-4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-5-ethoxycarbonylmethylene-2-methyl-
1.3-dioxane (17.0g) in ethanol (1
7 omrb,) solution in a hydrogen atmosphere under 3 atm.
% palladium-carbon and shake for 1.5 hours at room temperature. After filtering off the catalyst, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to chromatography using a silica gel column (500 g), eluting with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (20:1), (2R.

4R.5S)−4−第三級ブチルジメチルシロキシメチ
ル−5−エトキシカルボニルメチル−メチル−1.3−
ジオキサン(9.52g)を淡黄色油状物として得る。
4R. 5S)-4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-5-ethoxycarbonylmethyl-methyl-1.3-
Dioxane (9.52 g) is obtained as a pale yellow oil.

IH NMR (CDCl2)δppm : 0.07
 (6H,2s)、 0.89(9H.s)、 1.2
6 (3H.t.J=7Hz)、 1.31 (3H。
IH NMR (CDCl2) δppm: 0.07
(6H, 2s), 0.89 (9H.s), 1.2
6 (3H.t.J=7Hz), 1.31 (3H.

dJ=5Hz)、 2.06 (IH,m)、 2.4
3 (IH.m)。
dJ=5Hz), 2.06 (IH, m), 2.4
3 (IH.m).

2、71 (IH,dd,J=10. 16Hz)、 
3.52 (IH。
2, 71 (IH, dd, J=10.16Hz),
3.52 (IH.

ddJ−7. 11Hz)、 3.68 (IH.dd
.J=7。
ddJ-7. 11Hz), 3.68 (IH.dd
.. J=7.

11Hz>、 3.83 (LH.dt.J=2. 1
1Hz)、 3.89(IH.dt,J=3. 7Hz
)、 4.06 (IH,d。
11Hz>, 3.83 (LH.dt.J=2.1
1Hz), 3.89 (IH.dt, J=3.7Hz
), 4.06 (IH, d.

J=12Hz)、 4.14 (2H,q.J=7Hz
)、 4.72(IH. q. J=5Hz) (以千ガ) 〈5) (2R,4R,5S)−4−第三級ブチルジメチルシロ
キシメチル−5−エトキシカルボニルメチル−2−メチ
ル−1,3−ジオキサン(9,30g)のトルエン(9
3mx )溶液をドライアイス−アセトン洛中で冷却し
、この溶液にトルエン中1.5M水素化アルミニウムジ
イソブチル溶液(26,4m11)を滴下する。混合物
を同温で1時間攪拌する。反応停止後混合物を塩化アン
モニウム飽和水溶液で洗浄し、溶液に酢酸エチル(3o
omQ)ト水(3QQmEl )との混合物を加える。
J=12Hz), 4.14 (2H,q.J=7Hz
), 4.72 (IH. q. J=5Hz) (1,000 ga) <5) (2R,4R,5S)-4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-5-ethoxycarbonylmethyl-2-methyl- 1,3-dioxane (9,30 g) toluene (9
The solution is cooled in a dry ice-acetone solution and a 1.5 M diisobutyl aluminum hydride solution in toluene (26.4 ml) is added dropwise to this solution. The mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. After stopping the reaction, the mixture was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution, and the solution was added with ethyl acetate (3o
Add a mixture of omQ) and water (3QQmEl).

不溶物を濾去する。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層
を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に留去して残渣をシリカゲルカラム(250g
)を使用するクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン
と酢酸エチルとの混液(10:1)で溶出して、(2R
,4R,53)−4−第三級ブチルジメチルシロキシメ
チル−5−ホルミルメチル−2−メチル−1,3−ジオ
キサン(6,61g)を無色油状物として得る。
Insoluble matter is filtered off. The filtrate is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was transferred to a silica gel column (250 g
) and eluted with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (10:1) to obtain (2R
,4R,53)-4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-5-formylmethyl-2-methyl-1,3-dioxane (6,61 g) is obtained as a colorless oil.

IHNMR(CDCl2)& pI)m ’ 0.08
 (6H02s)、o、5s(9H,s)、 1.31
 (3H,d、J=5.5Hz>、 2.19(IH,
m>、 2.63 (IH,dd、J=5.17Hz)
、 2.88(IH,dd、J=9.17Hz>、 3
.50 (IH,dd、J=10゜11Hz)、 3.
68 (LH,dd、J=7.11Hz)、 3.8−
4.1 (3H,m)、 4.74 <LH,q、J=
5.5Hz)(ス?発い 5l− 水素化ナトリウム(3,49g、油中60%)のジメチ
ルスルホキシド(7lma )中懸濁液を75℃に1時
間加熱し、この溶液を室温に冷却する。溶液にジメチル
スルホキシド(100m1l )中(4−カルボキシブ
チル)トリフェニルホスホニウム・臭化物(32,2g
)を滴下する。室温で15分間攪拌後、混合物にジメチ
ルスルホキシド(10mQ )中(2R94R,5S)
−4−第三級ブチルジメチルシロキシメチル−5−ホル
ミルメチル−2−メチル−1,3−ジオキサン(6,3
g)を加え、溶液を室温で1.5時間攪拌する。反応混
合物に塩化アンモニウム水溶液(1oomu )を加え
、混合物をシュウ酸でpH4に調整する。混合物を酢酸
エチルで抽出し、有機層を順次水および食塩水で洗浄し
て硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し
、残渣をシリカゲルカラム(150g)を使用するクロ
マトグラフィーに付し、n−ヘキサンと酢酸エチルとの
混液(10:1〜1:1)で溶出して、(2R,4R,
5S)−4−第三級ブチルジメチルシロキシメチル−5
−[(Z)−6−カルボキシ−2−へキセニルコー2−
メチルー1.3−ジオキサン(5,50g)を無色油状
物として得る。
IHNMR (CDCl2) & pI) m' 0.08
(6H02s), o, 5s (9H, s), 1.31
(3H, d, J=5.5Hz>, 2.19(IH,
m>, 2.63 (IH, dd, J=5.17Hz)
, 2.88 (IH, dd, J=9.17Hz>, 3
.. 50 (IH, dd, J=10°11Hz), 3.
68 (LH, dd, J=7.11Hz), 3.8-
4.1 (3H, m), 4.74 <LH, q, J=
A suspension of sodium hydride (3,49 g, 60% in oil) in dimethyl sulfoxide (7 lma) is heated to 75° C. for 1 hour and the solution is cooled to room temperature. To a solution was added (4-carboxybutyl)triphenylphosphonium bromide (32.2 g) in dimethyl sulfoxide (100 ml).
). After stirring for 15 minutes at room temperature, the mixture was dissolved in dimethyl sulfoxide (10 mQ) (2R94R,5S).
-4-Tertiary butyldimethylsiloxymethyl-5-formylmethyl-2-methyl-1,3-dioxane (6,3
g) is added and the solution is stirred at room temperature for 1.5 hours. Aqueous ammonium chloride solution (1 oomu) is added to the reaction mixture and the mixture is adjusted to pH 4 with oxalic acid. The mixture is extracted with ethyl acetate and the organic layer is washed successively with water and brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was chromatographed using a silica gel column (150 g), eluting with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (10:1 to 1:1) to give (2R ,4R,
5S)-4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-5
-[(Z)-6-carboxy-2-hexenylco2-
Methyl-1,3-dioxane (5.50 g) is obtained as a colorless oil.

’HNMR(CDCl2)δppm : 0.07 (
6H,2s)、 0.89(9H,s)、 1.31 
(3H,dJ=5)1z)、 1.50 (IH。
'HNMR (CDCl2) δppm: 0.07 (
6H, 2s), 0.89 (9H, s), 1.31
(3H, dJ=5)1z), 1.50 (IH.

m>、 1.6−1.8 <2H,m)、2.0−2.
2 (3H,m)。
m>, 1.6-1.8 <2H, m), 2.0-2.
2 (3H, m).

2.3−2.8 (3H,+n)、 3.5−3.8 
(3H,m)、 3.89(IH,m)、 4.02 
(IH,d、J=11Hz)、 4.73(IH,q、
J=5Hz>、  5.3−5.6 (2H,m)(7
〉 (2R,4R,53)−4−第三級ブチルジメチルシロ
キシメチル−5−[(Z)−6−カルポキシー2−へキ
セニルコー2−メチルー1.3−ジオキサン(4,75
g、)のN、N−ジメチルホルムアミド(50m誌)溶
液に、炭酸カリウム(1,76g)および沃化メチル(
1,6zmQ)を加え、混合物を室温で5時間攪拌する
。溶液を水中に注ぎ、この水溶液をエーテルで抽出する
。有機層を順次水および食塩水で洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。
2.3-2.8 (3H, +n), 3.5-3.8
(3H, m), 3.89 (IH, m), 4.02
(IH, d, J=11Hz), 4.73 (IH, q,
J=5Hz>, 5.3-5.6 (2H, m) (7
〉 (2R,4R,53)-4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-5-[(Z)-6-carpoxy-2-hexenyl-2-methyl-1,3-dioxane (4,75
Potassium carbonate (1,76 g) and methyl iodide (
1,6zmQ) is added and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. Pour the solution into water and extract the aqueous solution with ether. The organic layer is washed sequentially with water and brine and dried over magnesium sulfate.

溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラム(75
g)を使用するクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサ
ンと酢酸エチルとの混液(20:1)で溶出して、(2
R,4R,5S)−4−第三級ブチルジメチルシロキシ
メチル−5−[(Z)−,6−メドキシカルボニルー2
−へキセニルコー2−メチルー1,3−ジオキサン(4
,17g)を油状物として得る。
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified using a silica gel column (75
chromatography using n-hexane and ethyl acetate (20:1) to give (2
R,4R,5S)-4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-5-[(Z)-,6-medoxycarbonyl-2
-hexenyl-2-methyl-1,3-dioxane (4
, 17 g) as an oil.

’HNMR(CDC13)Sppm : 0.07 (
6H,2s)、 0.96(9H,s)、 1.31 
(3H,d、J=5.0.Hz)、 1.48(1)1
.m>、 1.6−1.8 (2H,m)、 2.0−
2.2 (3H。
'HNMR (CDC13) Sppm: 0.07 (
6H, 2s), 0.96 (9H, s), 1.31
(3H, d, J=5.0.Hz), 1.48(1)1
.. m>, 1.6-1.8 (2H, m), 2.0-
2.2 (3H.

m)、 2.3−2.6 (3H,m)、 3.5−3
.7 (3H,m)。
m), 2.3-2.6 (3H, m), 3.5-3
.. 7 (3H, m).

3.68 (3H,s)、 3.89 (IH,m)、
 4.00 (IH。
3.68 (3H, s), 3.89 (IH, m),
4.00 (IH.

d、J=11Hz>、 4.72 (IH,q、J=5
Hz)、 5.3−5.6 (2H,m) (隊Ii) 0O− (2R,4R,5S)−4−第三級ブチルジメチルシロ
キシメチル−5−[(Z)−6−メドキシカルボニルー 1、3−ジオキサン(4.OOg)およびテトラ−n−
ブチルアンモニウム・フッ化物(15ミリモル)のテト
ラヒドロフラン(’4011111 )中温合物を室温
で3時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリ
カゲルカラム(80g)を使用するクロマトグラフィー
に付し、゛nーヘキサンと酢酸エチルとの混液(20:
15)で溶出して、(2R.4R.5S)−4−ヒドロ
キシメチル−5−[(Z)−6−メドキシカルボニルー
2−ヘキセニル]−2−メチル−1.3−ジオキサン(
2.88g)を無色油状物として得る。
d, J=11Hz>, 4.72 (IH, q, J=5
Hz), 5.3-5.6 (2H,m) (Team Ii) 0O- (2R,4R,5S)-4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-5-[(Z)-6-medoxy Carbonyl-1,3-dioxane (4.OOg) and tetra-n-
A warm mixture of butylammonium fluoride (15 mmol) in tetrahydrofuran ('4011111) is stirred at room temperature for 3 hours and the solvent is removed under reduced pressure. The residue was subjected to chromatography using a silica gel column (80 g), and a mixture of n-hexane and ethyl acetate (20:
15) and (2R.4R.5S)-4-hydroxymethyl-5-[(Z)-6-medoxycarbonyl-2-hexenyl]-2-methyl-1,3-dioxane (
2.88 g) as a colorless oil.

’H NMR (CDC1g)I)I)m ’ 1.3
5 (3H.d.J=5.0Hz>。
'H NMR (CDC1g)I)I)m' 1.3
5 (3H.d.J=5.0Hz>.

1、43 (LH,m)、 1.6−1.8 (2H,
m)、 1.9−2.2(3H.m>、 2.3−2.
6 (3H.m)、 3.68 (31(、s)。
1, 43 (LH, m), 1.6-1.8 (2H,
m), 1.9-2.2 (3H.m>, 2.3-2.
6 (3H.m), 3.68 (31(,s).

3、7−3.9 (31,m>、 3.93 (IH.
m>、 4、00(IH.dd,J=2. 12.5H
z)、 4.76 (IH,q。
3, 7-3.9 (31, m>, 3.93 (IH.
m>, 4,00 (IH.dd, J=2.12.5H
z), 4.76 (IH, q.

J=5.0Hz)、 5.3−5.6 (2H.m)ピ
リジン(1,’64mQ )のジクロロメタン(45m
m )溶液に、三酸化クロム(1’、07g)を10°
Cで加え、溶液を室温で1時間攪拌する。溶液を水浴中
で冷却してこれにジクロロメタン(3mQ)中(2R。
J = 5.0Hz), 5.3-5.6 (2H.m) Pyridine (1,'64mQ) dichloromethane (45m
m) Add chromium trioxide (1', 07g) to the solution at 10°
C. and the solution is stirred at room temperature for 1 hour. The solution was cooled in a water bath and dissolved in dichloromethane (3 mQ) (2R).

4R,5S)−4−1=ドロキシメチル−5−[(Z)
−6−メドキシカルポニルー2−ヘキセニルツー2−メ
チル−1,3−ジオキサン(500mg )を加える。
4R,5S)-4-1=Droxymethyl-5-[(Z)
-6-Medoxycarponyl-2-hexenyl-2-methyl-1,3-dioxane (500 mg) is added.

室温で2時間P1拌後、溶液を水(LOOmQ )で希
釈してシリカゲルカラムを通過せしめる。溶出液の溶媒
を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラム(20g)
を使用するクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサンと
酢酸エチルとの混液(1:1)で溶出して、(2R,4
R,58)−4−ホルミル−5−[(Z)−6−メドキ
シカルボニルー2−へキセニルコー2−メチルー1.3
−ジオキサン(336mg)を無色油状物として得る。
After stirring P1 for 2 hours at room temperature, the solution is diluted with water (LOOmQ ) and passed through a silica gel column. The solvent of the eluate was distilled off under reduced pressure, and the residue was transferred to a silica gel column (20 g).
chromatography using n-hexane and ethyl acetate (1:1) to give (2R,4
R,58)-4-formyl-5-[(Z)-6-medoxycarbonyl-2-hexenyl-2-methyl-1.3
-Dioxane (336 mg) is obtained as a colorless oil.

’HNMR(CDCl2)δppm : 1.43 (
31(、d、J=5.5Hz)。
'HNMR (CDCl2) δppm: 1.43 (
31 (,d, J=5.5Hz).

1.5−1.8 (3H,m>、 1.91(11,m
)、 2.0−2.2(2H,m>、 2.3−2.4
 (2H,m)、 2.55 (1)1.m)。
1.5-1.8 (3H, m>, 1.91 (11, m
), 2.0-2.2 (2H, m>, 2.3-2.4
(2H, m), 2.55 (1)1. m).

3.69 (38,s)、 3.78 (IH,m)、
 4.03 <IH。
3.69 (38,s), 3.78 (IH,m),
4.03 <IH.

dd、J=2. 11Hz)、  4.27 (IH,
dJ=2Hz)。
dd, J=2. 11Hz), 4.27 (IH,
dJ=2Hz).

4.80 (IH,q、J=5.5Hz)、 5.3−
5.6 (2H,m)。
4.80 (IH, q, J=5.5Hz), 5.3-
5.6 (2H, m).

9.62 (IH,5) (2R,4R,5S)−4−ホルミル−5−[(Z)−
6−メドキシカルボニルー2−へキセニルコー2−メチ
ルー1.3−ジオキサン(62mg)と4−フェニル−
3−チオセミカルバジド(46mg)とのエタノール(
2mQ)中温Qに、酢酸(1滴)を加え、溶液を室温で
4時間攪拌する。混合物をクロロホルム(15mm )
−C希IRL、溶液を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して、(2R,4R
9.62 (IH,5) (2R,4R,5S)-4-formyl-5-[(Z)-
6-Medoxycarbonyl-2-hexenyl-2-methyl-1,3-dioxane (62 mg) and 4-phenyl-
3-thiosemicarbazide (46 mg) in ethanol (
2mQ) To medium-temperature Q, add acetic acid (1 drop) and stir the solution at room temperature for 4 hours. The mixture was dissolved in chloroform (15 mm)
-C dilute IRL, the solution is washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (2R,4R
.

55)−5−[(Z)−6−1ト+シカ&ボニルー2−
ヘキセニル]−2−メチル−4−[4−(フェニル)チ
オセミカルバゾノメチル]−1゜3−ジオキサン(11
0+ng)を油状物として得る。
55)-5-[(Z)-6-1t + Shika & Bonirou 2-
hexenyl]-2-methyl-4-[4-(phenyl)thiosemicarbazonomethyl]-1゜3-dioxane (11
0+ng) as an oil.

’HNMR(CDCl2)δppm : 1.38 (
3H,d、J=5Hz)。
'HNMR (CDCl2) δppm: 1.38 (
3H, d, J = 5Hz).

1.5−1.8 (3M、m)、 2.0−2.2 (
3H,m)、 2.2−2.4 (2H,m’)、 2
.53 (IH,m)、 3.69 (3)1゜s)、
 3.85 (IH,m)、 4.05 ’(IH,m
)、 4.53(LH,dd、J=3.4.5Hz)、
 4.82 (LH,m>。
1.5-1.8 (3M, m), 2.0-2.2 (
3H, m), 2.2-2.4 (2H, m'), 2
.. 53 (IH, m), 3.69 (3) 1°s),
3.85 (IH, m), 4.05' (IH, m
), 4.53 (LH, dd, J=3.4.5Hz),
4.82 (LH, m>.

5.3−5.6 (2H,m)、 7.2−7.5 (
4H,m)、 7.62(3H,m)、 9.Q4 (
1)1.s)、 9.73 (IH,5)(11〉 (2R,4R,55)−5−[(Z)−6−メドキシカ
ルボニルー −4−[4−(フェニル)チオセミカルバゾノメチル]
−1.3−ジオキサン(11(1mg)のメタノール(
2mi)とIN水酸化ナトリウム(1m11)との混合
物溶液を室温で2時間攪拌し、混合物をIN塩酸でpH
7に調整する。溶媒を減圧下に留去し、残渣ヲクロロホ
ルムとメタノールとの混液(3:1、10唾)に溶解す
る。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に
留去して粗製油状物を得る。油状物を調製薄層クロマト
グラフィー(ILC)で精製して、(2R.4R.5S
)−5−[(Z)−6−カルボキシ−2−ヘキセニルツ
ー2−メチル−4−[4−(フェニル)チオセミカルバ
ジノメチル]−1.3−ジオキサン( 65mg )を
油状物として得る。
5.3-5.6 (2H, m), 7.2-7.5 (
4H, m), 7.62 (3H, m), 9. Q4 (
1)1. s), 9.73 (IH,5)(11> (2R,4R,55)-5-[(Z)-6-medoxycarbonyl-4-[4-(phenyl)thiosemicarbazonomethyl]
-1,3-dioxane (11 (1 mg)) in methanol (
A mixture solution of 2mi) and IN sodium hydroxide (1ml) was stirred at room temperature for 2 hours, and the mixture was adjusted to pH with IN hydrochloric acid.
Adjust to 7. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in a mixture of chloroform and methanol (3:1, 10 ml). The solution is dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure to give a crude oil. The oil was purified by preparative thin layer chromatography (ILC) to give (2R.4R.5S
)-5-[(Z)-6-carboxy-2-hexenyl-2-methyl-4-[4-(phenyl)thiosemicarbazinomethyl]-1,3-dioxane (65 mg) is obtained as an oil.

’HNMR(CDCl2)δppm : 1.42 (
3H,dJ=5)1z)。
'HNMR (CDCl2) δppm: 1.42 (
3H, dJ=5)1z).

3.88 (IH,dd、J=11.5.2Hz>、’
4.10 (IH。
3.88 (IH, dd, J=11.5.2Hz>,'
4.10 (IH.

d、J=11.5Hz)、 4.56 (IH,dd、
J=2.3゜5.2Hz)、 4.83 (IH,qJ
=5Hz)、 5.55 (2)!。
d, J=11.5Hz), 4.56 (IH, dd,
J=2.3゜5.2Hz), 4.83 (IH, qJ
=5Hz), 5.55 (2)! .

m)、 7.2−7.7 (6H,m)、 9.07 
(LH,s)。
m), 7.2-7.7 (6H, m), 9.07
(LH,s).

10.8 (LH,br 5) (2R,4R,5s)−5−[’(z)−s−カルボキ
シ−2−ヘキセニルツー2−メチル−4−[4−(フェ
ニル)チオセミカルバジノメチル]−1,3−ジオキサ
ン(1,39g)のメタノール(1omQ)とIN水酸
化ナトリウム水溶液(3,4釦りとの混合物溶液を室温
で2時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去する。残渣を水(
soma )に溶解し、溶液を「ダイヤイオンHP−2
0,(商標、三菱化成工業社販売) (”200mQ 
)のカラムを通す。カラムを水(soomu )洗し、
目的化合物を水とメタノールとの混液(1:1.1j2
)で溶出する。溶液を減圧濃縮し、残渣を凍結乾燥して
、(2R,4R。
10.8 (LH,br 5) (2R,4R,5s)-5-['(z)-s-carboxy-2-hexenyl-2-methyl-4-[4-(phenyl)thiosemicarbazinomethyl ]-1,3-dioxane (1,39 g) in methanol (1 omQ) and IN aqueous sodium hydroxide solution (3,4 button) was stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Dip the residue in water (
soma), and the solution was dissolved in ``Diaion HP-2''.
0, (trademark, sold by Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) (”200mQ
) column. Wash the column with water (soomu),
The target compound was mixed with water and methanol (1:1.1j2
). The solution was concentrated under reduced pressure and the residue was lyophilized to give (2R, 4R.

5S)−5=[(Z)−6−カルボキシ−2−へキセニ
ル]−2−メチル−4−[4−(フェニル)チオセミカ
ルバジノメチル]−1,3−ジオキサン・ナトリウム塩
(1,77g)を淡黄色粉末として得る。
5S)-5=[(Z)-6-carboxy-2-hexenyl]-2-methyl-4-[4-(phenyl)thiosemicarbazinomethyl]-1,3-dioxane sodium salt (1, 77 g) as a pale yellow powder.

IHNMR(D20)δppm F 1.39 (3H
,d、J=5.5Hz>。
IHNMR (D20) δppm F 1.39 (3H
, d, J=5.5Hz>.

1.5−1.7 (3H,m)、 1.9−2.1 (
3H,m)、 2.1−2.3 (4H,m>、 2.
37 (IH,m)、 4.05 (18゜s)、 4
.98 (IH,q、J=5.5Hz>、  4.8−
5.1(2H,m)、 7.3−7.5 (6H,m>
63一 実施例2 (2R,4R,5S)−4−ホルミル−5−[(Z)−
8−メトキシカルボニル−2−ヘキセニルコーク−メチ
ル−1,3−ジオキサン(300mg)、4−フェニル
セミカルバジド(227mg )および酢酸数滴のメタ
ノール(5m11 )中温合物を室温で3時間攪拌し、
混合物をクロロホルム(30mQ )で希釈する。溶液
を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラム(15g)
を使用するクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサンと
酢酸エチルとの混液(3:1)で溶出して、(2R,4
R。
1.5-1.7 (3H, m), 1.9-2.1 (
3H, m), 2.1-2.3 (4H, m>, 2.
37 (IH, m), 4.05 (18°s), 4
.. 98 (IH, q, J=5.5Hz>, 4.8-
5.1 (2H, m), 7.3-7.5 (6H, m>
63-Example 2 (2R,4R,5S)-4-formyl-5-[(Z)-
A warm mixture of 8-methoxycarbonyl-2-hexenyl coke-methyl-1,3-dioxane (300 mg), 4-phenyl semicarbazide (227 mg) and a few drops of acetic acid in methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 3 hours.
Dilute the mixture with chloroform (30 mQ). The solution is washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was applied to a silica gel column (15 g).
chromatography using n-hexane and ethyl acetate (3:1) to give (2R,4
R.

s 5)−s−[(z)−s−メトキシカルボニル−フ
ェニルセミカルバジノメチル)−1.3−ジオキサン(
403mg)を淡黄色油状物として得る。
s 5)-s-[(z)-s-methoxycarbonyl-phenylsemicarbazinomethyl)-1,3-dioxane (
403 mg) as a pale yellow oil.

’H NMR (CDCl2)δppm : 1.40
 (3H,d.、C5.5Hz)。
'H NMR (CDCl2) δppm: 1.40
(3H, d., C5.5Hz).

1、6−1.8 (3H.m)、 2.0−2.2 (
3H.m)、 2.2−2、4 (28,m>、 2。
1, 6-1.8 (3H.m), 2.0-2.2 (
3H. m), 2.2-2, 4 (28, m>, 2.

55 (IH.m)、 3.69 (3H。55 (IH.m), 3.69 (3H.

s)、 3.85 (II,m)、 4.04 (LH
,m>、 4.57(IH,dd,J=3. 4.5H
z)、 4.85 (IH,m)。
s), 3.85 (II, m), 4.04 (LH
, m>, 4.57 (IH, dd, J=3. 4.5H
z), 4.85 (IH, m).

5、3−5.6 (2H.m>、 7.09 (1)1
,t.J=7Hz)。
5, 3-5.6 (2H.m>, 7.09 (1) 1
, t. J=7Hz).

7、18 (IH.d.J=5Hz>、 7.35 (
2H;m)、 7.50(3H,m)、 7.95 (
IH.s)、 8.53 <1)1.s)衷鳳迩1 (2R,4R,5S)−5−[(Z)−6−メhキシカ
ルボニル−2−ヘキセニル]−2−メチル−4−(4−
フェニルセミカルバジノメチル)−1,3−ジオキサン
(403mg )のメタノール(9mQ )とIN水酸
化ナトリウム水溶液(51)との混合物溶液を室温で4
時間攪拌し、混合物をIN塩酸でpH7に調整する。溶
媒を減圧下に留去し、’A渣をクロロホルムとメタノー
ルとの混液(3:1.30mfl )に溶解する。溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して
粗製油状物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム(15
g)を使用するクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサ
ン1.酢酸エチルおよび酢酸(2,5ニア5:、1)の
混液で溶出して、(2R,4R,5S)−5−[(Z)
−6−カルボキシ−2−へキセニルコー2−メチル−4
−(4−フェニルセミカルバジドメチル)−1,3−ジ
オキサン(203mg )を淡黄色油状物として得る。
7, 18 (IH.d.J=5Hz>, 7.35 (
2H; m), 7.50 (3H, m), 7.95 (
IH. s), 8.53 <1)1. s) 衷鳳迩1 (2R,4R,5S)-5-[(Z)-6-Mehoxycarbonyl-2-hexenyl]-2-methyl-4-(4-
A mixture solution of phenylsemicarbazinomethyl)-1,3-dioxane (403 mg) in methanol (9 mQ) and IN aqueous sodium hydroxide solution (51) was added at room temperature for 4 hours.
Stir for an hour and adjust the mixture to pH 7 with IN hydrochloric acid. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the 'A residue was dissolved in a mixture of chloroform and methanol (3:1.30 mfl). The solution is dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure to give a crude oil. The crude product was passed through a silica gel column (15
g) chromatography using n-hexane 1. Elution with a mixture of ethyl acetate and acetic acid (2,5nia 5:,1) yielded (2R,4R,5S)-5-[(Z)
-6-carboxy-2-hexenyl-2-methyl-4
-(4-Phenylsemicarbazidomethyl)-1,3-dioxane (203 mg) is obtained as a pale yellow oil.

’HNMR(CDCl2)δppm : 1.39 (
3H,d、J・5.5Hz>。
'HNMR (CDCl2) δppm: 1.39 (
3H, d, J・5.5Hz>.

1.5−1.8 (3H,m)、 2.0−2.2 (
2H,m)、 2.3−2.6 (3H,m)、 3.
87 (IH,dd、J=2.13Hz>。
1.5-1.8 (3H, m), 2.0-2.2 (
2H, m), 2.3-2.6 (3H, m), 3.
87 (IH, dd, J=2.13Hz>.

4.0!j(LH,d、J=13Hz>、 4.55 
(IH,dd、J=2゜5)1z)、 4.83 (L
H,q、J=5.5Hz)、 、5.4−5.6(2H
,m)、 7.10 (IH,t、J=7.5Hz)、
 7.2−7.4(4H,m>、 7.50 (2H,
m)、 8.05 (IH,s)。
4.0! j(LH, d, J=13Hz>, 4.55
(IH, dd, J=2゜5)1z), 4.83 (L
H, q, J = 5.5Hz), , 5.4-5.6 (2H
, m), 7.10 (IH, t, J=7.5Hz),
7.2-7.4 (4H, m>, 7.50 (2H,
m), 8.05 (IH, s).

9.40 (1B、5) (2)実施例1 (12)と同様にして下記化合物を得
る。
9.40 (1B, 5) (2) Example 1 The following compound is obtained in the same manner as in (12).

(2R,4R,53)−5−[(Z)−6−力Jレボキ
シ−2−へキセニル]−2−メチル−4−(4−フェニ
ルセミカルバジドメチル]−1,3−ジオキサン・ナト
リウム塩。
(2R,4R,53)-5-[(Z)-6-levoxy-2-hexenyl]-2-methyl-4-(4-phenylsemicarbazidomethyl]-1,3-dioxane sodium salt.

IHNMRくD20)δ ppm  :L41  (3
H,d、J=5.5Hz)。
IHNMR D20) δ ppm: L41 (3
H, d, J = 5.5Hz).

1.5−1.7 (3H,m)、 1.8−2.4 (
8H,m>、 4.02(IH,s)、 4.95 (
IH,q、J=5.5Hz)、 5.3−5.6 (2
H,m>、 7.21 (1)1.m)、 7.4−7
.5(5H,m> (2R,4R,5S)−5−[(Z)−6−1+ルポキ
シ−2−へキセニル]−2−メチル−4−(4−フェニ
ルセミカルバジノ)メチル−1,3−ジオキサン(48
mg )のエタノール(21d)溶液に、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム(15mg)および酢酸(1滴゛)゛
を−加え、混合物を室温で2時間攪拌する。溶媒を減圧
下に留去し、残渣をpH3でクロロホルムで抽出し、有
機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧下に留去し、粗生成物を酢酸エチルを溶出液として
調製薄層クロマトグラフィー(ffLc)により精製し
て、(2R,4R,5S)−5−[(Z)−6−カルポ
キシー2−ヘキセニル]−2−メチル−4−(4−フェ
ニルセミカルバジドメチル)−1,3−ジオキサン(2
2mg )を得る。
1.5-1.7 (3H, m), 1.8-2.4 (
8H, m>, 4.02 (IH, s), 4.95 (
IH, q, J=5.5Hz), 5.3-5.6 (2
H, m>, 7.21 (1)1. m), 7.4-7
.. 5(5H,m>(2R,4R,5S)-5-[(Z)-6-1+Lupoxy-2-hexenyl]-2-methyl-4-(4-phenylsemicarbazino)methyl-1, 3-dioxane (48
mg) in ethanol (21d) are added sodium cyanoborohydride (15 mg) and acetic acid (1 drop) and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure, the residue is extracted with chloroform at pH 3, and the organic layers are combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by preparative thin layer chromatography (ffLc) using ethyl acetate as eluent to obtain (2R,4R,5S)-5-[(Z)-6-carpoxy 2-hexenyl]-2-methyl-4-(4-phenylsemicarbazidomethyl)-1,3-dioxane (2
2 mg).

’HNMR(CDCl2)δppm : 1.32 (
3H,d、J=5Hz)。
'HNMR (CDCl2) δppm: 1.32 (
3H, d, J = 5Hz).

1.6−1.9 (2H,m)、 2.0−2.2 (
4H,m)、 2.36(2H,t、J=7Hz)、 
2.4−2.6 (IH,m’)、 2.85(LH,
dd、J=2.6.12.8Hz)、 3゜05 (I
H,dd。
1.6-1.9 (2H, m), 2.0-2.2 (
4H, m), 2.36 (2H, t, J=7Hz),
2.4-2.6 (IH, m'), 2.85 (LH,
dd, J = 2.6.12.8Hz), 3゜05 (I
H, dd.

J=9.7.12.8Hz)、 3.72 (IH,m
>、 4,01(LH,m)、 4.70 (IH,q
、J=5Hz)、 5.4−5.6(2H,m>、 7
.04 (IH,t、J=7.3Hz)、 7.30(
2H,m、)、 7.45 (2)1.d、J=7.5
Hz>、 8.28(IH,s) (以千免b) 実施例5 実施例2と同様にして下記化合物を得る。
J=9.7.12.8Hz), 3.72 (IH, m
>, 4,01 (LH, m), 4.70 (IH, q
, J=5Hz), 5.4-5.6(2H,m>, 7
.. 04 (IH, t, J=7.3Hz), 7.30(
2H,m,), 7.45 (2)1. d, J=7.5
Hz>, 8.28 (IH, s) (1,000 times) Example 5 The following compound was obtained in the same manner as in Example 2.

(2R,4R,5S)−4−第三級ブトキシカルボニル
ヒドラジノメチル−5−[(Z)−6−メドキシカルポ
ニル−2−へキセニル]’−2−メfルー1.3−ジオ
キサン。
(2R,4R,5S)-4-tert-butoxycarbonylhydrazinomethyl-5-[(Z)-6-medoxycarbonyl-2-hexenyl]'-2-mef-1,3-dioxane.

IHNMR(CDCl2)δppm : 1.35 (
3H,d、J−5Hz)。
IHNMR (CDCl2) δppm: 1.35 (
3H, d, J-5Hz).

1.50 (9H,s)、 1.6−1.8 (3H,
m)、 2.0−2.2(2H,m>、 2.2−2.
4 (2H,m)、 2.50 (LH,’m)。
1.50 (9H, s), 1.6-1.8 (3H,
m), 2.0-2.2 (2H, m>, 2.2-2.
4 (2H, m), 2.50 (LH,'m).

3.68 (3H,s)、 3.78 (IH,d、J
=11.5Hz>。
3.68 (3H, s), 3.78 (IH, d, J
=11.5Hz>.

3.98 (IH,d、J=11.5Hz>、 4.5
8 (LH,dd。
3.98 (IH, d, J=11.5Hz>, 4.5
8 (LH, dd.

J=2.5Hz)、 4.77 (IH,q、J=5H
z>、 5.3−5.6 (2)1.m)、 7.23
 (1)1.m>、 8.01 <11.s)火」u」
互 実施例3と同様にして下記化合物を得る。
J=2.5Hz), 4.77 (IH, q, J=5H
z>, 5.3-5.6 (2)1. m), 7.23
(1)1. m>, 8.01 <11. s) fire "u"
The following compound was obtained in the same manner as in Example 3.

(2R,4R,53)−4−第三級ブトキシカルボニル
ヒドラジノメチル−5−[(Z ) ’−6−カルポキ
シー2−ヘキセニル]−2−メチル−1゜3−ジオキサ
ン。
(2R,4R,53)-4-tert-butoxycarbonylhydrazinomethyl-5-[(Z)'-6-carpoxy-2-hexenyl]-2-methyl-1°3-dioxane.

IHNMR(CDCl2)Eppm : 12−1.5
 (LH,m)、 1.35(3H,d、J=5H2)
、  1.50 (9)1.s>、  1.6−1.8
(31,m>、  2.0−2.2 (2H,m>、 
 2.35 (2H,d。
IHNMR (CDCl2) Eppm: 12-1.5
(LH, m), 1.35 (3H, d, J=5H2)
, 1.50 (9)1. s>, 1.6-1.8
(31, m>, 2.0-2.2 (2H, m>,
2.35 (2H, d.

J=6.51(z)、  2.46 (IH,m>、 
 3.77 (IH,m>。
J=6.51(z), 2.46 (IH,m>,
3.77 (IH, m>.

4.04 (IH,d、J=11Hz>、  4.57
 (IH,m)。
4.04 (IH, d, J=11Hz>, 4.57
(IH, m).

4.80 (LH,m)、  5.3−5.5 (2H
,m)、  7.21(IH,m)、  7.26 (
LH,s)裏座■l 実施例2と同様にして下記化合物を得る。
4.80 (LH, m), 5.3-5.5 (2H
, m), 7.21 (IH, m), 7.26 (
LH, s) Backside ■l The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.

(2R,4R,5S)−5−[(Z)−6−メドキシカ
ルボニルー2−へキセニルコー2−メチル−4−(1−
フタラジニルヒドラゾツメチル)−1,3−ジオキサン
(2R,4R,5S)-5-[(Z)-6-medoxycarbonyl-2-hexenyl-2-methyl-4-(1-
Phthalazinylhydrazotumethyl)-1,3-dioxane.

’HNMR(CDCl2)δppm : 1.33 (
3)1.d、J=5.5Hz>。
'HNMR (CDCl2) δppm: 1.33 (
3)1. d, J=5.5Hz>.

1.6−1.8 (3H,m)、 2.0−2.2 (
2H,m)、 2.43(214,t、J=8Hz>、
 2.67 (LH,m>、 3.67 (IH。
1.6-1.8 (3H, m), 2.0-2.2 (
2H, m), 2.43 (214, t, J=8Hz>,
2.67 (LH, m>, 3.67 (IH.

m)、 3.85 (IH,d、J=12Hz)、4.
05 (LH,d。
m), 3.85 (IH, d, J=12Hz), 4.
05 (LH, d.

J=12Hz>、4.68 (LH,dd、J=3.4
Hz)、 4.87(IH,q、J=5.5H2)、 
5.3−5.6 (2)1.m>、 7.51(IH,
m)、 7.15−7.7 (’2H,m)、 7.8
8 (IH,m)。
J=12Hz>, 4.68 (LH, dd, J=3.4
Hz), 4.87 (IH, q, J=5.5H2),
5.3-5.6 (2)1. m>, 7.51 (IH,
m), 7.15-7.7 ('2H, m), 7.8
8 (IH, m).

7.36  (IH,m)、  10.48  (1B
、ブロード)実施例名 実施例3と同様にして下記化合物を得る。
7.36 (IH, m), 10.48 (1B
, Broad) Example Name The following compound was obtained in the same manner as in Example 3.

(2R,4R,5S)−5−[(’Z)−6−カルポキ
シー2−ヘキセニルコー2−メチル−4−(1−フタラ
ジニルヒドラゾツメチル)−1、3−ジオキサン。
(2R,4R,5S)-5-[('Z)-6-carpoxy-2-hexenyl-2-methyl-4-(1-phthalazinylhydrazotumethyl)-1,3-dioxane.

IHNMR(CDCl2)δppm : 1.45 (
3)1.d、J=5.5Hz>。
IHNMR (CDCl2) δppm: 1.45 (
3)1. d, J=5.5Hz>.

1.6−1.9 (3H,m)’、 2.0−2.2(
3H,m>、 2.3−2.6 (3H,m)、 3.
90 (IH,dd、J=2.11Hz)。
1.6-1.9 (3H, m)', 2.0-2.2(
3H,m>, 2.3-2.6 (3H,m), 3.
90 (IH, dd, J=2.11Hz).

4.18 (IH,d;J:1’1Hz)、 4.70
 (1)1.dd、J=3゜4Hz>、 4.88 (
IH’、q、J=5.5Hz)、 5.4−5.7(2
1(、m)、 7.56 (IH,m>、 7.’6”
−7:8 (2H,m)。
4.18 (IH, d; J: 1'1Hz), 4.70
(1)1. dd, J=3゜4Hz>, 4.88 (
IH', q, J=5.5Hz), 5.4-5.7 (2
1 (, m), 7.56 (IH, m>, 7.'6"
-7:8 (2H, m).

7、.90 (IH,m)、 7.98 (IH,m>
、 8.41(IH’、m) (g千俵¥3) (2R,,4,R,5S)−4−ホルミル−5−[(Z
)−6−メドキシカルボニルー2−へキセニル]−2−
メチルー1,3−ジオキサン(326mg)、ヒドロキ
シルアミン・塩酸塩(374mg)および炭酸水素ナト
リウム(374mg )の、メタノール(6!n11)
と水(、3mQ )との混液中混合物を室温で3時間攪
拌する。この溶液にクロロホルムと食塩水とを加え、有
機層を分取する。有機層を硫酸マグネジ?ムで乾燥して
溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラム(1
5g)を使用するクロマトグラフィーに付し、n−ヘキ
サンと酢酸エチルとの混液(5:1)で溶出する。第一
画分から、(2R,4R,5,3)−(Z)=4−1ド
ロキシイミノメチル−5−[(Z:)−6−メドキシカ
ルポニルー 1、3−ジオキサン( ioomg )を得る。
7. 90 (IH, m), 7.98 (IH, m>
, 8.41 (IH', m) (g 1,000 bales ¥3) (2R,,4,R,5S)-4-formyl-5-[(Z
)-6-Medoxycarbonyl-2-hexenyl]-2-
Methyl-1,3-dioxane (326 mg), hydroxylamine hydrochloride (374 mg) and sodium bicarbonate (374 mg) in methanol (6!n11)
and water (3 mQ) and stirred at room temperature for 3 hours. Chloroform and saline are added to this solution, and the organic layer is separated. Magnesium sulfate for organic layer? The mixture was dried with a vacuum cleaner and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was transferred to a silica gel column (1
5 g) and eluted with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (5:1). From the first fraction, (2R,4R,5,3)-(Z)=4-1 droxyiminomethyl-5-[(Z:)-6-medoxycarponyl-1,3-dioxane (ioomg) obtain.

IH NMR (CDCl2)εppm : 1.35
 <IH,d,J=5Hz)。
IH NMR (CDCl2)εppm: 1.35
<IH, d, J=5Hz).

1、6−1.8 (3H,m)、 1.9−2.2 (
4H,m)、 2、34(2H.d,J=7.5Hz)
、 2.57 (IH.m>、 3.69(31,s)
、、 3.81 (LH.d.C11.5Hz>、 3
.98(IH,dJ=11.5Hz)、 4.79 (
IH.q,J=5Hz)。
1, 6-1.8 (3H, m), 1.9-2.2 (
4H, m), 2, 34 (2H.d, J=7.5Hz)
, 2.57 (IH.m>, 3.69 (31,s)
,, 3.81 (LH.d.C11.5Hz>, 3
.. 98 (IH, dJ=11.5Hz), 4.79 (
IH. q, J = 5Hz).

4、98  (1B,dd.J=3.5,  4.5H
z)、  5.4−5、6(2H.m)、 6.78 
(d,J=3.5Hz>、 8.00(IH.s) 第二両分から(2R.4R.5S)−(E)−4−ヒド
ロキシイミノメチル−5−E(Z)−6−メドキシカル
ポニルー2−へキセニル]ー2ーメチルー1.3ージオ
キサン( 1.42mg )を得る。
4,98 (1B, dd.J=3.5, 4.5H
z), 5.4-5, 6 (2H.m), 6.78
(d, J = 3.5Hz>, 8.00 (IH.s) from the second half (2R.4R.5S)-(E)-4-hydroxyiminomethyl-5-E(Z)-6-med Oxycarponyl-2-hexenyl]-2-methyl-1,3-dioxane (1.42 mg) is obtained.

’H NMR (CDCl2)εppm : 1.37
 (3H.d.J=5Hz)。
'H NMR (CDCl2)εppm: 1.37
(3H.d.J=5Hz).

1、58 (IH,m)、 1.6−1.8 (2H.
m)、 2.0−2.2(2H.m)、  2.27 
 (IH,m)、  2.85  (2H.t。
1, 58 (IH, m), 1.6-1.8 (2H.
m), 2.0-2.2 (2H.m), 2.27
(IH, m), 2.85 (2H.t.

J=7.5Hz)、  2.55 (IH,m)、  
3.69 (3H.s)。
J=7.5Hz), 2.55 (IH, m),
3.69 (3H.s).

3、80  (LH.d,J=11.5Hz>、  4
.03 (IH.d。
3, 80 (LH.d, J=11.5Hz>, 4
.. 03 (IH.d.

J=11.5Hz)、  4.55 (LH,dd.J
=2.  4.5Hz)。
J=11.5Hz), 4.55 (LH, dd.J
=2. 4.5Hz).

4、80 (IH,q.J=5Hz)、  5.3−5
.6 (2H,m>。
4, 80 (IH, q.J=5Hz), 5.3-5
.. 6 (2H, m>.

7、43  (LH.d.J4.5Hz)、  7.8
3  (LH,s)亥jlli(M匹 (2R.4R.5S)−(E)−4−ヒドロキシイミノ
メゾルー5−[(Z)−6−メドキシカルボニルー2−
ヘキセニル]−2−メチル−1。
7, 43 (LH.d.J4.5Hz), 7.8
3 (LH, s)
hexenyl]-2-methyl-1.

3−ジオキサン( 100mg)のN.N−ジメチルホ
ルムアミド(5mQ)溶液に、水素化ナトリウム(14
mg、油中60%)を5℃で加える。同温で30分間攪
拌後、この溶液に臭化ジフェニルメチル( 86.6m
g)を加え、混合物を水浴中きらに2時間攪拌する。溶
液を酢酸エチルで希釈し、順次水および食塩水で洗浄し
て硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し
て、粗製残渣をn−ヘキサンと酢酸エチルとの混液( 
4 :、 1 )を溶出液として調製ILCで精製して
、( 2 R,4 R,5 S ) −(E)−4−ジ
フェニルメトキシイミノメチル−5−[(Z)−6−メ
ドキシカルボニルー2−ヘキセニルツー2−メチル−1
,3−ジオキサン(130mg)を得る。
N. of 3-dioxane (100 mg). Sodium hydride (14
mg, 60% in oil) at 5°C. After stirring at the same temperature for 30 minutes, diphenylmethyl bromide (86.6m
g) is added and the mixture is stirred for 2 hours in a water bath. The solution is diluted with ethyl acetate, washed successively with water and brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the crude residue was dissolved in a mixture of n-hexane and ethyl acetate (
4:, 1) was purified by prepared ILC as an eluent to obtain (2R,4R,5S)-(E)-4-diphenylmethoxyiminomethyl-5-[(Z)-6-medoxycarboxylate. Ni-2-hexenyl-2-methyl-1
, 3-dioxane (130 mg) is obtained.

lHNMR(CDC13)εppm : 1.34 (
3H.d.J=5Hz)。
lHNMR (CDC13) εppm: 1.34 (
3H. d. J=5Hz).

1、49 (1)1,m)、 1.6−1.8 (3H
.m)、 2、O−2.2(3H,m>、 2.32 
(2H.t,J=7.5Hz)、 2.55  −(I
H.’m>、 3.’68 (’3)1,s)’. 3
.70 (IH.d。
1,49 (1)1,m), 1.6-1.8 (3H
.. m), 2, O-2.2 (3H, m>, 2.32
(2H.t, J=7.5Hz), 2.55 - (I
H. 'm>, 3. '68 ('3)1,s)'. 3
.. 70 (IH.d.

J=11.5Hz)、 3.’96 (IH,d.J=
11.5Hz)。
J=11.5Hz), 3. '96 (IH, d.J=
11.5Hz).

4、49 (IH,dd.J=2. 5.5Hz)、 
4.74 (循,q。
4, 49 (IH, dd. J = 2. 5.5 Hz),
4.74 (circulation, q.

J=5Hz)、 5.2−5.5 (2H,m)、 6
.23 (IH.s)。
J=5Hz), 5.2-5.5 (2H, m), 6
.. 23 (IH.s).

7、2−7.4 (111,m>、  7.59 (L
H,d,J=5.5Hz>次m(Mtt 実施例3と同様にして下記化合物を得る。
7, 2-7.4 (111, m>, 7.59 (L
H, d, J = 5.5 Hz > order m (Mtt) The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.

(2R.4R.5S)−5−[(Z)−6−カルボキシ
−2−ヘキセニルツー4−ジフェニルメトキシイミノメ
チル−2−メチル−1.3−ジオキサン。
(2R.4R.5S)-5-[(Z)-6-carboxy-2-hexenyl-4-diphenylmethoxyiminomethyl-2-methyl-1.3-dioxane.

’)l NMR (CDC13)εppm : 1.3
4 (3H,d,J=5Hz)。
')l NMR (CDC13)εppm: 1.3
4 (3H, d, J=5Hz).

1、50 (LH.m)、 1.6−1.8 (3H.
m>、 2.0−2.2(3H,m>、、 2.85 
(2H.t.J=7.5Hz)、 2.59(IH.m
>、、 3.77 (IH.m)、 3.96 (1.
H.d。
1,50 (LH.m), 1.6-1.8 (3H.m)
m>, 2.0-2.2 (3H, m>, 2.85
(2H.t.J=7.5Hz), 2.59 (IH.m
>,, 3.77 (IH.m), 3.96 (1.
H. d.

J=11.5Hz)、 4.50 (dd.J=2.5
, 5.5Hz)。
J=11.5Hz), 4.50 (dd.J=2.5
, 5.5Hz).

4、74 (IH,m)、 5.00 (IH.dd,
J=2.5。
4,74 (IH,m), 5.00 (IH.dd,
J=2.5.

4、5Hz)、 5.2−5.6 (2)1.m>、 
6.22 <LH,s>。
4,5Hz), 5.2-5.6 (2)1. m>,
6.22 <LH,s>.

5、78 (IH,dJ=4。5Hz)、 7.2−7
.4 (LH,m)。
5, 78 (IH, dJ=4.5Hz), 7.2-7
.. 4 (LH, m).

7、56 (IH.d.J=5.5Hz>(以千免b) 実施例12 (2R,4R,5S)−5−[(Z)−6−1トキシカ
ルボニル−2−へキセニルコー2−メチル−4−(1−
フタラジニルヒドラゾツメチル)−1,3−ジオキサン
(450mg)のメタノール(4mQ )と酢酸(2+
nQ)との混合物溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム(125mg)を加え、混合物を室温で2時間攪拌す
る。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpH7に調
整し、この混合物をクロロホルムで希釈する。溶液を順
次水および食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去して、(2R,4R,5S)−
5−[(Z)−6−メドキシカルボニルー2−ヘキセニ
ルコーク−メチル−4−(1−フタラジニルヒドラジノ
メチル)−1,3−ジオキサンを残渣として得る。この
残渣をメタノール(5111Q)トIN水酸化ナトリウ
ム水溶液(2m11)との混合物に溶解する。室温で一
夜攪拌後、混合物をIN塩酸で中和し、この溶液を減圧
下に蒸発乾固する。残渣をクロロホルムとメタノールと
の混液(10:1)を溶出液として調製TLCで精製し
て、(2R14R,5S)−5−[(Z)−6−カJレ
ボキシ−2−へキセニルコー2−メチル−4−(1−フ
タラジニルヒドラジノメチル)−1,3−ジオキサン(
96,3mg>を淡黄色油状物として得る。
7,56 (IH.d.J=5.5Hz>(more than 1,000 b) Example 12 (2R,4R,5S)-5-[(Z)-6-1 Toxycarbonyl-2-hexenylco2- Methyl-4-(1-
Phthalazinylhydrazotumethyl)-1,3-dioxane (450 mg) in methanol (4 mQ) and acetic acid (2+
Sodium cyanoborohydride (125 mg) is added to the mixture solution with nQ) and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The solution is adjusted to pH 7 with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the mixture is diluted with chloroform. The solution is washed sequentially with water and brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give (2R,4R,5S)-
5-[(Z)-6-Medoxycarbonyl-2-hexenylcoke-methyl-4-(1-phthalazinylhydrazinomethyl)-1,3-dioxane is obtained as a residue. This residue is dissolved in a mixture of methanol (5111Q) and aqueous sodium hydroxide solution (2 ml). After stirring overnight at room temperature, the mixture is neutralized with IN hydrochloric acid and the solution is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by preparative TLC using a mixture of chloroform and methanol (10:1) as eluent to give (2R14R,5S)-5-[(Z)-6-carboxy-2-hexenyl-2-methyl. -4-(1-phthalazinylhydrazinomethyl)-1,3-dioxane (
96.3 mg> is obtained as a pale yellow oil.

IHNMR(CDC13)δppm : 1.44 (
1)1.d、J=5Hz)。
IHNMR (CDC13) δppm: 1.44 (
1)1. d, J=5Hz).

1.5−1.9 (3H,m)、  1.9−2.2 
(3H,m)、  2.3−2.6 (3)1.m)、
  3.88 (IH,dJ=12.5Hz)。
1.5-1.9 (3H, m), 1.9-2.2
(3H, m), 2.3-2.6 (3)1. m),
3.88 (IH, dJ=12.5Hz).

4.15 (IH,d、J=12.5Hz>、  4.
70 (IH,m>。
4.15 (IH, d, J=12.5Hz>, 4.
70 (IH, m>.

4.87 (IH,q、J=5Hz>、  5..4−
5.7 (2H,m)。
4.87 (IH, q, J=5Hz>, 5..4-
5.7 (2H, m).

7.57 (LH,m)、  7.6=7.8 (2H
,m)、  7.9−8.1(2H,m)、  8.4
1 (IH,m)、  9.60 (IH,s)実施例
13 8O− (2R,4R,5S)−4−ホルミル−5−[(Z)−
6−メドキシカルボニルー2−へキセニル]−2−メチ
ルー1.3−ジオキサン(200mg)と2−アミノメ
チルビリジン(0,1511Q )とのメタノール(4
mQ″?および酢酸(1mQ)混液中混合物に、水素化
シアノホウ素ナトリウム(100mQ )を加え、溶液
を室温で一夜攪拌する。混合物を炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液で中和してクロロホルムで抽出する。有機抽出
液を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下に留去して残渣をシリカゲルカラム(Log
)を使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
とメタノールとの混液(30:j)で溶出して、(2R
,4R,5S)−5−[(:j)−6−メドキシカルポ
ニルー 4−(2−ピリジルメチルアミノメチル)−1。
7.57 (LH, m), 7.6=7.8 (2H
, m), 7.9-8.1 (2H, m), 8.4
1 (IH, m), 9.60 (IH, s) Example 13 8O- (2R,4R,5S)-4-formyl-5-[(Z)-
6-Medoxycarbonyl-2-hexenyl]-2-methyl-1,3-dioxane (200 mg) and 2-aminomethylpyridine (0,1511Q) in methanol (4
To a mixture in mQ''? and acetic acid (1 mQ) is added sodium cyanoborohydride (100 mQ) and the solution is stirred at room temperature overnight. The mixture is neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform. The extract is washed with brine and dried over magnesium sulfate.The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is passed through a silica gel column (Log
) and eluted with a mixture of chloroform and methanol (30:j) to give (2R
,4R,5S)-5-[(:j)-6-medoxycarponyl-4-(2-pyridylmethylaminomethyl)-1.

3−ジオキサン(165mg)を得る。3-dioxane (165 mg) is obtained.

’H NMR (CDCl2)δppm : 1.33
 (3H.d,J=5Hz>。
'H NMR (CDCl2) δppm: 1.33
(3H.d, J=5Hz>.

1、40 (1)1.m)、 1.6−1.8 (2H
.m)、 1.9−2、0 (2H.m)、 2.0−
2.2 (3)1,m)、 2.32(2)1.d、J
=7.5Hz)、  2.48 (1M、m>、  2
.63(IHJd、J=3.5. 12.5)1z>、
  2.90 (IH,dd。
1,40 (1)1. m), 1.6-1.8 (2H
.. m), 1.9-2, 0 (2H.m), 2.0-
2.2 (3) 1, m), 2.32 (2) 1. d, J
=7.5Hz), 2.48 (1M, m>, 2
.. 63 (IHJd, J = 3.5. 12.5) 1z>,
2.90 (IH, dd.

J=3.5. 12.5Hz>、  3.66 (3H
,s)、  3.70(IH,m)、  3.95 (
2)1.m)、  4.01  (IH,m)。
J=3.5. 12.5Hz>, 3.66 (3H
,s), 3.70(IH,m), 3.95(
2)1. m), 4.01 (IH, m).

4.74 (LH,q、J=5Hz)、 5.3−5.
6 (2)1.m>。
4.74 (LH, q, J=5Hz), 5.3-5.
6 (2)1. m>.

7.07 (LH,dd、J=5. 7.5Hz>、 
 7.32 (IH,d。
7.07 (LH, dd, J=5.7.5Hz>,
7.32 (IH, d.

J=7.5Hz)、  7.66 (LH,dt、、C
1,5,10Hz)。
J=7.5Hz), 7.66 (LH, dt,,C
1, 5, 10Hz).

8.56 (IH,d、J:514z)実施例14 実施例3と同様にして下記化合物を得る。8.56 (IH, d, J: 514z) Example 14 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.

(2R,4R,5S)−5−[(Z)−6−カルポキシ
ー2−ヘキセニルツー2−メチル−4−(2−ピリジル
メチルアミンメチル)−1,3−ジオキサン。
(2R,4R,5S)-5-[(Z)-6-carpoxy-2-hexenyl-2-methyl-4-(2-pyridylmethylaminemethyl)-1,3-dioxane.

IHNMR(CDC13)Sppm : 1.27 (
1)1.m)、 1.30(IH,dJ45)1z>、
 1.45 (IH,m)、 1.5−1.8(2H,
m)、 2.05 (LH,m)、 2.2−2.4 
(4H,m)。
IHNMR (CDC13) Sppm: 1.27 (
1)1. m), 1.30 (IH, dJ45) 1z>,
1.45 (IH, m), 1.5-1.8 (2H,
m), 2.05 (LH, m), 2.2-2.4
(4H, m).

2.8−3.0 (2H,m)、 3.72 (IH,
dd、J=1.5゜11.5Hz>、 3.9−4.2
 (4H,m>、 4.73 (IH,q。
2.8-3.0 (2H, m), 3.72 (IH,
dd, J=1.5゜11.5Hz>, 3.9-4.2
(4H, m>, 4.73 (IH, q.

J=5)+z>’、 5.3−5.6 (2H,m)、
 5.94 (IH。
J=5)+z>', 5.3-5.6 (2H, m),
5.94 (IH.

ブロード>、  7.2−7.4  (2H,m)、 
 7.72  (IH,dt。
Broad>, 7.2-7.4 (2H, m),
7.72 (IH, dt.

J−1,5,10Hz>、  8.65 (IH,d、
J=5Hz)実施例15 (2R,4R,53)−4−ヒドロキシメチル−5−[
(Z)−6−メドキシカルポニルーキセニルツー2−メ
チル−1.3−ジオキサン(272mg)のN.N−ジ
メチルホルムアミド(10mm)溶液に、水素化ナトリ
ウム( 80+ng,油中60%)および塩化2−ピコ
リル・塩酸塩(110mg)を加え、混合物を室温で一
夜攪拌する。混合物の反応を塩化アンモニウム飽和水溶
液で停止させて、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層
を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に留去して残渣を酢酸エチルを溶出液として調
製TLcにより精製して、(2R’,4R.5S)−5
−[(Z)−6−メドキシカルボニルー2−へキセニル
]−2−メチル−4−( 2−ピリジルメトキシメチル
)−1,’sージオキサン(201mg)を淡黄色油状
物として得る。
J-1,5,10Hz>, 8.65 (IH, d,
J=5Hz) Example 15 (2R,4R,53)-4-hydroxymethyl-5-[
N.I. of (Z)-6-medoxycarponyl-xenyl-2-methyl-1,3-dioxane (272 mg). To a solution in N-dimethylformamide (10 mm) are added sodium hydride (80+ng, 60% in oil) and 2-picolyl chloride hydrochloride (110 mg) and the mixture is stirred at room temperature overnight. The mixture is quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution and the solution is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by preparative TLc using ethyl acetate as eluent to give (2R',4R.5S)-5
-[(Z)-6-Medoxycarbonyl-2-hexenyl]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxymethyl)-1,'s-dioxane (201 mg) is obtained as a pale yellow oil.

’H NMR (CDCl2)Sppm : 1.35
 (3H.d.、C5.”5Hz)。
'H NMR (CDCl2) Sppm: 1.35
(3H.d., C5.”5Hz).

1、47 (IH,m)、 1.6−1.8 (3H.
m>、 1.9−2.2(3H,m>、 2.2−2.
4 (28,m)、 2.50 (1)1.m>。
1, 47 (IH, m), 1.6-1.8 (3H.
m>, 1.9-2.2 (3H, m>, 2.2-2.
4 (28, m), 2.50 (1)1. m>.

3、57’ (IH,dd,J=5. 10Hz)、 
’3.67 <3H,s)。
3, 57' (IH, dd, J=5.10Hz),
'3.67 <3H, s).

3、74 (LH,m>、 4.00 (IH,d,J
=12Hz)。
3,74 (LH,m>, 4.00 (IH,d,J
= 12Hz).

4、13 (LH.m>、 4.70 <2H.ABq
.J=13Hz)。
4, 13 (LH.m>, 4.70 <2H.ABq
.. J=13Hz).

4、78 (IH,qJ=5.5Hz>、 5.3−5
.6 (2H,m>。
4, 78 (IH, qJ=5.5Hz>, 5.3-5
.. 6 (2H, m>.

7、19 (1)1.ddJ=5. 7Hz)、 7.
45 (IH,d。
7, 19 (1)1. ddJ=5. 7Hz), 7.
45 (IH, d.

J=8Hz)、 7.71 (IH.dt.J=1.5
. 8)1z)。
J=8Hz), 7.71 (IH.dt.J=1.5
.. 8) 1z).

8、55 (LM,’d.J=5Hz)実施例16 実施例3と同様にして下記化合物を得る。8, 55 (LM,'d.J=5Hz) Example 16 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.

(2R.4R,ss)−s−[(z)−s−カルホキシ
ー2−へキセニル]−2−メチル−4−(2−ピリジル
メトキシメチル)−1.3−ジオキサン。
(2R.4R,ss)-s-[(z)-s-carfoxy2-hexenyl]-2-methyl-4-(2-pyridylmethoxymethyl)-1,3-dioxane.

IH NMR (CDC1a)& ppm : 1.3
3 (3H.d.J=5Hz)。
IH NMR (CDC1a) & ppm: 1.3
3 (3H.d.J=5Hz).

1、49 (IH.m)、 1.6−1.9 (3H.
m)、 2.0−2.3(4H.m)、  2.38 
(2H.t.J=7Hz)、  3.6−3.8(21
(、m)、  4.0−4,1 (2H.m)、  4
、70 (2H。
1, 49 (IH.m), 1.6-1.9 (3H.
m), 2.0-2.3 (4H.m), 2.38
(2H.t.J=7Hz), 3.6-3.8 (21
(, m), 4.0-4,1 (2H.m), 4
, 70 (2H.

ABq,J=13Hz)、 4.77 (IH.q.J
=5Hz>、 5.4−5、6 (2H,m)、  7
.33 (IH.dd.J=5.  7Hz)。
ABq, J=13Hz), 4.77 (IH.q.J
=5Hz>, 5.4-5, 6 (2H, m), 7
.. 33 (IH.dd.J=5.7Hz).

7、48 (IH,d,J=8)1z)、 7.80 
(IH.dt。
7, 48 (IH, d, J=8) 1z), 7.80
(IH.dt.

J=1.5. 8)1z>、 8.69 (1)1’,
d.J=5Hz) 一実施例17 (2R,4R,5S)−4−ヒドロキシメチル−5−[
(Z)−6−メドキシカルボニルー2−一\キセニルコ
ー2−メチル−1,3−ジオキサン(108mg)のピ
リジン(0,5m党)溶液に、フェニルイソシアネート
(Q、1mQ)を加え、混合物を室温で30分間攪拌す
る。水(t、mg)を加えてエーテルで抽出し、有機層
を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
下に留去し、粗生成物を調製rLc(溶出液;ヘキサン
:エーテル=1=1)で精製シテ、(2R,4R,5S
)−5−[(Z)−6−メドキシカルポニルー 2ーメチルー4ーフェニルカルバモイルオキシメチル−
1,3−ジオキサン( 140mg )を得る。
J=1.5. 8) 1z>, 8.69 (1) 1',
d. J=5Hz) Example 17 (2R,4R,5S)-4-hydroxymethyl-5-[
Phenyl isocyanate (Q, 1 mQ) was added to a solution of (Z)-6-medoxycarbonyl-2-1xenyl-2-methyl-1,3-dioxane (108 mg) in pyridine (0.5 mQ), and the mixture was Stir for 30 minutes at room temperature. Add water (t, mg) and extract with ether, and the organic layers are combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified using prepared rLc (eluent; hexane:ether = 1 = 1), (2R, 4R, 5S
)-5-[(Z)-6-medoxycarponyl-2-methyl-4-phenylcarbamoyloxymethyl-
1,3-dioxane (140 mg) is obtained.

’H NMR (CDCl2)δppm : 1.36
 (3H,d,J=5Hz>。
'H NMR (CDCl2) δppm: 1.36
(3H, d, J=5Hz>.

1、4,−1.8 (3H.m)、 2.0−2.3 
(3H.m)、 2.33(2H.t,J=7Hz)、
 2.4−2.6 (IH.m)、 3.67(3H,
s)、 3.72 (IH,m)、 3.95−4.2
5 (41(。
1, 4, -1.8 (3H.m), 2.0-2.3
(3H.m), 2.33 (2H.t, J=7Hz),
2.4-2.6 (IH.m), 3.67 (3H,
s), 3.72 (IH, m), 3.95-4.2
5 (41(.

m)、 4.75 (LH.q.J:5Hz>、 5.
3−5.6 (2H。
m), 4.75 (LH.q.J:5Hz>, 5.
3-5.6 (2H.

m)、  6.94  (IH,br  s)、  7
.07  (IH,m)。
m), 6.94 (IH, br s), 7
.. 07 (IH, m).

7、3−7.5 (4H,m> 実施例18 (2R.4R.5S)−5−[(Z)−6−メドキシカ
ルボニルー2−ヘキセニルコーク−メチル−4−フェニ
ルカルバモイルオキシメチル−3−ジオキサン(140
mg)のメタノール(2mQ)溶液に、IN水酸化ナト
リウム水溶液(1mu)を加え、室温で90分間攪拌す
る。反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸で
中和して酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を蒸発乾固して粗生成
物を調製TLC (溶出液;エーテル:ジシクロロメタ
ン≠1=1)で精製して、(2R,4R,5S)−5−
[(Z)−6−カルボキシ−2−へキセニル]ー2ーメ
チルー4ーフェニルカルバモイルオキシメチル− る。
7, 3-7.5 (4H, m> Example 18 (2R.4R.5S)-5-[(Z)-6-Medoxycarbonyl-2-hexenylcoke-methyl-4-phenylcarbamoyloxymethyl- 3-dioxane (140
IN sodium hydroxide aqueous solution (1 mu) is added to a methanol (2 mQ) solution of Mg), and the mixture is stirred at room temperature for 90 minutes. The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and the residue was neutralized with acetic acid and extracted with ethyl acetate. The organic layers are combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product was prepared by evaporating the solution to dryness and purified by TLC (eluent; ether: dicyclomethane≠1=1) to give (2R,4R,5S)-5-
[(Z)-6-carboxy-2-hexenyl]-2-methyl-4-phenylcarbamoyloxymethyl.

IH.NMR  (、CD(:13)δppm  : 
 1.35  (3H.d,J=5Hz>。
IH. NMR (, CD(:13)δppm:
1.35 (3H.d, J=5Hz>.

1、4−1.13 (3H.m>、 2.−0−2.3
 (3H,+n)、 2.38、(2H,t.J=7H
z>、 2.4−2.6 (IH.m)、 3.73(
LH.m)、 4.0−4.4 (4H.m)、 4.
75 (18,q。
1, 4-1.13 (3H.m>, 2.-0-2.3
(3H, +n), 2.38, (2H, t.J=7H
z>, 2.4-2.6 (IH.m), 3.73 (
LH. m), 4.0-4.4 (4H.m), 4.
75 (18, q.

J=5Hz)、  5.3−5.6 (2H.m)、 
 6.88 (IH。
J=5Hz), 5.3-5.6 (2H.m),
6.88 (IH.

br s)、 7.0−7.15 (11(、m)、7
.3−7.5(4H, m) 東111す 〇 (2R,4R.5S)−4−ヒドロキシメチル−5−[
(Z)−6−メドキシカルボニルー2−ヘキセニルコー
ク−メチル−1.3−ジオキサン(456mg)のピリ
ジン(2ma)溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(
 ’640mg )を加え、混合物を室温で2時間攪拌
する。水( 1omQ)を混合物に加えて酢酸エチルで
抽出し、有機層を戻酸水素ナトリウム水溶液(5m11
)および食塩水(5m11)で洗浄し、粗生成物溶液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し
、粗生成物をジメチルスルホキシド( z mu. )
に溶解してブタルイミドカリウム( 550mg )を
加え、混合物を100℃で6時間攪拌する。反応混合物
を冷却して水に加え、エーテルで抽出する。有機層を合
わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去し、粗生成物を調製ILCで精製して、(2R,4
R,5S)−5−[(Z)−6−メドキシカルボニルー
2−へキセニルコー2−メチルー4−フタルイミドメチ
ル−1,3−ジオキサン(400mg )を得る。
br s), 7.0-7.15 (11(, m), 7
.. 3-7.5 (4H, m) East 111su〇 (2R, 4R.5S)-4-hydroxymethyl-5-[
To a solution of (Z)-6-medoxycarbonyl-2-hexenylcok-methyl-1,3-dioxane (456 mg) in pyridine (2 ma) was added p-toluenesulfonyl chloride (
'640 mg) is added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Water (1 omQ) was added to the mixture, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was returned to aqueous sodium hydrogen oxide solution (5 ml
) and brine (5 ml) and dry the crude product solution over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was dissolved in dimethyl sulfoxide (z mu.).
Potassium butylimide (550 mg) is added in solution and the mixture is stirred at 100° C. for 6 hours. The reaction mixture is cooled, added to water and extracted with ether. The organic layers are combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the crude product was purified by preparative ILC to give (2R,4
R,5S)-5-[(Z)-6-medoxycarbonyl-2-hexenyl-2-methyl-4-phthalimidomethyl-1,3-dioxane (400 mg) is obtained.

IHNMR(CDCl2)Sppm : 1.28 (
3H,dJ=5Hz)。
IHNMR (CDCl2) Sppm: 1.28 (
3H, dJ=5Hz).

1.3−1.9 (4H,m)、 2.0−2.5 (
5H,m)、 2.63(IH,m)、 3.69 (
3H,s)、 3.6−3.8 (2H,m)。
1.3-1.9 (4H, m), 2.0-2.5 (
5H, m), 2.63 (IH, m), 3.69 (
3H,s), 3.6-3.8 (2H,m).

4.00 (2H,m)、 4.18 (IH,m>、
 4.63 (LH。
4.00 (2H, m), 4.18 (IH, m>,
4.63 (LH.

q、J=51:z>、 5.3−5.6 (2H,m)
、 7.7−7.9(4H,m) (2R,4R,5S)−5−[(Z’)−6−メドキシ
カルポニルー ー4ーフタルイミドメチル−1.3−ジオキサン( 5
4mg ) o> xタノ−ル( 2 mQ ) 溶液
ニ、ヒドラジン・−水化物( 0. 00711111
 )を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。溶媒を減圧
下に留去し、粗生成物を調製ILC (溶出液;クロロ
ホルム:メタノール:濃アンモニア水=85: 15:
 0.1)で精製して、(2R.4R.5S)−4−ア
ミノメチル−5−[(Z)−6−メドキシカルポニルー
セニル]ー2ーメチルー1.3ージオキサン(13mg
)を得る。
q, J=51:z>, 5.3-5.6 (2H, m)
, 7.7-7.9(4H,m) (2R,4R,5S)-5-[(Z')-6-medoxycarponyl-4-phthalimidomethyl-1,3-dioxane (5
4mg) o>xTanol (2 mQ) solution hydrazine-hydrate (0.00711111
) and the mixture is stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure and a crude product was prepared by ILC (eluent; chloroform: methanol: concentrated ammonia water = 85: 15:
(2R.4R.5S)-4-aminomethyl-5-[(Z)-6-medoxycarponylucenyl]-2-methyl-1.3-dioxane (13 mg
).

’H NMR (CDCl2)Sppn+ : 1.3
3 (3H.d,J=5Hz)。
'H NMR (CDCl2)Sppn+: 1.3
3 (3H.d, J=5Hz).

1、69 (2H.m)、 1.9−2.2 (3H.
m>、、2.32(2H.t,J=7.6Hz)、 2
.3−2.6 (2H.m)、 2、71(LH,’m
>、 2.94 (LH.dd,J=9. 13Hz)
、 3.68(38,s)、 3.65−3.85 (
2H.m)、 3.98 (IH。
1, 69 (2H.m), 1.9-2.2 (3H.m)
m>, 2.32 (2H.t, J=7.6Hz), 2
.. 3-2.6 (2H.m), 2,71 (LH,'m
>, 2.94 (LH.dd, J=9.13Hz)
, 3.68 (38,s), 3.65-3.85 (
2H. m), 3.98 (IH.

d,J=11.2Hz>、 4.73 (LH.q,J
=5Hz>、 5.3−5、6 (2H.m) (2R.4R.5 s)−4−アミノメチル−5−[(
Z)−6−メドキシカルボニルー2−ヘキセニルコーク
−メチル−1.3−ジオキサン(13mg)のピリジン
( ’O.’3+all )溶液に、ベンジルイソシア
ネート( 0. ozmQ)を加え、混合物を室温で6
0分間攪拌する。水(0.1m立)を加え、溶媒を減圧
下に留去して、(2R,4R.5S)−4−(3−ベン
ジルウレイドメチル)−5−[ (Z)−6−メドキシ
カルボニルー2−ヘキセニル]−2−メチル−1.3−
ジオキサンを残渣として得る。残渣をメタノール(1.
5111fl)に溶解し、IN水酸化ナトリウム水溶液
( 0. 311111 )を加え、室温で4時間攪拌
する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、残渣をIN
塩酸で中和して酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ
て無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を蒸発乾固し、
粗生成物を調製ILC(溶出液;酢酸エチル)で精製し
て、(2R。
d, J=11.2Hz>, 4.73 (LH.q, J
=5Hz>, 5.3-5,6 (2H.m) (2R.4R.5 s)-4-aminomethyl-5-[(
Z)-6-Medoxycarbonyl-2-hexenyl coke-methyl-1,3-dioxane (13 mg) in pyridine ('O.'3+all) was added benzyl isocyanate (0. ozmQ) and the mixture was stirred at room temperature. 6
Stir for 0 minutes. Water (0.1 mL) was added and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (2R,4R.5S)-4-(3-benzylureidomethyl)-5-[(Z)-6-medoxycarboxylate. Ni-2-hexenyl]-2-methyl-1.3-
Dioxane is obtained as a residue. The residue was dissolved in methanol (1.
5111 fl), add IN aqueous sodium hydroxide solution (0.311111 fl), and stir at room temperature for 4 hours. The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure and the residue was
Neutralize with hydrochloric acid and extract with ethyl acetate. The organic layers are combined and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporate the solution to dryness,
The crude product was purified by preparative ILC (eluent; ethyl acetate) (2R.

4R,5S)−4−(3−ベンジルウレイドメチル)−
5−[(Z)−6−カルボキシ−2−ヘキセニル]−2
−メチル−1.3−ジオキサン(20mg)を得る。
4R,5S)-4-(3-benzylureidomethyl)-
5-[(Z)-6-carboxy-2-hexenyl]-2
-Methyl-1,3-dioxane (20 mg) is obtained.

IH NMR (CIjC13)Sppm : 1.2
2 (3H.d.J=5Hz)。
IH NMR (CIjC13) Sppm: 1.2
2 (3H.d.J=5Hz).

1、68 (2H.m>、 1.9−2.3 (3H.
m)、 2.32(2H.t.J=6.5Hz)、 3
.18 (IH.m)、 3.38(18,m)、 3
.6−4.1 (3H,m>、 4.2−4.4 (2
1。
1, 68 (2H.m>, 1.9-2.3 (3H.m)
m), 2.32 (2H.t.J=6.5Hz), 3
.. 18 (IH.m), 3.38 (18,m), 3
.. 6-4.1 (3H, m>, 4.2-4.4 (2
1.

m)、 4.63 (IH.q.J=5Hz)、 5.
3−5.7 (3H。
m), 4.63 (IH.q.J=5Hz), 5.
3-5.7 (3H.

m)、7、1−7、4 (5H.m) 実施例20 IJIJ (2R,4R,5S)−4−アミノメチル−5−[(Z
)−6−メドキシカルボニルー2−ヘキセニル]−2−
メチル−1,3−ジオキサン(35mg)の酢酸エチル
(2,amQ)溶液に、N、 N’ −ジシクロへキシ
ルカルボジイミド(33,6mg )およびベンジルグ
リオキシルrjl (27mg )を加え、混合物を室
温で一夜攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を
減圧下に留去して、(2R,4R。
m), 7,1-7,4 (5H.m) Example 20 IJIJ (2R,4R,5S)-4-aminomethyl-5-[(Z
)-6-Medoxycarbonyl-2-hexenyl]-2-
To a solution of methyl-1,3-dioxane (35 mg) in ethyl acetate (2,amQ) were added N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (33,6 mg) and benzylglyoxyl rjl (27 mg), and the mixture was incubated at room temperature overnight. Stir. The reaction mixture was filtered and the filtrate's solvent was distilled off under reduced pressure to give (2R, 4R.

5s)−4−ベンジルグリオキシロイルアミノメチル−
5−[(Z)−a−メトキシカルボニル−2−へキセニ
ル]−2−メチルー1,3−ジオキサンを残渣として得
る。残渣をメタノール(1,5m+1)に溶解し、1.
5N水酸化ナトリウム水溶液(0,smu)を加えて室
温で2時間攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去
して残渣をIN塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出する。
5s)-4-benzylglyoxyroylaminomethyl-
5-[(Z)-a-methoxycarbonyl-2-hexenyl]-2-methyl-1,3-dioxane is obtained as a residue. Dissolve the residue in methanol (1.5m+1) and add 1.
Add 5N aqueous sodium hydroxide solution (0, smu) and stir at room temperature for 2 hours. The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure and the residue was neutralized with IN hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.

有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液
を蒸発乾固し、粗生成物を調製TLC(クロロホルム:
酢酸エチル−1:1)で精製して、(2R,4R。
The organic layers are combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was evaporated to dryness and the crude product was prepared by TLC (chloroform:
Purification with ethyl acetate (1:1) yielded (2R,4R.

5S)4−ベンジルグリオキシロイルアミノメチル−5
−[(Z)−6−カルボキシ−2−へキセニルコー2−
メチルー1.3−ジオキサン(12mg)を得る。
5S) 4-benzylglyoxyroylaminomethyl-5
-[(Z)-6-carboxy-2-hexenylco2-
Methyl-1,3-dioxane (12 mg) is obtained.

’HNMR(CDCl2)δppm : 1.30 (
3H,d、J=5Hz)。
'HNMR (CDCl2) δppm: 1.30 (
3H, d, J = 5Hz).

1.5−1.8  (2H,m)、   2.(1−2
,2(2H,m)、   2.36(2H,t、J=7
Hz>、 2.47 (IH,m>、 3.21 (L
H。
1.5-1.8 (2H, m), 2. (1-2
, 2 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=7
Hz>, 2.47 (IH, m>, 3.21 (L
H.

m)、 3.5−4.0 (48,m)、 4.22 
(2H,s)。
m), 3.5-4.0 (48, m), 4.22
(2H, s).

4.67 (IH,q、J=5Hz)、 5.3−5.
6 (2H,m)。
4.67 (IH, q, J=5Hz), 5.3-5.
6 (2H, m).

7.1−7.4 (5H,m) 実施例21 (以千体b) (2R,4R,5S ) −4−ホルミル−5−[(Z
)−6−メドキシカルボニルー2−ヘキセニルコー2−
メチル−1,3−ジオキサン(47mg)のエタノール
(1誰)溶液に、テノヒドラジン(27mg)を加え、
混合物を室温で1時間攪拌し、次いで水素化シアノホウ
素ナトリウム(20mg)と酢酸(0,z5mc )と
を加えて混合物を1時間攪拌する。次階水素ナトリウム
水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を合わせ
て無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
して得る(2R,4R,5S)−5−[(Z)−6−メ
!−キシカルボニル−2−へキセニルコー2−メチル−
4−(N’ −テノイルとドラジノ)メチル−1゜3−
ジオキサンの残渣をメタノール(2mA)に溶解し、I
N水酸化ナトリウム水溶液(0,4m+1)を加えて室
温で4時間攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去
し、残渣をIN塩酸で中和してクロロホルムで抽出する
。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧下に留去し、粗生成物を調製TLC(溶出液;
酢酸エチル)で精製して、(2R,4R,5S)−5−
[(Z)−6−カルボキシ−2−へキセニルコー2−メ
チル−4−(N’  −テノイルヒドラジノ)メチル−
1,3−ジオキサン(55mg)を得る。
7.1-7.4 (5H, m) Example 21 (1,000 bodies b) (2R,4R,5S) -4-formyl-5-[(Z
)-6-Medoxycarbonyl-2-hexenyl-2-
Add tenohydrazine (27 mg) to a solution of methyl-1,3-dioxane (47 mg) in ethanol (1 liter),
The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, then sodium cyanoborohydride (20 mg) and acetic acid (0,z5mc) are added and the mixture is stirred for 1 hour. Next, an aqueous sodium hydrogen solution is added and extracted with chloroform, and the organic layers are combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure to obtain (2R,4R,5S)-5-[(Z)-6-me! -xycarbonyl-2-hexenyl-2-methyl-
4-(N'-thenoyl and drazino)methyl-1゜3-
The dioxane residue was dissolved in methanol (2 mA) and I
Add N aqueous sodium hydroxide solution (0.4 m+1) and stir at room temperature for 4 hours. The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and the residue was neutralized with IN hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layers are combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the crude product was subjected to preparative TLC (eluent;
(2R,4R,5S)-5-
[(Z)-6-carboxy-2-hexenyl-2-methyl-4-(N'-thenoylhydrazino)methyl-
1,3-dioxane (55 mg) is obtained.

’HNMR(CDCl2)δppm : 1.34 (
3H,d、J=5)1z)。
'HNMR (CDCl2) δppm: 1.34 (
3H, d, J=5)1z).

1.5−1.9 (2H,m>、 4.0−2.5 (
4H,m)、 2.36(2H,t、J=7Hz>、 
8.03 (IH,dd、J=3.8゜12.5)1z
)、 3゜18 (IH,dd、J=8.1.12.5
Hz)。
1.5-1.9 (2H, m>, 4.0-2.5 (
4H, m), 2.36 (2H, t, J=7Hz>,
8.03 (IH, dd, J=3.8°12.5)1z
), 3゜18 (IH, dd, J=8.1.12.5
Hz).

3.74 (2H,m)、 4.04 (3H,m>、
 4.75 (IH。
3.74 (2H, m), 4.04 (3H, m>,
4.75 (IH.

q、J=5Hz)、 5.3−5.6 (2H,m)、
 7.10 (IH。
q, J=5Hz), 5.3-5.6 (2H, m),
7.10 (IH.

m)、 7.55 (2H,m> (以千示b) 実施例22 (1〉 ジイソプロピルアミン(0,351d ’Iとn−ブチ
ルリチウム(1,7mi、ヘキサン中1.5M溶液)と
から常法により調製したリチウムジイソプロピルアミド
(2,40ミリモル)のテトラヒドロフラン(5躯)溶
液に、テトラヒドロフラン(211111)中4−オキ
ソテトラヒドロビラン(220mg )を−78℃で加
え、混合物を同温で30分間攪拌する。この溶液にテト
ラヒドロフラン(2m1l)中(Z>−7−プロモー5
−ヘプタン酸メチル(500mg)を−78℃で加える
。室温で5時間攪拌後、混合物の反応を塩化アンモニウ
ム飽和水溶液で停止せしめ、溶液を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を順次水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して残渣をシリ
カゲルカラム(10g)を使用するクロマトグラフィー
に付し、n−ヘキサンと酢酸エチルとの混液(4:1)
で溶出して、3−[(Z:)−6−メトキシカルボニル
ー2−へキセニル〕−4−才キソーテトラヒドロビラン
(100mg)を無色油状物として得る。
Example 22 (1) From diisopropylamine (0,351d'I and n-butyllithium (1,7mi, 1.5M solution in hexane) To a solution of lithium diisopropylamide (2.40 mmol) in tetrahydrofuran (5 volumes) prepared by a conventional method, 4-oxotetrahydrobilane (220 mg) in tetrahydrofuran (211111) was added at -78°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Stir.This solution was added with (Z>-7-promo 5) in tetrahydrofuran (2ml).
- Add methyl heptanoate (500 mg) at -78°C. After stirring for 5 hours at room temperature, the mixture is quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution and the solution is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed sequentially with water and brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to chromatography using a silica gel column (10 g), and a mixture of n-hexane and ethyl acetate (4:1) was added.
Elution with 3-[(Z:)-6-methoxycarbonyl-2-hexenyl]-4-year-old xotetrahydrobilane (100 mg) was obtained as a colorless oil.

IHNMR(CDCl2)δppm : 1.6−1.
8 (2H,m)、 2.0−2.2 <2H,m>、
 2.34 (2H,t、J:8Hz>、 2.4−2
.7 (4H,m)、 3.42 (IH,dd、J=
9.11Hz)。
IHNMR (CDCl2) δppm: 1.6-1.
8 (2H, m), 2.0-2.2 <2H, m>,
2.34 (2H, t, J: 8Hz>, 2.4-2
.. 7 (4H, m), 3.42 (IH, dd, J=
9.11Hz).

3.77 (11,dt、J=4.11Hz)、 3.
98 <IH,m)。
3.77 (11, dt, J=4.11Hz), 3.
98 <IH, m).

4.1−4.3 (2H,m>、 5.25−5.35
 (2H,m>塩化(メトキシメチル)トリフェニルホ
スホニウム(s、t7g)のジメチルスルホキシド(2
0111Q )溶液に、水素化ナトリウム(370mg
、油中60%)とジメチルスルホキシド(zsmQ)と
から調製したジムシルナトリウムを室温で加える。室温
で30分間攪拌後、この混合物にジメチルスルホキシド
(2賊)中3−[(Z)−6−メドキシカルボニルー2
−へキセニルコー4−オキソテトラヒドロピラン(74
0mg)を加え、この溶液を室温でさらに4時間攪拌す
る。反応混合物を水(1oomQ)と酢酸エチル(10
0m11 )との混液中に注ぎ、有機層を分取して順次
水および食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を減圧下に留去して残渣をシリカゲルカラム(3
0g)を使用するクロマトグラフィーに付し、n−ヘキ
サンと酢酸エチルとの混液(4:’i)で溶出して、3
−[:(Z)−6−メドキシカルボニルー2−ヘキセニ
ル]−4−メトキシメチレンテトラヒドロピラン(27
9mg)を無色油状物として得る。
4.1-4.3 (2H, m>, 5.25-5.35
(2H, m>(methoxymethyl)triphenylphosphonium chloride (s, t7g) in dimethyl sulfoxide (2
0111Q) solution, add sodium hydride (370 mg
, 60% in oil) and dimethyl sulfoxide (zsmQ) is added at room temperature. After stirring for 30 minutes at room temperature, the mixture was diluted with 3-[(Z)-6-medoxycarbonyl-2 in dimethyl sulfoxide (2).
-hexenyl-4-oxotetrahydropyran (74
0 mg) is added and the solution is stirred for a further 4 hours at room temperature. The reaction mixture was mixed with water (1oomQ) and ethyl acetate (10
The organic layer was separated, washed sequentially with water and brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified using a silica gel column (3
0 g) and eluted with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (4:'i) to give 3
-[:(Z)-6-Medoxycarbonyl-2-hexenyl]-4-methoxymethylenetetrahydropyran (27
9 mg) as a colorless oil.

’HNMR(CDCl2)δ ppm  :  1.6
−1.8  (3H,m)、   1.9−2.2 (
3)1.m)、  2.2−2.4 (4H,m)、 
 3.2−3.7(3H,m>、  3.55 (3H
,s)、  3.67 (3)(、s)。
'HNMR (CDCl2) δ ppm: 1.6
-1.8 (3H, m), 1.9-2.2 (
3)1. m), 2.2-2.4 (4H, m),
3.2-3.7 (3H, m>, 3.55 (3H
,s), 3.67 (3)(,s).

3.7−3.9 (2H,m)、  5.3−5.5 
(2)1.m>、  5.84(IH,5) 3−[(Z)−6−メドキシカルボニルー2−ヘキセニ
ルツー4−メトキシメチレンテトラヒドロピランのメタ
ノール(10mfl )と50%トリフルオロ酢酸水溶
液(10mm )との混合物溶液を室温で1時間攪拌し
、溶媒を減圧下に留去して、4−ホルミル−□3−[(
z’)−6−メドキシカルポニルー2−へキセニル]テ
トラヒドロビランを残渣として得る。残渣をメタノール
( 10m11 )に溶解する。
3.7-3.9 (2H, m), 5.3-5.5
(2)1. m>, 5.84 (IH, 5) 3-[(Z)-6-medoxycarbonyl-2-hexenyl-4-methoxymethylenetetrahydropyran in methanol (10 mfl) and 50% trifluoroacetic acid aqueous solution (10 mm). The mixture solution was stirred at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 4-formyl-□3-[(
z')-6-Medoxycarponyl-2-hexenyl]tetrahydrobilane is obtained as a residue. The residue is dissolved in methanol (10ml).

溶液に4−フェニルセミカルバジド( 200mg) 
オよび水素化シアノホウ素ナトリウム(100mg)を
加え、混合物を室温で2時間攪拌する。混合物をクロロ
ホルム( 50mm )で希釈し、溶液を順次次酸水素
ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄す     
  □る。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラム(10g)を
使用するクロマトグラフィーに付し,n−ヘキサンと酢
酸エチルとの混液(3:1)で溶出して.3−[(Z)
−6−メドキシカルポニルー2−ヘキセニル]−4−(
4−フェニルセミカルバジドメチル)テトラヒドロビラ
ン(266mg)を淡黄色油状物として得る。
4-phenyl semicarbazide (200 mg) in solution
and sodium cyanoborohydride (100 mg) are added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was diluted with chloroform (50 m m ) and the solution was washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen oxide solution and brine.
□Ru. The solution is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column (10 g), eluting with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (3:1). 3-[(Z)
-6-Medoxycarponyl-2-hexenyl]-4-(
4-Phenylsemicarbazidomethyl)tetrahydrobilane (266 mg) is obtained as a pale yellow oil.

’H NMR (CDCl2)δppm : 1.4−
1.7 (58,m)、 L9−2、2 (4)1.m
>、 2.2−2.4 (3H.m)、 2.7−3.
0(2H,m>、 3.3−3.5 (2H,m)、 
3.69 (3H,s)。
'H NMR (CDCl2) δppm: 1.4-
1.7 (58, m), L9-2, 2 (4)1. m
>, 2.2-2.4 (3H.m), 2.7-3.
0 (2H, m>, 3.3-3.5 (2H, m),
3.69 (3H, s).

3、7−4.1 (2H,m)、 5.2−5.5 (
2H.m)、 5.97(1M,s)、 7.04 (
IH,t.J=7Hz)、 7.28 (3H。
3, 7-4.1 (2H, m), 5.2-5.5 (
2H. m), 5.97 (1M, s), 7.04 (
IH, t. J=7Hz), 7.28 (3H.

m)、 7.34 (IH.s)、 7.45 (2H
.m>、 8.10(LH,s) (4〉実施例3と同様にして下記化合物を得る。
m), 7.34 (IH.s), 7.45 (2H.
.. m>, 8.10 (LH, s) (4) The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.

3−[(Z)−6−カルボキシ−2−ヘキセニル]−4
−(4−フェニルセミカルバジドメチル)テトラヒドロ
ビラン。
3-[(Z)-6-carboxy-2-hexenyl]-4
-(4-phenylsemicarbazidomethyl)tetrahydrobilane.

IH NMR (CDCl2)δppm : 1.5−
1.8 (4H.m) 2.0−2、2 (4H.m)
、 2.36 (2H.t.J=7Hz)、 2.80
(LH,m)、 2.96 (LH.m>、 3.09
 (IH.m)。
IH NMR (CDCl2) δppm: 1.5-
1.8 (4H.m) 2.0-2, 2 (4H.m)
, 2.36 (2H.t.J=7Hz), 2.80
(LH,m), 2.96 (LH.m>, 3.09
(IH.m).

3、3−3.6 (2H,m)、 3.77 (IH.
m>、 3.9−4.0(2H.m>、  5.4−5
.6 (2H,m)、  7.05 (IH.t。
3, 3-3.6 (2H, m), 3.77 (IH.
m>, 3.9-4.0 (2H.m>, 5.4-5
.. 6 (2H, m), 7.05 (IH.t.

、J=8Hz>、、 7,2−7.4 (3H.m>、
 7.33 (114)。
, J=8Hz>, 7,2-7.4 (3H.m>,
7.33 (114).

7、4−7.、5 (2H,m>、  8.15 (I
H.s)塞】d1輩   〜 (2R.4R,5S)−4−アミノメチル−5−[(Z
)−6−カルボキシ−2−へキセニル]=2ーメチル−
1.3−ジオキサン(50n+g)のピリジン( 0.
 51111 )溶液に、フェニルイソシアネート( 
0. 111111 )を加え、室温で1時間攪拌する
。この混合物に水( 1m11)を加えて2時間攪拌す
る。反応混合物を酢酸エチルで希釈して有機層をIN塩
酸で洗浄する。有機層の溶媒を減圧下に留去し、粗製残
渣を調製ILCで精製して、(2R,4R。
7, 4-7. , 5 (2H,m>, 8.15 (I
H. s) Block] d1 senior ~ (2R.4R,5S)-4-aminomethyl-5-[(Z
)-6-carboxy-2-hexenyl]=2-methyl-
1.3-dioxane (50n+g) in pyridine (0.
51111) solution, phenyl isocyanate (
0. 111111) and stirred at room temperature for 1 hour. Add water (1 ml) to this mixture and stir for 2 hours. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate and the organic layer is washed with IN hydrochloric acid. The solvent of the organic layer was evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by preparative ILC (2R, 4R.

5 S ) −5−[’ (Z ) −6−カルボキシ
−2−へキセニル]−2−メチル−4−(3−フェニル
ウレイドメチル)−1,3−ジオキサン(27mg)を
得る。
5S)-5-['(Z)-6-carboxy-2-hexenyl]-2-methyl-4-(3-phenylureidomethyl)-1,3-dioxane (27 mg) is obtained.

’HNMR(CDCl2)Sppm : 1.32 (
3H,d、J=5Hz)。
'HNMR (CDCl2) Sppm: 1.32 (
3H, d, J = 5Hz).

1.45 (IH,m)、 1.5−1.8 (2H,
m)、 2.0−2.4(4H,m)、 2.37 (
2H,t、J=6.5Hz)、 3.2−3.5<2H
,m)、  3.68  (IH,dd、J=11.3
. 2Hz>。
1.45 (IH, m), 1.5-1.8 (2H,
m), 2.0-2.4 (4H, m), 2.37 (
2H, t, J=6.5Hz), 3.2-3.5<2H
, m), 3.68 (IH, dd, J=11.3
.. 2Hz>.

3.94 (IH,m)、 4.03 (IH,d、J
=11.3Hz)。
3.94 (IH, m), 4.03 (IH, d, J
= 11.3Hz).

4.71 (IH,q、J=5Hz)、 5.4−5.
6 (2H,m)。
4.71 (IH, q, J=5Hz), 5.4-5.
6 (2H, m).

5.74 (1)1.br t、J=6Hz)、 7.
02 (LH,m)。
5.74 (1)1. br t, J=6Hz), 7.
02 (LH, m).

7.1−7.4 (4H,m)、 7.55 <IH,
br s)実施例24 実施例3と同様にして下記化合物を得る。
7.1-7.4 (4H, m), 7.55 <IH,
br s) Example 24 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.

(2R,4R,5S)−5−[(Z)−6−カルポキン
ー2−へキセニル]−2−メチル−4−(2−ピリジル
ヒドラゾツメチル)−1,3−ジオキサン。
(2R,4R,5S)-5-[(Z)-6-carpoquin-2-hexenyl]-2-methyl-4-(2-pyridylhydrazotumethyl)-1,3-dioxane.

’HNMR(CDC1a)Sppm : 1.41 (
3H,d、J=5Hz>。
'HNMR (CDC1a) Sppm: 1.41 (
3H, d, J = 5Hz>.

1.53  (LH,l11)、  1.6−1.9 
(2H,m)、  2.0−2.2(2H,m>、  
2.35−2.55 (4H,m)、  3.85 (
18゜dd、J=11.3. 2.5Hz)、  4.
08 (IH,d。
1.53 (LH, l11), 1.6-1.9
(2H, m), 2.0-2.2 (2H, m>,
2.35-2.55 (4H, m), 3.85 (
18°dd, J=11.3. 2.5Hz), 4.
08 (IH, d.

J=11.3Hz)、  4.55 (IH,dd、J
=5. 3Hz>。
J=11.3Hz), 4.55 (IH, dd, J
=5. 3Hz>.

4.83 (11,q、J=5Hz>、  5.4−5
.6 (2)1.m)。
4.83 (11,q, J=5Hz>, 5.4-5
.. 6 (2)1. m).

6.76  (1B、br t、J=6Hz)、  7
.25 (1)1.d。
6.76 (1B, br t, J=6Hz), 7
.. 25 (1)1. d.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R^1は水素または低級アルキル基、R^2は
カルボキシ(低級)アルキル基または保護されたカルボ
キシ(低級)アルキル基、 R^3は−CH_2NH−R^4、−CH=N−R^4
または−CH_2−R^5 {式中、R^4はアシル基、アシルアミノ基、複素環ア
ミノ基、複素環(低級)アルキル基またはアル(低級)
アルコキシ基、 R^5はアシルオキシ基または複素環(低級)アルコキ
シ基を意味する}で示される基、 Xは−O−または−CH_2−を意味する]で示される
化合物またはその塩。 2)(a)式: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中、R^1は水素または低級アルキル基、R^2は
カルボキシ(低級)アルキル基または保護されたカルボ
キシ(低級)アルキル基、 Xは−O−または−CH_2−を意味する]で示される
化合物またはその塩を、式: H_2N−R^4 [式中、R^4はアシル基、アシルアミノ基、複素環ア
ミノ基、複素環(低級)アルキル基またはアル(低級)
アルコキシ基を意味する]で示される化合物またはその
塩と反応させて、式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) (式中、R^1、R^2、R^4およびXはそれぞれ前
と同じ意味)で示される化合物またはその塩を得るか; (b)式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I b) [式中、R^1およびXはそれぞれ前と同じ意味であり
、 R^3は−CH_2NH−R^4、−CH=N−R^4
、または−CH_2−R^5 {式中、R^4は前と同じ意味であり、 R^5はアシルオキシ基または複素環(低級)アルコキ
シ基を意味する}で示される基、 R^2_aは保護されたカルボキシ(低級)アルキル基
を意味する]で示される化合物またはその塩を、カルボ
キシ保護基の脱離反応に付して、式:▲数式、化学式、
表等があります▼( I c) [式中、R^1、R^3およびXはそれぞれ前と同じ意
味であり、 R^2_bはカルボキシ(低級)アルキル基を意味する
]で示される化合物またはその塩を得るか; (c)式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) (式中、R^1、R^2、R^4およびXはそれぞれ前
と同じ意味)で示される化合物またはその塩を還元して
、式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I d) (式中、R^1、R^2、R^4およびXはそれぞれ前
と同じ意味)で示される化合物またはその塩を得るか; (d)式: ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R^1、R^2およびXはそれぞれ前と同じ意
味であり、 R^6はヒドロキシイミノメチル基またはヒドロキシメ
チル基を意味する)で示される化合物またはその塩を、
式: R^7Y(V) [式中、R^7はアル(低級)アルキル基または複素環
(低級)アルキル基、 Yは酸残基を意味する]で示される化合物と反応させて
、式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I e) [式中、R^1、R^2およびXはそれぞれ前と同じ意
味であり、 R^3_aはアル(低級)アルコキシイミノメチル基ま
たは複素環(低級)アルコキシメチル基を意味する]で
示される化合物またはその塩を得るか;または (e)式: ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、R^1、R^2およびXはそれぞれ前と同じ意
味であり、 R^8はヒドロキシメチル基またはアミノメチル基を意
味する)で示される化合物またはその塩をアシル化剤と
反応させて、式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I f) (式中、R^1、R^2およびXはそれぞれ前と同じ意
味であり、 R^3_bはアシルオキシメチル基またはアシルアミノ
メチル基を意味する)で示される化合物またはその塩を
得ることを特徴とする、式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2、R^3およびXはそれぞれ前
と同じ意味)で示される化合物またはその塩の製造法。 3)有効成分として、式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R^1は水素または低級アルキル基、R^2は
カルボキシ(低級)アルキル基または保護されたカルボ
キシ(低級)アルキル基、 R^3は−CH_2−NH−R^4、−CH=N−R^
4または−CH_2−R^5 {式中、R^4はアシル基、アシルアミノ基、複素環ア
ミノ基、複素環(低級)アルキル基またはアル(低級)
アルコキシ基、 R^5はアシルオキシ基または複素環(低級)アルコキ
シ基を意味する}で示される基、 Xは−O−または−CH_2−を意味する]で示される
化合物またはその塩を含有するトロンボキサンA_2拮
抗薬。
[Scope of Claims] 1) Formula: ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(I) [In the formula, R^1 is hydrogen or a lower alkyl group, R^2 is a carboxy (lower) alkyl group or a protected carboxy (lower) alkyl group, R^3 is -CH_2NH-R^4, -CH=N-R^4
or -CH_2-R^5 {wherein R^4 is an acyl group, acylamino group, heterocyclic amino group, heterocyclic (lower) alkyl group, or Al (lower)
an alkoxy group, R^5 means an acyloxy group or a heterocyclic (lower) alkoxy group, X means -O- or -CH_2-, or a salt thereof. 2) Formula (a): ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(II) [In the formula, R^1 is hydrogen or a lower alkyl group, R^2 is a carboxy (lower) alkyl group or a protected carboxy ( A compound represented by the formula: H_2N-R^4 [wherein R^4 is an acyl group, an acylamino group, a heterocycle Amino group, heterocyclic (lower) alkyl group or Al (lower)
meaning an alkoxy group] or a salt thereof, the formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I a) (In the formula, R^1, R^2, R^4 and (b) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I b) [In the formula, R^1 and X each have the same meaning as before. has the same meaning as R^3 is -CH_2NH-R^4, -CH=N-R^4
, or -CH_2-R^5 {wherein R^4 has the same meaning as before, and R^5 means an acyloxy group or a heterocyclic (lower) alkoxy group}, R^2_a is a group represented by means a protected carboxy (lower) alkyl group] or a salt thereof is subjected to an elimination reaction of the carboxy protecting group to form the formula: ▲mathematical formula, chemical formula,
There are tables, etc. ▼ (I c) [In the formula, R^1, R^3 and X each have the same meaning as before, and R^2_b means a carboxy (lower) alkyl group] or (c) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I a) (In the formula, R^1, R^2, R^4 and X each have the same meaning as before). By reducing the indicated compound or its salt, the formula: ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(I d) (In the formula, R^1, R^2, R^4 and X each have the same meaning as before. ); (d) Formula: ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼(IV) (In the formula, R^1, R^2 and X each have the same meaning as before. and R^6 means a hydroxyiminomethyl group or a hydroxymethyl group) or a salt thereof,
Formula: R^7Y(V) [In the formula, R^7 is an Al (lower) alkyl group or a heterocyclic (lower) alkyl group, Y means an acid residue] by reacting with a compound represented by the formula : ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (Ie) [In the formula, R^1, R^2 and X each have the same meaning as before, and R^3_a is an alkoxyiminomethyl group or heterocyclic (lower) alkoxymethyl group] or a salt thereof; or (e) Formula: ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (VI) (In the formula, R^1, R^2 and There are chemical formulas, tables, etc. ▼ (I f) (In the formula, R^1, R^2 and X each have the same meaning as before, and R^3_b means an acyloxymethyl group or an acylaminomethyl group). A formula characterized by obtaining the compound shown or its salt: ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(I) (wherein R^1, R^2, R^3 and X are respectively the preceding and (same meaning) or a method for producing a salt thereof. 3) As an active ingredient, the formula: ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(I) [In the formula, R^1 is hydrogen or a lower alkyl group, R^2 is a carboxy (lower) alkyl group or a protected carboxy (Lower) alkyl group, R^3 is -CH_2-NH-R^4, -CH=N-R^
4 or -CH_2-R^5 {wherein R^4 is an acyl group, acylamino group, heterocyclic amino group, heterocyclic (lower) alkyl group, or Al (lower)
An alkoxy group, R^5 means an acyloxy group or a heterocyclic (lower) alkoxy group}, X means -O- or -CH_2-], or a thrombophilic compound containing a salt thereof. Xane A_2 antagonist.
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