JPS63178842A - Agent for forming liposome - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、良好なリポソームを形成でき、生体に関わる
用途に好適なリポソーム形成剤に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Industrial Application Field) The present invention relates to a liposome-forming agent that can form good liposomes and is suitable for applications related to living organisms.
（従来の技術）
Ｂａｎｇｈａｍにより、レシチンが水中で脂質二分子膜
より成る直径０．０５〜ｌＯμｍの閉鎖小胞体（リポソ
ーム）を形成することが１９６５年に発見された。それ
以来、リポソームについて薬剤や酵素を封入した一種の
超マイクロカプセル材料、生体膜モデル、生体類似の反
応場としての利用及び遺伝子工学への応用など多くの研
究がなされた。(Prior Art) Bangham discovered in 1965 that lecithin forms closed endoplasmic reticulum (liposomes) consisting of a lipid bilayer membrane and having a diameter of 0.05 to 10 μm in water. Since then, much research has been carried out on liposomes, including their use as a type of ultra-microcapsule material that encapsulates drugs and enzymes, their use as biological membrane models, their use as biologically similar reaction fields, and their application in genetic engineering.
更に、界面活性を有する生体二分子膜成分であるレシチ
ン以外の合成二鎖型界面活性剤等が、生体膜に類似した
会合構造をとり、合成二分子膜を形成することが見出さ
れた（Ｊ、Ａ、０．８．、 ９９゜８８６０（１９７７
））。Furthermore, it has been discovered that synthetic two-chain surfactants other than lecithin, which is a biobilayer membrane component with surface activity, adopt an association structure similar to that of biological membranes and form synthetic bilayer membranes ( J, A, 0.8., 99°8860 (1977
)).
（発明が解決しようとする問題点）
しかし、レシチンなどのリン脂質からなる脂質二分子膜
は熱や光に弱く分解さｎやすいという欠点を有し、また
、上記の合成界面活性剤より形成される合成二分子膜は
、安全性や皮膚に対する刺激性の点で問題が多く、生体
に関わる用途には使用できないことなどの欠点を有して
いる。(Problems to be Solved by the Invention) However, lipid bilayer membranes made of phospholipids such as lecithin have the disadvantage of being weak against heat and light and easily decomposed. Synthetic bilayer membranes have many problems in terms of safety and irritation to the skin, and have drawbacks such as being unable to be used for applications related to living organisms.
（問題点を解決するための手段）
本発明者は、安定な二分子膜構造から成る閉鎖小胞体（
リポソーム）を形成し、生体に使用し得るリポソーム形
成剤を開発するため鋭意研究を重ねた結果、後記一般式
（１）で示される化合物を用いることにより、安全性が
高く、安定なリポソームが得られることを見出し、本発
明を完成するに至った。(Means for solving the problem) The present inventor has discovered that a closed endoplasmic reticulum (
As a result of intensive research to develop a liposome-forming agent that can form liposomes (liposomes) and can be used in living organisms, we have found that by using a compound represented by the general formula (1) below, highly safe and stable liposomes can be obtained. The present invention was completed based on the discovery that the present invention is possible.
本発明の目的は後記一般式（１）で示される２−（２−
ヒドロキシ−Ｎ−アシル−アルキルアミノ）エチルリン
酸エステル塩から成るリポソーム形成剤を提供すること
にある。The object of the present invention is to provide 2-(2-
An object of the present invention is to provide a liposome-forming agent comprising a hydroxy-N-acyl-alkylamino)ethyl phosphate ester salt.
すなわち、本発明は、下記一般式（１）（上記式中、Ｒ
１とＲ２は炭素数８〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル
基、Ｍはナトリウムイオン、カリウムイオン、アンモニ
ウムイオン、又はトリエタノールアミンイオンである。That is, the present invention provides the following general formula (1) (in the above formula, R
1 and R2 are linear or branched alkyl groups having 8 to 20 carbon atoms, and M is a sodium ion, potassium ion, ammonium ion, or triethanolamine ion.
）
で表わされる２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−アシル−アル
キルアミノ）エチルリン酸エステル塩から成るリポソー
ム形成剤である。) It is a liposome-forming agent consisting of a 2-(2-hydroxy-N-acyl-alkylamino)ethyl phosphate ester salt represented by:
本発明の前記一般式（１）であられされる２−（２−ヒ
ドロキシ−Ｎ−アシル−アルキルアミノ）エチルリン酸
エステル塩としては、例えば、２−（２−ヒドロキシ−
Ｎ−カプロイル−カプリルアミノ）エチルリン酸エステ
ル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−カプリル
アミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ
−Ｎ−ミリストイル−カプリルアミノ）エチルリン酸エ
ステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−バルミトイル−カ
プリルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒド
ロキシ−Ｎ−ステアロイル−カプリルアミノ）エチルリ
ン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−イソステア
ロイル−カプリルアミノ）エチルリン酸エステル、２−
（２−ヒドロキシ−Ｎ−オレイロイルーカプリルアミノ
）エチルリン酸エステル、２’−（２−ヒドロキシ−Ｎ
−アラキロイル−カプリルアミノ）エチルリン酸エステ
ル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ベヘニロイルーカプリ
ルアミノ）エチルリン酸エステル、
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−カプロイル−ラウリルアミ
ノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ
−ラウロイル−ラウリルアミノ）エチルリン酸エステル
、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ミリストイル−ラウリル
アミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ
−Ｎ−バルミトイル−ラウリルアミノ）エチルリン酸エ
ステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ステアロイル−ラ
ウリルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒド
ロキシ−Ｎ−イソステアロイル−ラウリルアミノ）エチ
ルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−オレイ
ロイルーラウリルアミノ）エチルリン酸エステル、２−
（２−ヒドロキシ−Ｎ−アラキロイル−ラウリルアミノ
）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−
ベヘ二口イルーラウリルアミノ）エチルリン酸エステル
、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−カプロイル−ミリスチル
アミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ
−Ｎ−ラウロイル−ミリスチルアミノ）エチルリン酸エ
ステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ミリストイル−ミ
リスチルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒ
ドロキシ−Ｎ−バルミトイル−ミリスチルアミノ）エチ
ルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ステア
ロイル−ミリスチルアミノ）エチルリン酸エステル、２
−（２−ヒドロキシ−Ｎ−イソステアロイル−ミリスチ
ルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキ
シ−Ｎ−オレイロイルーミリスチルアミノ）エチルリン
酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−アラキロイル
−ミリスチルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２
−ヒドロキシ−Ｎ−ベヘ二口イルーミリスチルアミノ）
エチルリン酸エステル、
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−カブロイルーバルミチルア
ミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−
Ｎ−ラウロイルーパルミチルアミノ）エチルリン酸エス
テル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ミリストイルーパル
ミチルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒド
ロキシ−Ｎ−パルミトイルーパルミチルアミノ）エチル
リン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ステアロ
イルーバルミチルアミノ）エチルリン酸エステル、２−
（２−ヒドロキシ−Ｎ−イソステアロイルーバルミチル
アミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ
−Ｎ−オレイロイルーパルミチルアミノ）エチルリン酸
エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−アラキロイルー
パルミチルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−
ヒドロキシ−Ｎ−ペヘニロイルーパルミチルアミノ）エ
チルリン酸エステル、
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−カプロイル−ステアリルア
ミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−
Ｎ−ラウロイル−ステアリルアミノ）エチルリン酸エス
テル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ミリストイル−ステ
アリルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒド
ロキシ−Ｎ−バルミトイル−ステアリルアミノ）エチル
リン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ステアロ
イル−ステアリルア定））エチルリン酸エステル、２−
（２−ヒドロキシ−Ｎ−イソステアロイル−ステアリル
アミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ
−Ｎ−オレイロイルーステアリルアミノ）エチルリン酸
エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−アラキロイル−
ステアリルアミノコエチルリン酸エステル、２−（２−
ヒドロキシ−Ｎ−ベヘ二口イルーステアリルアミノ）エ
チルリン酸エステル、
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−カプロイル−オレイルアミ
ノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ
−ラウロイル−オレイルアミノ）エチルリン酸エステル
、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ミリストイル−オレイル
アミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ
−Ｎ−バルミトイル−オレイルアミノ）エチルリン酸エ
ステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ステアロイル−オ
レイルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒド
ロキシ−Ｎ−イソステアロイル−オレイルアミノ）エチ
ルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−アラキ
ロイル−オレイルアミノ）エチルリン酸エステル、２−
（２−ヒドロキシ−Ｎ−ペヘニロイルーオレイルアミノ
）エチルリン酸エステル、
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−カプロイル−イソステアリ
ルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキ
シ−Ｎ−ラウロイル−イソステアリルアミノ）エチルリ
ン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ミリストイ
ル−イソステアリルアミノ）エチルリン酸エステル、２
−（２−ヒドロキシ−Ｎ−バルミトイル−イソステアリ
ルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキ
シ−Ｎ−ステアロイル−イソステアリルアミノ）エチル
リン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−イソステ
アロイル−イソステアリルアミノ）エチルリン酸エステ
ル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−オレイロイルーイソス
テアリルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒ
ドロキシ−Ｎ−アラキロイル−イソステアリルアミノ）
エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ベ
ヘ二口Ｑ−
イル−イソステアリルアミノ）エチルリン酸エステル、
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−カブロイルーベへニルアミ
ノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ
−ラウロイルーベへニルアミノ）エチルリン酸エステル
、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ミリストイルーベへニル
アミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ
−Ｎ−パルミトイルーベへニルアミノ）エチルリン酸エ
ステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ステアロイルーベ
へニルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒド
ロキシ−Ｎ−イソステアロイルーベへニルアミノ）エチ
ルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−オレイ
ロイルーベへニルアミノ）エチルリン酸エステル、２−
（２−ヒドロキシ−Ｎ−アラキロイルーベへニルアミノ
）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−
ベヘ二口イルーベへニルアミノ）エチルリン酸エステル
、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−カプロイル−アラキルア
ミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−
Ｎ−ラウロイル−アラキルアミノ）エチルリン酸エステ
ル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ミリストイル−アラキ
ルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキ
シ−Ｎ −バルミトイル−アラキルアミツノエチルリン
酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ステアロイル
−アラキルアミノ）エチルリン酸エステル、２−（２−
ヒドロキシ−Ｎ−イソステアロイル−アラキルアミノ）
エチルリン酸エステル、２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−オ
レイロイルーアラキルアミノ）エチルリン酸エステル、
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ −アラキロイル−アラキル
アミノ）エチルリン酸エステル及び２−（２−ヒドロキ
シ−Ｎ−ベヘニロイルーアラキルアミノ）エチルリン酸
エステル、等が挙げられる。Examples of the 2-(2-hydroxy-N-acyl-alkylamino)ethyl phosphate salt represented by the general formula (1) of the present invention include 2-(2-hydroxy-
N-caproyl-caprylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-lauroyl-caprylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-myristoyl-caprylamino)ethyl phosphate, 2-( 2-Hydroxy-N-valmitoyl-caprylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-stearoyl-caprylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-isostearoyl-caprylamino)ethyl phosphate ester, 2-
(2-hydroxy-N-oleiro-caprylamino)ethyl phosphate, 2'-(2-hydroxy-N
-Arachiloyl-caprylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-behenyloyl-caprylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-caproyl-laurylamino)ethyl phosphate, 2- (2-hydroxy-N
-Lauroyl-laurylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-myristoyl-laurylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-valmitoyl-laurylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-myristoyl-laurylamino)ethyl phosphate, -Hydroxy-N-stearoyl-laurylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-isostearoyl-laurylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-oleiroyl-laurylamino)ethyl phosphate ester, 2-
(2-hydroxy-N-arachiloyl-laurylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-
2-(2-Hydroxy-N-caproyl-myristylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-lauroyl-myristylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-caproyl-myristylamino)ethyl phosphate, (2-hydroxy-N-myristoyl-myristylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-valmitoyl-myristylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-stearoyl-myristylamino)ethyl phosphate ester, 2
-(2-Hydroxy-N-isostearoyl-myristylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-oleiroyl-myristylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-arachiloyl-myristylamino) ) Ethyl phosphate ester, 2-(2
-Hydroxy-N-behebictylummyristylamino)
Ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-cabroylvalmitylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-
N-Lauroyl-palmitylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-myristoyl-palmitylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-palmitoyl-palmitylamino)ethyl phosphate , 2-(2-hydroxy-N-stearoylvalmitylamino)ethyl phosphate, 2-
(2-Hydroxy-N-isostearoyl-valmitylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-oleiroyl-palmitylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-arachiloyl-palmitylamino)ethyl phosphate, palmitylamino)ethyl phosphate, 2-(2-
Hydroxy-N-pehenyloylpalmitylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-caproyl-stearylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-
N-lauroyl-stearylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-myristoyl-stearylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-valmitoyl-stearylamino)ethyl phosphate, 2-( 2-Hydroxy-N-stearoyl-stearyla)) Ethyl phosphate ester, 2-
(2-Hydroxy-N-isostearoyl-stearylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-oleiroyl-stearylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-arachiloyl-
Stearylaminocoethyl phosphate, 2-(2-
Hydroxy-N-behebi-stearyl-stearylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-caproyl-oleylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N
-Lauroyl-oleylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-myristoyl-oleylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-balmitoyl-oleylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-myristoyl-oleylamino)ethyl phosphate, -Hydroxy-N-stearoyl-oleylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-isostearoyl-oleylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-arachiloyl-oleylamino)ethyl phosphate , 2-
(2-Hydroxy-N-pehenyloyl-oleylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-caproyl-isostearylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-lauroyl-isostearyl) Amino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-myristoyl-isostearylamino)ethyl phosphate, 2
-(2-Hydroxy-N-valmitoyl-isostearylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-stearoyl-isostearylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-isostearoyl-iso Stearylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-oleiroylisostearylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-arachiloyl-isostearylamino)
Ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-behenybhenylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-cabrorubehenylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-behenylamino)ethyl phosphate, -Hydroxy-N
-Lauroyrubehenylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-myristoylbehenylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-palmitoyrubehenylamino)ethyl phosphate, 2-(2- Hydroxy-N-stearoyrubehenylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-isostearoyrubehenylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-oleiroubhenylamino)ethyl phosphate , 2-
(2-hydroxy-N-arachiloylubhenylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-
Behenylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-caproyl-arakylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-
N-lauroyl-arakylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-myristoyl-arakylamino)ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-valmitoyl-arakylaminoethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-myristoyl-arakylamino)ethyl phosphate, -Hydroxy-N-stearoyl-arakylamino)ethyl phosphate, 2-(2-
hydroxy-N-isostearoyl-arachilamino)
Ethyl phosphate, 2-(2-hydroxy-N-oleiroylarakylamino)ethyl phosphate,
Examples include 2-(2-hydroxy-N-arakyloyl-arakylamino)ethyl phosphate and 2-(2-hydroxy-N-behenyloyl-arakylamino)ethyl phosphate.
本発明の前記一般式（１）で表わされる２−（２−ヒド
ロキシ−Ｎ−アシル−アルキルアミノ）エチルリン酸エ
ステル塩は、例えば次のようにして製造される。The 2-(2-hydroxy-N-acyl-alkylamino)ethyl phosphate ester salt represented by the general formula (1) of the present invention is produced, for example, as follows.
下記一般式（２）
（上記式中で、Ｒ１とＲ２は炭素数８〜２０の直鎖又は
分岐鎖のアルキル基である。）
で表わされる２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−アシル−アル
キルアミノ）エタノールをテトラヒドロフラン中（濃度
は０．５〜８０重ｆｆｉ％）に溶解した溶液に、０．５
〜１．０倍モル量の８５％リン酸及び０．５〜５倍モル
量の五酸化リンを添加して、還流下リン酸エステル化反
応を行う。次いで、塩基を加えて、撹拌下に中和する。2-(2-hydroxy-N-acyl-alkylamino) represented by the following general formula (2) (in the above formula, R1 and R2 are linear or branched alkyl groups having 8 to 20 carbon atoms) ) In a solution of ethanol in tetrahydrofuran (concentration 0.5-80% by weight),
85% phosphoric acid in a molar amount of ~1.0 times and phosphorus pentoxide in a molar amount of 0.5 to 5 times are added to carry out a phosphoric acid esterification reaction under reflux. A base is then added and neutralized while stirring.
更に、溶媒を除去した後、得られたリン酸エステル体を
取り出すために、クロロホルムで抽出する。再び、溶媒
を除去すると、目的とするリン酸エステル塩が得らｎる
。Furthermore, after removing the solvent, extraction is performed with chloroform in order to remove the obtained phosphoric acid ester. When the solvent is removed again, the desired phosphate ester salt is obtained.
なお、前記の塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、アンモニア水、トリエタノールアミン等があ
る。In addition, examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, aqueous ammonia, and triethanolamine.
本発明のリポソーム形成剤を使用してリポソームを形成
せしめる方法としては、超音波処理法、注入法、界面活
性剤処理法等を採用し得る。この中で主に用いらｎる超
音波処理法は次のとおりである。即ち、先ずナスフラス
コの内壁に前記一般式（１）で表わされる２−（２−ヒ
ドロキシ−Ｎ−アシル−アルキルアミノ）エチルリン酸
エステル塩及び溶媒を入れロータリーエバポレータ（こ
より溶媒を留去し、その薄膜を作る。この中に水を加え
、７０°Ｃの水浴上で加熱しながら、超音波処理を交互
に行う。このようにして、リポソームの分散液が得られ
る。この分散液をそのままの状態で利用することもでき
る。またこの分散液を凍結乾燥により粉末化して利用す
ることもできる。As a method for forming liposomes using the liposome forming agent of the present invention, an ultrasonic treatment method, an injection method, a surfactant treatment method, etc. can be employed. Among these, the ultrasonic treatment methods mainly used are as follows. That is, first, a 2-(2-hydroxy-N-acyl-alkylamino)ethyl phosphate salt represented by the general formula (1) and a solvent were placed on the inner wall of an eggplant flask, and the solvent was distilled off using a rotary evaporator. A thin film is made. Water is added to this, and while heating on a 70°C water bath, ultrasound treatment is performed alternately. In this way, a dispersion of liposomes is obtained. This dispersion is left as is. This dispersion can also be pulverized by freeze-drying and used.
（発明の効果）
本発明の新規なリポソーム形成剤はすぐれたリポソーム
形成能を有し、生体に馴染み、安全性の高い物質であり
、生体用途に好適である。(Effects of the Invention) The novel liposome-forming agent of the present invention has excellent liposome-forming ability, is compatible with living organisms, is a highly safe substance, and is suitable for biological use.
このリポソーム形成剤によれば、微小で良好なリポソー
ム構造を形成することができる。According to this liposome forming agent, a fine and good liposome structure can be formed.
また、本発明のリポソーム形成剤は、各種薬剤（油浴性
°水溶性を問わない）を内包したドラッグキャリアーと
して用いることができ、酵素、ビタミン等の先天性欠乏
症患者の治療に使用し得る。Furthermore, the liposome-forming agent of the present invention can be used as a drug carrier containing various drugs (regardless of whether they are oil-bathable or water-soluble), and can be used to treat patients with congenital deficiencies of enzymes, vitamins, etc.
更に、幅広い有機化合物に対し相浴性を示すことから、
医薬・農薬及び化粧品用の油剤や軟こう剤として使用で
きる。Furthermore, since it exhibits compatibility with a wide range of organic compounds,
It can be used as an oil and ointment for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and cosmetics.
実施例１
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−ラウリルアミ
ノ）エチルリン酸エステル１ナトリウム塩の合成
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−ラウリルアミ
ノ）エタノール４２８ｆ（１モル）、８５％’）ン酸５
１５．１９ （１モル）及びテトラヒドロフラン１００
０ ｍｌを仕込み、３０分間室温下反応させる。更に、
五酸化リン２２７．２ｆ（１，６モル）を添加し、８時
間還流下反応させる。その後、水酸化ナトリウム１６８
．Ｏｆ （４，２モア１／）を１００ｍ１の水に溶解し
、これを反応後放冷し室温になった反応液【こ、撹拌下
、滴下する。生じる沈殿物をクロロホルム（８００ｍｌ
）を溶媒として用い抽出し、溶媒をエバボレーシロン
により除去すると、白色粉末５０９１を得た。得られた
この粉末は後記第１表に示した分析結果から、目的化合
物の２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−ラウリル
アミノ９エチルリン酸エステルｌナトリウム塩であるこ
とを確認した（収率；９６％）。Example 1 Synthesis of 2-(2-hydroxy-N-lauroyl-laurylamino)ethyl phosphate monosodium salt 2-(2-hydroxy-N-lauroyl-laurylamino)ethanol 428f (1 mol), 85%') acid 5
15.19 (1 mol) and tetrahydrofuran 100
Pour 0 ml and allow to react at room temperature for 30 minutes. Furthermore,
227.2 f (1.6 mol) of phosphorus pentoxide is added and the mixture is reacted under reflux for 8 hours. Then sodium hydroxide 168
．． Of (4,2 mole 1/) was dissolved in 100 ml of water, and after the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature and added dropwise under stirring. The resulting precipitate was dissolved in chloroform (800 ml).
) was extracted as a solvent, and the solvent was removed with evaporation silon to obtain white powder 5091. The obtained powder was confirmed to be the sodium salt of 2-(2-hydroxy-N-lauroyl-laurylamino 9-ethyl phosphate ester of the target compound) from the analysis results shown in Table 1 below (yield; 96%).
本化合物は、油浴性であるが、また僅かに親水性を示す
ため水中でリポソーム構造を形成することが予想さｎた
。そこで、本化合物１０ｍｆ／、コレステロール５ｍｙ
及び８−アニリノ−１−ナフタレンスルホン酸アンモニ
ウムＯ，１６ｍｆを夫々承す、クロロホルムに浴解した
後、エバポレーターによって留去する。この残留物に水
ｉ ｍｌを加え、ポルテックスミキサー（１５分間、６
０”Ｃ）を用い十分撹拌し、サスペンシロンを得る。こ
れを試料としたけい光顕微鏡観察によりリポソームが生
成したことを確認した。Although this compound is oil bath-compatible, it was also expected to form a liposome structure in water because it exhibits slight hydrophilicity. Therefore, this compound 10 mf/, cholesterol 5 my
and 16 mf of ammonium 8-anilino-1-naphthalenesulfonate were dissolved in chloroform and then distilled off using an evaporator. To this residue was added 1 ml of water and mixed with a portex mixer (15 min, 6 ml).
Suspencilone was obtained by stirring thoroughly using 0"C). Generation of liposomes was confirmed by observation using a fluorescence microscope using this as a sample.
さらに、０．１〜数μｍの大きさと形状を有する閉鎖小
胞体を確認した。Furthermore, closed endoplasmic reticulum having a size and shape of 0.1 to several μm was confirmed.
実施例２
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−カプリルアミ
ノ）エチルリン酸エステル１カリウム塩の合成
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−ラウリルアミ
ノ）エタノールと水酸化ナトリウムの代ワリに２−（２
−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−カプリルアミノ）エタ
ノール４００ｆ（１モル）と水酸化カリウム２８５．２
ｆを使用する他は、実施例１と同様に行って、白色粉末
４８２Ｆを得た。Example 2 Synthesis of 2-(2-hydroxy-N-lauroyl-caprylamino)ethyl phosphate monopotassium salt 2-(2-hydroxy-N-lauroyl-laurylamino) ethanol and sodium hydroxide (2
-hydroxy-N-lauroyl-caprylamino)ethanol 400f (1 mol) and potassium hydroxide 285.2
A white powder 482F was obtained in the same manner as in Example 1 except that f was used.
得られたこの粉末は後記第１表１こ示した分析結果から
、目的化合物の２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル
−カプリルアミノ）エチルリン酸エステルカリウム塩で
あることを確認した（収率：９８％）。From the analysis results shown in Table 1 below, this powder was confirmed to be the target compound, 2-(2-hydroxy-N-lauroyl-caprylamino)ethyl phosphate potassium salt (yield: 98%).
実施例１と同様にして、けい光顕微鏡によりリポソーム
が生成したことを確認した。In the same manner as in Example 1, production of liposomes was confirmed using a fluorescence microscope.
実施例８
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ミリストイル−ラウリルア
ミノ）エチルリン酸エステル１アンモニウム塩の合成
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−ラウリルアミ
ノ）エタノールと水酸化ナトリウムの代わりに２−（２
−ヒドロキシ−Ｎ−ミリストイル−ラウリルアミノ）エ
タノール４５６９ （１モル）と２５％アンモニア水２
８５．６ｆ／を使用する他は、実施例１と同様に行って
、白色粉末５２０ｆを得た。得らｎたこの粉末は後記第
１表に示した分析結果から、目的化合物の２−（２−ヒ
ドロキシ−Ｎ−ミリストイルーラウリルア疋））エチル
リン酸エステル１′アンモニウム塩であることを確認し
た（収率：９４％〕。Example 8 Synthesis of 2-(2-hydroxy-N-myristoyl-laurylamino)ethyl phosphate 1 ammonium salt 2-(2-(2-hydroxy-N-lauroyl-laurylamino)ethanol and sodium hydroxide 2
-Hydroxy-N-myristoyl-laurylamino)ethanol 4569 (1 mol) and 25% ammonia water 2
A white powder of 520f was obtained in the same manner as in Example 1 except that 85.6f/ was used. The obtained octopus powder was confirmed to be the 2-(2-hydroxy-N-myristoyl lauryl))ethyl phosphate 1' ammonium salt of the target compound from the analysis results shown in Table 1 below. (Yield: 94%).
実施例１と同様にして、けい光顕微鏡千よりリポソーム
が生成したことを確認した。In the same manner as in Example 1, the production of liposomes was confirmed using a fluorescence microscope.
実施例４
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ステアロイル−ラウリルア
ミノ）エチルリン酸エステル１ナトリウム塩の合成
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−ラウリルアミ
ノ）エタノール半→の代
ワリに２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ステアロイル−ラウ
リルアミノ）エタノール５１２Ｆ（１モル）、
を
使用する他は、実施例１と同様に行って、白色粉末５６
５ｙを得た。得られたこの粉末は後記第１表に示した分
析結果から、目的化合物の２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−
ステアロイル−ラウリルアミノ）エチルリン酸エステル
１ナトリウム塩であることを確認した（収率：９２％）
。Example 4 Synthesis of 2-(2-hydroxy-N-stearoyl-laurylamino)ethyl phosphate monosodium salt -Hydroxy-N-stearoyl-laurylamino)ethanol 512F (1 mol),
The procedure was carried out in the same manner as in Example 1 except that white powder 56
I got 5y. From the analysis results shown in Table 1 below, this powder was found to contain the target compound 2-(2-hydroxy-N-
It was confirmed to be stearoyl-laurylamino)ethyl phosphate monosodium salt (yield: 92%)
.
実施例１と同様にして、けい光顕微鏡によりリポソーム
が生成したことを確認した。In the same manner as in Example 1, production of liposomes was confirmed using a fluorescence microscope.
実施例５
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−イソステアロイル−ラウリ
ルアミノ）エチルリン酸エステル１ナトリウム塩の合成
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−ラウリルアミ
ノ）エタノール −の代
わり〔こ２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−イソステアロイル
−ラウリルアミノ）エタノール５１２Ｆ（１モル）を使
用する他は、実施例１と同様（こ行って、白色粉末４７
６ｆを得た。得られたこの粉末は後記第１表に示した分
析結果から、目的化合物の２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−
イソステアロイル−ラウリルアミノ）エチルリン酸エス
テルナトリウム塩であることを確認した（収率：９８％
）。Example 5 Synthesis of 2-(2-hydroxy-N-isostearoyl-laurylamino)ethyl phosphate monosodium salt Instead of 2-(2-hydroxy-N-lauroyl-laurylamino)ethanol -Hydroxy-N-isostearoyl-laurylamino)ethanol 512F (1 mol) was used as in Example 1 (here, white powder 47
I got 6f. From the analysis results shown in Table 1 below, this powder was found to contain the target compound 2-(2-hydroxy-N-
It was confirmed that it was isostearoyl-laurylamino)ethyl phosphate sodium salt (yield: 98%)
).
実施例１と同様にして、けい光顕微鏡によりリポソーム
が生成したことを確認した。In the same manner as in Example 1, production of liposomes was confirmed using a fluorescence microscope.
実施例６
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−オレイロイルーラウリルア
ミノ）エチルリン酸エステルｌアンモニウム塩の合成
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−ラウリルアミ
ノ）エタノールと水酸化ナトリウムの代わりに２−（２
−ヒドロキシ−Ｎ−オレイロイル粉末５５９ｆＩを得た
。得られたこの粉末は後記第１表に示した分析結果から
、目的化合物の２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−オレイロイ
ルーラウリルアミノ）エチルリン酸エステル１アンモニ
ウム塩であることを確認した（収率：９２％）。Example 6 Synthesis of 2-(2-hydroxy-N-oleiroyl-laurylamino)ethyl phosphate ester ammonium salt 2-(2-hydroxy-N-lauroyl-laurylamino)ethanol and 2-instead of sodium hydroxide (2
-Hydroxy-N-oleiroyl powder 559fI was obtained. From the analysis results shown in Table 1 below, it was confirmed that the obtained powder was the monoammonium salt of 2-(2-hydroxy-N-oleiroyl-laurylamino)ethyl phosphate of the target compound (yield: :92%).
実施例１と同様Ｇこして、けい光顕微鏡によりリポソー
ムが生成したことを確認した。The mixture was strained in the same manner as in Example 1, and the production of liposomes was confirmed using a fluorescence microscope.
実施例７
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−アラキロイル−ラウリルア
ミノ）エチルリン酸エステル１アンモニウム塩の合成
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−ラウリルアミ
ノ）エタノールと水酸化ナトリウムの代わりに２−（２
−ヒドロキシ−Ｎ−アラキロイルする他は、実施例１と
同様に行って、白色粉末６１２ｆを得た。得られたこの
粉末は後記第１表に示した分析結果から、目的化合物の
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−アラキロイル−ラウリルア
ミノ）エチルリン酸エステル１アンモニウム塩であるこ
とを確認した（収率：９６％）。Example 7 Synthesis of 2-(2-hydroxy-N-arachyloyl-laurylamino)ethyl phosphate 1 ammonium salt 2-(2-(2-hydroxy-N-lauroyl-laurylamino)ethanol instead of ethanol and sodium hydroxide) 2
A white powder 612f was obtained in the same manner as in Example 1, except that -hydroxy-N-arachyloyl was used. The obtained powder was confirmed to be the monoammonium salt of 2-(2-hydroxy-N-arachyloyl-laurylamino)ethyl phosphate of the target compound from the analysis results shown in Table 1 below (yield: 96%).
実施例１と同様にして、けい光顕微鏡によりリポソーム
が生成し１こことを確認した。In the same manner as in Example 1, one liposome was produced and confirmed using a fluorescence microscope.
実施例８
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−アラキロイル−アラキルア
ミノ）エチルリン酸エステルｌナトリウム塩の合成
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−ラウリルアミ
ノ）エタノール壱−←酸４−編斗一μケ―、の代わりに
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−アラキロイル−アラキルア
ミノ）エタノール６５２ｇ（１モル）−右Ｈしシチーた
ラ ゛を使用する他は、実施例１と同
様に行って、白色粉末’１０１ｆを得た。得られたこの
粉末は後記第１表に示した分析結果から、目的化合物の
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−アラキロイル−アラキルア
ミノ〕エチルリン酸エステルｌナトリウム塩であること
をｍｉした（収率：９８％）。Example 8 Synthesis of 2-(2-hydroxy-N-arakyloyl-arakylamino)ethyl phosphate ester sodium salt 2-(2-hydroxy-N-lauroyl-laurylamino)ethanol 1-←acid 4-Editor 1μke A white powder was prepared in the same manner as in Example 1, except that 652 g (1 mol) of 2-(2-hydroxy-N-arachiloyl-arakylamino)ethanol was used in place of . 101f was obtained. From the analysis results shown in Table 1 below, it was determined that this powder was the sodium salt of 2-(2-hydroxy-N-arakyloyl-arakylamino)ethyl phosphate of the target compound (yield: 98 %).
実施例１と同様にして、けい光顕微鏡によりリポソーム
が生成したことを確認しｆこ。The production of liposomes was confirmed using a fluorescence microscope in the same manner as in Example 1.
実施例９
−ルアミン塩の合成
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−ラウリルアミ
ノ）エタノールと水酸化ナトリウムの代わりに２−（２
−ヒドロキシ−Ｎ−バルミトイル粉末６４８ｙを得た。Example 9 - Synthesis of 2-(2-hydroxy-N-lauroyl-laurylamino) ethanol and sodium hydroxide
-Hydroxy-N-valmitoyl powder 648y was obtained.
得られたこの粉末は後記第１表に示した分析結果から、
目的化合物の２−（２−ヒトロキシーＮ−バルミトイル
−ラウリルアミ〕）エチルリン酸エステル外すエタノー
ルアミン塩であることを確認した（収率：９１％）。From the analysis results shown in Table 1 below, this powder obtained was as follows:
It was confirmed that the target compound was an ethanolamine salt obtained by removing 2-(2-hydroxyN-valmitoyl-laurylami)ethyl phosphate (yield: 91%).
実施例Ｉと同様にして、けい光顕微鏡によりリポソーム
が生成したことを確認した。In the same manner as in Example I, production of liposomes was confirmed using a fluorescence microscope.
実施例１０
２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−ラウリルアミ
ノ）エチルリン酸エステノ市すエタノールアミン塩の合
成
水酸化ナトリウムの代わりにトリエタノールアミン６２
８ｆ（４，２モル）を使用する他は、実施例１と同様に
行って、白色粉末５９４、ｆを得た。得らｎたこの粉末
は後記第１表に示した分析結果から、目的化合物の２−
（２−ヒドロキシ−Ｎ−ラウロイル−ラウリルアミノ）
エチルリン酸エステル九すエタノールアミン塩であるこ
とを確認した（収率：９０％）。Example 10 Synthesis of 2-(2-hydroxy-N-lauroyl-laurylamino)ethyl phosphate ethanolamine salt Triethanolamine 62 instead of sodium hydroxide
A white powder 594.f was obtained in the same manner as in Example 1 except that 8f (4.2 mol) was used. From the analysis results shown in Table 1 below, the obtained octopus powder was found to contain 2-2 of the target compound.
(2-hydroxy-N-lauroyl-laurylamino)
It was confirmed that it was ethyl phosphate ester ethanolamine salt (yield: 90%).
実施例１と同様にして、けい光顕微鏡によりリー２８＝In the same manner as in Example 1, Li 28 =
Claims (1)
は分岐鎖のアルキル基、Ｍはナトリウムイオン、カリウ
ムイオン、アンモニウムイオン、又はトリエタノールア
ミンイオンである。） で表わされる２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−アシル−アル
キルアミノ）エチルリン酸エステル塩から成るリポソー
ム形成剤。[Claims] The following general formula (1) ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. are included ▼... (1) (In the above formula, R_1 and R_2 are linear or branched alkyl groups having 8 to 20 carbon atoms. , M is a sodium ion, a potassium ion, an ammonium ion, or a triethanolamine ion.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1091987A JPS63178842A (en) | 1987-01-19 | 1987-01-19 | Agent for forming liposome |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1091987A JPS63178842A (en) | 1987-01-19 | 1987-01-19 | Agent for forming liposome |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63178842A true JPS63178842A (en) | 1988-07-22 |
Family
ID=11763655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1091987A Pending JPS63178842A (en) | 1987-01-19 | 1987-01-19 | Agent for forming liposome |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63178842A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5198210A (en) * | 1990-10-22 | 1993-03-30 | Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. | Cosmetic composition |
| US5206020A (en) * | 1991-01-15 | 1993-04-27 | Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. | Synthetic pseudoceramide and cosmetic compositions thereof |
-
1987
- 1987-01-19 JP JP1091987A patent/JPS63178842A/en active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5198210A (en) * | 1990-10-22 | 1993-03-30 | Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. | Cosmetic composition |
| US5326565A (en) * | 1990-10-22 | 1994-07-05 | Elizabeth Arden Co. | Cosmetic composition |
| US5206020A (en) * | 1991-01-15 | 1993-04-27 | Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. | Synthetic pseudoceramide and cosmetic compositions thereof |
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