JPS6313992B2

JPS6313992B2 -

Info

Publication number: JPS6313992B2
Application number: JP15291079A
Authority: JP
Inventors: Hidetoshi Hiranuma; Tetsuo Sekya; Susumu Mizoguchi; Mitsuo Hanatsuka
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1979-11-28
Filing date: 1979-11-28
Publication date: 1988-03-29
Also published as: JPS5677265A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なキナゾリン誘導体に関し、さら
に詳しくは、抗高血圧作用を有する２−（４−置
換カルバモイル−ピペラジン−１−イル）キナゾ
リン、２−（４−置換カルバモイル−ホモピペラ
ジン−１−イル）キナゾリン、２−（４−置換チ
オカルバモイル−ピペラジン−１−イル）キナゾ
リン及び２−（４−置換チオカルバモイル−ホモ
ピペラジン−１−イル）キナゾリン誘導体に関す
るものである。キナゾリン系の抗高血圧剤としては、米国特許
第3511836号明細書に記載され、“プラゾシン”な
る一般名で広く知られている化合物がある。この
プラゾシンは次式〔Ａ〕：で示される２−〔４−（フロイル）−ピペラジン−
１−イル〕−４−アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリンであり、その抗高血圧作用は、交感神経
のα−受容体遮断作用及び末梢血管拡張作用に基
づくことが知られている。プラゾシンに代る同様
の抗高血圧作用を有する化合物として上記式
〔Ａ〕中のフリル基がフエニル基、チエニル基、
アルコキシ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒ
ドロピラニル基、シクロアルキル基、チオジル基
（チアゾリル基）、置換−オキサジアゾリル基、ア
ダマンチル基、キノリン基、置換スチリル基等で
置換された化合物及び次式〔Ｂ〕：で示される化合物、並びに式〔Ｂ〕中、フリル基
が置換フエニルビニル基、置換フエニル基、テト
ラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基で置
換された化合物が、例えば、特公昭45−22135号、
特開昭51−80877号、同50−93987号、同49−
66690号、同49−66691号、同52−100479号、同50
−140474号、同51−82285号、同52−48678号、同
52−48681号、同52−102286号、同54−66691号、
同54−128581号、同54−128582号のの明細書に開
示されている。さらに、英国特許第1156973号明
細書には、上記式〔Ａ〕中のフロイル基

【式】が次式〔Ｃ〕：

【式】式中、R_n及びR_oは水素原子又は炭素数１〜６
のアルキル基を表わす、で示される置換又は非置換カルバモイル基によつ
て置換された、抗高血圧作用を有する化合物が開
示されている。本発明者らは、これら先行技術に見られるキナ
ゾリン誘導体の抗高血圧作用を有する化合物に鑑
みて、さらに優れた作用を示す化合物を探索した
結果、一連の新規なキナゾリン誘導体を見出し、
既に特許出願を行つた（特開昭54−66691、54−
125688号および54年10月29日出願）が、さらに鋭
意研究を進めて、新規かつ有用なキナゾリン誘導
体を見出し、本発明を完成するに到つた。本発明の目的は、新規にして有用なキナゾリン
誘導体を提供することである。本発明の新規なキナゾリン誘導体は次式
〔〕：式中、R¹及びR²は同一であつても異なつてい
てもよく、それぞれ水素原子、炭素数１〜５の低
級アルキル基、炭素数１〜５の低級アルコキキシ
ル基、ハロゲン原子又はニトロ基を表わし、Ｘは
酸素原子又はイオウ原子を表わし、ｎは２又は３
なる整数である、で表されるキナゾリン誘導体もしくはそれの薬学
的に許容される酸付加塩である。上記式〔〕中、R¹又はR²によつて表わされ
る炭素数１〜５の低級アルキル基としては、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル及びペンチル基等が挙げら
れ、炭素数１〜５の低級アルコキシル基として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びペ
ントキシ基等が挙げられる。又、ハロゲン原子と
してはフツ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げ
られる。フエニル基上の置換基R¹及びR²の置換位置に
ついては、R¹が水素原子のときはR²は、２−、
３−又は４−位に於て置換されており、R¹及び
R²が共に水素原子以外の基である場合には、フ
エニル基は、それぞれ、２位及び３〜６位、３位
及び４〜５位の組合せのいずれかに於て置換され
ている。式〔〕で示される本発明の化合物を以下に例
示する。１２−（４−フエニルカルバモイル−ピペラジ
ン−１−イル）−４−アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリン２２−〔４−（２−メチルフエニル）カルバモイ
ル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン３２−〔４−（３−メチルフエニル）カルバモイ
ル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン４２−〔４−（４−メチルフエニル）カルバモイ
ル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン５２−〔４−（４−イソプロピルフエニル）カル
バモイル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシキナゾリン６２−〔４−（２−メトキシフエニル）カルバモ
イル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン７２−〔４−（３−メトキシフエニル）カルバモ
イル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン８２−〔４−（４−メトキシフエニル）カルバモ
イル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン９２−〔４−（２−エトキシフエニル）カルバモ
イル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン 10 ２−〔４−（４−エトキシフエニル）カルバモ
イル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン 11 ２−〔４−（２−ｎ−プロピルオキシフエニ
ル）カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−
４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン 12 ２−〔４−（４−ｎ−プロピルオキシフエニ
ル）カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−
４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン 13 ２−〔４−（４−ブトキシフエニル）カルバモ
イル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン 14 ２−〔４−（２−フルオロフエニル）カルバモ
イル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン 15 ２−〔４−（３−フルオロフエニル）カルバモ
イル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン 16 ２−〔４−（４−フルオロフエニル）カルバモ
イル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン 17 ２−〔４−（２−クロロフエニル）カルバモイ
ル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン 18 ２−〔４−（３−クロロフエニル）カルバモイ
ル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン 19 ２−〔４−（４−クロロフエニル）カルバモイ
ル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン 20 ２−〔４−（３，４−ジクロロフエニル）カル
バモイル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシキナゾリン 21 ２−〔４−（４−ブロモフエニル）カルバモイ
ル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン 22 ２−〔４−（４−ニトロフエニル）カルバモイ
ル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン 23 ２−〔４−（２−メチル−４−クロロフエニ
ル）カルバモイル−ピペラジン−１−イル〕−
４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン 24 ２−（４−フエニルチオカルバモイル−ピペ
ラジン−１−イル）−４−アミノ−６，７−ジ
メトキシキナゾリン 25 ２−〔４−（４−ニトロフエニル）チオカルバ
モイル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ
−６，７−ジメトキシキナゾリン 26 ２−（４−フエニルカルバモイル−ホモピペ
ラジン−１−イル）−４−アミノ−６，７−ジ
メトキシキナゾリン 27 ２−（４−フエニルチオカルバモイル−ホモ
ピペラジン−１−イル）−４−アミノ−６，７
−ジメトキシキナゾリン本発明化合物〔〕は例えば次に示す合成経路
Ａ及びＢに従つて合成することができる。上記式〔〕〜〔〕中、Halはハロゲン原
子、特に、塩素原子又は臭素原子を表わし、R¹、
R²、Ｘ及びｎは前述した意味を有する。経路Ａは化合物〔〕、すなわち、２−（ピペラ
ジン−１−イル）−４−アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリンもしくは２−（ホモピペラジン−
１−イル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリンに化合物〔〕、すなわち、イソシアナ
ートもしくはイソチオシアナートを反応させるこ
とにより本発明化合物〔〕を製造する経路であ
る。化合物〔〕及びその製造法は米国特許第
4001237号又は特開昭49−66690号に記載されてい
る。化合物〔〕は化合物〔〕に対し0.5〜1.5
当量好ましくは１当量用いる。反応は無溶媒又は
反応に関与しない溶媒中で行なわれる。用いる溶
媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素；エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケト
ン類；酢酸エチル；ジメチルホルムアミド；ジメ
チルアセトアミド；及びジメチルスルホオキシド
が挙げられる。反応温度は通常−20〜100℃であ
り、好ましくは０〜50℃である。反応時間は通常
30分から48時間、好ましくは１〜24時間である。経路Ｂは化合物〔〕、すなわち、２−ハロゲ
ノ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
と化合物〔〕、すなわち、置換（チオ）カルバ
モイルピペラジン又は置換（チオ）カルバモイル
ホモピペラジンとを反応させることにより、本発
明化合物〔〕を製造する経路である。化合物
〔〕及びその製造法は米国特許第3511836号に記
載されている。化合物〔〕はホルミル基または
ベンジル基等で一方の窒素原子を保護したピペラ
ジンまたはホモピペラジンとイソシアナートまた
はチオイソシアナートとを反応させて一方の窒素
原子が保護されたＮ−置換カルバモイル−N′−
置換ピペラジンあるいはＮ−置換カルバモイル−
N′−置換−ホモピペラジンを得、ついでそれら
のホルミル基、またはベンジル基等の保護基を脱
離することにより得られる。経路Ｂの反応は無溶媒または反応に関与しない
溶媒中でおこなわれるが、用いられる溶媒として
は、経路Ａについて挙げられた溶媒のほかに、エ
タノール、プロパノール、イソアミルアルコール
等のアルコール類を挙げることができる。反応温度は、通常50〜200℃好ましくは70〜150
℃であり、反応時間は、通常、0.5〜24時間、好
ましくは１〜８時間である。化合物〔〕は化合
物〔〕に対して通常0.5〜2.5モル、好ましくは
１〜２モル使用する。反応を円滑に進めるために
脱酸剤として、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、ピリジン、DBU（１，８−
ジアザ−ビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−７）、重
炭酸アルカリ、炭酸アルカリ等又は、過剰の化合
物〔〕を反応系に添加するのが好ましい。以上のような製造法により合成される式〔〕
で示される２−〔４−置換（チオ）カルバモイル
−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−６，７
−ジメトキシキナゾリン誘導体又は２−〔４−置
換（チオ）カルバモイルホモピペラジン−１−イ
ル〕−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン誘導体はその製造法により遊離塩基あるいは薬
学的に許容される塩として得られるが、遊離塩基
からこれらの塩へこれらの塩から遊離塩基への変
換は通常の方法によつて行なうことができる。「薬学的に許容される酸付加塩」とは塩基性化
合物の毒性を実質的に増大しない塩を意味する。これらは塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リ
ン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の如き鉱酸の
塩、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、フエニル
酢酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、
グリコール酸、グリコン酸、グルクロン酸、グロ
ン酸、コハク酸、乳酸、アスコルビン酸、フマー
ル酸、マレイン酸、アントラニール酸、サリチル
酸、メタンスルホン酸及びアリールスルホン酸等
の如き有機酸の塩を包含する。次に本発明化合物の薬理作用と毒性について述
べる。抗高血圧作用試験高血圧自然発生ラツト（以下SHR）に検体を
経口投与して抗高血圧作用を測定した。生後20〜30週令の雄性SHRの下腹大動脈に慢
性的に植え付けたカニユーレを介し、電子記録系
により無麻酔、無拘束状態で平均血圧及び心拍数
を測定した。使用したSHRは１群５匹とした。
検体は１％トラガント溶液に懸濁し容量が５ml／
Kgになるように濃度を調整したものを経口投与し
た。検体投与後１、３、６および24時間に血圧及
び心拍数を測定した。比較例としてプラゾシンを
掲げた。表１は検体投与後の血圧変化を示している。本
発明の化合物が十分、かつ持続性のある抗高血圧
作用を有していることがわかる。心拍数に関しては例示化合物及びプラゾシンと
共に対照群に比し有意な変化を与えなかつた。

【表】

【表】急性毒性試験体重30〜35ｇのICR系雄性マウスを１群10匹と
し６時間絶食（水は自由摂取）後使用した。検体
は１％トラガント溶液で容量が40mg／Kgになるよ
うに懸濁調整したものを経口投与した。検体投与
後エサを与え、一週間にわたり観察を行なつた。
比較例としてプラゾシンを掲げた。表２に示す如く例示化合物はいずれも高い
LD₅₀値であつた。以上薬効及び毒性試験の結果より、本発明によ
る化合物はすぐれた抗高血圧作用を有し、毒性も
低いことが明らかである。

【表】本発明化合物は各種の高血圧症例えば本態性高
血圧、腎性高血圧、副腎性高血圧、悪性高血圧の
予防及び治療に有効な化合物である。本発明化合物の投与形態としては経口的には散
剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、
水剤、懸濁剤等が挙げられる。非経口的には注射
剤、坐剤等が挙げられる。本発明化合物の投与量は治療すべき症状によつ
て適宜調整され得るが成人における投与量は経口
投与で１日0.1〜200mg、好ましくは１〜50mgであ
る。これらの化合物は単独で或いは薬学的に許容
される担体と組合わせて高血圧患者に投与され
る。活性成分の担体に対する割合はこの化合物の溶
解度及び化学的性質、選ばれた投与の経路及び標
準の製薬上の工程に依つて定められる。例えば乳
糖、結晶性セルロース、炭酸カルシウム及びリン
酸ジカルシウムの如き賦形剤で錠剤形にして投与
される。この際ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム及びタルクの如き滑剤と共に
澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム及
び或種のケイ酸塩の如き種々の崩壊剤がしばしば
用いられる。カプセル剤に於ける経口投与に対し
ては乳糖及び結晶性セルロースが好ましい。水性
懸濁液が好ましい場合は主活性成分を乳化剤及
び／又は懸濁剤と配合する。又エタノール、プロ
ピレングリコール、グリセリンの如き稀釈剤との
組み合せが用いられる。非経口投与に対してはブドウ糖注射液又は生理
食塩の如きその他の溶質を配合した活性成分の溶
液が用いられる。このような水溶液は必要ならば
適当に緩衝化して等張液とすべきである。又坐剤
の場合、ウイテツプゾールカカオ脂及びポリエチ
レングリコール等が用いられる。高血圧患者の血圧を減ずるに要する薬用量は、
その高血圧の性質及び程度に依つて定められる。
一般には最初は少量の薬用量を投与し、最適レベ
ルが定まるまで徐々に増量する。一般に配合物を
経口投与する場合、非経口投与で生ずるのと同じ
程度の抗高血圧効果を得るにはより大量の活性成
分が必要である。次に本発明を参考例および実施例によりさらに
具体的に説明するが、これにより本発明は何ら制
限を受けるものではない。実施例１２−（４−フエニルカルバモイル−ピペラジン
−１−イル）−４−アミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリン（例示化合物No.１）２−ピペラジン−４−アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリン1.16ｇ（４ｍmole）をジオキサ
ン30mlに溶かし、得られた溶液に、10mlのジオキ
サンに溶かしたフエニルイソシアナート0.48ｇ
（４ｍmole）を室温で滴下して、さらに一晩撹拌
した。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロアト
グラフイー（充填剤：シリカゲル；展開溶媒：ク
ロロホルム：ジオキサン＝５：１）に付して精製
し、1.19ｇの目的物を得た。収率72.9％、融点：137〜139゜（エタノール−水より再結晶）赤外吸収スペクトル（cm^-1）：1630、1585、1570 実施例２２−〔４−（２−フルオロフエニル）カルバモイ
ル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン（例示化合物No.14）２−ピペラジン−４−アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリン1.16ｇ（４ｍmole）をジオキサ
ン30mlに溶かし、得られた溶液に10mlのジオキサ
ンに溶かした２−フエニルイソシアナート0.55ｇ
（４ｍmole）を滴下した後、さらに一晩撹拌し
た。溶媒を減圧留去後残渣をカラムクロアトグラ
フイー（充填剤：シリカゲル；展開溶媒：クロロ
ホルム：エタノール＝95：５）に付して精製し、
1.22ｇの油状物を得た。収率71.5％、この油状物
を５mlのエタノールに溶かし、氷冷下２規定塩酸
を加えて、析出した沈澱をろ取し、0.89ｇの目的
物を塩酸塩として得た。融点：約250゜（分解）元素分析値：C₂₁H₂₃F₁N₆O₃・HClH₂OとしてＣＨＮ計算値；52.45 5.45 17.47％分析値；52.42 5.34 17.42％赤外吸収スペクトル（cm^-1）：1630、1590 実施例３〜17 ２−４−（置換フエニルカルバモイル−ピペラ
ジン−１−イル）−４−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（Ｘ＝Ｏ）実施例１においてフエニルイソシアナートを相
当する置換フエニルイソシアナートに換えて同様
の方法で本発明の化合物を合成した。生成物を塩
酸塩として得る場合は、実施例２と同様の方法で
塩とした。結果を表３に示す。

【表】

【表】実施例 18 ２−（４−フエニルチオカルバモイル−ピペラ
ジン−１−イル）−４−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（例示化合物No.24）２−ピペラジン−４−アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリン0.87ｇ（３ｍmole）を20mlのジ
オキサンに溶かし、得られた溶液に10mlのジオキ
サンに溶かした、フエニルイソチオシアナート
0.41ｇ（３ｍmole）を室温で滴下した後、さら
に一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフイー（充填剤：シリカゲル；展
開溶媒：クロロホルム：ジオキサン＝５：１）に
付して精製し、0.89ｇの目的物を得た。収率69.9
％融点：138−140゜（エタノールより再結晶）赤外吸収スペクトル（cm^-1）：1630、1580、1560 実施例 19 ２−〔４−（４−ニトロフエニル）−チオカルバ
モイル−ピペラジン１−イル〕−４−アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン（例示化合物No.
25）２−ピペラジン−４−アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリン1.16ｇ（４ｍmole）をジオキサ
ン30mlに溶かし、得られた溶液に、10mlのジオキ
サンに溶かした４−ニトロフエニルイソチオシア
ナート0.72ｇ（４ｍmole）を室温で滴下した後、
さらに一晩撹拌した。析出した結晶をろ取して
1.30ｇの目的物を得た。収率69.2％、融点：178−180゜（分解）（ジメチルスルホキシド
−エタノールより再結晶）赤外吸収スペクトル（cm^-1）：1630、1570 参考例Ｎ−（４−メトキシフエニルカルバモイル）ピ
ペラジンベンジルピペラジン3.53ｇ（20ｍmole）をク
ロロホルム30mlに溶かし、得られた溶液に５mlの
クロロホルムに溶かした４−メトキシフエニルイ
ソシアナート2.66ｇ（20ｍmole）を室温で滴下
した。そのまま一晩撹拌したのち溶媒を減圧留去
し、残渣をエタノールから再結晶して5.02ｇのＮ
−ベンジル−N′−（４−メトキシフエニルカルバ
モイル）ピペラジンを得た。（収率；77.1％、融
点；164−165゜）。Ｎ−ベンジル−N′−（４−メト
キシフエニルカルバモイル）ピペラジン3.25ｇ
（10ｍmole）をエタノール20mlに溶かし、この溶
液に、10％−パラジウム−炭素0.10ｇを加え、接
触還元した。触媒をろ取後、エタノールを減圧留
去して、1.92ｇの油状の目的物を得た。（収率
81.7％；塩酸塩の分解温度258−262゜）実施例 20 ２−〔４−（４−メトキシフエニル）カルバモイ
ル−ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン（例示化合物No.８）２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン479ｇ（２ｍmole）及びＮ−（４−メ
トキシカルバモイル）ピペラジン471mg（２ｍ
mole）をイソアミルアルコール20mlに加え４時
間加熱還流した。反応混合物を冷却後析出した沈
澱をろ取して、0.65ｇの目的物を塩酸塩として得
た。収率68.4％。融点：262−267゜（分解）赤外吸収スペクトル（cm^-1）：1630、1590 実施例 21 ２−（４−フエニルカルバモイル−ホモピペラ
ジン−１−イル）−４−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（例示化合物No.26）２−ホモピペラジン−４−アミノ−６，７−ジ
メトキシキナゾリン1.21ｇ（４ｍmole）をジオ
キサン30mlに溶かし、得られた溶液に、10mlのジ
オキサンに溶かしたフエニルイソシアナート0.48
ｇ（４ｍmole）を室温で滴下した後、さらに一
晩撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を10mlのエ
タノールに溶かし、これに氷冷下２規定−塩酸２
mlを加えた。生じた沈澱をろ取して、0.89ｇの目
的物を塩酸塩として得た。収率48.5％。融点：260−265゜赤外吸収スペクトル（cm^-1）：1630、1590

Claims

【特許請求の範囲】１次式式中、R¹及びR²は同一であつても異なつてい
てもよく、それぞれ水素原子、炭素数１〜５の低
級アルキル基、炭素数１〜５の低級アルコキシル
基、ハロゲン原子又はニトロ基を表わし、Ｘは酸
素原子又はイオウ原子を表わし、ｎは２又は３な
る整数である、で示されるキナゾリン誘導体もしくはそれの薬学
的に許容される酸付加塩。