JPS629116B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、17α−メチルステロイドの製法に関
するものである。詳しくは、17−ケトステロイド
のメチル化による17β−ヒドロキシ−17α−メチ
ルステロイドの製法の改良に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing 17α-methylsteroids. Specifically, the present invention relates to an improvement in the method for producing 17β-hydroxy-17α-methylsteroids by methylating 17-ketosteroids.
17β−ヒドロキシ−17α−メチルステロイド
は、17−ケトステロイドのメチル化によつて製造
できることは良く知られている。（例えば米国特
許第2793218号明細書参照）しかし、これらの方
法では、メチル金属試薬を大過剰に使用しても、
反応の平衡点が低く（通常50〜75％）、それ以上
に転化率を向上させることは困難である。この理
由として、これら17−ケトステロイドのメチル化
において、グリニヤール試薬を用いる場合には、
次の反応式
で示される様に、望ましい経路Ａ以外に経路Ｂで
示される副反応も競争的に進行する。〔ウイツト
モア（F.C.Whitmore）とブルツク（L.P.
Blook）、ジヤーナル オブ アメリカン ケミ
カル ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）64巻、
1619頁、1942年、アメリカ国 参照〕経路Ａによ
つて生じた有機金属化合物は酸分解することによ
り、目的とする17β−ヒドロキシ−17α−メチル
ステロイドとすることができるが、経路Ｂによつ
て生じた有機金属化合物は酸分解すると原料の17
−ケトステロイドとして回収される。従つて、酸
分解後生成物を分析すると、見かけ上、反応選択
率が平衡点（以下この見かけ上の平衡を見かけの
平衡という）以上に上らない様に観測される。 It is well known that 17β-hydroxy-17α-methyl steroids can be produced by methylation of 17-ketosteroids. (See, for example, US Pat. No. 2,793,218.) However, in these methods, even if a large excess of methyl metal reagent is used,
The equilibrium point of the reaction is low (usually 50-75%), and it is difficult to increase the conversion rate beyond that point. The reason for this is that when Grignard reagents are used in the methylation of these 17-ketosteroids,
The following reaction equation As shown, in addition to the desirable route A, the side reactions shown in route B also proceed competitively. [FC Whitmore and Burtsk (LP)
Blook), Journal of American Chemical Society (J.Am.Chem.Soc.) Volume 64,
1619, 1942, USA] The organometallic compound produced by route A can be converted to the desired 17β-hydroxy-17α-methyl steroid by acid decomposition, but it can be converted to the desired 17β-hydroxy-17α-methyl steroid by route B. When the resulting organometallic compound is decomposed with acid, the raw material 17
-Recovered as a ketosteroid. Therefore, when the product after acid decomposition is analyzed, it is observed that the reaction selectivity does not apparently rise above the equilibrium point (hereinafter, this apparent equilibrium will be referred to as "apparent equilibrium").
これらの不都合を取り除くために、次の様な工
夫がなされている。すなわち、17−ケトステロイ
ドとメチル金属試薬との反応生成物に低級アルカ
ノールを添加し、次いでメチル金属試薬を再び加
えることにより反応の平衡点を進める方法も提案
されている。（特公昭49−21130号公報参照）しか
しながら、これらの方法で使用される低級アルカ
ノールは、メチル化の反応溶媒と沸点が近接して
おり、これらが混在すると、溶媒回収の際、不都
合を生じる。 In order to eliminate these inconveniences, the following measures have been taken. That is, a method has also been proposed in which a lower alkanol is added to the reaction product of a 17-ketosteroid and a methyl metal reagent, and then a methyl metal reagent is added again to advance the equilibrium point of the reaction. (Refer to Japanese Patent Publication No. 49-21130.) However, the lower alkanol used in these methods has a boiling point close to that of the reaction solvent for methylation, and if they are mixed, problems will occur during solvent recovery.
これらの事情に鑑み、17−ケトステロイドとメ
チル金属試薬の反応を、みかけの平衡よりも進め
るためのより工業的な方法を開発すべく鋭意研究
し、本発明に到達した。 In view of these circumstances, we conducted extensive research to develop a more industrial method for advancing the reaction between 17-ketosteroids and methyl metal reagents beyond the apparent equilibrium, and arrived at the present invention.
すなわち、本発明の要旨は、３位が保護された
カルボニル基であるか、３位に保護された水酸基
が結合しているか、または３位にエナミン残基が
結合しており、17位がカルボニル基であり、４
位、５位または３位および５位に二重結合を有し
ていてもよいアンドロスタン系もしくはエストラ
ン系のステロイドとメチル金属試薬を反応させて
相当する17β−ヒドロキシ−17α−メチルステロ
イドを製造する方法において、前記ステロイドと
メチル金属試薬を反応させた後、水または無機塩
類を含む水を加え、さらにメチル金属試薬を添加
して追反応を行うことを特徴とする17β−ヒドロ
キシ−17α−メチルステロイドの製法に存する。 That is, the gist of the present invention is that the 3-position is a protected carbonyl group, the 3-position is bonded with a protected hydroxyl group, or the 3-position is bonded with an enamine residue, and the 17th-position is a carbonyl group. is the basis of 4
A corresponding 17β-hydroxy-17α-methyl steroid is produced by reacting an androstane-based or estrone-based steroid which may have a double bond at the 5-position, the 5-position, or the 3-position and the 5-position with a methyl metal reagent. 17β-Hydroxy-17α-methylsteroid, which method comprises reacting the steroid with a methyl metal reagent, then adding water or water containing an inorganic salt, and further adding a methyl metal reagent to carry out a further reaction. It consists in the manufacturing method of
以下に本発明を詳細に説明する。 The present invention will be explained in detail below.
本発明方法の原料となる17−ケトステロイド
は、一般式（）
（式中、R′は水素原子またはメチル基を表わ
し、Ａ環では、３位が保護されたカルボニル基で
あるか、３位に保護された水酸基が結合している
か、または３位にエナミン残基が結合しており、
かつＡ環およびＢ環で、４位、５位または３位お
よび５位に二重結合を有していてもよい。）
で示すことができる。 The 17-ketosteroid used as the raw material for the method of the present invention has the general formula () (In the formula, R' represents a hydrogen atom or a methyl group, and in the A ring, the 3-position is a protected carbonyl group, the 3-position is bonded with a protected hydroxyl group, or the 3-position is an enamine residue. The groups are bonded,
In addition, ring A and ring B may have a double bond at the 4th, 5th, or 3rd and 5th positions. ) can be shown as
保護されたカルボニル基としては、メチル金属
試薬に対し不活性なもの例えば炭素数２〜４のア
ルキレンアセタール、炭素数１〜４のジアルキル
アセタールおよび炭素数１〜４のアルコキシ基が
挙げられる。３位が前記アルコキシ基以外の保護
されたカルボニル基であり、Ａ環および／または
Ｂ環に二重結合がある場合、その二重結合の位置
は４位または５位である。また３位が前記アルコ
キシ基の場合には、Ａ環およびＢ環の３位および
５位に二重結合がある。 Examples of the protected carbonyl group include those inert to methyl metal reagents, such as alkylene acetals having 2 to 4 carbon atoms, dialkyl acetals having 1 to 4 carbon atoms, and alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms. When the 3rd position is a protected carbonyl group other than the alkoxy group and there is a double bond in the A ring and/or the B ring, the position of the double bond is the 4th or 5th position. Further, when the 3rd position is the alkoxy group, there are double bonds at the 3rd and 5th positions of the A ring and the B ring.
保護された水酸基としては、メチル金属試薬に
対して不活性なもの、例えば１位に炭素数１〜４
のアルコキシ基が結合した炭素数２〜５のアルコ
キシ基、炭素数４〜６の環状アルキレンエーテル
−２−オキシ基が挙げられる。３位に保護された
水酸基が結合し、Ａ環および／またはＢ環に二重
結合がある場合、その二重結合の位置は４位また
は５位である。 The protected hydroxyl group is one that is inert to the methyl metal reagent, for example, one with 1 to 4 carbon atoms at the 1-position.
Examples include an alkoxy group having 2 to 5 carbon atoms and a cyclic alkylene ether-2-oxy group having 4 to 6 carbon atoms. When a protected hydroxyl group is bonded to the 3-position and a double bond is present in the A ring and/or the B ring, the position of the double bond is the 4-position or the 5-position.
エナミン残基としては、例えばピロリジニル基
およびピペリジニル基が挙げられる。３位にエナ
ミン残基が結合している場合には、Ａ環およびＢ
環の３位および５位に二重結合がある。 Examples of enamine residues include pyrrolidinyl groups and piperidinyl groups. When an enamine residue is bonded to the 3rd position, the A ring and B
There are double bonds at the 3rd and 5th positions of the ring.
このような17−ケトステロイドとしては、例え
ばアンドロスター３，17−ジオン、３−エチレン
アセタール、エストラ−３，17−ジオン、３−エ
チレンアセタール、アンドロスト−４−エン−
３，17−ジオン、３−エチレンアセタール、エス
トロ−４−エン−３，17−ジオン、３−エチレン
アセタール、アンドロスト−５−エン−３，17−
ジオン、3.−エチレンアセタール、エストロ−５
−エン−３，17−ジオン、３−エチレンアセター
ル、アンドロスタ−３，17−ジオン、３−ジメチ
ルアセタール、エストラ−３，17−ジオン３−ジ
メチルアセタール、アンドロスト−４−エン−
３，17−ジオン、３−ジメチルアセタール、エス
トロ−４−エン−３，17−ジオン、３−ジメチル
アセタール、アンドロスト−５−エン−３，17−
ジオン、３−ジメチルアセタール、エストロ−５
−エン−３，17−ジオン、３−ジメチルアセター
ル、３−（１−メトキシエトキシ）アンドロスト
−５−エン−17−オン、３−（１−メトキシエト
キシ）エストロ−５−エン−17−オン、３−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）アンドロスト−
５−エン−17−オン、３−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）エストロ−５−エン−17−オン、
３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−17
−オン、３−メトキシエストラ−３，５−ジエン
−17−オン、３−ピペリジニルアンドロスタ−
３，５−ジエン−17−オン、３−ピペリジニルエ
ストラ−３，５−ジエン−17−オン、３−ピロリ
ジニルアンドロスタ−３，５−ジエン−17−オ
ン、３−ピロリジニルエストラ−３，５−ジエン
−17−オン等が挙げられる。 Examples of such 17-ketosteroids include androstar 3,17-dione, 3-ethylene acetal, estra-3,17-dione, 3-ethylene acetal, androst-4-ene-
3,17-dione, 3-ethylene acetal, estro-4-ene-3,17-dione, 3-ethylene acetal, androst-5-ene-3,17-
dione, 3.-ethylene acetal, estro-5
-ene-3,17-dione, 3-ethylene acetal, androst-3,17-dione, 3-dimethylacetal, estra-3,17-dione 3-dimethylacetal, androst-4-ene-
3,17-dione, 3-dimethylacetal, estro-4-ene-3,17-dione, 3-dimethylacetal, androst-5-ene-3,17-
dione, 3-dimethylacetal, estro-5
-ene-3,17-dione, 3-dimethylacetal, 3-(1-methoxyethoxy)androst-5-en-17-one, 3-(1-methoxyethoxy)estr-5-en-17-one , 3-(2
-tetrahydropyranyloxy)androst-
5-en-17-one, 3-(2-tetrahydropyranyloxy)estro-5-en-17-one,
3-Methoxyandrosta-3,5-diene-17
-one, 3-methoxyestr-3,5-dien-17-one, 3-piperidinylandrosta-one
3,5-dien-17-one, 3-piperidinylestr-3,5-dien-17-one, 3-pyrrolidinylandrost-3,5-dien-17-one, 3-pyrrolidinyl Examples include estra-3,5-dien-17-one.
これらの17−ケトステロイドのなかでは、３−
エトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−17−オ
ン、３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン
−17−オン、３−ピロリジニルアンドロスタ−
３，５−ジエン−17−オン、３−ピペリジニルア
ンドロスタ−３，５−ジエン−17−オン、３−モ
ルフオリニルアンドロスタ−３，５−ジエン−17
−オンは、本発明方法の好適な原料となる。 Among these 17-ketosteroids, 3-
Ethoxyandrost-3,5-dien-17-one, 3-methoxyandrost-3,5-dien-17-one, 3-pyrrolidinylandrost-one
3,5-dien-17-one, 3-piperidinylandrosta-3,5-dien-17-one, 3-morpholinylandrosta-3,5-dien-17
-one is a suitable starting material for the process of the present invention.
メチル金属試薬としては、カルボニル炭素のメ
チル化に常用されるもの、例えばメチルマグネシ
ウムプロミドやメチルマグネシウムヨージドなど
のグリニヤール試薬およびメチルリチウム等が挙
げられる。 Examples of the methyl metal reagent include those commonly used for methylation of carbonyl carbon, such as Grignard reagents such as methylmagnesium bromide and methylmagnesium iodide, and methyllithium.
17−ケトステロイドとメチル金属試薬の反応
は、通常テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベ
ンゼン等の不活性有機溶媒中で行われる。 The reaction between a 17-ketosteroid and a methyl metal reagent is usually carried out in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl ether, isopropyl ether, or benzene.
17−ケトステロイドとメチル金属試薬の反応
は、常法に従い、過剰量のメチル金属試薬を反応
させればよい。このように17−ケトステロイドと
メチル金属試薬を反応させると、前述した様に主
反応と同時に副反応が起り、主反応は見かけの平
衡に達する。 The reaction between the 17-ketosteroid and the methyl metal reagent may be carried out using an excess amount of the methyl metal reagent according to a conventional method. When a 17-ketosteroid and a methyl metal reagent are reacted in this manner, side reactions occur simultaneously with the main reaction, as described above, and the main reaction reaches an apparent equilibrium.
本発明方法においては、17−ケトステロイドと
メチル金属試薬の反応が、実質的に見かけの平衡
に達するまで反応させた後、水または無機塩類を
含む水を加えることが好ましいが、勿論見かけの
平衡に達する前に行つてもよい。 In the method of the present invention, it is preferable to add water or water containing inorganic salts after the reaction between the 17-ketosteroid and the methyl metal reagent reaches substantially an apparent equilibrium. You can go before you reach .
無機塩類としては、水に可溶で、酸化還元能を
持たないものをすべて使用でき、このような無機
塩類としては例えば、炭酸ナトリウム等の炭酸塩
や塩化アンモニウム、塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の塩
化物等が挙げられ、これらの中ではとくには塩化
アンモニウムが好ましい。 All inorganic salts that are soluble in water and have no redox ability can be used. Examples of such inorganic salts include carbonates such as sodium carbonate, ammonium chloride, sodium chloride, potassium chloride, and calcium chloride. and chlorides such as magnesium chloride, among which ammonium chloride is particularly preferred.
水中の無機塩類の濃度は、高い方が好ましく、
通常飽和溶液として使用する。 The higher the concentration of inorganic salts in water, the better;
Usually used as a saturated solution.
水の添加量は、その中に含まれる水の量とし
て、原料として仕込んだメチル金属試薬に対し通
常化学量論量またはそれ以上であり、例えば１〜
５倍モルである。 The amount of water added is usually a stoichiometric amount or more based on the amount of water contained in the methyl metal reagent charged as a raw material, for example, 1 to 1.
It is 5 times the mole.
このようにして、反応混合物に対して水または
無機塩類を含む水を加えると、主反応の生成物は
目的とする17β−ヒドロキシ−17α−メチルステ
ロイドに加水分解されるし、副反応の生成物は原
料の17−ケトステロイドに加水分解される。 In this way, when water or water containing inorganic salts is added to the reaction mixture, the main reaction product is hydrolyzed to the desired 17β-hydroxy-17α-methyl steroid, and the side reaction products are is hydrolyzed to the raw material 17-ketosteroid.
次いで本発明方法においては、再び前記したメ
チル金属試薬を加えて追反応させる。追反応も、
メチル化の常法に従つて行なえばよい。 Next, in the method of the present invention, the above-mentioned methyl metal reagent is added again for additional reaction. The additional reaction is also
Methylation may be carried out according to conventional methods.
反応混合物に対して無機塩類を含む水を加え、
さらにメチル金属試薬を添加して追反応を行う操
作は、２回以上繰り返し行つてもよい。繰り返し
行えば、さらに転化率を高められる。 Add water containing inorganic salts to the reaction mixture,
Further, the operation of adding a methyl metal reagent and performing a follow-up reaction may be repeated two or more times. If repeated, the conversion rate can be further increased.
反応混合物に対して、水を過剰に加えると、反
応混合物中に水が残存し、次にメチル金属試薬を
加えた場合に反応して、メチル金属試薬の損失と
なるし、また溶媒回収の際、不都合を生ずること
もある。従つて、過剰の水を加える場合には、塩
を添加して、水を塩の結晶水として除去したり、
または分液して水層を除去しておくことが良い結
果をもたらす。 If too much water is added to the reaction mixture, water will remain in the reaction mixture and will react when the methyl metal reagent is added next, resulting in a loss of the methyl metal reagent. , may cause inconvenience. Therefore, if you add excess water, you can add salt and remove the water as water of salt crystallization, or
Alternatively, separation and removal of the aqueous layer will yield good results.
メチル化反応の終了後は、常法によつて酸分解
し、必要ならば更に精製することにより目的とす
る17β−ヒドロキシ−17α−メチルステロイドを
得ることができる。 After completion of the methylation reaction, the desired 17β-hydroxy-17α-methylsteroid can be obtained by acid decomposition by a conventional method and further purification if necessary.
本発明方法によれば、17−ケトステロイドから
目的とする17β−ヒドロキシ−17α−ステロイド
を、高い転化率および収率で得ることができる
し、また溶媒回収の際も溶媒の分離精製が容易で
ある点で工業的価値が大きい。 According to the method of the present invention, the target 17β-hydroxy-17α-steroid can be obtained from 17-ketosteroid with high conversion rate and yield, and the solvent can be easily separated and purified during solvent recovery. It has great industrial value in some respects.
以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以
下の実施例に限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to Examples below, but the present invention is not limited to the following Examples unless it exceeds the gist thereof.
実施例 １
１フラスコに３−エトキシアンドロスタ−
３，５−ジエン−17−オン31.45ｇ（0.1モル）と
ベンゼン200mlを入れて撹拌溶解し、１モル／
濃度のメチルマグネシウムブロミドのベンゼン−
テトラヒドロフラン混合溶液200ml（0.2モル）を
20℃で滴下し、１時間撹拌した。Example 1 3-ethoxyandroster in one flask
Add 31.45 g (0.1 mol) of 3,5-dien-17-one and 200 ml of benzene and dissolve with stirring to give 1 mol/
Concentration of methylmagnesium bromide in benzene -
200ml (0.2mol) of tetrahydrofuran mixed solution
It was added dropwise at 20°C and stirred for 1 hour.
次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液（水分
0.4モル）10mlを20℃以下で加え、30分間撹拌
し、さらに500mlのメチルマグネシウムブロミド
溶液（0.5モル）を加え、１時間室温で撹拌し
た、反応後、10％塩酸水280mlを加えて加水分解
し、室温で30分間撹拌した。 Then, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (water
Add 10 ml of 0.4 mol) at below 20°C, stir for 30 minutes, add 500 ml of methylmagnesium bromide solution (0.5 mol), and stir at room temperature for 1 hour. After the reaction, add 280 ml of 10% hydrochloric acid water to hydrolyze. and stirred at room temperature for 30 minutes.
次いで、分離した有機層は10％炭酸ソーダ水
200mlで処理中和し、水洗後芒硝脱水して溶媒を
留去して30.15ｇの白色結晶を得た。 Then, the separated organic layer was added to 10% carbonated soda water.
The mixture was treated with 200 ml for neutralization, washed with water, dehydrated with sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 30.15 g of white crystals.
この粗結晶での反応転化率は96.8％、反応収率
93.3％であつた。 The reaction conversion rate with this crude crystal is 96.8%, reaction yield
It was 93.3%.
この粗結晶を90％含水アセトンで再結精製して
融点161〜164℃の17α−メチル−17β−ヒドロキ
シ−アンドロスト−４−エン−３−オン〔α〕２２ Ｄ
86.1（ベンゼン）24.2ｇを得た。 The crude crystals were recrystallized and purified with 90% aqueous acetone to obtain 17α-methyl-17β-hydroxy-androst-4-en-3-one [α] 22D with a melting point of 161-164°C .
24.2 g of 86.1 (benzene) was obtained.
Claims (1)
位に保護された水酸基が結合しているか、または
３位にエナミン残基が結合しており、17位がカル
ボニル基であり、４位、５位または３位および５
位に二重結合を有していてもよいアンドロスタン
系もしくはエストラン系のステロイドとメチル金
属試薬を反応させて相当する17β−ヒドロキシ−
17α−メチルステロイドを製造する方法におい
て、前記ステロイドとメチル金属試薬を反応させ
た後、水または無機塩類を含む水を加え、さらに
メチル金属試薬を添加して追反応を行うことを特
徴とする17β−ヒドロキシ−17α−メチルステロ
イドの製法。1 Is the 3rd position a protected carbonyl group?
A protected hydroxyl group is attached to the 3-position, or an enamine residue is attached to the 3-position, a carbonyl group is attached to the 17-position, and the 4-, 5-, or 3- and 5-position
The corresponding 17β-hydroxy-
A method for producing a 17α-methyl steroid, characterized in that after the steroid and a methyl metal reagent are reacted, water or water containing an inorganic salt is added, and a methyl metal reagent is further added to carry out a further reaction. -Production method of hydroxy-17α-methylsteroid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12179478A JPS5549396A (en) | 1978-10-03 | 1978-10-03 | Preparation of 17alpha-methylsteroid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12179478A JPS5549396A (en) | 1978-10-03 | 1978-10-03 | Preparation of 17alpha-methylsteroid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5549396A JPS5549396A (en) | 1980-04-09 |
| JPS629116B2 true JPS629116B2 (en) | 1987-02-26 |
Family
ID=14820063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5549396A (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57158984A (en) * | 1981-03-26 | 1982-09-30 | Nippon Dennetsu Kk | Method of producing sheathed heater |
| JPS57158986A (en) * | 1981-03-26 | 1982-09-30 | Nippon Dennetsu Kk | Method of producing sheathed heater |
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| CN110003297A (en) * | 2018-01-04 | 2019-07-12 | 上海安谱实验科技股份有限公司 | A kind of methyltestosterone and its synthetic method of stable isotope labeling |
-
1978
- 1978-10-03 JP JP12179478A patent/JPS5549396A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5549396A (en) | 1980-04-09 |
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