【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
この発明はセフェム化合物のメトキシ化法、特ニア −
(アルキルまたはアリール)スルフェニルイミノセフコ
ーム化合物のスルホキシド(1)にメタノールと酸を作
用させて7α−メトキシ−7β−アミノセフエム化合物
のスルホキシド(2)を製造する方法に関する。
(式中、Rはアルキルまたはアリール基、R1は水素ま
たはセファロスポリンの3位置換基、R2は水素、金属
原子またはエステル形成基、をそれぞれ示す)
セスアロスポリン類の7位にメトキシ基を導入する方法
はリリー社、メルク社のセファマイシン発見以来多数の
方法が発明されている。(例λはメルク社:ベンザルア
ミノ化合物経由汰。リリーフ1、;アシルイミン経由法
[アメリカ化学会誌95巻2401頁(1973イ1−
)、ジャーナル・才プ・オーカニツク・ケミストリー3
8巻1436貞(1973年)]。]王バ;A−ノイド
イミン経由法テトラヘドロン・レタース2705頁(1
975年)、テトラヘドロン・レタース1307頁(1
976年)]、スクイブ社:スルフエ〉イミン経由法[
アメリカ化学会誌102巻1690頁(1980年)な
と)。しかし何れも極低温や次亜塩素酸第3級ブチル試
薬の使用なと実用性が低く、また何れも塩基使用に起因
する△2異性体や7−イミノ基経由に起因する7位立体
異性体(1:1までの割合)の副生なとの副反応が知ら
れている。今回、本発明者はこの副生立体異性体の生成
量を減少させるためメトキシ化に際してセフエム骨格の
硫黄原子を酸化してスルホキシドとし、イミノ窒素とこ
のスルホキシド酸素とを水素イオンを介して静電的に結
合させて反応さl“た所、立体的影響もあり、7β−メ
トキシ体の生成量が0.1%以斗に減少し、高純度の7
α−メトギシ体を製造夛゛るJ−とに成功17、この発
明を完成した。、−の一方法は高価な材料(ン第3級ブ
jルヘ)・スアルテヒド、第3級ブチルヒポクロリドな
と)や有害物質(酢酸水銀など)を用い4゛、緩和な条
件下に高収率で目的物を与え、大量合成に適した方法で
ある。
この生成物(2)は、重用化合物の合成中間体と17で
利用″r′きる。例えは化合物(2)の7位アミン仄を
アシル化したのち、スルホキシドを還元し、脱保護すね
は抗菌剤原料とし丁有用な各種の7α−メトキシ−7β
−アシルアミノセフエト化合物を製造できる。
本発明の原料である7−(アルキルまたはアリール)ス
ルフェニルイミノセフエム化合物のスルホキシド(1)
は7−アミノ化合物に過カルボン酸なと酸化剤を作用さ
せ−Cスルホキシドとしたのら、ハThis invention relates to a method for methoxylating cephem compounds, particularly
The present invention relates to a method for producing the sulfoxide (2) of a 7α-methoxy-7β-aminocephalic compound by reacting the sulfoxide (1) of the (alkyl or aryl) sulfenyliminocephcomb compound with methanol and an acid. (In the formula, R is an alkyl or aryl group, R1 is hydrogen or a substituent at the 3-position of a cephalosporin, and R2 is hydrogen, a metal atom, or an ester-forming group, respectively.) A methoxy group is introduced at the 7-position of the sesalosporins. Many methods have been invented since the discovery of cephamycin by Lilly and Merck. (Example λ is from Merck & Co., Ltd.: Benzalamino compound. Relief 1; Acylimine method [Journal of the American Chemical Society, Vol. 95, p. 2401 (1973, 1-
), Journal of Ornamental Chemistry 3
Volume 8, 1436 Sada (1973)]. ] King Ba; A-noidimine method Tetrahedron Letters page 2705 (1
975), Tetrahedron Letters p. 1307 (1)
976)], Squibb: Sulfue〉Imine Via Method [
Journal of the American Chemical Society, Vol. 102, p. 1690 (1980). However, they are not practical due to the use of extremely low temperatures or tertiary-butyl hypochlorite reagents, and both are Δ2 isomer due to the use of a base and 7-position stereoisomer due to the use of a 7-imino group. Side reactions with by-products (ratios up to 1:1) are known. This time, in order to reduce the amount of this by-product stereoisomer produced, the present inventor oxidized the sulfur atom of the cefem skeleton to sulfoxide during methoxylation, and electrostatically connected the imino nitrogen and the sulfoxide oxygen via hydrogen ions. Due to steric effects, the amount of 7β-methoxy produced decreased to 0.1% or more, resulting in highly pure 7β-methoxy.
The inventor succeeded in producing α-metallic compound17 and completed this invention. , - One method uses expensive materials (such as tertiary alcohol, saltehyde, and tertiary butyl hypochloride) and harmful substances (mercury acetate, etc.) and produces high yields under mild conditions. It is a method suitable for large-scale synthesis as it provides the desired product at a low rate. This product (2) can be used as a synthetic intermediate for heavy duty compounds in 17.For example, after acylating the amine at the 7-position of compound (2), the sulfoxide is reduced, and the deprotected product is antibacterial. Various types of 7α-methoxy-7β useful as raw materials for pharmaceuticals
-Acylaminocefeto compounds can be produced. Sulfoxide (1) of 7-(alkyl or aryl)sulfenyliminocephalic compound which is a raw material of the present invention
When a 7-amino compound is reacted with an oxidizing agent such as percarboxylic acid to form a -C sulfoxide,
【1ゲン化メタンス
ルフエニル、ハ11ゲン化フコーニルスルフェニルなと
の(アルキルまたはアリ〜−3=
ル)スルフコ−エル化剤を酸捕捉剤の存在下に作用させ
れば製造できる。
アルキル基Rとしては低級アルキル、特にIC〜4Cア
ルキルが好ましい。
アリール基Rとしてはフェニルまたは置換フェニルが好
ましい。
セファロスポリン類の3位置換基R1としてはヒドロキ
シ、IC〜5Cアルカノイルオキシ、ハロゲン、IC〜
5Cアルコキシ、IC〜5Cアルキルチオ、IC〜5C
アルケニルチオ、IC〜5Cアルキル、2C〜5Cアル
クニル、異原子として窒素、酸素または硫黄1〜4個を
含む異項環チオ(とくにヒドロキシ、オキソ、IC〜5
Cアルキル、置換アルキル、アルコキシなとの置換基を
有していてもよいトリアゾリルチオ、テトラゾリルチオ
、チアジアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、トリアジ
ニルチオなど)、ピリジニウム、置換ピリジニウムなど
が好ましい。これらの基はさらにヒドロキシ、ハロゲン
、ジメチルアミノ、カルボキシ、カルバモイルなどで置
換されていてもよい。
また、R1基は前記各R1基がメーfl−ン基を介して
3位に結合しているものも含む。
金属原子R2は、好ましくは周期律表第■〜■属、第2
〜4周期に属し、生理学的に受容しろるイオンとなりう
る軽金属原子、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、
′マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどである
。
エステル形成基R2はペニシリン、セフアト1スポリン
の化学の分野で分子中の他の部分に不都合な変化を起こ
すことなく着脱可能のものとして知られている保護基で
ある。たとえばアルキルニスデル(メチル、メトキンメ
チル、ニゲル、エトキシメチル、ヨードエチル、ブl−
1ビル、イソブ「1ピル、エトキンエチル、メグ・ルチ
オエヂル、メタンスルホニルエチル、ブチル、イソブチ
ル、トリクロ11エチル、t−エチル、アリル、直鎖、
分枝、環状または部分環状のアルカノイルオキシアルキ
ル、アルコキンホルミルオキシアルキル、アルコキシア
ルキル、2−オキサシクロアルキル、2〜オキソ−1,
3−ジオキソレニルメチルなど、2−酸素置換−2C〜
12Cアルキルなとのエステル)、アルケニルエステル
(ビニル、プロペニル、プレニルエステルなと)、アラ
ルキルエステル(ヘンシル、メチルベンジル、ジメチル
ヘンシル、メトキシベンジル、エトキシヘンシル、ニト
ロヘンシル、アミノヘンシル、ジフェニルメチル、フタ
リジル、フェナシルなどのエステル)、アリールエステ
ル(フェニル、キシリル、ペンタクロロフェニル、イン
ダニルなどのエステル)、N−ヒドロキシアミノ化合物
のエステル(アセトンオキシム、アセトフェノンオキシ
ム、アセトアルドキシム、N−eドロキシこはく酸イミ
ド、N−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル)な
どを構成するIC−15Cのエステル形成基が好ましい
。
これらのカルボキシ保護基は最終目的物においては脱離
してしまうので、反応を阻害せず、保護の目的を達する
ものであれば、その構造は必すしも重要な意味をもたな
いことが多く、置換誘導体なと広範囲な均等基を利用で
きる。
前記定義中、各基は反応を阻害しない限り、アルキル部
分は直鎖、分枝または環状のアルキルであって、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミン、アシルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シアン、カルボキサミド、ホル
ムイミドイルアミノ、オキソ、アシル、アルキル、ハロ
ゲン、保護カルボキシ、カルバモイルなどの置換基を有
していてもよく、アシル部分は置換基を有していてもよ
い直鎖、分枝または環状のアルカノイル、単環または双
環の、ペテロ原子を有していてもよいアロイル、アラル
カッイル、アリールアルケノイル、アルキルスルホニル
、アリールスルボニル、カルバモイル、カルボアルコキ
シ、カルボアルコキン、スルホなとのアシル基であって
もよく、アリール部分は単環または双環の異項環(例え
ばフリル、チェニル、ピロール、オキサゾール、チアゾ
ール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアシアソー
ル、トリアゾール、チアトリアソール、テトラゾール、
ピリジン、キノリン、ピリドピリジン環など)であって
もよく、また置換基を有していてもよい5〜6員環のア
リール基である。
この反応は前記原料物質を要すれば不活性溶媒中、−5
0〜10°Cに冷却下、過剰量の乾燥メタノールと酸(
塩酸など)2当量以上を加え、1〜30時間攪拌すれば
十分に進行する。
反応液は塩基で中和し、水洗して無機物を除去したのち
、溶媒など低沸点物質を留去すれば、目的とする生成物
を単離できる。
生成物である7α−メトキシ−7β−アミノセフエム化
合物のスルホキシド(2)は、例えば常法により所望の
アシル基を有するカルボン酸またはその反応性誘導体で
あるアシル化剤を酸捕捉剤と共に作用させて7α−メト
キシ−7β−アシルアミノセフェム化合物のスルホキシ
ドとし、これに還元剤(三価の燐化合物、第一錫化合物
、ヨウ化物など)2〜5当量を不活性溶媒(ジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタン、ジオキサンなど)中で一
20〜50℃で2〜50時間作用させて還元して対応す
るスルフィドとし、要すればR2のエステル形成基を常
法(鉱酸、ルイス酸、スルホン酸、強酸性カルボン酸、
塩基、緩衝液、水素など)により除去すれば、7α−メ
トキシ−7β−アシルアミノ−3−セフェム−4−カル
ボン酸化合物である抗菌剤とすることができる。
前記各合成法は通常−30〜100℃、とくに−20〜
50℃の温度で10分間〜30時間かけて反応させるこ
とが多い。これらは溶媒中、要すれば無水条件下、実施
する。その他の常法はいずれも適用できる。
反応溶媒としては、炭化水素(ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲ
ン化度化水素(ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
戻素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベン
ゼンなど)、エーテル(ジエチルエーテル、メチルイソ
ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
)、ケトン(アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘ
キサノンなど)、エステル(酢酸エチル、酢酸イ゛lブ
チル、安息香酸メチルなと)、−F[1炭イ1−水素(
ニー) rツメタン、−=1・IIヘンゼンなと)、!
、トリル(アセl−== 1−リル、ヘンソニ!リルな
と)、アミド(ホルムアミド、アセ1−アミド、シメJ
ルホルムアミド、シメナルア(2]・アミ1!、へ、キ
リ゛メブルボスホロトリアミドなと)、カルボン酸(ギ
酸、酢酸、−/l−1ビ」〉酸など)、41機塩基:(
ジコープルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ビニ
1リン、−1リジン、キノリンなど)、アル:1−ル(
メタノール、コータノール、ブ[]パノール、ヘキ→ノ
ノール、才ノ7夕、ノール、ヘンシルアルコールなと)
、水、その他の系列に属する一L業用溶媒またはその混
合物を例示できる。反応によっては試薬を過剰に用いて
溶媒に代えうる場合もある。
目的とする生成物は反応液から未反応原料、副生成物、
溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、濃縮、沈殿、口
過、乾燥などの常法により除去したのら、吸着、溶離、
蒸留、沈殿、析出、クロントゲラフイーなと、常用の後
処理を組合ゼて処理ずれば単離することができる。
以ドに1(栴例を・ゴージ本発明の態様をに()明する
。
’iE I+Q:物の物理定数は、表に一トとめて記載
1ノ・。表中、TRはcm −’ ffj ’= 、
NMR1tδイ+tfを、J値は結合定数のH2(l白
を小才。
(使用した略号)
A(]=アセデル。
Me−メチル。
Ph−ソエ]−ル。
PMB=p−メトキソヘンジル。
Tet= 1−メJルーrl−ラソールー5−?ル。
(以下余白)
=11一
実施例I R’=CllIC1,R2=PMB、 R
’=CF、H5CH11)7β−アミノ−3−クロ[]
]メチルー3−てフエムー4−カルボン酸p−メトキシ
ヘンシルエステル5.0gをジク[1「1メタン40m
1にとかし、−3060に冷却し、=hに40%過酢酸
2 、4 ml(1当量)を30分間に滴下し、更に1
時間かきませる。ニーデルを加λ析出する結晶を濾取、
メタノールとエーテルで洗い、乾燥すれは7β−アミノ
−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸p
−メトキシペンシルエステル1−才キシト4.96gを
得る。収率:92.7%。分解点145〜155℃。
2)7β−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸p−メトキシペンジルコ、ステル1−才
キシト4.06gをジクロロメタン80m1に懸濁、水
冷下撹拌しなからプロピレンオキシド34m1(50当
量)と4Aモレキユラ一ンーブス34gを加える。次い
で1.88M塩化メタンスルフェニル−四塩化次素溶液
15.9m1(3゜1当量)を1時間に滴下17、四番
ご1時間攪拌する。、−Jlにテトラヒト■1ノランを
加λt、−後モレキコラーシーブスを濾去し、減圧濃縮
する。残渣をメタノール−エーテルで洗えば7β−メタ
ンスルフェニルイミノ−3−クロロメチル−3−セフェ
ム−4−カルボンUp−メトギシヘンシルエス5ル1−
才キシト3.87gを得る。収率:93.6%。分解点
174〜178°C03)7β−メタンスルフェニルイ
ミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸p−メトキシt\ンンルエステル1−オキシト215
mgを乾燥テl−ラヒドロフラン3.2mlに懸濁し、
−25°Cに冷却し、攪拌しながら、−れに乾燥メタノ
ール2.9mlと2.8N塩化水素−乾燥メタノール溶
液0.35m1(2当量)を滴1する。更に一20°C
で3.5時間かきませたのち、トリエチルアミン0.1
4m1(2当量゛)を加λた後氷水と酢酸エチルで希釈
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し7、
ピリジン0.02m1(0,5当量)を加λT: l
、 2 gになるよr’l縮4−れば7β−アミノ−7
α−メトキシ−3−り11[1メチル−3−セフェム−
4−カルボンvp−メトキシベアリルニスγルl−オキ
シトの黄色溶液を得る。
4〉これに乾燥酢酸エチル1mlを加え、−25”Cに
冷却下ピリジン0.08m1(2当量)と塩化ジフルオ
ロメチルチオアセチルO、:I酎、(l当量)を加えて
1時間攪拌する。反応液を氷水で希釈し、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を塩酸、炭酸水素ナトリウムと水で洗
い、乾燥後減圧濃縮する。残渣をメタノール−エーテル
から結晶化すれば7β−ジフルオロメチルチオアセチル
アミノ−7α−メトキシ−3−りL:lロメプ−ル−3
−セフェム−4−カルボン醸p−メトキシベンジル]−
ステル】−オキシト1(i8+賭を得る。1枳率:62
.3%。叩181〜182”c6Iυ液をシリカゲルク
ロマトで精製して得た極性部分からは7α−ジフルオロ
メチルチオアセチルアミノー7β−メトキシ−3−クロ
ロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸p−メトキシ
ベンジルエステル1−オキシド4mgを得る。
5)7β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−7α
−メトキシ−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸p−メトキシヘンシルエステル1−オキシド2
77mgを乾燥アセトン3mlにとかし、−25℃に冷
却し、攪拌しながら、ヨウ化カリウム292mg(3,
5当量)と塩化アセチル0゜11m1(3当量)を加え
て3.5時間攪拌する。反応液にIN−チオ硫酸ナトリ
ウム2mlを加え、氷水で今釈し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を炭酸水素すトリウム水と水で洗い、乾燥後
、減圧濃縮する。、残渣をアセトン−n−ヘキサン−エ
ーテルから再結晶すれば7β−ジフルオロメチルナオア
ヒチルアミ、/−7α−メトキシ−3−クロロメチル−
3−1!フエムー4−カルボン酸p−メトキシベンジル
エステル258mgを得る。収率: 95 、9%、
Iup、 126〜127.5℃。
実施例2 R’=CHJr、 R2=cHPh!、
R3=Ph1)7β−ホルムアミド−3−ブロモメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル
100mlに懸汽し,、水冷下オキシ塩化燐5.7ml
−L5− −
(3当量)を加え、室温で4時間攪拌する。析出する結
晶を濾取すれば7β−アミノ−3−ブロモメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1
−才キシト塩酸塩8.56gを得る。収率;83.6%
。分解点182〜186℃。
2)7β−アミノ−3−ブロモメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−才キシト塩
酸塩5.12gを乾燥ジクロロメタンに懸濁し、o”c
に冷却し、攪拌しなからプロピレンオキシド3 5m1
.( 5 0当量)ど4Aモレキユラ一シーブス35g
を加える。次いでi.88M塩化メタンスルフェニル−
四塩化炭素溶液16n+1(3当量)を滴下E,、更に
0°C−室温で4.5時間攪拌する。これにテトラヒド
ロフランで希釈後モレキュラーシーブスを濾去し、減圧
濃縮する。
残渣をメタノール−エーテルで洗A.げ7β−メタンス
ルフェニルイミノ−?ープロモメ千ルー2ーセフェムー
4−カルボン酸ジフェニルメチルテル1−オキシド4
、82gを得る。収率:9−’i6−
2、9%。分解点148〜150℃。
3〉7β−メタンスルフェニルイミノ−3−ブロモメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル1−オキシド175mgを乾燥テトラヒドロフラ
ン3.5mlに懸濁し、窒素中−20℃に冷却し、攪拌
しながらこれに乾燥メタノールimlと2.8N塩化水
素−乾燥メタノール溶液0、24ml(2当りを滴下す
る。更に一20°Cで40分間かきまぜたのち、トリエ
チルアミン0、095m1.(2当址)を加えた後氷水
と酢酸エチルで希釈、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥し、ピリジン0.5当量を加えて1mlにな
るまで濃縮ずれは7β−アミノ−7α−メトキシ−3−
ブロモメチル−3−セフェム−4−カルリボン酔ジフユ
ニルメチルエステル1−オキシトの黄色溶液を得る。
4)これに乾燥酢酸エチル1mlを加え、−25℃に冷
却下ピリジン0.08rnR2当量)と塩化ベンゾイル
0.1p+1(1当量)を加えて1時間攪拌する。反応
液を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩
酸、炭酸水素ナトリウム、と水で洗い、乾燥後減圧濃縮
−4る。残渣を、メタノール−エーテルから結晶化すれ
ば7β〜ヘンソイルアミ7−7α〜メトキシ−3−ブ「
7モメチルー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニー
ルメチルエステル1−オキシト120mgを得る。収率
:60%。
5)(R’=CI+5Tet) 7β−ペンソイルアミ
ノ−7α−メ)・キシ−3−ノロモメチル〜3−セフェ
ムー4−カルボン酸ジフコ−ニルメチルエステル1−4
キシド58mgを常法によりナトリウム・1−メチル−
IH−テトラソール−5−メルカプチドと処理すれは7
β−ベンゾイルアミノ−7α−メトキシ〜3−(1−メ
チル−IH−テトラゾール−5−イルチオメチル)−3
−セフJ−ムー4−カルボン酸レフェニルメチルエステ
ル1−オキシト59ff1gを得る。収率:92%。m
p128−130°C0実施例3 R’=CHuOA
c、 R2−CHPh、、 R”CFaH5CHz1)
7β−アミノ−3−アセトキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル4.49gを
ジクロ「1メタン30m1にとかし、0°Cに冷却し1
、攪拌しながらこれにp−+・ルエンスルホン酸1.9
0&(1当量)を加λ30分間攪拌する。次いで−30
”Cに冷却し、40%過酢酸1.9m1(1当頃)を2
0分間に滴トし、更に2時間Ifiけする。、−れを減
圧濃縮、ニー5ルー酢酸エチル″r′希釈し、析出する
結晶を濾T(y、シフし1目メクンー酢酸エチルから再
結晶すれば7β−アミノ−3−アセトキシメチルー3−
(て〕〕J、ムー4−カルボン酸ジニジフェニルメチル
エステル1シト・p−トルエンスルホン酸塩5.4gを
得る。収率:86%。mp、 1.66−170@C。
2)7β−アミノ−3−アセトキジメブルー3−セフj
−ムー4−カルボン酸ジフェニルメチルニスデル1−オ
キシト・p−トルエンスルホン酸塩2゜80gをジクロ
ロメタン110m1に懸濁【7、水冷下撹拌しなからブ
ロビレンフイキシド15 、8 ml(50当量)と4
A’Eレギユラ一ンーブス16gを加える。次いで1.
88M塩化メタンスルフェニル−四塩化炭素溶液1当鼠
滴下し、更に3時間攪拌する。これにデトラヒドロフラ
ンを加えた後=19−
モレキュラーシーブスを濾去[7、減圧濃縮する。
残渣をアセトン−n−ヘキサンから再結晶Vれば7β−
メタンスルフェニルイミノ−3−アセトキンメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルニスデル
1−才キシト1.89gを得る。収率:85%。分解点
180〜182℃。
3)7β−メタンスルフェニルイミノ−3−アセトキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフエニルメブ
ールコーステル1−オキシF490mgを乾燥テトラL
ドロフラン7.4mlに懸濁し、0℃に冷却し、攪拌し
ながらこれに乾燥メタノール3.7mlと2.8N塩化
水素−乾燥メタノール溶液0.7m1(2当量)を滴下
し、20分間かきまぜた後、トリエチルアミン0.27
m1(2当目)を加えた後氷水と酢酸エチルで希釈、酢
酸エチルで抽出Vる。抽出液を塩水で洗い、乾燥後、減
圧濃縮する。結晶性残渣を冷エーテルで洗い、濾取、乾
燥すれば7β−アミノ−7α−メトキシ−3−アセトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チルニスデル1−才キシト400mgを得る。収率:8
4.0%。mp130.5〜133@C。
4)前1id3)に準じて7β−メタンスルフエールイ
ミノ−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ジフェニルメチルニスデルニーオキシド509m
gから、51ヘラヒト1]フランの代わりにジクロロメ
タン中で製造した7β−アミノ−7α−メ[・キシ−3
−アセトキシメチル−3−モノエム−4−カルボン酸シ
フェニルメブルエステル1−オキシ)゛の反応液を一2
0’Cに冷却下ピリジン2当量と塩化レフルオロメザル
チオアセチル1当鼠を加えて1時間攪拌する。反応液を
氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩酸、
炭酸水素ナトリウムと水で洗い、乾燥後減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルクロマトで精製すれば7β−ジフルオ
ロメチルブオアセヂルアミノ−7α−メトキシ−3−ア
セトキンノブルー3−セフェム=4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル1−オキシト349mgを得る。収
率:59.2%。油状物。
5)7β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−7α
−メトキシ−3−アセトキ/メチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1−オキシド2
79mgを乾燥アセトン2.8mlとアニソール0.4
mlにとかし、−25℃に冷却し、攪拌しながら、ヨウ
化カリウム310■(4,1当量)と塩化アセチル0.
1m1(3当りを加えて1.5時間攪拌する。反応液に
トリフJL、オロ酢酸0.7m1(20当gk)を加え
、0℃〜室温で3時間かきまぜたのち、氷水−酢酸エチ
ルで薄め、4N−水酸化ナトリウム水でpH7゜0に調
整する。水層を取り、酢酸エチルで覆い、濃塩酸でpH
2,0とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、
乾燥後、減圧濃縮すれば7β−ジフルオロメチルチオア
セチルアミノ−7α−メトキシ−3−アセトキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸150mgを得る。収
率ニア6.9%。
実施例4 R’=CH*OAc、 R”CHPha、
R”FCH”CH5CH*1)7β−アミノ−7α−
メトキシ−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル1−才キシト1.
45gをジクロロメタン15m1にとかし、これに2−
(2−フルオロビニル)チオ酢酸490mg(1,2当
量)を加え、−40℃で攪拌しながらピリジン0.97
m1(4当量)とオキシ塩化燐0.34m1(1,2当
量)を滴下する。さらに−40〜−20°Cで20分間
攪拌後、反応液を冷IN塩酸12m1でうすめ、ジクロ
ロメタン層を分取する。これを希戻酸水素ナトリウム水
と水で洗い、硫酸マグネノウムで乾燥後、減圧濃縮すれ
ば油状物を得る。これをシリカゲル上クロマトして精製
し、メタノールから再結晶すれば7β−[2−(2−フ
ルオロビニル)チオアセトアミトコ−7α−メトキシ−
3−アセトキシメチル−3−セフェム−4=カルボン酸
ジフエニルメチルエステル1−才キシト1.13gt=
得る。mp、 168−170’C0収率;62.5%
。
(以下余白)[It can be produced by reacting an (alkyl or aryl-3=) sulfo-elating agent such as methanesulfenyl 1genide or fuconylsulfenyl 11genide in the presence of an acid scavenger. The alkyl group R is preferably lower alkyl, particularly IC to 4C alkyl. The aryl group R is preferably phenyl or substituted phenyl. The 3-position substituent R1 of cephalosporins is hydroxy, IC~5C alkanoyloxy, halogen, IC~
5C alkoxy, IC~5C alkylthio, IC~5C
alkenylthio, IC~5C alkyl, 2C~5C alknyl, heterocyclic thio containing 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms (especially hydroxy, oxo, IC~5
Preferred are triazolylthio, tetrazolylthio, thiadiazolylthio, thiadiazolylthio, triazinylthio, etc., which may have a substituent such as C alkyl, substituted alkyl, or alkoxy), pyridinium, substituted pyridinium, and the like. These groups may be further substituted with hydroxy, halogen, dimethylamino, carboxy, carbamoyl, and the like. Further, the R1 group includes those in which each of the above R1 groups is bonded to the 3-position via a main group. The metal atom R2 preferably belongs to groups ① to ② of the periodic table, group 2,
Light metal atoms that belong to the ~4 period and can become physiologically acceptable ions, especially lithium, sodium, potassium,
'Magnesium, calcium, aluminum, etc. The ester-forming group R2 is a protecting group known in the chemical field of penicillin and cephat 1 sporin as one that can be attached and detached without causing any unfavorable changes in other parts of the molecule. For example, alkylnisder (methyl, metquin-methyl, niger, ethoxymethyl, iodoethyl, b-l-
1-bill, isobutylene, 1-pil, ethquinethyl, meg-ruthioedyl, methanesulfonylethyl, butyl, isobutyl, trichloro-11ethyl, t-ethyl, allyl, straight chain,
Branched, cyclic or partially cyclic alkanoyloxyalkyl, alkoxyformyloxyalkyl, alkoxyalkyl, 2-oxacycloalkyl, 2-oxo-1,
2-oxygen-substituted -2C~, such as 3-dioxolenylmethyl
12C alkyl esters), alkenyl esters (vinyl, propenyl, prenyl esters), aralkyl esters (hensyl, methylbenzyl, dimethylhensyl, methoxybenzyl, ethoxyhensyl, nitrohensyl, aminohensyl, diphenylmethyl, phthalidyl, phenacyl) esters such as phenyl, xylyl, pentachlorophenyl, indanyl, etc.), esters of N-hydroxyamino compounds (acetone oxime, acetophenone oxime, acetaldoxime, N-e droxysuccinimide, N-hydroxy An ester-forming group of IC-15C, which constitutes an ester with phthalimide or the like, is preferred. These carboxy protecting groups will be eliminated in the final target product, so as long as it does not inhibit the reaction and achieves the purpose of protection, its structure often does not necessarily have any important meaning. A wide range of equivalent groups are available for substituted derivatives. In the above definition, the alkyl moiety is a straight chain, branched or cyclic alkyl, as long as each group does not inhibit the reaction, and includes hydroxy, alkoxy, acyloxy, amine, acylamino, dialkylamino, cyanide, carboxamide, formimidoylamino. , oxo, acyl, alkyl, halogen, protected carboxy, carbamoyl, etc. may have a substituent, and the acyl moiety is a straight chain, branched or cyclic alkanoyl, monocyclic or Bicyclic aroyl, aralkayl, arylalkenoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, carbamoyl, carbalkoxy, carbalcoquine, sulfonate, and other acyl groups may be bicyclic and may have a petero atom; The moiety is a monocyclic or bicyclic heterocyclic ring (e.g., furyl, chenyl, pyrrole, oxazole, thiazole, imidazole, oxadiazole, thiasiazole, triazole, thiatriazole, tetrazole,
pyridine, quinoline, pyridopyridine rings, etc.), and is a 5- to 6-membered aryl group which may have a substituent. This reaction is carried out in an inert solvent if the starting material is -5
Excess amount of dry methanol and acid (
Adding 2 equivalents or more of hydrochloric acid, etc.) and stirring for 1 to 30 hours will proceed satisfactorily. The desired product can be isolated by neutralizing the reaction solution with a base, washing with water to remove inorganic substances, and then distilling off low-boiling substances such as the solvent. The product sulfoxide (2) of the 7α-methoxy-7β-aminocephalic compound can be obtained by, for example, treating 7α with an acylating agent, which is a carboxylic acid having a desired acyl group or a reactive derivative thereof, together with an acid scavenger using a conventional method. -Methoxy-7β-acylaminocephem compound sulfoxide, and 2 to 5 equivalents of a reducing agent (trivalent phosphorus compound, stannous compound, iodide, etc.) and an inert solvent (dimethylformamide, dichloromethane, dioxane, etc.) 2 to 50 hours at -20 to 50°C to reduce to the corresponding sulfide. If necessary, the ester forming group of R2 can be converted by a conventional method (mineral acid, Lewis acid, sulfonic acid, strongly acidic carboxylic acid,
When removed with a base, buffer, hydrogen, etc.), an antibacterial agent which is a 7α-methoxy-7β-acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid compound can be obtained. Each of the above synthesis methods is usually carried out at -30 to 100°C, particularly -20 to 100°C.
The reaction is often carried out at a temperature of 50°C for 10 minutes to 30 hours. These are carried out in a solvent, if necessary under anhydrous conditions. Any other conventional law may be applied. Reaction solvents include hydrocarbons (pentane, hexane, octane, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrogen dihydrides (dichloromethane, chloroform, back tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane, chlorobenzene, etc.), ethers (diethyl ether, methyl isobutyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, etc.), esters (ethyl acetate, yl-butyl acetate, methyl benzoate, etc.), -F[1 carbon 1-hydrogen (
Knee) r Tsumetan, -=1・II Hensen nato),!
, tolyl (acetyl-==1-lyl, hensoni!lyl nato), amide (formamide, ace1-amide, shimeJ
Formamide, cymenalur(2), ami1!, Kirimeburubosphorotriamide, etc.), carboxylic acids (formic acid, acetic acid, -/l-1bi'〉acid, etc.), 41 bases: (
dicopluamine, triethylamine, pyridine, vinyl-1-phosphorus, -1-lysine, quinoline, etc.), Al:1-l(
methanol, cortanol, bu[]panol, heki → nonol, sai no 7 yu, nol, hensyl alcohol, etc.)
, water, 1L industrial solvents belonging to other series, or mixtures thereof. Depending on the reaction, an excess of reagent may be used in place of the solvent. The desired product is extracted from the reaction solution by unreacted raw materials, by-products,
After removing impurities such as solvents by conventional methods such as extraction, evaporation, washing, concentration, precipitation, filtration, and drying, adsorption, elution,
It can be isolated by a combination of conventional post-treatments such as distillation, precipitation, precipitation, and clontogelae. Hereinafter, the embodiments of the present invention will be explained with an example. 'iE I+Q: The physical constants of objects are summarized in the table. 1. In the table, TR is cm -'ffj'=,
NMR1tδ + tf, J value is the coupling constant H2 (l white is small. (Symbols used) A(] = acedel. Me-methyl. Ph-so]-l. PMB = p-methoxohendyl. Tet = 1 - Me J Rou rl - Raso Ru 5 - ? Ru. (Hereafter the margin) = 11-Example I R' = CllIC1, R2 = PMB, R
'=CF, H5CH11) 7β-amino-3-chloro[]
] 5.0 g of methyl-3-phemu-4-carboxylic acid p-methoxyhensyl ester [1"1 methane 40 m
1, cooled to -3060, added 2.4 ml (1 equivalent) of 40% peracetic acid dropwise over 30 minutes, and further added 1.
It takes time. Add needles and filter the precipitated crystals.
Wash with methanol and ether, dry and remove 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p.
4.96 g of -methoxypencyl ester 1-year-old oxito is obtained. Yield: 92.7%. Decomposition point: 145-155°C. 2) 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-
4.06 g of 4-carboxylic acid p-methoxypenzyl, stellate 1-acetate was suspended in 80 ml of dichloromethane, stirred under water cooling, and then 34 ml (50 equivalents) of propylene oxide and 34 g of 4A Molecule were added. Next, 15.9 ml (3.1 equivalent) of a 1.88M methanesulfenyl chloride-hypohydrogen tetrachloride solution was added dropwise to the mixture over a period of 1 hour, and the mixture was stirred for 1 hour. , - Add 1 noran of tetrahydrochloride to Jl, λt, - After that, remove the molecular sieves by filtration and concentrate under reduced pressure. Washing the residue with methanol-ether gives 7β-methanesulfenyl imino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carvone Up-methoxyhensyl ester 5-1-
3.87 g of Saikishito was obtained. Yield: 93.6%. Decomposition point: 174-178°C03) 7β-Methanesulfenylimino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxyt\nruester 1-oxyto 215
mg was suspended in 3.2 ml of dry Tel-Rahydrofuran,
After cooling to -25 DEG C. and stirring, 2.9 ml of dry methanol and 0.35 ml (2 equivalents) of a 2.8N hydrogen chloride-dry methanol solution are added dropwise to the solution. Further -20°C
After stirring for 3.5 hours, add triethylamine 0.1
After adding 4 ml (2 equivalents), dilute with ice water and ethyl acetate, and extract with ethyl acetate. Wash the extract with water and dry it7.
Add pyridine 0.02ml (0.5 equivalent) λT: l
, 2 g If r'l condensation 4-, then 7β-amino-7
α-Methoxy-3-11[1-methyl-3-cephem-
A yellow solution of 4-carvone vp-methoxybearylnis gamma l-oxyto is obtained. 4> Add 1 ml of dry ethyl acetate to this, add 0.08 ml (2 equivalents) of pyridine and difluoromethylthioacetyl chloride (1 equivalent) under cooling to -25"C, and stir for 1 hour. Reaction. The solution is diluted with ice water and extracted with ethyl acetate.The extract is washed with hydrochloric acid, sodium bicarbonate and water, dried and concentrated under reduced pressure.The residue is crystallized from methanol-ether to give 7β-difluoromethylthioacetylamino-7α. -Methoxy-3-L: l Lomepur-3
-cephem-4-carboxylated p-methoxybenzyl]-
Steal】-Oxyto 1 (i8+ get bet. 1 chance: 62
.. 3%. From the polar part obtained by purifying the 181-182"c6Iυ liquid with silica gel chromatography, 7α-difluoromethylthioacetylamino-7β-methoxy-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester 1 5) 7β-difluoromethylthioacetylamino-7α
-Methoxy-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxyhensyl ester 1-oxide 2
77 mg of potassium iodide was dissolved in 3 ml of dry acetone, cooled to -25°C, and while stirring, 292 mg of potassium iodide (3,
5 equivalents) and 0.11 ml (3 equivalents) of acetyl chloride were added and stirred for 3.5 hours. Add 2 ml of IN-sodium thiosulfate to the reaction solution, dilute with ice water, and extract with ethyl acetate. The extract is washed with thorium bicarbonate and water, dried, and concentrated under reduced pressure. , the residue is recrystallized from acetone-n-hexane-ether to give 7β-difluoromethylnaoahythylamide, /-7α-methoxy-3-chloromethyl-
3-1! 258 mg of femu 4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester is obtained. Yield: 95, 9%,
Iup, 126-127.5°C. Example 2 R'=CHJr, R2=cHPh! ,
R3=Ph1) Suspended in 100 ml of 7β-formamide-3-bromomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, and 5.7 ml of phosphorus oxychloride under water cooling.
-L5- - (3 equivalents) is added and stirred at room temperature for 4 hours. If the precipitated crystals are collected by filtration, 7β-amino-3-bromomethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 1
- Obtain 8.56 g of xytohydrochloride. Yield: 83.6%
. Decomposition point: 182-186°C. 2) 7β-amino-3-bromomethyl-3-cephem-
5.12 g of 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-oxytohydrochloride was suspended in dry dichloromethane,
Cool to 35ml of propylene oxide without stirring.
.. (50 equivalents) Do4A Molecuyura - Thieves 35g
Add. Then i. 88M methanesulfenyl chloride
Carbon tetrachloride solution 16n+1 (3 equivalents) was added dropwise E, and the mixture was further stirred at 0° C.-room temperature for 4.5 hours. After diluting this with tetrahydrofuran, the molecular sieves are removed by filtration, and the mixture is concentrated under reduced pressure. Wash the residue with methanol-ether A. Ge7β-methanesulfenylimino? -Promome 1,000 ru 2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyltel 1-oxide 4
, 82g is obtained. Yield: 9-'i6-2, 9%. Decomposition point: 148-150°C. 3> 175 mg of 7β-methanesulfenylimino-3-bromomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 1-oxide was suspended in 3.5 ml of dry tetrahydrofuran, cooled to -20°C under nitrogen, and stirred. Dry methanol iml and 0.24 ml of 2.8N hydrogen chloride-dry methanol solution (2 parts) were added dropwise to this. After further stirring at -20°C for 40 minutes, triethylamine 0.095 ml (2 parts) was added. After that, dilute with ice water and ethyl acetate, and extract with ethyl acetate.The extract is washed with water, dried, and concentrated to 1 ml with the addition of 0.5 equivalents of pyridine.
A yellow solution of bromomethyl-3-cephem-4-carribonnetic difunylmethyl ester 1-oxyto is obtained. 4) Add 1 ml of dry ethyl acetate to this, and add pyridine (0.08rnR2 equivalent) and benzoyl chloride (0.1p+1 (1 equivalent)) while cooling to -25°C, and stir for 1 hour. The reaction solution was diluted with ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with hydrochloric acid, sodium bicarbonate, and water, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from methanol-ether to give 7β~hensoylamide 7-7α~methoxy-3-butylene.
120 mg of 7momethyl-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 1-oxyto is obtained. Yield: 60%. 5) (R'=CI+5Tet) 7β-penzoylamino-7α-me)xy-3-noromomethyl-3-cephemu-4-carboxylic acid difuconylmethyl ester 1-4
Sodium 1-methyl-
IH-tetrasol-5-mercaptide and treated with 7
β-Benzoylamino-7α-methoxy-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3
-Cef J-Mu 59ff1 g of 4-carboxylic acid lephenylmethyl ester 1-oxyto is obtained. Yield: 92%. m
p128-130°C0 Example 3 R'=CHuOA
c, R2-CHPh,, R”CFaH5CHz1)
7β-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-
4.49 g of 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester was dissolved in 30 ml of dichloromethane, cooled to 0°C,
, 1.9 p-+ luenesulfonic acid was added to this while stirring.
Add 0 & (1 equivalent) and stir for λ30 minutes. Then -30
"C, and add 1.9 ml of 40% peracetic acid (about 1 mL) to 2
Dispense for 0 minutes and leave for an additional 2 hours. , - was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, filtered, filtered, and recrystallized from ethyl acetate to obtain 7β-amino-3-acetoxymethyl-3-
5.4 g of J, Mu 4-carboxylic acid dinidiphenylmethyl ester 1-cyto-p-toluenesulfonate are obtained. Yield: 86%. mp, 1.66-170@C. 2) 7β- Amino-3-acetokijime blue 3-cefj
Suspend 2.80 g of 4-carboxylic acid diphenylmethylnisder 1-oxyto p-toluenesulfonate in 110 ml of dichloromethane [7. Stir under water cooling, then add 15.8 ml (50 equivalents) of brobylene oxide. and 4
Add 16g of A'E Regular Rubs. Then 1.
One portion of an 88M methanesulfenyl chloride-carbon tetrachloride solution was added dropwise to the mixture, and the mixture was further stirred for 3 hours. After adding detrahydrofuran to this = 19- Molecular sieves are filtered off [7. Concentrate under reduced pressure. If the residue is recrystallized from acetone-n-hexane, 7β-
Methanesulfenylimino-3-acetoquinemethyl-3
1.89 g of diphenylmethylnisder-cephem-4-carboxylate 1-year-old oxyto was obtained. Yield: 85%. Decomposition point: 180-182°C. 3) 490 mg of 7β-methanesulfenylimino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl mebucoester 1-oxy F was dried in Tetra-L.
The suspension was suspended in 7.4 ml of dorofuran, cooled to 0°C, and 3.7 ml of dry methanol and 0.7 ml (2 equivalents) of a 2.8N hydrogen chloride-dry methanol solution were added dropwise thereto while stirring, and after stirring for 20 minutes. , triethylamine 0.27
After adding m1 (2nd portion), dilute with ice water and ethyl acetate, and extract with ethyl acetate. The extract is washed with brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The crystalline residue is washed with cold ether, filtered, and dried to obtain 400 mg of diphenylmethylnisder 7β-amino-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate. Yield: 8
4.0%. mp130.5-133@C. 4) 7β-methanesulfaleimino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethylnisdernioxide 509m according to 1id3)
g, 7β-amino-7α-meth[·xy-3 prepared in dichloromethane instead of 51herahito1]furan
-acetoxymethyl-3-monoem-4-carboxylic acid diphenylmable ester 1-oxy)
While cooling at 0'C, 2 equivalents of pyridine and 1 equivalent of lefluoromezalthioacetyl chloride are added and stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with ice water and extracted with ethyl acetate. Add the extract to hydrochloric acid,
Wash with sodium bicarbonate and water, dry and concentrate under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain 349 mg of 7β-difluoromethylbuoacedylamino-7α-methoxy-3-acetoquinol blue 3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 1-oxyto. Yield: 59.2%. Oily substance. 5) 7β-difluoromethylthioacetylamino-7α
-methoxy-3-acetoxy/methyl-3-cephem-4
-Carboxylic acid diphenylmethyl ester 1-oxide 2
79mg dried acetone 2.8ml and anisole 0.4
ml, cooled to -25°C, and while stirring, added 310 μm (4.1 equivalents) of potassium iodide and 0.0 μm of acetyl chloride.
Add 1 ml (about 3 ml) and stir for 1.5 hours. Add TRIFF JL and 0.7 ml (20 equivalent gk) of oroacetic acid to the reaction solution, stir at 0°C to room temperature for 3 hours, and then dilute with ice water-ethyl acetate. , adjust the pH to 7°0 with 4N aqueous sodium hydroxide. Take the aqueous layer, cover with ethyl acetate, and adjust the pH with concentrated hydrochloric acid.
2.0 and extracted with ethyl acetate. Wash the extract with water,
After drying, the mixture is concentrated under reduced pressure to obtain 150 mg of 7β-difluoromethylthioacetylamino-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid. Yield near 6.9%. Example 4 R'=CH*OAc, R"CHPha,
R”FCH”CH5CH*1) 7β-amino-7α-
Methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-
Carboxylic acid diphenylmethyl ester 1-oxyto 1.
Dissolve 45g in 15ml of dichloromethane and add 2-
Add 490 mg (1.2 equivalents) of (2-fluorovinyl)thioacetic acid, and add 0.97 mg of pyridine while stirring at -40°C.
ml (4 equivalents) and 0.34 ml (1.2 equivalents) of phosphorus oxychloride are added dropwise. After further stirring for 20 minutes at -40 to -20°C, the reaction solution was diluted with 12 ml of cold IN hydrochloric acid, and the dichloromethane layer was separated. This is washed with diluted sodium hydrogen oxide solution and water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain an oily substance. This is purified by chromatography on silica gel and recrystallized from methanol to obtain 7β-[2-(2-fluorovinyl)thioacetamitoco-7α-methoxy-
3-acetoxymethyl-3-cephem-4=carboxylic acid diphenylmethyl ester 1-year-old xyto 1.13gt=
obtain. mp, 168-170'C0 yield; 62.5%
. (Margin below)