【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
この発明はセフェム化合物のメトキシ化法、特ニア −
（アルキルまたはアリール）スルフェニルイミノセフコ
ーム化合物のスルホキシド（１）にメタノールと酸を作
用させて７α−メトキシ−７β−アミノセフエム化合物
のスルホキシド（２）を製造する方法に関する。
（式中、Ｒはアルキルまたはアリール基、Ｒ１は水素ま
たはセファロスポリンの３位置換基、Ｒ２は水素、金属
原子またはエステル形成基、をそれぞれ示す）
セスアロスポリン類の７位にメトキシ基を導入する方法
はリリー社、メルク社のセファマイシン発見以来多数の
方法が発明されている。（例λはメルク社：ベンザルア
ミノ化合物経由汰。リリーフ１、；アシルイミン経由法
［アメリカ化学会誌９５巻２４０１頁（１９７３イ１−
）、ジャーナル・才プ・オーカニツク・ケミストリー３
８巻１４３６貞（１９７３年）］。］王バ；Ａ−ノイド
イミン経由法テトラヘドロン・レタース２７０５頁（１
９７５年）、テトラヘドロン・レタース１３０７頁（１
９７６年）］、スクイブ社：スルフエ〉イミン経由法［
アメリカ化学会誌１０２巻１６９０頁（１９８０年）な
と）。しかし何れも極低温や次亜塩素酸第３級ブチル試
薬の使用なと実用性が低く、また何れも塩基使用に起因
する△２異性体や７−イミノ基経由に起因する７位立体
異性体（１：１までの割合）の副生なとの副反応が知ら
れている。今回、本発明者はこの副生立体異性体の生成
量を減少させるためメトキシ化に際してセフエム骨格の
硫黄原子を酸化してスルホキシドとし、イミノ窒素とこ
のスルホキシド酸素とを水素イオンを介して静電的に結
合させて反応さｌ“た所、立体的影響もあり、７β−メ
トキシ体の生成量が０．１％以斗に減少し、高純度の７
α−メトギシ体を製造夛゛るＪ−とに成功１７、この発
明を完成した。、−の一方法は高価な材料（ン第３級ブ
ｊルヘ）・スアルテヒド、第３級ブチルヒポクロリドな
と）や有害物質（酢酸水銀など）を用い４゛、緩和な条
件下に高収率で目的物を与え、大量合成に適した方法で
ある。
この生成物（２）は、重用化合物の合成中間体と１７で
利用″ｒ′きる。例えは化合物（２）の７位アミン仄を
アシル化したのち、スルホキシドを還元し、脱保護すね
は抗菌剤原料とし丁有用な各種の７α−メトキシ−７β
−アシルアミノセフエト化合物を製造できる。
本発明の原料である７−（アルキルまたはアリール）ス
ルフェニルイミノセフエム化合物のスルホキシド（１）
は７−アミノ化合物に過カルボン酸なと酸化剤を作用さ
せ−Ｃスルホキシドとしたのら、ハThis invention relates to a method for methoxylating cephem compounds, particularly
The present invention relates to a method for producing the sulfoxide (2) of a 7α-methoxy-7β-aminocephalic compound by reacting the sulfoxide (1) of the (alkyl or aryl) sulfenyliminocephcomb compound with methanol and an acid. (In the formula, R is an alkyl or aryl group, R1 is hydrogen or a substituent at the 3-position of a cephalosporin, and R2 is hydrogen, a metal atom, or an ester-forming group, respectively.) A methoxy group is introduced at the 7-position of the sesalosporins. Many methods have been invented since the discovery of cephamycin by Lilly and Merck. (Example λ is from Merck & Co., Ltd.: Benzalamino compound. Relief 1; Acylimine method [Journal of the American Chemical Society, Vol. 95, p. 2401 (1973, 1-
), Journal of Ornamental Chemistry 3
Volume 8, 1436 Sada (1973)]. ] King Ba; A-noidimine method Tetrahedron Letters page 2705 (1
975), Tetrahedron Letters p. 1307 (1)
976)], Squibb: Sulfue〉Imine Via Method [
Journal of the American Chemical Society, Vol. 102, p. 1690 (1980). However, they are not practical due to the use of extremely low temperatures or tertiary-butyl hypochlorite reagents, and both are Δ2 isomer due to the use of a base and 7-position stereoisomer due to the use of a 7-imino group. Side reactions with by-products (ratios up to 1:1) are known. This time, in order to reduce the amount of this by-product stereoisomer produced, the present inventor oxidized the sulfur atom of the cefem skeleton to sulfoxide during methoxylation, and electrostatically connected the imino nitrogen and the sulfoxide oxygen via hydrogen ions. Due to steric effects, the amount of 7β-methoxy produced decreased to 0.1% or more, resulting in highly pure 7β-methoxy.
The inventor succeeded in producing α-metallic compound17 and completed this invention. , - One method uses expensive materials (such as tertiary alcohol, saltehyde, and tertiary butyl hypochloride) and harmful substances (mercury acetate, etc.) and produces high yields under mild conditions. It is a method suitable for large-scale synthesis as it provides the desired product at a low rate. This product (2) can be used as a synthetic intermediate for heavy duty compounds in 17.For example, after acylating the amine at the 7-position of compound (2), the sulfoxide is reduced, and the deprotected product is antibacterial. Various types of 7α-methoxy-7β useful as raw materials for pharmaceuticals
-Acylaminocefeto compounds can be produced. Sulfoxide (1) of 7-(alkyl or aryl)sulfenyliminocephalic compound which is a raw material of the present invention
When a 7-amino compound is reacted with an oxidizing agent such as percarboxylic acid to form a -C sulfoxide,
【１ゲン化メタンス
ルフエニル、ハ１１ゲン化フコーニルスルフェニルなと
の（アルキルまたはアリ〜−３＝
ル）スルフコ−エル化剤を酸捕捉剤の存在下に作用させ
れば製造できる。
アルキル基Ｒとしては低級アルキル、特にＩＣ〜４Ｃア
ルキルが好ましい。
アリール基Ｒとしてはフェニルまたは置換フェニルが好
ましい。
セファロスポリン類の３位置換基Ｒ１としてはヒドロキ
シ、ＩＣ〜５Ｃアルカノイルオキシ、ハロゲン、ＩＣ〜
５Ｃアルコキシ、ＩＣ〜５Ｃアルキルチオ、ＩＣ〜５Ｃ
アルケニルチオ、ＩＣ〜５Ｃアルキル、２Ｃ〜５Ｃアル
クニル、異原子として窒素、酸素または硫黄１〜４個を
含む異項環チオ（とくにヒドロキシ、オキソ、ＩＣ〜５
Ｃアルキル、置換アルキル、アルコキシなとの置換基を
有していてもよいトリアゾリルチオ、テトラゾリルチオ
、チアジアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、トリアジ
ニルチオなど）、ピリジニウム、置換ピリジニウムなど
が好ましい。これらの基はさらにヒドロキシ、ハロゲン
、ジメチルアミノ、カルボキシ、カルバモイルなどで置
換されていてもよい。
また、Ｒ１基は前記各Ｒ１基がメーｆｌ−ン基を介して
３位に結合しているものも含む。
金属原子Ｒ２は、好ましくは周期律表第■〜■属、第２
〜４周期に属し、生理学的に受容しろるイオンとなりう
る軽金属原子、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、
′マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどである
。
エステル形成基Ｒ２はペニシリン、セフアト１スポリン
の化学の分野で分子中の他の部分に不都合な変化を起こ
すことなく着脱可能のものとして知られている保護基で
ある。たとえばアルキルニスデル（メチル、メトキンメ
チル、ニゲル、エトキシメチル、ヨードエチル、ブｌ−
１ビル、イソブ「１ピル、エトキンエチル、メグ・ルチ
オエヂル、メタンスルホニルエチル、ブチル、イソブチ
ル、トリクロ１１エチル、ｔ−エチル、アリル、直鎖、
分枝、環状または部分環状のアルカノイルオキシアルキ
ル、アルコキンホルミルオキシアルキル、アルコキシア
ルキル、２−オキサシクロアルキル、２〜オキソ−１，
３−ジオキソレニルメチルなど、２−酸素置換−２Ｃ〜
１２Ｃアルキルなとのエステル）、アルケニルエステル
（ビニル、プロペニル、プレニルエステルなと）、アラ
ルキルエステル（ヘンシル、メチルベンジル、ジメチル
ヘンシル、メトキシベンジル、エトキシヘンシル、ニト
ロヘンシル、アミノヘンシル、ジフェニルメチル、フタ
リジル、フェナシルなどのエステル）、アリールエステ
ル（フェニル、キシリル、ペンタクロロフェニル、イン
ダニルなどのエステル）、Ｎ−ヒドロキシアミノ化合物
のエステル（アセトンオキシム、アセトフェノンオキシ
ム、アセトアルドキシム、Ｎ−ｅドロキシこはく酸イミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル）な
どを構成するＩＣ−１５Ｃのエステル形成基が好ましい
。
これらのカルボキシ保護基は最終目的物においては脱離
してしまうので、反応を阻害せず、保護の目的を達する
ものであれば、その構造は必すしも重要な意味をもたな
いことが多く、置換誘導体なと広範囲な均等基を利用で
きる。
前記定義中、各基は反応を阻害しない限り、アルキル部
分は直鎖、分枝または環状のアルキルであって、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミン、アシルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シアン、カルボキサミド、ホル
ムイミドイルアミノ、オキソ、アシル、アルキル、ハロ
ゲン、保護カルボキシ、カルバモイルなどの置換基を有
していてもよく、アシル部分は置換基を有していてもよ
い直鎖、分枝または環状のアルカノイル、単環または双
環の、ペテロ原子を有していてもよいアロイル、アラル
カッイル、アリールアルケノイル、アルキルスルホニル
、アリールスルボニル、カルバモイル、カルボアルコキ
シ、カルボアルコキン、スルホなとのアシル基であって
もよく、アリール部分は単環または双環の異項環（例え
ばフリル、チェニル、ピロール、オキサゾール、チアゾ
ール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアシアソー
ル、トリアゾール、チアトリアソール、テトラゾール、
ピリジン、キノリン、ピリドピリジン環など）であって
もよく、また置換基を有していてもよい５〜６員環のア
リール基である。
この反応は前記原料物質を要すれば不活性溶媒中、−５
０〜１０°Ｃに冷却下、過剰量の乾燥メタノールと酸（
塩酸など）２当量以上を加え、１〜３０時間攪拌すれば
十分に進行する。
反応液は塩基で中和し、水洗して無機物を除去したのち
、溶媒など低沸点物質を留去すれば、目的とする生成物
を単離できる。
生成物である７α−メトキシ−７β−アミノセフエム化
合物のスルホキシド（２）は、例えば常法により所望の
アシル基を有するカルボン酸またはその反応性誘導体で
あるアシル化剤を酸捕捉剤と共に作用させて７α−メト
キシ−７β−アシルアミノセフェム化合物のスルホキシ
ドとし、これに還元剤（三価の燐化合物、第一錫化合物
、ヨウ化物など）２〜５当量を不活性溶媒（ジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタン、ジオキサンなど）中で一
２０〜５０℃で２〜５０時間作用させて還元して対応す
るスルフィドとし、要すればＲ２のエステル形成基を常
法（鉱酸、ルイス酸、スルホン酸、強酸性カルボン酸、
塩基、緩衝液、水素など）により除去すれば、７α−メ
トキシ−７β−アシルアミノ−３−セフェム−４−カル
ボン酸化合物である抗菌剤とすることができる。
前記各合成法は通常−３０〜１００℃、とくに−２０〜
５０℃の温度で１０分間〜３０時間かけて反応させるこ
とが多い。これらは溶媒中、要すれば無水条件下、実施
する。その他の常法はいずれも適用できる。
反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲ
ン化度化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
戻素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベン
ゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルイソ
ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘ
キサノンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イ゛ｌブ
チル、安息香酸メチルなと）、−Ｆ［１炭イ１−水素（
ニー） ｒツメタン、−＝１・ＩＩヘンゼンなと）、！
、トリル（アセｌ−＝＝ １−リル、ヘンソニ！リルな
と）、アミド（ホルムアミド、アセ１−アミド、シメＪ
ルホルムアミド、シメナルア（２］・アミ１！、へ、キ
リ゛メブルボスホロトリアミドなと）、カルボン酸（ギ
酸、酢酸、−／ｌ−１ビ」〉酸など）、４１機塩基：（
ジコープルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ビニ
１リン、−１リジン、キノリンなど）、アル：１−ル（
メタノール、コータノール、ブ［］パノール、ヘキ→ノ
ノール、才ノ７夕、ノール、ヘンシルアルコールなと）
、水、その他の系列に属する一Ｌ業用溶媒またはその混
合物を例示できる。反応によっては試薬を過剰に用いて
溶媒に代えうる場合もある。
目的とする生成物は反応液から未反応原料、副生成物、
溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、濃縮、沈殿、口
過、乾燥などの常法により除去したのら、吸着、溶離、
蒸留、沈殿、析出、クロントゲラフイーなと、常用の後
処理を組合ゼて処理ずれば単離することができる。
以ドに１（栴例を・ゴージ本発明の態様をに（）明する
。
’ｉＥ Ｉ＋Ｑ：物の物理定数は、表に一トとめて記載
１ノ・。表中、ＴＲはｃｍ −’ ｆｆｊ ’＝ 、
ＮＭＲ１ｔδイ＋ｔｆを、Ｊ値は結合定数のＨ２（ｌ白
を小才。
（使用した略号）
Ａ（］＝アセデル。
Ｍｅ−メチル。
Ｐｈ−ソエ］−ル。
ＰＭＢ＝ｐ−メトキソヘンジル。
Ｔｅｔ＝ １−メＪルーｒｌ−ラソールー５−？ル。
（以下余白）
＝１１一
実施例Ｉ Ｒ’＝ＣｌｌＩＣ１，Ｒ２＝ＰＭＢ、 Ｒ
’＝ＣＦ、Ｈ５ＣＨ１１）７β−アミノ−３−クロ［］
］メチルー３−てフエムー４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ヘンシルエステル５．０ｇをジク［１「１メタン４０ｍ
１にとかし、−３０６０に冷却し、＝ｈに４０％過酢酸
２ 、４ ｍｌ（１当量）を３０分間に滴下し、更に１
時間かきませる。ニーデルを加λ析出する結晶を濾取、
メタノールとエーテルで洗い、乾燥すれは７β−アミノ
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシペンシルエステル１−才キシト４．９６ｇを
得る。収率：９２．７％。分解点１４５〜１５５℃。
２）７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシペンジルコ、ステル１−才
キシト４．０６ｇをジクロロメタン８０ｍ１に懸濁、水
冷下撹拌しなからプロピレンオキシド３４ｍ１（５０当
量）と４Ａモレキユラ一ンーブス３４ｇを加える。次い
で１．８８Ｍ塩化メタンスルフェニル−四塩化次素溶液
１５．９ｍ１（３゜１当量）を１時間に滴下１７、四番
ご１時間攪拌する。、−Ｊｌにテトラヒト■１ノランを
加λｔ、−後モレキコラーシーブスを濾去し、減圧濃縮
する。残渣をメタノール−エーテルで洗えば７β−メタ
ンスルフェニルイミノ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボンＵｐ−メトギシヘンシルエス５ル１−
才キシト３．８７ｇを得る。収率：９３．６％。分解点
１７４〜１７８°Ｃ０３）７β−メタンスルフェニルイ
ミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシｔ＼ンンルエステル１−オキシト２１５
ｍｇを乾燥テｌ−ラヒドロフラン３．２ｍｌに懸濁し、
−２５°Ｃに冷却し、攪拌しながら、−れに乾燥メタノ
ール２．９ｍｌと２．８Ｎ塩化水素−乾燥メタノール溶
液０．３５ｍ１（２当量）を滴１する。更に一２０°Ｃ
で３．５時間かきませたのち、トリエチルアミン０．１
４ｍ１（２当量゛）を加λた後氷水と酢酸エチルで希釈
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し７、
ピリジン０．０２ｍ１（０，５当量）を加λＴ： ｌ
、 ２ ｇになるよｒ’ｌ縮４−れば７β−アミノ−７
α−メトキシ−３−り１１［１メチル−３−セフェム−
４−カルボンｖｐ−メトキシベアリルニスγルｌ−オキ
シトの黄色溶液を得る。
４〉これに乾燥酢酸エチル１ｍｌを加え、−２５”Ｃに
冷却下ピリジン０．０８ｍ１（２当量）と塩化ジフルオ
ロメチルチオアセチルＯ、：Ｉ酎、（ｌ当量）を加えて
１時間攪拌する。反応液を氷水で希釈し、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を塩酸、炭酸水素ナトリウムと水で洗
い、乾燥後減圧濃縮する。残渣をメタノール−エーテル
から結晶化すれば７β−ジフルオロメチルチオアセチル
アミノ−７α−メトキシ−３−りＬ：ｌロメプ−ル−３
−セフェム−４−カルボン醸ｐ−メトキシベンジル］−
ステル】−オキシト１（ｉ８＋賭を得る。１枳率：６２
．３％。叩１８１〜１８２”ｃ６Ｉυ液をシリカゲルク
ロマトで精製して得た極性部分からは７α−ジフルオロ
メチルチオアセチルアミノー７β−メトキシ−３−クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル１−オキシド４ｍｇを得る。
５）７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α
−メトキシ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシヘンシルエステル１−オキシド２
７７ｍｇを乾燥アセトン３ｍｌにとかし、−２５℃に冷
却し、攪拌しながら、ヨウ化カリウム２９２ｍｇ（３，
５当量）と塩化アセチル０゜１１ｍ１（３当量）を加え
て３．５時間攪拌する。反応液にＩＮ−チオ硫酸ナトリ
ウム２ｍｌを加え、氷水で今釈し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を炭酸水素すトリウム水と水で洗い、乾燥後
、減圧濃縮する。、残渣をアセトン−ｎ−ヘキサン−エ
ーテルから再結晶すれば７β−ジフルオロメチルナオア
ヒチルアミ、／−７α−メトキシ−３−クロロメチル−
３−１！フエムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル２５８ｍｇを得る。収率： ９５ 、９％、
Ｉｕｐ、 １２６〜１２７．５℃。
実施例２ Ｒ’＝ＣＨＪｒ、 Ｒ２＝ｃＨＰｈ！、
Ｒ３＝Ｐｈ１）７β−ホルムアミド−３−ブロモメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル
１００ｍｌに懸汽し，、水冷下オキシ塩化燐５．７ｍｌ
−Ｌ５− −
（３当量）を加え、室温で４時間攪拌する。析出する結
晶を濾取すれば７β−アミノ−３−ブロモメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１
−才キシト塩酸塩８．５６ｇを得る。収率；８３．６％
。分解点１８２〜１８６℃。
２）７β−アミノ−３−ブロモメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−才キシト塩
酸塩５．１２ｇを乾燥ジクロロメタンに懸濁し、ｏ”ｃ
に冷却し、攪拌しなからプロピレンオキシド３ ５ｍ１
．（ ５ ０当量）ど４Ａモレキユラ一シーブス３５ｇ
を加える。次いでｉ．８８Ｍ塩化メタンスルフェニル−
四塩化炭素溶液１６ｎ＋１（３当量）を滴下Ｅ，、更に
０°Ｃ−室温で４．５時間攪拌する。これにテトラヒド
ロフランで希釈後モレキュラーシーブスを濾去し、減圧
濃縮する。
残渣をメタノール−エーテルで洗Ａ．げ７β−メタンス
ルフェニルイミノ−？ープロモメ千ルー２ーセフェムー
４−カルボン酸ジフェニルメチルテル１−オキシド４
、８２ｇを得る。収率：９−’ｉ６−
２、９％。分解点１４８〜１５０℃。
３〉７β−メタンスルフェニルイミノ−３−ブロモメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル１−オキシド１７５ｍｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン３．５ｍｌに懸濁し、窒素中−２０℃に冷却し、攪拌
しながらこれに乾燥メタノールｉｍｌと２．８Ｎ塩化水
素−乾燥メタノール溶液０、２４ｍｌ（２当りを滴下す
る。更に一２０°Ｃで４０分間かきまぜたのち、トリエ
チルアミン０、０９５ｍ１．（２当址）を加えた後氷水
と酢酸エチルで希釈、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥し、ピリジン０．５当量を加えて１ｍｌにな
るまで濃縮ずれは７β−アミノ−７α−メトキシ−３−
ブロモメチル−３−セフェム−４−カルリボン酔ジフユ
ニルメチルエステル１−オキシトの黄色溶液を得る。
４）これに乾燥酢酸エチル１ｍｌを加え、−２５℃に冷
却下ピリジン０．０８ｒｎＲ２当量）と塩化ベンゾイル
０．１ｐ＋１（１当量）を加えて１時間攪拌する。反応
液を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩
酸、炭酸水素ナトリウム、と水で洗い、乾燥後減圧濃縮
−４る。残渣を、メタノール−エーテルから結晶化すれ
ば７β〜ヘンソイルアミ７−７α〜メトキシ−３−ブ「
７モメチルー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニー
ルメチルエステル１−オキシト１２０ｍｇを得る。収率
：６０％。
５）（Ｒ’＝ＣＩ＋５Ｔｅｔ） ７β−ペンソイルアミ
ノ−７α−メ）・キシ−３−ノロモメチル〜３−セフェ
ムー４−カルボン酸ジフコ−ニルメチルエステル１−４
キシド５８ｍｇを常法によりナトリウム・１−メチル−
ＩＨ−テトラソール−５−メルカプチドと処理すれは７
β−ベンゾイルアミノ−７α−メトキシ〜３−（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフＪ−ムー４−カルボン酸レフェニルメチルエステ
ル１−オキシト５９ｆｆ１ｇを得る。収率：９２％。ｍ
ｐ１２８−１３０°Ｃ０実施例３ Ｒ’＝ＣＨｕＯＡ
ｃ、 Ｒ２−ＣＨＰｈ、、 Ｒ”ＣＦａＨ５ＣＨｚ１）
７β−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル４．４９ｇを
ジクロ「１メタン３０ｍ１にとかし、０°Ｃに冷却し１
、攪拌しながらこれにｐ−＋・ルエンスルホン酸１．９
０＆（１当量）を加λ３０分間攪拌する。次いで−３０
”Ｃに冷却し、４０％過酢酸１．９ｍ１（１当頃）を２
０分間に滴トし、更に２時間Ｉｆｉけする。、−れを減
圧濃縮、ニー５ルー酢酸エチル″ｒ′希釈し、析出する
結晶を濾Ｔ（ｙ、シフし１目メクンー酢酸エチルから再
結晶すれば７β−アミノ−３−アセトキシメチルー３−
（て〕〕Ｊ、ムー４−カルボン酸ジニジフェニルメチル
エステル１シト・ｐ−トルエンスルホン酸塩５．４ｇを
得る。収率：８６％。ｍｐ、 １．６６−１７０＠Ｃ。
２）７β−アミノ−３−アセトキジメブルー３−セフｊ
−ムー４−カルボン酸ジフェニルメチルニスデル１−オ
キシト・ｐ−トルエンスルホン酸塩２゜８０ｇをジクロ
ロメタン１１０ｍ１に懸濁【７、水冷下撹拌しなからブ
ロビレンフイキシド１５ 、８ ｍｌ（５０当量）と４
Ａ’Ｅレギユラ一ンーブス１６ｇを加える。次いで１．
８８Ｍ塩化メタンスルフェニル−四塩化炭素溶液１当鼠
滴下し、更に３時間攪拌する。これにデトラヒドロフラ
ンを加えた後＝１９−
モレキュラーシーブスを濾去［７、減圧濃縮する。
残渣をアセトン−ｎ−ヘキサンから再結晶Ｖれば７β−
メタンスルフェニルイミノ−３−アセトキンメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルニスデル
１−才キシト１．８９ｇを得る。収率：８５％。分解点
１８０〜１８２℃。
３）７β−メタンスルフェニルイミノ−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフエニルメブ
ールコーステル１−オキシＦ４９０ｍｇを乾燥テトラＬ
ドロフラン７．４ｍｌに懸濁し、０℃に冷却し、攪拌し
ながらこれに乾燥メタノール３．７ｍｌと２．８Ｎ塩化
水素−乾燥メタノール溶液０．７ｍ１（２当量）を滴下
し、２０分間かきまぜた後、トリエチルアミン０．２７
ｍ１（２当目）を加えた後氷水と酢酸エチルで希釈、酢
酸エチルで抽出Ｖる。抽出液を塩水で洗い、乾燥後、減
圧濃縮する。結晶性残渣を冷エーテルで洗い、濾取、乾
燥すれば７β−アミノ−７α−メトキシ−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルニスデル１−才キシト４００ｍｇを得る。収率：８
４．０％。ｍｐ１３０．５〜１３３＠Ｃ。
４）前１ｉｄ３）に準じて７β−メタンスルフエールイ
ミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルニスデルニーオキシド５０９ｍ
ｇから、５１ヘラヒト１］フランの代わりにジクロロメ
タン中で製造した７β−アミノ−７α−メ［・キシ−３
−アセトキシメチル−３−モノエム−４−カルボン酸シ
フェニルメブルエステル１−オキシ）゛の反応液を一２
０’Ｃに冷却下ピリジン２当量と塩化レフルオロメザル
チオアセチル１当鼠を加えて１時間攪拌する。反応液を
氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩酸、
炭酸水素ナトリウムと水で洗い、乾燥後減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルクロマトで精製すれば７β−ジフルオ
ロメチルブオアセヂルアミノ−７α−メトキシ−３−ア
セトキンノブルー３−セフェム＝４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル１−オキシト３４９ｍｇを得る。収
率：５９．２％。油状物。
５）７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α
−メトキシ−３−アセトキ／メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１−オキシド２
７９ｍｇを乾燥アセトン２．８ｍｌとアニソール０．４
ｍｌにとかし、−２５℃に冷却し、攪拌しながら、ヨウ
化カリウム３１０■（４，１当量）と塩化アセチル０．
１ｍ１（３当りを加えて１．５時間攪拌する。反応液に
トリフＪＬ、オロ酢酸０．７ｍ１（２０当ｇｋ）を加え
、０℃〜室温で３時間かきまぜたのち、氷水−酢酸エチ
ルで薄め、４Ｎ−水酸化ナトリウム水でｐＨ７゜０に調
整する。水層を取り、酢酸エチルで覆い、濃塩酸でｐＨ
２，０とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、
乾燥後、減圧濃縮すれば７β−ジフルオロメチルチオア
セチルアミノ−７α−メトキシ−３−アセトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１５０ｍｇを得る。収
率ニア６．９％。
実施例４ Ｒ’＝ＣＨ＊ＯＡｃ、 Ｒ”ＣＨＰｈａ、
Ｒ”ＦＣＨ”ＣＨ５ＣＨ＊１）７β−アミノ−７α−
メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル１−才キシト１．
４５ｇをジクロロメタン１５ｍ１にとかし、これに２−
（２−フルオロビニル）チオ酢酸４９０ｍｇ（１，２当
量）を加え、−４０℃で攪拌しながらピリジン０．９７
ｍ１（４当量）とオキシ塩化燐０．３４ｍ１（１，２当
量）を滴下する。さらに−４０〜−２０°Ｃで２０分間
攪拌後、反応液を冷ＩＮ塩酸１２ｍ１でうすめ、ジクロ
ロメタン層を分取する。これを希戻酸水素ナトリウム水
と水で洗い、硫酸マグネノウムで乾燥後、減圧濃縮すれ
ば油状物を得る。これをシリカゲル上クロマトして精製
し、メタノールから再結晶すれば７β−［２−（２−フ
ルオロビニル）チオアセトアミトコ−７α−メトキシ−
３−アセトキシメチル−３−セフェム−４＝カルボン酸
ジフエニルメチルエステル１−才キシト１．１３ｇｔ＝
得る。ｍｐ、 １６８−１７０’Ｃ０収率；６２．５％
。
（以下余白）[It can be produced by reacting an (alkyl or aryl-3=) sulfo-elating agent such as methanesulfenyl 1genide or fuconylsulfenyl 11genide in the presence of an acid scavenger. The alkyl group R is preferably lower alkyl, particularly IC to 4C alkyl. The aryl group R is preferably phenyl or substituted phenyl. The 3-position substituent R1 of cephalosporins is hydroxy, IC~5C alkanoyloxy, halogen, IC~
5C alkoxy, IC~5C alkylthio, IC~5C
alkenylthio, IC~5C alkyl, 2C~5C alknyl, heterocyclic thio containing 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms (especially hydroxy, oxo, IC~5
Preferred are triazolylthio, tetrazolylthio, thiadiazolylthio, thiadiazolylthio, triazinylthio, etc., which may have a substituent such as C alkyl, substituted alkyl, or alkoxy), pyridinium, substituted pyridinium, and the like. These groups may be further substituted with hydroxy, halogen, dimethylamino, carboxy, carbamoyl, and the like. Further, the R1 group includes those in which each of the above R1 groups is bonded to the 3-position via a main group. The metal atom R2 preferably belongs to groups ① to ② of the periodic table, group 2,
Light metal atoms that belong to the ~4 period and can become physiologically acceptable ions, especially lithium, sodium, potassium,
'Magnesium, calcium, aluminum, etc. The ester-forming group R2 is a protecting group known in the chemical field of penicillin and cephat 1 sporin as one that can be attached and detached without causing any unfavorable changes in other parts of the molecule. For example, alkylnisder (methyl, metquin-methyl, niger, ethoxymethyl, iodoethyl, b-l-
1-bill, isobutylene, 1-pil, ethquinethyl, meg-ruthioedyl, methanesulfonylethyl, butyl, isobutyl, trichloro-11ethyl, t-ethyl, allyl, straight chain,
Branched, cyclic or partially cyclic alkanoyloxyalkyl, alkoxyformyloxyalkyl, alkoxyalkyl, 2-oxacycloalkyl, 2-oxo-1,
2-oxygen-substituted -2C~, such as 3-dioxolenylmethyl
12C alkyl esters), alkenyl esters (vinyl, propenyl, prenyl esters), aralkyl esters (hensyl, methylbenzyl, dimethylhensyl, methoxybenzyl, ethoxyhensyl, nitrohensyl, aminohensyl, diphenylmethyl, phthalidyl, phenacyl) esters such as phenyl, xylyl, pentachlorophenyl, indanyl, etc.), esters of N-hydroxyamino compounds (acetone oxime, acetophenone oxime, acetaldoxime, N-e droxysuccinimide, N-hydroxy An ester-forming group of IC-15C, which constitutes an ester with phthalimide or the like, is preferred. These carboxy protecting groups will be eliminated in the final target product, so as long as it does not inhibit the reaction and achieves the purpose of protection, its structure often does not necessarily have any important meaning. A wide range of equivalent groups are available for substituted derivatives. In the above definition, the alkyl moiety is a straight chain, branched or cyclic alkyl, as long as each group does not inhibit the reaction, and includes hydroxy, alkoxy, acyloxy, amine, acylamino, dialkylamino, cyanide, carboxamide, formimidoylamino. , oxo, acyl, alkyl, halogen, protected carboxy, carbamoyl, etc. may have a substituent, and the acyl moiety is a straight chain, branched or cyclic alkanoyl, monocyclic or Bicyclic aroyl, aralkayl, arylalkenoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, carbamoyl, carbalkoxy, carbalcoquine, sulfonate, and other acyl groups may be bicyclic and may have a petero atom; The moiety is a monocyclic or bicyclic heterocyclic ring (e.g., furyl, chenyl, pyrrole, oxazole, thiazole, imidazole, oxadiazole, thiasiazole, triazole, thiatriazole, tetrazole,
pyridine, quinoline, pyridopyridine rings, etc.), and is a 5- to 6-membered aryl group which may have a substituent. This reaction is carried out in an inert solvent if the starting material is -5
Excess amount of dry methanol and acid (
Adding 2 equivalents or more of hydrochloric acid, etc.) and stirring for 1 to 30 hours will proceed satisfactorily. The desired product can be isolated by neutralizing the reaction solution with a base, washing with water to remove inorganic substances, and then distilling off low-boiling substances such as the solvent. The product sulfoxide (2) of the 7α-methoxy-7β-aminocephalic compound can be obtained by, for example, treating 7α with an acylating agent, which is a carboxylic acid having a desired acyl group or a reactive derivative thereof, together with an acid scavenger using a conventional method. -Methoxy-7β-acylaminocephem compound sulfoxide, and 2 to 5 equivalents of a reducing agent (trivalent phosphorus compound, stannous compound, iodide, etc.) and an inert solvent (dimethylformamide, dichloromethane, dioxane, etc.) 2 to 50 hours at -20 to 50°C to reduce to the corresponding sulfide. If necessary, the ester forming group of R2 can be converted by a conventional method (mineral acid, Lewis acid, sulfonic acid, strongly acidic carboxylic acid,
When removed with a base, buffer, hydrogen, etc.), an antibacterial agent which is a 7α-methoxy-7β-acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid compound can be obtained. Each of the above synthesis methods is usually carried out at -30 to 100°C, particularly -20 to 100°C.
The reaction is often carried out at a temperature of 50°C for 10 minutes to 30 hours. These are carried out in a solvent, if necessary under anhydrous conditions. Any other conventional law may be applied. Reaction solvents include hydrocarbons (pentane, hexane, octane, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrogen dihydrides (dichloromethane, chloroform, back tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane, chlorobenzene, etc.), ethers (diethyl ether, methyl isobutyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, etc.), esters (ethyl acetate, yl-butyl acetate, methyl benzoate, etc.), -F[1 carbon 1-hydrogen (
Knee) r Tsumetan, -=1・II Hensen nato),!
, tolyl (acetyl-==1-lyl, hensoni!lyl nato), amide (formamide, ace1-amide, shimeJ
Formamide, cymenalur(2), ami1!, Kirimeburubosphorotriamide, etc.), carboxylic acids (formic acid, acetic acid, -/l-1bi'〉acid, etc.), 41 bases: (
dicopluamine, triethylamine, pyridine, vinyl-1-phosphorus, -1-lysine, quinoline, etc.), Al:1-l(
methanol, cortanol, bu[]panol, heki → nonol, sai no 7 yu, nol, hensyl alcohol, etc.)
, water, 1L industrial solvents belonging to other series, or mixtures thereof. Depending on the reaction, an excess of reagent may be used in place of the solvent. The desired product is extracted from the reaction solution by unreacted raw materials, by-products,
After removing impurities such as solvents by conventional methods such as extraction, evaporation, washing, concentration, precipitation, filtration, and drying, adsorption, elution,
It can be isolated by a combination of conventional post-treatments such as distillation, precipitation, precipitation, and clontogelae. Hereinafter, the embodiments of the present invention will be explained with an example. 'iE I+Q: The physical constants of objects are summarized in the table. 1. In the table, TR is cm -'ffj'=,
NMR1tδ + tf, J value is the coupling constant H2 (l white is small. (Symbols used) A(] = acedel. Me-methyl. Ph-so]-l. PMB = p-methoxohendyl. Tet = 1 - Me J Rou rl - Raso Ru 5 - ? Ru. (Hereafter the margin) = 11-Example I R' = CllIC1, R2 = PMB, R
'=CF, H5CH11) 7β-amino-3-chloro[]
] 5.0 g of methyl-3-phemu-4-carboxylic acid p-methoxyhensyl ester [1"1 methane 40 m
1, cooled to -3060, added 2.4 ml (1 equivalent) of 40% peracetic acid dropwise over 30 minutes, and further added 1.
It takes time. Add needles and filter the precipitated crystals.
Wash with methanol and ether, dry and remove 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p.
4.96 g of -methoxypencyl ester 1-year-old oxito is obtained. Yield: 92.7%. Decomposition point: 145-155°C. 2) 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-
4.06 g of 4-carboxylic acid p-methoxypenzyl, stellate 1-acetate was suspended in 80 ml of dichloromethane, stirred under water cooling, and then 34 ml (50 equivalents) of propylene oxide and 34 g of 4A Molecule were added. Next, 15.9 ml (3.1 equivalent) of a 1.88M methanesulfenyl chloride-hypohydrogen tetrachloride solution was added dropwise to the mixture over a period of 1 hour, and the mixture was stirred for 1 hour. , - Add 1 noran of tetrahydrochloride to Jl, λt, - After that, remove the molecular sieves by filtration and concentrate under reduced pressure. Washing the residue with methanol-ether gives 7β-methanesulfenyl imino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carvone Up-methoxyhensyl ester 5-1-
3.87 g of Saikishito was obtained. Yield: 93.6%. Decomposition point: 174-178°C03) 7β-Methanesulfenylimino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxyt\nruester 1-oxyto 215
mg was suspended in 3.2 ml of dry Tel-Rahydrofuran,
After cooling to -25 DEG C. and stirring, 2.9 ml of dry methanol and 0.35 ml (2 equivalents) of a 2.8N hydrogen chloride-dry methanol solution are added dropwise to the solution. Further -20°C
After stirring for 3.5 hours, add triethylamine 0.1
After adding 4 ml (2 equivalents), dilute with ice water and ethyl acetate, and extract with ethyl acetate. Wash the extract with water and dry it7.
Add pyridine 0.02ml (0.5 equivalent) λT: l
, 2 g If r'l condensation 4-, then 7β-amino-7
α-Methoxy-3-11[1-methyl-3-cephem-
A yellow solution of 4-carvone vp-methoxybearylnis gamma l-oxyto is obtained. 4> Add 1 ml of dry ethyl acetate to this, add 0.08 ml (2 equivalents) of pyridine and difluoromethylthioacetyl chloride (1 equivalent) under cooling to -25"C, and stir for 1 hour. Reaction. The solution is diluted with ice water and extracted with ethyl acetate.The extract is washed with hydrochloric acid, sodium bicarbonate and water, dried and concentrated under reduced pressure.The residue is crystallized from methanol-ether to give 7β-difluoromethylthioacetylamino-7α. -Methoxy-3-L: l Lomepur-3
-cephem-4-carboxylated p-methoxybenzyl]-
Steal】-Oxyto 1 (i8+ get bet. 1 chance: 62
．． 3%. From the polar part obtained by purifying the 181-182"c6Iυ liquid with silica gel chromatography, 7α-difluoromethylthioacetylamino-7β-methoxy-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester 1 5) 7β-difluoromethylthioacetylamino-7α
-Methoxy-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxyhensyl ester 1-oxide 2
77 mg of potassium iodide was dissolved in 3 ml of dry acetone, cooled to -25°C, and while stirring, 292 mg of potassium iodide (3,
5 equivalents) and 0.11 ml (3 equivalents) of acetyl chloride were added and stirred for 3.5 hours. Add 2 ml of IN-sodium thiosulfate to the reaction solution, dilute with ice water, and extract with ethyl acetate. The extract is washed with thorium bicarbonate and water, dried, and concentrated under reduced pressure. , the residue is recrystallized from acetone-n-hexane-ether to give 7β-difluoromethylnaoahythylamide, /-7α-methoxy-3-chloromethyl-
3-1! 258 mg of femu 4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester is obtained. Yield: 95, 9%,
Iup, 126-127.5°C. Example 2 R'=CHJr, R2=cHPh! ,
R3=Ph1) Suspended in 100 ml of 7β-formamide-3-bromomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, and 5.7 ml of phosphorus oxychloride under water cooling.
-L5- - (3 equivalents) is added and stirred at room temperature for 4 hours. If the precipitated crystals are collected by filtration, 7β-amino-3-bromomethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 1
- Obtain 8.56 g of xytohydrochloride. Yield: 83.6%
. Decomposition point: 182-186°C. 2) 7β-amino-3-bromomethyl-3-cephem-
5.12 g of 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-oxytohydrochloride was suspended in dry dichloromethane,
Cool to 35ml of propylene oxide without stirring.
．． (50 equivalents) Do4A Molecuyura - Thieves 35g
Add. Then i. 88M methanesulfenyl chloride
Carbon tetrachloride solution 16n+1 (3 equivalents) was added dropwise E, and the mixture was further stirred at 0° C.-room temperature for 4.5 hours. After diluting this with tetrahydrofuran, the molecular sieves are removed by filtration, and the mixture is concentrated under reduced pressure. Wash the residue with methanol-ether A. Ge7β-methanesulfenylimino? -Promome 1,000 ru 2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyltel 1-oxide 4
, 82g is obtained. Yield: 9-'i6-2, 9%. Decomposition point: 148-150°C. 3> 175 mg of 7β-methanesulfenylimino-3-bromomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 1-oxide was suspended in 3.5 ml of dry tetrahydrofuran, cooled to -20°C under nitrogen, and stirred. Dry methanol iml and 0.24 ml of 2.8N hydrogen chloride-dry methanol solution (2 parts) were added dropwise to this. After further stirring at -20°C for 40 minutes, triethylamine 0.095 ml (2 parts) was added. After that, dilute with ice water and ethyl acetate, and extract with ethyl acetate.The extract is washed with water, dried, and concentrated to 1 ml with the addition of 0.5 equivalents of pyridine.
A yellow solution of bromomethyl-3-cephem-4-carribonnetic difunylmethyl ester 1-oxyto is obtained. 4) Add 1 ml of dry ethyl acetate to this, and add pyridine (0.08rnR2 equivalent) and benzoyl chloride (0.1p+1 (1 equivalent)) while cooling to -25°C, and stir for 1 hour. The reaction solution was diluted with ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with hydrochloric acid, sodium bicarbonate, and water, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from methanol-ether to give 7β~hensoylamide 7-7α~methoxy-3-butylene.
120 mg of 7momethyl-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 1-oxyto is obtained. Yield: 60%. 5) (R'=CI+5Tet) 7β-penzoylamino-7α-me)xy-3-noromomethyl-3-cephemu-4-carboxylic acid difuconylmethyl ester 1-4
Sodium 1-methyl-
IH-tetrasol-5-mercaptide and treated with 7
β-Benzoylamino-7α-methoxy-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3
-Cef J-Mu 59ff1 g of 4-carboxylic acid lephenylmethyl ester 1-oxyto is obtained. Yield: 92%. m
p128-130°C0 Example 3 R'=CHuOA
c, R2-CHPh,, R”CFaH5CHz1)
7β-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-
4.49 g of 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester was dissolved in 30 ml of dichloromethane, cooled to 0°C,
, 1.9 p-+ luenesulfonic acid was added to this while stirring.
Add 0 & (1 equivalent) and stir for λ30 minutes. Then -30
"C, and add 1.9 ml of 40% peracetic acid (about 1 mL) to 2
Dispense for 0 minutes and leave for an additional 2 hours. , - was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, filtered, filtered, and recrystallized from ethyl acetate to obtain 7β-amino-3-acetoxymethyl-3-
5.4 g of J, Mu 4-carboxylic acid dinidiphenylmethyl ester 1-cyto-p-toluenesulfonate are obtained. Yield: 86%. mp, 1.66-170@C. 2) 7β- Amino-3-acetokijime blue 3-cefj
Suspend 2.80 g of 4-carboxylic acid diphenylmethylnisder 1-oxyto p-toluenesulfonate in 110 ml of dichloromethane [7. Stir under water cooling, then add 15.8 ml (50 equivalents) of brobylene oxide. and 4
Add 16g of A'E Regular Rubs. Then 1.
One portion of an 88M methanesulfenyl chloride-carbon tetrachloride solution was added dropwise to the mixture, and the mixture was further stirred for 3 hours. After adding detrahydrofuran to this = 19- Molecular sieves are filtered off [7. Concentrate under reduced pressure. If the residue is recrystallized from acetone-n-hexane, 7β-
Methanesulfenylimino-3-acetoquinemethyl-3
1.89 g of diphenylmethylnisder-cephem-4-carboxylate 1-year-old oxyto was obtained. Yield: 85%. Decomposition point: 180-182°C. 3) 490 mg of 7β-methanesulfenylimino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl mebucoester 1-oxy F was dried in Tetra-L.
The suspension was suspended in 7.4 ml of dorofuran, cooled to 0°C, and 3.7 ml of dry methanol and 0.7 ml (2 equivalents) of a 2.8N hydrogen chloride-dry methanol solution were added dropwise thereto while stirring, and after stirring for 20 minutes. , triethylamine 0.27
After adding m1 (2nd portion), dilute with ice water and ethyl acetate, and extract with ethyl acetate. The extract is washed with brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The crystalline residue is washed with cold ether, filtered, and dried to obtain 400 mg of diphenylmethylnisder 7β-amino-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate. Yield: 8
4.0%. mp130.5-133@C. 4) 7β-methanesulfaleimino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethylnisdernioxide 509m according to 1id3)
g, 7β-amino-7α-meth[·xy-3 prepared in dichloromethane instead of 51herahito1]furan
-acetoxymethyl-3-monoem-4-carboxylic acid diphenylmable ester 1-oxy)
While cooling at 0'C, 2 equivalents of pyridine and 1 equivalent of lefluoromezalthioacetyl chloride are added and stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with ice water and extracted with ethyl acetate. Add the extract to hydrochloric acid,
Wash with sodium bicarbonate and water, dry and concentrate under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain 349 mg of 7β-difluoromethylbuoacedylamino-7α-methoxy-3-acetoquinol blue 3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 1-oxyto. Yield: 59.2%. Oily substance. 5) 7β-difluoromethylthioacetylamino-7α
-methoxy-3-acetoxy/methyl-3-cephem-4
-Carboxylic acid diphenylmethyl ester 1-oxide 2
79mg dried acetone 2.8ml and anisole 0.4
ml, cooled to -25°C, and while stirring, added 310 μm (4.1 equivalents) of potassium iodide and 0.0 μm of acetyl chloride.
Add 1 ml (about 3 ml) and stir for 1.5 hours. Add TRIFF JL and 0.7 ml (20 equivalent gk) of oroacetic acid to the reaction solution, stir at 0°C to room temperature for 3 hours, and then dilute with ice water-ethyl acetate. , adjust the pH to 7°0 with 4N aqueous sodium hydroxide. Take the aqueous layer, cover with ethyl acetate, and adjust the pH with concentrated hydrochloric acid.
2.0 and extracted with ethyl acetate. Wash the extract with water,
After drying, the mixture is concentrated under reduced pressure to obtain 150 mg of 7β-difluoromethylthioacetylamino-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid. Yield near 6.9%. Example 4 R'=CH*OAc, R"CHPha,
R”FCH”CH5CH*1) 7β-amino-7α-
Methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-
Carboxylic acid diphenylmethyl ester 1-oxyto 1.
Dissolve 45g in 15ml of dichloromethane and add 2-
Add 490 mg (1.2 equivalents) of (2-fluorovinyl)thioacetic acid, and add 0.97 mg of pyridine while stirring at -40°C.
ml (4 equivalents) and 0.34 ml (1.2 equivalents) of phosphorus oxychloride are added dropwise. After further stirring for 20 minutes at -40 to -20°C, the reaction solution was diluted with 12 ml of cold IN hydrochloric acid, and the dichloromethane layer was separated. This is washed with diluted sodium hydrogen oxide solution and water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain an oily substance. This is purified by chromatography on silica gel and recrystallized from methanol to obtain 7β-[2-(2-fluorovinyl)thioacetamitoco-7α-methoxy-
3-acetoxymethyl-3-cephem-4=carboxylic acid diphenylmethyl ester 1-year-old xyto 1.13gt=
obtain. mp, 168-170'C0 yield; 62.5%
. (Margin below)