【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、ムスコンの製造のための中間体であ
る２・15−ヘキサデカンジオンの製造方法に関す
る。
ムスコンは、雄のじや香鹿の生殖腺から採取さ
れる天然じや香の香気成分であり、高級な香料と
して従来からよく知られている。しかし、じや香
鹿を殺して天然じや香を採取することは動物保護
の点から好ましくなく、天然ムスコンの入手が非
常に困難になつてきている。ムスコンの合成に関
して従来からいくつかの方法が研究されてきた
が、２・15−ヘキサデカンジオンからムスコンを
高収率（約65％）で合成し得る技術が開発された
ことにより（特開昭55−85536号）２・15−ヘキ
サデカンジオンはムスコン合成上の中間体として
注目されるようになつた。
従来、２・15−ヘキサデカンジオンの合成法と
しては、(1)８−ケトノナン酸塩をコルベ電解によ
り縮合させる方法（特公昭37−16708号）、(2)ブタ
ジエン２量体をワツカー法により酸化後、縮合す
る方法〔辻等、Bull.Chem.Soc.Japan、51(2)、
547（1978）〕、(3)ポリチオニルから誘導する方法
〔H.Wynberg、etal、J.A.C.S.、82、1447
（1960）〕及び(4)レブリン酸エステルの２−ケター
ル化物と１・６−ジスルホンから合成する方法
（特開昭57−42648号）等が提案されている。
しかしながら、上記(1)の方法は、コルベ電解で
高価な白金電極を用いなければならず、しかも原
料であるケトノナン酸を得るためにも、レブリン
酸とアジピン酸とのコルベ電解を必要とし、収率
の低いコルベ電解を２段に用いるため全体として
収率が著しく低くなる等の欠点を有する。
又(2)の方法は、縮合にコルベ電解を経る方法を
用いても５工程を、グリニヤール反応により縮合
する場合は９工程をも、反応工程を経なければな
らず、しかも収率が悪い等の欠点がある。
さらに(3)及び(4)の方法は、原料であるポリチオ
ニル或いはレブリン酸の入手が困難であること、
反応工程が多いこと及び収率が低いこと等の欠点
を有している。
すなわち、これらの公知の方法は、いずれも製
造工程が比較的複雑であるとか、出発原料の入手
が容易でないとか又は、収率が低い等の工業的に
実施するうえでの問題点がみられる。
上述したような状況に鑑み、本発明者は、近年
テトラデカン二酸のような長鎖ジカルボン酸が発
酵法により対応する炭化水素（例えばｎ−テトラ
デカン）から容易に製造できるようになつたこと
に着目し、上記テトラデカン二酸を出発物質とし
て用いることにより、２・15−ヘキサデカンジオ
ンが入手容易な出発物質から簡易に製造し得ると
の知見を得て、本発明をなすに至つた。
以下本発明を詳しく説明する。
本発明は、テトラデカン二酸を塩素化剤により
テトラデカンジオイルクロリドとした後、次にこ
れをハロゲン化メチル亜鉛又はプソイドハロゲン
化メチル亜鉛と反応させることを特徴とする。
本発明で出発物質として用いるテトラデカン二
酸はｎ−テトラデカン（この炭化水素は石油から
モノキユラシーブを用いて採取し得る）を、炭化
水素から対応する長鎖ジカルボン酸を生産し得る
能力を有する微生物を利用して発酵させることに
より得られる（例えば特公昭57−29994号公報参
照）。このテトラデカン二酸を塩素化剤と反応さ
せることによりテトラデカンジオイルクロリドが
容易に調製し得る。テトラデカン二酸からテトラ
デカンジオイルクロリドを調製するのに用いる塩
素化剤としては、五塩化リン、三塩化リン、塩オ
キシ塩化リン、塩化チオニル等を例示できるが、
本発明においては、反応終了後の塩素化剤の分離
が容易な塩化チオニルの使用がもつとも好まし
い。
この反応は、テトラデカン二酸を、それと同モ
ル又はそれ以上の塩素化剤と、20〜50℃の温度で
３〜４時間撹拌することにより比較的容易に進行
する。又、ペンタン、トルエン、キシレン等の塩
素化剤に対し不活性な有機溶媒中で行なつてもよ
いが、必ずしも溶媒は必要としない。
このようにして得られた反応生成物から、例え
ば減圧蒸留操作等を用いて塩素化剤を除去するこ
とにより、テトラデカンジオイルクロリド
The present invention relates to a method for producing 2,15-hexadecanedione, which is an intermediate for producing muscone. Muscone is an aromatic component of natural ginger and incense collected from the gonads of male buds and deer, and has long been well known as a high-class fragrance. However, it is not desirable from the point of view of animal protection to kill deer and collect natural muscone, and it is becoming extremely difficult to obtain natural muscone. Several methods for synthesizing muscone have been studied in the past, but a technology capable of synthesizing muscone from 2,15-hexadecanedione in a high yield (approximately 65%) was developed (Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 1989-1999). -85536) 2,15-hexadecanedione has attracted attention as an intermediate in the synthesis of muscone. Conventionally, methods for synthesizing 2,15-hexadecanedione include (1) condensation of 8-ketononanoate by Kolbe electrolysis (Japanese Patent Publication No. 16708/1983), (2) oxidation of butadiene dimer by Watzker method. and condensation method [Tsuji et al., Bull.Chem.Soc.Japan, 51 (2),
547 (1978)], (3) Method of deriving from polythionyl [H.Wynberg, etal, JACS, 82 , 1447
(1960)] and (4) a method of synthesizing it from a 2-ketalized product of levulinic acid ester and 1,6-disulfone (Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-42648). However, method (1) above requires the use of an expensive platinum electrode in Kolbe electrolysis, and also requires Kolbe electrolysis of levulinic acid and adipic acid to obtain the raw material ketononanoic acid. Since Kolbe electrolysis with a low yield is used in two stages, there are drawbacks such as a significantly low overall yield. In addition, method (2) requires 5 reaction steps even if Kolbe electrolysis is used for condensation, and 9 steps if condensation is performed by Grignard reaction, and the yield is poor. There are drawbacks. Furthermore, methods (3) and (4) are difficult to obtain as raw materials such as polythionyl or levulinic acid;
It has drawbacks such as a large number of reaction steps and a low yield. That is, all of these known methods have problems in industrial implementation, such as relatively complicated manufacturing processes, difficulty in obtaining starting materials, or low yields. . In view of the above-mentioned situation, the present inventors focused on the fact that in recent years, long-chain dicarboxylic acids such as tetradecanedioic acid can be easily produced from the corresponding hydrocarbons (e.g., n-tetradecane) by fermentation methods. However, it was found that 2,15-hexadecanedione can be easily produced from an easily available starting material by using the above-mentioned tetradecanedioic acid as a starting material, and the present invention was completed. The present invention will be explained in detail below. The present invention is characterized in that, after converting tetradecanedioic acid into tetradecanedioyl chloride using a chlorinating agent, this is then reacted with methylzinc halide or pseudomethylzinc halide. Tetradecanedioic acid used as a starting material in the present invention is obtained by using n-tetradecane (this hydrocarbon can be extracted from petroleum using a monocular sieve) using microorganisms capable of producing the corresponding long-chain dicarboxylic acid from hydrocarbons. and fermentation (see, for example, Japanese Patent Publication No. 57-29994). Tetradecanedioyl chloride can be easily prepared by reacting this tetradecanedioic acid with a chlorinating agent. Examples of the chlorinating agent used to prepare tetradecanedioyl chloride from tetradecanedioic acid include phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus salt oxychloride, thionyl chloride, etc.
In the present invention, it is preferable to use thionyl chloride because the chlorinating agent can be easily separated after the reaction is completed. This reaction proceeds relatively easily by stirring tetradecanedioic acid with a chlorinating agent in an amount equal to or greater than that of tetradecanedioic acid at a temperature of 20 to 50°C for 3 to 4 hours. Further, the reaction may be carried out in an organic solvent inert to the chlorinating agent such as pentane, toluene, xylene, etc., but a solvent is not necessarily required. By removing the chlorinating agent from the reaction product thus obtained using, for example, a vacuum distillation operation, tetradecanedioyl chloride is produced.
【式】を得ることができる。
次に、本発明においてこのテトラデカンジオイ
ルクロリドと反応させるのに用いるハロゲン化メ
チル亜鉛並びにプソイドハロゲン化メチル亜鉛は
下記式（）で示される組成を有する。
ハロゲン化メチル亜鉛：
（CH3）yZnX2-y （）
（式中ｙは０＜ｘ≦２で表わされる実数であり、
ＸはＦ、Cl、Br又はClを示す）
プソイドハロゲン化メチル亜鉛：
（式中ｙは０＜ｘ≦２で表わされる実数であり、
Ｘは−CN、−NC、−OCN、−NCO、−SCN、−
NCS、−CNO、−N3などのハロゲノイドを示す）
これらのハロゲン化メチル亜鉛並びにプソイド
ハロゲン化メチル亜鉛はBlaise試薬の調製法とし
て知られる方法に準じて製造できる。例えば、ヨ
ウ化メチル、臭化メチルのようなハロゲン化メチ
ルを、表面に銅を付加した亜鉛粉末あるいは亜鉛
と銅の合金と溶媒中で反応させることにより生成
し得る。この際、極性溶媒中で反応させるとハロ
ゲン化メチル亜鉛は単体として得られるが、非極
性溶媒中では会合化合物の形体で生成する。又、
ジメチル亜鉛とハロゲン化亜鉛を反応させるか、
もしくはハロゲン化メチルマグネシウムとハロゲ
ン化亜鉛を反応させることによつてもハロゲン化
メチル亜鉛が得られる。プソイドハロゲン化メチ
ル亜鉛も上記と同様にして容易に調製することが
できる。
本発明でのテトラデカンジオイルクロリドとハ
ロゲン化メチル亜鉛もしくはプソイドハロゲン化
メチル亜鉛との反応は、有機溶媒、例えばヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素；エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケト
ン、アニソールのようなケトン類；酢酸エチルの
ようなエステル；もしくは四塩化炭素、クロロホ
ルム、クロルベンゼンのようなハロゲン化炭化水
素或はこれらの混合物中で行なう。この反応に際
してのテトラデカンジオイルクロリドの濃度は50
重量％以下が好ましく、この濃度が高すぎると副
反応が起るおそれがある。
反応温度は−80℃乃至100℃であつて、特に−
30℃乃至30℃が好ましい。反応温度が低すぎると
反応速度が遅くなり、一方高すぎると副反応が生
ずる。
上記反応に用いるハロゲン化メチル亜鉛もしく
はプソイドハロゲン化メチル亜鉛の量はテトラデ
カンジオイルクロリドに対して２乃至10モル倍で
あることが好ましく、上記量が２モル倍より少な
いと未反応のテトラデカンジオイルクロリドもし
くはその反応半生成物である14−オキソペンタデ
カノイルクロリドが残存するようになつて反応効
率が低下し、一方10モル倍より多くなると副反応
が生ずるようになる。
反応終了後、反応液を酸およびアルカリで洗浄
して溶媒を除去後得られる固形分をメタノールを
用いて再結晶させると純粋な２・15−ヘキサデカ
ンジオンが白色結晶として得られる。
因みに、２・15−ヘキサデカンジオンからムス
コンの合成は、公知の方法により２・15−ヘキサ
デカンジオンを分子内アルドール縮合させて環化
し、次いで環化生成物をパラジウム触媒の存在下
で水素化することによつて行ない得る。例えば、
２・15−ヘキサデカンジオンを、ヘキサン、ベン
ゼン、テトラヒドロフランのような不活性溶剤の
存在下にジイソブチルアルミニウムフエノキシド
のような有機アルミニウム化合物およびピリジン
のような第３級アミンを用いて分子内環化させて
３−メチル−２−シクロペンタデセン−１−オン
を得、これを水添することによりムスコンを調製
し得る（特開昭55−85536号参照）。
叙上のように、本発明は、容易に入手し得るテ
トラデカンジオイルクロリドを出発物質として用
いて、ムスコンの中間物質である２・15−ヘキサ
デカンジオンを簡易な方法で収率よく製造し得る
ので、ムスコンの合成上益するところが大きいと
言える。
以下に実施例を示して本発明を更に具体的に説
明する。
実施例 １
発酵法により調製したテトラデカン二酸の結晶
300ｇと塩化チオニル600ml（約980ｇ）を２容
フラスコに採り、オイルバス中で、緩徐に加温
（35℃程度）しながら、マグネチツクスターラー
により撹拌して３〜４時間反応させて、均一透明
な酸クロリドの塩化チオニル溶液を得た。上記フ
ラスコを室温下にアスピレーターで減圧となして
フラスコ内の容液中の塩化チオニルを留去し、更
に真空ポンプを用いて恒量になるまで脱気して塩
化チオニルを完全に除去してテトラデカンジオイ
ルクロリド337ｇを得た。
硫酸銅2.51ｇを溶かした水溶液に亜鉛粉末10ｇ
を浸漬して表面に金属銅を析出させ、よく乾燥さ
せて得られた亜鉛・銅粉末、ジオキサン50ml、お
よびヨウ化メチル30mlを還流冷却器をつけたフラ
スコにとり、この混合物を温度80℃で２時間撹拌
して、ヨウ化メチル亜鉛を生成させた。次いでデ
カンテーシヨンにより、ヨウ化メチル亜鉛を含む
溶液をフラスコに回収し、これに０℃の温度で上
記により調製したテトラデカンジオイルクロリド
４ｇを加え、この混合物を２時間撹拌下に反応さ
せて、２・15−ヘキサデカンジオンを合成した。
得られた反応液を３％塩酸20ml、３％水酸化ナト
リウム水溶液20mlおよび純水20mlで洗浄して溶媒
除去した後、生成物をメタノールで再結晶したと
ころ純粋な２・15−ヘキサデカンジオンが、2.8
ｇ得られた。
実施例 ２
亜鉛90重量部と銅10重量部を融解して作つた合
金を100メツシユ以下に粉砕した合金粉末10ｇ
と、トルエン50ml、酢酸エチル10mlおよびアセト
ニトリル20mlを還流冷却器をつけたフラスコにと
り、この混合物を還流温度で、２時間撹拌してシ
アン化メチル亜鉛を生成させた。次いでデカンテ
ーシヨンにより、シアン化メチル亜鉛を含む溶液
をフラスコに回収し、これに、20℃の温度で撹拌
しつつ実施例１により調製したテトラデカンジオ
イルクロリド４ｇを約１時間で滴下して添加し、
さらに１時間撹拌を続けて反応させて２・15−ヘ
キサデカンジオンを合成した。得られた反応液を
よく水洗し、有機溶液層を濃縮して分離した後、
生成物をメタノールで再結晶させて純粋な２・15
−ヘキサデカンジオンを2.4ｇ得た。
実施例 ３
臭化メチルマグネシウム15ｇを含むエチルエー
テル100ml溶液に０℃の温度下に臭化亜鉛30ｇを
加え撹拌しながら反応させて臭化メチル亜鉛を生
成させた。このエーテル層をフラスコにとり、こ
れに−10℃の温度に保つて、実施例１により調製
したテトラデカンジオイルクロリド６ｇを加えて
３時間撹拌下に反応させた。得られる反応生成液
を３％塩酸20ml、３％水酸化ナトリウム水溶液20
ml、および純水20mlで洗浄して溶媒除去した後、
生成物をメタノールで再結晶させたところ、純粋
な２・15−ヘキサデカンジオンが3.8ｇ得られ
た。[Formula] can be obtained. Next, the methylzinc halide and pseudomethylzinc halide used to react with this tetradecanedioyl chloride in the present invention have a composition shown by the following formula (). Methylzinc halide: (CH 3 )yZnX 2-y () (where y is a real number expressed as 0<x≦2,
X represents F, Cl, Br or Cl) Pseudomethylzinc halide: (In the formula, y is a real number expressed as 0<x≦2,
X is -CN, -NC, -OCN, -NCO, -SCN, -
These methylzinc halides and pseudomethylzinc halides can be produced according to a method known as a method for preparing a Blaise reagent. For example, it can be produced by reacting methyl halides such as methyl iodide and methyl bromide with zinc powder to which copper has been added to the surface or an alloy of zinc and copper in a solvent. At this time, when the reaction is carried out in a polar solvent, methylzinc halide is obtained as a simple substance, but in a non-polar solvent, it is produced in the form of an associated compound. or,
React dimethyl zinc and zinc halide, or
Alternatively, methylzinc halide can also be obtained by reacting methylmagnesium halide with zinc halide. Pseudomethylzinc halide can also be easily prepared in the same manner as above. In the present invention, the reaction of tetradecanedioyl chloride with methylzinc halide or pseudomethylzinc halide can be carried out using an organic solvent, such as a hydrocarbon such as hexane, benzene, or toluene; an ether such as ethyl ether, tetrahydrofuran, or dioxane; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, anisole; esters such as ethyl acetate; or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform, chlorobenzene, or mixtures thereof. The concentration of tetradecanedioyl chloride in this reaction is 50
It is preferably less than % by weight; if this concentration is too high, side reactions may occur. The reaction temperature is -80°C to 100°C, especially -
30°C to 30°C is preferred. If the reaction temperature is too low, the reaction rate will be slow, while if it is too high, side reactions will occur. The amount of methylzinc halide or pseudomethylzinc halide used in the above reaction is preferably 2 to 10 times the mole of tetradecanedioyl chloride. If the above amount is less than 2 times the mole of tetradecanedioyl chloride, unreacted Oil chloride or its reaction half-product, 14-oxopentadecanoyl chloride, remains and the reaction efficiency decreases, while when the amount exceeds 10 moles, side reactions begin to occur. After the reaction is completed, the reaction solution is washed with acid and alkali to remove the solvent, and the resulting solid content is recrystallized using methanol to obtain pure 2,15-hexadecanedione as white crystals. Incidentally, the synthesis of muscone from 2,15-hexadecanedione involves cyclizing 2,15-hexadecanedione through intramolecular aldol condensation using a known method, and then hydrogenating the cyclized product in the presence of a palladium catalyst. This can be done by for example,
Intramolecular cyclization of 2,15-hexadecanedione using an organoaluminum compound such as diisobutylaluminum phenoxide and a tertiary amine such as pyridine in the presence of an inert solvent such as hexane, benzene, or tetrahydrofuran. Muscone can be prepared by hydrogenating 3-methyl-2-cyclopentadecen-1-one (see JP-A-55-85536). As mentioned above, the present invention enables the production of 2,15-hexadecanedione, an intermediate of muscone, in a simple manner and in good yield using tetradecanedioyl chloride, which is easily available, as a starting material. , it can be said that there is a great benefit from the synthesis of muscone. EXAMPLES The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below. Example 1 Crystals of tetradecanedioic acid prepared by fermentation method
Put 300 g and 600 ml (approximately 980 g) of thionyl chloride into a 2-volume flask, and while slowly heating (approximately 35°C) in an oil bath, stir with a magnetic stirrer and react for 3 to 4 hours to form a homogeneous and transparent mixture. A thionyl chloride solution of acid chloride was obtained. The flask was brought to room temperature under reduced pressure with an aspirator to distill off the thionyl chloride in the liquid inside the flask, and was further degassed using a vacuum pump until the weight reached a constant weight to completely remove the thionyl chloride. 337 g of oil chloride was obtained. 10g of zinc powder in an aqueous solution of 2.51g of copper sulfate
To precipitate metallic copper on the surface, add zinc/copper powder, 50 ml of dioxane, and 30 ml of methyl iodide to a flask equipped with a reflux condenser, and stir the mixture at 80°C for 2 hours. Stir for an hour to form methylzinc iodide. Then, by decantation, the solution containing methylzinc iodide was collected in a flask, and 4 g of tetradecanedioyl chloride prepared above was added thereto at a temperature of 0° C., and the mixture was reacted with stirring for 2 hours. 2,15-hexadecanedione was synthesized.
The resulting reaction solution was washed with 20 ml of 3% hydrochloric acid, 20 ml of 3% aqueous sodium hydroxide solution and 20 ml of pure water to remove the solvent, and the product was recrystallized from methanol to yield pure 2,15-hexadecanedione. 2.8
g was obtained. Example 2 10g of alloy powder made by pulverizing an alloy made by melting 90 parts by weight of zinc and 10 parts by weight of copper into 100 mesh or less
Then, 50 ml of toluene, 10 ml of ethyl acetate, and 20 ml of acetonitrile were placed in a flask equipped with a reflux condenser, and the mixture was stirred at reflux temperature for 2 hours to produce methylzinc cyanide. Then, the solution containing methylzinc cyanide was collected in a flask by decantation, and 4 g of tetradecanedioyl chloride prepared according to Example 1 was added dropwise over about 1 hour while stirring at a temperature of 20°C. death,
Stirring was continued for an additional hour to allow reaction, and 2,15-hexadecanedione was synthesized. After thoroughly washing the obtained reaction solution with water and concentrating and separating the organic solution layer,
Recrystallize the product with methanol to obtain pure 2.15
-2.4g of hexadecanedione was obtained. Example 3 30 g of zinc bromide was added to a solution of 100 ml of ethyl ether containing 15 g of methylmagnesium bromide at a temperature of 0° C. and reacted with stirring to produce methylzinc bromide. This ether layer was placed in a flask, and 6 g of tetradecanedioyl chloride prepared according to Example 1 was added to the flask while keeping the temperature at -10°C, followed by reaction with stirring for 3 hours. The resulting reaction product solution was mixed with 20 ml of 3% hydrochloric acid and 20 ml of 3% aqueous sodium hydroxide solution.
ml, and after removing the solvent by washing with 20 ml of pure water,
The product was recrystallized from methanol, yielding 3.8 g of pure 2,15-hexadecanedione.