JPS62249998A

JPS62249998A - ステロイドの製造法

Info

Publication number: JPS62249998A
Application number: JP9366886A
Authority: JP
Inventors: Isao Kuwajima; 桑嶋　功; Eiichi Nakamura; 栄一中村; Yoshiaki Horiguchi; 堀口　良昭
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1986-04-23
Filing date: 1986-04-23
Publication date: 1987-10-30

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はヒドロコーチシン、コーチシン、プレドニソロ
ン、プレドニソン、ベタメサゾン等の副腎皮質ホルモン
、およびそれら製造のための中間体として有用なステロ
イドの製造法に関する。

（従来の技術）下記構造式（１）（上記式中で、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表わす
。）で表わされる部分構造をもつステロイドから、］記構造
式（Ｖ）で表わされる（上記式中で　Ｒ１は上記式（１）で定義したとおりで
ある。）部分構造をもつステロイドの製造は副腎皮質ホルモン製
造の重要な工程の一つであシ、たとえば、メキシコの山
芋より得られるジオスゲニンを原料とするヒドロコーチ
シンの製造には欠かせない技術となっている。

（Ｖ＃、明が解決しようとする問題点）従来の技術によ
れと、ジオスゲニンから製造されるＪβ−ヒドロキシプ
レグナ−ｊ、／ｄ−ジエン−，２０−オン　アセテート
を出発原料として下記スキームに示す乙工程の長い工程
で製造され一負収率も低い。

一ワー（問題点を解決する丸めの手段）そこで、本発明者は、このような難点を克服したステロ
イドの製造法を得るべく検討を行なった結果、各工程の
収率が高いλ工！！ｉ！により、極めて経済的に所望の
ステロイド類を製造することができる方法を見出し、本
発明に到達した。

以下に本発明の詳細な説明する。

構造式（１）（式中、Ｒ１はＨ１アルキル基を表わす。）の部分構造
をもつステロイドとしては３β−とドロキシプレグナ−
ｊ、／６−ジニンーλＯ−オン、プレグナ−４Ｅ、／≦
−ジエンー３，２０−ジオン、グレグナー／、参、／４
−　）リエンー３，２０−ジオン、フレブナ−４１，９
ａカ、／１−）ＩＪエン−（ロ）Ｊ、−〇−ジオン、プレグナ−／、弘、９．／ｌ−テト
ラエン−Ｊ、２０−ジオ／、　／≦−メチルプレグナー
参、／６−ジニンー３．−〇−ジオン、プレグナ−参、
／ご一ジエンー３．／／、２０　）ジエン、イーメチル
プレグナ−＄、＃−ジエンー３．２０−ジオン、／／β
−ヒドロキシプレグナーｔ。

／≦−ジエンー３．コＯ−ジオンなどが挙げられ、又こ
れらステロイド類の３位カルボニル基、３位、７７位の
水酸基は保静基によって保論されていてもμい。とくに
好ましいステロイドとしては、３／−ヒドロキシプレグ
ナ−！、／ｄ−ジエンーー〇−オン、グレグナーダ、／
４−ジエ／−３，−〇−ジオン、ブレブナ−参、７ｇ−
ジエン−Ｊ、ｌ／、２０−　）ジエンであり、前二者は
天然の山芋よシ得られるジオスゲニンから大ｔＫ生産さ
れ中間原料として安倹に入手で舞、本発明の方法によっ
て製造される／２α、２／−ジヒドロキシプレグンーを
一エンー３．７！Ｏ−ジオン（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　’Ｓ
’　）はヒドロコーチシン製造の中間体として利用でき
る。又、複字のプレグナ−ｔ、／６−レニン−３，／／
、、２θ−トリオンは本発明者の別の方法により下記ス
キームに従って、安価なシクロヘキサン−／、３−ジオ
ンよｌＪｍでき、本発明の方法によってコーチシンが直
接製造できる有利性がある。（第≠♂回有機合成シンポ
ジウム講演要旨集Ｐ、弘７　（ｉ９．ｒｓ）　）之　　
　　　　ミ　　　　　　　　乏７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　日鰭　　
　　　　　　　　　胡醪　　　　　　　　　　　故即ち、本発明の要旨は、下記榊造式（１）（上記式中で　Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表わす
。）で表わさすしる部分構造を持つステロイドに下記一般式
（ＩＴ）Ｈ８ＩＲ”Ｒ”Ｒ’　　　　　（ＩＩ）（上記式中で、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はアルキル基を表わす。）で表わされる水素化ケイ素化合物を触媒量のロジウム化
合物の存在下に反応させて下記帳造式（１）（上記式中で、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３及びＲ４は上記構造式
（１）及び（ＩＩ）で定義したとおシである。）で表わ
される部分構造を持つステロイド１！−製造し、誼ステ
ロイドに下記一般式（ｆＶ）：ｌＲ６００鵞Ｈ（Ｆ／）（上記式中で　Ｒ１はアルキル基又は了り−ル基を表わ
す。）で表わされる過酸化物を１炭酸鳩の存在下に反応させて下記構造式（Ｖ）（上記式中で、′Ｒ１は一ヒ記式（りで定義したとおり
である。）で表わされる部分構造を持つステロイドを製造すること
ＫＴｏる。

以）、本発明の詳細な説明する。

本発明を実施するには、上記の部分構造式（１）をもつ
ステロイドに下記一般式（ＩＩ）で表わされる水素化ケ
イ素化合物１−触媒量のロジウム化合物あるいｔｉ＝ツ
ケル化合物の存在下に反応させなければならない。

Ｈｓｉｕ！ｕｌｕ４　　　　　（Ｉｔ）（式中　ＨＲｌ
ＩＮ及びＲ４ｉｊアルキル基を表わす。）一般式（Ｉｔ）の水素化ケイ素化合物としては、トリメ
ナルシラン、トリエチルシラン、トリプロピルシラン、
トリブチルシランなどが挙げられ、好ましくはトリエチ
ルシラン、トリプロピルシランである。使用量は通常ス
テロイドの７倍モル以上、好ましくは６７〜７．３倍モ
ルである。

本発明のロジウム化合物とはロジウム銘体化合物であり
、好ましい化合物としては塩化トリフェニルホスフィン
ロジウムが挙けらｉる。二ッケル化合物としてはニッケ
ルシクロオクタジエン錯体が挙げられる。使用量は触媒
量でよく。

通常水素化ケイ素化合物の’／１０ｏ〜’／ｌｏ倍モル
、好ましくは一２／１０ｏ〜’／１０ｏ倍モルである。

反応ｍｌは室温からｉｏｏ′Ｃ，好ましくＦｉ参〇〜６
０℃である。溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン
などの環状エーテル類が好ましく、とくにテトラヒドロ
７ランが好適である。

反応後１通常の抜処理によって、下記構造式（ＩＩ）の
部分構造をもつシリルエノールステロイドが得られる。

続いて、このシリルエノールステロイドに重炭酸塩の存
在１に一般式（ｆＶ）で表わされる過酸化物ｆ、反応さ
せる。

闘ＲＩ　ＯＯ，）Ｉ　　　　　　　　（ＩＶ）（上記式中
で　Ｒ１はアルキル基又はアリール基を表わす。）一般式（Ｎ）の過酸化物とヰ過酢酸、過安息香即、ｍ−
クロロ過安息香酸なとの過酸類であシ、もつとも好まし
いのはｍ−クロロ過安息香酸である。使用量はステロイ
ドの２倍モル以上、好ましく　ＦｉＪ、／　−Ｊ、０倍
モルである。

重炭酸塩とは炭酸水素す）　ＩＪウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素リチウムなどであり、炭酸水素カリウムが
好適である。使用量は過酸化物の７〜！０倍モル％通常
３〜２倍モルが好ましい。反応ｍｓは一り０℃〜ＪＯ’
Ｃ１好ましくは一！〜１０℃である。溶媒社過酸化物に
安定なものなら何でも良いが、クロロホルム、地化メチ
レン、二塩化エチレンなどのハロゲン化炭化水素が一般
的に使用でき、とくに塩化メチレンが好適に使用できる
。

本発明の方法で製造される下記構造式（ｖ）で表わされ
る部分構造を（式中、Ｒ１は、上記式（１）で定義したとおりである
。）をもつステロイド類は、副腎皮質ホルモンおよびそれら
製造の中間体として使用される。

（実施例）以下に実施例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明
はその要旨を越えない限υ以下の実施例によって限定さ
れるものではない。

実施例／プレグナ−弘、／ざ一ジエンーＪ、／／、、ｌθ−トリ
エン（／り、２■、θ、０６０　ｍｍｏｌｅ　）、トリ
プロピルシラン（／弘、３μｔ１θ、θｔ　ｒ　ｍｍｏ
’ｉｅ　）、塩化トリフェニルホスフィンロジウム（ウ
ィルキンソン錯体ニーｚ、ａｑ、２．Ｆ　Ｘ　／　０−
”　ｍｍｏ’ｌθ）　ノテトラヒドロフラン（０，３ｙ
ｄ　）溶液を減圧下に封管し、２日間ＳＯ℃に加熱する
。開封後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲル
を充填したカラムに仕込み、７０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで流出させる。流出液を留去して、２０−（トリプロ
ピルシリルオキシ）ブレブナ−≠。

／　７　ｆＡ−ジエン−３，／／−ジオン（，２３，３
■、収率／θ％）を得る（無色油状物質）。

２００　ＭＨ２’Ｈ−ＮＭＲ（０ＤＯ４３、ＴＭＳ　）
δ＝　０．ｓ７〜０．ｒＯ（ｍ、　ｔ　Ｈ）０．７３３
（８、ＪＨ） θ、り＋７　（ｔｌ　正＝ｄ、９Ｈｚ、９Ｈ）／０．３
３〜２，５１１　（ｍ、　、２．２Ｈ）／、’Ａ／λ（
８、ＪＨ）７．７９≠（８、ＪＨ）、２．７９０　（（１％工＝／、２．ｓＨｚ、　／Ｈ）
ｊ、７Ｊ９（ｓ、／Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ）／７θθ、／４７ｊｃＩｎ””実施例
２コθ−（）　リプロピルシリルオキシ）フレグナー≠、
／２翰−ジエン−３，／／−ジオン（／４Ｌ、ａｑ、０
．０３０　ｍｍｏｌｅ　）と炭酸水素カリウム（３２■
）の塩化メチレン（θＪｒｔｔｌ）溶液にθ℃で、ｍ−
クロロ過安息香酸（７３〜、Ｏ１０７５ｍｍｏｌｅ）の
塩化メチレン（θ、コ罰）溶液を３θ分間で滴下し、そ
の後３０分間攪拌する。反応液をエーテルで希釈したの
ち、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、室温で約３０分間掬
・拌する。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した
液と合せて溶媒を留去する。得られた残渣をテトラヒド
ロフラン（／１）に溶かし、１ＮｉＨＯ１ｆ数滴加え室
温で≠θ分間攪拌する。減圧下、テトラヒドロフランを
留去し、塩化メチレン、水およびＮａＨＣＯ２を加え水
層な塩基性にしたのち冷機層を分離する。水層からの塩
化メチレンによる抽出液を合わせ、飽和貴地水で洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して粗生成物を
得る。これを２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラ
ムクロマトグラフィーによシノーチゾン（９，３■、収
率と２％）を白色結晶として曲る。

コθθＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｌＴＭＳ　）δ
＝θ、≠２７　（８、ＪＲ）／、θり〜コ、にｔ　　（ｍ、／４Ｈ）／、Ｊ、２θ（
ｓｌ　ｊＨ）コ、♂♂θ（ｄ１Ｊ＝／、２．．２Ｈ２，／Ｈ）弘、θ
７ｄ　　（ｄ、ｄ、　　正＝ｓ、、２、／り、ｇａｚ、
ｉｎ）４４．４４ｊタ　（ｄ劃、ｑ＝ｌ、ｓ、／９Ｊ、
Ｈｚ、／Ｈ）４４ｊ９．２　（ｄ、ｄ１’Ｊ−＝Ｓ、Ｚ
、ｔ、ｓＨｚ、　／Ｈ）ｊｊθ７（８、／Ｈ）ｓ、ｔ３ｓ　（ｓ、／１工Ｒ（ｉｎ　Ｃ！ＨＯ１３）　　３４０θ−３，２００
（ｂｒ）、／７０θ、／乙≦θ（Ｉ’ｍ” （発明の効果）本発明方法によれは、ステロイド類を、効率よく高収率
で得ることができる。

出　願　人　　三菱化成工業株式会社代　理　人　　弁理士　長谷用　　　−ほか／名

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記式中で、Ｒ＾１は水素原子又はアルキル基を表わ
す。）で表わされる部分構造をもつステロイドに下記一般式（
II）ＨＳｉＲ＾２Ｒ＾３Ｒ＾４（II）（上記式中で、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４はアルキル基
を表わす。）で表わされる水素化ケイ素化合物を触媒量のロジウム化
合物又はニッケル化合物の存在下に反応させることを特
徴とする下記構造式（III）▲数式、化学式、表等があ
ります▼（III）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は上記構造
式（ I ）及び（II）で定義したとおりである。）で表
わされる部分構造をもつステロイドの製造法。
（２）下記構造式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（上記式中でＲ＾１は水素原子又はアルキル基を表わし
、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４はアルキル基を表わす。）で表わされる部分構造をもつステロイドに下記一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（上記式中で、Ｒ＾５はアルキル基又はアリール基を表
わす。）で表わされる過酸化物を重炭酸塩の存在下に反応させる
ことを特徴とする。下記構造式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（上記式中で、Ｒ＾１は水素原子又はアルキル基を表わ
す。）で表わされる部分構造をもつステロイドの製造法。
（３）下記構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記式中で、Ｒ＾１は水素原子又はアルキル基を表わ
す。）で表わされる部分構造を持つステロイドに下記一般式（II）ＨＳｉＲ＾２Ｒ＾３Ｒ＾４（II）（上記式中で、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４はアルキル基
を表わす。）で表わされる水素化ケイ素化合物を触媒量のロジウム化
合物の存在下に反応させて下記構造式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（上記式中で、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は上
記構造式（ I ）及び（II）で定義したとおりである。
）で表わされる部分構造を持つステロイドを製造し、該ス
テロイドに下記一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（上記式中で、Ｒ＾５はアルキル基又はアリール基を表
わす。）で表わされる過酸化物を重炭酸塩の存在下に反応させる
ことを特徴とする下記構造式（Ｖ）▲数式、化学式、表
等があります▼（Ｖ）（上記式中、Ｒ＾１は上記式（ I ）で定義したとおり
である。）で表わされる部分構造を持つステロイドの製造法。