JPS6221345B2 - - Google Patents
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Description
本発明は次式で示される化合物、そのナトリ
ウム塩およびそのジシクロヘキシルアミン塩類に
関する。
（式中、R1はベンゾイル、アセチル、水素また
は、
The present invention relates to a compound represented by the following formula, its sodium salt, and its dicyclohexylamine salt. (In the formula, R 1 is benzoyl, acetyl, hydrogen or
【式】であり；
R2は水素、メトキシまたはメチルであり；
R3は水素、メトキシ、メチル、クロルまたは
ヒドロキシであり；
R4は水素またはアセチルチオメチルであり；
ｍは０または１である）。
明らかに式で示される化合物類はジアステレ
オマー形またはそのラセミ体混合物として存在す
る。これらは全て本発明の範囲内に含まれる。一
般的に、Ｓ(L)絶対配置を有する立体異性形が好ま
しい。
本発明の化合物類はデカペプチドアンギオテン
シン（Angiotensin）をオクタペプチドアンギ
オテンシンに変換する原因となる酵素の有効な
阻害剤である。アンギオテンシンはある種の高
血圧症における起因剤として関係のある強力な昇
圧剤である。
最近、アンギオテンシンの生成経路、即ち、
前記のアンギオテンシンからアンギオテンシン
への変換経路を阻止できる物質はアンギオテン
シンの様な昇圧後にともなう高血圧症を治療す
るのに有用かつ効果的な手段を提供することが認
められた。
本発明の化合物類はアンギオテンシン変換酵
素を阻害することに関して顕著な効果を有するこ
とが発見された。例えば、該作用を示す様に企図
された試験管内試験で、これらの化合物類は極め
て効果的であつた。例えば、これらの化合物類は
ウサギの肺組織から単離された純粋な変換酵素を
約0.039μｍ〜8.80μｍの濃度で阻害する。従つ
て、本発明の化合物類は極めて有用なアンギオテ
ンシン変換酵素阻害剤である。
本発明の化合物類は試験管内以外の場でも、そ
の変換酵素阻害作用を発揮する。経口投与した場
合、急性大動脈狭搾性高血圧症ラツトに投与量依
存性の血圧降下作用を誘発する。0.5％メチルセ
ルロース溶液に懸濁させた懸濁液として体重１Kg
当り0.33mg〜200mg経口投与すると該ラツトで平
均動脈血圧を30mmHg降下させる。
本発明の化合物類は相溶性のある常用の賦形剤
およびアジユバンドを使用することによつて投与
に適した錠剤、カプセル剤、溶液等の様な様々な
剤型に製剤化できる。該投与剤型は容認された調
剤慣行に従つて単位投与剤型ごとに式の化合物
またはその塩を10〜500mg含有する。
当業者が本発明を容易に利用でき、かつ、容易
に理解できることを目的として、本発明の化合物
を製造するために現時点で好ましいとされる方法
を以下の実施例に述べる。
実施例 １
（±）１・２・３・４−テトラヒドロ−２−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩
２−キノリンカルボン酸（30ｇ）、氷酢酸（500
ml）およびPtO2（0.9ｇ）を混合し、この混合物
を50〜58℃で45分間水素化した。室温にまで冷却
した後、濃塩酸（35ml）を添加し、触媒を別
し、液を真空中で蒸発させた。残留物をアセト
ニトリル（200ml）に溶解させ、該溶液を一晩冷
却した。得られた生成物を別した。収量25ｇ；
m.p.122〜125℃
実施例 ２
（Ｓ）（−）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
２−キノリンカルボン酸塩酸塩
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−
キノリンカルボン酸塩酸塩（113ｇ）、水（500
ml）および2N水酸化ナトリウム（500ml）を混合
し、得られた溶液を撹拌しながら氷浴中で冷却し
た。クロル蟻酸ベンジル（85ml）および1N水酸
化ナトリウム（500ml）を２時間かけてゆつくり
と添加し、この添加中、該溶液を０〜５℃に維持
した。０〜10℃して更に４時間撹拌した後、この
塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した。水相を濃塩
酸でPH２まで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽
出した。前の酢酸エチル抽出物と、この酸性化水
相から得た酢酸エチル抽出物とをあわせ、1N塩
酸で洗浄し、活性炭含有硫酸マグネシウムで乾燥
させ、真空中で乾固するまで濃縮した。残留物を
酢酸エチル／ヘキサン混液から再結晶させた。収
量97ｇ；m.p.103〜105℃
斯くして得られた（±）−１・２・３・４−テ
トラヒドロ−１−フエニルメトキシカルボニル−
２−キノリンカルボン酸は、そのジシクロヘキシ
ルアミン塩が、元の酸化合物の単離、回収およ
び／または精製にしばしば有用であるという特徴
を更に有する。（±）−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−１−フエニルメトキシカルボニル−２−キ
ノリンカルボン酸（59ｇ）をエーテルに溶解さ
せ、リトマス試験紙が塩基性を示す様になるまで
該溶液にジシクロヘキシルアミンを添加した。生
成した塩を過して集めメタノールから再結晶さ
せた。収量72ｇ；m.p.196〜197℃
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−
フエニルメトキシカルボニル−２−キノリンカル
ボン酸（243ｇ）を加温しながら２−プロパノー
ル（1170ml）に溶解させ、この溶液を（Ｓ）
（−）−α−メチルベンジルアミン（100ml）で処
理した。一晩撹拌した後固形生成物を別し、恒
量になるまで60℃で乾燥させた。収量160ｇ；m.
p.135〜148℃；〔α〕２０ Ｄ−25.6゜（Ｃ＝１、メタノ
ール）。この結晶質塩を２−プロパノール（1400
ml）から再結晶させ、エーテル（400ml）で洗浄
した。収量108；m.p.155〜159℃；〔α〕２０ Ｄ−50.0
゜（Ｃ＝１、メタノール）。この生成物を再び２
−プロパノール（1100ml））から再結晶させエー
テル（500ml）で洗浄した。収量84ｇ；m.p.159
〜160℃；〔α〕２０ Ｄ−54.9（Ｃ＝１、メタノー
ル）。この塩を酢酸エチル（500ml）と５％硫酸水
素カリウム水溶液（1000ml）との混合液に添加
し、１時間撹拌した。二相に分離した。水相を追
加の酢酸エチル（250ml）で抽出した。有機相と
この抽出物をあわせ、水（500ml）で洗浄し、活
性炭含有硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して
油状の残留物を得た。これは容易に結晶化して
（Ｓ）（−）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１
−フエニルメトキシカルボニル−２−キノリンカ
ルボン酸を得た。収量57ｇ；m.p.75〜79℃；
〔α〕２０ Ｄ−82.9゜（Ｃ＝１、メタノール）。この生
成物をメタノール（400ml）に溶解させ、５％
Pd／炭素触媒（２ｇ）を使用し、40psiの水素圧
力で３時間水素化した。触媒を別し、減圧下で
液を濃縮し、油状の残留物を得た。この残留物
に濃塩酸（30ml）を添加し、（Ｓ）（−）−１・
２・３・４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボ
ン酸塩酸塩を得た。収量23.6ｇ；m.p.172〜176
℃；〔α〕２０ Ｄ−17゜（Ｃ＝１、0.5NHCl）
実施例 ３
（Ｒ）（＋）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
２−キノリンカルボン酸塩酸塩
前記実施例２で得た２−プロパノール液をあ
わせ、濃縮して、（Ｒ）（＋）−１・２・３・４−
テトラヒドロ−１−フエニルメトキシカルボニル
−２−キノリンカルボン酸（Ｓ）−α−メチンベ
ンジルアミン塩ジアステレオマーに富んだ塩類混
合物を得た。これを２−プロパノールから再結晶
させた。m.p.129〜130℃；〔α〕２０ Ｄ＋53.3°（Ｃ
＝１、メタノール）。この塩（39ｇ）を酢酸エチ
ル（200ml）と10％硫酸水素カリウム水溶液（200
ml）との混合物に添加し、１時間撹拌した。二相
に分離した。水相を酢酸エチル（100ml）で抽出
した。有機相と抽出物とをあわせ、水（200ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し
て油状物を得た。これは迅速に結晶化した。収量
23ｇ；m.p.80〜82℃；〔α〕２０ Ｄ＋83.1゜（Ｃ＝
１、メタノール）
この生成物をメタノール（300ml）に溶解さ
せ、５％pd／炭素触媒（１ｇ）を使用し、40psi
の水素圧力で水素化した。触媒を別し、液を
減圧下で濃縮して油状の残留物を得た。この残留
物に濃塩酸を添加し、（Ｒ）（＋）−１・２・３・
４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸塩酸
塩を得た。収量22.5ｇ；m.p.177〜182℃；〔α〕
２０ Ｄ＋16.9゜（Ｃ＝１、0.5NHCl）
実施例 ４
（±）−１−（３−ベンゾイルチオ−１−オキソ
プロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
２−キノリンカルボン酸
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−
キノリンカルボン酸塩酸塩（38.1ｇ）を水酸化ナ
トリウム（14.3ｇ）を水（350ml）にとかして作
つた０℃の溶液に溶解させた。塩化３−ブロモプ
ロピオニル（30.6ｇ）および水酸化ナトリウム
（7.2ｇ）水溶液（90ml）を急速撹拌しながら滴下
して加え、この混合物を室温で3.5時間撹拌し
た。次いて、チオ安息香酸カリウム（30.8ｇ）を
水（168ml）にとかして作つた溶液を添加し、得
られた混合物を室温で20時間撹拌した。この反応
溶液を氷浴中で1.5時間冷却し、生成した結晶質
固体を過して集めた。これを冷水、冷２−プロ
パノールおよびエーテルで３回洗浄し、最後にエ
タノールから再結晶させた。収量70ｇ；m.p.193
〜195℃
斯くして得られた（±）−１−（３−ベンゾイル
チオ−１−オキソプロピル）−１・２・３・４−
テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ナトリウ
ム塩（70ｇ）を冷水（300ml）中で撹拌し、氷浴
中で冷却しながら20％塩酸（35ml）で酸性化させ
た。得られた混合物をエーテル（1300ml）で数回
抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下で濃縮し、固形残留物を得た。この生成物
（43ｇ）をアセトニトリル（200ml）に溶解し、氷
浴中で冷却しながらジシクロヘキシルアミン（22
ｇ）を添加した。結晶質生成物を過して集め、
冷アセトニトリル（20ml）で４回洗浄した。収量
51ｇ。生成物をエタノールから再結晶させた。
m.p.165〜167℃
斯くして得られた（±）−１−（３−ベンゾイル
チオ−１−オキソプロピル）−１・２・３・４−
テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ジシクロ
ヘキシルアミン塩（35.6ｇ）を２−プロパノール
（200ml）に懸濁させ、この混合物を、２−プロパ
ノールに乾燥塩化水素をとかして作つた溶液（27
ml）で氷浴中で冷却しながら処理した。生成した
ジシクロヘキシルアミン塩酸塩を過し、２−プ
ロパノール（20ml）で２回洗浄した。液と洗浄
液をあわせ、これを減圧下で濃縮した。残留物を
エーテル（300ml）に溶解させ、この溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、
（±）−１−（３−ベンゾイルチオ−１−オキソプ
ロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−
キノリンカルボン酸を23.6ｇ得た。m.p.99〜101
℃
実施例 ５
（Ｓ）（−）−１−（３−ベンゾイルチオ−１−オ
キソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒド
ロ−２−キノリンカルボン酸
３−ベンゾイルチオプロパン酸（6.4ｇ）をト
ルエン中で塩化チオニル（2.6ml）によつて処理
した。得られた溶液を60℃にまで２時間あたため
次いで減圧下で乾固するまで蒸発させ、３−ベン
ゾイルチオプロパノイルクロリドを得た。（Ｓ）
（−）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−キノ
リンカルボン酸塩酸塩（6.5ｇ）のピリジン溶液
（45ml）を激しく撹拌しながら粗３−ベンゾイル
チオプロパノイルクロリドで少しづつ処理した。
一晩撹拌した後、ピリジン塩酸塩を過し、液
を氷（500ｇ）とエーテル（100ml）との混合物に
添加した。得られた混合物を濃塩酸で酸性化し、
次いでエーテルで抽出した。エーテル相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、活性炭で処理し、次いでシリ
カゲルで処理し、最後に乾固するまで濃縮した。
粘稠な油状物が11.2ｇ得られた。この残留物を
アセトニトリル（40ml）に溶解し、ジシクロヘキ
シルアミン（７ml）を添加した。結晶質生成物を
過して集め、冷アセトニトリルおよびエーテル
で洗浄し、エタノール（70ml）から再結晶させ
た。収量６ｇ；m.p.158〜160℃；〔α〕２０ Ｄ−158.2
゜（Ｃ＝１、メタノール）
斯くして得られた（Ｓ）（−）−１−（３−ベン
ゾイルチオ−１−オキソプロピル）−１・２・
３・４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸
ジシクロヘキシルアミン塩（5.5ｇ）を２−プロ
パノール（30ml）に懸濁させ、この混合物を氷浴
中で冷却しながら乾燥塩化水素の２−プロパノー
ル溶液（４ml）で処理した。生成したジシクロヘ
キシルアミン塩酸塩を過し、２−プロパノール
で２回洗浄した。液と洗浄液をあわせ、これを
減圧下で濃縮した。収量4.5ｇ；〔α〕２０ Ｄ−305.1゜
（Ｃ＝１、メタノール）
斯くして得られた（Ｓ）（−）−１−（３−ベン
ゾイルチオ−１−オキソプロピル）−１・２・
３・４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸
（2.1ｇ）を重炭酸ナトリウム（0.7ｇ）の水溶液
（８ml）に氷浴中で冷却しながら懸濁させた。次
いで、この混合物を凍結乾燥し、残留物をメタノ
ール（25ml）に溶解させた。この溶液を２mlにま
で濃縮し、次いで２−プロパノール（25ml）に添
加した。結晶質の（Ｓ）（−）−１−（３−ベンゾ
イルチオ−１−オキソプロピル）−１・２・３・
４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ナト
リウムを過して集めた。収量1.3ｇ；m.p.131〜
135℃、〔α〕２０ Ｄ−229.3゜（Ｃ＝１、メタノール）
実施例 ６
（Ｒ）（＋）−１−（３−ベンゾイルチオ−１−オ
キソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒド
ロ−２−キノリンカルボン酸
ピリジン（50ml）に（Ｒ）（＋）−１・２・３・
４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸塩酸
塩（8.7ｇ）をとかして作つた溶液を激しく撹拌
しながら３−ベンゾイルチオプロパノイルクロリ
ド（9.4ｇ）で少しづつ処理した。室温で一晩撹
拌した後、この混合物を氷（700ｇ）とエーテル
（300ml）との混合物に添加した。この混合物を濃
塩酸（40ml）で酸性化し、エーテル（700ml）で
抽出した。エーテル相を硫酸ナトリウムと活性炭
で乾燥させ、次いで乾固するまで濃縮して粘稠な
油状物を17.5ｇ得た。この残留物をアセトニトリ
ル（40ml）に溶解させ、ジシクロヘキシルアミン
（９ml）を滴下して加えた。結晶質生成物を過
して集め、冷アセトニトリルおよびエーテルで洗
浄した。エタノール（60ml）から再結晶させた。
収量8.3ｇ；m.p.157〜160゜；〔α〕２０ Ｄ＋158.0゜
（Ｃ＝１、メタノール）
斯くして得られた（Ｒ）（＋）−１−（３−ベン
ゾイルチオ−１−オキソプロピル）−１・２・
３・４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸
ジシクロヘキシルアミン塩（4.1ｇ）を２−プロ
パノール（25ml）に懸濁させ、この混合物を５℃
にまで冷却し、そして、PH２になるまで乾燥塩化
水素の２−プロパノール溶液で処理した。生成し
たジシクロヘキシルアミン塩酸塩を過し、２−
プロパノールで２回洗浄した。液と洗浄液をあ
わせ、これを減圧下で濃縮した。残留物をエーテ
ル（30ml）に溶解させ、過し、蒸発させた。こ
の残留物を２−プロパノール（25ml）に溶解し、
５℃にまで冷却し、２％水酸化ナトリウムエタノ
ール溶液でPHを６〜７に調節した。生成物を過
して集め、２−プロパノールで洗浄し、次いでエ
ーテルで洗浄した。（Ｒ）（＋）−１−（３−ベンゾ
イルチオ−１−オキソプロピル）−１・２・３・
４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ナト
リウム塩が2.0ｇ得られた。m.p.140〜144℃；
〔α〕２０ Ｄ＋221.3゜（Ｃ＝１、メタノール）
実施例 ７
（±）１−（３−アセチルチオ−１−オキソプロ
ピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−
キノリンカルボン酸
３−アセチルチオプロパン酸（132ｇ）をトル
エン（200ml）中で塩化チオニル（300ml）で処理
した。得られた溶液を蒸気浴上で２時間あたた
め、室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で乾固する
まで蒸発させ、最後に蒸留した。３−アセチルチ
オプロパノイルクロリドを139ｇ得た。b.p.64〜
66℃（0.35〜0.50mm）。ピリジン（300ml）に
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−キノ
リンカルボン酸塩酸塩（32.05ｇ）をとかして作
つた溶液を激しく撹拌しながら３−アセチルチオ
プロパノイルクロリド（25ｇ）で少しずつ処理し
た。一波撹拌した後、反応混合物を氷（600ｇ）
に添加し、濃塩酸で酸性化し、エーテルで抽出し
た。エーテル抽出物をあわせ、これを真空下で濃
縮し、固形生成物を得た。これを冷エーテル（50
ml）で洗浄した。この生成物、１−（３−アセチ
ルチオ−１−オキソプロピル）−１・２・３・４
−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸を酢酸
エチル／ヘキサン混液から晶出させた。収量19
ｇ；m.p.89〜91℃
実施例 ８
（Ｓ）（−）−１−（３−アセチルチオ−１−オキ
ソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ
−２−キノリンカルボン酸
ピリジン（50ml）に（Ｓ）（−）−１・２・３・
４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸塩酸
塩（6.4ｇ）をとかして作つた溶液を激しく撹拌
しながら３−アセチルチオプロパノイルクロリド
（7.1ｇ）で少しずつ処理した。室温で一晩撹拌し
た後、この混合物を氷（700ｇ）に添加し、次い
で20％塩酸水溶液（130ml）でゆつくりと酸性化
させた。得られた混合物をエーテルで抽出し、抽
出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
乾固するまで濃縮し、粘稠な油状物を得た。この
粗生成物をアセトンにとかして作つた溶液にジシ
クロヘキシルアミンを添加することによつてジシ
クロヘキシルアミン塩を生成できる。得られた
（Ｓ）（−）−１−（３−アセチルチオ−１−オキソ
プロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２
−キノリンカルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩
を２−プロパノール（70ml）から再結晶させた。
収量6.6ｇ；m.p.162〜166℃この塩（6.5ｇ）を２
−プロパノール（40ml）に懸濁させ、該混合物を
氷浴中で冷却しながら乾燥塩化水素の２−プロパ
ノール溶液（６ml）でゆつくりと酸性化すること
によつて遊離酸を得た。生成したジシクロヘキシ
ルアミン塩酸塩を過し、２−プロパノール（20
ml）で２回洗浄した。液と洗浄液をあわせ、こ
れを減圧下で濃縮した。残留物をエーテル（60
ml）に溶解させ、硫酸マグネシウムと活性炭で乾
燥させた。この溶液を蒸発させ粘稠な油状物を５
ｇ得た。これをカラムクロマトグラフ（シリカゲ
ル、５％酢酸／トルエン混液）することによつて
更に精製した。収量2.6ｇ；m.p.65〜70℃；
〔α〕２０ Ｄ−293.1゜（Ｃ＝0.5、メタノール）
斯くして得られた（Ｓ）（−）−１−（３−アセ
チルチオ−１−オキソプロピル）−１・２・３・
４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸を２
−プロパノール（35ml）に溶解させた。この溶液
を４℃にまで冷却し、水酸化ナトリウム（２ｇ）
のエタノール（100ml）溶液で処理した。結晶
質、（Ｓ）（−）−１−（３−アセチルチオ−１−オ
キソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ
−２−キノリンカルボン酸ナトリウム塩を過し
て集めた。収量1.3ｇ；m.p.178〜179℃；〔α〕２０ Ｄ
−281.2゜（Ｃ＝１、メタノール）
実施例 ９
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−
（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−２−
キノリンカルボン酸
方法Ａ
（±）−１−（３−ベンゾイルチオ−１−オキソ
プロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２
−キノリンカルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩
（15ｇ）と濃水酸化アンモニウム（280ml）との混
合物を機械的に高速撹拌しながら蒸気浴上で45分
間加熱した。この後、反応混合物を冷却し、セラ
イトを通して過し、液を減圧下で容量25mlに
なるまで蒸発させた。水（４ml）を添加し、ベン
ズアミドを過して除去した。液をエーテル
（100ml）で処理し、氷浴中で冷却しながら20％塩
酸水溶液（８ml）で酸性化した。ジシクロヘキシ
ルアミン塩酸塩を過して除去し、液をエーテ
ルで数回抽出した。抽出物をあわせ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、乾固するまで蒸発させ粘稠な油
状物を11ｇ得た。この生成物をアセトン（40ml）
に溶解させ、ジシクロヘキシルアミン（5.6ｇ）
で処理した。結晶質、（±）−１・２・３・４−テ
トラヒドロ−１−（３−メルカプト−１−オキソ
プロピル）−２−キノリンカルボン酸ジシクロヘ
キシルアミン塩を20％アセトニトリル／２−プロ
パノール混液から再結晶させた。収量10ｇ；m.
p.165〜169℃。この塩（６ｇ）を２−プロパノー
ル（40ml）に懸濁させることによつて遊離酸に変
え、この混合物を５℃にまで冷却し、PH２になる
まで乾燥塩化水素の２−プロパノール溶液で処理
した。得られたジシクロヘキシルアミン塩酸塩を
過し、２−プロパノールで２回洗浄した。液
と洗浄液をあわせ、減圧下で濃縮した。残留物を
四塩化炭素で研和し結晶質生成物、（±）−１・
２・３・４−テトラヒドロ−１−（３−メルカプ
ト−１−オキソプロピル）−２−キノリンカルボ
ン酸を0.7ｇ得た。m.p.109〜111℃
方法Ｂ
（±）−１−（３−アセチルチオ−１−オキソプ
ロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−
キノリンカルボン酸（28.2ｇ）、濃水酸化アンモ
ニウム（50ml）および水（50ml）を混合し、室温
でチツ素雰囲気で５時間撹拌した。この後、氷浴
で冷却しながらPH２になるまで濃塩酸を添加し
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を
あわせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸発させて固形物を得た。これを酢酸
エチル／ヘキサン混液から再結晶させた。収量21
ｇ；m.p.109〜111℃。
斯くして得られた（±）−１・２・３・４−テ
トラヒドロ−１−（３−メルカプト−１−オキソ
プロピル）−２−キノリンカルボン酸（１ｇ）を
２−プロパノール（16ml）にとかして作つた溶液
を５〜７℃で撹拌しながら水酸化ナトリウム
（0.13ｇ）のエタノール（6.7ml）溶液で少しずつ
処理した。20分後、生成した白色の結晶質（±）
−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−（３−メ
ルカプト−１−オキソプロピル）−２−キノリン
カルボン酸ナトリウム塩を過して集めた。収量
0.9ｇ；m.p.207〜209℃。
実施例 10
（Ｓ）（−）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
１−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−
２−キノリンカルボン酸
（Ｓ）（−）−（３−ベンゾイルチオ−１−オキ
ソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
２−キノリンカルボン酸（３ｇ）、濃水酸化アン
モニウム（18ml）および水（36ml）を混合し、窒
素雰囲気下で40〜45℃で３時間撹拌した。この
後、濃水酸化アンモニウム（６ml）を更に追加
し、反応溶液を窒素雰囲気下で40〜45℃で更に３
時間加熱した。反応混合物を水（100ml）で希釈
し、酢酸エチルで十分に抽出した。次いで、水相
を氷浴中で冷却し、濃塩酸でPHを２に調節した。
生成物をエーテルで抽出した。抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、（Ｓ）（−）
−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−（３−メ
ルカプト−１−オキソプロピル）−２−キノリン
カルボン酸を得た。収量1.6ｇ；m.p.130〜132
℃；〔α〕２０ Ｄ−302.3゜（Ｃ＝１、メタノール）
実施例 11
（±）１・1′−〔ジチオスビス（１−オキソ−
３・１−プロパンジイル〕−ビス−１・２・
３・４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン
酸
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−
（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−２−キ
ノリンカルボン酸（13.27ｇ）を水（125ml）に懸
濁させ、2N水酸化ナトリウムを添加することに
よつてPHを６〜７に調節した。得られた明澄溶液
に0.5M沃素の95％エタノール溶液を滴下して加
えた。この間、2N水酸化ナトリウムをゆつくり
と添加することによつてPHを6.5に維持し続け
た。黄色が少なくとも５分間持続した場合、沃素
溶液の添加を中止し、チオ硫酸ナトリウム飽和水
溶液で黄色を退色させた。次いで、この反応混合
物を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
有機相をあわせ、10％塩酸と水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、（±）
１・1′−〔ジチオビス（１−オキソ−３・１−プ
ロパシジイル〕−ビス−１・２・３・４−テトラ
ヒドロ−２−キノリンカルボン酸を11ｇ得た。
m.p.92〜103℃（分解）
実施例 12
（±）１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−
１−オキソプロピル）−１・２・３・４−テト
ラヒドロ−２−キノリンカルボン酸
３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパン酸
（11.6ｇ）をトルエン（78ml）中で塩化チオニル
（4.6ml）で処理した。得られた溶液を80℃にまで
2.5時間加熱し、次いで減圧下で乾固するまで蒸
発させ、３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパ
ノイルクロリドを得た。ピリジン（65ml）に
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−キノ
リンカルボン酸塩酸塩（10.7ｇ）をとかして作つ
た溶液を激しく撹拌しながら粗３−ベンゾイルチ
オ−２−メチルプロパノイルクロリドで少しずつ
処理した。一晩撹拌した後、反応混合物を氷
（900ｇ）に添加し、20％塩酸（130ml）で酸性化
し、エーテル（700ml）で抽出した。エーテル相
を硫酸ナトリウムおよび活性炭で乾燥させ、次い
で乾固するまで濃縮し粘稠な油状物を25ｇ得た。
これをアセトニトリル（100ml）に溶解させ、ジ
シクロヘキシルアミン（13ml）で処理した。結晶
質生成物、（±）１−（３−ベンゾイル−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）−１・２・３・４−テ
トラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ジシクロヘ
キシルアミン塩を過して集めた。収量3.6ｇ；
m.p.170〜173℃
実施例 13
（±）１−（３−アセチルチオ−２−メチル−１
−オキソプロピル）−１・２・３・４−テトラ
ヒドロ−２−キノリンカルボン酸
ピリジン（30ml）に（±）−１・２・３・４−
テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸塩酸塩
（3.2ｇ）をとかして作つた溶液を激しく撹拌しな
がら３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル
クロリド（2.7ｇ）で少しずつ処理した。室温で
３日間撹拌した後、ピリジン塩酸塩を過し、
液を氷（300ｇ）に添加した。この混合物を濃塩
酸で酸性化し、次いでエーテルで抽出した。エー
テル相を硫酸ナトリウムおよびシリカゲルで乾燥
させ、次いで乾固するまで濃縮して粘稠な油状物
を得た。この油状物を四塩化炭素で研和し、固形
生成物を得た。収量5.2ｇ；m.p.73〜75℃
斯くして得られた（±）１−（３−アセチルチ
オ−２−メチル−１−オキソプロピル）−１・
２・３・４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボ
ン酸（5.2ｇ）をアセトン（20ml）に溶解し、ジ
シクロヘキシルアミン（2.7ml）で処理すること
によつて対応するジシクロヘキシルアミン塩に変
えた。得られた溶液を減圧下で乾固するまで蒸発
し、粘稠な油状残留物を石油エーテルで研和し
た。得られた固形物をシクロヘキサンから再結晶
した。収量4.5ｇ；m.p.133〜135℃
実施例 14
（±）１−（３−アセチルチオ−２−アセチルチ
オメチル−１−オキソプロピル）−１・２・
３・４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン
酸
ピリジン（150ml）に（±）−１・２・３・４−
テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸塩酸塩
（14.52ｇ）をとかして作つた溶液を激しく撹拌し
ながら３−アセチルチオ−２−（アセチルチオメ
チル）プロパノイルクロリドで少しずつ処理し
た。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷（300ｇ
に添加し、濃塩酸でPHを2.5に調節した。この混
合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させてシロツ
プ状残留物を得た。この（±）１−（３−アセチ
ルチオ−２−アセチルチオメチル−１−オキソプ
ロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−
キノリンカルボン酸をカラムクロマトグラフ（シ
リカゲル、トルエン／酢酸エチル／酢酸（6.5対
３対0.5））することによつて更に精製した。収量
2.5ｇ；m.p.149〜151℃
実施例 15
（−）−１−〔（2R）および（2S）−３−アセチル
チオ−２−メチル−１−オキソプロピル〕−
（2S）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−
キノリンカルボン酸
ピリジン（60ml）に（Ｓ）（−）−１・２・３・
４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸塩酸
塩（6.4ｇ）をとかして作つた溶液を激しく撹拌
しながら３−アセチルチオ−２−メチルプロパノ
イルクロリド（5.4ｇ）で少しずつ処理した。室
温で一晩撹拌した後、混合物を氷（500ｇ）に添
加し、20％塩酸（100ml）でPHを２に合わせた。
混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を硫
酸ナトリウム、活性炭およびシリカゲルで乾燥さ
せた。減圧下で溶剤を除去し、粘稠な油状物を13
ｇ得た。この薄層クロマトグラフ（シリカゲル；
クロロホルム／メタノール／酢酸（64対１対１）
混合展開溶剤）分析したところＲf値が0.25と0.32
の主要な二個の斑点が現われた。この二種のジア
ステレオマー、（−）−１−〔（2R）−３−アセチル
チオ−２−メチル−１−オキソプロピル〕−
（2R）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−キ
ノリンカルボン酸および（−）−１−〔（2S）−３
−アセチルチオ−２−メチル−１−オキソプロピ
ル〕−（2S）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２
−キノリンカルボン酸をカラムクロマトグラフ
（シリカゲル；クロロホルム／メタノール／酢酸
（64対１対１）混合溶離剤）することによつて
各々分離した。先に溶離してきたジアステレオマ
ーの収量3.5ｇ；m.p.124〜127℃；〔α〕２０ Ｄ−176.4
゜（Ｃ＝0.5、メタノール）。後から溶離してきた
ジアステレオマーの収量3.5ｇ；m.p.84〜92℃；
〔α〕２０ Ｄ−360.9゜（Ｃ＝１、メタノール）。
実施例 16
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−
（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−キノリンカルボン酸
（±）１−（３−アセチルチオ−２−メチル−
１−オキソプロピル）−１・２・３・４−テトラ
ヒドロ−２−キノリンカルボン酸（26ｇ）、濃水
酸化アンモニウム（55ml）および水（110ml）を
混合し、室温の窒素雰囲気下で６時間撹拌した。
この後、氷浴で冷却しながらPH２になるまで濃塩
酸を添加した。反応混合物をエーテル（150ml）
で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
蒸発させて油状物を得た。この残留物、即ち、
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−（３
−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−２−キノリンカルボン酸をトルエンから晶
出させた。収量4.5ｇ；m.p.98〜101℃。
実施例 17
（±）１−（２−ベンゾイルチオ−１−オキソエ
チル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−
キノリンカルボン酸
（±）１・２・３・４−テトラヒドロ−２−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩（26ｇ）を水酸化ナトリ
ウム（9.6ｇ）の冷水溶液（125ml）に溶解させ
た。この溶液を氷浴で冷却し、激しく撹拌しなが
ら、水酸化ナトリウム（4.8ｇ）、水（60ml）およ
び塩化クロルアセチル（9.9ml）から成る溶液を
滴下して加えた。この混合物を室温で３時間撹拌
し、次いで水（200ml）にチオ安息香酸カリウム
（21ｇ）をとかして作つた溶液を添加した。この
混合物を室温で18時間撹拌し、氷浴中で０℃にま
で冷却し、次いで濃塩酸で酸性化した。生成物を
クロロホルムで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮して（±）−１−（２−ベンゾ
イルチオ−１−オキソエチル）−１・２・３・４
−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸を得
た。収量29ｇ；m.p.164〜168℃。
実施例 18
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−
（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−キ
ノリンカルボン酸
（±）１−（２−ベンゾイル−１−オキソエチ
ル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−キノ
リンカルボン酸（29ｇ）、濃水酸化アンモニウム
（53ml）および水（106ml）を混合し、室温の窒素
雰囲気下で３時間撹拌した。この後、ベンズアミ
ドを過し、水（150ml）を液に添加した。こ
の溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで水相を濃塩
酸で酸性化した。次いで、生成物をクロロホルム
で抽出し硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた
後、（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−
（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−キノ
リンカルボン酸を得た。収量9.0ｇ；m.p.85〜86
℃。
遊離酸（10ｇ）をアセトン（150ml）に溶解さ
せ、次いでPH８になるまでジシクロヘキシルアミ
ンを添加することによつて該酸のジシクロヘキシ
ルアミン塩を生成した。得られた（±）−１・
２・３・４−テトラヒドロ−１−（２−メルカプ
ト−１−オキソエチル）−２−キノリンカルボン
酸ジシクロヘキシルアミン塩を過して集めた。
収量16ｇ；m.p.154〜156℃
遊離酸（５ｇ）を２−プロパノール（80ml）に
懸濁させ、５℃にまで冷却することによつて該酸
のナトリウム塩を生成した。得りれた溶液を2N
水酸化ナトリウムのエタノール溶液（40ml）でPH
６〜７にあわせた。（±）−１・２・３・４−テト
ラヒドロ−１−（２−メルカプト−１−オキソエ
チル−２−キノリンカルボン酸ナトリウム塩を
過して集めた。収量５ｇ；m.p.185〜188℃。
実施例 19
（±）１・1′−〔ジチオビス（１−オキソ−２・
１−エタンジイル）〕ビス−１・２・３・４−
テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−
（２−メルカプト−１−オキソエチル）−２−キノ
リンカルボン酸（３ｇ）を水（40ml）に懸濁さ
せ、2N水酸化ナトリウムでPHを6.5に調節した。
2N水酸化ナトリウムをゆつくりと添加すること
によつてPHを6.5に維持しながら沃素の飽和エタ
ノール溶液を添加した。少くとも５分間にわたつ
て黄色が持続した場合、沃素溶液の添加を止め、
チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を添加して黄色を
退色させた。次いで、この混合物を濃塩酸で酸性
化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をあわせ、
これを10％塩酸と水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下で濃縮した。（±）１・1′−
〔ジチオビス（１−オキソ−２・１−エタンジイ
ル）〕ビス−１・２・３・４−テトラヒドロ−２
−キノリンカルボン酸を酢酸エチルから再結晶さ
せた。収量0.7ｇ；m.p.172〜174℃。
実施例 20
（±）−１−（２−ベンゾイルチオ−１−オキソ
プロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
２−キノリンカルボン酸
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−
キノリンカルボン酸塩酸塩（43ｇ）をピリジン
（300ml）中で激しく撹拌しながら２−ベンゾイル
チオプロパノイルクロリド（46ｇ）で少しずつ処
理した。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷
（300ｇ）に注ぎ込み、濃塩酸で酸性化した。生成
物をエーテル抽出物をあわせ、硫酸ナトリウムで
乾燥させ真空中で乾固するまで濃縮した。残留
物、即ち、（±）−１−（２−ベンゾイルチオ−１
−オキソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−２−キノリンカルボン酸をアセトニトリル
（100ml）から晶出させた。収量７ｇ；m.p.157〜
159℃
実施例 21
（±）−１−（２−メルカプト−１−オキソプロ
ピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−
キノリンカルボン酸
（±）−１−（２−ベンゾイルチオ−１−オキソ
プロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２
−キノリンカルボン酸（4.5ｇ）、濃水酸化アンモ
ニウム（８ml）および水（16ml）を混合し、室温
の窒素雰囲気下で３時間撹拌した。ベンズアミド
を過し、液を水（25ml）で希釈した。次い
で、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、濃塩酸で
酸性化した。生成物をクロロホルムで抽出し、ク
ロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムおよび活性炭
で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物、即ち、
（±）−１−（２−メルカプト−１−オキソプロピ
ル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−キノ
リンカルボン酸を四塩化炭素（20ml）で研和し
た。収量3.2ｇ；m.p.141〜143℃。
実施例 22
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−２−キノリンカルボン酸塩酸塩
実施例１の方法における２−キノリンカルボン
酸の代りに６−メトキシ−２−キノリンカルボン
酸（45ｇ）を使用し、（±）−１・２・３・４−テ
トラヒドロ−６−メトキシ−２−キノリンカルボ
ン酸塩酸塩を得た。収量32.7ｇ；m.p.200℃（分
解）
実施例 23
（±）−１−（３−ベンゾイルチオ−１−オキソ
プロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
６−メトキシ−２−キノリンカルボン酸
1N水酸化ナトリウム（25ml）に（±）−１・
２・３・４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−
キノリンカルボン酸塩酸塩（３ｇ）をとかして作
つた溶液を撹拌しながら氷浴中で冷却した。３−
クロルプロピオニルクロリド（1.7ml）および2N
水酸化ナトリウム（６ml）を５分間かけて滴下し
て加えた。添加終了の時点で、2N水酸化ナトリ
ウムでPHを7.5〜8.5に調節した。室温で４時間撹
拌しつづけた。次いで、この溶液を氷浴中で冷却
し、PHが２になるまで6N塩酸を添加した。得ら
れた混合物をクロロホルムで抽出し、抽出物をあ
わせ、水（100ml）、ブライン（100ml）、0.5N塩
酸（200ml）、水（100ml）およびブライン（100
ml）で洗浄した。硫酸マグネシウムおよび活性炭
で乾燥させた後、溶液を真空下で濃縮し、粘稠な
油状物を得た。この油状残留物をＮ・Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（40ml）に溶解し、次いでチオ安
息香酸カリウム（２ｇ）を添加し、この混合物を
室温で20時間撹拌した。この後、溶液を氷（300
ｇ）に注ぎ込み、次いで酢酸エチルで抽出した。
抽出物をあわせ、水、ブライン、0.5N塩酸で十
分に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中
で濃縮して（±）１−（３−ベンゾイルチオ−１
−オキソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−６−メトキシ−２−キノリンカルボン酸か
ら成る油状残留物を得た。遊離酸のアセトニトリ
ル溶液にジシクロヘキシルアミンを添加すること
によつてジシクロヘキシルアミン塩を製造した。
収量1.6ｇ；m.p.158〜160℃。
実施例 24
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−
（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−６−
メトキシ−２−キノリンカルボン酸
実施例21の方法における（±）１−（２−ベン
ゾイルチオ−１−オキソプロピル）−１・２・
３・４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸
の代りに（±）１−（３−ベンゾイルチオ−１−
オキソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒド
ロ−６−メトキシ−２−キノリンカルボン酸を使
用し、（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１
−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−６−
メトキシ−２−キノリンカルボン酸から成る油状
残留物を得た。該遊離酸のエーテル溶液にジシク
ロヘキシルアミンを添加することによつてジシク
ロヘキシルアミン塩を製造した。斯くして得られ
た（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−
（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−６−メ
トキシ−２−キノリンカルボン酸ジシクロヘキシ
ルアミン塩をアセトニトリルから再結晶させた。
収量0.9ｇ；m.p.195〜197℃。
実施例 25
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−６・７
−ジメトキシ−２−キノリンカルボン酸塩酸塩
実施例１の方法における２−キノリンカルボン
酸の代りに６・７−ジメトキシ−２−キノリンカ
ルボン酸を使用し、（±）−１・２・３・４−テト
ラヒドロ−６・７−ジメトキシ−２−キノリンカ
ルボン酸塩酸塩を得た。
実施例 26
（±）−１−（３−アセチルチオ−１−オキソプ
ロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
６・７−ジメトキシ−２−キノリンカルボン酸
実施例７の方法における（±）−１・２・３・
４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸塩酸
塩の代りに（±）−１・２・３・４−テトラヒド
ロ−６・７−ジメトキシ−２−キノリンカルボン
酸塩酸塩（13.5ｇ）を使用し、（±）−１−（３−
アセチルチオ−１−オキソプロピル）−１・２・
３・４−テトラヒドロ−６・７−ジメトキシ−２
−キノリンカルボン酸を得た。この生成物をカラ
ムクロマトグラフ（シリカゲル；酢酸エチル／ア
セトン／酢酸（９：0.5：0.5）混合溶離剤）する
ことによつて更に精製した。収量2.7ｇ；m.p.104
〜107℃。
実施例 27
６−メチル−２−キノリンカルボン酸
６−メチルキノリン（100ｇ）を塩化メチレン
（840ml）に溶解させ、シアン化カリウム（136
ｇ）を水（340ml）にとかして作つた溶液を添加
した。得られた混合物を撹拌し、塩化ベンゾイル
（162ml）を６時間かけて滴下して加えた。室温で
一晩撹拌しつづけた。この後、混合物をセライト
を通して過し、水相を塩化メチレンで抽出し
た。有機相と抽出物をあわせ、水、1N塩酸、
水、1N水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、固
形残留物を得た。この生成物をエタノールから再
結晶させた。収量155.2ｇ；m.p.145〜147℃
斯くして得られた（±）１−ベンゾイル−２−
シアノ−１・２−ジヒドロ−６−メチルキノリン
（155.2ｇ）を酢酸（170ml）と48％臭化水素酸
（170ml）との混液に添加し、この混合物を0.5時
間にわたつて撹拌還流させた。室温にまで放冷さ
せた後、固形物を過して集め、次いでPHが８〜
９になるまで濃水酸化アンモニウムを添加しなが
ら80〜90℃の水（1000ml）中で撹拌した。50℃に
まで冷却した後、PHが４〜５になるまで酢酸を添
加した。６−メチル−２−キノリンカルボン酸を
過して集め、次いで酢酸から再結晶させた。収
量87ｇ；m.p.208℃（分解）
実施例 28
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−６−メ
チル−２−キノリンカルボン酸塩酸塩
実施例１の方法における２−キノリンカルボン
酸の代りに６−メチル−２−キノリンカルボン酸
（45ｇ）を使用し、（±）−１・２・３・４−テト
ラヒドロ−６−メチル−２−キノリンカルボン酸
塩酸塩を得た。収量46ｇ
実施例 29
（±）１−（３−アセチルチオ−１−オキソプロ
ピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−６−
メチル−２−キノリンカルボン酸
実施例８の方法における（Ｓ）（−）−１・２・
３・４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸
塩酸塩の代りに（±）−１・２・３・４−テトラ
ヒドロ−６−メチル−２−キノリンカルボン酸塩
酸塩（30ｇ）を使用し、（±）１−（３−アセチル
チオ−１−オキソプロピル）−１・２・３・４−
テトラヒドロ−６−メチル−２−キノリンカルボ
ン酸ジシクロヘキシルアミン塩を得た。収量33.7
ｇ。また（±）１−（３−アセチルチオ−１−オ
キソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ
−６−メチル−２−キノリンカルボン酸を得た。
収量3.8ｇ；m.p.118〜120℃
実施例 30
７−メチル−２−キノリンカルボン酸
実施例28の方法における６−メチル−キノリン
の代りに７−メチルキノリン（100ｇ）を使用
し、１−ベンゾイル−２−シアノ−１・２−ジヒ
ドロ−７−メチルキノリンを得た。収量138ｇ；
m.p.160〜162℃。また７−メチル−２−キノリ
ンカルボン酸を得た。収量61.5ｇ。
実施例 31
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−７−メ
チル−２−キノリンカルボン酸塩酸塩
実施例１の方法における２−キノリンカルボン
酸の代りに７−メチル−２−キノリンカルボン酸
（41ｇ）を使用し、（±）−１・２・３・４−テト
ラヒドロ−７−メチル−２−キノリンカルボン酸
塩酸塩を得た。収量38.1ｇ
実施例 32
（±）１−（３−アセチルチオ−１−オキソプロ
ピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−７−
メチル−２−キノリンカルボン酸
実施例８における（Ｓ）（−）−１・２・３・４
−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸塩酸塩
の代りに（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ
−７−メチル−２−キノリンカルボン酸塩酸塩
（30ｇ）を使用し、（±）１−（３−アセチルチオ
−１−オキソプロピル）−１・２・３・４−テト
ラヒドロ−７−メチル−２−キノリンカルボン酸
ジシクロヘキシルアミン塩を得た。収量41.9ｇ；
m.p.153〜157℃。また、（±）１−（３−アセチ
ルチオ−１−オキソプロピル）−１・２・３・４
−テトラヒドロ−７−メチル−２−キノリンカル
ボン酸を得た。収量8.5ｇ；m.p.119〜122℃
実施例 33
６−クロル−２−キノリンカルボン酸
実施例28の方法における６−メチルキノリンの
代りに６−クロルキノリン（75ｇ）を使用し、１
−ベンゾイル−２−シアノ−１・２−ジヒドロ−
６−クロルキノリンを得た。収量98ｇ；m.p.140
〜143℃。また６−クロル−２−キノリンカルボ
ン酸を得た。収量51.5ｇ；m.p.231〜232℃（分
解）
実施例 34
（±）−６−クロル−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−２−キノリンカルボン酸塩酸塩
実施例１の方法における２−キノリンカルボン
酸の代りに６−クロル−２−キノリンカルボン酸
を使用し、（±）−６−クロル−１・２・３・４−
テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸塩酸塩を
得た。収量31.7ｇ。
実施例 35
（±）１−（３−アセチルチオ−１−オキソプロ
ピル）−６−クロル−１・２・３・４−テトラ
ヒドロ−２−キノリンカルボン酸
実施例８の方法における（Ｓ）（−）−１・２・
３・４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸
塩酸塩の代りに（±）−６−クロル−１・２・
３・４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸
塩酸塩（20ｇ）を使用し、（±）１−（３−アセチ
ルチオ−１−オキソプロピル）−６−クロル−
１・２・３・４−テトラヒドロ−２−キノリンカ
ルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩を得た。収量
20.5ｇ。また、（±）１−（３−アセチルチオ−１
−オキソプロピル）−６−クロル−１・２・３・
４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸を得
た。収量1.6ｇ；m.p.134〜136℃
実施例 36
６−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸
６−メトキシ−２−キノリンカルボン酸（80.6
ｇ）を48％臭化水素酸（450ml）溶液中で24時間
還流させた。室温にまで放冷させた後、固形物を
過して集め、次いで95℃の水（1300ml）に溶解
させ、この溶液のPHを濃水酸化アンモニウムで８
〜９にあわせた。室温にまで放冷させた後、酢酸
でこの溶液のPHを４〜５に調節した。生成した６
−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸を過し
て集め、水（400ml）で洗浄した。収量70ｇ；m.
p.260〜261℃（分解）
実施例 37
（±）−１・２・３・４−テトラヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２−キノリンカルボン酸塩酸塩
実施例１の方法における２−キノリンカルボン
酸の代りに６−ヒドロキシ−２−キノリンカルボ
ン酸（28ｇ）を使用し、（±）−１・２・３・４−
テトラヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸塩酸
塩を得た。収量21.5ｇ；m.p.177〜179℃（分解）
実施例 38
（±）−１−（３−アセチルチオ−１−オキソプ
ロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−６
−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸
実施例７の方法における（±）−１・２・３・
４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸塩酸
塩の代りに（±）−１・２・３・４−テトラヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸塩
酸塩（21.5ｇ）を使用し、（±）−１−（３−アセ
チルチオ−１−オキソプロピル）−１・２・３・
４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−２−キノリ
ンカルボン酸を得た。収量2.9ｇ；m.p.150〜152
℃。[Formula]; R 2 is hydrogen, methoxy or methyl; R 3 is hydrogen, methoxy, methyl, chloro or hydroxy; R 4 is hydrogen or acetylthiomethyl; m is 0 or 1 ). Obviously the compounds of the formula exist in diastereomeric forms or as racemic mixtures thereof. All of these are included within the scope of this invention. Generally, stereoisomeric forms having the S(L) absolute configuration are preferred. The compounds of the present invention are effective inhibitors of the enzyme responsible for converting decapeptide angiotensin to octapeptide angiotensin. Angiotensin is a powerful pressor agent that has been implicated as a causative agent in certain types of hypertension. Recently, the production pathway of angiotensin, namely,
It has been recognized that substances capable of inhibiting the angiotensin-to-angiotensin conversion pathway described above provide a useful and effective means for treating hypertension associated with pressurization such as angiotensin. It has been discovered that the compounds of the present invention have significant efficacy in inhibiting angiotensin converting enzyme. For example, these compounds have been highly effective in in vitro tests designed to demonstrate this effect. For example, these compounds inhibit pure converting enzyme isolated from rabbit lung tissue at concentrations of about 0.039 μm to 8.80 μm. Therefore, the compounds of the present invention are extremely useful angiotensin converting enzyme inhibitors. The compounds of the present invention exhibit their converting enzyme inhibitory effects even outside of the test tube. When administered orally, it induces a dose-dependent hypotensive effect in rats with acute aortic stenosis hypertension. Weight 1Kg as a suspension in 0.5% methylcellulose solution
Oral administration of 0.33 mg to 200 mg/day lowers mean arterial blood pressure by 30 mmHg in the rats. The compounds of the present invention can be formulated into various dosage forms suitable for administration, such as tablets, capsules, solutions, etc., by using compatible and conventional excipients and adjuvants. The dosage forms contain from 10 to 500 mg of a compound of formula or a salt thereof per unit dosage form in accordance with accepted pharmaceutical practice. In order to enable those skilled in the art to easily utilize and understand the present invention, presently preferred methods for preparing the compounds of the present invention are set forth in the following examples. Example 1 (±) 1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride 2-quinolinecarboxylic acid (30g), glacial acetic acid (500g)
ml) and PtO2 (0.9g) were mixed and the mixture was hydrogenated at 50-58<0>C for 45 minutes. After cooling to room temperature, concentrated hydrochloric acid (35ml) was added, the catalyst was separated and the liquid was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (200ml) and the solution was cooled overnight. The product obtained was separated. Yield 25g;
mp122-125℃ Example 2 (S)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-
2-Quinolinecarboxylic hydrochloride (±)-1,2,3,4-tetrahydro-2-
Quinolinecarboxylic hydrochloride (113g), water (500g)
ml) and 2N sodium hydroxide (500 ml) and the resulting solution was cooled in an ice bath with stirring. Benzyl chloroformate (85ml) and 1N sodium hydroxide (500ml) were added slowly over 2 hours, the solution being maintained at 0-5°C during the addition. After stirring for a further 4 hours at 0-10°C, the basic solution was extracted with ethyl acetate. The aqueous phase was acidified to PH2 with concentrated hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The previous ethyl acetate extract and the ethyl acetate extract obtained from this acidified aqueous phase were combined, washed with 1N hydrochloric acid, dried over activated charcoal-containing magnesium sulfate, and concentrated to dryness in vacuo. The residue was recrystallized from an ethyl acetate/hexane mixture. Yield 97g; mp 103-105°C Thus obtained (±)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylmethoxycarbonyl-
2-Quinolinecarboxylic acid has the further characteristic that its dicyclohexylamine salt is often useful for the isolation, recovery and/or purification of the parent acid compound. Dissolve (±)-1,2,3,4-tetrahydro-1-phenylmethoxycarbonyl-2-quinolinecarboxylic acid (59 g) in ether and add dicyclohexylamine to the solution until litmus paper shows basicity. was added. The resulting salt was collected by filtration and recrystallized from methanol. Yield 72g; mp196-197℃ (±)-1,2,3,4-tetrahydro-1-
Phenylmethoxycarbonyl-2-quinolinecarboxylic acid (243g) was dissolved in 2-propanol (1170ml) while heating, and this solution was dissolved in (S).
Treated with (-)-α-methylbenzylamine (100ml). After stirring overnight, the solid product was separated and dried at 60° C. to constant weight. Yield 160g; m.
p.135-148°C; [α] 20 D −25.6° (C=1, methanol). This crystalline salt was mixed with 2-propanol (1400
ml) and washed with ether (400 ml). Yield 108; mp155-159℃; [α] 20D -50.0
° (C=1, methanol). This product is again 2
-propanol (1100 ml)) and washed with ether (500 ml). Yield 84g; mp159
~160°C; [α] 20 D -54.9 (C=1, methanol). This salt was added to a mixture of ethyl acetate (500 ml) and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (1000 ml) and stirred for 1 hour. Separated into two phases. The aqueous phase was extracted with additional ethyl acetate (250ml). The organic phase and this extract were combined, washed with water (500ml), dried over activated charcoal-containing magnesium sulfate and concentrated to give an oily residue. This crystallizes easily and (S)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-1
-Phenylmethoxycarbonyl-2-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 57g; mp75-79℃;
[α] 20 D −82.9° (C=1, methanol). This product was dissolved in methanol (400ml) and 5%
Hydrogenation was performed using Pd/carbon catalyst (2 g) at 40 psi hydrogen pressure for 3 hours. The catalyst was separated and the liquid was concentrated under reduced pressure to obtain an oily residue. Concentrated hydrochloric acid (30 ml) was added to this residue, and (S)(-)-1.
2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride was obtained. Yield 23.6g; mp172-176
°C; [α] 20 D -17° (C = 1, 0.5NHCl) Example 3 (R) (+) -1,2,3,4-tetrahydro-
2-quinolinecarboxylic hydrochloride The 2-propanol solutions obtained in Example 2 were combined and concentrated to give (R)(+)-1, 2, 3, 4-
A diastereomer-enriched salt mixture of tetrahydro-1-phenylmethoxycarbonyl-2-quinolinecarboxylic acid (S)-α-methinebenzylamine salt was obtained. This was recrystallized from 2-propanol. mp129~130℃; [α] 20D + 53.3°(C
= 1, methanol). This salt (39g) was mixed with ethyl acetate (200ml) and a 10% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (200ml).
ml) and stirred for 1 hour. Separated into two phases. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100ml). Combine the organic phase and extract and add water (200ml)
, dried over magnesium sulfate, and concentrated to an oil. It crystallized quickly. yield
23g; mp80~82℃; [α] 20 D +83.1゜(C=
1. Methanol) This product was dissolved in methanol (300 ml) and heated at 40 psi using 5% PD/carbon catalyst (1 g).
Hydrogenation was carried out at a hydrogen pressure of . The catalyst was separated and the liquid was concentrated under reduced pressure to give an oily residue. Concentrated hydrochloric acid was added to this residue, and (R)(+)-1.2.3.
4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride was obtained. Yield 22.5g; mp177-182℃; [α]
20 D +16.9° (C=1, 0.5NHCl) Example 4 (±)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1.2.3.4-tetrahydro-
2-quinolinecarboxylic acid (±)-1,2,3,4-tetrahydro-2-
Quinolinecarboxylic hydrochloride (38.1 g) was dissolved in a solution of sodium hydroxide (14.3 g) in water (350 ml) at 0°C. 3-Bromopropionyl chloride (30.6 g) and sodium hydroxide (7.2 g) in water (90 ml) were added dropwise with rapid stirring and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. A solution of potassium thiobenzoate (30.8 g) in water (168 ml) was then added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was cooled in an ice bath for 1.5 hours and the crystalline solid formed was collected by filtration. This was washed three times with cold water, cold 2-propanol and ether and finally recrystallized from ethanol. Yield 70g; mp193
〜195℃ Thus obtained (±)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1.2.3.4-
Tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid sodium salt (70g) was stirred in cold water (300ml) and acidified with 20% hydrochloric acid (35ml) while cooling in an ice bath. The resulting mixture was extracted several times with ether (1300ml) and the extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a solid residue. This product (43 g) was dissolved in acetonitrile (200 ml) and dicyclohexylamine (22
g) was added. Collect the crystalline product by filtration;
Washed four times with cold acetonitrile (20ml). yield
51g. The product was recrystallized from ethanol.
mp165-167℃ Thus obtained (±)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-
Tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt (35.6 g) was suspended in 2-propanol (200 ml), and this mixture was mixed with a solution (27
ml) while cooling in an ice bath. The resulting dicyclohexylamine hydrochloride was filtered and washed twice with 2-propanol (20 ml). The solution and washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ether (300 ml), the solution was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure and
(±)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-
23.6g of quinolinecarboxylic acid was obtained. mp99~101
°C Example 5 (S)(-)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid 3-benzoylthiopropanoic acid (6.4g) was treated with thionyl chloride (2.6ml) in toluene. The resulting solution was heated to 60° C. for 2 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure to yield 3-benzoylthiopropanoyl chloride. (S)
A solution of (-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride (6.5 g) in pyridine (45 ml) was treated with crude 3-benzoylthiopropanoyl chloride in portions with vigorous stirring.
After stirring overnight, the pyridine hydrochloride was filtered and the liquid was added to a mixture of ice (500g) and ether (100ml). The resulting mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid,
It was then extracted with ether. The ether phase was dried over sodium sulfate, treated with activated charcoal, then treated with silica gel and finally concentrated to dryness. 11.2 g of a viscous oil was obtained. This residue was dissolved in acetonitrile (40ml) and dicyclohexylamine (7ml) was added. The crystalline product was collected by filtration, washed with cold acetonitrile and ether, and recrystallized from ethanol (70ml). Yield 6g; mp158-160℃; [α] 20D -158.2
゜(C=1, methanol) Thus obtained (S)(-)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1.2.
3,4-Tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt (5.5 g) was suspended in 2-propanol (30 ml), and the mixture was cooled in an ice bath while a solution of dry hydrogen chloride in 2-propanol (4 ml) was added. ) was processed. The generated dicyclohexylamine hydrochloride was filtered and washed twice with 2-propanol. The solution and washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. Yield: 4.5 g; [α] 20 D -305.1° (C=1, methanol) Thus obtained (S)(-)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1.2.
3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid (2.1 g) was suspended in an aqueous solution (8 ml) of sodium bicarbonate (0.7 g) with cooling in an ice bath. The mixture was then lyophilized and the residue dissolved in methanol (25ml). The solution was concentrated to 2ml and then added to 2-propanol (25ml). Crystalline (S)(-)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1.2.3.
Sodium 4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylate was collected by filtration. Yield 1.3g; mp131~
135°C, [α] 20 D -229.3° (C=1, methanol) Example 6 (R)(+)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1, 2, 3, 4- Tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid (R)(+)-1・2・3・in pyridine (50ml)
A solution of 4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride (8.7 g) was treated with 3-benzoylthiopropanoyl chloride (9.4 g) in portions with vigorous stirring. After stirring overnight at room temperature, the mixture was added to a mixture of ice (700g) and ether (300ml). The mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid (40ml) and extracted with ether (700ml). The ether phase was dried over sodium sulfate and activated carbon and then concentrated to dryness to give 17.5 g of a viscous oil. This residue was dissolved in acetonitrile (40ml) and dicyclohexylamine (9ml) was added dropwise. The crystalline product was collected by filtration and washed with cold acetonitrile and ether. Recrystallized from ethanol (60ml).
Yield 8.3 g; mp157-160°; [α] 20 D +158.0° (C=1, methanol) (R)(+)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl) thus obtained )-1・2・
3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt (4.1 g) was suspended in 2-propanol (25 ml), and the mixture was heated at 5°C.
and treated with a solution of dry hydrogen chloride in 2-propanol until pH 2. The generated dicyclohexylamine hydrochloride was filtered and 2-
Washed twice with propanol. The solution and washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ether (30ml), filtered and evaporated. This residue was dissolved in 2-propanol (25 ml) and
It was cooled to 5°C and the pH was adjusted to 6-7 with 2% sodium hydroxide in ethanol. The product was collected by filtration and washed with 2-propanol then ether. (R)(+)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1・2・3・
2.0 g of 4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid sodium salt was obtained. mp140~144℃;
[α] 20 D +221.3° (C=1, methanol) Example 7 (±) 1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1.2.3.4-tetrahydro-2-
Quinolinecarboxylic acid 3-acetylthiopropanoic acid (132g) was treated with thionyl chloride (300ml) in toluene (200ml). The resulting solution was warmed on a steam bath for 2 hours, stirred overnight at room temperature, then evaporated to dryness under reduced pressure and finally distilled. 139g of 3-acetylthiopropanoyl chloride was obtained. bp64〜
66℃ (0.35~0.50mm). A solution prepared by dissolving (±)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride (32.05 g) in pyridine (300 ml) was stirred vigorously while 3-acetylthiopropanoyl chloride (25 g) was dissolved in pyridine (300 ml). ) was processed little by little. After one wave of stirring, transfer the reaction mixture to ice (600 g).
The mixture was added to the solution, acidified with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ether. The combined ether extracts were concentrated under vacuum to give a solid product. Add this to cold ether (50
ml). This product, 1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1.2.3.4
-Tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid was crystallized from an ethyl acetate/hexane mixture. Yield 19
g; mp89-91℃ Example 8 (S)(-)-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid To pyridine (50ml) ( S)(-)-1・2・3・
A solution of 4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride (6.4 g) was treated with 3-acetylthiopropanoyl chloride (7.1 g) in portions with vigorous stirring. After stirring overnight at room temperature, the mixture was added to ice (700 g) and then slowly acidified with 20% aqueous hydrochloric acid (130 ml). The resulting mixture was extracted with ether, the extract was washed with water, dried over magnesium sulfate,
Concentration to dryness gave a viscous oil. A dicyclohexylamine salt can be produced by adding dicyclohexylamine to a solution prepared by dissolving this crude product in acetone. The obtained (S)(-)-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2
-Quinolinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt was recrystallized from 2-propanol (70ml).
Yield 6.6g; mp162-166℃ This salt (6.5g)
The free acid was obtained by suspending it in -propanol (40 ml) and slowly acidifying the mixture with a solution of dry hydrogen chloride in 2-propanol (6 ml) while cooling in an ice bath. The generated dicyclohexylamine hydrochloride was filtered and 2-propanol (20
ml) twice. The solution and washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ether (60
ml) and dried with magnesium sulfate and activated carbon. Evaporate this solution to form a viscous oil.
I got g. This was further purified by column chromatography (silica gel, 5% acetic acid/toluene mixture). Yield 2.6g; mp65-70℃;
[α] 20 D -293.1° (C=0.5, methanol) The thus obtained (S)(-)-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1.2.3.
4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid 2
-Dissolved in propanol (35ml). Cool the solution to 4°C and add sodium hydroxide (2g)
was treated with an ethanol (100 ml) solution. Crystalline, (S)(-)-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid sodium salt was collected by filtration. Yield 1.3g; mp178-179℃; [α] 20 D
-281.2° (C=1, methanol) Example 9 (±) -1,2,3,4-tetrahydro-1-
(3-mercapto-1-oxopropyl)-2-
Quinolinecarboxylic acid Method A (±)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2
- A mixture of quinolinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt (15 g) and concentrated ammonium hydroxide (280 ml) was heated on a steam bath with high speed mechanical stirring for 45 minutes. After this time the reaction mixture was cooled and filtered through Celite and the liquid was evaporated under reduced pressure to a volume of 25ml. Water (4ml) was added and the benzamide was filtered off. The liquid was treated with ether (100ml) and acidified with 20% aqueous hydrochloric acid (8ml) while cooling in an ice bath. Dicyclohexylamine hydrochloride was removed by filtration and the liquid was extracted several times with ether. The extracts were combined, dried over sodium sulfate, and evaporated to dryness to give 11 g of a viscous oil. Add this product to acetone (40ml)
dicyclohexylamine (5.6 g) dissolved in
Processed with. Crystalline, (±)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-2-quinolinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt was recrystallized from a 20% acetonitrile/2-propanol mixture. I let it happen. Yield 10g; m.
p.165-169℃. This salt (6g) was converted to the free acid by suspending it in 2-propanol (40ml), the mixture was cooled to 5°C and treated with a solution of dry hydrogen chloride in 2-propanol until pH 2. . The obtained dicyclohexylamine hydrochloride was filtered and washed twice with 2-propanol. The solution and washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with carbon tetrachloride to give a crystalline product, (±)-1.
0.7 g of 2,3,4-tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-2-quinolinecarboxylic acid was obtained. mp109-111℃ Method B (±)-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-
Quinolinecarboxylic acid (28.2 g), concentrated ammonium hydroxide (50 ml) and water (50 ml) were mixed and stirred at room temperature in a nitrogen atmosphere for 5 hours. After this, concentrated hydrochloric acid was added until the pH reached 2 while cooling in an ice bath. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phases were combined, washed with brine, dried over magnesium sulphate and evaporated to give a solid. This was recrystallized from an ethyl acetate/hexane mixture. yield 21
g; mp109-111°C. The thus obtained (±)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-2-quinolinecarboxylic acid (1 g) was dissolved in 2-propanol (16 ml). The resulting solution was treated with a solution of sodium hydroxide (0.13 g) in ethanol (6.7 ml) in portions with stirring at 5-7°C. After 20 minutes, a white crystalline substance (±) was formed.
-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-2-quinolinecarboxylic acid sodium salt was collected by filtration. yield
0.9g; mp207-209℃. Example 10 (S)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-
1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-
2-Quinolinecarboxylic acid (S)(-)-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
2-quinolinecarboxylic acid (3 g), concentrated ammonium hydroxide (18 ml) and water (36 ml) were mixed and stirred at 40-45°C for 3 hours under nitrogen atmosphere. After this time, more concentrated ammonium hydroxide (6 ml) was added and the reaction solution was heated at 40-45°C under nitrogen atmosphere for another 3 ml.
heated for an hour. The reaction mixture was diluted with water (100ml) and thoroughly extracted with ethyl acetate. The aqueous phase was then cooled in an ice bath and the pH was adjusted to 2 with concentrated hydrochloric acid.
The product was extracted with ether. The extract was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give (S)(-)
-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-2-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 1.6g; mp130-132
°C; [α] 20 D -302.3° (C=1, methanol) Example 11 (±)1・1′-[dithiosbis(1-oxo-
3.1-propanediyl]-bis-1.2.
3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid (±)-1,2,3,4-tetrahydro-1-
(3-mercapto-1-oxopropyl)-2-quinolinecarboxylic acid (13.27 g) was suspended in water (125 ml) and the pH was adjusted to 6-7 by adding 2N sodium hydroxide. A 95% ethanol solution of 0.5M iodine was added dropwise to the resulting clear solution. During this time, the pH was continued to be maintained at 6.5 by slowly adding 2N sodium hydroxide. When the yellow color persisted for at least 5 minutes, the addition of iodine solution was discontinued and the yellow color was bleached with saturated aqueous sodium thiosulfate solution. The reaction mixture was then acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
The organic phases were combined, washed with 10% hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, (±)
11 g of 1,1'-[dithiobis(1-oxo-3,1-propacidiyl)]-bis-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid was obtained.
mp92-103℃ (decomposition) Example 12 (±)1-(3-benzoylthio-2-methyl-
1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid 3-benzoylthio-2-methylpropanoic acid (11.6 g) was treated with thionyl chloride (4.6 ml) in toluene (78 ml). did. Bring the resulting solution to 80℃
Heated for 2.5 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure to yield 3-benzoylthio-2-methylpropanoyl chloride. A solution prepared by dissolving (±)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride (10.7 g) in pyridine (65 ml) was stirred vigorously while stirring crude 3-benzoylthio-2-methyl Treated with propanoyl chloride in portions. After stirring overnight, the reaction mixture was added to ice (900g), acidified with 20% hydrochloric acid (130ml) and extracted with ether (700ml). The ether phase was dried over sodium sulfate and activated carbon and then concentrated to dryness to give 25 g of a viscous oil.
This was dissolved in acetonitrile (100ml) and treated with dicyclohexylamine (13ml). The crystalline product, (±)1-(3-benzoyl-2-methyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt, was collected by filtration. Yield 3.6g;
mp170-173℃ Example 13 (±)1-(3-acetylthio-2-methyl-1
-oxopropyl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid (±) -1,2,3,4-
A solution prepared by dissolving the tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride (3.2 g) was treated with 3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride (2.7 g) in portions with vigorous stirring. After stirring at room temperature for 3 days, pyridine hydrochloride was filtered,
The liquid was added to ice (300g). The mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid and then extracted with ether. The ether phase was dried over sodium sulfate and silica gel and then concentrated to dryness to give a viscous oil. This oil was triturated with carbon tetrachloride to obtain a solid product. Yield 5.2g; mp 73-75℃ The thus obtained (±)1-(3-acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl)-1.
2,3,4-Tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid (5.2g) was dissolved in acetone (20ml) and converted to the corresponding dicyclohexylamine salt by treatment with dicyclohexylamine (2.7ml). The resulting solution was evaporated to dryness under reduced pressure and the viscous oily residue was triturated with petroleum ether. The obtained solid was recrystallized from cyclohexane. Yield 4.5g; mp133-135℃ Example 14 (±)1-(3-acetylthio-2-acetylthiomethyl-1-oxopropyl)-1.2.
3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid (±)-1,2,3,4- in pyridine (150ml)
A solution of tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride (14.52 g) was treated with 3-acetylthio-2-(acetylthiomethyl)propanoyl chloride in portions with vigorous stirring. After stirring overnight at room temperature, the mixture was poured into ice (300 g
and the pH was adjusted to 2.5 with concentrated hydrochloric acid. The mixture was extracted with ether, the ether extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to give a syrupy residue. This (±)1-(3-acetylthio-2-acetylthiomethyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-
The quinoline carboxylic acid was further purified by column chromatography (silica gel, toluene/ethyl acetate/acetic acid (6.5:3:0.5)). yield
2.5g; mp149-151℃ Example 15 (-)-1-[(2R) and (2S)-3-acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl]-
(2S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-
Quinolinecarboxylic acid Pyridine (60ml) (S)(-)-1・2・3・
A solution of 4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride (6.4 g) was treated with 3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride (5.4 g) in portions with vigorous stirring. After stirring overnight at room temperature, the mixture was added to ice (500 g) and the pH was adjusted to 2 with 20% hydrochloric acid (100 ml).
The mixture was extracted with ether and the ether extract was dried over sodium sulfate, activated carbon and silica gel. Remove the solvent under reduced pressure and remove the viscous oil.
I got g. This thin layer chromatograph (silica gel;
Chloroform/methanol/acetic acid (64:1:1)
Mixed developing solvent) Analysis revealed that the R f values were 0.25 and 0.32.
Two main spots appeared. These two diastereomers, (-)-1-[(2R)-3-acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl]-
(2R)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid and (-)-1-[(2S)-3
-acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl]-(2S)-1,2,3,4-tetrahydro-2
-Quinolinecarboxylic acids were each separated by column chromatography (silica gel; chloroform/methanol/acetic acid (64:1:1) mixed eluent). Yield of the diastereomer eluted earlier: 3.5 g; mp 124-127°C; [α] 20 D -176.4
° (C=0.5, methanol). Yield of later eluted diastereomer: 3.5 g; mp 84-92°C;
[α] 20 D −360.9° (C=1, methanol). Example 16 (±)-1,2,3,4-tetrahydro-1-
(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-2-quinolinecarboxylic acid (±)1-(3-acetylthio-2-methyl-
1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid (26 g), concentrated ammonium hydroxide (55 ml) and water (110 ml) were mixed and stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 6 hours. did.
After this, concentrated hydrochloric acid was added until the pH reached 2 while cooling in an ice bath. Pour the reaction mixture into ether (150ml)
and dry the extract with sodium sulfate,
Evaporation gave an oil. This residue, i.e.
(±)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3
-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-2-quinolinecarboxylic acid was crystallized from toluene. Yield 4.5g; mp98-101℃. Example 17 (±)1-(2-benzoylthio-1-oxoethyl)-1.2.3.4-tetrahydro-2-
Quinolinecarboxylic acid (±) 1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid hydrochloride (26g) was dissolved in a cold aqueous solution (125ml) of sodium hydroxide (9.6g). The solution was cooled in an ice bath and, with vigorous stirring, a solution consisting of sodium hydroxide (4.8 g), water (60 ml) and chloroacetyl chloride (9.9 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then a solution of potassium thiobenzoate (21 g) in water (200 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, cooled to 0° C. in an ice bath, and then acidified with concentrated hydrochloric acid. The product was extracted with chloroform and the extract was dried over magnesium sulfate and concentrated to give (±)-1-(2-benzoylthio-1-oxoethyl)-1,2,3,4
-Tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 29g; mp164-168℃. Example 18 (±)-1,2,3,4-tetrahydro-1-
(2-Mercapto-1-oxoethyl)-2-quinolinecarboxylic acid (±) 1-(2-benzoyl-1-oxoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid (29g), concentrated Ammonium hydroxide (53 ml) and water (106 ml) were mixed and stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 3 hours. After this time, the benzamide was filtered off and water (150ml) was added to the liquid. The solution was extracted with ethyl acetate and the aqueous phase was then acidified with concentrated hydrochloric acid. The product was then extracted with chloroform, dried over sodium sulfate, and after evaporation, (±)-1.2.3.4-tetrahydro-1-
(2-Mercapto-1-oxoethyl)-2-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 9.0g; mp85-86
℃. The dicyclohexylamine salt of the acid was produced by dissolving the free acid (10g) in acetone (150ml) and then adding dicyclohexylamine until pH8. Obtained (±)-1・
2,3,4-tetrahydro-1-(2-mercapto-1-oxoethyl)-2-quinolinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt was collected by filtration.
Yield 16g; mp 154-156°C. The sodium salt of the free acid (5g) was produced by suspending it in 2-propanol (80ml) and cooling to 5°C. The obtained solution is 2N
PH with ethanolic solution of sodium hydroxide (40ml)
Adjusted to 6-7. (±)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(2-mercapto-1-oxoethyl-2-quinolinecarboxylic acid sodium salt was collected by filtration. Yield 5 g; mp 185-188°C. Example 19 (±)1・1′-[dithiobis(1-oxo-2・
1-ethanediyl)]bis-1,2,3,4-
Tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid (±)-1,2,3,4-tetrahydro-1-
(2-mercapto-1-oxoethyl)-2-quinolinecarboxylic acid (3 g) was suspended in water (40 ml) and the pH was adjusted to 6.5 with 2N sodium hydroxide.
A saturated ethanolic solution of iodine was added while maintaining the pH at 6.5 by slowly adding 2N sodium hydroxide. If the yellow color persists for at least 5 minutes, stop adding the iodine solution and
Saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added to fade the yellow color. The mixture was then acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. Combine the extracts,
This was washed with 10% hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. (±)1・1′−
[dithiobis(1-oxo-2,1-ethanediyl)]bis-1,2,3,4-tetrahydro-2
-Quinolinecarboxylic acid was recrystallized from ethyl acetate. Yield 0.7g; mp172-174℃. Example 20 (±)-1-(2-benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
2-quinolinecarboxylic acid (±)-1,2,3,4-tetrahydro-2-
Quinolinecarboxylic hydrochloride (43g) was treated portionwise with 2-benzoylthiopropanoyl chloride (46g) in pyridine (300ml) with vigorous stirring. After stirring overnight at room temperature, the mixture was poured onto ice (300 g) and acidified with concentrated hydrochloric acid. The product was combined with the ether extracts, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The residue, i.e. (±)-1-(2-benzoylthio-1
-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid was crystallized from acetonitrile (100ml). Yield 7g; mp157~
159℃ Example 21 (±)-1-(2-mercapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-
Quinolinecarboxylic acid (±)-1-(2-benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2
-Quinolinecarboxylic acid (4.5 g), concentrated ammonium hydroxide (8 ml) and water (16 ml) were mixed and stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 3 hours. The benzamide was filtered and the liquid was diluted with water (25ml). The reaction mixture was then extracted with ethyl acetate and acidified with concentrated hydrochloric acid. The product was extracted with chloroform and the chloroform extract was dried over sodium sulfate and activated carbon and concentrated under vacuum. residue, i.e.
(±)-1-(2-Mercapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid was triturated with carbon tetrachloride (20 ml). Yield 3.2g; mp141-143°C. Example 22 (±)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-quinolinecarboxylic acid hydrochloride 6-methoxy-2-quinolinecarboxylic acid in place of 2-quinolinecarboxylic acid in the method of Example 1 Acid (45 g) was used to obtain (±)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-quinolinecarboxylic hydrochloride. Yield 32.7g; mp200℃ (decomposition) Example 23 (±)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
6-Methoxy-2-quinolinecarboxylic acid (±)-1・in 1N sodium hydroxide (25 ml)
2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-
A solution of quinoline carboxylic hydrochloride (3 g) was cooled in an ice bath with stirring. 3-
Chlorpropionyl chloride (1.7ml) and 2N
Sodium hydroxide (6ml) was added dropwise over 5 minutes. At the end of the addition, the pH was adjusted to 7.5-8.5 with 2N sodium hydroxide. Stirring was continued for 4 hours at room temperature. The solution was then cooled in an ice bath and 6N hydrochloric acid was added until the pH was 2. The resulting mixture was extracted with chloroform, the extracts were combined, water (100 ml), brine (100 ml), 0.5N hydrochloric acid (200 ml), water (100 ml) and brine (100 ml).
ml). After drying over magnesium sulfate and activated carbon, the solution was concentrated under vacuum to give a viscous oil. This oily residue was dissolved in N.N-dimethylformamide (40ml), then potassium thiobenzoate (2g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After this, pour the solution on ice (300
g) and then extracted with ethyl acetate.
The combined extracts were washed thoroughly with water, brine, 0.5N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, and concentrated in vacuo to give (±)1-(3-benzoylthio-1
An oily residue consisting of -1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-quinolinecarboxylic acid (oxopropyl) was obtained. The dicyclohexylamine salt was prepared by adding dicyclohexylamine to a solution of the free acid in acetonitrile.
Yield 1.6g; mp158-160℃. Example 24 (±)-1,2,3,4-tetrahydro-1-
(3-mercapto-1-oxopropyl)-6-
Methoxy-2-quinolinecarboxylic acid (±)1-(2-benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2, in the method of Example 21
(±)1-(3-benzoylthio-1-
using (±)-1,2,3,4-tetrahydro-1
-(3-mercapto-1-oxopropyl)-6-
An oily residue consisting of methoxy-2-quinolinecarboxylic acid was obtained. A dicyclohexylamine salt was prepared by adding dicyclohexylamine to an ether solution of the free acid. The thus obtained (±)-1,2,3,4-tetrahydro-1-
(3-Mercapto-1-oxopropyl)-6-methoxy-2-quinolinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt was recrystallized from acetonitrile.
Yield 0.9g; mp195-197℃. Example 25 (±)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7
-Dimethoxy-2-quinolinecarboxylic acid hydrochloride Using 6,7-dimethoxy-2-quinolinecarboxylic acid in place of 2-quinolinecarboxylic acid in the method of Example 1, (±)-1,2,3,4 -Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-quinolinecarboxylic hydrochloride was obtained. Example 26 (±)-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1.2.3.4-tetrahydro-
6,7-dimethoxy-2-quinolinecarboxylic acid (±)-1,2,3, in the method of Example 7
(±)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-quinolinecarboxylic hydrochloride (13.5 g) was used instead of 4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride, and ( ±)-1-(3-
Acetylthio-1-oxopropyl)-1・2・
3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2
-Quinolinecarboxylic acid was obtained. The product was further purified by column chromatography (silica gel; mixed eluent ethyl acetate/acetone/acetic acid (9:0.5:0.5)). Yield 2.7g; mp104
~107℃. Example 27 6-Methyl-2-quinolinecarboxylic acid 6-Methylquinoline (100 g) was dissolved in methylene chloride (840 ml) and potassium cyanide (136
A solution made by dissolving g) in water (340ml) was added. The resulting mixture was stirred and benzoyl chloride (162ml) was added dropwise over 6 hours. Stirring was continued overnight at room temperature. After this time, the mixture was passed through Celite and the aqueous phase was extracted with methylene chloride. Combine the organic phase and extract, add water, 1N hydrochloric acid,
Washed with water, 1N sodium hydroxide and water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give a solid residue. This product was recrystallized from ethanol. Yield 155.2g; mp 145-147°C (±)1-benzoyl-2-
Cyano-1,2-dihydro-6-methylquinoline (155.2 g) was added to a mixture of acetic acid (170 ml) and 48% hydrobromic acid (170 ml) and the mixture was stirred and refluxed for 0.5 h. . After cooling to room temperature, the solid matter was collected by filtration, and then the pH was 8~8.
The mixture was stirred in water (1000 ml) at 80-90° C. while adding concentrated ammonium hydroxide until the temperature reached 90° C. After cooling to 50°C, acetic acid was added until the pH was 4-5. 6-Methyl-2-quinolinecarboxylic acid was collected by filtration and then recrystallized from acetic acid. Yield 87 g; mp208°C (decomposition) Example 28 (±)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-quinolinecarboxylic hydrochloride Hydrochloride Instead of 2-quinolinecarboxylic acid in the method of Example 1 Using 6-methyl-2-quinolinecarboxylic acid (45g), (±)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-quinolinecarboxylic acid hydrochloride was obtained. Yield 46g Example 29 (±)1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-
Methyl-2-quinolinecarboxylic acid (S)(-)-1・2・in the method of Example 8
(±)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-quinolinecarboxylic hydrochloride (30 g) was used instead of 3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride, and (±) )1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-
Tetrahydro-6-methyl-2-quinolinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt was obtained. Yield 33.7
g. In addition, (±)1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-quinolinecarboxylic acid was obtained.
Yield 3.8 g; mp 118-120°C Example 30 7-Methyl-2-quinolinecarboxylic acid Using 7-methylquinoline (100 g) in place of 6-methyl-quinoline in the method of Example 28, 1-benzoyl-2 -Cyano-1,2-dihydro-7-methylquinoline was obtained. Yield 138g;
mp160~162℃. In addition, 7-methyl-2-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield: 61.5g. Example 31 (±)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methyl-2-quinolinecarboxylic hydrochloride 7-methyl-2-quinolinecarboxylic acid in place of 2-quinolinecarboxylic acid in the method of Example 1 Acid (41 g) was used to obtain (±)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methyl-2-quinolinecarboxylic hydrochloride. Yield 38.1g Example 32 (±)1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1.2.3.4-tetrahydro-7-
Methyl-2-quinolinecarboxylic acid (S)(-)-1, 2, 3, 4 in Example 8
-Using (±)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methyl-2-quinolinecarboxylic hydrochloride (30 g) instead of tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride, (±)1- (3-acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methyl-2-quinolinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt was obtained. Yield 41.9g;
mp153~157℃. Also, (±)1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1, 2, 3, 4
-Tetrahydro-7-methyl-2-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 8.5 g; mp 119-122°C Example 33 6-chloro-2-quinolinecarboxylic acid Using 6-chloroquinoline (75 g) in place of 6-methylquinoline in the method of Example 28,
-benzoyl-2-cyano-1,2-dihydro-
6-chloroquinoline was obtained. Yield 98g; mp140
~143℃. In addition, 6-chloro-2-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 51.5 g; mp231-232°C (decomposition) Example 34 (±)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid hydrochloride 2-quinolinecarboxylic acid in the method of Example 1 Using 6-chloro-2-quinolinecarboxylic acid instead of (±)-6-chloro-1,2,3,4-
Tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride was obtained. Yield: 31.7g. Example 35 (±) 1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid (S) (-) in the method of Example 8 -1・2・
(±)-6-chloro-1.2. instead of 3.4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride
Using 3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride (20 g), (±)1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-6-chloro-
1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt was obtained. yield
20.5g. Also, (±)1-(3-acetylthio-1
-oxopropyl)-6-chloro-1, 2, 3,
4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 1.6g; mp134-136℃ Example 36 6-hydroxy-2-quinolinecarboxylic acid 6-methoxy-2-quinolinecarboxylic acid (80.6
g) was refluxed in a 48% hydrobromic acid (450ml) solution for 24 hours. After cooling to room temperature, the solid was collected by filtration, then dissolved in 95°C water (1300ml), and the pH of this solution was adjusted to 8 with concentrated ammonium hydroxide.
- Adjusted to 9. After being allowed to cool to room temperature, the pH of this solution was adjusted to 4-5 with acetic acid. generated 6
-Hydroxy-2-quinolinecarboxylic acid was collected by filtration and washed with water (400ml). Yield 70g; m.
p.260-261℃ (decomposition) Example 37 (±)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2-quinolinecarboxylic acid hydrochloride Substitute for 2-quinolinecarboxylic acid in the method of Example 1 Using 6-hydroxy-2-quinolinecarboxylic acid (28 g), (±)-1, 2, 3, 4-
Tetrahydroxy-2-quinolinecarboxylic hydrochloride was obtained. Yield 21.5g; mp177-179℃ (decomposition) Example 38 (±)-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1.2.3.4-tetrahydro-6
-Hydroxy-2-quinolinecarboxylic acid (±)-1, 2, 3, in the method of Example 7
Using (±)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2-quinolinecarboxylic hydrochloride (21.5 g) instead of 4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic hydrochloride, (±) -1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1・2・3・
4-tetrahydro-6-hydroxy-2-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 2.9g; mp150-152
℃.
Claims (1)
ム塩若しくはジシクロヘキシルアミン塩類。 （式中、R1はベンゾイル、アセチル、水素また
は、 であり； R2は水素、メトキシまたはメチルであり； R3は水素、メトキシ、メチル、クロルまたは
ヒドロキシであり； R4は水素またはアセチルチオメチルであり； ｍは０または１である） ２ １−〔（３−ベンゾイルチオ）−１−オキソプ
ロピル〕−１・２・３・４−テトラヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸のジシクロヘキシルアミン塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １−〔（３−ベンゾイルチオ）−１−オキソプ
ロピル〕−１・２・３・４−テトラヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸のナトリウム塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ４ １・２・３・４−テトラヒドロ−１−〔（３−
メルカプト）−１−オキソプロピル〕−キノリン−
２−カルボン酸のジシクロヘキシルアミン塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ （±）−１−（３−ベンゾイルチオ−１−オキ
ソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
２−キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ６ （Ｓ）（−）−１−（３−ベンゾイルチオ−１
−オキソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−２−キノリンカルボン酸のジシクロヘキシ
ルアミン塩である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ７ （Ｓ）（−）−１−（３−ベンゾイルチオ−１
−オキソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−２−キノリンカルボン酸である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ８ （Ｓ）（−）−１−（３−ベンゾイルチオ−１
−オキソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−２−キノリンカルボン酸のナトリウム塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ （Ｒ）（＋）−１−（３−ベンゾイルチオ−１
−オキソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−２−キノリンカルボン酸のジシクロヘキシ
ルアミン塩である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 １０ （Ｒ）（＋）−１−（３−ベンゾイルチオ−
１−オキソプロピル）−１・２・３・４−テトラ
ヒドロ−２−キノリンカルボン酸のナトリウム塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ （±）−１−（３−アセチルチオ−１−オキ
ソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
２−キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １２ （Ｓ）（−）−１−（３−アセチルチオ−１
−オキソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−２−キノリンカルボン酸のナトリウム塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ （Ｓ）（−）−１−（３−アセチルチオ−１
−オキソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−２−キノリンカルボン酸である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １４ （±）−１−（３−メルカプト−１−オキソ
プロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２
−キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １５ （±）−１−（３−メルカプト−１−オキソ
プロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２
−キノリンカルボン酸のナトリウム塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ （Ｓ）（−）−１−（３−メルカプト−１−
オキソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒド
ロ−２−キノリンカルボン酸である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 １７ （±）１・1′−〔ジチオビス（１−オキソ
−３・１−プロパンジイル）〕−ビス−１・２・
３・４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８ （±）−１−（３−アセチルチオ−２−アセ
チルチオメチル−１−オキソプロピル）−１・
２・３・４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボ
ン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ （±）−１−（２−ベンゾイルチオ−１−オ
キソエチル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
２−キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ２０ （±）−１−（２−メルカプト−１−オキソ
エチル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−
キノリンカルボン酸のジシクロヘキシルアミン塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ （±）−１−（２−メルカプト−１−オキソ
エチル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−
キノリンカルボン酸のナトリウム塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ２２ （±）−１−（２−メルカプト−１−オキソ
エチル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２−
キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ２３ （±）−１・1′−〔ジチオビス（１−オキソ
−２・１−エタンジイル）〕−ビス−１・２・３・
４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４ （±）−１−（２−ベンゾイルチオ−１−オ
キソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ
−２−キノリンカルボン酸である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ２５ （±）−１−（２−メルカプト−１−オキソ
プロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−２
−キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ２６ （±）−１−（３−ベンゾイルチオ−１−オ
キソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ
−６−メトキシ−２−キノリンカルボン酸である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２７ （±）−１−（３−メルカプト−１−オキソ
プロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−６
−メトキシ−２−キノリンカルボン酸のジシクロ
ヘキシルアミン塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ２８ （±）−１−（３−アセチルチオ−１−オキ
ソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
６・７−ジメトキシ−２−キノリンカルボン酸で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２９ （±）−１−（３−アセチルチオ−１−オキ
ソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
６−メチル−２−キノリンカルボン酸である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３０ （±）−１−（３−アセチルチオ−１−オキ
ソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
７−メチル−２−キノリンカルボン酸のジシクロ
ヘキシルアミン塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３１ （±）−１−（３−アセチルチオ−１−オキ
ソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
７−メチル−２−キノリンカルボン酸である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３２ （±）−１−（３−アセチルチオ−１−オキ
ソプロピル）−６−クロル−１・２・３・４−テ
トラヒドロ−２−キノリンカルボン酸である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３３ （±）−１−（３−アセチルチオ−１−オキ
ソプロピル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。[Scope of Claims] A compound represented by the following formula or its sodium salt or dicyclohexylamine salt. (In the formula, R 1 is benzoyl, acetyl, hydrogen or R 2 is hydrogen, methoxy or methyl; R 3 is hydrogen, methoxy, methyl, chloro or hydroxy; R 4 is hydrogen or acetylthiomethyl; m is 0 or 1) 2 1 The compound according to claim 1, which is a dicyclohexylamine salt of -[(3-benzoylthio)-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid. 3. The compound according to claim 1, which is a sodium salt of 1-[(3-benzoylthio)-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid. 4 1,2,3,4-tetrahydro-1-[(3-
mercapto)-1-oxopropyl]-quinoline-
The compound according to claim 1, which is a dicyclohexylamine salt of 2-carboxylic acid. 5 (±)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
The compound according to claim 1, which is 2-quinolinecarboxylic acid. 6 (S)(-)-1-(3-benzoylthio-1
2. The compound according to claim 1, which is a dicyclohexylamine salt of -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid. 7 (S)(-)-1-(3-benzoylthio-1
The compound according to claim 1, which is oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid. 8 (S)(-)-1-(3-benzoylthio-1
The compound according to claim 1, which is the sodium salt of -1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid (oxopropyl). 9 (R)(+)-1-(3-benzoylthio-1
2. The compound according to claim 1, which is a dicyclohexylamine salt of -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid. 10 (R)(+)-1-(3-benzoylthio-
The compound according to claim 1, which is the sodium salt of 1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid. 11 (±)-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
The compound according to claim 1, which is 2-quinolinecarboxylic acid. 12 (S)(-)-1-(3-acetylthio-1
The compound according to claim 1, which is the sodium salt of -1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid (oxopropyl). 13 (S)(-)-1-(3-acetylthio-1
The compound according to claim 1, which is oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid. 14 (±)-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2
-Quinolinecarboxylic acid Claim 1
Compounds described in Section. 15 (±)-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2
- The compound according to claim 1, which is a sodium salt of quinolinecarboxylic acid. 16 (S)(-)-1-(3-mercapto-1-
The compound according to claim 1, which is oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid. 17 (±)1.1'-[dithiobis(1-oxo-3.1-propanediyl)]-bis-1.2.
The compound according to claim 1, which is 3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid. 18 (±)-1-(3-acetylthio-2-acetylthiomethyl-1-oxopropyl)-1.
The compound according to claim 1, which is 2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid. 19 (±)-1-(2-benzoylthio-1-oxoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
The compound according to claim 1, which is 2-quinolinecarboxylic acid. 20 (±)-1-(2-mercapto-1-oxoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-
The compound according to claim 1, which is a dicyclohexylamine salt of quinolinecarboxylic acid. 21 (±)-1-(2-mercapto-1-oxoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-
The compound according to claim 1, which is a sodium salt of quinolinecarboxylic acid. 22 (±)-1-(2-mercapto-1-oxoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-
The compound according to claim 1, which is a quinoline carboxylic acid. 23 (±)-1・1'-[dithiobis(1-oxo-2.1-ethanediyl)]-bis-1.2.3.
The compound according to claim 1, which is 4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid. 24. The compound according to claim 1, which is (±)-1-(2-benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid. 25 (±)-1-(2-mercapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2
-Quinolinecarboxylic acid Claim 1
Compounds described in Section. 26 The compound according to claim 1 which is (±)-1-(3-benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-quinolinecarboxylic acid . 27 (±)-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6
The compound according to claim 1, which is a dicyclohexylamine salt of -methoxy-2-quinolinecarboxylic acid. 28 (±)-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
The compound according to claim 1, which is 6,7-dimethoxy-2-quinolinecarboxylic acid. 29 (±)-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
The compound according to claim 1, which is 6-methyl-2-quinolinecarboxylic acid. 30 (±)-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
The compound according to claim 1, which is a dicyclohexylamine salt of 7-methyl-2-quinolinecarboxylic acid. 31 (±)-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
The compound according to claim 1, which is 7-methyl-2-quinolinecarboxylic acid. 32. The compound according to claim 1, which is (±)-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinecarboxylic acid. 33 (±)-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
The compound according to claim 1, which is 6-hydroxy-2-quinolinecarboxylic acid.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1016579A | 1979-02-07 | 1979-02-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55108854A JPS55108854A (en) | 1980-08-21 |
| JPS6221345B2 true JPS6221345B2 (en) | 1987-05-12 |
Family
ID=21744260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1424180A Granted JPS55108854A (en) | 1979-02-07 | 1980-02-07 | Organic compound |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55108854A (en) |
| BE (1) | BE881530A (en) |
| ZA (1) | ZA80248B (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5653655A (en) * | 1979-09-19 | 1981-05-13 | Hoechst Ag | Amino acid derivatives and their manufacture |
-
1980
- 1980-01-15 ZA ZA00800248A patent/ZA80248B/en unknown
- 1980-02-04 BE BE0/199252A patent/BE881530A/en unknown
- 1980-02-07 JP JP1424180A patent/JPS55108854A/en active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5653655A (en) * | 1979-09-19 | 1981-05-13 | Hoechst Ag | Amino acid derivatives and their manufacture |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA80248B (en) | 1980-12-31 |
| BE881530A (en) | 1980-08-04 |
| JPS55108854A (en) | 1980-08-21 |
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