JPS62201817A - Composition for prostaglandin preparation - Google Patents
Composition for prostaglandin preparationInfo
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- JPS62201817A JPS62201817A JP4401986A JP4401986A JPS62201817A JP S62201817 A JPS62201817 A JP S62201817A JP 4401986 A JP4401986 A JP 4401986A JP 4401986 A JP4401986 A JP 4401986A JP S62201817 A JPS62201817 A JP S62201817A
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Abstract
Description
〈産業上の利用分野〉
本発明はプロスタグランジン類製剤用ａｔ底物に関する
。更に詳絢には、本発明は、抗血小板凝集作用、降圧作
用、血管拡張作用、抗潰腸作用等のすぐれた薬理作用を
有する１５−デオキシ−１６−１＝ドロキシブｐスタグ
ランジン類の植物油溶液に保存剤及び／又は抗酸化剤を
添加してなるブースタグランジン類の安定性が著しく改
善された製剤用組成物に関する。
〈従来の技術〉
ブースタグランジン類、例えばプロスタグランジンＥｓ
ＷＡ 、プロスタグランジンＥ、類、プロスタサイクリ
ン類等は１強力な抗血小板凝集作用。
降圧作用、ｍ胃拡張作用等を有し医薬品として有用なも
のである。しかしながら、これらの化合物はいずｔもそ
の物理化学的安定性が低く。
そのすぐれた有用性にもかかわらず製剤化が困難とされ
ている。
そこでプロスタグランジン類を段剤化する際に、使用す
る珈剤用組成物中のプロスタグランジン類の安定性が著
しく高められれば好ましいプロスタグランジン類の製剤
が得られることが期待できる。
一方、プロスタグランジンＥ、 ？プロスタグランジン
Ｅ、などの化合物を、中鎖脂肪酸のトリグリセライドに
治牌せしめて安定化する方法（ｑｌｉ開昭５３−５０１
４１号公報）、あるいは植物油に溶解せしめて安定化す
る方法（Ｉ！＃開昭５０−１０５８１５号公報）が知ら
れている。
また、１５位に水酸基を有するプロスタグランジン類を
ｍ物理に溶解せしめ、保存剤及び／又は抗酸化剤を添加
して安定化する方法（特開昭６０−１６９４３０号公報
）が知られている。
しかしながら、１５−デオキシ−１６−ヒドロキシなる
ω鎖を有するブースタグランジン類の植物油溶液あるい
は中鎖脂肪酸のトリグリセライドｆｌ液に保存剤あるい
は抗酸化剤を添加した場合の影響については従来知られ
<Industrial Application Field> The present invention relates to an at bottom material for prostaglandin preparations. More specifically, the present invention provides a vegetable oil solution of 15-deoxy-16-1=droxib p-staglandins, which has excellent pharmacological effects such as antiplatelet aggregation, antihypertensive, vasodilatory, and antiulcer effects. The present invention relates to a pharmaceutical composition in which the stability of booster taglandins is significantly improved by adding a preservative and/or an antioxidant. <Prior art> Booster taglandins, such as prostaglandin Es
WA, prostaglandin E, prostacyclin, etc. have a strong antiplatelet aggregation effect. It has antihypertensive action, gastric dilation action, etc., and is useful as a medicine. However, all of these compounds have low physicochemical stability. Despite its excellent usefulness, it is difficult to formulate a drug. Therefore, if the stability of the prostaglandins in the composition for grafting used is significantly increased when prostaglandins are made into a stage preparation, it is expected that a preferable preparation of prostaglandins will be obtained. On the other hand, prostaglandin E? A method of stabilizing compounds such as prostaglandin E by converting them into triglycerides of medium chain fatty acids (qli
41) or a method of stabilizing it by dissolving it in vegetable oil (I!# 1987-105815). Furthermore, a method is known in which prostaglandins having a hydroxyl group at the 15th position are dissolved in m-physics and stabilized by adding a preservative and/or an antioxidant (Japanese Unexamined Patent Publication No. 169430/1982). . However, the effects of adding preservatives or antioxidants to vegetable oil solutions of boostaglandins having an ω chain of 15-deoxy-16-hydroxy or triglyceride fl solutions of medium-chain fatty acids have not been previously known.
【いない。
〈発明が解決しようとする問題点〉
本発明者らは、１５−デオキシ−１６−ヒドロキシプロ
スタグランジン類の安定性が著しく改善された製剤用組
成物を得ることを目的として鋭意研究した結果、１５−
デオキシ−１６−しドロキシプロスタグランジン類を植
物油に溶解せしめ、保存剤及び／又は抗酸化剤を添加す
ることによってなる組成物が、かかる目的を達成し得る
ことを見出し本発明に到達したものである。
しかして本発明の目的は１５−デオキシ−１６−ヒドロ
キシプロスタグランジン類の、醗、アルカリ、光、熱、
酸素等に対する安定性が著ししく改善された１５−デオ
キシ−１６−ヒドロキシプロスタグランジン類珈剤用組
成物を提供することにある。
〈問題点を解決するための手段〉
本発明では、１５−デオキシ−１６−ヒドロキシプロス
タグランジン類の植物油溶液に、保存剤及び／又は抗酸
化剤を添加して成る安定化された１５−デオキシ−１６
−ヒドロキシプロスタグランジン類組成物が提供される
。
本発明で使用する１５−デオキシ−１６−ヒドロキシプ
ロスタグランジン類は、広範囲なプロスタグランジン類
から選択することができ、例えばＩＳ−デオキシ−１６
−ヒトロキシ７−チ７プロスタグランジンＢｒｔ１４．
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ５−チアプロスタグ
ランジン島類、１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ６−
ニトロプロスタグランジンＥ、類、１５−デオキシ−１
６−ヒドロキシ７−へログン化プロスタグランジンＩｔ
！ＩＡ ＋ １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ９（０
）メタノ−Δ６（９）−プロスタグランジン類Ｉ類など
が挙げられる。
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−アーチアブロスタ
グランジンＥｔｅａとしては、下記式で表わされる化合
物が挙げられる。１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−
７−チアプロスタグランジンＥ、類は特開昭５８−１１
０８６２号公報に記載された方法によって合成すること
ができる。１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−７−チ
アプロスタグランジンＥ、類の具体例としては次の化合
物が挙げられる。
（１） １５−デオキシ−１６−ヒトロキシ７−チアプ
ロスタグランジンＥ。
＋２１１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ２０−メチル
−７−チアプロスタグランジンＥ。
＋３１１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチ
ル−アーチアブジスタグランジンＥ１（４１１５−デオ
キシ−１６−ヒドロキシ−１６−ニチルー７−チアプロ
スタグランジンＥ。
（５＋１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−ピニ
ルー７−チアプジスタグランジンＥ１ｆ６１ （１１
〜＋５１の化合物の１６−ニビマー＋７１ （１１〜
（６１の化合物のメチルエステルｆ８１ （１１〜（
６１の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウ
ム塩、カルシウム塩、エタノールアミン塩、ジェタノー
ルアミン塩、あるいはモルホリン塩
（９＋ （１１〜（８）の化合物の８位、１１位およ
び１２位トリエピ体。
１５−デオキシ−１６・・−ヒト−キシ−５−チアプロ
スタグランジン類としては、下記式（ｎ）Ｈ
で表わされる化合物が挙げられる、１５−チオや
キシ−１６−ヒト−キシ５−チアプロスタグランジンＥ
。類は特開昭５８−１９８４６６号公報に記載された方
法によって合成することができる。
や
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ５−チアブースタグ
ランジン烏購の具体例としては次の化合物が挙げられる
。
÷
α（１１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ５−チアプロ
スタグランジンＥ。
復υ １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−２０−メチ
ル−５−チアプロスタグランジン島α３１５−デオキシ
−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−５−チアブースタ
グランジンＥ。
ａ３１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−エチル
−５−チアプロスタグランジンＥ１ｔ１４１５−デオキ
シ−１６−ヒドロキシ−１６−ピニルー５−チアプロス
タグランジンＥ。
Ｌ９ （ＩＱ〜（１４）の化合物の鏡像体で１６位の
エビマ傾 αＱ〜ａＳの化合物のナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、７ンモニクム塩ラエタノールアン
モニウム塩、ジェタノールアンモニウム塩、あるいはモ
ルホリン塩なと。
（Ｉη αｌ〜（Ｉｓの化合物のメチルエステル。
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−６−二トロプロス
タグランジンＥ、類としては、下記式（［［）
で表わされる化合物が卒げら１する。１５−チオ→；
キシ−１”６−ビトロキシ６−ニトロプロスタグランジ
ンＥｉ類は、４位が保護された４−ヒドロキシ−２−シ
クジペンテノンに、有機銅リチウム化合１５．次いでニ
トロオレフィン類を反応せしめることにより段違される
。１５−デオキシＳ−
−１６−ビトロキシ６−ニトジプロスタグランジンＥ、
類の具体例としては次のも０か挙げられるＯ
α１９ １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−６−−ニ
トロプロスタグランジンＥ。
α９１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−２〇−メチル
−６−ニトロプロスタグランジンＥ。
■ １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル
−６−ニトロプロスタグランジンＥ。
■）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−エチル
−６−ニトロフロスタグランジンＥ１■） １５−デオ
キシ−１６−ヒドロキシ−１６−ビニル−６−ニトロプ
ロスタグランジンＥ１（２）） （１８３〜（２２）
の化合物の１６−エピマー（２Ｋ） （１８）〜（２
３）の化合物のエナンチオマー（２５） （１８）〜
（２４）の化合物のメチルエステル（２６） （１８
）〜（２４）の化合物のエチルエステル（２ｎ （１
８） 〜（２４）の化合物のナトリウム塩。
１５−デオキシ−１６−しドロキシ−７−へログン化プ
ロスタグランジンＩｔｌｓとしては、下記式（ＩＶ）
すｈ
で表わされる化合物が挙げられる。
】５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−７−ハロゲン化プ
ロスタグランジンＩｔ類は４？開昭５８−１５０５８３
号公報記載の方法に！ｓじ【not present. <Problems to be Solved by the Invention> As a result of intensive research by the present inventors with the aim of obtaining a pharmaceutical composition in which the stability of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandins is significantly improved, 15-
The present invention was achieved by discovering that a composition prepared by dissolving deoxy-16-droxyprostaglandins in vegetable oil and adding a preservative and/or an antioxidant can achieve the above object. It is. Therefore, the object of the present invention is to treat 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandins with alcohol, alkali, light, heat,
The object of the present invention is to provide a composition for 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandins, which has significantly improved stability against oxygen and the like. <Means for Solving the Problems> In the present invention, stabilized 15-deoxy-prostaglandins are prepared by adding a preservative and/or an antioxidant to a vegetable oil solution of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandins. -16
- Hydroxyprostaglandin compositions are provided. The 15-deoxy-16-hydroxy prostaglandins used in the present invention can be selected from a wide range of prostaglandins, such as IS-deoxy-16-hydroxyprostaglandins.
- humanroxy7-ti7 prostaglandin Brt14.
15-deoxy-16-hydroxy 5-thiaprostaglandin islands, 15-deoxy-16-hydroxy 6-
Nitroprostaglandin E, 15-deoxy-1
6-hydroxy 7-helogonated prostaglandin It
! IA + 15-deoxy-16-hydroxy 9(0
) Methano-Δ6(9)-prostaglandins Class I and the like. Examples of 15-deoxy-16-hydroxy-archiabrostaglandin Etea include compounds represented by the following formula. 15-deoxy-16-hydroxy-
7-Thiaprostaglandin E, class is JP-A-58-11
It can be synthesized by the method described in Japanese Patent No. 0862. Specific examples of 15-deoxy-16-hydroxy-7-thiaprostaglandin E include the following compounds. (1) 15-deoxy-16-hydroxy-7-thiaprostaglandin E. +2115-deoxy-16-hydroxy 20-methyl-7-thiaprostaglandin E. +3115-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-archabdistaglandin E1 (4115-deoxy-16-hydroxy-16-hydroxy-7-thiaprostaglandin E. (5+15-deoxy-16-hydroxy-16-pinyl) 7-Chiap distaglandin E1f61 (11
16-nivimer+71 (11-
(Methyl ester of compound of 61 f81 (11~(
Sodium salt, potassium salt, ammonium salt, calcium salt, ethanolamine salt, jetanolamine salt, or morpholine salt of compound No. 61 (9+ triepisomer at positions 8, 11, and 12 of compounds No. 11 to (8)). Examples of the 15-deoxy-16...-human-xy-5-thiaprostaglandins include compounds represented by the following formula (n)H, such as 15-thio and xy-16-human-xy-5-thiaprostaglandins. Prostaglandin E
. can be synthesized by the method described in JP-A-58-198466. Specific examples of 15-deoxy-16-hydroxy-5-thiaboostaglandin include the following compounds. ÷ α(115-deoxy-16-hydroxy-5-thiaprostaglandin E. υ 15-deoxy-16-hydroxy-20-methyl-5-thiaprostaglandin island α315-deoxy-16-hydroxy-16-methyl -5-thiaboostaglandin E. a315-deoxy-16-hydroxy-16-ethyl-5-thiaprostaglandin E1t1415-deoxy-16-hydroxy-16-pinyl-5-thiaprostaglandin E. L9 (IQ~ Sodium salt, potassium salt, calcium salt, 7-ammonicum salt, ethanolammonium salt, jetanolammonium salt, or morpholine salt of the enantiomer of the compound of (14) and the 16th-position Ebima tilt αQ ~ aS. (Iη Methyl ester of the compound αl~(Is. 15-deoxy-16-hydroxy-6-nitroprostaglandin E, the compound represented by the following formula ([[)) is included.15- Thio→; The xy-1''6-bitroxy6-nitroprostaglandins Ei are produced by reacting 4-hydroxy-2-cycdipentenone protected at the 4-position with organocopper lithium compound 15. and then with nitroolefins. 15-deoxyS--16-bitroxy6-nitodiprostaglandin E,
Specific examples of the group include the following O α19 15-deoxy-16-hydroxy-6-nitroprostaglandin E. α915-Deoxy-16-hydroxy-20-methyl-6-nitroprostaglandin E. ■ 15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-6-nitroprostaglandin E. ■) 15-deoxy-16-hydroxy-16-ethyl-6-nitrofrostaglandin E1 ■) 15-deoxy-16-hydroxy-16-vinyl-6-nitroprostaglandin E1 (2)) (183- (22)
16-epimer (2K) of the compound (18) to (2
Enantiomer (25) (18) of the compound of 3)
Methyl ester of compound (24) (26) (18
) to (24) ethyl esters (2n (1
8) Sodium salt of the compound of (24). Examples of the 15-deoxy-16-droxy-7-helogonated prostaglandin Itls include compounds represented by the following formula (IV). ] 5-deoxy-16-hydroxy-7-halogenated prostaglandin It is 4? Kaisho 58-150583
Follow the method described in the issue! sji
【合成することができる。１
５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−７−ハロゲン化プロ
スタグランジン■。
類の具体例としては次のものが挙げられる。
（２）） １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−７−フ
ルオロプロスタグランジンエオ
（２９）１５−デオキシ−１６−メチル−７−フルオロ
プロスタグランジンＩ。
（３Ｇ）１５−デオキシ−１６−ニチルー７尿フルオロ
プロスタグランジンＩ。
（３１） １５−デオキシ−１６−ヒドジキシー１６
−ピニルー７−フルオロプロスタグランジンエ霊
（３２） （２ｇ）〜（３１）のナトリウム塩（３３
） （２８）〜（３１）のメチルエステル（３４）
（２８）〜（３１）のエチルエステル。
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−９（０）メタノ−
Δ −プロスタグランジンＸｌ類としては、下記式（
Ｖ）
しのジクロフルキル基を表わす。 」で表わ
される化合物が挙げられる。１５−デオキシ−１６−ヒ
ドロキシ−９（０）メタノ−Δ６（９）−プロスタグラ
ンジンＬｌｌは、例えば日本薬学会第１０３年会講演要
旨集第１５７頁忙記載された方法に準じて合成さきる。
。１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ９（Ｏ）メタノ−
八〇（９）−プロスタグランジンＬＩＩの具体例として
は次のものが挙げられる。
（３５）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−９（０）
メタノ−Δ −プロスタグランジンエ、（３６）１５
−デオキシ−１６−ヒドロキシ−メチルー９（０）メタ
ノ−Δ −プロスタグランジンエ。
（３７）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６一エ
チルー９（Ｏ）メタノ−Δ −プロスタグランジンｌ
１
（３８） １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６
−ピニルー９（０）メタノ−Δ６（９）−プロスタグラ
ンジンエ。
（３９） （３５）〜（３８）のメチルエステル（４
０） （３５）〜（３８）のエチルエステル（４１）
（３５）〜（３８）のナトリウム塩。
本発明で使用される植物油とは、例えばゴマ油、大豆油
、綿実油、トウモロコシ油、落花生油、ココナツツ油９
分画ココナツツ油等である。
これらの中でもゴマ油、大豆油、ココナツツ油。
分画ココナツツ油が望ましく、特にココナツツ油９分画
コフナンッ油が望ましい。
本発明で使用される保存剤としてパラオキシ安息香酸エ
ステル類が好ましく、例えばパラオキシ安息香酸ブチル
、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロ
ピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。
本発明で使用される抗酸化剤としてはフェノール糸化合
物が好ましく、例えばジブチルヒドロキシトルエン、ブ
チルヒドロキシアニソール。
没食子酸プロピル勢が挙げられる。
本発明の製剤用組成物を得るＫは上記したプロスタグラ
ンジン類の少な（とも１種を％植物油の少なくとも１８
ｉＫｆｎ解し、上記した保存剤の少なくとも１ｆｆｌあ
るいは上記した抗酸化剤の少な（とも１種を添加するだ
けでよい。もちろんプロスタグランジン類の２種以上、
植物油の２種以上組合わせることもできるし、保存剤の
２８以上、あるいは抗酸化剤の２１１１以上あるいは保
存剤と抗酸化剤の両方を添加することもできる。
プロスタグランジン類および保存剤あるいは抗酸化剤と
植物油のｆ＃液は、プロスタグランジン類および保存剤
あるいは抗酸化剤を直接、植物油に溶解するかまたは溶
解が困難な場合にＩ−あらかじめこれら全部な溶解し得
るような溶液。
例えば酢酸エチル、エタノール等に、それぞれ溶解せし
め、これらをよく混合してしかる後に減圧下に溶剤を除
去する方法を採用してもよい。
プロスタグランジン＠に対する保存剤あるいは抗酸化剤
の使用量は通常プロスタグランジン類に対して、０．１
〜ｓ、ｏ ｏ ｏ 重量倍、好ましくは０．５〜５００
ｆｆ１：１倍の範囲である。
プロスタグランジン類に対する植物油の使用量は、広い
範囲で任意に選びことができ、一般的にはプロスタグラ
ンジンＷＡＫ、対して１００〜２００．０００１１ｍ倍
（Ｑ範囲である。
〈発明の効果〉
本発明の展剤用組成物は、一般的に知られた製剤化手段
によって、経口投与用製剤、坐剤。
経皮剤、注射剤などとして処方される。
かくして得られるプロスタグランジン類の展剤は、極め
て安定なものであり、例えば抗血小板凝集作用、降圧作
用、血管拡張作用、抗潰瘍作用等を発現する医薬品とし
て用いられる。
〈実 施 例〉
以下本発明を実施例により更に詳ｉ！ａにａ明する。
実施例１
プロスタグランジン類および各種抗酸化剤をいずれも１
．Ｑ１９／１１４の濃度で植物油（分画ココナツツ油）
Ｋ溶解した後、ｌｕｉ”つガラスバイアルに充填し、６
０℃に保存してプロスタグランジン類の残存率（九）を
経時的に高速液体クロマトグラフ法により測定した。結
果を８１表。
５８２表およびｔＰＪａ表に示した。
なお、高速液体クロマトグラフ法は次の様にして行った
。プロスタグランジン類を１０１ｄＩ含む量の組成物を
とり、これに１０倍量のｎ−ヘキサン−エタノール（９
：１）を加えて溶解し。
順相系カラムを用いて高速液体カラムクロマドグ５フイ
ー（島津社ｇ ＬＣ−３Ａ ） ”１１”分離り、ＵＶ
検出器（島津社ＭＳＰＤ−２Ａ）及びデータ処理器（島
津社製Ｃ−ＲＩＢ）を用いてプロスタグランジン類を定
量的に分析した。
第 １ 表
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ア
ーチアブｐスタグランジンＥ、メチルエステルの残存量
（Ｘ） （保存温度６０℃）
第 ２ 表
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−６
−ニドＣ−プロスタグランジンＥ、メチルエステルの残
存量（％） （保存温度６０℃）
第３表
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−５
−チアプロスタグランジン鮨メチルエステルの残存率（
３１６） （保存温度６０℃）
実施例２
プルスタブランジン類を１．ＱＷ９／ｊｌｊの濃度で、
パラオキシ安息香酸エチルおよびパラオキシ安息香酸プ
ロピルをそれぞれ２．４１１９／ｌｊおよび１．２即／
＋ｌｊの濃度で極物理（分画ココナツツ油）に溶解した
後１ＩＩＬｔずつガラスバイアルに充填し。
６０℃に保存してプロスタグランジン類の残存率（％）
を経時的に実施例１と同様の方法で測定した。結果を第
４表、第５表および第６表に示した〇
第 ４１！！
１５−デオキシ−１６−ヒト−キシー１６−メチル−７
−チ７プロスタグランジンＥｌメチルエステＩしの残存
量（％） （保存温度６０℃）
第 ５！Ｉ！
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−６
−品トロプロスタグランジンＥ、メチルエステルの残存
率（％） （保存温度６０℃）
第 ６１！
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−】６−メチル−５
−チアプロスタグランジンＥｌメ六−久テルの残存率（
％） （保存温度６０℃）
第１表、第２表、第３表及び第４表の結果より１本発明
方法に従いプロスタグランジン類の植物油溶液に保存剤
あるいは抗酸化剤を添加することにより、プロスタグラ
ンジン類の安定性が著しく改善されることがわかる。上
記実施例においては、１５−デオキシ−１６−ヒドロキ
シプロスタグランジン類として１５−デオキシ−１６−
ヒドロキシ−１６−メチル−７−チアプロスタグランジ
ンＥ１メチルエステル、１５−デオキシ−１６−ヒドロ
キシ−１６−メチル−５−チアプロスタグランジンＥ、
メチルエステルおよび１５−デオキシ−１６−ヒドロキ
シ−１６−メチル−６−−ニトロプロスタグランジンＥ
、メチルエステルを用いたが、他の１５−デオキシ−１
６−ヒドロキシプロスタグランジン類、例えば１５−デ
オキシ−１６−ヒドロキシ−１６−ピニルー５−チアプ
ロスタグランジン鮨。
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−ニチルー７
−フルオロブロスタグランジンＩｔするいはこれらのエ
ステル化合物を使用したときも。
同様に安定な組成物が得られた。また上記実施例におい
て植物油として分画ココナツツ油を使用したが、ヤシ油
、Ｎ製ゴマ油を使用したときも同様に良好な安定化効果
が得られた。
轡許出願人 音人株式会社、−０−５１、ｒＩ
覧
ゝ＼−７／[Can be synthesized. 1
5-deoxy-16-hydroxy-7-halogenated prostaglandin ■. Specific examples of this type include the following. (2)) 15-deoxy-16-hydroxy-7-fluoroprostaglandin Eo (29) 15-deoxy-16-methyl-7-fluoroprostaglandin I. (3G) 15-deoxy-16-nithyl-7urinary fluoroprostaglandin I. (31) 15-deoxy-16-hydroxy 16
- Sodium salt of pinyroux 7-fluoroprostaglandin (32) (2g) to (31) (33
) Methyl esters of (28) to (31) (34)
Ethyl esters of (28) to (31). 15-deoxy-16-hydroxy-9(0)methanol-
As Δ-prostaglandin Xl, the following formula (
V) represents a dichlorofurkyl group. Examples include compounds represented by the following. 15-deoxy-16-hydroxy-9(0)methano-Δ6(9)-prostaglandin Lll can be synthesized, for example, according to the method described in the Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan, page 157. . . 15-deoxy-16-hydroxy 9(O)methano-
Specific examples of 80(9)-prostaglandin LII include the following. (35) 15-deoxy-16-hydroxy-9(0)
Methano-Δ-prostaglandinae, (36)15
-deoxy-16-hydroxy-methyl-9(0)methano-Δ-prostaglandin. (37) 15-deoxy-16-hydroxy-16-ethyl-9(O)methano-Δ-prostaglandin
1 (38) 15-deoxy-16-hydroxy-16
-Pinyl-9(0)methano-Δ6(9)-prostaglandinae. (39) Methyl esters (4) of (35) to (38)
0) Ethyl ester of (35) to (38) (41)
Sodium salts of (35) to (38). The vegetable oils used in the present invention include, for example, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, corn oil, peanut oil, and coconut oil.
Fractionated coconut oil, etc. Among these are sesame oil, soybean oil, and coconut oil. Fractionated coconut oil is preferred, particularly coconut oil fraction 9 coconut oil. Preferred preservatives used in the present invention are paraoxybenzoic acid esters, such as butyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, and the like. The antioxidants used in the present invention are preferably phenolic thread compounds, such as dibutylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole. Examples include propyl gallate. K for obtaining the pharmaceutical composition of the present invention contains at least 18% of the above-mentioned prostaglandins (or at least one of them) in vegetable oil.
Under iKfn, it is sufficient to add at least 1 ffl of the above-mentioned preservatives or at least one of the above-mentioned antioxidants. Of course, two or more of the prostaglandins,
Two or more kinds of vegetable oils can be combined, or a preservative of 28 or more, an antioxidant of 2111 or more, or both a preservative and an antioxidant can be added. The f# solution of prostaglandins and preservatives or antioxidants and vegetable oil can be prepared by dissolving prostaglandins and preservatives or antioxidants directly in vegetable oil, or if it is difficult to dissolve them in advance. A solution that can be dissolved. For example, a method may be adopted in which the components are dissolved in ethyl acetate, ethanol, etc., mixed well, and then the solvent is removed under reduced pressure. The amount of preservative or antioxidant used for prostaglandins is usually 0.1
~s, o o o weight times, preferably 0.5-500
ff1: 1 times the range. The amount of vegetable oil used relative to prostaglandins can be arbitrarily selected within a wide range, and is generally 100 to 200.00011 m times (Q range) relative to prostaglandin WAK. The spreading agent composition of the invention is formulated as an oral preparation, a suppository, a transdermal agent, an injection, etc. by a generally known formulation method.The thus obtained prostaglandin spreading agent is extremely stable and is used as a drug that exhibits, for example, antiplatelet aggregation effect, antihypertensive effect, vasodilatory effect, antiulcer effect, etc. <Examples> The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below. Example 1 Prostaglandins and various antioxidants were
．． Vegetable oil (fractionated coconut oil) at a concentration of Q19/114
After dissolving K, fill it into a glass vial and add 6
It was stored at 0°C and the residual rate (9) of prostaglandins was measured over time by high performance liquid chromatography. 81 tables of results. It is shown in the 582 table and the tPJa table. Note that high performance liquid chromatography was performed as follows. Take a composition containing 101 dI of prostaglandins, add 10 times the amount of n-hexane-ethanol (9
: Add 1) and dissolve. Using a normal phase column, high performance liquid column Chromadog 5F (Shimadzu g LC-3A) "11" separation, UV
Prostaglandins were quantitatively analyzed using a detector (Shimadzu MSPD-2A) and a data processor (Shimadzu C-RIB). 1st Table 15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-archiab p-staglandin E, residual amount of methyl ester (X) (storage temperature 60°C) 2nd table 15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-6
-Nido C-prostaglandin E, residual amount (%) of methyl ester (storage temperature 60°C) Table 3 15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-5
-Residual rate of thiaprostaglandin sushi methyl ester (
316) (Storage temperature 60°C) Example 2 Prusta brandins were treated in 1. At a concentration of QW9/jlj,
Ethyl paraoxybenzoate and propyl paraoxybenzoate at 2.4119/lj and 1.2 i/lj, respectively.
After dissolving in polar physics (fractionated coconut oil) at a concentration of +lj, 1IILt was filled into glass vials. Survival rate (%) of prostaglandins when stored at 60℃
was measured over time in the same manner as in Example 1. The results are shown in Tables 4, 5 and 6. 41! ! 15-deoxy-16-human-xy-16-methyl-7
- Remaining amount (%) of prostaglandin El methylester I (storage temperature 60°C) 5th! I! 15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-6
-Residual rate (%) of troprostaglandin E, methyl ester (storage temperature 60°C) No. 61! 15-deoxy-16-hydroxy-]6-methyl-5
- Survival rate of thiaprostaglandin El meroku-kuteru (
%) (Storage temperature 60°C) From the results in Tables 1, 2, 3 and 4, 1. By adding a preservative or an antioxidant to a prostaglandin vegetable oil solution according to the method of the present invention. , it can be seen that the stability of prostaglandins is significantly improved. In the above examples, 15-deoxy-16-
Hydroxy-16-methyl-7-thiaprostaglandin E1 methyl ester, 15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-5-thiaprostaglandin E,
Methyl ester and 15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-6-nitroprostaglandin E
, methyl ester was used, but other 15-deoxy-1
6-hydroxyprostaglandins, such as 15-deoxy-16-hydroxy-16-pinyl-5-thiaprostaglandin sushi. 15-deoxy-16-hydroxy-16-nityl7
- Also when using fluorobrostaglandin It or these ester compounds. A similarly stable composition was obtained. Although fractionated coconut oil was used as the vegetable oil in the above examples, similarly good stabilizing effects were obtained when coconut oil and N-manufactured sesame oil were used. License applicant: Onjin Co., Ltd., -0-51, rI
View＼-7/
Claims (1)
ジン類の植物油溶液に、保存剤及び／又は抗酸化剤を添
加して成る安定化されたプロスタグランジン類製剤用組
成物。 ２、保存剤がパラオキシ安息香酸エステル類である特許
請求の範囲第１項記載のプロスタグランジン類製剤用組
成物。 ３、抗酸化剤がフエノール系化合物である特許請求の範
囲第１項又は第２項記載のプロスタグランジン類製剤用
組成物。 ４、１５−デオキシ−１６−ヒドロキシプロスタグラン
ジン類が１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−７−チア
プロスタグランジンＥ＿１類、１５−デオキシ−１６−
ヒドロキシ−５−チアプロスタグランジンＥ＿１類、１
５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−６−ニトロプロスタ
グランジンＥ＿１類、１５−デオキシ−１６−ヒドロキ
シ−７−ハロゲン化プロスタグランジンＩ＿２類、又は
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−９（Ｏ）メタノ−
Δ＾６＾（＾９＾）−プロスタグランジンＩ＿１類であ
る特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれか１項記載
のプロスタグランジン類製剤用組成物。[Scope of Claims] A composition for a stabilized prostaglandin preparation, which is prepared by adding a preservative and/or an antioxidant to a vegetable oil solution of 1,15-deoxy-16-hydroxyprostaglandins. 2. The composition for a prostaglandin preparation according to claim 1, wherein the preservative is a paraoxybenzoic acid ester. 3. The composition for a prostaglandin preparation according to claim 1 or 2, wherein the antioxidant is a phenolic compound. 4,15-deoxy-16-hydroxyprostaglandins are 15-deoxy-16-hydroxy-7-thiaprostaglandin E_1, 15-deoxy-16-
Hydroxy-5-thiaprostaglandin E_1 class, 1
5-deoxy-16-hydroxy-6-nitro prostaglandin E_1, 15-deoxy-16-hydroxy-7-halogenated prostaglandin I_2, or 15-deoxy-16-hydroxy-9(O)methano-
The composition for a prostaglandin preparation according to any one of claims 1 to 3, which is Δ^6^(^9^)-prostaglandin I_1 class.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4401986A JPS62201817A (en) | 1986-03-03 | 1986-03-03 | Composition for prostaglandin preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4401986A JPS62201817A (en) | 1986-03-03 | 1986-03-03 | Composition for prostaglandin preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62201817A true JPS62201817A (en) | 1987-09-05 |
Family
ID=12679954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4401986A Pending JPS62201817A (en) | 1986-03-03 | 1986-03-03 | Composition for prostaglandin preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62201817A (en) |
-
1986
- 1986-03-03 JP JP4401986A patent/JPS62201817A/en active Pending
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