JPS62174055A - Novel quinolinecarboxylic acid derivative and anti-bacterial agent containing same as active ingredient - Google Patents
Novel quinolinecarboxylic acid derivative and anti-bacterial agent containing same as active ingredientInfo
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物
をイイ効成分とする抗菌剤に関する。さら（式中、Ｒは
エチル基、２−フルオロエチル基またはシクロプロピル
基を表わし、又は水素原子またはフン素原子を表わす。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention relates to a novel quinoline carboxylic acid derivative and an antibacterial agent containing the compound as an effective ingredient. Furthermore, (in the formula, R represents an ethyl group, a 2-fluoroethyl group, or a cyclopropyl group, or represents a hydrogen atom or a fluorine atom.
）
で示きれる６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４
−ヒドロキシピペラジン−１−イル）−４−才キソキノ
リン−３−カルボン酸誘導体またはその薬学的に許容き
れる塩、および該化合物を有効成分とする抗菌剤に関す
る。) 6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4
-hydroxypiperazin-1-yl)-4-year-old xoquinoline-3-carboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an antibacterial agent containing the compound as an active ingredient.
〔従来の技術〕
これまで数多くのキノリンカルボン酸誘導体が合成され
て来たが、その中でも特に抗菌活性の強い化合物として
、下式でポされる化合物（以下これらを各々比較化合物
Ａ、比較化合物Ｂ、比較化合物Ｃ１比較化合物りおよび
比較化合物Ｅと呼これら化合物は、キノリンカルボン酸
骨格の７位にピペラジニル基を有している点において共
通しており、抗菌活性の発現にピペラジニル基が大きな
役割を東しているものと考えられる。[Prior Art] Many quinoline carboxylic acid derivatives have been synthesized so far, but among them, the compounds represented by the following formulas (hereinafter referred to as Comparative Compound A and Comparative Compound B, respectively) are compounds with particularly strong antibacterial activity. These compounds, referred to as Comparative Compound C1, Comparative Compound R, and Comparative Compound E, have in common that they have a piperazinyl group at the 7-position of the quinoline carboxylic acid skeleton, and the piperazinyl group plays a major role in the expression of antibacterial activity. It is thought to be heading east.
〔発明が解決しようとする問題点３
７位にピペラジこル基を有するキノリンカルボン酸誘導
体（以下７−ピペラジニルキノリンカルボン酸誘導体と
呼ぶ）は、牛体内に於ける抗菌活性がまだ充分と言い難
く改良の余地がある。本発明の目的は７位の置換基を探
索することにより、７−ピペラジニルキノリンカルボン
酸誘導体よりも生体内において強い抗菌活性を示す抗菌
剤を見い出しこれを提供することにある。[Problem to be solved by the invention 3: Quinolinecarboxylic acid derivatives having a piperazicol group at the 7-position (hereinafter referred to as 7-piperazinylquinolinecarboxylic acid derivatives) have insufficient antibacterial activity in the cow body. It's hard to say, but there is room for improvement. An object of the present invention is to discover and provide an antibacterial agent that exhibits stronger antibacterial activity in vivo than 7-piperazinylquinolinecarboxylic acid derivatives by searching for a substituent at the 7-position.
本発明者等は、キノリンカルボン酸誘導体の７位置換基
について種々探索した結果、ピペラジニル基のかわりに
、４−ヒドロキシピペラジこル基を導入すると、生体内
における抗菌活性が向１−することを！１い出り本発明
を完成した。As a result of various searches for substituents at the 7-position of quinoline carboxylic acid derivatives, the present inventors found that the introduction of a 4-hydroxypiperazicol group instead of a piperazinyl group improves the antibacterial activity in vivo. of! 1. Completed the present invention.
本発明の新規、キノリンカルボン酸誘導体（Ｉ）または
その薬学的に許容される塩は、対応する７−ピペラジニ
ルキノリンカルボン酸誘導体よりも生体内において強い
抗菌活性を示し、しかも低毒性である。The novel quinolinecarboxylic acid derivative (I) or its pharmaceutically acceptable salt of the present invention exhibits stronger antibacterial activity in vivo than the corresponding 7-piperazinylquinolinecarboxylic acid derivative, and has lower toxicity. .
本発明の化合物（Ｉ）としては、ｌ−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシピペラ
ジン−１−イル）−４−オキソキノリソー３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸、■−エチル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒド
ロキシピペラジン−１−イル）−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸、６．８−ジフルオロ−１−（２−フル
オロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキ
シピペラジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸およびｌ−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシピペラ
ジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸等を挙げることが出来る。Compound (I) of the present invention includes l-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoliso-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl- 6-Fluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-
4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, ■-ethyl-6
,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-
3-Carboxylic acid, 6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-
Examples include carboxylic acid and l-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid.
本発明の化合物は、式（Ｉ）で示される新規キノリンカ
ルボン酸誘導体とその薬学的に許容される塩をも包含す
る。薬学的に許容される塩としては酸付加塩が好ましく
、例えば塩酸塩、メタンスルホン酸塩等を挙げることが
出来る。The compounds of the present invention also include novel quinoline carboxylic acid derivatives represented by formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. The pharmaceutically acceptable salts are preferably acid addition salts, such as hydrochloride, methanesulfonate, and the like.
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下のＡ法またはＢ法
により製造することが出来、また本発明化合物（Ｔ）の
うちＲがエチル基またはシクロプロピル基であり、Ｘが
水素原子またはフッ素原子である化合物は後記のＣ法で
製造することが出来る。The compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method A or B, and in the compound (T) of the present invention, R is an ethyl group or a cyclopropyl group, and X is a hydrogen atom or a fluorine atom. Compounds that are atoms can be produced by Method C described below.
まずＡ法について説明する。First, method A will be explained.
Ａ法：
（式中、ＸおよびＲは前記の通りであり、Ｙはフッ素原
子または塩素原子を示す。）
すなわち、本発明の化合物（Ｉ）は、公知化合物（ＴＩ
’）と、１−ヒ１８゛ロキシピペラジンの酸付加塩、
例えば２塩酸塩（ｍ）とをｆ１媒中で、塩基の存在下に
反応させることにより製造される。化合物（ＩＩ ）に
対する化合物（ｍ）の使用部は通常１〜４倍モル、好ま
しくは１．２〜３倍モルである。Method A: (In the formula,
') and an acid addition salt of 1-hyroxypiperazine,
For example, it is produced by reacting dihydrochloride (m) in an fl medium in the presence of a base. The amount of compound (m) used relative to compound (II) is usually 1 to 4 times, preferably 1.2 to 3 times, by mole.
塩Ｊ、４としては、トリエチルアミンの如き３級アミン
類が好適に用いられる。その使用層は化合物（ＩＩ ’
）に対して通常４〜１５倍モルである。溶媒としては、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール
およびエタノールの如き極性溶媒が好ましい。反応温度
は通常５０〜２００℃、好ましくは６０−１５０°Ｃで
あり、反応時間は通常３０分〜５時間である。As the salt J, 4, tertiary amines such as triethylamine are preferably used. The layer used is the compound (II'
) is usually 4 to 15 times the molar amount. As a solvent,
Polar solvents such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide, pyridine, tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol and ethanol are preferred. The reaction temperature is usually 50 to 200°C, preferably 60 to 150°C, and the reaction time is usually 30 minutes to 5 hours.
なお、Ａ法で用いられるｌ−ヒドロキシピペラジンの酸
付加ｍ、例えば２川酸塩（ｍ）の製造法の一例を示すと
下式の通りである。An example of a method for producing acid addition m of 1-hydroxypiperazine, for example, 2-hydrochloride (m) used in Method A, is shown in the following formula.
（ｆＶｌ １Ｖ）ｌｖ
ｌｌ （１１１）すなわち、■−ホ
ルミルピペラジン（ＩＶ）とアクリル酎エチルとを反応
させて化合物（Ｖ）を得、これに酸化剤、例えば過酸化
水素を好ましくはタングステン酸ナトリウムの如き触媒
の存在下に反応させて４−ヒドロキシ−１−ホルミルピ
ペラジン（ＶＩ）を得る。次いで化合物（ＶＩ）を塩酸
で加水分解することにより、１−ヒドロキシピペラジン
の２塩酸塩（ＩＩＴ）を得ることが出来る。(fVl 1V)lv
(111) Namely, compound (V) is obtained by reacting ■-formylpiperazine (IV) with ethyl acrylate, and an oxidizing agent such as hydrogen peroxide is added to this, preferably in the presence of a catalyst such as sodium tungstate. to obtain 4-hydroxy-1-formylpiperazine (VI). Then, by hydrolyzing compound (VI) with hydrochloric acid, 1-hydroxypiperazine dihydrochloride (IIT) can be obtained.
次にＢ法について説明する。Next, method B will be explained.
Ｂ法：
＋＋＞
（式中、ＲおよびＸは前記の通りである。）すなわち、
本発明の化合物（１）はクロロホルム、メタノール等の
有機溶媒中で、化合物（■）に酸化剤を反応させて製造
することが出来る。酸化剤と１．てはｍ−クロロ過安、
１香酸、過酢酸、過酸化水素等が用いられ、その使用量
は、化合物（■）に対して１．Ｏ〜５．０倍モル、好ま
しくは１．２〜３．０倍モルである。反応温度はＯ０Ｃ
〜ｌ ＯＯ’Ｏであり、反応時間は通常３時間〜２４時
間である。Method B: ++> (In the formula, R and X are as described above.) That is,
Compound (1) of the present invention can be produced by reacting compound (■) with an oxidizing agent in an organic solvent such as chloroform or methanol. Oxidizing agent and 1. If m-chloro is undervalued,
1 aromatic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, etc. are used, and the amount used is 1. O to 5.0 times in mole, preferably 1.2 to 3.0 times in mole. The reaction temperature is O0C
~l OO'O, and the reaction time is usually 3 hours to 24 hours.
なお、Ｂ法で用いられる化合物（■）のうち、Ｒがシク
ロプロピル基、Ｘが水素原子である化合物およびＲがシ
クロプロピル基、Ｘがフッ素原子である化合物は公知で
ある（特開昭５９−１７２４７１および特開昭５９−２
１２４７４参照）。Among the compounds (■) used in Method B, compounds in which R is a cyclopropyl group and X is a hydrogen atom, and compounds in which R is a cyclopropyl group and X is a fluorine atom are known (JP-A-59 -172471 and JP-A-59-2
12474).
これ以外の化合物（■）は、上記特許公開公報に記載さ
れた方法に準じて、公知の７〜ピペラジニルキノリン力
ルポン酸誘導体（特開昭５３−１４１２８６、特開昭５
４−６６６８６、特開昭５５−’４７６５８および特開
昭５６−３０９６４参照）とメチルビニルケトンとを反
応させて製造出来る。Compounds other than this (■) were prepared using known 7-piperazinylquinoline-luponic acid derivatives (JP-A-53-141286, JP-A-53-141286, JP-A-5
4-66686, JP-A-55-47658 and JP-A-56-30964) and methyl vinyl ketone.
最後にＣ法について説明する。Finally, method C will be explained.
Ｃ法 ：
（式中、Ｒはエチル基またはシクロプロピル基を表わし
、Ｘは水素原子または）、素原子を表わす。）
すなわち、まず３−シアノキノリン誘導体（■）に１−
ヒドロキシピペラジンの酸付加塩、例えば２塩酸用（■
）を溶媒中で、塩基の存在下に反応ぎせて７−（４−ヒ
ドロ午シピペラジンー１〜イル）−３−シアノキノリン
誘導体（ＩＸ）を得る。Method C: (In the formula, R represents an ethyl group or a cyclopropyl group, and X represents a hydrogen atom or) represents an elementary atom. ) That is, first, 1-cyanoquinoline derivative (■) is added to 3-cyanoquinoline derivative (■).
Acid addition salts of hydroxypiperazine, e.g. for dihydrochloric acid (■
) in a solvent in the presence of a base to obtain 7-(4-hydrocypiperazin-1-yl)-3-cyanoquinoline derivative (IX).
化合物（■）に対する化合物（ｍ）の使用量は通常１〜
４倍モル、好ましくは１２〜３倍モルである。塩基とし
ては、トリエチルアミンの如き３級アミン類が好適に用
いられる。その使用量は化合物（■）に対して通常４〜
１５倍モルである。溶媒としては、ジメチルホルホギシ
ド、ジメチルホルムアミドの如き極性溶媒が好ましい。The amount of compound (m) used relative to compound (■) is usually 1 to
It is 4 times the mole, preferably 12 to 3 times the mole. As the base, tertiary amines such as triethylamine are preferably used. The amount used is usually 4 to 4 for compound (■).
It is 15 times the molar amount. As the solvent, polar solvents such as dimethylforphogide and dimethylformamide are preferred.
反応温１Ｗは通常５０〜１５０°Ｃ１好ましくは８０〜
１３０ ′Ｃであり、反応時間は通常１〜８時間である
。The reaction temperature 1W is usually 50 to 150°C, preferably 80 to
130'C, and the reaction time is usually 1 to 8 hours.
次いで、化合物（ＩＸ）を酸加水分解し、得られる酸付
加塩を中和することにより、本発明化合物（Ｉ）のうち
Ｒがエチル基またはシクロプロピル基でありＸが水素原
子またはフッソ原子である化合物を製造することが出来
る。酸加水分解反応に使用する酸としては、例えば塩酸
が適当であり、この反応は、通常７０〜１００℃の温度
条件下、６〜１０時間で完結する。Next, compound (IX) is acid-hydrolyzed and the resulting acid addition salt is neutralized to obtain a compound of the present invention (I) in which R is an ethyl group or a cyclopropyl group and X is a hydrogen atom or a fluorine atom. Certain compounds can be manufactured. For example, hydrochloric acid is suitable as the acid used in the acid hydrolysis reaction, and this reaction is usually completed in 6 to 10 hours at a temperature of 70 to 100°C.
なお、Ｃ法で用いられる３−シアノキノリン誘導体（■
）は、例えば下衾に示す方法により製造することが出来
る。In addition, the 3-cyanoquinoline derivative (■
) can be produced, for example, by the method shown below.
（Ｘ） （ＸＩ）λ
（ＸＩＶ）
（式中、Ｒはエチル基またはシクロプロピル基を表わし
、Ｘは水素原子またはフッ素原子を表わす。）
すなわち、まず最初に安息香＃誘導体（Ｘ）に触６Ｖ
Ｉｔのジメチルホルムアミドの存在下、塩化チオニルを
反応させて酸塩化物（ＸＩ）を得る。次に、化合物（Ｘ
［）に水素化ナトリウムの存在下、シアノ酢酸メチルを
反応させた後、塩酸で酸性にして化合物（ｘＩｌ）を得
る。次に、化合物（Ｘ［［）を水酸化ナトリウム水溶液
で処理してから塩酸で酸性にして化合物（Ｘｌｌ）を得
る。次に、化合物（ＸＩ［Ｉ）を無水酢酸の存在下、オ
ルトギ酸エチルと反応させて化合物（Ｗ）を得る。次に
、化合物（否）にエチルアミン、もしくはシクロプロピ
ルアミンを作用させて化合物（ＸＶ）を得る。最後に、
化合物（ＸＶ）を水素化ナトリウムで処理すると３−シ
アノキノリン誘導体（■）が得られる。(X) (XI)λ (XIV) (In the formula, R represents an ethyl group or a cyclopropyl group, and X represents a hydrogen atom or a fluorine atom.) That is, first, the benzoic # derivative (X) is
Reaction of It with thionyl chloride in the presence of dimethylformamide gives the acid chloride (XI). Next, the compound (X
[) is reacted with methyl cyanoacetate in the presence of sodium hydride, and then acidified with hydrochloric acid to obtain compound (xIl). Next, compound (X[[) is treated with an aqueous sodium hydroxide solution and then acidified with hydrochloric acid to obtain compound (Xll). Next, compound (XI[I) is reacted with ethyl orthoformate in the presence of acetic anhydride to obtain compound (W). Next, Compound (XV) is obtained by reacting Compound (XV) with ethylamine or cyclopropylamine. lastly,
Compound (XV) is treated with sodium hydride to obtain a 3-cyanoquinoline derivative (■).
さて、ト述の各方法で生成する本発明の化合物（１）は
通常の精製手段、例えばシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーあるいは再結晶により単離精製される。ネらにこ
れを酸または塩基で処理することにより対応する塩とす
ることが出来る。Now, the compound (1) of the present invention produced by each of the above-mentioned methods is isolated and purified by conventional purification means, such as silica gel column chromatography or recrystallization. By treating this with an acid or a base, the corresponding salt can be obtained.
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩
を抗菌剤として用いる場合、好ましくは経口投与により
ヒＩ・に投与される。剤型としては、化合物（■）また
はその塩を、コーンスターチ、乳糖、ステアリン酸マグ
ネシウム、微結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウ
ム、タルク等の通常用いられる無毒性の薬学的に許容さ
れる添加物と共に混合し、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤
、散剤あるいはシロップ剤等の形態とするか、もしくは
上記の顆粒剤、細粒剤、散剤を適宜カプセルに充填して
カプセル剤として用いられる。When the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an antibacterial agent, it is preferably administered orally to humans. In the dosage form, the compound (■) or its salt is mixed with commonly used non-toxic pharmaceutically acceptable additives such as cornstarch, lactose, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate, talc, etc. For example, it may be in the form of a tablet, granule, fine granule, powder, or syrup, or the above granule, fine granule, or powder may be appropriately filled into a capsule and used as a capsule.
投写部は、患者の年令１体重あるいは症状等により異な
るが、−・般には化合物（Ｉ）として０ 、５−３０ｍ
ｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは２〜２０ ｍｇ／ ｋｇ
体体重日日範囲が適当であり、これを１日１回、又は１
日２〜４回に分けて投与するのが好ましい。The projection area differs depending on the patient's age, weight, symptoms, etc., but in general, it is 0.5 to 30 m as compound (I).
g/kg body weight/day, preferably 2-20 mg/kg
The body weight/day/day range is appropriate, and this is done once a day or once a day.
It is preferable to administer in divided doses 2 to 4 times a day.
〔発明の効果）
本発明の化合物は、対応する７−ピペラジニルキノリン
カルボン酸誘導体に比べ、試験管内においては同等ある
いはやや劣る抗菌活性しか示さないが、生体内において
はより強い抗菌活性を示す。[Effects of the Invention] The compounds of the present invention exhibit the same or slightly inferior antibacterial activity in vitro compared to the corresponding 7-piperazinylquinolinecarboxylic acid derivatives, but exhibit stronger antibacterial activity in vivo. .
すなわち、本発明の化合物は、それぞれ対応する比較化
合物に比べて同等あるいはやや大きいＭＩＣ（最小発育
用（ト濃度）値をポしたが、マウスを用いた感染防禦試
験においては、より優れた効果を示した（後記試験例１
．第１表〜第５表参照）。In other words, the compounds of the present invention exhibited similar or slightly larger MIC (minimum growth concentration) values than the corresponding comparative compounds, but showed superior efficacy in infection prevention tests using mice. (Test Example 1 below)
．． (See Tables 1 to 5).
また本発明の化合物の毒性は低い（後記試験例２参照）
。Furthermore, the toxicity of the compound of the present invention is low (see Test Example 2 below).
.
以下に本発明の化合物の有用性を示す薬理試験の結果を
示す。The results of pharmacological tests demonstrating the usefulness of the compounds of the present invention are shown below.
〔試験例１〕抗菌活性の測定
１、試験化合物
φ本発明化合物Ａ・・・・１−エチル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシピペラジン−
１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（実
施例１の化合物）・比較化合物Ａ（本発明化合物Ａに対
する比較化合物）・・・・１−エチル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（ピペラジン−１−イル）−４
−オキソキノリン−３−カルボンψ本発明化合物Ｂ・・
・・１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸＠塩酸塩１／４水
和物（実施例２の化合物）
・比較化合物Ｂ（本発明化合物Ｂに対する比較化合物）
・１や１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（ピペラジン−１−イル）−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
拳本発明化合物Ｃ・自・１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシピペラジ
ン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
−塩１ｖ塩（実施例３の化合物）
・比較化合物Ｃ（本発明化合物Ｃに対する比較化合’ｌ
ｈ ）・・・・ｌ−エチル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（ピペラジン−１−イル）−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
・本発明化合物Ｄ・・・・６，８−ジフルオロ−１−（
２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−
ヒドロキシピペラジン−ｉ−イル）−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸・塩酸塩１水和物（実施例４の化合
物）・比較化合物Ｄ（本発明化合物りに対する比較化合
物）・・・・６．８−ジフルオロ−１−（２−フルオロ
エチル）−１，４−ジヒドロ−７−（ピペラジン−１−
イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸◆坩酸塩
・本発明化合物Ｅ・・・・ｌ−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１１４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキ
シピペラジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸・塩酸塩（実施例５の化合物）
・、比較化合物Ｅ（本発明化合物Ｅに対する比較化合物
）・・・・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（ピペラジン−１−イル）−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２、試験菌
・スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ、 ａｕｒｅｕ
ｓ）ＩＩＩ ８０３
ｏエシェリキア・コリ（Ｅ、 ｃｏｌｉ） ＫＧ−１４
３、試験方法
（１）試験管内抗菌活性の測定（最小発育用１１−濃度
：ＭＩＣ）
試験化合物それぞれを０．ＩＮ水酸化カリウム水溶液又
は滅菌精製水に溶解後、これを滅菌精製水で希釈して標
準液（濃度１ｏｏｏμｇ ／ ａＱ ）を調製した。そ
の後、日本化学療法学会指定の方法〔Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙ ２９ ７６〜７９ （１９８１） （Ｔ
ＯＫＹＯ”ｌ）に従って行った。[Test Example 1] Measurement of antibacterial activity 1, test compound φ Compound A of the present invention...1-ethyl-6-fluoro-
1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazine-
1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (compound of Example 1) Comparative compound A (comparative compound for compound A of the present invention)...1-ethyl-6-fluoro-
1,4-dihydro-7-(piperazin-1-yl)-4
-oxoquinoline-3-carvoneψCompound B of the present invention...
・・1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-
4-oxoquinoline-3-carboxylic acid @ hydrochloride quarter hydrate (compound of Example 2) - Comparative compound B (comparative compound for compound B of the present invention)
・1 and 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(piperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride Compound of the present invention C・self・1- Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid salt 1v salt (compound of Example 3) Comparative compound C (comparative compound for compound C of the present invention)
h)...l-ethyl-6,8-difluoro-1,
4-dihydro-7-(piperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride, compound of the present invention D...6,8-difluoro-1-(
2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-7-(4-
Hydroxypiperazin-i-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, hydrochloride monohydrate (compound of Example 4), comparative compound D (comparative compound for the compound of the present invention)...6. 8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-7-(piperazine-1-
yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ◆ cruciate salt, compound of the present invention E...l-cyclopropyl-6,8
-difluoro-114-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-
Carboxylic acid hydrochloride (compound of Example 5) Comparative compound E (comparative compound for compound E of the present invention) 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-
1,4-dihydro-7-(piperazin-1-yl)-4
-Oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride 2, test bacterium Staphylococcus aureus (S, aureus)
s) III 803 o Escherichia coli (E, coli) KG-14
3. Test method (1) Measurement of in vitro antibacterial activity (minimum growth 11-concentration: MIC) After dissolving in IN potassium hydroxide aqueous solution or sterile purified water, this was diluted with sterile purified water to prepare a standard solution (concentration 1ooooμg/aQ). After that, the method specified by the Japanese Society of Chemotherapy [Chemothe
rapy 29 76-79 (1981) (T
OKYO”l).
（２）生体内抗菌活性の測定（感染防禦効果：Ｅ Ｄ
５０）
試験菌をトリプトンーヤブイヨン（日水製薬株式会社製
）中、３７°Ｃで１６〜１８時間静置培養後、ＰＢＳ（
Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕＨｅ
ｒｅｄｓａｌｉｎｅ） テ希釈し、１０％（Ｗ／Ｖ）Ｈ
ｕｅ ｉｎ （ＢＡＣＴ０ ＭＵＣＩＮ ＢＡＣＴＥ
ＲＴＯＬＯＧＩＣＡＬ（Ｄｉｆｃｏ社製）〕と等早混合
した。この菌液を、−夜絶食したｄｄＹ系雄性マウス（
４１１１１令、体重１８〜２０ｇ、一群５匹）の腹腔内
へ０．５ｍ、Ｑずつ接種して感染させた。接種菌量は、
Ｓ、 ａｕｒｅｕｓ ＩＩ口８０３の場合はｌ 、 ３
Ｘ １０’ ＣＦＵ／マウスであり、Ｅ、 ｃｏｌｉＫ
Ｃ−１４の場合は９ 、７Ｘ １０” ＣＦＵ／マウス
である。感染１時間後に、０．５％（Ｗ／Ｖ）カルボキ
シメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁させた各試
験化合物を経口投与した（但し、比較化合物Ｂの場合は
滅菌精製水に溶解して経口投与した）。(2) Measurement of in vivo antibacterial activity (infection prevention effect: E D
50) After statically culturing the test bacteria in tryptone bouillon (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) at 37°C for 16 to 18 hours, the test bacteria were incubated with PBS (
Dulbecco's phosphate buHe
redsaline) diluted to 10% (W/V) H
ue in (BACT0 MUCIN BACTE
RTOLOGICAL (manufactured by Difco)]. This bacterial solution was applied to male ddY mice (
41,111 years old, weighing 18-20 g, 5 animals per group) were infected by intraperitoneally inoculating 0.5 m each at Q doses. The amount of inoculated bacteria is
S, aureus II port 803: l, 3
X 10' CFU/mouse, E. coliK
For C-14, the dose was 9,7×10” CFU/mouse. One hour after infection, each test compound suspended in a 0.5% (W/V) sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution was orally administered (however, In the case of Comparative Compound B, it was dissolved in sterile purified water and administered orally).
それより１週間マウスの生死を経口的に観察し、１運間
後の生存数をもって、Ｗｅｉｌ法により５０％有効量（
ＥＤ５０値）を算出した。From then on, the mice were orally observed for one week to see if they were alive or dead, and based on the number of survivors after one test, the Weil method was used to determine the 50% effective dose (
ED50 value) was calculated.
４、結果 後記第１表〜第５表に示す。4. Results It is shown in Tables 1 to 5 below.
〔試験例２〕急性毒性試験（Ｌ Ｄ ５０）！、試験化
合物
試験例１の場合に同じ。[Test Example 2] Acute toxicity test (L D 50)! , the same as in the case of test compound Test Example 1.
２、試験方法
各試験化合物を０．５％（Ｗ／Ｖ）カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム水溶液に懸濁し、これをｄｄＹ系雄
性マウス（５週令、体市２０〜２５ｇ一群１０匹）に経
口投与した（但し、比較化合物Ｂの場合は滅菌精製水に
懸濁して経口投与した）。その後、投与２週間口までの
死亡数を観察し、Ｗｅｉｌ法により急性毒性値（Ｌ Ｄ
５０値）を求めた。2. Test method Each test compound was suspended in a 0.5% (W/V) sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution, and this was orally administered to ddY male mice (5 weeks old, body weight 20-25 g, 10 mice per group). However, in the case of Comparative Compound B, it was suspended in sterile purified water and administered orally). After that, the number of deaths was observed for two weeks after administration, and the acute toxicity value (L D
50 value) was calculated.
３、結果
以トの結果から、本発明の化合物が有効でかつ安全性の
高い抗菌剤となることは明らかである。3. Results From the results below, it is clear that the compound of the present invention is an effective and highly safe antibacterial agent.
以下実施例および参考例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。The present invention will be explained in more detail below with reference to Examples and Reference Examples.
参考例１
１−ヒドロキシピペラジン・２塩酸 の製造以下の（１
）〜（３）の工程により１−ヒドロキシピペラジン争２
塩酸塩を得た。Reference Example 1 Production of 1-hydroxypiperazine dihydrochloric acid (1
) to (3) to produce 1-hydroxypiperazine 2
The hydrochloride was obtained.
（１）４−エトキシカルボこルエチルー１−ホルミルピ
ペラジンの製造
■−ホルミルピペラジン３２０ｇにアクリル酸エチル３
２６ｇ及びクロロホルム２文を加え室温で３日間攪拌し
た。減圧下溶媒を留去し橙色油状物質として粗製の４−
エトキシカルボニルエチル−１−ホルミルピペラジン５
８０ｇを得た。(1) Production of 4-ethoxycarboxol ethyl-1-formylpiperazine - 320 g of formylpiperazine and 3 ethyl acrylate
26 g and 2 g of chloroform were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The solvent was distilled off under reduced pressure and the crude 4-
Ethoxycarbonylethyl-1-formylpiperazine 5
80g was obtained.
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ ３ ）δ： １．２
５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．２５〜２．９０（８
Ｈ，ｍ） 、３．２０〜３゜７０（４Ｈ，ｍ）、４．０
３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８）１ｚ）、８．０１（ＩＨ，ｓ）
。Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCI3) δ: 1.2
5 (3H, t, J=8Hz), 2.25-2.90 (8
H, m), 3.20-3゜70 (4H, m), 4.0
3 (2H, q, J = 8) 1z), 8.01 (IH, s)
.
（２）１−ホルミル−４−ヒドロキシピペラジンのＶ造
）−記のＩＴＩ製４−エトキシカルボニルエチル−１〜
ホルミルピペラジン１１４ｇに水５００１ｄを加えて溶
解の後、タングステン酸すトリウム７．２５ｇを加えた
。これに３０〜３５℃の範囲で過酸化水素水（３１％）
８２−を滴下し、同温度で１時間攪拌した。更に室温で
３時間、次いで５０〜５５℃で５時間加熱攪拌した後、
酢酸エチル３００−を加えて振盪した。水層を分取し減
圧下に水を留去して、黒褐色油状物質を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２ｋｇ
、溶出液：クロロホルム−メタノール＝１０：１）で精
製した後、酢酸エチルから再結晶して、■−ホルミルー
４−ヒドロキシピペラジン３ｓ、２ｇｆｃＡ％た。(2) V-formation of 1-formyl-4-hydroxypiperazine) - 4-ethoxycarbonylethyl-1 from ITI
After 5001 d of water was added to 114 g of formylpiperazine and dissolved, 7.25 g of sodium tungstate was added. Add hydrogen peroxide solution (31%) to this at a temperature of 30 to 35℃.
82- was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After further heating and stirring at room temperature for 3 hours and then at 50 to 55°C for 5 hours,
300 ml of ethyl acetate was added and shaken. The aqueous layer was separated and water was distilled off under reduced pressure to obtain a dark brown oily substance. This was subjected to silica gel column chromatography (2 kg of silica gel
, eluate: chloroform-methanol = 10:1), and recrystallized from ethyl acetate to obtain 3s-formyl-4-hydroxypiperazine, 2gfcA%.
融点：１１８〜１２４℃
元素分析値（ｃ ５ ＨＩＯＮ ２０２として）：計算
値（％） Ｃ，４Ｂ、１４：Ｈ，７，７５；Ｎ、２１
．５２分析値（％） Ｃ，４Ｂ、１２；Ｈ，７，５７
；Ｎ、２１．５５（３）■−ヒドロキシピペラジン・２
塩酸塩の製造ｌ−ホルミル−４−ヒドロキシピペラジン
５．０ｇに３Ｎ塩酸５０ｄを加え、７７〜８７°Ｃで２
０分間加熱攪拌後、減圧下に水を留去して淡黄色残渣を
得た。これをエタノールで洗節後、水−エタノールの混
合溶媒から結晶化して、淡褐色プリズム成品として１−
ヒドロキシピペラジン・２塩酸塩５．０ｇを得た。Melting point: 118-124°C Elemental analysis value (as C5 HION 202): Calculated value (%) C, 4B, 14: H, 7, 75; N, 21
．． 52 analysis value (%) C, 4B, 12; H, 7, 57
;N, 21.55(3) ■-Hydroxypiperazine 2
Preparation of hydrochloride 50 d of 3N hydrochloric acid was added to 5.0 g of l-formyl-4-hydroxypiperazine, and the mixture was heated at 77 to 87°C for 2 hours.
After heating and stirring for 0 minutes, water was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow residue. This was washed with ethanol and then crystallized from a mixed solvent of water and ethanol to form a light brown prism product.
5.0 g of hydroxypiperazine dihydrochloride was obtained.
融点；１６４〜１７５℃（分解）
マススペクトル ｍ／ｅ： １１０２（” ）、８５（
Ｍ” −０Ｈ）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａ
ｘ（ｃｍ−’ ） ：３２４０．３０１０．２７２０．
１５５８．１５０＋、１４５２，１４４８．１４３３付
近等
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄＩ；）δ：３．１
〜３．８（ｍ）、 ９．４〜１０．１（ｉｔ）元素分析
値（Ｃ４Ｈ１ｏＮ２０・２ＨＣＱとして）計算値（％）
Ｃ，２７，４４，ＨＪ、８１．Ｎ、１６．０Ｂ分析値（
％） Ｃ，２？、１８．Ｈ，８，９１３，Ｎ、１５．
９７参考例２
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
ピペラジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸５ｇ（特開昭５３−１４１２８６に記載された
方法に従って合成した）をクロロホルム１５０ ｍ、Ｑ
に懸濁させ、これにメチルビニルケトン２ｇを加えて室
温で５時間攪拌した。Melting point: 164-175°C (decomposition) Mass spectrum m/e: 1102 (''), 85 (
M''-0H) Infrared absorption spectrum (KBr) νma
x (cm-'): 3240.3010.2720.
Equinuclear magnetic resonance spectrum near 1558.150+, 1452, 1448.1433 (DMSO-dI;) δ: 3.1
~3.8 (m), 9.4 ~ 10.1 (it) Elemental analysis value (as C4H1oN20・2HCQ) Calculated value (%)
C, 27, 44, HJ, 81. N, 16.0B analysis value (
%) C,2? , 18. H, 8,913, N, 15.
97 Reference Example 2 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(
5 g of (piperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (synthesized according to the method described in JP-A-53-141286) was added to 150 m of chloroform, Q
2 g of methyl vinyl ketone was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
反応終了後減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
−エタノールから再結晶して白色制成品として標記化合
物４．２ｇを得た。After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from chloroform-ethanol to obtain 4.2 g of the title compound as a white product.
融ａ ： ｔ ８７〜１９３℃（分解）赤外吸収スペク
トル（ＫＢｒ） ｖ ｗａｘ（ｃｍ−”） ：３０５０
゜２Ｂ５０，１７３０．１７１８．１６３２．＋５３０
．１４４８．１２８５付近等
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱａ ） ８ ：１．８
０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、
２．８０〜２．８０（８Ｈ，ｍ）、３．２４ 〜３．４
４（４Ｈ，ｍ）、４−３４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
８．８４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 、８．０２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ） 、８．６４（ＩＨ，ｓ）、
１４．８２（ＩＨ，ｂｓ）。Melting a: t 87-193°C (decomposition) Infrared absorption spectrum (KBr) v wax (cm-”): 3050
゜2B50,1730.1718.1632. +530
．． Equinuclear magnetic resonance spectrum (CDCQa) around 1448.1285 8:1.8
0 (3H, t, J=7Hz), 2.10 (3H, s),
2.80-2.80 (8H, m), 3.24-3.4
4 (4H, m), 4-34 (2H, q, J = 7Hz),
8.84 (IH, d, J=8Hz), 8.02 (IH
,d, J=13.5Hz) ,8.64(IH,s),
14.82 (IH, bs).
元素分析値（ｃ２ｏＨ２４ＦＮ３ｏ４としテ）二計算値
（％） Ｃ，８１，Ｂ８．Ｈ，８，２＋、Ｎ、１０．
７９分析値（％） Ｃ，Ｂ１．８３：Ｈ，１３，２３
，Ｎ、１０．７４参考例３
以下の（１）〜（５）の工程によりｌ−シクロプロピル
−３−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６，７
，８−１リフルオロキノリンを得た。Elemental analysis value (c2oH24FN3o4) and calculated value (%) C, 81, B8. H, 8, 2+, N, 10.
79 Analysis value (%) C, B1.83: H, 13,23
, N, 10.74 Reference Example 3 l-Cyclopropyl-3-cyano-1,4-dihydro-4-oxo-6,7
, 8-1 refluoroquinoline was obtained.
（１）２−シアノ−３−ヒドロキシー：３−（２，３゜
４．５−テトラフルオロフェニル）アクリル酸メチルの
製造
２．３，４．５−テトラフルオロ安息香酸１゜Ｏｇと塩
化チオニル１３５−の混合物にＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドｏ、６．．（！を加え、還流下に７時間加熱攪拌
した。減圧下に反応液を濃縮し、淡黄色の油状残留物質
として、粗製の２．３゜４．５−テトラフルオロベンゾ
イルクロリド１１０．５ｇを得た。(1) Production of 2-cyano-3-hydroxy: methyl 3-(2,3°4.5-tetrafluorophenyl)acrylate 2.1°Og of 3,4,5-tetrafluorobenzoic acid and 135 thionyl chloride - to a mixture of N,N-dimethylformamide o, 6. ．． (!) and stirred under reflux for 7 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 110.5 g of crude 2.3°4.5-tetrafluorobenzoyl chloride as a pale yellow oily residual substance. Ta.
乾燥テトラヒドロフラン６００ｍＱに油性水素化ナトリ
ウム（含有率５５〜６５Ｗ／Ｗ％）４３゜３ｇを懸濁さ
せた中に、水浴で内温を１５〜２０℃に保ちながら、シ
アン酢酸メチル５１．１ｇを徐々に滴下した。次いで、
同温度に保ちながら、前記粗製の２．３．４．５−テト
ラフルオロベンゾイルクロリド１１０．５ｇを徐々に滴
下し、攪拌した。３０分移用化メチレンを加え、次いで
反応生成物を約３％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し
た。抽出液を塩化メチレンで洗浄し、残存しているシア
ン酢酸メチルを除いた。次いで抽出液に濃塩酸を加えて
酸性にし、析出物をろ取した。Into a suspension of 43.3 g of oily sodium hydride (content 55-65 W/W%) in 600 mQ of dry tetrahydrofuran, while maintaining the internal temperature at 15-20°C in a water bath, 51.1 g of methyl cyanacetate was gradually added. dripped into. Then,
While maintaining the same temperature, 110.5 g of the crude 2.3.4.5-tetrafluorobenzoyl chloride was gradually added dropwise and stirred. Transferred methylene was added for 30 minutes, and the reaction product was then extracted with approximately 3% aqueous sodium bicarbonate. The extract was washed with methylene chloride to remove remaining methyl cyanacetate. Next, concentrated hydrochloric acid was added to the extract to make it acidic, and the precipitate was collected by filtration.
これを希塩酸で洗浄し、淡黄色の結晶として２−シアノ
−３−ヒドロキシ−５−（２，３，４，５−テトラフル
オロフェニル）アクリル酸メチル１２２．２ｇを得た。This was washed with dilute hydrochloric acid to obtain 122.2 g of methyl 2-cyano-3-hydroxy-5-(2,3,4,5-tetrafluorophenyl)acrylate as pale yellow crystals.
融点ニア１〜７３°Ｃ
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｘ（ｃｍ−’
）：３０８Ｂ。Melting point near 1~73°C Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm-'
):308B.
２２３８、 １８８０． １５９？、 １５３０．
１４８８． １４４８． １３８０、 ＋３５６．１３
１３． ＋２７４．１２４０．１２００付近等核磁気共
鳴スペクト）Ｉｙ （ＣＤＣＱ：ｌ） ８ ： ４．０
０（３Ｈ９ｓ）、 ７．１４〜７．４３（ＩＨ，ｍ）、
１３．７４（ｂｓ）元素分析値（ＣＨＦ Ｎｏ３．
！−して）：゛計算値（％） Ｃ，４８，０１，Ｈ，
１，８３，Ｎ、５．０９分析値（％） Ｃ，４７，！
１１９．Ｈ９２，０９，Ｎ、５．１５（２）２− （２
，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アセトニト
リルの製造
水酸化ナトリウムｆｌｏｇを水１．１．ｕにとかした溶
液に２−シアノ−３−ヒドロキシ−５−（２，３，４，
５−テトラフルオロフェニル）アクリル酸メチル７５．
１ｇを加え、室温で２６時間攪拌した。氷片１．３ｋｇ
を加え、次いで製塩＠２５０．９を加え、１時間後に析
出物をろ取した。これを希塩酸で洗浄し、淡いクリーム
色の粉末として２− （２，３，４，５−テトラフルオ
ロベンゾイル）アセトニトリル５２．７ｇを得た。2238, 1880. 159? , 1530.
1488. 1448. 1380, +356.13
13. +274.1240.1200 vicinity isonuclear magnetic resonance spectrum)Iy (CDCQ:l) 8: 4.0
0 (3H9s), 7.14-7.43 (IH, m),
13.74 (bs) Elemental analysis value (CHF No3.
! -): ゛Calculated value (%) C, 48, 01, H,
1,83,N, 5.09 Analysis value (%) C,47,!
119. H92, 09, N, 5.15 (2) 2- (2
, 3,4,5-tetrafluorobenzoyl)acetonitrile Sodium hydroxide flog is mixed with water 1.1. 2-cyano-3-hydroxy-5-(2,3,4,
Methyl 5-tetrafluorophenyl)acrylate75.
1 g was added and stirred at room temperature for 26 hours. Ice pieces 1.3kg
was added, and then 250.9% of salt was added, and after 1 hour, the precipitate was collected by filtration. This was washed with dilute hydrochloric acid to obtain 52.7 g of 2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl)acetonitrile as a pale cream-colored powder.
融点二６０〜６１°Ｃ
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖ ＩＩｌａｒ（ｃｍ
−’ ）：３（１７８゜２９８Ｂ、 ：！９４２．２９
３０．２２ｆ１４．１７０３．１８３８． ＋５３８、
１５２５．１４８３．１３８８．１３７２．１３２３．
１２９３゜１１８７付近等
核磁気共鳴スペクトル（ＣＩＩＣＱ３）δ： ４．０８
（２）１゜ｄ、 Ｊ＝３Ｈｚ）、 ７．４０〜７．７８
（ＩＨ，ｍ）元素分析値（Ｃ９Ｈ３Ｆ４ＮＯとして）２
計算値（％）Ｃ，４９，７９；Ｈ，１，３９；Ｎ、１３
．４５分析値（％） Ｃ，４９，７８：Ｈ，１，２４
，Ｎ、Ｅｌ、８２（３）３−エトキシ−２−（２，３，
４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリロニトリル
の製造
２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）ア
セトニトリル１３．１ｇ、オルトギ酸エチル１３．４ｇ
および無水酢酸１５．４ｇの混合物をｌＯＯ′Ｃで３時
間加熱攪拌した。減圧下に反応液を濃縮すると橙褐色の
油状残留物質が得られた。これを室温に放置すると徐々
に結晶化した。Melting point: 260-61°C Infrared absorption spectrum (KBr) v IIlar (cm
-' ):3(178°298B, :!942.29
30.22f14.1703.1838. +538,
1525.1483.1388.1372.1323.
Equinuclear magnetic resonance spectrum near 1293°1187 (CIICQ3) δ: 4.08
(2) 1°d, J=3Hz), 7.40-7.78
(IH, m) Elemental analysis value (as C9H3F4NO)2
Calculated value (%) C, 49,79; H, 1,39; N, 13
．． 45 analysis value (%) C, 49,78: H, 1,24
,N,El,82(3)3-ethoxy-2-(2,3,
Production of 4,5-tetrafluorobenzoyl)acrylonitrile 2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl)acetonitrile 13.1g, ethyl orthoformate 13.4g
A mixture of 15.4 g of acetic anhydride and 15.4 g of acetic anhydride was heated and stirred at lOO'C for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain an orange-brown oily residue. When this was left at room temperature, it gradually crystallized.
これを容に比２：１のｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶
媒で洗浄した後、さらに容量比５：ｌのｎ−ヘキサン−
酢酸エチル混合前々ｙで洗浄し淡橙色結晶として、３−
エトキシ−２−（２，３゜４．５−子トラフルオロベン
ゾイル）アクリロニトリル１４．５ｇを得た。After washing this with a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate in a volume ratio of 2:1, further
Before mixing with ethyl acetate, wash with
14.5 g of ethoxy-2-(2,3°4.5-trafluorobenzoyl)acrylonitrile was obtained.
融貞：９９〜１０１℃
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｘ（Ｃｍ−’
）：３０４２゜２２３ｆｌ、 １［ｉ８５．１６０１．
１５２８．１４８５．１３８４．１３７２、１３５８．
１３３２付近等
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤα３）δ： １．５０（３
）１゜ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ４．４５（２Ｉ（、ｑ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７．０２〜７．３１（ＩＨ，ｍ）、
８．０５（ＩＨ，ｓ）元素分析値（ＣＨＦ Ｎｏ２
として）：計算値（％） Ｃ，５２，７６；Ｈ，２，
５８；Ｎ、５．１３分析値ｃ％） Ｃ，５２，７８：
Ｈ，２，４２：Ｎ、５．２７（４）３−シクロプロピル
アミノ−２−（２，３゜４．５−テトラフルオロベンゾ
イル）アクリ０ニトリルの製造
クロロホルム５０ｍΩに溶解した３−エトキシ−２−（
２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリロ
ニトリル１４．０ｇに、水浴で内温を６〜８℃に保ちな
がら、クロロホルム２０−にとかしたシクロプロピルア
ミン３．３ｇを徐々に滴下した。室温で一夜放置後、減
圧下に反応液を濃縮すると禮色の油状残留物質が得られ
た。これをエタノールにとかし、次いで減圧下にエタノ
ールを留去すると結晶性残留物質が得られた。これをヘ
キサン、次いで２０：１ヘキサン−エタノールの混合前
々Ｖで洗浄し、淡黄色プリズム状結晶として、３−シク
ロプロピルアミノ−２−（２、３，４，５−テトラフル
オロベンゾイル）アクリロニトリル１２．６ｇを得た。Fusion: 99-101°C Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (Cm-'
):3042°223fl, 1[i85.1601.
1528.1485.1384.1372, 1358.
Isonuclear magnetic resonance spectrum (CDα3) δ around 1332: 1.50 (3
)1゜t, J=8Hz), 4.45(2I(,q,
J=8Hz), 7.02-7.31 (IH, m),
8.05 (IH, s) Elemental analysis value (CHF No2
): Calculated value (%) C, 52, 76; H, 2,
58; N, 5.13 analysis value c%) C, 52,78:
H,2,42:N,5.27(4) Preparation of 3-cyclopropylamino-2-(2,3°4.5-tetrafluorobenzoyl)acryonitrile 3-ethoxy-2 dissolved in 50 mΩ of chloroform −(
3.3 g of cyclopropylamine dissolved in 20-chloroform was gradually added dropwise to 14.0 g of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl)acrylonitrile while maintaining the internal temperature at 6 to 8°C in a water bath. After standing overnight at room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to give a pale brown oily residue. This was dissolved in ethanol and the ethanol was then distilled off under reduced pressure to yield a crystalline residual material. This was washed with hexane and then with a mixture of 20:1 hexane and ethanol, giving pale yellow prismatic crystals of 3-cyclopropylamino-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl)acrylonitrile 12 .6g was obtained.
融へ二８８〜８９℃
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖ ＋ｗａ菫（ｃｍ−
’ ）：３２４４゜２２０８、１Ｂ５３．１５！１１０
．１５２９．１４８２．１４２３．１３９Ｂ、 １３７
２． １３１５付置等
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤα３）δ： ０．７２〜１
゜１４（４Ｂ、ｍ）、２．８４ 〜３−１８（ＩＨ，ｍ
）、６．９６ 〜７．３０（ＩＨ，ｍ）、 ７．６４お
よび８．１０ （１）１． （ｄｄ。Melting temperature 88-89℃ Infrared absorption spectrum (KBr) v + wa violet (cm-
): 3244°2208, 1B53.15!110
．． 1529.1482.1423.139B, 137
2. 1315 isonuclear magnetic resonance spectrum (CDα3) δ: 0.72-1
°14 (4B, m), 2.84 ~ 3-18 (IH, m
), 6.96 to 7.30 (IH, m), 7.64 and 8.10 (1)1. (dd.
Ｊ＝１４Ｈｚ、 Ｊく１）ＩｚＬ （ｄｄ、 Ｊ
＝１４．５Ｈｚ、 ＪｃｌＨｚ）。J=14Hz, Jku1) IzL (dd, J
= 14.5Hz, JclHz).
惨何異性体の混合物のため３位プロトンが２種のシグナ
ルを示す） 、 １０．７８（ｂｓ）。The proton at position 3 shows two types of signals due to the mixture of isomers), 10.78 (bs).
元素分析値（Ｃ１３Ｈ８Ｆ４Ｎ２０として）：計算値（
％） Ｃ，５４，９４，Ｈ，２，８４；Ｎ、９．８６
分析値（％’） Ｃ，５５，１３；Ｈ，２，？３．Ｎ
、１０．０２（５）■−シクロプロピルー３−シアノー
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６，７，８−）リフル
オロキノリンの製造
ジオキサ７４０−に油性７水素化ナトリウム（含有率５
５〜６５Ｗ／Ｗ％）１．９ｇを懸濁させ、これに、水浴
で内温な１６〜１８℃に保ちながら、ジオキサ７６０ｍ
Ｑにとかした３−シクロプロピルアミノ−２−（２，３
，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリロニトリ
ル１２．０ｇを徐々に滴下した。次いで、内温を約４５
°Ｃに保ちながら６時間加？ｊ＋撹拌した。反応液をヘ
キサン３００ｍＱに注ぎ、析出物をろ取した。これをヘ
キサン、次いで水で洗炸し、無色の粉末として、■−シ
クロプロピルー３−シアノー１．４−ジヒドロ−４−オ
キソ−６，７，８−トルフルオロキノリン１０．２ｇを
得た。Elemental analysis value (as C13H8F4N20): Calculated value (
%) C, 54,94, H, 2,84; N, 9.86
Analysis value (%') C, 55, 13; H, 2, ? 3. N
, 10.02 (5) ■-Cyclopropyl-3-cyano-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-) Preparation of refluoroquinoline
5-65 W/W%) was suspended, and 760 m of dioxa was added to this while keeping the internal temperature at 16-18°C in a water bath.
3-cyclopropylamino-2-(2,3
, 12.0 g of acrylonitrile (4,5-tetrafluorobenzoyl) was gradually added dropwise. Next, reduce the internal temperature to about 45
Added for 6 hours while keeping at °C? j+ Stirred. The reaction solution was poured into 300 mQ of hexane, and the precipitate was collected by filtration. This was washed with hexane and then with water to obtain 10.2 g of -cyclopropyl-3-cyano-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluoroquinoline as a colorless powder.
融へ：２１７〜２１８℃
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａｘ（ｃｆｆｌ−
’ ）：３０ＢＢ。Melting: 217-218°C Infrared absorption spectrum (KBr) νmax (cffl-
): 30BB.
３０５０、２２２８．１８１３．１５Ｈ，１５１９，１
４８１，１４００、１３４３，１３２２，１２９１１，
１２５５付近等核磁気共鳴スペクトル（ＣＩ］ＣＱａ）
δ： １．１８〜１゜４８（４Ｈ，ｍ）、 ３．８０〜
４．１２（ＩＨ，ｍ）、 ？、９２〜８．１５（ｔＨ，
ｍ’）、 ８．２０（ＩＨ，ｓ）元素分析値（Ｃ１３Ｈ
７Ｆ３Ｎ２０として）−計算値（％） Ｃ，５９，１
０：Ｈ，２，１３７：Ｎ、ＩＯ，６０分析値（％）
Ｃ，５９，２＋、Ｈ，２，５５，Ｎ、１０．６８実施例
１
−４−オキソキノリン−３−カルボン の ゛１−エチ
ルー６−フルオロー１．４−ジヒドロ−７−Ｃ４，−（
３−オキソブチル）ピペラジン−１−イル〕−４−オキ
ソキノリンー３−カルボン酸（参考例２において合成し
た化合物）４．６ｇをクロロホルム１５０ｍＱに溶解し
氷冷下にｍ−クロロ過安息香酸２．４４ｇを加え、その
後室温で５蒔間撹拌した。反応液が約半酸になるまで減
圧下に＆Ｉａ縮し、析出物をろ取した。これをジメチル
ホルムアミド−水の混合溶媒から再結晶し、淡黄色針状
晶として標記化合物２．４１ｇを得た。3050, 2228.1813.15H, 1519, 1
481, 1400, 1343, 1322, 12911,
Isonuclear magnetic resonance spectrum (CI]CQa) around 1255
δ: 1.18~1°48 (4H, m), 3.80~
4.12 (IH, m), ? , 92-8.15 (tH,
m'), 8.20 (IH, s) elemental analysis value (C13H
7F3N20) - Calculated value (%) C,59,1
0:H, 2,137:N, IO, 60 analysis value (%)
C,59,2+, H,2,55,N, 10.68 Example 1 -4-oxoquinoline-3-carvone 1-ethyl-6-fluoro1,4-dihydro-7-C4,-(
4.6 g of 3-oxobutyl)piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (compound synthesized in Reference Example 2) was dissolved in 150 mQ of chloroform, and 2.44 g of m-chloroperbenzoic acid was added under ice cooling. The mixture was then stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction solution was condensed under reduced pressure until it became about half an acid, and the precipitate was collected by filtration. This was recrystallized from a mixed solvent of dimethylformamide and water to obtain 2.41 g of the title compound as pale yellow needle crystals.
融点＝２２０°Ｃ伺近から褐色に着色し始め２６０〜２
６４℃で溶けて分解
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖ ｆｆｌａｘ（Ｃｍ
−’ ） ： １７２５゜１８２９．１５０２．１４８
８．１４３８，１４０２．１３８２，１３００，１２５
６伺近等
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）δ：１．４
４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５０〜３．９０（８
Ｈ，ｍ）、４．ＢＯ（２０，ｑ。Melting point = 220°C, starts to turn brown from 260 to 2
Melting and decomposition infrared absorption spectrum (KBr) at 64℃ v fflax (Cm
-' ): 1725°1829.1502.148
8.1438, 1402.1382, 1300, 125
6 Isonuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d, ) δ: 1.4
4 (3H, t, J=7Hz), 2.50-3.90 (8
H, m), 4. BO (20, q.
Ｊ＝７Ｈｚ） 、？、！８（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
？、７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、８．１８（ＩＨ
，ｓ）、８．８８（ｌＨ，ｓ） 、１５．（１４（ＩＨ
，ｂｓ）元素分析値（Ｃ１６Ｈ１８Ｆ Ｎ ａ ｏ ４
として）：計算イ直 （％） Ｃ，５７，３１
：Ｈ，５，４］；Ｎ、１２．５３分析値（％） Ｃ，
５７，４７，Ｈ，５，３７：Ｎ、１２．６８実施例２
の製造
■−ジシクロプロピル−６−フルオロ１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（４−（３−オキソブチル）ピペラ
ジン−１−イル〕キノリンー３−カルボン酸（＃開閉５
９−１７２４７１に記載された方法に従って合成した）
６．８ｇにクロロホルム１００ｄを加えて溶解後、ｍ−
クロロ過安息香酸３．５ｇを加えて室温で一夜攪拌した
。溶媒を留去後、得られた残渣に酢酸エチル−クロロホ
ルム（１： ３）の混合溶液を加え、水冷下１時間撹拌
し不溶物をろ取した。これを、ジメチルホルムアミド−
水の混合溶媒から再結晶して、淡黄色針状晶として１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７
−（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸３．１ｇを得た。J=7Hz),? ,! 8 (lH, d, J=8Hz),
? , 70 (IH, d, J = 14Hz), 8.18 (IH
,s), 8.88(lH,s), 15. (14(IH
, bs) Elemental analysis value (C16H18F Na o 4
): Direct calculation (%) C, 57, 31
:H, 5, 4]; N, 12.53 Analysis value (%) C,
57,47,H, 5,37:N, 12.68 Preparation of Example 2 -Dicyclopropyl-6-fluoro1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(3-oxobutyl)piperazine) -1-yl]quinoline-3-carboxylic acid (#open/closed 5
(Synthesized according to the method described in 9-172471)
After adding 100 d of chloroform to 6.8 g and dissolving it, m-
3.5 g of chloroperbenzoic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporating the solvent, a mixed solution of ethyl acetate-chloroform (1:3) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred for 1 hour under water cooling, and the insoluble matter was filtered off. This was mixed with dimethylformamide
Recrystallized from a mixed solvent of water to give 1- as pale yellow needles.
cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7
3.1 g of -(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid was obtained.
融、３ｚ ： ２３５°Ｃ付近から徐々に着色し始め２
６１〜２６５℃で発泡分解
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖ ｍａ！（ｃｍ−’
） ：１７２５゜１８３７ 、１５０Ｂ 、 １４９
９．１４６Ｂ、１３８０．１３３９ 、１２９８ 、１
２５５付近等
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）δ ：１．
０５〜１．５０（４Ｈ，ｍ）、２．４０〜４．００（９
Ｈ，ｍ）、７．５５（ＩＨ。Melting, 3z: Gradually starts to color around 235°C 2
Foam decomposition infrared absorption spectrum (KBr) at 61-265°C v ma! (cm-'
): 1725°1837, 150B, 149
9.146B, 1380.1339, 1298, 1
Isonuclear magnetic resonance spectrum near 255 (DMSO-d, ) δ: 1.
05-1.50 (4H, m), 2.40-4.00 (9
H, m), 7.55 (IH.
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ
）、８．２２（ＩＨ，ｓ） 。d, J=8Hz), 7.86(IH, d, J=14Hz
), 8.22 (IH, s).
８．６２（ＩＨ，ｓ）、１４．１３８（ＩＨ，ｓ）。8.62 (IH, s), 14.138 (IH, s).
元素分析値（ＣＨＦＮ Ｏとして）−計算値（％）
Ｃ，５８，７９：Ｈ１５，２２；Ｎ、１２．１０分析
値（％） Ｃ，５８，７Ｂ、Ｈ１５，２３，）１，１
２．２１ト記化合物２．０ｇに３Ｎ塩酸１１−を加えて
加熱溶解した。これを室温まで冷却して析出した結晶を
ろ取し、エタノールで洗詐してｌ−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ
ピペラジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸・塩酸ｆｆ１１゜８ｇを淡黄色針状晶として得
た。Elemental analysis value (as CHFN O) - Calculated value (%)
C,58,79:H15,22;N,12.10 Analysis value (%) C,58,7B,H15,23,)1,1
2.21 3N hydrochloric acid (11-) was added to 2.0 g of the compound listed above and dissolved by heating. This was cooled to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol, and l-cyclopropyl-6
11.8 g of -fluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloric acid ff was obtained as pale yellow needles.
融点：２２２〜２２６℃（分解）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａｘ（ｃｍ−’
） ：３３７５゜２８００．２３４０．２１６０．１７
１０．１Ｂ３５，１５１０，１４７０．１２６５付近等
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ＋； ）δ：１．
１０〜１．４８（４０，ｍ）、３．３０〜４．１０（９
Ｈ，ｍ）、？、５ｆ（（ＩＨ，ｄ。Melting point: 222-226°C (decomposition) Infrared absorption spectrum (KBr) νmax (cm-'
): 3375°2800.2340.2160.17
10.1B35, 1510, 1470.1265 vicinity equinuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d+; ) δ: 1.
10-1.48 (40, m), 3.30-4.10 (9
H,m),? , 5f ((IH, d.
Ｊ＝８Ｈｚ）、？、８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ
）、８．０８（ＩＨ，ｓ）。J=8Hz),? , 82 (IH, d, J=13.5Hz
), 8.08 (IH, s).
８．５８（ｌＨ，ｓ） 、 １５．０４（ＩＨ，ｂｓ）
。8.58 (IH, s), 15.04 (IH, bs)
.
元素分析値（Ｃ，□Ｈ１８ＦＮ３０４・ＨＯ・埼Ｈ２０
として）：
計算値（％） Ｃ，５２，５８：Ｈ，５，０６；Ｎ、
１０．８２分析値（％）Ｃ，５２，５８：Ｈ１５，２８
：Ｎ、１０．７８実施例３
上ユ」ｊシし一見一」二つと乙ムオエニ」−一先二ｊヒ
ドロ−７−４−ヒ゛ロキシピペラジンー１一般蜀
■−エチル−６，７，８−）リフルオロ−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（特開昭５
６−３０９６４に記載された方法に従って合成した）４
．０７ｇに１−ヒドロキシピペラジン２塩酸塩（参考例
１で合成した化合物）３．９４ｇ、！・リエチルアミン
２１ｍＱ及びジメチルスルホキシド３０…９を加え、１
００℃で３０分間加熱した。室温まで冷却し、水２００
ｍｆｌを加え、昂塩酸でＰＨ７，０に調製した後、析出
した結晶をろ取し、水洗乾燥した。これをジメチルホル
ムアミド−水の混合溶媒から再結晶し、淡黄色針状晶と
して１−エチル−６，８−ジフルオロ−１、４−シヒト
Ｄ−７−（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸４．３ｇを得た。Elemental analysis value (C, □H18FN304・HO・SaiH20
): Calculated value (%) C, 52, 58: H, 5, 06; N,
10.82 Analysis value (%) C,52,58:H15,28
:N, 10.78 Example 3 Upper Yu"jshishimi 1"2 and Otsumuoeni"-1-1-2jhydro-7-4-hydroxypiperazine-1-general-Ethyl-6,7,8 -) Refluoro-1゜4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (JP-A-5
Synthesized according to the method described in 6-30964)4
．． 07g to 3.94g of 1-hydroxypiperazine dihydrochloride (compound synthesized in Reference Example 1)!・Add 21 mQ of ethylamine and 30...9 of dimethyl sulfoxide, and add 1
Heated at 00°C for 30 minutes. Cool to room temperature and add 200 ml of water.
After adding mfl and adjusting the pH to 7.0 with chlorinated hydrochloric acid, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried. This was recrystallized from a mixed solvent of dimethylformamide and water to give pale yellow needle-like crystals of 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-cychtD-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)- 4
4.3 g of -oxoquinoline-3-carboxylic acid was obtained.
融点；２３４°Ｃから褐色に着色し始め２５３°Ｃ〜２
６０℃で発泡分解
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｙ（ｃｍ−’ ）
：３０８０゜２９６０．２８５０．１？２７．ｌＢ１
４．１５５５．１５１１，１４９１，１４７１゜１４５
２付近等
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）δ： １．
４８（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝ＥｉＨｚ）、２．４０−３．８０
（８Ｈ，ｍ）、４．４０〜４゜８０（２Ｈ，ｍ） 、７
．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ） 、
８．２２（ＩＨ，ｓ）、８．８Ｅｉ（ＩＨ，ｓ）、１４
．８１（ＩＨ，ｂｓ）。Melting point: Begins to turn brown from 234°C to 253°C ~ 2
Foam decomposition infrared absorption spectrum (KBr) νmay (cm-') at 60℃
:3080°2960.2850.1?27. lB1
4.1555.1511,1491,1471゜145
Isonuclear magnetic resonance spectrum near 2 (DMSO-d, ) δ: 1.
48 (3H1t, J=EiHz), 2.40-3.80
(8H, m), 4.40~4°80 (2H, m), 7
．． 80 (IH, dd, J=12Hz, J=2Hz),
8.22 (IH, s), 8.8Ei (IH, s), 14
．． 81 (IH, bs).
元素分析値（Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３０４として）：計算
値（％） Ｃ，５４，３９；Ｈ，４，８５：Ｎ、１１
．８５分析値（％） Ｃ，５４，２９；Ｈ，４，７７
；Ｎ、１１．９３［−配化合物３．０ｇにジメチルホル
ムアミド７５ｍＱ及び３Ｎ塩酸１５−を加え加熱溶解し
た。Elemental analysis value (as C16H17F2N304): Calculated value (%) C, 54, 39; H, 4, 85: N, 11
．． 85 analysis value (%) C, 54,29; H, 4,77
75 mQ of dimethylformamide and 15-3N hydrochloric acid were added to 3.0 g of N, 11.93 [- compound and dissolved by heating.
これを室温まで冷却して析出した結晶をろ取し、エタノ
ールで洗浄して淡黄色針状晶としてｌ−エチル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキ
シピペラジン−１−イル）−４−才キソキノリン−３−
カルボン酸・塩酸塩３．１ｇを得た。This was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol to form pale yellow needle crystals.
-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-year-old xoquinoline-3-
3.1 g of carboxylic acid hydrochloride was obtained.
融点：２５２〜２６５℃（分解）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｔｓａｘ（Ｃｍ−’
） ：３０４０゜１７１ｆ（，１８１５，１６０８，
１５４０，＋５１８．１４８０．１４５０付近等
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ［ｉ）δ：１．４
８（３Ｈ。Melting point: 252-265°C (decomposition) Infrared absorption spectrum (KBr) vtsax (Cm-'
) :3040°171f(,1815,1608,
1540, +518.1480.1450 vicinity isonuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d[i) δ: 1.4
8 (3H.
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１０ 〜４．１０（８Ｈ，ｍ）
、４．４０ 〜４．８０（２Ｈ，ｍ）、７．８８（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．８３（ＩＨ
，ｓ’ｌ。t, J=7Hz), 3.10 to 4.10 (8H, m)
, 4.40 to 4.80 (2H, m), 7.88 (IH
, dd, J=11Hz, J=2Hz), 8.83(IH
,s'l.
元素分析値（Ｃ１７Ｈ１□Ｆ２Ｎ３０４・ＨＱとして）
：
計算値（％） Ｃ，５０，８２：Ｈ，４，５１；Ｎ、
１０．４６分析値（％） Ｃ，５０，８１，Ｈ，４，
５２，Ｎ、１０．３８実施例４
６．７．８−）リフルオロ−１−（２−フルオロエチル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（特開昭５６−３０９６４に記載された方法で合
成した）８．５ｇに１−ヒドロキシピペラジン・２塩酸
塩１．０３ｇ、トリエチルアミン３５．６ｇおよびジメ
チルポルムアミＦ’８５Ｊを加え１００〜１０５℃−ｔ
ｌ”１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷
水５００１ＩＩＱ中に注ぎ込み５０％酢酸水溶液を加え
てｐＨ７゜０に調製した。析出した沈殿物をろ取水洗後
、ジメチルホルムアミドから再結晶した。得られた淡黄
色針状晶にエタノール１００−を加え１．５詩間還流し
た。その後室温まで冷却し不溶物をろ取して淡黄色［有
］Ｉ成品として６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル） −１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキ
シピペラジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸３．７ｇを得た。Elemental analysis value (as C17H1□F2N304・HQ)
: Calculated value (%) C, 50, 82: H, 4, 51; N,
10.46 Analysis value (%) C, 50, 81, H, 4,
52,N, 10.38 Example 4 6.7.8-) Lifluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (JP-A-56-30964 1.03 g of 1-hydroxypiperazine dihydrochloride, 35.6 g of triethylamine and dimethylporumami F'85J were added to 8.5 g (synthesized by the method described in
The reaction solution was cooled to room temperature, poured into ice water 5001IIQ, and 50% acetic acid aqueous solution was added to adjust the pH to 7.0. It crystallized. 100% of ethanol was added to the obtained pale yellow needle-like crystals and refluxed for 1.5 hours.Then, it was cooled to room temperature and the insoluble matter was filtered off to obtain a pale yellow 6,8-difluoroI product. -1-(2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-
3.7 g of carboxylic acid was obtained.
融点；２２０〜２２９℃（分解）
′赤外吸収スペクト／Ｌ／ （ＫＢｒ） ｐ ｍａｙ（
ｃ１’ ） ：３０５０゜２９５０．２８５０．１？１
８，１ｆ１２４，１５５５，１５１３．１４７８付近等
核磁気共鳴スペクトル（ＩＩＭＳＯ−ｄｓ ）δ：２−
４０〜３．８０（８Ｈ，ｍ）、４．５０ 〜５．３０（
４Ｈ，ｍ）、７．８１３（ＩＨ。Melting point: 220-229℃ (decomposition) 'Infrared absorption spectrum/L/ (KBr) p may (
c1') :3050°2950.2850.1?1
8,1f124,1555,1513.1478 vicinity equinuclear magnetic resonance spectrum (IIMSO-ds) δ:2-
40-3.80 (8H, m), 4.50-5.30 (
4H, m), 7.813 (IH.
ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２１（ＩＨ，
ｓ）、８．８３（ＩＨ，ｓ）。dd, J=12Hz, J=2Hz), 8.21(IH,
s), 8.83 (IH, s).
１４．４０（Ｉｎ、ｂｓ）。14.40 (In, bs).
元素分析値（Ｃ＋ｅＨ＋ｅＦ３Ｎ３０ａ として）：計
算値（％） Ｃ，５１，７５，Ｈ，４，３４：Ｎ、１
１．３２分析値（％） Ｃ，５１，７３，Ｈ，４，２
２；Ｎ、１１．２１１−配化合物３．０ｇに３Ｎｆｉ酸
７５ｍΩを加えて加熱溶解した。これを室温まで冷却し
て析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄して淡黄色
針状晶として６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロ
エチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシピ
ペラジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸番塩酸塩１．７ｇを得た。Elemental analysis value (as C+eH+eF3N30a): Calculated value (%) C, 51, 75, H, 4, 34:N, 1
1.32 Analysis value (%) C, 51,73, H, 4,2
75 mΩ of 3Nfi acid was added to 3.0 g of the 2;N, 11.211-compound and dissolved by heating. This was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol to give pale yellow needle-like crystals of 6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-7-( 1.7 g of 4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride was obtained.
融へ：２１０〜２２２°Ｃ（分解）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｖｍａｘ（ｃｌｌ−’
） ：３０４５゜１７１７．１８２０，１５５＋、１４
７８．１２８０付近等核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ
−ｄ、 ）δ：３．ＯＯ〜３．９０（８Ｈ，ｍ）、４．
５０〜５．３０（４Ｈ，ｍ）、７．８０（ＩＨ。Melting: 210-222°C (decomposition) Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cll-'
) :3045°1717.1820,155+,14
Isonuclear magnetic resonance spectrum (DMSO) near 78.1280
-d, )δ:3. OO~3.90 (8H, m), 4.
50-5.30 (4H, m), 7.80 (IH.
ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ−２Ｈｚ）、８．８４（ＩＨ，
ｓ）。dd, J=12Hz, J-2Hz), 8.84(IH,
s).
光素分析値（ＣＨＦＮＯ−ＨＣｌ２−
Ｈ２０として）：
計算値（％） Ｃ，４５，１３，Ｈ，４，５０，Ｎ、
９．８７分析値（％） Ｃ，４５，２８，Ｈ，４，４
８；Ｎ、９．７６実施例５
■−ジシクロプロピル−６７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４＝オキソキノリン−３−カルボン酸（
＃開閉５９−２１２４７４に記載された方法に従って合
成した）５．０ｇに１−ヒドロキシピペラジン・２塩酸
塩４．６４ｇ、トリエチルアミン８．９ｇおよびジメチ
ルスルホキシド２５ｄを加え、１３０℃で４５分間加熱
攪拌し・た。室温まで冷却し、析出した結晶をろ取し、
これに水２０ＩＩＩＱを加え５０℃で１時間攪拌した。Photoelement analysis value (as CHFNO-HCl2-H20): Calculated value (%) C, 45, 13, H, 4, 50, N,
9.87 Analysis value (%) C, 45, 28, H, 4, 4
8; N, 9.76 Example 5 ■-dicyclopropyl-67,8-)refluoro-1,
4-dihydro-4=oxoquinoline-3-carboxylic acid (
4.64 g of 1-hydroxypiperazine dihydrochloride, 8.9 g of triethylamine, and 25 d of dimethyl sulfoxide were added to 5.0 g of 1-hydroxypiperazine dihydrochloride (synthesized according to the method described in No. 59-212474), and the mixture was heated and stirred at 130°C for 45 minutes. Ta. Cool to room temperature, filter the precipitated crystals,
20IIIQ of water was added to this and stirred at 50°C for 1 hour.
不溶物をろ取し、これをジメチルポルムアミド−水の混
合溶媒から再結晶し、淡黄色のプリズム状結晶としてｌ
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸４．６ｇを得た。The insoluble matter was filtered, and this was recrystallized from a mixed solvent of dimethylpolamide and water to give pale yellow prismatic crystals.
-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-
4.6 g of 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid was obtained.
融点＝２２３〜２２７℃（発泡分解）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｐｍａｉ（ｃｎ＋−’
） ：３０５０゜２８４０．１７３５．１８１２．１
５８０．１４７８．１４８５．１３２０付近等
核磁気共鳴スペク） ）Ｉｉ （ＤＭＳＯ−ｄ、 ）
８ ： １．１０〜１．３０（４Ｈ，ｍ）、’２．４２
〜３．８０（８Ｈ，ｍ）、４．１０〜４゜２０（ＩＨ，
Ｉｌ）、７．８４ｒｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｊ＝２
Ｈｚ）、８．０８（ＩＨ，ｓ’） 、８．５０（１８，
ｓ）。Melting point = 223-227°C (foam decomposition) Infrared absorption spectrum (KBr) pmai(cn+-'
): 3050°2840.1735.1812.1
580.1478.1485.1320 vicinity isonuclear magnetic resonance spectrum) ) Ii (DMSO-d, )
8: 1.10-1.30 (4H, m), '2.42
~3.80 (8H, m), 4.10 ~ 4°20 (IH,
Il), 7.84rlH, dd, J=14Hz, J=2
Hz), 8.08 (IH, s'), 8.50 (18,
s).
元素分析値（Ｃ１７Ｈ、□Ｆ２Ｎ３０４として）：計算
値（％） Ｃ，５５，８１３，Ｈ，４，８Ｉｌｌ；Ｎ
、１１．５０分析値（％） Ｃ，５５，ｉ３０．Ｈ，
４，８９；Ｎ、１１．５１１１」−配化合物４．０ｇに
ジメチルホルムアミド１００＠Ｑ及び３Ｎ塩酸２０−を
加えて加熱溶解した。これを室温まで冷却して析出した
結晶をろ取し、エタノールで洗浄して無色針状晶として
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−■、４−ジ
ヒドロ−７−（４−ヒドロキシピペラジン−■−イル）
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩４．０
ｇを得た。Elemental analysis value (as C17H, □F2N304): Calculated value (%) C, 55,813, H, 4,8Ill; N
, 11.50 analysis value (%) C, 55, i30. H,
Dimethylformamide 100@Q and 3N hydrochloric acid 20- were added to 4.0 g of the 4,89;N, 11.5111'' compound and dissolved by heating. This was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol to form colorless needle-shaped crystals. ■-il)
-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride 4.0
I got g.
融へ；２５０〜２５８℃（分解）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｘ（ｃｍ−Ｉ）
：３０４０゜３０８０ 、１？２？ 、 １７１３．
１８２０．ＩＥｔ０４ 、 ＋５１３ 、１４５０ 、
１３２０付近等
核磁気共鳴スペクトル（ＤＩＩＩＳＯ−ｄ、 ）δ・１
．１０〜１．３０（４Ｈ，ｍ）、 ３．００〜４．００
（９Ｆ１．ｍ） 、７．８４（ＩＦＩ。Melt; 250-258°C (decomposition) Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm-I)
:3040°3080, 1?2? , 1713.
1820. IEt04, +513, 1450,
Isonuclear magnetic resonance spectrum near 1320 (DIIISO-d, )δ・1
．． 10-1.30 (4H, m), 3.00-4.00
(9F1.m), 7.84 (IFI.
ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）、 ８．８８（［Ｈ
，ｓ）。dd, J=12Hz, J=3Hz), 8.88([H
,s).
元素分析値（Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ３０４・Ｈｏとして）
：
計算値（％） Ｃ９４９，３０，Ｈ，４，８５，Ｎ、
１０．７８分析値（％’ｌ Ｃ，４９，２Ｅｉ、Ｈ０
４，８８；Ｎ、１０．７４実施例６
１二」仁久刃ニム三ｅ Ｊ＋／二」−一炙二」乙ｌ」ヨ
（ユニ１．４−ジヒドロ〜７−４−ヒドロキシピペラジ
ンの（１）〜（２）の■２程によりｌ−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−
ヒドロキシピペラジン−１−イル）−４−才キツキ／リ
ン−３−カルボン酸を得た。Elemental analysis value (as C17H17F2N304/Ho)
: Calculated value (%) C949,30,H,4,85,N,
10.78 Analysis value (%'l C, 49, 2Ei, H0
4,88;N,10.74Example 6 l-Cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-
Hydroxypiperazin-1-yl)-4-year-old woodpecker/phosphorus-3-carboxylic acid was obtained.
（１）３−シアノ−■−クシクロプロピル−６８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシピペ
ラジン−１−イル）−４−オキツキ／リンの製造
ｌ−シクロプロピル−３−シアノ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−６、７、８−１−リフルオロキノリン（参
考例３において合成した化合物）２．６４ｇに１−ヒド
ロキシピペラジン・２塩酸用（参考例１で合成（７た化
合物）２．４５ｇ、 ジメチルスルホキシド２０ＩＷ
ρおよびトリエチルアミン５．０５ｇを加え、１００℃
で４時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、水３００−を
加え、析出物をろ取した。これを水洗し、＃黄色粉末と
して、３−シアノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ〜７−（４−ヒドロキシピペ
ラジン−１−イル）−４−才キソキノリン２．８４ｇを
得た。ジメチルスルホキシドからドｆ結晶すると淡褐色
鉗成品として得られる。(1) Production of 3-cyano-■-cyclopropyl-68-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-okitsuki/phosphorus l-cyclopropyl-3- cyano-1,4-dihydro-
To 2.64 g of 4-oxo-6,7,8-1-lifluoroquinoline (compound synthesized in Reference Example 3) was added 2.45 g of 1-hydroxypiperazine dihydrochloric acid (compound synthesized in Reference Example 1). , dimethyl sulfoxide 20IW
Add ρ and 5.05 g of triethylamine, and heat to 100°C.
The mixture was heated and stirred for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature, 300 g of water was added, and the precipitate was collected by filtration. This was washed with water and a #3-cyano-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-year-old xoquinoline 2. 84g was obtained. When crystallized from dimethyl sulfoxide, it is obtained as a light brown colored product.
融点：約２１４℃（分解）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｉｎ＋ａｘ（ｃｍ−”
）：３３３２゜３０４０、２８４４．２２２８．１Ｂ１
９．１５９３．１４７８．１４５３、１３３９．１３３
０．１３１９．１２９３．１２８９．１２３９付近等
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）δ： ０．
９２〜１．４０（４Ｈ，ｍ）、 ２．４２〜２．８８
（溶媒のシグナルと重なる。 ２Ｈ，ｎ＋）、 ２．８
８〜３．８０ （溶媒中の木のシグナルと重なる。 ８
Ｈ，ｍ）、 ３．７２〜４．１２（ＩＨ，ｍ）、 ７．
５４（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１２Ｈｚ、 Ｊ＝２Ｈｚ）、
８．１１（ＩＨ，ｓ）、 ８．８０（ＩＨ，ｓ）元素
分析値（Ｃ１□Ｈ１６Ｆ２Ｎ４０２として）：計算値（
％’） Ｃ，５８，！３８：Ｈ，４，８８：Ｎ、１８
．１８分析値（％’ｌ Ｃ，５８，！１Ｂ、：Ｈ，４
，１３７；Ｎ、１５．９３（２’） ｌ−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ〜１．４−ジヒドロ−７−（
４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸の製造
３−シアノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシピペラジン
−１−イル）−４−オキソキノリン１．０４ｇに濃塩酸
３０…交を加え１００℃で７時間加熱槽拌した。減圧下
に反応液を濃縮乾固すると淡黄色の粉状残留物が得られ
た。これを水洗し、淡黄色の粉末として、１−シクロプ
ロピル〜６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸・坩酸塩１．０４ｇを得た。Melting point: approx. 214°C (decomposition) Infrared absorption spectrum (KBr) in+ax (cm-”
): 3332°3040, 2844.2228.1B1
9.1593.1478.1453, 1339.133
Equinuclear magnetic resonance spectrum near 0.1319.1293.1289.1239 (DMSO-d, ) δ: 0.
92-1.40 (4H, m), 2.42-2.88
(Overlaps with solvent signal. 2H, n+), 2.8
8-3.80 (overlaps with wood signal in solvent. 8
H, m), 3.72-4.12 (IH, m), 7.
54 (IH, dd, J=12Hz, J=2Hz),
8.11 (IH, s), 8.80 (IH, s) Elemental analysis value (as C1□H16F2N402): Calculated value (
%') C, 58,! 38:H, 4, 88:N, 18
．． 18 analysis value (%'l C,58,!1B,:H,4
, 137; N, 15.93 (2') l-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(
Production of 3-cyano-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazine-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 1.04 g of concentrated hydrochloric acid was added to 1.04 g of 1-yl)-4-oxoquinoline, and the mixture was stirred in a heating tank at 100° C. for 7 hours. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a pale yellow powdery residue. This was washed with water to give a light yellow powder of 1-cyclopropyl to 6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-
1.04 g of (4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid salt was obtained.
このものの赤外吸収スペクトルは実施例５で得られた１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸１１塩酸塩のそれ
に一致した。The infrared absorption spectrum of this product was 1 obtained in Example 5.
-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-
It corresponded to that of 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 11 hydrochloride.
次に１−記で得たｌ−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシピペラ
ジン−１−イル）−４−才キソキノリン−３−カルホン
酸・塩酸塩１．００ｇを水４０−に懸濁させ、これにト
リエチルアミン１．０ｇを加えて溶液とし、次いで、１
Ｎｆ１酸を加え溶液のｐＨを７．０に調整した。生じた
析出物をろ取水洗し、無色の粉末として、組成の１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）−４−
才キソキノリン−３−カルボン酸０．８５ｇを得た。こ
れをジメチルホルムアミド−水の混合溶媒から再結晶し
、淡黄色のプリズム状結晶として、１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−
ヒドロキシピペラジン−１−イル）−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸０．５７ｇを得た。このものの融点
、赤外吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルは実
施例５で得られた１−シクロプロピル−６゜８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシピペラ
ジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸のそれに一致した。Next, l-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-year-old xoquinoline-3-carphonic acid hydrochloride obtained in step 1- 1.00 g of water was suspended in 40 g of water, 1.0 g of triethylamine was added thereto to make a solution, and then 1.0 g of triethylamine was added to the solution.
The pH of the solution was adjusted to 7.0 by adding Nf1 acid. The resulting precipitate was filtered and washed with water, and a colorless powder with the composition of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-
0.85 g of xoquinoline-3-carboxylic acid was obtained. This was recrystallized from a mixed solvent of dimethylformamide and water to give pale yellow prismatic crystals of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-
0.57 g of hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid was obtained. The melting point, infrared absorption spectrum and nuclear magnetic resonance spectrum of this product were 1-cyclopropyl-6°8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl) obtained in Example 5. It corresponded to that of -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid.
実施例７（錠剤の製造）
以下−の通り、−錠中に１−エチル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシピペラジン−１
−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（本発
明化合物Ａ）１００ｍｇを含む錠剤を得た。Example 7 (Manufacture of tablets) As follows: 1-ethyl-6-fluoro-1
,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazine-1
Tablets containing 100 mg of -yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (Compound A of the present invention) were obtained.
〔処 ）１ 〕
成 分 配
合 邦」：薬（本発明化合物Ａ） １０
０型部部コーンスターチ ４６重量部
微結晶セルロース １００重量部ステアリ
ン酸マグネシウム ４重量部〔操作〕
４：薬、コーンスターチおよび微結晶セルロースに水を
加えて練合した。この練合物を篩に通して顆粒状に造粒
し乾燥した後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウ
ムを混合し１錠２５０ｍｇに打錠した。[Treatment) 1] Ingredients: Drug (compound A of the present invention) 10
Part 0 Cornstarch 46 parts by weight Microcrystalline cellulose 100 parts by weight Magnesium stearate 4 parts by weight [Procedure] 4: Water was added to the drug, cornstarch, and microcrystalline cellulose and kneaded. This kneaded mixture was passed through a sieve to form granules and dried. Magnesium stearate was mixed with the resulting granules and the mixture was compressed into 250 mg tablets.
実施例８（顆粒剤の製造）
以下の通り、■−ジシクロプロピル−６８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシピペラジン
−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・
塩酸塩（本発明化合物Ｅ）を含む顆粒剤を得た。Example 8 (Production of granules) As follows: -dicyclopropyl-68-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carvone acid·
Granules containing the hydrochloride (compound E of the present invention) were obtained.
成 分 配−一
合一−１−＋薬（本発明化合物Ｅ） ２００重
量部乳糖 １８５重量部コー
ンスターチ １０９重量部ヒドロキシプ
ロピルセルロース ６重量部〔操作〕
生薬、乳糖およびコーンスターチを混合し、これに水１
２０ｍＱに溶解したヒドロキシプロピルセルロースを加
えて充分練合した。この練合物を２０メツシユの篩に通
して造粒し乾燥した後、整粒を行って顆粒剤を得た。Ingredients Distribution -1-1-1-+Drug (Compound E of the present invention) 200 parts by weight Lactose 185 parts by weight Cornstarch 109 parts by weight Hydroxypropyl cellulose 6 parts by weight [Procedure] Mix the crude drug, lactose and cornstarch, and add water to this. 1
Hydroxypropyl cellulose dissolved in 20 mQ was added and thoroughly kneaded. The mixture was passed through a 20-mesh sieve, granulated, dried, and then sized to obtain granules.
実施例９（カプセル剤の製造）
以下の通り、ｌカプセル中に１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロ
キシピペラジン−１−イル）−４−才キソキノリン−３
−カルボン酸・塩酸塩（本発明化合物Ｅ）１００ｍｇを
含むカプセル剤を得た。Example 9 (Manufacture of capsules) 1-cyclopropyl-6,
8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-year-old xoquinoline-3
- Capsules containing 100 mg of carboxylic acid hydrochloride (compound E of the present invention) were obtained.
成 分 配 合
量主薬（本発明化合物Ｅ） １００重量部コ
ーンスターチ ６０重着部乳糖
３５重型部ステアリン酸マグネ
シウム ５重量部〔操作〕
上記の各成分を充分混合し、この混合末の２００ＩＩ１
ｇ宛をカプセルに充填してカプセル剤を得た。Ingredient combination
Main ingredient (Compound E of the present invention) 100 parts by weight Cornstarch 60 parts by weight Lactose
35 heavy parts Magnesium stearate 5 parts by weight [Procedure] Thoroughly mix each of the above components, and add 200II1 of this mixed powder.
g was filled into capsules to obtain capsules.
実施例ｔｏ−１３（錠剤の製造）
下薬として本発明化合物Ａの代りにそれぞれｌ−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４
−ヒドロキシピペラジン−１−イル）−４−才キソキノ
リン−３−カルボン酸・塩酸塩（本発明化合物Ｂ）、１
−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７
−（４−ヒドロキシピベラジンー１−イル）−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸・塩酸１ｔ！（本発明化合
物Ｃ’）、６．８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエ
チル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシピペ
ラジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸・塩酸塩（本発明化合物Ｄ）あるいは１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸・塩酸塩（本発明化合物Ｅ）
を用いる他は実施例７の場合と同様にして、−・錠中に
それぞれ本発明化合物Ｂ、本発明化合物Ｃ１木発明化合
物りまたは本発明化合物Ｅを１００ｍｇ含む錠剤を得た
。Example to-13 (manufacture of tablets) l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4
-hydroxypiperazin-1-yl)-4-year-old xoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride (compound B of the present invention), 1
-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7
-(4-Hydroxypiverazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid/1 ton of hydrochloric acid! (Compound C'), 6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-7-(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carvone Acid/hydrochloride (compound D of the present invention) or 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-
(4-hydroxypiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride (invention compound E)
Tablets each containing 100 mg of the present compound B, the present compound C1, the present compound E, or the present compound E were obtained in the same manner as in Example 7, except that .
Claims (12)
クロプロピル基を表わし、Ｘは水素原子またはフッ素原
子を表わす。） で示されるキノリンカルボン酸誘導体またはその薬学的
に許容される塩。(1) The following formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I) (In the formula, R represents an ethyl group, 2-fluoroethyl group, or cyclopropyl group, and X represents a hydrogen atom or a fluorine atom. ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
求の範囲第１項記載の化合物。(2) The compound according to claim 1, wherein R is an ethyl group and X is a hydrogen atom.
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。(3) The compound according to claim 1, wherein R is a cyclopropyl group and X is a hydrogen atom.
請求の範囲第１項記載の化合物。(4) The compound according to claim 1, wherein R is an ethyl group and X is a fluorine atom.
子である特許請求の範囲第１項記載の化合物。(5) The compound according to claim 1, wherein R is a 2-fluoroethyl group and X is a fluorine atom.
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。(6) The compound according to claim 1, wherein R is a cyclopropyl group and X is a fluorine atom.
クロプロピル基を表わし、Ｘは水素原子またはフッ素原
子を表わす。） で示されるキノリンカルボン酸誘導体またはその薬学的
に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。(7) The following formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I) (In the formula, R represents an ethyl group, 2-fluoroethyl group, or cyclopropyl group, and X represents a hydrogen atom or a fluorine atom. An antibacterial agent containing a quinoline carboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
求の範囲第７項記載の抗菌剤。(8) The antibacterial agent according to claim 7, wherein R is an ethyl group and X is a hydrogen atom.
る特許請求の範囲第７項記載の抗菌剤。(9) The antibacterial agent according to claim 7, wherein R is a cyclopropyl group and X is a hydrogen atom.
許請求の範囲第７項記載の抗菌剤。(10) The antibacterial agent according to claim 7, wherein R is an ethyl group and X is a fluorine atom.
原子である特許請求の範囲第７項記載の抗菌剤。(11) The antibacterial agent according to claim 7, wherein R is a 2-fluoroethyl group and X is a fluorine atom.
である特許請求の範囲第７項記載の抗菌剤。(12) The antibacterial agent according to claim 7, wherein R is a cyclopropyl group and X is a fluorine atom.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/913,382 US4686221A (en) | 1985-10-01 | 1986-09-30 | Quinolinecarboxylic acid compounds and antimicrobial agent containing the same |
| EP86113506A EP0220523A3 (en) | 1985-10-01 | 1986-10-01 | Novel quinolinecarboxylic acid compounds, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-219379 | 1985-10-01 | ||
| JP21937985 | 1985-10-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62174055A true JPS62174055A (en) | 1987-07-30 |
Family
ID=16734494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61102568A Pending JPS62174055A (en) | 1985-10-01 | 1986-05-02 | Novel quinolinecarboxylic acid derivative and anti-bacterial agent containing same as active ingredient |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62174055A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022502413A (en) * | 2018-09-26 | 2022-01-11 | メレオ バイオファーマ １ リミテッド | Synthetic method for the preparation of alkoxymethylene-benzoylacetonitrile |
-
1986
- 1986-05-02 JP JP61102568A patent/JPS62174055A/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022502413A (en) * | 2018-09-26 | 2022-01-11 | メレオ バイオファーマ １ リミテッド | Synthetic method for the preparation of alkoxymethylene-benzoylacetonitrile |
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