JPS61500550A - halobicycloalkanone - Google Patents
halobicycloalkanoneInfo
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- JPS61500550A JPS61500550A JP50430384A JP50430384A JPS61500550A JP S61500550 A JPS61500550 A JP S61500550A JP 50430384 A JP50430384 A JP 50430384A JP 50430384 A JP50430384 A JP 50430384A JP S61500550 A JPS61500550 A JP S61500550A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 ハロビシクロアルカノン 本発明は腫瘍の新規治療、ハロゲン化ビシクロ（３，２，０）へブタンおよびビ シクロ（３，３，０）オクタン誘導体、ならびにこれら誘導体を含む癌治療に有 効な組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、次式： Ｑはｃ＝ｏ、ＣＨＯＨまたはＣ（ＯＨ）ＣＨ，を表わし、Ｍ、はハロゲン原子を 表わし、 Ｍ２はハロゲン原子または水素原子を表わし、ｐはＯまたは１を表わし、 基ＸおよびＸｌの一方は水素原子を表わし、他方は基Ａを表わす。） で表わされる化合物を、腫瘍の進行を妨げ阻止するのに使用するとと圧関する。[Detailed description of the invention] halobicycloalkanone The present invention provides novel treatment of tumors, halogenated bicyclo(3,2,0)hebutane and bicyclo(3,2,0)hebutane. Cyclo(3,3,0)octane derivatives and cancer treatment containing these derivatives Concerning effective compositions. More specifically, the present invention provides the following formula: Q represents c=o, CHOH or C(OH)CH, and M represents a halogen atom. Representation, M2 represents a halogen atom or a hydrogen atom, p represents O or 1, One of the groups X and Xl represents a hydrogen atom and the other represents the group A. ) There is interest in using compounds of the formula for inhibiting and inhibiting tumor progression.
前記基Ａは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびオキソ基からなる群の置換 基１個を有する炭素原子数２ないし９のアルキル基を表わす。アルキル基は、ヒ ドロキシ、メトキシ、エトキシおよびオキソ置換基を含むエチル基、直鎖および 枝分れグロビル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル 基およびノニル基である。特に有効なのは、基Ａが５−ヒドロキシヘゲチル基、 ５−メトキシへグチル基、５−オキソヘゲチル基、５−ヒドロキシ−５−メチル へグチル基および５−ヒドロキク−５−エチルヘゲチル基であることが見い出さ ｐがＯである本発明化合物は、次式： で表わされる適当なＡ−置換シクロ（ンテンを、式Ｍ１Ｍ２Ｃ＝ＣＯのジハロケ テン発生試剤とともに加熱することにより有利に調製される。発生に使用される 代表的ジハロケテンはＭ、Ｍ２０Ｈ−Ｃｏ−ハロゲンたとえばジクロロアセチル クロリド、および脱ハロゲン化水素剤、たとえばトリエチルアミンのようなアミ ンでよい。ジハロケテンはまた、トリハロアセチ、Ａ−ハライドをたとえば銅で 活性化された亜鉛を用いて脱ハロダン化することＫより生じうる。このジハロケ テンの添加は異性体混合物の形成を導びく、この異性体温合物において、主なも のは次式： で表わされる２−Ａ置換６−ハロゲン化ビシクロ（３・２．０）へブタン−７− オンのエキソ形であり、これは核磁気共鳴くより測定される。ｎ型のエキソ化合 物もまた抗腫瘍剤として好ましい。The group A is a substituent of the group consisting of hydroxy, methoxy, ethoxy and oxo groups. It represents an alkyl group having 1 radical and having 2 to 9 carbon atoms. The alkyl group Ethyl groups, straight chain and including droxy, methoxy, ethoxy and oxo substituents Branched globyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group and nonyl groups. Particularly effective is when group A is a 5-hydroxyhegetyl group, 5-methoxyhegtyl group, 5-oxohegethyl group, 5-hydroxy-5-methyl It was found that they are a hegthyl group and a 5-hydroxyc-5-ethylhegetyl group. The compound of the present invention in which p is O has the following formula: A suitable A-substituted cyclo(entene) of the formula M1M2C=CO is Advantageously, it is prepared by heating with a ten-generating agent. used to generate Typical dihaloketenes are M, M20H-Co-halogens such as dichloroacetyl chloride, and dehydrohalogenating agents, such as amino acids such as triethylamine. It's fine. Dihaloketenes also include trihaloacetyls, A-halides, e.g. with copper. Dehalodanization using activated zinc can result from K. This Jiharoke The addition of ten leads to the formation of an isomeric mixture, in which the main is the following formula: 2-A substituted 6-halogenated bicyclo(3.2.0)butane-7- This is the exo form of ion, which is measured by nuclear magnetic resonance. n-type exo compound Also preferred as antitumor agents.
で表わされる２−Ａ置換７−ハロゲン化ビシクロ（３，２，０）へブタン−６− オンのエキソ形である。2-A substituted 7-halogenated bicyclo(3,2,0)butane-6- This is the exo form of On.
少量ではあるが基Ａがエンド位に６るエンド異性体もまた得られる。Endo isomers in which the group A is in the endo position 6 are also obtained, albeit in smaller amounts.
これら異性体の分離はクロットグラフィによる分離で行なうことができる。通常 のクロマトグラスイカラムはクリ力またはアルミナを使用しエキソ６．６−ジハ ロ異性体を単離することができる。すなわち、シリカゲルを標準的スラリー法を 用ｐてカラムに詰めるか、または乾燥／ｆラックラムを使用することができる。Separation of these isomers can be performed by chromatographic separation. usually The chromatographic glass column uses chromatography or alumina to perform exo6.6-dihalation. The isomer can be isolated. That is, silica gel is mixed using the standard slurry method. It is possible to pack the column into a dry column or use a dry/frack column.
非極性およびより極性溶媒の溶媒混合物を使用する。非極性溶媒は、一般にアル カンたとえばべｙｐン、ヘキサン、へブタンまたは相１ｊるシ／ロアルカンであ る。より極性の溶媒はエーテル、アルキルアルカノエートたとえば酢酸エチル、 アルカノールたとえばメタノールもしくはエタノールまたはハロアルカンたとえ ばジクロロメタンもしくはクロロホルムである。A solvent mixture of non-polar and more polar solvents is used. Nonpolar solvents are generally For example, alcohol, hexane, hebutane or a similar cy/roalkane. Ru. More polar solvents are ethers, alkyl alkanoates such as ethyl acetate, Alkanols such as methanol or ethanol or haloalkanes For example, dichloromethane or chloroform.
７．７− ジハロヘゲタン−６−オント８．８−ジハロオクタン−７−ならびに エンド異性体の単離は高性能液体クロマトグラフィな用いて行なわれている。7.7-Dihalohegetane-6-onto8.8-dihalooctane-7- and Isolation of endoisomers is carried out using high performance liquid chromatography.
前述のビシクロ（３，２，０）ヘゲタン（ｐ＝ｏ）は。The aforementioned bicyclo(3,2,0)hegetane (p=o) is.
ジアゾメタンとの反応によりビシクロ（３，３，０）オクタン（ｐ＝１ ）へ転 化することができる。Converted to bicyclo(3,3,0)octane (p=1) by reaction with diazomethane. can be converted into
本発明の化合物、特に６−エキソ異性体は哺乳動物の腫瘍の進行を遅らせおよび 妨げる医薬製剤に使用することができる。これら化合物は高い生物学的活性を有 し、癌細胞の増殖を選択的に阻止する能力において特に優れた有用性を示す。格 段の有用性がステロイドで影響されるとして知られる癌において見出された。癌 阻止性は、乳房、肺、腎および結腸癌を含む広い範囲の癌に＊に示される。この 活性の評価に便利な生物検定はサーモンクロノグニ、クアッセイ（５ａｌｎｘｏ ｎ ｅｌｏｎｏｇ台ｎｌｅ ａｓｍａｙ ） ａキャンサー レス争 リポ−） （Ｃａｎｃ＠ｒ Ｒ＠ｍ＠Ｒｅｐｏｒｔｓ ） ｅ６５、ｐ、１．１９８１で あり、ここで本発明化合物は優れた結果を示し、０．００１ ｍｅｇ／ｄはどの 低レベルで腫瘍細胞の選択的破壊を引き起こす。The compounds of the invention, particularly the 6-exo isomer, slow the progression of mammalian tumors and It can be used in pharmaceutical formulations that interfere. These compounds have high biological activity. It is especially useful in its ability to selectively inhibit the proliferation of cancer cells. case Its usefulness has been found in cancers known to be affected by steroids. cancer Inhibitory properties have been demonstrated for a wide range of cancers including breast, lung, kidney and colon cancers. this A convenient bioassay for evaluating activity is Salmon Chronogni, Quassay (5alnxo n elonog stand nle asmay) a cancer reply battle report) (Canc@r R@m@Reports) e65, p, 1.1981 The compound of the present invention showed excellent results here, and 0.001 meg/d is Causes selective destruction of tumor cells at low levels.
これら組成物は、目的に合った不活性担体たとえばエタノールおよび２−グロ／ 譬ノールのようなアルコール中で、膏薬、軟膏、懸濁剤、乳剤の形で局所適用す るのが効果的である。These compositions are prepared using a suitable inert carrier such as ethanol and 2-Glo/ Can be applied topically in the form of salves, ointments, suspensions, or emulsions in alcohol such as It is effective to
本発明化合物は局所適用においてエラスチンの増加とコラーゲンの減少を起こし 、この点でニストロジエンの擬似効果を生ずることが見出された。The compounds of the invention cause an increase in elastin and a decrease in collagen when applied topically. , was found to produce a pseudo-effect of nistrodiene in this respect.
これら化合物を含む組成物の局所適用は本発明の一実施態様を構成するものでは あるが、治療投与の他の経路特に経口および生薬経路もまた予定されるものであ る。経口投与単位配合物は錠剤、カプセル剤および他の通常の経口用形態を含む 。錠剤としては、化合物は一般に約１重量％〜約５０重量％の量で存在し、不活 性担体が錠剤の残りを構成する。錠剤は常法により圧縮され、一般には錠剤化さ れる混合物中にステアリン酸マグネシウム１チが含まれる。Topical application of compositions containing these compounds does not constitute an embodiment of the invention. However, other routes of therapeutic administration, particularly oral and herbal routes, are also contemplated. Ru. Oral dosage unit formulations include tablets, capsules and other conventional oral forms. . As tablets, the compound will generally be present in an amount of about 1% to about 50% by weight, with an inert The sexual carrier makes up the remainder of the tablet. Tablets are compressed by conventional methods and are generally made into tablets. One piece of magnesium stearate is contained in the mixture.
液状の経口投与単位配合物もまた使用され、ここでは化合物は脂溶性化合物に通 常使用される賦形剤と一緒にされる。化合物を有する生薬もまた薬の直腸生薬投 与をもたらすものと予想されており、この形態は通常の生薬成分の有利さを有す る。カブ七ルは、好ましくは不活性担体で希釈された油状生成物を使用すること ができる。Liquid oral dosage unit formulations are also used, where the compound is a lipophilic compound. Combined with commonly used excipients. Herbal medicines with compounds are also used for rectal herbal administration of medicines. This form has the advantages of common herbal ingredients. Ru. Cabbage may be used as an oily product, preferably diluted with an inert carrier. Can be done.
６−エキソ化合物の有効性が高いため、経口または直腸経路を介した一般的また は局所（経皮膚）投与の両方ともに投与量が比較的低くてすむととＫなる。組成 物の約０．０１〜５重量％の化合物濃度が有効である。連続した放出性伝達を含 むまれに行なわれる局所適用は、比較的多量の化合物、好ましくは約０．０５〜 約３重量％の範囲を示す。比較的大きな表面積を処理する鳩舎には化合物の比較 的低濃度が必要とされる。Due to the high efficacy of 6-exo compounds, they are commonly administered via the oral or rectal route. is K if the dosage is relatively low for both local (transdermal) administration. composition Compound concentrations of about 0.01 to 5% by weight of the product are effective. Contains continuous emissive transmission Infrequent topical applications require relatively large amounts of the compound, preferably from about 0.05 to It shows a range of about 3% by weight. Comparison of compounds for pigeon houses that treat relatively large surface areas Required low concentrations.
化合物が一般的伝達に必要な場合には、経口、注射、直腸および舌下形が使用さ れる。化合物は、経口投与単位形態として、たとえば錠剤、カプセル剤、粉末ま たは他の慣例的投与単位形態で投与されるのが好ましい。好ましい実施態様にお いて、経口投与単位形態は比較的少量の化合物を含む錠剤である。Oral, injectable, rectal and sublingual forms are used when the compound is required for general delivery. It will be done. The compounds may be administered in oral dosage unit form, such as tablets, capsules, powders or or other conventional dosage unit form. In a preferred embodiment The oral dosage unit form is a tablet containing a relatively small amount of the compound.
−個の経口投与単位配合物は、−回の経口投与単位配合物として一日数回、通常 は一日四回まで投与される場合、平均体重の成人男性に対し経口投与単位形１個 につき約０．０１〜約４０１Ｒ９の量、好ましくは経口投与単位形１個につき約 ０．０１〜約２′ＩＩｇからなる。- oral dosage unit formulations are administered several times a day, usually as - oral dosage unit formulations. 1 oral dosage unit form for an adult male of average weight when administered up to four times per day. from about 0.01 to about 401R9 per oral dosage unit form, preferably from about 0.01 to about 401R9 per oral dosage unit form. Consisting of 0.01 to about 2'IIg.
実際的問題として必要な化合物が非常圧少量であるということは、通常の大きさ の錠剤は非常に少量の化合物を有するだけでよく、残りは製剤用不活性成分また は充てん剤たとえばメルク、トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンおよび乳 糖と、少量の錠剤化助剤たとえばステアリン酸マグネシウムとを有することを意 味する。As a practical matter, the very small amounts of compounds required are of normal size. tablets only need to have a very small amount of the compound, the rest being inactive ingredients for the formulation or Fillers such as Merck, corn starch, polyvinylpyrrolidone and milk sugar and small amounts of tabletting aids such as magnesium stearate. Taste.
式Ｉで表わされる化合物は価値ある中間体である。Compounds of formula I are valuable intermediates.
たとえば亜鉛による脱ハロゲン化、すなわちＭｌおよびＭ２基の両方ともを水素 原子に転化すると、ニキビ、ケロイドおよび男性の典型的はげに有効な効力の強 −抗アンドログンが得られる。For example, dehalogenation with zinc, i.e. both Ml and M2 groups are When converted to atoms, it has a powerful effect on acne, keloids and typical male baldness. - Anti-androgens are obtained.
以下の実施例により本発明を説明する。The invention is illustrated by the following examples.
実施例１ ６．６−ゾクロロー２−（５−メトキシへブト−１−イル）ビシクロ（３，２， ０）へブタン−７−オンおよび７．７−ジクロロ−２−（５−メトキシヘプト− １−イ／Ｉ／）ビシクロ（３，２，０）へブタン−６−オンのエキソ−およびエ ンド−異性体 マグネシウム金属屑（７，２ｆｔ１１．０．２９９モル）を、フリートリッヒ冷 却器を付は窒素ガス下に保持された丸底三ツフラスコへ加える。テトラしドロ７ ラン（３００ｍ＋７）をフラスコへ移し、内容物を攪拌する・無色透明な１−ク ロロ−５−メトキシへブタン（４Ｅ１１ｒｍ、 ０．２９２モル）溶液を滴加し 還流する。Example 1 6.6-zochloro-2-(5-methoxyhebut-1-yl)bicyclo(3,2, 0) hebutan-7-one and 7,7-dichloro-2-(5-methoxyhept- 1-I/I/)bicyclo(3,2,0)hebutan-6-one exo- and exo- isomer Magnesium metal scraps (7.2 ft 11.0.299 moles) were Add the incubator to a round bottom three-necked flask kept under nitrogen gas. Tetra Shidoro 7 Transfer the run (300m+7) to the flask and stir the contents. Add lolo-5-methoxy hebutane (4E11rm, 0.292 mol) solution dropwise. Reflux.
最後に第三番目の部分を加え、混合物を３時間攪拌する。暗黄色溶液を一２５℃ まで冷やし、冷却器を取り外し、トラスアイス添加ロート忙代える。３−クロロ シクロベンテン（２９，９ｃｍ、 ０．２９２モル）の透明溶液を１時間かけて 加える。水を加え、続いて塩酸も添加する。有機層を分離し、水層なエーテルで 抽出する。集めた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去し 、続いて粗生成物を分別蒸留により精製すると、３−（５−メトキシへ！トー１ −イル）シクロペンテンが透明無色油状物として得られる（ ｂ−ｐ−約５４℃ ／ ０．１ ｍｍ ） 。Finally add the third portion and stir the mixture for 3 hours. Heat the dark yellow solution to -25°C. Cool until cooled, remove the condenser, and replace the trussed ice addition funnel. 3-chloro A clear solution of cyclobentene (29.9 cm, 0.292 mol) was added over 1 hour. Add. Add water followed by hydrochloric acid. Separate the organic layer and wash the aqueous layer with ether. Extract. Dry the collected organic solution with sodium sulfate. Remove the solvent under reduced pressure , the crude product is subsequently purified by fractional distillation to give 3-(5-methoxy!to1 -yl) cyclopentene is obtained as a transparent colorless oil (b-p - approx. 54°C / 0.1 mm).
ヘキサン３００ｄ中の３−（５−メトキシへ！トー１−イル〕ククロペンテｙ （１５，０ｇｍ、 ０．０７６モル）を含有する還流冷却器を備えたｌ、ＱＱＱ ｉｄ丸底三頚丸底三ツフラスコく蒸留したゾクロロアセチｙクロリド（３５，１ ｔｒｎ、０．２４０モル）を加え、溶液を機械的攪拌機により攪拌し還流加熱す る。ヘキサン２００ｍに溶解したトリエチルアミン（２５，２ｇｍ。3-(5-methoxy!to-1-yl)cucropentey in hexane 300d l with reflux condenser containing (15,0 gm, 0.076 mol), QQQ id Distilled zochloroacetyl chloride (35,1 trn, 0.240 mol) and the solution was stirred with a mechanical stirrer and heated to reflux. Ru. Triethylamine (25.2 gm dissolved in 200 m hexane).
０．２４９モル）を滴加し、還流溶液を４時間攪拌する・溶媒を除去し１次いで 残渣を蒸留し、４：１ヘキサン−エーテル溶媒混合物中で直径２．５ｃＩＲシリ カゲルクロマトグラフイカラムへ加える。生成物を４：ｌへキサン−エーテル溶 媒系を用−て溶出する。0.249 mol) was added dropwise and the refluxing solution was stirred for 4 hours.The solvent was removed and then The residue was distilled into a 2.5 c IR silica in a 4:1 hexane-ether solvent mixture. Add to Kagel chromatography column. The product was dissolved in 4:l hexane-ether. Elute using a medium system.
気相クロマトグラフィを用いてフラクシ、ンを観測する。溶媒を減圧下に除去す る。これにより主として６．６−ジクロロ−２−（５−メトキシへブト−１−イ ル〕ビシクロ（３，２，０）へブタン−ツーオンとそれより少ない７，７−ゾク ロロー２−（５−メトキシヘプト−２−イル）ビシクロ（３，２，０）へブタン −６−オンが得られ、これらは両方とも主にエキソ形である。Observe the flux using gas phase chromatography. Remove the solvent under reduced pressure. Ru. This mainly results in 6,6-dichloro-2-(5-methoxyhebut-1-yl) ] Bicyclo(3,2,0)butane-tuone and less 7,7-zok Rollo 2-(5-methoxyhept-2-yl)bicyclo(3,2,0)hebutane -6-ones are obtained, both of which are predominantly in the exo form.
赤外分析法では、２９６３，２９３２，２８６４，２８５７゜２８２０．１８０ ３．１４６１，１３７８，１２２３．１１９７゜１１５７．１０９３，１０３０ ，９６８，９１４，８４２，８２１゜８０２．７７８，７４０および６７ ：Ｌ ｒ＋−’で最大を示した。In infrared analysis, 2963, 2932, 2864, 2857° 2820.180 3.1461,1378,1223.1197゜1157.1093,1030 ,968,914,842,821゜802.778,740 and 67:L The maximum was shown at r+-'.
ｃ Ｊ ４−標識化ジクロロアセチルクロリドで［き９えると前記６，６−ジク ロロおよび７．７− Ｓ７クロロ誘導体のＣ１４−標識化異性体が得られる。c J With 4-labeled dichloroacetyl chloride, C14-labeled isomers of lolo and 7,7-S7 chloro derivatives are obtained.
実施例２ ６．６−ジクロロ−２−（５−ヒドロΦシヘゾトー１−イル）ビシクロ（３，２ ，０）へブタン−７−オンと７．７−ジクロロ−２−（５−ヒドロキシへブト− １−イル）ビシクロ（３，２，０）へブタン−６−オンのエキソ−およびエンド 異性体 実施例１のようＫして得られたシクロロー２−（５−メトキシヘプト−１−イＡ ／）ビシクロ（３，２，０）へブタノン（３０，６ｇｍ）の異性体混合物を含む アセトニトリル（ｘ４ｏｄ）溶液へ、ヨウ化ナトリウム（３１，４ＩＩ）とトリ メチルシリルクロリド（１１−４Ｉモ、Ａ／）を加える。溶液を不活性雰囲気下 で４時間攪拌し、その後溶液が透明赤色に変わるまで水５０ゴを加える。混合物 をジエチルエーテｌＬ／（１５０Ｍ）で抽出し、水層を棄てる。エーテル層を飽 和チオ硫酸ナトリウム溶液（７５ｄ）とプライン（１００１１７）で洗う。溶媒 を減圧下に除去すると透明な明黄色油状物が残る。粗生成物は出発物質、所望の アルコールおよび副産吻の混合物を含む。この混合物を４＝１ヘキサン−エーテ ル混液を用いたクロマトグラフィカラムへ入れ、４：１ヘキサン−エーテルで溶 出する。０．５ｍ圧および約１３０℃で減圧蒸留すると６．６−ジクロロ−２− （５−ヒドロキシへブト−１−イル）ビシクロ（３，２−０）へブタン−ツーオ ンと７．７−ジクロロ−２−（５−ヒドロキクヘプト−１−イ／Ｌ／）ビシクロ （３，２，０）へブタン−６−オンのエキンーおよび二イド異性体の混合物が得 られる。最大赤外吸収は、３５８４．３５３４，３３８９，３３７７゜２９５９ ．２９３４．２８７１，２８５６．１８０４．１４６２伊１４０９．１３７８， １３３７，１３１７，１３０１，１２７９゜１２５２，１２５０．１２４５，１ １８０，１１５９，１１３４゜１１１９．１０９０，１０３１．３５ ９６５， ９２３，８９６゜８６４．８１１，７７９，７４２および６７６− で見られた Ｏ 実施例３ 異性体の分離 実施例１の３−（５−メトキシヘプト−１−イル）シクロペンテンとのジクロロ ケテン反応により得られた生成物は、２つの構造異性体とさらＫこのほかエンド およびエキソ形を含む生成物を得る。この異性体生成物を実施例２にしたがりて ヨウ化トリメチルシリルと反応させると脱メトキシル化生成物が形成され、これ も同じ群の異性体を有する。ガスクロマトグラフィと高性能液体クロマトグラフ ィの両方ともがこの群の４個の異性体において３個の基本的異性体の存在を確認 する。第四番目の異性体は１チ以下の量で存在していると思われる。Example 2 6.6-dichloro-2-(5-hydroΦcyhezoto-1-yl)bicyclo(3,2 ,0) hebutan-7-one and 7,7-dichloro-2-(5-hydroxyhebut- Exo- and endo-1-yl)bicyclo(3,2,0)butan-6-one isomer Cycloro-2-(5-methoxyhept-1-yA) obtained by K as in Example 1 /) Contains a mixture of isomers of bicyclo(3,2,0)hebutanone (30,6 gm) Sodium iodide (31,4II) and trichloride were added to acetonitrile (x4od) solution. Add methylsilyl chloride (11-4 Imo, A/). Solution under inert atmosphere Stir for 4 hours, then add 50 grams of water until the solution turns clear red. blend Extract with 1L/(150M) of diethyl ether and discard the aqueous layer. satiate the etheric layer Wash with sodium thiosulfate solution (75d) and prine (100117). solvent Removal under reduced pressure leaves a clear light yellow oil. The crude product is the starting material, the desired Contains a mixture of alcohol and byproducts. This mixture was converted into 4=1 hexane-ether. Add the mixture to a chromatography column using a 4:1 hexane-ether solution. put out Vacuum distillation at 0.5 m pressure and about 130°C yields 6,6-dichloro-2- (5-hydroxyhebut-1-yl)bicyclo(3,2-0)hebutane-twoo and 7,7-dichloro-2-(5-hydroxyhept-1-y/L/)bicyclo A mixture of the echin- and di-isomers of (3,2,0)hebutan-6-one is obtained. It will be done. The maximum infrared absorption is 3584.3534,3389,3377°2959 ．． 2934.2871, 2856.1804.1462 Italy 1409.1378, 1337, 1317, 1301, 1279° 1252, 1250.1245, 1 180,1159,1134゜1119.1090,1031.35 965, Found at 923,896゜864.811,779,742 and 676- O Example 3 Separation of isomers Dichloro with 3-(5-methoxyhept-1-yl)cyclopentene of Example 1 The product obtained by the ketene reaction has two structural isomers and an endo- and a product containing the exo form. This isomeric product was prepared according to Example 2. When reacted with trimethylsilyl iodide, a demethoxylated product is formed, which also have the same group of isomers. Gas chromatography and high performance liquid chromatography both confirmed the presence of three basic isomers in the four isomers of this group. do. The fourth isomer is believed to be present in less than 1% amount.
３つの基本的異性体の同定および分離は、１６５の可変波長検出器を備えたペッ クマン型高性能液体クロマトグラフィな用いて行なうことができる。５ミクロン 充てん部を有するぺ、クマン型１５ｃＭＣ−１８カラムはすべての分析測定に使 用されている。６０：４０アセトニトリル：水溶液を流速１ゴ／分で使用する。Identification and separation of the three basic isomers was performed using a PET system equipped with 165 variable wavelength detectors. It can be carried out using Cumann type high performance liquid chromatography. 5 microns A 15c MC-18 column with a packed section was used for all analytical measurements. It is used. A 60:40 acetonitrile:water solution is used at a flow rate of 1 g/min.
検出器はこれら異性体のλｗａｘを測定することができる波長走査能力を有する 。このシステムで検出される３つの主な−一りの全ては２００〜３５０λの同− ＵＶ走査を有し、λｗａｘ １は２１３ｎｍでありλｍａｘ ２は３１９ｎｍで あり、カルゲニル基と一致する。The detector has wavelength scanning capability that allows the λwax of these isomers to be measured. . The three main types detected with this system are all 200-350λ It has UV scanning, λwax 1 is 213 nm and λmax 2 is 319 nm. Yes, and corresponds to cargenyl group.
異性体の分離はＣ−１８の５０ミクロン充てん部を有するワ、トマンマグナム（ Ｗｈａｔｍａｎ ＭａｇｎｕＩ！１）２０カラムを用いて行なう。異性体混合物 の試料０．５ｇｍをアセトニトリル１．５ ｄ Ｋ溶かす。６０ ： ４０アセ ） 二） ！Ｊ ／ｌ／ ：水溶媒系を流速２０１１１７分で用いる。検出器が 試料を２１０および３１８ ｎｍでモニターする。試験管８０本（それぞれ１０ １１）の全部を集め、試料を毛管ガスクロマトグラフィで所望の異性体について 分析する。次いで適当な試験管を一緒に集め、減圧下でアセトニトリ〃を除去す る。水層をエーテルで抽出し、溶媒を再び減圧下に除き、硫酸ナトリウムで乾燥 すると、エキソ６．６−ジクロロ−２−（５−ヒドロキシヘプト−１−イル）ビ シクロ（３，２，０）へブタン−ツーオン０．２ｇμとエキソ７．７−ジクロロ −２−（５，−ヒドロキクヘブドー１−イ／Ｌ／）ビシクｏ （３，２，０） へブタン−６−オンＱ、１ｇｍが透明黄色油状物として得られる。Separation of isomers was performed using a Toman Magnum (Waterstone Magnum) with a 50 micron filling of C-18. Whatman MagnuI! 1) Perform using 20 columns. isomer mixture Dissolve 0.5 gm of the sample in 1.5 dK of acetonitrile. 60: 40 ace ) 2)! J/l/: A water solvent system is used at a flow rate of 201117 minutes. The detector Monitor the samples at 210 and 318 nm. 80 test tubes (10 each 11) Collect all of the above and analyze the sample by capillary gas chromatography for the desired isomer. analyse. Then collect the appropriate test tubes together and remove the acetonitrile under reduced pressure. Ru. The aqueous layer was extracted with ether, the solvent was removed again under reduced pressure and dried over sodium sulfate. Then, exo-6,6-dichloro-2-(5-hydroxyhept-1-yl)bi Cyclo(3,2,0)hebutane-tuone 0.2gμ and exo7,7-dichloro -2-(5,-Hydroxyhebdo 1-i/L/) Bisik o (3,2,0) 1 gm of hebutan-6-one Q is obtained as a clear yellow oil.
最後に溶出された生成物、すなわちエキソ−６，６−ジクロロ−２−（５−ヒド ロキシヘプト−１−イル）ビシクロ（３，２，０）へブタン−ツーオンは、次の 重要なＮＭＲ共鳴を示す： ＩＨ３，８２、二重項（ＩＨ）、３．５３多重項（ ＩＨ）、３．３７ （ｄのｄ）ＩＨ，２，４０四重項（ＩＨ）、０．９４４三重 項（３）（）。The last eluted product is exo-6,6-dichloro-2-(5-hydro- Roxyhept-1-yl)bicyclo(3,2,0)hebutane-tuone is Shows important NMR resonances: IH3,82, doublet (IH), 3.53 multiplet ( IH), 3.37 (d of d) IH, 2,40 quartet (IH), 0.944 triplet Section (3) ().
第二番目に溶出されるエキソ７．７−ジクロロ化合物におψては、次の開領域が 記載される。ＩＨ４，０３ｄのｄ （ＩＨ）、３．５３多重項（ＩＨ）、３．０ ７三重項（ＩＨ）、２．４０四重項（ＩＨ）および０．９４８三重項（３Ｈ）。For the second eluting exo-7,7-dichloro compound ψ, the following open region is found: be written. IH4,03d d (IH), 3.53 multiplet (IH), 3.0 7 triplet (IH), 2.40 quartet (IH) and 0.948 triplet (3H).
エキソ７．７−ジクロロ化合物の前に、これより少量のエンド異性体が溶出され る。次の罵共鳴が記載される：３．９４ｄのｄ （１１（）、３．５３多重項（ ＩＨ）、３．４２ｄのｄ （ＩＨ）、０．９４三重項（３Ｈ〕。A smaller amount of the endo isomer is eluted before the exo7.7-dichloro compound. Ru. The following abusive resonances are described: d of 3.94d (11(), 3.53 multiplets ( IH), d of 3.42d (IH), 0.94 triplet (3H).
エキソ６．６−ジクロロ−２−（５−ヒドロキシヘプト−１−イル）ビシクロ（ ３，２，０）へブタン−ツーオンもまた、エキソおよびエンド６．６−ジクロロ および７，７−ジクロロ異性体混合物から、該粗混合物を直接フラッジ−クロマ トグラフィカラム（たとえば直径２．５６１１，２００〜４３０メツシュ）に加 え、６：１ヘキサン−エーテル（マ／マ）溶液で溶出し、２０ｄ試験管に７ラク シ、ンを集めることにより得られる。試験管のエキソ６．６−ジクロロ生成物の 存在は、高性能液体ガスクロマトグラフィな用いて前記で得られた純粋なエキソ ６．６−ジクロロ生成物と比較することによりガスクロマトグラフィで測定する ことができる。exo6,6-dichloro-2-(5-hydroxyhept-1-yl)bicyclo( 3,2,0)hebutane-tuone is also an exo- and endo-6,6-dichloro and 7,7-dichloro isomer mixture, the crude mixture was directly converted into a fluoride-chroma column (e.g. 2.5611,200-430 mesh diameter). Elute with a 6:1 hexane-ether (ma/ma) solution and add 7 lac to a 20d test tube. Obtained by collecting symbols. Test tube of exo6,6-dichloro product The presence of pure exoisomers obtained above using high performance liquid gas chromatography 6. Determined by gas chromatography by comparison with the 6-dichloro product be able to.
エキソ６．６−ジクロロ−２−（５−ヒドロキシへブドー１−イル）ビシクロ（ ３，２，０）へブタン−７−オンの構造帰属 ３．８の共鳴は二重項（８Ｈｚ）を与えるプロトンＨ１と結合したプロトンＨ４ によるものである。このような大きな結合定数は橋頭プロトンＨ４とＨＢによる 。exo6,6-dichloro-2-(5-hydroxyhebdo-1-yl)bicyclo( 3,2,0) Structural assignment of hebutan-7-one The resonance at 3.8 is proton H4 combined with proton H1 giving a doublet (8Hz). This is due to Such a large coupling constant is due to bridgehead protons H4 and HB. .
３．５３の共鳴は脂肪族側鎖のメチンプロトンであるＨＤによる。３．３７は三 重項であるようにみえるが実際は二重項の二重項であり、これは他方の橋状プロ トンであるＨｌによるものである。プロトンＨ３はＨ４と結合し大部分プロトン Ｈ８の１つと結合する０分子モデルに基づけば、Ｈ３とＨ，（エンド）の結合手 角度は９０″に近く、それゆえ結合定数はＨ，（エキソ）と比較して非常に小さ −。２．．４には明らかな四重項があり、はとんどプロトンＨ，によるものであ ろう。The resonance at 3.53 is due to HD, the methine proton on the aliphatic side chain. 3.37 is three Although it appears to be a multiplet, it is actually a doublet of doublets, which is a bridge-like product of the other. This is due to Hl which is ton. Proton H3 combines with H4 and most of the protons Based on the 0 molecule model that binds to one of H8, the bond between H3 and H, (endo) The angle is close to 90″ and therefore the coupling constant is very small compared to H,(exo) −. 2. ．． 4 has an obvious quartet, which is mostly due to the proton H. Dew.
分子の杯状形の結果、縮合環からのエンド塩素原子はプロトンＨ７により接近し 、この結果低磁場シフトになる。ＨＡの照射は１３．３７の明らかな三重項をつ ぶして二重項とする。というのはＨｌのＨ８への結合がこの照射により影響され ないからである。Ｉ（ｌの照射はＨＡの二重項を一重項とし、これもｔ之提案さ れたエキソ６，６−ジクロロ異性体構造と一致する。これが実際にエンド６．６ −ジクロロ異性体である場合にはプロトンＨＡはＨｃに結合するはずでありＨ８ は明らかな三重項として表われるであろう。As a result of the cup-shaped shape of the molecule, the endochlorine atom from the fused ring is closer to proton H7. , which results in a downfield shift. Irradiation of HA produces an apparent triplet of 13.37. and make it a doublet. This is because the binding of Hl to H8 is affected by this irradiation. That's because there isn't. The irradiation of I(l turns the doublet of HA into a singlet, which is also proposed by t. The structure is consistent with the exo-6,6-dichloro isomer structure. This is actually the end 6.6 - In the case of dichloroisomer, proton HA should bond to Hc and H8 will appear as an obvious triplet.
エキソ７．７−ゾクロロー２−（５−ヒドロキシヘプト−１−イル）ビシクロ（ ３，２，０）へブタン−６−オンの同定 ４．０３には明らかな三重項があり、これは実際にはＨ，がＨｏとＨ５のプロト ンと結合したための二重項の二重項であり、カルブニルに隣接する炭素に位置す るためさらに低磁場にシフトする。プロトンＨＭとＨｌとの小さい結合（Ｉ Ｈ ｚ以下）があるかもしれない。また約２．４ＰＰｎｌにある四重項はゾロトンＨ ８によるものである。３．０７のプロトンＨ０に相当する二重項はプロトンＨ０ がプロトンＨＩ［と結合するためである。グロトンＨ工との小さい結合もあるか もしれないが、分子モデルに基づけばこれらプロトン間の結合角度はｌ Ｈｚよ り少ない。プロトンＨＨの照射は二重項（プロトンＨ０による）ｆｔ破壊し一重 項とし、これもまた７、７−ジクロロ異性体構造と一致する。exo7,7-zochloro-2-(5-hydroxyhept-1-yl)bicyclo( 3,2,0) Identification of hebutan-6-one There is an obvious triplet in 4.03, which is actually a prototype of H, Ho and H5. It is a doublet of doublets due to bonding with carbon, and the carbon adjacent to carbunyl is a doublet of doublets. The magnetic field shifts further to lower magnetic fields. A small bond between protons HM and Hl (IH z or less). Also, the quartet at about 2.4PPnl is the zoloton H 8. The doublet corresponding to proton H0 in 3.07 is proton H0 This is because it combines with proton HI[. Is there also a small connection with Groton H? However, based on the molecular model, the bond angle between these protons is approximately 1 Hz. Less. Irradiation of proton HH destroys doublet (by proton H0) ft and causes singlet term, which is also consistent with the 7,7-dichloro isomer structure.
Ｈｏの照射はプロトンＨ１！の共鳴において明らかな三重項（実際は二重項の二 重項）から二重項へと変化させる結果となる。Irradiation of Ho is proton H1! The triplet (actually doublet doublet) that is evident in the resonance of This results in a change from a doublet (multiplet) to a doublet.
脂肪族鎖がエキソ位に代わりてエンド位にある場合、プロトンＨ０はＨ！と結合 して３．０７の二重項の代わりに明らかな三重項（二重項の二重項）の共鳴を示 すであろう０分子モデルに基づけば、プロトンＨ０とＨ１間の結合角度はほぼ９ ０・でありそれゆえ非常に小さい結合を有するであろう。If the aliphatic chain is in the endo position instead of the exo position, the proton H0 becomes H! combine with shows an obvious triplet (doublet of doublets) resonance instead of a doublet at 3.07. Based on the zero molecule model that would exist, the bond angle between protons H0 and H1 is approximately 9. 0.0 and therefore will have very small coupling.
実施例４ ６．６−ゾクロロー２−（５−エトキシへブト−１−イル）ビシクロ（３，２， ０）へブタン−ツーオンおよび７，７−ゾクロロー２−（５−エトキシへブト− １−イル）ビシクロ（３，２，０）へブタン−６−オンのエキソ−およびエンド 異性体 実施例１の最初のグリニヤール反応に〉いて、１−クロロ−５−エトキシヘプタ ン５２．２ｒｍを５−メトキシ同族体に代えて用い、一連の反応を実施例１のよ うに行なう。得られた油状混合物を約１２５℃で約０．５ｍ圧にて蒸留する。最 大赤外吸収は。Example 4 6.6-zochloro-2-(5-ethoxyhebut-1-yl)bicyclo(3,2, 0) Hebutane-tuone and 7,7-zochloro-2-(5-ethoxyhebut- Exo- and endo-1-yl)bicyclo(3,2,0)butan-6-one isomer In the first Grignard reaction of Example 1, 1-chloro-5-ethoxyhepta The series of reactions was carried out as in Example 1, using 52.2rm in place of the 5-methoxy congener. Let's do it. The resulting oily mixture is distilled at about 125° C. and about 0.5 m pressure. most Large infrared absorption.
２９７０．２９３４，２８６９．１８０５．１４６２．１３７０゜１３４３．１ ２２４，１１５８，１１０６，１０８１，１０３０゜９７６．９６９，８４５， ８１６，７４２および６７４− でみられる。2970.2934, 2869.1805.1462.1370°1343.1 224,1158,1106,1081,1030゜976.969,845, 816, 742 and 674-.
異性体の分離は実施例３の方法で行なわれ、主にエキソ６．６−ジクロロ−２− （５−ヱトキシヘブドー１−イル）ビアクロ（３，２，０）へブタン−７−オン が得られる。Separation of isomers was carried out by the method of Example 3, mainly exo-6,6-dichloro-2- (5-ethoxyhebdol-1-yl)biaclo(3,2,0)hebutan-7-one is obtained.
実施例５ ６．６−ジクロロ−２−（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシクロ（３，２， ０）へブタン−７−オールのエンド性体 メタノール５０１Ｌｔ、水３０ゴおよび水酸化ナトリウム８ ｇｎ＞の溶液へ、 ベレット状の水素化ホウ素ナトリウム０．２ｇｍを１回で加える。エキソ６．６ −ジクロロ−２−（５−メトキシヘゲチル）ビシクロ（３，２，０）へブタン− ７−オン１ ｇｍを加え、反応混合物を４５℃で１０時間加熱する。次いで溶液 を水浴中で冷却し、濃塩酸を満願して溶液の−を１にする。次いで反応混合物を エーテ、Ｉ！／７５ ｘｌで３回抽出する。集めたエーテル抽出液を重炭酸ナト リウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去すると透明黄色 生成物０．４ｇｍが残り、これは最大赤外吸収は３４４７ （広い）、２９６０ ，２９３４，２８７３．２８５ｇ。Example 5 6.6-dichloro-2-(5-methoxyhept-1-yl)bicyclo(3,2, 0) Endomeric form of hebutan-7-ol To a solution of 501 liters of methanol, 30 grams of water and 8 grams of sodium hydroxide, Add 0.2 gm of sodium borohydride in pellet form in one portion. exo 6.6 -dichloro-2-(5-methoxyhegetyl)bicyclo(3,2,0)hebutane- 1 gm of 7-one is added and the reaction mixture is heated at 45° C. for 10 hours. Then the solution Cool in a water bath and bring the solution to -1 with concentrated hydrochloric acid. Then the reaction mixture Aete, I! Extract 3 times with /75 xl. The collected ether extract was diluted with sodium bicarbonate. and dry with sodium sulfate. Clear yellow color when the solvent is removed under reduced pressure 0.4 gm of product remains, which has a maximum infrared absorption of 3447 (broad), 2960 , 2934, 2873.285g.
２８２４．１４６２，１４１８，１３７５，１３３５，１２６３゜１１７８．１ １６３，１０９４，１０４２．９６２，９３６，９２０゜８５８．８４９，８４ ２および６８２Ｉ：ｍ−’で見られる。2824.1462, 1418, 1375, 1335, 1263°1178.1 163,1094,1042.962,936,920°858.849,84 2 and 682I: m-'.
７．７−ジクロロ−２−（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシクロ（３，２， ０） へブタン−６−オ７１１ｍに代えると７，７−ジクロロ−２−（５−メト キシヘプト−１−イル）ビシクロ（３，２，０）へブタン−６−オールが得られ 、これは非常に良く似た赤外スペクトルを有する。7.7-dichloro-2-(5-methoxyhept-1-yl)bicyclo(3,2, 0) Hebutane-6-o711m is replaced with 7,7-dichloro-2-(5-meth xyhept-1-yl)bicyclo(3,2,0)hebutan-6-ol is obtained. , which has a very similar infrared spectrum.
出発物質として実施例３のエキソ６．６−ジクロロ−２−（５−ヒドロキシヘプ ト−１−イル）ビシクロ（３，２，０）へ！タン−７−オンを用いると、エキソ ６．６−ジクロロ−２−（５−ヒドロキシ−ブト−１−イル）ビシクロ（３，２ ，０）へブタン−ツーオールが得られる。Exo-6,6-dichloro-2-(5-hydroxyheptin) from Example 3 was used as the starting material. to-1-yl) bicyclo(3,2,0)! When using tan-7-one, exo 6.6-dichloro-2-(5-hydroxy-but-1-yl)bicyclo(3,2 , 0) hebutane-twool is obtained.
実施例６ ６．６−ジクロロ゛−２−（５−エトキシへブドー１−イル）ビシクロ（３，３ ，０）オクタン−７−オンおよび８．８−シクロロー２−（５−メトキシへ！ト −１−イル）−７−ビシクロ（３，３，０）オクタン−７−オンのエキノーおよ びエンド−異性体および５−ヒトｃｘキシへブト−１−イル誘導体 実施例１で得られた異性体５１ｍをエーテル１００ゴに溶かした溶液を５００ ｍ／丸底ガラスフラスコへ入れる。ｐ−）リルスルホニルメチルニトロアミド６ ０ ｇｒｎをメタノール中水酸化カリウムと反応させると過剰のジアゾメタンが 発生する。反応を５０分分間性させ、その後氷酢酸を滴加して過剰のジアゾメタ ンを破壊する。溶液をエーテルで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧 下に除去すると橙色油状物が得られる。この油状物をシリカゲルクロマトグラフ ィカラムへ入れ；ヘキサンとエーテルの４＝１混液で溶出し、溶媒を蒸発すると 透明な液体として生成物を得る。最大赤外吸収は、２９５９゜２９３４．２８７ ３．２８５８，２８２０，１７６８，１４６２゜１４０４．１３７９．１３６６ ．１１９３，１１４５，１０９４゜９２３．８９７，７７８，７１３，６６３， ６５６および６５２ｃｒ１１″″１でみられる。Example 6 6.6-dichloro-2-(5-ethoxyhebdo-1-yl)bicyclo(3,3 ,0) octan-7-one and 8.8-cyclo2-(5-methoxy!to) -1-yl)-7-bicyclo(3,3,0)octan-7-one and and endo-isomers and 5-human cx xyhebut-1-yl derivatives A solution of 51 m of the isomer obtained in Example 1 dissolved in 100 g of ether was m/Pour into a round bottom glass flask. p-) Lylsulfonylmethyl nitramide 6 When 0 grn is reacted with potassium hydroxide in methanol, excess diazomethane is Occur. The reaction was allowed to stand for 50 minutes, then glacial acetic acid was added dropwise to remove excess diazometha. Destroy the unit. The solution is extracted with ether and dried over sodium sulfate. Remove solvent under vacuum Stripping down gives an orange oil. This oily substance is chromatographed on silica gel. into a column; elute with a 4=1 mixture of hexane and ether, and evaporate the solvent. Obtain the product as a clear liquid. The maximum infrared absorption is 2959°2934.287 3.2858, 2820, 1768, 1462°1404.1379.1366 ．． 1193,1145,1094゜923.897,778,713,663, Seen in 656 and 652cr11''1.
実施例３の分離方法により得られた個々の異性体をこの反応において置き換える と、相当する６、６−ジクロロ〜２−（５−メトキシへ！トー１−イル）ビシク ロ（３，３，０）オクタン−７−オンおよび８，８−シクロロー２−（５−メト キンヘプト−１−イル）ビシクロ（３，３，０）オクタン−７−オンのエキソ− およびエンド−異性体が得られる。The individual isomers obtained by the separation method of Example 3 are replaced in this reaction. and the corresponding 6,6-dichloro to 2-(5-methoxy!to-1-yl)bisic Lo(3,3,0)octan-7-one and 8,8-cyclo2-(5-meth quinhept-1-yl)bicyclo(3,3,0)octan-7-one exo- and endo-isomers are obtained.
実施例４の生成物をジアゾメタンと反応させると６．６−ジクロｃ１−２−（５ −ｘトキシー１−ヘゲチル）ビシクロ（３，３，０）オクタン−７−オンが得う レ、これを亜鉛と酢酸で脱塩素化すると２−（５−エトキシヘプト−１−イル） ビシクロ（３，３，０）オクタン−７−；にンが得られる。ＩＲ２９７１，２９ ３４，２８６０゜１７４２．１４８３，１４６２，１４０５，１３７０．１３４ ５゜１３３３．１３０１，１２４３，１２０２，１１６０，１１１１゜１０Ｂ２ ，９８２，９７７および７２２菌 。Reaction of the product of Example 4 with diazomethane yields 6,6-dichloroc1-2-(5 -x toxic 1-hegetyl)bicyclo(3,3,0)octan-7-one is obtained When this is dechlorinated with zinc and acetic acid, 2-(5-ethoxyhept-1-yl) is produced. Bicyclo(3,3,0)octane-7-; is obtained. IR2971,29 34,2860°1742.1483,1462,1405,1370.134 5゜1333.1301,1243,1202,1160,1111゜10B2 , 982, 977 and 722 bacteria.
エキソ６．６−ジクロロ−２−（５−メトキシヘブドー１−イル）ビシクロ（３ ，３，０）オクタン−７−オンを実施例２の方法により脱メチル化するとエキソ ６．６−ジクロロ−２−（５−ヒドロキシヘプト−１−イル）ビシクロ（３，３ ，０）オクタン−７−オンが得られる。最大赤外吸収は、約３４１６．２９５５ ゜２８６８．２８５６，１８０１．１４６２，１１３１，１１１８゜１０２９． ９８７，９６７．７４１および６７５ ｃｍ−’で生ずる。exo6,6-dichloro-2-(5-methoxyhebdol-1-yl)bicyclo(3 ,3,0) When octan-7-one is demethylated by the method of Example 2, exo 6.6-dichloro-2-(5-hydroxyhept-1-yl)bicyclo(3,3 ,0) octan-7-one is obtained. The maximum infrared absorption is approximately 3416.2955 ゜2868.2856, 1801.1462, 1131, 1118゜1029. 987,967.741 and 675 cm-'.
実施例７ ６．６−ジクロロ−２−（５−メトキシヘプト−１−イル〕−７−メチルピクク ロ（３，３，０）オクタン−７−オールおよび８，８−シクロロー２−（５−メ トキシヘプト−１−イＡ／） −７−メチルビシクロ（３，３，０）オクタン− ７−オールのエキソ−およびエンド−異性体 実施例１で得られた異性体混合物６ ｇｒｎを、ｐ−）リルスルホニルメチ〃ニ トロンアミド４５ ｇｒｎから発生するジアゾメタンのエーテル溶液４００−へ 加える。この反応を５時間進行させ、その後氷酢酸を滴加して過剰のジアゾメタ ンを中和する。エーテル溶液を重炭酸ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥 する。溶媒を減圧式に除くと橙色油状物が残る。Example 7 6.6-dichloro-2-(5-methoxyhept-1-yl)-7-methylpic Lo(3,3,0)octan-7-ol and 8,8-cyclo2-(5-methane) Toxyhept-1-iA/)-7-methylbicyclo(3,3,0)octane- Exo- and endo-isomers of 7-ol The isomer mixture 6 grn obtained in Example 1 was converted into p-)lylsulfonyl methane. To ether solution of diazomethane generated from thoronamide 45grn 400- Add. The reaction was allowed to proceed for 5 hours and then glacial acetic acid was added dropwise to remove the excess diazometha. Neutralize the effects. Wash the ethereal solution with sodium bicarbonate and dry with sodium sulfate. do. The solvent is removed in vacuo leaving an orange oil.
この油状物をヘキサンとエーテル中で７リカダルクロマトグラフイカラムへ入れ ４：１ヘキサン−エーテルで溶出すると生成物が透明な液体として得られる。最 大赤外吸収は、３４３０，２９３１，２８５６゜１６５８．１４６１，１３７９ ，１３６２．１３２８，１３２５゜１３１６．１２４４，１１９５，１１７３， １１６２．１０９３゜１０２７．９８４，９５０および９２３α−１でみられる 。This oil was placed in hexane and ether on a 7 Licadal chromatography column. Elution with 4:1 hexane-ether gives the product as a clear liquid. most Large infrared absorption is 3430,2931,2856°1658.1461,1379 ,1362.1328,1325゜1316.1244,1195,1173, 1162.1093° Found in 1027.984,950 and 923α-1 .
この反応において実施例３で得られた個々の異性体に置き換えると、６，６−ジ クロロ−２−（５−ヒドロキシヘプト−１−イル）−７−メチルビシクロ（３， ３，０）オクタン−７−オールおよび８，８−シクロロー２−（５−ヒドロキシ ヘプト−１−イル）−７−メチルビシクロ（３，３，０）オクタン−７−オール の相当するエキノーおよびエンド−異性体が得られ、エキソ−６，６−ジクロロ 異性体が主な生成物でちる・実施例８ ６．６−ジクロロ−２−（５−オキソヘプト−１−イル）ビシクロ（３，２，０ ）へブタン−７−オンおよび７．７−ジクロロ−２−（５−オキソヘプト−１− イル）ビシクロ（３，２，０）へブタン−６−オンのエキノーおよびエンド−異 性体 乾燥した１００ゴの三ツフラスコを加熱し窒素下で冷却し、その後最初に実施例 ２で得られた異性体混合物２．３９Ｗｒを加え、続いてジクロロメタン１７−を 加える。攪拌した反応混合物ヘビリジニウムジクロメー）６．４＃を一度に加え る。３時間後エーテル（４Ｘ５０ｄ）を加え、溶液を激しく振って沈でんしたク ロム酸塩中に入り込んだ生成物を溶かす・この溶液をシリカバ、トを有する焼結 したガラスフィルターを通してＰ遇する。ｐ液を水７５−次いでプライン７５ゴ で連続的に洗い、硫酸す） ＩＪウムで乾燥する。溶媒を減圧下に除くと透明な 黄色油状物が残る。５−オキソヘプト−１−イル生成物を溶離液として４：１ヘ キサン：エーテル（Ｖ／Ｖ ）を用いたシリカダルクロマトグラフィにより精製 する。生成物を含むフラクシ胃ンを気相クロマトグラフィで測定し、寄せ集め、 溶媒を減圧下で除去すると、透明な黄色油状物が残る。Substituting the individual isomers obtained in Example 3 in this reaction, the 6,6-di Chloro-2-(5-hydroxyhept-1-yl)-7-methylbicyclo(3, 3,0) octan-7-ol and 8,8-cyclo-2-(5-hydroxy hept-1-yl)-7-methylbicyclo(3,3,0)octan-7-ol The corresponding echino and endo-isomers of exo-6,6-dichloro Example 8 isomer-based product 6.6-dichloro-2-(5-oxohept-1-yl)bicyclo(3,2,0 ) hebutan-7-one and 7,7-dichloro-2-(5-oxohept-1- il) bicyclo(3,2,0)butan-6-one and endo-iso sexual body A dry 100g three-necked flask was heated and cooled under nitrogen, then the first example 2.39 Wr of the isomer mixture obtained in step 2 was added, followed by dichloromethane 17- Add. To the stirred reaction mixture, add 6.4 # of heridinium dichromate at once. Ru. After 3 hours, add ether (4 x 50d) and shake the solution vigorously to remove the precipitated liquid. Dissolve the products that have entered the romate. Sinter this solution with silica and P is passed through a glass filter. P solution was poured into 75 g of water and then 75 g of prine. Wash continuously with sulfuric acid and dry with IJum. When the solvent is removed under reduced pressure, a clear A yellow oil remains. The 5-oxohept-1-yl product was used as eluent in a 4:1 ratio. Purified by silica dal chromatography using xane:ether (V/V) do. The flux containing the product is measured by gas phase chromatography, collected, The solvent is removed under reduced pressure leaving a clear yellow oil.
実施例１３の方法にしたがって異性体を分離すると、主としてエキソ６．６−ジ クロロ異性体が得られる。When the isomers are separated according to the method of Example 13, mainly exo-6,6-di The chloroisomer is obtained.
最大赤外吸収は、２９３２．２８５９．１７９９．１７０７゜１６５３．１４５ ？、１４１０，１３７１．１２８９．１２６１゜１２２２．１１６１．１１１１ ，１０５１．１０２７，９６３゜９５３．９１５，８６２，８４３，８０３，７ ３３．および６７１ｃｍ−’でみられる。The maximum infrared absorption is 2932.2859.1799.1707°1653.145 ? ,1410,1371.1289.1261゜1222.1161.1111 ,1051.1027,963゜953.915,862,843,803,7 33. and 671 cm-'.
実施例１９ ６−クロロ−２−（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシクロ（３，２，０）へ ブタン−７−オンおよび７−クロロ−２−（５−メトキシヘプト−１−イル）ビ シクロ（３，２，Ｏ］ヘプタン−６−オンのエキソ−およびエンド−異性体 均等圧力滴下ロート、温度計および磁気攪拌機を備えた鷺素下の乾燥１００−三 ツ丸底フラスコへ、実＠例１で得られた異性体混合物（５ｇｆｆｌ）と２．２’ −アゾビスイソブチロニトリルの触１ｍ葉（５Ｗ）を加える。この攪拌溶液へ水 素化） ！ｊ −ｎ−ブチル錫（４，７１ｉ′Ｉｎ）を満願する。反応混合物を 水浴中で４０℃以下に保つ。添加完了後、アリコート試験が水素化物の消失を示 すまで、一般には約３時間後まで、３０℃にて攪拌する。次いで水３５ゴとエー テル７５−を加え、有機層を分離し、プライン５０−で洗す。Example 19 to 6-chloro-2-(5-methoxyhept-1-yl)bicyclo(3,2,0) Butan-7-one and 7-chloro-2-(5-methoxyhept-1-yl)bi Exo- and endo-isomers of cyclo(3,2,O]heptan-6-one Drying 100-3 under Sagimoto with equal pressure dropping funnel, thermometer and magnetic stirrer Into a round-bottomed flask, add the isomer mixture obtained in Example 1 (5 gffl) and 2.2' - Add 1 meter leaf (5W) of azobisisobutyronitrile. Add water to this stirred solution. Basic)! We request -n-butyltin (4,71i'In). reaction mixture Keep below 40°C in a water bath. After the addition is complete, an aliquot test shows the disappearance of hydride. The mixture is stirred at 30° C. until the mixture is completely dissolved, generally after about 3 hours. Next, water 35 Go and A Add Ter 75- and separate the organic layer and wash with Prine 50-.
硫酸す） ＩＪクムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去すると粗生成物がＴＡす、 これを溶離液として４：１ヘキサン：エーテル（マ／りを用いてシリカゲル上で クロマトグラフ（にかける。フラクシ璽ンを寄せ集め（ｖｐｃで測定）、溶媒を 減圧下に除くと生成物が透明無色油状物（２，５ｇＷＬ）として得られる。Sulfuric acid) Dry with IJ cum. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is TA This was purified on silica gel using 4:1 hexane:ether as eluent. Chromatograph (apply. Gather the flux filters (measured with VPC) and remove the solvent. Removal under reduced pressure gives the product as a clear colorless oil (2.5 g WL).
最大赤外吸収が、２９６０．２９３２，２８７１．２８５５゜１８０４．１４６ １．１４４８．１０３４，１０２３．９６８゜８１７．７４３，７０３．および ６７６ｍ−’でみられる―個々の異性体は実線ｆｌＪ３の方法で得られる。The maximum infrared absorption is 2960.2932, 2871.2855°1804.146 1.1448.1034,1023.968°817.743,703. and 676 m-' - the individual isomers are obtained by the method of solid line flJ3.
実施例１０ ６．６−シクロロー２−（５−ヒドロキシベント−１−イル）ビシクロ（３，２ ，０）へブタン−７−オンおよび異性体 磁気攪拌機を備えた窒素雰囲気下の乾燥５０〇−三ツフラスコへ、５−クロロペ ンタノール３６１ｍ トｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１７．６９ｍを加え る。ジメチルホルムアミド４〇−中にイミダゾール３９．６１ｍが懸濁している 液を攪拌溶液へ一回で加える。２０時ｒ、ｒｘ後、水１５０ゴとエーテル１００ −を加える。有際層を分離し、水１５０イとエーテル１００−を加える。肩［一 層を分離する。水層をエーテル７５−で３回抽出する。エーテル溶液をプライン １００ばて洗う。エーテル抽出液を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で容 量を減じると、（５−クロロ−１−ペンチルオキシ） （２，２−ジメチルエチ ル）ツメチルシランが得られる。最大赤外吸収：２９５４．２９２９．２８９５ ．２８５７，１４７０，１４６１゜１４４５．１４３４，１４０５．１３８Ｂ、 １３６０，１３１２゜１２９０．１２５６．１２１６．１１５３．１１０６．９ ８２゜９３８．９１１，８３６，８１２，７７６．７２７，６５７ｃｒｒＬ 。Example 10 6.6-cyclo2-(5-hydroxybent-1-yl)bicyclo(3,2 ,0) hebutan-7-one and isomers Add 5-chloropene to a dry 500°-three flask under nitrogen atmosphere with a magnetic stirrer. 361 m of ethanol and 17.69 m of t-butyldimethylsilyl chloride were added. Ru. 39.61m imidazole is suspended in dimethylformamide 40- Add the liquid in one portion to the stirred solution. 20 o'clock r, after rx, water 150 go and ether 100 Add -. Separate the outer layer and add 150 g of water and 100 g of ether. shoulder [one] Separate the layers. The aqueous layer is extracted three times with ether 75-. Prine ether solution Wash 100 times. The ether extracts were collected, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. When the amount is reduced, (5-chloro-1-pentyloxy) (2,2-dimethylethyloxy) ) methylsilane is obtained. Maximum infrared absorption: 2954.2929.2895 ．． 2857, 1470, 1461° 1445.1434, 1405.138B, 1360,1312゜1290.1256.1216.1153.1106.9 82°938.911,836,812,776.727,657crrL.
３− （５−Ｃ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシロキシ〕ベントー１−イ ル）シクロペンテンは実施例１の方法により調製される。粗生成物は減圧下でク ーグルロール法で処理し、続いて生成物を溶媒系として４：１ヘキサン：エーテ ル（ｖ／ｖ）ヲ用いたシリカゲルでクロマトグラフィにかける。フラクシ璽ンを 寄せ集め、溶媒を減圧下で除去すると無色透明の油状物が残る。3-(5-C(1,1-dimethylethyl)dimethylsiloxy)bentho-1-y ) Cyclopentene is prepared by the method of Example 1. The crude product was cooled under reduced pressure. - Gulurol method followed by 4:1 hexane:ether treatment of the product as solvent system. Chromatograph on silica gel using 100 ml (v/v). A flaxi seal The mixture is assembled and the solvent is removed under reduced pressure leaving a clear colorless oil.
無水エーテル７５ｄ中の前記生成物２７．４．９７３と亜鉛−輪の一組１９．４ ＃Ｌを、磁気攪拌機、還流冷却器および均等圧力満願ロートを備えた窒素雰囲気 下の５００−三ツフラスコへ入れる。Said product 27.4.973 in anhydrous ether 75d and a set of zinc-rings 19.4 #L in a nitrogen atmosphere equipped with a magnetic stirrer, a reflux condenser and an equal pressure funnel. Pour into the 500-three flask below.
トリクロロアセチルクロリド３７１ｍとオキシ塩化リン３０．６１ｍを含むエー テル溶液を２時間かけて攪拌溶液へ筺加する。反応混合物を２時間速流加熱し、 その後反応物を冷却し、亜鉛を戸去する。ｐ液を集め水と重炭酸ナトリウムを加 えて反応物を中和する。Ace containing 371m of trichloroacetyl chloride and 30.61m of phosphorus oxychloride. Add the solution to the stirred solution over a period of 2 hours. The reaction mixture was heated with rapid flow for 2 hours, The reaction is then cooled and the zinc removed. Collect the p solution and add water and sodium bicarbonate. to neutralize the reactants.
有機層を分離し、水層をエーテル３×７５−で抽出する。エーテル抽出液を集め て硫酸ナトリウムで乾燥し、容量を減圧下に減少すると粗製６，６−シブクロロ −２−（５−（（１，１−ジメチルエチル）ゾメチルシロキシ〕ベントー１−イ ル）ビシクロ（３，２，０）へブタン−７−オンが残る。油状物を減圧下にクー グルロール法で処理し、続いて４：１へキサン：エーテル（マ／マ）溶媒系を用 いてシリカダルによるクロマトグラフィにかける。フラクシ嘗ンを寄せ集め（ｖ ｐｃとＩＲで測定）、減圧下に溶媒を減らすと無色透明油状物が残る。The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with 3×75 portions of ether. Collect the ether extract The crude 6,6-sibuchloro -2-(5-((1,1-dimethylethyl)zomethylsiloxy)bentho-1-y ) bicyclo(3,2,0)butan-7-one remains. Cool the oil under reduced pressure. Gulurol method followed by a 4:1 hexane:ether (ma/ma) solvent system. and chromatography on silica dal. Gather together the flaxies (v (measured by PC and IR), and when the solvent is reduced under reduced pressure, a clear colorless oil remains.
４０チ弗化水素酸水溶液を５チ含有するアセトニトリル１００は中に前記生成物 １８．１１１？Ｆｔが溶解した液を室温で２時間攪拌し、その後反応物を水２０ 〇−とクロロホルム２００−に分配させる。水層を分離しクロロホルム５０−で ３回抽出する。有機層をプライン７５−で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下に容量を減らすと粗生成物が残る。この物質を２：１ヘキサン：エーテル（Ｖ ／マ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかける。フラクシ曹ンを寄せ集め 、溶媒を減圧下に除去すると、６，６−ゾクロロー２−（５−ヒドロキシシフト −１−イル）ビシクロ（３，２，０）へブタン−７−オンおよび７．７−ジクロ ロ−２−（ｓ−ヒドロキシベント−１−イル）ピシクＯ（３，２，０）へブタン −６−オンの無色透明油状物が残る。前者の生成物のエキソ形を実施例３の方法 により単離する。100% of acetonitrile containing 5% of 40% hydrofluoric acid aqueous solution was added to the product. 18.111? The solution in which Ft was dissolved was stirred at room temperature for 2 hours, and then the reaction product was dissolved in water for 20 hours. Distribute between 〇- and chloroform 200-. Separate the aqueous layer and add chloroform 50- Extract 3 times. The organic layer was washed with Prine 75-, dried over sodium sulfate, and vacuum Reduce the volume to the bottom and the crude product remains. This material was mixed with 2:1 hexane:ether (V /Ma) on silica gel chromatography. Gather the Fraxi Caons , removing the solvent under reduced pressure yields 6,6-zochloro-2-(5-hydroxy shifted -1-yl)bicyclo(3,2,0)butan-7-one and 7,7-dichloro rho-2-(s-hydroxybent-1-yl)pisic O(3,2,0)hebutane A clear colorless oil of -6-one remains. The exo form of the former product was prepared using the method of Example 3. Isolate by
最大赤外吸収： ３４４０．２９３５．２８６４．１８０３゜１６５０．１４６ ５．１４１０．１２４７．１１６０．１０７３゜１０５０ 、９３０．７５０． ７３５ オよ（Ｆ ６１０ｃｔｎ−’。Maximum infrared absorption: 3440.2935.2864.1803°1650.146 5.1410.1247.1160.1073゜1050, 930.750. 735 Oh (F 610ctn-'.
５ｉｌ給例１１ ６．６−ジプロモー２−（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシクロ（３，２， ０）へブタン−７−オンおよび７．７−ジプロモー２−（５−メトキシへブドー ｌ−イル）ビシクロ［３，２，０１へブタン−６−オンのエキソ−およびエンド −異性体 均等圧力滴下ロート、撹拌機および冷却器を備えた乾燥５００ｓｄＥ頚丸底フラ スコへ、窒素下にトリブロモ酢酸３４．３Ｊｍを加える。次いで三臭化リン４１ ．５ｐｙｎを撹拌しながら満願する。反応はガスを発生しながら２時間で終了し 、粗臭化トリブロモアセチルを約７５℃で１０ｍＫて蒸留する。5il pay example 11 6.6-dipromo2-(5-methoxyhept-1-yl)bicyclo(3,2, 0) hebutan-7-one and 7,7-dipromo-2-(5-methoxyhebdo) l-yl)bicyclo[3,2,01butan-6-one exo- and endo -isomer Dry 500sdE neck round bottom flask with equal pressure dropping funnel, stirrer and cooler Add 34.3 Jm of tribromoacetic acid to the SC under nitrogen. Then phosphorus tribromide 41 ．． Add 5 pyn while stirring. The reaction completed in 2 hours while producing gas. , crude tribromoacetyl bromide is distilled at about 75° C. and 10 mK.
不活性雰囲気下で磁気攪拌機、還流冷却器および均等圧力滴下ロートを備えた５ ｏｏ−三頚丸底フラスコへ、亜鉛−銅の−ａ６．５Ｊ１ｍおよびエーテル１００ ゴ中に溶けた３−（５−メトキシヘプト−１−イル）シクロペンテン１５１ｍを 加える。臭化トリブロモアセチル１５．１１１ｍとオキシ塩化リン（１５，６９ ｆｉ）がエーテル１００ＷＬｔに溶けた溶液を、攪拌している溶液へ１時間かけ て満願するとジブロモケテンが発生する。5 equipped with a magnetic stirrer, reflux condenser and equal pressure dropping funnel under an inert atmosphere. oo-to three-necked round bottom flask, zinc-copper-a6.5J1m and ether 100 151 m of 3-(5-methoxyhept-1-yl)cyclopentene dissolved in Add. Tribromoacetyl bromide 15.111m and phosphorus oxychloride (15,69 fi) dissolved in ether 100WLt was added to the stirring solution for 1 hour. Dibromoketene is generated when it is fully applied.
反応物を還流加熱し、気相クロマトグラフィで証明されるように出発物質がもは や存在しなくなるまで攪拌を続ける。過剰のジブロモケテンとオキシ塩化リンを 水を満願して破壊する。粗生成物を濾過し、Ｅ液をＰＨ７になるまで１００−１ ラインと１００ｓｄ重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗う。有機層を再びプライン１ ００−で洗い、硫酸す） ＩＪウムで乾燥する。The reaction was heated to reflux until no more starting material was present as evidenced by gas phase chromatography. Continue stirring until no more particles are present. Excess dibromoketene and phosphorus oxychloride Pray for water and destroy it. Filter the crude product and boil solution E at 100-1 until pH 7. Wash the lines with 100 sd saturated sodium bicarbonate solution. Pline the organic layer again Wash with 00- and dry with sulfuric acid and IJum.
溶媒を減圧下に除去すると茶色の液体が残る。この物質を減圧下にクーグルロー ル法で処理し、続いて溶離液として４：ｌヘキサン：エーテル（マ／ｖ） を用 いたシリカゲルクロマトグラフィにかける。フラクシ璽ンを寄せ集め（気相クロ マトグラフィにより測定）、溶媒を減圧下に除去すると透明な油状物が残る。The solvent is removed under reduced pressure leaving a brown liquid. This material was removed under reduced pressure by Kugellow. method, followed by using 4:l hexane:ether (ma/v) as eluent. Apply to silica gel chromatography. Gather together the Flaxi Seals (vapor phase black) (determined by chromatography), the solvent is removed under reduced pressure leaving a clear oil.
実施ｇ１１２ ６．６−ジフルオロ−２−（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシクロ（３，２ ，０）へブタン−７−オンおよび７，７−ジフルオロ−２−（５−メトキシヘプ ト−１−イル）ビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプタン−６−オンのエキソ−およびエ ンド−異性体 ２５０ゴ三頚フラスコへクロロジフルオロ酢酸５０１ｍを加える。フラスコを水 浴中で冷やし攪拌し、この間に三臭化リン１１６．７Ｊ！ｍを５分間かけてゆっ くり加える。反応が終了し続いて２時間還流した後、塩化クロロジフルオロアセ チルが氷冷した受器に無色液体として留出する。Implementation g112 6.6-difluoro-2-(5-methoxyhept-1-yl)bicyclo(3,2 , 0) hebutan-7-one and 7,7-difluoro-2-(5-methoxyhep Exo- and etho-1-yl)bicyclo[3,2,O]heptan-6-one isomer Add 501 m of chlorodifluoroacetic acid to a 250 mm three-necked flask. water flask Cool and stir in a bath, during which time 116.7 J of phosphorus tribromide! m for 5 minutes Add. After the reaction was completed and refluxed for 2 hours, chlorodifluoroacetyl chloride was added. It will be distilled out as a colorless liquid in an ice-cooled receiver.
不活性３囲２下の乾燥２５０−三強丸底フラスコへ亜鉛−鵡の一組９．７１／ｍ と無水エーテル８ｏゴとを加える。エーテル２〇−中の塩化クロロジフルオロア セチル１５．１１ｍを攪拌溶液へ満願し、エーテルジフルオロケテン単量体を水 浴で冷やした受器へ留出する。この留出液へエーテル２〇−中の３−（５−メト キシヘプト−１−イル）シクロペンテンｘｓｉｍを加える。反応物を１時間攪拌 し、その後冷水５〇−を加える。この溶液を飽和重炭酸す） リウム７５−で洗 う。有機層を分難し、プライン７５ゴで洗い、硫酸す） ＩＪウムで乾燥する。Drying under inert 3 enclosure 2 250-3 strong round bottom flask with zinc-parrot one set 9.71/m and 80g of anhydrous ether. Chlorodifluorochloride in ether 20- Add 15.11 m of cetyl to the stirred solution and add the ether difluoroketene monomer to the water. Distill into a receiver cooled in a bath. To this distillate, 3-(5-method) in ether 20- Add xyhept-1-yl)cyclopentene xsim. Stir the reaction for 1 hour Then add 50 ml of cold water. This solution was washed with saturated bicarbonate (75). cormorant. Separate the organic layer, wash with Prine 75, dry with sulfuric acid and IJum.
溶媒を減圧下に除去すると緑色の油状物が残る。生成物を減圧下にクーグルロー ル法で処理し、溶媒系として４：１ヘキサン：エーテル（マ／マ）ヲ用いたシリ カゲルクロマトグラフィにかける。クラクシ１ンを寄せ集め（ｖｐｃで測定）、 減圧下に溶媒を除去すると透明な明黄色油状物が残る。最大赤外吸収は次のとこ ろで見られる：２９２１．２８４７．２６８９．２６６９，２６５０，２６４５ ゜２６３６．２６２１．２６０９．２５２８．２５１７．２５１０１２５０６． １？７１，１４５７．１３７３．１３５８，１２８０゜１１９３．１１６０．１ １２６．１０９２．９６８，９１１゜８３８．７７５，７１５．６５０．および ６４６ｃｍ−’。The solvent is removed under reduced pressure leaving a green oil. Cooglerot the product under reduced pressure Silica processed using the 4:1 hexane:ether (ma/ma) solvent system. Apply Kagel chromatography. A collection of Kraksin 1 (measured with VPC), Removal of the solvent under reduced pressure leaves a clear light yellow oil. The maximum infrared absorption is Viewed at: 2921.2847.2689.2669, 2650, 2645 ゜2636.2621.2609.2528.2517.251012506. 1?71,1457.1373.1358,1280°1193.1160.1 126.1092.968,911°838.775,715.650. and 646cm-'.
抗腫瘍試験 化合物をサーモン試論〔キャンサー レス・リポ−） （Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｇ 、 Ｒｅｐｏｒｔ） ６５ ： １ ：１９８１ ］において様々な腫瘍に対し 試験する。すなわち、代表的試験において、ＣＲＯＷ−５（チャイニーズハムス ターの卵巣）細胞系の４０．４３および４５コロニーを含む３枚のプレートをエ キソ６，６−ジクロロ−２−（５−ヒドロキシヘプト−１−イル）ビシクロ（３ ，２，０）へブタン−７−オン１０ ｍｃｌの溶液を用すてインキ為ベートする 。被験コロニーの全てが死滅した。対照物は全て生き残った。antitumor test Salmon trial of compounds (Cancer Reg) , Report) 65:1:1981] for various tumors. test. That is, in a representative test, CROW-5 (Chinese hams Empty three plates containing 40, 43 and 45 colonies of the ovarian) cell line. xo-6,6-dichloro-2-(5-hydroxyhept-1-yl)bicyclo(3 , 2,0) Bate the ink using a solution of 10 mcl of hebutan-7-one. . All of the test colonies died. All controls survived.
ウォーカー２５６う、トの癌肉腫に対する試験において、１０ 細胞を腹腔内に 投与し、ラットを１〜５日に毎日腹腔的処理する。エキソ６．６−ジクロロ−２ −（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシクロ（３，２，０）へブタン−７−オ ンを落花生油に溶かす。In a test for Walker 256 carcinosarcoma, 10 cells were intraperitoneally administered. and rats are treated intraperitoneally daily on days 1-5. exo6,6-dichloro-2 -(5-methoxyhept-1-yl)bicyclo(3,2,0)butan-7-o Dissolve the nuts in peanut oil.
未処理の対照う、トは平均８．０日生きた。油中０２０％ポリエチレングリコー ル４００で処理したう、トは８．５日生きた。薬を１１／に９与えられたう。Untreated control dogs lived an average of 8.0 days. 020% polyethylene glycol in oil The animals treated with Le 400 lived for 8.5 days. I was given medicine on 11/9.
トは１２．５日生き、有意な長さである。They live for 12.5 days, which is a significant length.
脱ハロゲン化 Ａ、冷却器を倫え７’Ｃ１００１Ｒｔ−〇丸底フラスコへ、６．６−ジクロロ− ２−（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシクロ（３，３，０）オクタン−７− オンまたは８，８−ジクロロ−７−オン異性体（４５，９Ｊｉｍ）を加える。溶 液を迅気攪拌機で攪拌し、粉末亜鉛金１５ （９２１ｍ ）と氷酸＠ （３１２ ｄ）を加え、Ｓａを６時間還流し、その間白色Ｚ ｎＣＺ２が溶液から沈でんす る。溶液を濾過し、ＮａＨＣＯ３で洗い、エーテルで３回抽出する。エーテル抽 出液を集め硫酸ナトリウムで乾燥する。得られた黄色油状物をシリカゲルクロマ トグラフィにかけ、３：１ヘキサン：エーテルで溶出する。フラクシ曹ンを集め 、２−（５−／トキシヘゾトー１−イル）ビシクロ（３，３，０）オクタン−７ −オンを無色透明油状物として得る。ＩＲ： ２９２Ｂ、２８５３．２Ｂ２８． １７４０゜１４６０．１４０２，１７３５．１１５８．１１２２．ｌ０９３゜１ ０５０．１０３５．９６０．７４０鋼 。Dehalogenation A. Add condenser to 7'C1001Rt-〇 round bottom flask, 6.6-dichloro- 2-(5-methoxyhept-1-yl)bicyclo(3,3,0)octane-7- one or the 8,8-dichloro-7-one isomer (45,9Jim). melt Stir the liquid with a quick stirrer and add powdered zinc gold 15 (921 m) and glacial acid @ (312 m). d) and refluxed Sa for 6 hours, during which time white ZnCZ2 precipitated from the solution. Ru. The solution is filtered, washed with NaHCO3 and extracted three times with ether. Ether drawing Collect the liquid and dry with sodium sulfate. The resulting yellow oil was chromatographed on silica gel. Elute with 3:1 hexane:ether. Collect the Flakshi Cason , 2-(5-/toxyhezoto-1-yl)bicyclo(3,3,0)octane-7 -one is obtained as a clear colorless oil. IR: 292B, 2853.2B28. 1740°1460.1402, 1735.1158.1122. l093゜1 050.1035.960.740 steel.
Ｂ、亜鉛−銅触媒（３，９ｆｉ）を蒙素雰囲気下に咋醒（１００＊ｔ）中Ｋ ６ ．６− ／りｎｏ −２−（５−／ ）キシヘット−１−イル）ビシクロ（３， ２，０）へブタン−ツーオン（２１１ｍ 、 ６モル）が溶解している攪拌溶液 へ力Ωえる。B. Zinc-copper catalyst (3,9fi) in a monoxide atmosphere (100*t) K 6 ．． 6-/rino-2-(5-/)xyhet-1-yl)bicyclo(3, Stirred solution in which 2,0) hebutane-tuone (211m, 6 mol) is dissolved I can feel the power.
溶液を室温で１時間攪拌し、次いで１３時間還流し、その後混合物を焼結ガラス ロートに通して濾過し、エーテル溶液をＮＪＬ ２ ＳＯ４で乾燥する。溶媒を 減圧下に除去すると粗生成物が残る。シリカゲルクロマトグラフィにかけると２ −（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシクロ（３，２，０）へブタン−７−オ ン（１，２ｇｍ）が得られる。The solution was stirred at room temperature for 1 hour, then refluxed for 13 hours, after which the mixture was poured into a sintered glass. Filter through a funnel and dry the ethereal solution with NJL 2 SO4. solvent Removal under reduced pressure leaves the crude product. When applied to silica gel chromatography, 2 -(5-methoxyhept-1-yl)bicyclo(3,2,0)butan-7-o (1.2 gm) is obtained.
ＩＲ： ２９５９．２９３３．２８５９．２８２０．１？７８゜１４６１．１４ ０６．１３８６．１３１６．１３０３．１２６０゜１２３６．１１９７．１１５ ４．１０９１．１０２４，９２１゜８６２．８１９α。IR: 2959.2933.2859.2820.1?78゜1461.14 06.1386.1316.1303.1260゜1236.1197.115 4.1091.1024,921°862.819α.
Ｃ，６，６−ジクロロ−２−（５−メトキシへ！トー１−イル）ビシクロ（３， ３，０）オクタン−７−オールを脱ハロゲン化すると２−（５−メトキシヘプト −１−イル）ビシクロ（３，３，０）オクタン−７−オールが得られる。C,6,6-dichloro-2-(5-methoxy!to-1-yl)bicyclo(3, Dehalogenation of 3,0)octan-7-ol produces 2-(5-methoxyhept -1-yl)bicyclo(3,3,0)octan-7-ol is obtained.
ＩＲ： ３５０１．２９６０．２９３２．２８５６，２８２２゜２７３６．１６ ５７，１６３８．１６３５，１４６１．１３７４゜１３０３．１２６１．１２４ ８．１２４６．１２３９．１１６１゜１１３２．１０９３．１０３７．９９８， ９６３，９４３゜９２０．７５０，７２４および６９０儂 。IR: 3501.2960.2932.2856, 2822゜2736.16 57,1638.1635,1461.1374゜1303.1261.124 8.1246.1239.1161゜1132.1093.1037.998, 963,943°920.750,724 and 690°.
Claims (18)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55029083A | 1983-11-08 | 1983-11-08 | |
| US550290 | 1983-12-30 | ||
| US567172 | 1995-12-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61500550A true JPS61500550A (en) | 1986-03-27 |
Family
ID=24196540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50430384A Pending JPS61500550A (en) | 1983-11-08 | 1984-11-08 | halobicycloalkanone |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61500550A (en) |
| ZA (1) | ZA848741B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016515112A (en) * | 2013-03-11 | 2016-05-26 | ビーシーエス ビジネス コンサルティング サービス ピーティーイー エルティーディー．Ｂｃｓ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｐｔｅ Ｌｔｄ． | Synthesis method |
-
1984
- 1984-11-08 JP JP50430384A patent/JPS61500550A/en active Pending
- 1984-11-08 ZA ZA848741A patent/ZA848741B/en unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016515112A (en) * | 2013-03-11 | 2016-05-26 | ビーシーエス ビジネス コンサルティング サービス ピーティーイー エルティーディー．Ｂｃｓ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｐｔｅ Ｌｔｄ． | Synthesis method |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA848741B (en) | 1985-07-31 |
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