JPS6141357B2 - - Google Patents
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- JPS6141357B2 JPS6141357B2 JP53081116A JP8111678A JPS6141357B2 JP S6141357 B2 JPS6141357 B2 JP S6141357B2 JP 53081116 A JP53081116 A JP 53081116A JP 8111678 A JP8111678 A JP 8111678A JP S6141357 B2 JPS6141357 B2 JP S6141357B2
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Description
本発明は一般式
〔式中、R1は置換フエニル基、シクロアルキル
基、メルカプト低級アルキル基または（低級アル
カノイルメルカプト）低級アルキル基を示す。置
換フエニル基における置換基は低級アルキレンジ
オキシ基、カルボキシル基または
The present invention is based on the general formula [In the formula, R 1 represents a substituted phenyl group, a cycloalkyl group, a mercapto lower alkyl group or a (lower alkanoylmercapto) lower alkyl group. The substituent in the substituted phenyl group is a lower alkylenedioxy group, carboxyl group or
【式】を示す。
R2は水素原子またはベンゾイル基を示す。
Ｚは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分
枝のアルキレンを示す。
尚式〔〕に示されている化合物のR1におけ
る低級アルキル基または低級アルキレン基とは炭
素原子１〜４を有する直鎖または分枝のものをい
う。以下の説明においてはR1、R2はこれらのす
べての基を含むものとする。以下同じ。〕で表わ
されるチアゾリジン誘導体およびその塩類、なら
びにこれらの化合物からなる血圧降下剤として有
用なものである。
本発明化合物〔〕は、例えば次のＡ、Ｂ、
Ｃ、Ｄのような方法で合成される。
(A) 一般式
R3−Ｓ−Ｚ−CO−Ｘ 〔〕
〔式中、R3はベンゾイル基を示し、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。以下同じ。〕で示される化合物
と一般式
〔式中、R4は前記R1に示される基と同一の基を
示すがそのうち、式〔〕よりR1を除いた基
に於ては、−CO−Ｚ−Ｓ−R2は−Ｈで置換さ
れたものを示す。〕で示される化合物から、シ
ヨツテンバウマン反応等の一般的方法により一
般式
で示される本発明化合物を得ることができる。
次いで、この生成物〔〕を塩酸、パラトルエ
ンスルホン酸などの酸処理、水酸化ナトリウ
ム、アンモニアなどのアルカリ処理または、パ
ラジウム−炭素などによる接触還元などの方法
により一般式〔〕においてR2が水素原子で
ある本発明化合物を得ることができる。尚生成
物中のジアスレオマーは、分別再結晶、クロマ
トグラフイーなどの一般的方法により分離、精
製される。
(B) 一般式
R3−Ｓ−Ｚ−COOH 〔〕
で表わされる化合物と前記化合物〔〕とを混
合酸無水物法により反応させ本発明化合物
〔〕を得ることができる。
(C) 一般式
Ｙ−Ｚ−CO−Ｘ 〔〕
〔式中、ＸおよびＹは同一かまたは異なるハロ
ゲン原子を示す。〕で表わされる化合物と前記
化合物〔〕を前記Ａの方法に従つてシヨツテ
ンバウマン反応を行ない、一般式
〔式中、R5は前記R1に示される基と同一の基を
示すが、そのうち式〔〕よりR1を除いた基
に於ては、−Ｓ−R2は−Ｙで置換されたものを
示す。〕で表わされる生成物を得る。次いで、
この生成物〔〕にベンジルメルカプタン、チ
オ酢酸またはチオ安息香酸のカリウムなどの塩
を反応させることにより本発明化合物〔〕を
得ることができる。
(D) 一般式
で表わされる化合物を例えばヨードで酸化する
ことにより本発明化合物を得ることができる。
上記のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄの方法により合成した一
般式〔〕で示される本発明化合物は、必要に応
じてナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミ
ニウム、アンモニウム、ジエチルアミンやトリエ
タノールアミンなどの医薬として慣用される塩と
することができる。尚本発明化合物〔〕は１個
またはそれ以上の不整炭素原子を有するので立体
異性体が存在する。これらはいずれも本発明化合
物の範囲に包含される。以下に実施例を示す。
実施例 １
（4R）−３−〔（2S）−Ｓ−ベンゾイル−３−メル
カプト−２−メチルプロパノイル、〕−２−
（３・４−メチレンジオキシフエニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸の製造
（4R）−２−（３・４−メチレンジオキシフエ
ニル）−４−チアゾリジンカルボン酸（融点172〜
174℃（分解））7.6ｇ（0.03モル）およびトリエ
チルアミン6.1ｇ（0.06モル）を無水アセトン140
mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら（2S）−Ｓ−ベ
ンゾイル−３−メルカプト−２−メチルプロパノ
イルクロリド7.3ｇ（0.03モル）を滴下する。滴
下終了後、氷冷下１時間、さらに室温で１時間撹
拌する。酢酸1.7ml（0.03モル）を加え、沈殿物
を濾別する。濾液を減圧濃縮し、得られた油状物
を酢酸エチル80mlに溶解する。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後、減
圧濃縮して標記化合物13.5ｇ（収率98％）を得
る。
融点52〜56℃
〔α〕２５ Ｄ＋98.8゜（ｃ＝1.0、メタノール）
IR（nujol、cm-1、以下特記なき限り同じ）
1730、1650、1610、1480、1440、1230、1030、
910
実施例 ２
（4R）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロパノイル〕−２−（３・４−メチレンジオ
キシフエニル）−４−チアゾリジンカルボン酸
の製造
（4R）−３−〔（2S）−Ｓ−ベンゾイル−３−メ
ルカプト−２−メチルプロパノイル〕−２−（３・
４−メチレンジオキシフエニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸4.6ｇ（0.01モル）をメタノール
30mlに溶解し、濃アンモニア水45mlを加え、室温
で1.5時間撹拌する。アンモニアおよびメタノー
ルを減圧留去後、酢酸エチルで洗浄する。水層を
濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱
水後、減圧濃縮して油状物3.4ｇを得る。この油
状物をシリカゲルカラムクロマトにより精製して
標記化合物2.9ｇ（収率82％）を得る。
融点46〜50℃
〔α〕２５ Ｄ＋105.2゜（ｃ＝1.0、メタノール）
IR 1720、1610、1460
実施例 ３
２・2′−（フエニル−１・４−イレン）ビス
〔（4R）−３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプ
トプロパノイル）−４−チアゾリジンカルボン
酸〕の製造
２・2′−（フエニル−１・４−イレン）ビス
〔（4R）−４−チアゾリジンカルボン酸、〕（融点
168〜171℃（分解））6.8ｇ（0.02モル）およびト
リエチルアミン8.1ｇ（0.08モル）を無水アセト
ン100mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらＳ−ベン
ゾイル−３−メルカプトプロパノイルクロリド
9.2ｇ（0.04モル）を滴下する。実施例１と同様
に操作して標記化合物10.3ｇ（収率71％）を得
る。
融点72〜76℃
〔α〕２５ Ｄ＋135゜（ｃ＝1.0、メタノール）
IR 1720、1650、1625、1203、910
実施例 ４
２・2′−（フエニル−１・４−イレン）ビス
〔（4R）−３−（３−メルカプトプロパノイル）
−４−チアゾリジンカルボン酸〕の製造
２・2′−（フエニル−１・４−イレン）ビス
〔（4R）−３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト
プロパノイル）−４−チアゾリジンカルボン酸〕
7.2ｇ（0.01モル）をメタノール40mlに溶解し、
濃アンモニア水80mlを加え、実施例２と同様に操
作して標記化合物4.1ｇ（収率79％）を得る。
融点82〜86℃
〔α〕２５ Ｄ＋144゜（ｃ＝1.0、メタノール）
IR 1726、1630、1410、1200
実施例 ５
（4R）−３−〔（2S）−Ｓ−ベンゾイル−３−メル
カプト−２−メチルプロパノイル〕−２−シク
ロヘキシル−４−チアゾリジンカルボン酸の製
造
（4R）−２−シクロヘキシル−４−チアゾリジ
ンカルボン酸（融点198〜200℃（分解））6.5ｇ
（0.03モル）およびトリエチルアミン9.1ｇ（0.09
モル）を無水アセトン150mlに溶解し、氷冷下撹
拌しながら（2S）−Ｓ−ベンゾイル−３−メルカ
プト−２−メチルプロパノイルクロリド7.3ｇ
（0.03モル）を滴下する。実施例１と同様に操作
して油状物11.8ｇを得る。この油状物をシリカカ
ゲルカラムクロマトにより精製して標記化合物
10.2ｇ（収率81％）を得る。
IR（neat、cm-1）1740、1658、1610、1415、
1208、914
ジシクロヘキシルアミン塩
融点128〜133.5℃
〔α〕２５ Ｄ−56.5゜（ｃ＝1.0、メタノール）
IR 1660、1630、1452、1203、915
元素分析値C21H27NO4S2・C12H23Nとして
計算値：Ｃ、65.75；Ｈ、8.36；Ｎ、4.65
実験値：Ｃ、65.85；Ｈ、8.41；Ｎ、4.59
実施例 ６
（4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３−
メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−４−
チアゾリジンカルボン酸の製造
（4R）−３−〔（2S）−Ｓ−ベンゾイル−３−メ
ルカプト−２−メチルプロパノイル〕−２−シク
ロヘキシル−４−チアゾリジンカルボン酸のジシ
クロヘキシルアミン塩3.0ｇ（0.005モル）をメタ
ノール20mlに溶解し、濃アンモニア水30mlを加
え、実施例２と同様に操作して標記化合物1.2ｇ
（収率76％）を得る。
〔α〕２５ Ｄ−72.2゜（ｃ＝1.0、メタノール）
IR（neat、cm-1）2860、2580、1740、1610、
1420、1240
実施例 ７
（4R）−２−（Ｓ−アセチル−２−メルカプトエ
チル）−３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト
プロパノイル）−４−チアゾリジンカルボン酸
−ＡおよびＢの製造
（4R）−２−（Ｓ−アセチル−２−メルカプト
エチル）−４−チアゾリジンカルボン酸（融点159
℃（分解））23.5ｇ（0.1モル）およびトリエチル
アミン41.7ml（0.3モル）を無水アセトン800mlに
溶解し、氷冷下撹拌しながらＳ−ベンゾイル−３
−メルカプトプロパノイルクロリド22.9ｇ（0.1
モル）を滴下する。実施例１と同様に操作して油
状物37.1ｇを得る。この油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトにより精製後、エタノール−エーテル
中ジシクロヘキシルアミン9.1ｇ（0.05モル）を
反応させ、標記化合物Ａのジシクロヘキシルアミ
ン塩16.4ｇ（収率27％）およびＢのジシクロヘキ
シルアミン塩14.0ｇ（収率23％）を得る。[Formula] is shown. R 2 represents a hydrogen atom or a benzoyl group. Z represents straight-chain or branched alkylene having 1 to 3 carbon atoms. The lower alkyl group or lower alkylene group in R 1 of the compound represented by the formula [] refers to a straight chain or branched group having 1 to 4 carbon atoms. In the following description, R 1 and R 2 include all of these groups. same as below. ] Thiazolidine derivatives and their salts, as well as antihypertensive agents comprising these compounds, are useful. The compound of the present invention [] is, for example, the following A, B,
It is synthesized by the methods shown in C and D. (A) General formula R 3 -S-Z-CO-X [] [In the formula, R 3 represents a benzoyl group, and X represents a halogen atom. same as below. ] Compounds and general formula [In the formula, R 4 represents the same group as the group shown in R 1 above, but in the group in which R 1 is removed from the formula [], -CO-Z-S-R 2 is -H indicates what has been replaced with . ] From the compound represented by the general formula The compound of the present invention represented by can be obtained.
Next, this product [] is treated with an acid such as hydrochloric acid or para-toluenesulfonic acid, an alkali treatment such as sodium hydroxide or ammonia, or catalytic reduction with palladium on carbon, etc. to convert R 2 to hydrogen in the general formula []. Compounds of the present invention which are atoms can be obtained. The diathreomer in the product is separated and purified by common methods such as fractional recrystallization and chromatography. (B) The compound of the present invention [] can be obtained by reacting a compound represented by the general formula R 3 -S-Z-COOH [] with the above compound [] by a mixed acid anhydride method. (C) General formula Y-Z-CO-X [] [In the formula, X and Y represent the same or different halogen atoms. The compound represented by [In the formula, R 5 represents the same group as the group shown in R 1 above, but in the group excluding R 1 from the formula [], -S-R 2 is substituted with -Y show something ] is obtained. Then,
The compound of the present invention can be obtained by reacting this product with a salt such as benzyl mercaptan, thioacetic acid or potassium thiobenzoic acid. (D) General formula The compound of the present invention can be obtained by oxidizing the compound represented by, for example, with iodine. The compound of the present invention represented by the general formula [] synthesized by the above methods A, B, C, and D can be used as a pharmaceutical commonly used as sodium, potassium, calcium, aluminum, ammonium, diethylamine, triethanolamine, etc. It can be used as salt. Since the compound of the present invention [ ] has one or more asymmetric carbon atoms, stereoisomers exist. All of these are included within the scope of the compounds of the present invention. Examples are shown below. Example 1 (4R)-3-[(2S)-S-benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl,]-2-
Production of (3,4-methylenedioxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid (4R)-2-(3,4-methylenedioxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid (melting point 172~
7.6 g (0.03 mol) of triethylamine (174°C (decomposed)) and 6.1 g (0.06 mol) of triethylamine were added to 140 g of anhydrous acetone.
ml, and 7.3 g (0.03 mol) of (2S)-S-benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl chloride was added dropwise while stirring under ice cooling. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling and further stirred at room temperature for 1 hour. Add 1.7 ml (0.03 mol) of acetic acid and filter off the precipitate. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the resulting oil is dissolved in 80 ml of ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 13.5 g (yield: 98%) of the title compound. Melting point 52-56℃ [α] 25 D +98.8゜ (c = 1.0, methanol) IR (nujol, cm -1 , the same below unless otherwise specified) 1730, 1650, 1610, 1480, 1440, 1230, 1030,
910 Example 2 Production of (4R)-3-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-(3,4-methylenedioxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid (4R) -3-[(2S)-S-benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-(3.
4.6 g (0.01 mol) of 4-methylenedioxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid was dissolved in methanol.
Dissolve in 30 ml, add 45 ml of concentrated ammonia water, and stir at room temperature for 1.5 hours. After distilling off ammonia and methanol under reduced pressure, the mixture is washed with ethyl acetate. The aqueous layer is made acidic with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 3.4 g of an oil. This oil is purified by silica gel column chromatography to obtain 2.9 g (82% yield) of the title compound. Melting point 46-50℃ [α] 25 D +105.2゜ (c=1.0, methanol) IR 1720, 1610, 1460 Example 3 2・2'-(phenyl-1,4-ylene)bis[(4R)- Production of 3-(S-benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid] 2,2'-(phenyl-1,4-ylene)bis[(4R)-4-thiazolidinecarboxylic acid,]( melting point
Dissolve 6.8 g (0.02 mol) of 168-171°C (decomposition) and 8.1 g (0.08 mol) of triethylamine in 100 ml of anhydrous acetone, and add S-benzoyl-3-mercaptopropanoyl chloride while stirring under ice cooling.
Add 9.2 g (0.04 mol) dropwise. The same procedure as in Example 1 was carried out to obtain 10.3 g (yield 71%) of the title compound. Melting point 72-76°C [α] 25 D +135° (c = 1.0, methanol) IR 1720, 1650, 1625, 1203, 910 Example 4 2,2'-(phenyl-1,4-ylene)bis[(4R )-3-(3-mercaptopropanoyl)
-4-thiazolidinecarboxylic acid] Production of 2,2'-(phenyl-1,4-ylene)bis[(4R)-3-(S-benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid]
Dissolve 7.2g (0.01mol) in 40ml of methanol,
Add 80 ml of concentrated aqueous ammonia and proceed in the same manner as in Example 2 to obtain 4.1 g (yield 79%) of the title compound. Melting point 82-86°C [α] 25 D +144° (c=1.0, methanol) IR 1726, 1630, 1410, 1200 Example 5 (4R)-3-[(2S)-S-benzoyl-3-mercapto-2 -Methylpropanoyl]-2-Cyclohexyl-4-thiazolidinecarboxylic acid production (4R)-2-cyclohexyl-4-thiazolidinecarboxylic acid (melting point 198-200℃ (decomposition)) 6.5g
(0.03 mol) and triethylamine 9.1 g (0.09
mol) in 150 ml of anhydrous acetone, and while stirring under ice cooling, 7.3 g of (2S)-S-benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl chloride was added.
(0.03 mol) was added dropwise. Proceed as in Example 1 to obtain 11.8 g of an oily substance. This oil was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
Obtain 10.2 g (81% yield). IR (neat, cm -1 ) 1740, 1658, 1610, 1415,
1208, 914 Dicyclohexylamine salt Melting point 128-133.5℃ [α] 25 D -56.5゜ (c=1.0, methanol) IR 1660, 1630, 1452, 1203, 915 Elemental analysis value C 21 H 27 NO 4 S 2・C 12 As H 23 N Calculated value: C, 65.75; H, 8.36; N, 4.65 Experimental value: C, 65.85; H, 8.41; N, 4.59 Example 6 (4R)-2-Cyclohexyl-3-[(2S)- 3-
Mercapto-2-methylpropanoyl]-4-
Production of thiazolidinecarboxylic acid (4R)-3-[(2S)-S-benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-cyclohexyl-4-thiazolidinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt 3.0 g (0.005 mol) was dissolved in 20 ml of methanol, 30 ml of concentrated ammonia water was added, and the same procedure as in Example 2 was carried out to obtain 1.2 g of the title compound.
(yield 76%). [α] 25 D -72.2° (c = 1.0, methanol) IR (neat, cm -1 ) 2860, 2580, 1740, 1610,
1420, 1240 Example 7 Production of (4R)-2-(S-acetyl-2-mercaptoethyl)-3-(S-benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid-A and B (4R )-2-(S-acetyl-2-mercaptoethyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid (melting point 159
℃ (decomposition)) and 41.7 ml (0.3 mol) of triethylamine were dissolved in 800 ml of anhydrous acetone, and S-benzoyl-3 was dissolved under stirring under ice cooling.
- Mercaptopropanoyl chloride 22.9g (0.1
mol) dropwise. Proceed as in Example 1 to obtain 37.1 g of oil. After purifying this oil by silica gel column chromatography, it was reacted with 9.1 g (0.05 mol) of dicyclohexylamine in ethanol-ether, resulting in 16.4 g (yield 27%) of the title compound A dicyclohexylamine salt and 14.0 g dicyclohexylamine salt B. (yield 23%).
【表】
実施例 ８
（4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−（３
−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸−ＡおよびＢの製造
(i) 実施例７で得られた（4R）−２−（Ｓ−アセ
チル−２−メルカプトエチル）−３−（Ｓ−ベン
ゾイル−３−メルカプトプロパノイル）−４−
チアゾリジンカルボン酸−Ａのジシクロヘキシ
ルアミン塩12ｇ（0.02モル）をメタノール60ml
に溶解し、濃アンモニア水100mlを加え、実施
例２と同様に操作して標記化合物A3.5ｇ（収
率63％）を得る。
(ii) 実施例７で得られた（4R）−２−（Ｓ−アセ
チル−２−メルカプトエチル）−３−（Ｓ−ベン
ゾイル−３−メルカプトプロパノイル）−４−
チアゾリジンカルボン酸−Ｂのジシクロヘキシ
ルアミン塩12ｇ（0.02モル）をメタノール60ml
に溶解し、濃アンモニア水100mlを加え、実施
例２と同様に操作して標記化合物B2.9ｇ（収率
52％）を得る。[Table] Example 8 (4R)-2-(2-mercaptoethyl)-3-(3
-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid-A and B (i) (4R)-2-(S-acetyl-2-mercaptoethyl)-3-(S-benzoyl) obtained in Example 7 -3-mercaptopropanoyl)-4-
Add 12 g (0.02 mol) of dicyclohexylamine salt of thiazolidinecarboxylic acid-A to 60 ml of methanol.
Add 100 ml of concentrated aqueous ammonia and proceed in the same manner as in Example 2 to obtain 3.5 g (yield: 63%) of the title compound A. (ii) (4R)-2-(S-acetyl-2-mercaptoethyl)-3-(S-benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-4- obtained in Example 7
Add 12 g (0.02 mol) of dicyclohexylamine salt of thiazolidinecarboxylic acid-B to 60 ml of methanol.
Add 100 ml of concentrated aqueous ammonia and proceed in the same manner as in Example 2 to obtain 2.9 g of the title compound B (yield:
52%).
【表】【table】
【表】
(a) シリカゲル、酢酸エチル−ベンゼン−エ
タノール−酢酸（14：14：1：2)
実施例 ９
（4R）−２−（Ｓ−アセチル−２−メルカプトエ
チル）−３−〔（2S）−Ｓ−ベンゾイル−３−メ
ルカプト−２−メチルプロパノイル〕−４−チ
アゾリジンカルボン酸−ＡおよびＢの製造
（4R）−２−（Ｓ−アセチル−２−メルカプト
エチル）−４−チアゾリジンカルボン酸23.5ｇ
（0.1モル）およびトリエチルアミン41.7ml（0.3モ
ル）を無水アセトン800mlに溶解し、氷冷下撹拌
しながら、Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト−２
−メチルプロパノイルクロリド24.3ｇ（0.1モ
ル）を滴下する。実施例１と同様に操作して油状
物52.9ｇを得る。この油状物をシリカゲルカラム
クロマトにより精製後、エタノール−エーテル中
ジシクロヘキシルアミン10ｇ（0.055モル）を反
応させ、標記化合物Ａのジシクロヘキシルアミン
塩13.1ｇ（収率21％）およびＢのジシクロヘキシ
ルアミン塩15.6ｇ（収率25％）を得る。[Table] (a) Silica gel, ethyl acetate-benzene-ethanol-acetic acid (14:14:1:2)
Example 9 (4R)-2-(S-acetyl-2-mercaptoethyl)-3-[(2S)-S-benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid-A and Production of B (4R)-2-(S-acetyl-2-mercaptoethyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid 23.5g
(0.1 mol) and 41.7 ml (0.3 mol) of triethylamine were dissolved in 800 ml of anhydrous acetone, and while stirring under ice cooling, S-benzoyl-3-mercapto-2
- 24.3 g (0.1 mol) of methylpropanoyl chloride are added dropwise. Proceed as in Example 1 to obtain 52.9 g of oil. After purifying this oil by silica gel column chromatography, it was reacted with 10 g (0.055 mol) of dicyclohexylamine in ethanol-ether, resulting in 13.1 g (yield 21%) of the dicyclohexylamine salt of the title compound A and 15.6 g (yield 21%) of the dicyclohexylamine salt of B ( Yield: 25%).
【表】
実施例 10
（4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａお
よびＢの製造
(i) 実施例９で得られた（4R）−２−（Ｓ−アセ
チル−２−メルカプトエチル）−３−〔（2S）−
Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト−２−メチル
プロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸
−Ａのジシクロヘキシルアミン塩12.5ｇ（0.02
モル）をメタノール80mlに溶解し、濃アンモニ
ア水130mlを加え、実施例２と同様に操作して
標記化合物A4.4ｇ（収率75％）を得る。
(ii) 実施例９で得られた（4R）−２−（Ｓ−アセ
チル−２−メルカプトエチル）−３−〔（2S）−
Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト−２−メチル
プロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂのジシクロヘキシルアミン塩12.5ｇ（0.02
モル）をメタノール80mlに溶解し、濃アンモニ
ア水130mlを加え、実施例２と同様に操作して
標記化合物B4.2ｇ（収率71％）を得る。[Table] Example 10 (4R)-2-(2-mercaptoethyl)-3-
Production of [(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid-A and B (i) (4R)-2-(S-acetyl-2- obtained in Example 9) Mercaptoethyl)-3-[(2S)-
12.5 g (0.02
mol) in 80 ml of methanol, add 130 ml of concentrated aqueous ammonia, and proceed in the same manner as in Example 2 to obtain 4.4 g (yield: 75%) of the title compound A. (ii) (4R)-2-(S-acetyl-2-mercaptoethyl)-3-[(2S)- obtained in Example 9
12.5 g (0.02
Mol) was dissolved in 80 ml of methanol, 130 ml of concentrated aqueous ammonia was added, and the procedure was repeated in the same manner as in Example 2 to obtain 4.2 g (yield: 71%) of the title compound B.
【表】
実施例 11
（4R）−３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト
プロパノイル）−２−（２−カルボキシフエニ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸の製造
（4R）−２−（２−カルボキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸（融点141〜141.5℃（分
解））7.6ｇ（0.03モル）、炭酸水素ナトリウム10.1
ｇ（0.12モル）、水140ml、エーテル40mlの混合溶
液に、氷冷下撹拌しながらＳ−ベンゾイル−３−
メルカプトプロパノイルクロリド7.1ｇ（0.031モ
ル）を滴下する。滴下終了後、氷冷下30分間、さ
らに室温で30分間撹拌する。反応液から水層を分
取し、濃塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水後、減圧濃縮して標記化合物9.6ｇ（収率
72％）を得る。
融点115〜120℃（酢酸エチル−ベンゼン）
〔α〕２５ Ｄ＋171.8゜（ｃ＝1.0、メタノール）
IR 1711、1655、1256、1208、912
元素分析値C21H19NO6S2・3/4C6H6として
計算値：Ｃ、60.76；Ｈ、4.70；Ｎ、2.78
実験値：Ｃ、60.87；Ｈ、4.74；Ｎ、2.80
実施例 12
（4R）−２−（２−カルボキシフエニル）−３−
（３−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸の製造
（4R）−３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプ
トプロパノイル）−２−（２−カルボキシフエニ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸4.5ｇ（0.01モ
ル）を濃アンモニア水20mlに溶解し室温で１時間
撹拌する。実施例２と同様に操作して標記化合物
2.8ｇ（収率81％）を得る。
融点207〜208℃（分解）（メタノール−酢酸エチ
ル）
〔α〕２５ Ｄ＋236.5゜（ｃ＝0.6、メタノール）
IR 1712、1654、1304、1261、1210、910
元素分析値C14H15NO5S2として
計算値：Ｃ、49.25；Ｈ、4.43；Ｎ、4.10
実験値：Ｃ、49.41；Ｈ、4.45；Ｎ、4.13
本発明化合物〔〕およびその塩類の優れた降
圧作用は、以下に説明するように公知化合物と本
発明化合物との薬理作用の比較結果から明らかで
ある。生物学的に不活性なデカペプチドであるア
ンジオテンシンを活性なオクタペプチドである
アンジオテンシンに転換させるアンジオテンシ
ン変換酵素を阻害する薬物は高血圧の治療薬とな
り得ることが明らかにされている。このことか
ら、上記酵素阻害を指標として、降圧剤の薬理作
用を調べた。
薬理試験例 １
アンジオテンシン変換酵素活性の測定法として
は、滴出、平滑筋収縮作用または正常動物での血
圧上昇作用を指標として測定する生物学的検定法
および動物の肺臓或は他の組織より分離精製した
酵素を用いて化学的に検定する方法とがあるが、
invivoでのアンジオテンシンからアンジオテン
シンへの変換を知るには前者の方法が有利であ
ることが明らかにされている。従つて本実験では
アンジオテンシン作用後に生じるモルモツト摘
出回腸収縮作用を指標とする方法を用いた。
アンジオテンシン変換酵素阻害効果測定法
常法に準じてモルモツト摘出回腸標本を作成
し、30℃に加温したタイロード液20mlを含む臓器
浴に懸垂させ、95％O2＋５％CO2ガスを通気させ
つつ、10分間隔でアンジオテンシン（最終濃度
0.1μｇ/ml）を添加し、発生する収縮力をFDピ
ツクアツプ（日本光電、ST−1T−Ｈ）を介し90
秒間レクチコーダー（日本光電）に記録した。
被検薬物はアンジオテンシン添加の５分前に
作用させた。
アンジオテンシン変換酵素阻害効果は下記の式
より求めた。
Ａ−Ｂ／Ａ×100
Ａ：薬物作用前のアンジオテンシンの収縮強度
Ｂ：薬物作用後のアンジオテンシンの収縮強度
また、モルモツト回腸収縮作用を有するブラジ
キニンを分解する酵素即ちキニン分解酵素がが
アンジオテンシン変換酵素と同一であることか
ら、アンジオテンシンの代りにブラジキニン
（0.005μｇ/ml）を収縮物質として用い、被検薬
物のブラジキニン収縮増強効果を上述の方法で検
定した。
実験結果は表１に示す。
被検薬物は全てアンジオテンシンの収縮作用
を抑制し、またブラジキニンの収縮作用を増強す
る。
薬理試験例 ２
アンジオテンシン変換酵素活性の測定法とし
て、Biochem.Pharmacol.、20．1637（1971）の
分光光度法を用いて測定した。原理は基質にヒプ
リル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシン（HHL）
を用いて、家兎肺から抽出したアンジオテンシン
変換酵素と反応させると馬尿酸が遊離し、この遊
離した馬尿酸の吸光度を測定するものである。
アンジオテンシン変換酵素阻害効果測定法
下記の反応条件で反応させた。
100ｍＭ リン酸緩衝液（PH8.3）
300ｍＭ 塩化ナトリウム
５ｍＭ HHL
10-3〜10-9M 酵素阻害剤
５ｍＵ 酵素液
上記溶液0.25mlを37℃、30分間反応させたの
ち、1N塩酸0.25mlを加えて反応を止め、酢酸エ
チル1.5mlを加えて馬尿酸を抽出し、酢酸エチル
層1.0mlをとつて蒸発乾固したのち、水1.0mlを加
え、波長228nｍにて吸光度を測定する。
アンジオテンシン変換降素の阻害効果は下記の
式より求めた。
化合物の阻害率＝Ａ−Ｂ／Ａ×100
Ａ：反応液の吸光度
Ｂ：反応液に化合物を加えた場合の吸光度
アンジオテンシン変換酵素を50％阻害するに要す
る化合物の濃度（IC50）
１×10-3Mから１×10-9Mまでの各濃度の化合
物を加えて反応させ、各濃度における阻害率を上
記式より求め酵素活性を50％阻害するに要する化
合物の濃度（IC50）を計算した。
実験結果は表２に示す。
次に試験に使用した化合物を示す。
本発明化合物
化合物Ａ：（4R）−３−〔（2S）−３−メルカプ
ト−２−メチルプロパノイル〕−２−（３・４
−メチレンジオキシフエニル）−４−チアゾ
リジンカルボン酸
化合物Ｂ：（4R）−２−シクロヘキシル−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸
化合物Ｃ：（4R）−２−（２−メルカプトエチ
ル）−３−（３−メルカプトプロパノイル）−
４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
化合物Ｄ：（4R）−２−（２−メルカプトエチ
ル）−３−（３−メルカプトプロパノイル）−
４−チアゾリジンカルボン酸−Ｂ
化合物Ｅ：（4R）−２−（２−メルカプトエチ
ル）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカル
ボン酸−Ａ
化合物Ｆ：（4R）−２−（２−メルカプトエチ
ル）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカル
ボン酸−Ｂ
公知化合物
化合物Ｚ：（4R）−３−〔（2S）−３−メルカプ
ト−２−メチルプロパノイル〕−４−チアゾ
リジンカルボン酸[Table] Example 11 Production of (4R)-3-(S-benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-2-(2-carboxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid (4R)-2-(2- carboxyphenyl)-4-
Thiazolidinecarboxylic acid (melting point 141-141.5°C (decomposed)) 7.6g (0.03mol), sodium hydrogen carbonate 10.1
(0.12 mol), S-benzoyl-3-
7.1 g (0.031 mol) of mercaptopropanoyl chloride is added dropwise. After the dropwise addition is complete, stir for 30 minutes under ice cooling and then at room temperature for 30 minutes. The aqueous layer is separated from the reaction solution, acidified with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 9.6 g of the title compound (yield:
72%). Melting point 115-120°C (ethyl acetate-benzene) [α] 25 D +171.8° (c = 1.0, methanol) IR 1711, 1655, 1256, 1208, 912 Elemental analysis value C 21 H 19 NO 6 S 2・3 /4C 6 H 6 Calculated value: C, 60.76; H, 4.70; N, 2.78 Experimental value: C, 60.87; H, 4.74; N, 2.80 Example 12 (4R)-2-(2-carboxyphenyl) -3-
Production of (3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid (4R)-3-(S-benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-2-(2-carboxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid 4.5g (0.01 mol) was dissolved in 20 ml of concentrated ammonia water and stirred at room temperature for 1 hour. The title compound was prepared in the same manner as in Example 2.
Obtain 2.8 g (81% yield). Melting point 207-208℃ (decomposition) (methanol - ethyl acetate) [α] 25 D +236.5゜ (c = 0.6, methanol) IR 1712, 1654, 1304, 1261, 1210, 910 Elemental analysis value C 14 H 15 NO 5 As 2 Calculated value: C, 49.25; H, 4.43; N, 4.10 Experimental value: C, 49.41; H, 4.45; N, 4.13 The excellent antihypertensive action of the compound of the present invention [] and its salts is explained below. This is clear from the results of comparing the pharmacological actions of known compounds and the compound of the present invention. It has been shown that drugs that inhibit angiotensin-converting enzyme, which converts the biologically inactive decapeptide angiotensin to the active octapeptide angiotensin, can be used to treat hypertension. Based on this, the pharmacological effects of antihypertensive drugs were investigated using the enzyme inhibition as an indicator. Pharmacological test example 1 Methods for measuring angiotensin converting enzyme activity include biological assays that measure dripping, smooth muscle contraction, or blood pressure increase in normal animals as indicators, and angiotensin-converting enzyme activity that is isolated from animal lungs or other tissues. There is a chemical assay method using purified enzyme, but
It has been revealed that the former method is advantageous for understanding the conversion of angiotensin to angiotensin in vivo. Therefore, in this experiment, a method was used in which the contraction of the guinea pig's isolated ileum, which occurs after the action of angiotensin, was used as an index. Angiotensin-converting enzyme inhibition effect measurement method A guinea pig isolated ileum specimen was prepared according to a conventional method, suspended in an organ bath containing 20 ml of Tyrode's solution heated to 30°C, and 95% O 2 + 5% CO 2 gas was aerated. angiotensin (final concentration) at 10 minute intervals.
0.1 μg/ml) and the generated contractile force was measured using an FD pickup (Nihon Kohden, ST-1T-H).
The time was recorded on a second recticcorder (Nihon Kohden). The test drug was applied 5 minutes before the addition of angiotensin. The angiotensin converting enzyme inhibitory effect was determined using the following formula. A-B/A×100 A: Contraction strength of angiotensin before drug action B: Contraction strength of angiotensin after drug action In addition, the enzyme that degrades bradykinin, which has the effect of contracting the guinea pig ileum, ie, kinin-degrading enzyme, is angiotensin-converting enzyme. Since they are the same, bradykinin (0.005 μg/ml) was used as a contractile substance instead of angiotensin, and the bradykinin contractility enhancing effect of the test drug was assayed by the method described above. The experimental results are shown in Table 1. All of the tested drugs inhibit the contractile action of angiotensin and enhance the contractile action of bradykinin. Pharmacological test example 2 As a method for measuring angiotensin converting enzyme activity, Biochem.Pharmacol., 20 . 1637 (1971) using the spectrophotometric method. The principle is that hipryl-L-histidyl-L-leucine (HHL) is used as a substrate.
When it is reacted with angiotensin-converting enzyme extracted from rabbit lung, hippuric acid is liberated, and the absorbance of the liberated hippuric acid is measured. Method for measuring angiotensin-converting enzyme inhibition effect The reaction was carried out under the following reaction conditions. 100mM phosphate buffer (PH8.3) 300mM Sodium chloride 5mM HHL 10 -3 - 10 -9 M Enzyme inhibitor 5mU Enzyme solution After reacting 0.25ml of the above solution at 37°C for 30 minutes, add 0.25ml of 1N hydrochloric acid. Stop the reaction, add 1.5 ml of ethyl acetate to extract hippuric acid, take 1.0 ml of the ethyl acetate layer, evaporate to dryness, add 1.0 ml of water, and measure the absorbance at a wavelength of 228 nm. The inhibitory effect of angiotensin-converted hypothermia was determined using the following formula. Inhibition rate of compound = AB/A x 100 A: Absorbance of reaction solution B: Absorbance when compound is added to reaction solution Concentration of compound required to inhibit angiotensin converting enzyme by 50% (IC 50 ) 1 x 10 Add and react compounds at various concentrations from -3 M to 1×10 -9 M, calculate the inhibition rate at each concentration using the above formula, and calculate the concentration of the compound required to inhibit enzyme activity by 50% (IC 50 ). did. The experimental results are shown in Table 2. Next, the compounds used in the test are shown. Compounds of the present invention Compound A: (4R)-3-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-(3.4
-methylenedioxyphenyl)-4-thiazolidinecarboxylic acid Compound B: (4R)-2-cyclohexyl-3-
[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid Compound C: (4R)-2-(2-mercaptoethyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-
4-thiazolidinecarboxylic acid-A Compound D: (4R)-2-(2-mercaptoethyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-
4-thiazolidinecarboxylic acid-B Compound E: (4R)-2-(2-mercaptoethyl)-3-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid-A Compound F :(4R)-2-(2-mercaptoethyl)-3-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid-B Known compound Compound Z: (4R)-3- [(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid
【表】【table】
【表】【table】
【表】
するに要する化合物の濃度
以上の薬理試験から明らかなように本発明化合
物〔〕は降圧剤として有用なものである。その
場合、現在一般に行なわれているように、場合に
より利尿剤と組合わせることができる。その投与
形態としては経口投与または非経口投与のいずれ
でもよく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐
剤、注射剤などが治療用製剤として挙げられる。
これらの製剤は、特に高血圧の処置の際には通常
の充てん剤のほかに、更に抗高血圧剤たとえばレ
セルピン、α−メチルドーパ、グアネチジン、ク
ロニジンまたはヒドラジンなどを含有できる。ま
た投与量は症状、投与方法等により異なるが、通
常１日１〜5000mgであり好ましくは１日10〜1000
mgを１回または数回に分けて投与することができ
る。
次に製剤についてその組成を例示する。
(1) 内服用剤
(イ) 錠剤
（4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−
４−チアゾリジンカルボン酸 30mg
乳 糖 150mg
結晶セルロース 50mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg
計 240mg
（4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
30mg
乳 糖 150mg
結晶セルロース 50mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg
計 240mg
（4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−
４−チアゾリジンカルボン酸 150mg
乳 糖 60mg
結晶セルロース 30mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg
計 250mg
（4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
150mg
乳 糖 60mg
結晶セルロース 30mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg
計 250mg
本錠剤は通常行なわれているフイルムコー
テイングを行なつても差支えなく、更に糖衣
を行なうこともできる。
(ロ) 顆粒剤
（4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−
４−チアゾリジンカルボン酸 30mg
ポリビニルピロリドン 25mg
乳 糖 385mg
ヒドロキシプロピルセルロース 50mgタルク 10mg
計 500mg
（4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
30mg
ポリビニルピロリドン 25mg
乳 糖 385mg
ヒドロキシプロピルセルロース 50mgタルク 10mg
計 500mg
(ハ) 散剤
（4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−
４−チアゾリジンカルボン酸 30mg
乳 糖 500mg
デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg
計 1000mg
（4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
30mg
乳 糖 500mg
デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg
計 1000mg
（4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−
４−チアゾリジンカルボン酸 300mg
乳 糖 230mg
デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg
計 1000mg
（4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
300mg
乳 糖 230mg
デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg
計 1000mg
(ニ) カプセル剤
（4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−メ
ルカプト−２−メチルプロパノイル〕−４−
チアゾリジンカルボン酸 30mg
乳 糖 102mg
結晶セルロース 56mgコロイダルシリカ ２mg
計 190mg
（4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
30mg
乳 糖 102mg
結晶セルロース 56mgコロイダルシリカ ２mg
計 190mg
（4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−
４−チアゾリジンカルボン酸 30 mg
グリセリン 349.98mgパラオキシ安息香酸ブチル 0.02mg
計 380 mg
（4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
30 mg
グリセリン 349.98mgパラオキシ安息香酸ブチル 0.02mg
計 380 mg
(2) 注射薬
(イ) （4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）
−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸水溶液
（PH6.5〜7.0）で１ml中に１〜30mg含む。
(ロ) （4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３
−〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロ
パノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−
Ａ水溶液（PH6.5〜7.0）で１ml中１〜30mg含
む。[Table] Concentration of Compound Required for Compound Concentration As is clear from the above pharmacological tests, the compound of the present invention [ ] is useful as an antihypertensive agent. In that case, it may optionally be combined with a diuretic, as is currently common practice. The administration form may be either oral or parenteral administration, and therapeutic preparations include tablets, capsules, granules, powders, suppositories, and injections.
In addition to the usual fillers, especially in the treatment of hypertension, these preparations can also contain antihypertensive agents such as reserpine, alpha-methyldopa, guanethidine, clonidine or hydrazine. The dosage varies depending on symptoms, administration method, etc., but is usually 1 to 5000 mg per day, preferably 10 to 1000 mg per day.
mg can be administered in one or several divided doses. Next, the composition of the preparation will be illustrated. (1) Oral medication (a) Tablet (4R)-2-cyclohexyl-3-[(2S)-3
-Mercapto-2-methylpropanoyl]-
4-thiazolidinecarboxylic acid 30mg Lactose 150mg Crystalline cellulose 50mg Carboxymethylcellulose calcium 7mg Magnesium stearate 3mg Total 240mg (4R)-2-(2-mercaptoethyl)-3-
[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid-A
30mg Lactose 150mg Crystalline cellulose 50mg Carboxymethyl cellulose calcium 7mg Magnesium stearate 3mg Total 240mg (4R)-2-Cyclohexyl-3-[(2S)-3
-Mercapto-2-methylpropanoyl]-
4-thiazolidinecarboxylic acid 150mg Lactose 60mg Crystalline cellulose 30mg Carboxymethylcellulose calcium 7mg Magnesium stearate 3mg Total 250mg (4R)-2-(2-mercaptoethyl)-3-
[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid-A
150mg Lactose 60mg Crystalline Cellulose 30mg Calcium Carboxymethyl Cellulose 7mg Magnesium Stearate 3mg Total 250mg These tablets can be coated with a film as usual, and can also be coated with sugar. (b) Granules (4R)-2-cyclohexyl-3-[(2S)-3
-Mercapto-2-methylpropanoyl]-
4-thiazolidinecarboxylic acid 30mg Polyvinylpyrrolidone 25mg Lactose 385mg Hydroxypropyl cellulose 50mg Talc 10mg Total 500mg (4R)-2-(2-mercaptoethyl)-3-
[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid-A
30mg Polyvinylpyrrolidone 25mg Lactose 385mg Hydroxypropyl cellulose 50mg Talc 10mg Total 500mg (c) Powder (4R)-2-Cyclohexyl-3-[(2S)-3
-Mercapto-2-methylpropanoyl]-
4-thiazolidinecarboxylic acid 30mg Lactose 500mg Starch 440mg Colloidal silica 30mg Total 1000mg (4R)-2-(2-mercaptoethyl)-3-
[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid-A
30mg Lactose 500mg Starch 440mg Colloidal Silica 30mg Total 1000mg (4R)-2-Cyclohexyl-3-[(2S)-3
-Mercapto-2-methylpropanoyl]-
4-thiazolidinecarboxylic acid 300mg Lactose 230mg Starch 440mg Colloidal silica 30mg Total 1000mg (4R)-2-(2-mercaptoethyl)-3-
[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid-A
300mg Lactose 230mg Starch 440mg Colloidal silica 30mg Total 1000mg (d) Capsule (4R)-2-cyclohexyl-3-[(2S)-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-
Thiazolidinecarboxylic acid 30mg Lactose 102mg Crystalline cellulose 56mg Colloidal silica 2mg Total 190mg (4R)-2-(2-mercaptoethyl)-3-
[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid-A
30mg Lactose 102mg Crystalline Cellulose 56mg Colloidal Silica 2mg Total 190mg (4R)-2-Cyclohexyl-3-[(2S)-3
-Mercapto-2-methylpropanoyl]-
4-thiazolidinecarboxylic acid 30 mg Glycerin 349.98 mg Butyl paraoxybenzoate 0.02 mg Total 380 mg (4R)-2-(2-mercaptoethyl)-3-
[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid-A
30 mg Glycerin 349.98 mg Butyl paraoxybenzoate 0.02 mg Total 380 mg (2) Injection (a) (4R)-2-cyclohexyl-3- [(2S)
-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid aqueous solution (PH6.5-7.0) containing 1-30 mg per ml. (b) (4R)-2-(2-mercaptoethyl)-3
-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid-
A aqueous solution (PH6.5-7.0) contains 1-30mg per ml.
Claims (1)
基、メルカプト低級アルキル基または（低級アル
カノイルメルカプト）低級アルキル基を示す。置
換フエニル基における置換基は低級アルキレンジ
オキシ基、カルボキシル基または
【式】を示す。R2は水素 原子またはベンゾイル基を示す。Ｚは１〜３個の
炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを
示す。〕で表わされる化合物およびその塩類。 ２ 一般式 〔式中、R1は置換フエニル基、シクロアルキル
基、メルカプト低級アルキル基または（低級アル
カノイルメルカプト）低級アルキル基を示す。置
換フエニル基における置換基は低級アルキレンジ
オキシ基、カルボキシル基または
【式】を示す。R2は水素 原子またはベンゾイル基を示す。Ｚは１〜３個の
炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを
示す。〕で表わされる化合物およびその塩類を主
成分とする血圧降下剤。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 1 represents a substituted phenyl group, a cycloalkyl group, a mercapto lower alkyl group or a (lower alkanoylmercapto) lower alkyl group. The substituent in the substituted phenyl group represents a lower alkylenedioxy group, a carboxyl group or [Formula]. R 2 represents a hydrogen atom or a benzoyl group. Z represents straight-chain or branched alkylene having 1 to 3 carbon atoms. ] and its salts. 2 General formula [In the formula, R 1 represents a substituted phenyl group, a cycloalkyl group, a mercapto lower alkyl group or a (lower alkanoylmercapto) lower alkyl group. The substituent in the substituted phenyl group represents a lower alkylenedioxy group, a carboxyl group or [Formula]. R 2 represents a hydrogen atom or a benzoyl group. Z represents straight-chain or branched alkylene having 1 to 3 carbon atoms. ] A hypotensive agent whose main ingredients are a compound represented by the following and its salts.
Priority Applications (17)
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| JP8111678A JPS557255A (en) | 1978-07-03 | 1978-07-03 | Thiazolidine derivative |
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| AU45444/79A AU528115B2 (en) | 1978-04-08 | 1979-03-23 | Antihypertensive 4-thiazolidine/carboxylic acids |
| SE7902910A SE434943B (en) | 1978-04-08 | 1979-04-02 | 4-thiazolidin carboxylic acid |
| GB7911642A GB2018248B (en) | 1978-04-08 | 1979-04-03 | Antihypertensive 4 thiazolidine carboxylic acids |
| CH3226/79A CH649293A5 (en) | 1978-04-08 | 1979-04-05 | DERIVATIVES OF 4-THIAZOLIDINE CARBONIC ACID AND ITS SALTS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. |
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| FR7908829A FR2421889A1 (en) | 1978-04-08 | 1979-04-06 | NEW DERIVATIVES OF THIAZOLIDINECARBOXYLIC-4 ACID USEFUL AS ANTIHYPERTENSIVE MEDICINAL PRODUCTS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION |
| DE2914059A DE2914059C2 (en) | 1978-04-08 | 1979-04-06 | 4-Thiazolidinecarboxylic acids, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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| US06/239,601 US4386096A (en) | 1978-04-08 | 1981-03-02 | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids (furyl and thienyl derivatives) |
| US06/239,602 US4356183A (en) | 1978-04-08 | 1981-03-02 | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids (pyridyl derivatives) |
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
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|---|---|
| JPS557255A JPS557255A (en) | 1980-01-19 |
| JPS6141357B2 true JPS6141357B2 (en) | 1986-09-13 |
Family
ID=13737400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8111678A Granted JPS557255A (en) | 1978-04-08 | 1978-07-03 | Thiazolidine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| JP (1) | JPS557255A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57112381A (en) * | 1980-12-29 | 1982-07-13 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Five-membered heterocyclic compound |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5382778A (en) * | 1976-12-03 | 1978-07-21 | Squibb & Sons Inc | Thiazolidinecarboxylate derivative and related compounds thereof process for preparing same and application thereof |
-
1978
- 1978-07-03 JP JP8111678A patent/JPS557255A/en active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5382778A (en) * | 1976-12-03 | 1978-07-21 | Squibb & Sons Inc | Thiazolidinecarboxylate derivative and related compounds thereof process for preparing same and application thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS557255A (en) | 1980-01-19 |
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