JPS6136513B2 - - Google Patents
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Description
本発明はプロスタグランジン誘導体とそれらの
製造法に関する。
プロスタグランジン類とその類似体は、次の構
造と原子の番号づけをもつたプロスタン酸から誘
導される、既知の化合物である。
式では５員環又は側鎖から点線（〓〓）で伸び
た結合はα−立体配置即ち５員環又は側鎖の面よ
り下の置換基を示し、同じく太い実線（〓〓）の
結合はβ−立体配置即ち面より上の置換基を示
す。例えばベルグストローム（Bergstrom）ら、
Pharmacol.Rev20巻１頁（1968年）参照。即ち、
本発明の化合物もプロスタグランジンＦ2〓およ
びプロスタグランジンＦ2〓誘導体より得られる
ものであり、一般式（）
〔式中R1は
The present invention relates to prostaglandin derivatives and methods for their production. Prostaglandins and their analogs are known compounds derived from prostanoic acid with the following structure and atomic numbering: In the formula, the bond extending from the 5-membered ring or side chain with a dotted line (〓〓) indicates the α-configuration, that is, the substituent below the plane of the 5-membered ring or side chain, and the bond with the same thick solid line (〓〓) Indicates the β-configuration, ie substituents above the plane. For example, Bergstrom et al.
See Pharmacol. Rev. Vol. 20, p. 1 (1968). That is,
The compounds of the present invention are also obtained from prostaglandin F 2 〓 and prostaglandin F 2 〓 derivatives, and have the general formula () [In the formula, R 1 is
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】であつて、ここでは
R5は水素、低級アルキル基又は薬理学的に受け
入れられる陽イオンであつて、ここでR2、R3は
水素又はアセチル基であり、同時に同じである必
要はなく、R4は４〜８個の炭素原子のアルキル
基であり、Ｘはトランス−CH＝CH−であり、Ｙ
は[Formula], where R 5 is hydrogen, a lower alkyl group, or a pharmacologically acceptable cation, and R 2 and R 3 are hydrogen or an acetyl group, and must be the same. , R 4 is an alkyl group of 4 to 8 carbon atoms, X is trans -CH=CH-, and Y
teeth
【式】であつて、ここでR6およびR7は
水素又は１〜４個の炭素原子のアルキル基であ
り、R8は水素又はアセチル基である。〕で示され
る。
R5の薬理学的に受け入れられる陽イオンの例
としては、金属陽イオン、アンモニウム、アミン
陽イオン、または第４アンモニウム陽イオンがあ
り、特に好ましい金属陽イオンはアルカリ金属
類、例えばリチウム、ナトリウムとカリウム、お
よびアルカリ土類金属、例えばマグネシウムとカ
ルシウム、から誘導されるものである。但し、そ
の他の金属、例えばアルミニウム、亜鉛、および
鉄の陽イオン型も本発明の範囲内に入る。
薬理学的に受け入れられるアミン陽イオンは、
第一級、第二級、または第三級アミンら誘導され
るものである。適当なアミンの例は、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチル
アミン、ジブチルアミン、トリイソプロピルアミ
ン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルアミン、
ドデシルアミン、アリルアミン、クロチルアミ
ン、シクロベンチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−
フエニルエチルアミン、β−フエニルエチルアミ
ン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、
および約18個までの炭素原子を含有する同様な脂
肪族、脂環式、およびアラリフアチツクアミン
類、ならびに複数環式アミン類、例えばピペリジ
ン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、およ
びその低級アルキル誘導体類、例えば１−メチル
ピペリジン、４−エチルモルホリン、１−イソプ
ロピルピロリジン、２−メチルピロリジン、１・
４−ジメチルピペラジン、２−メチルピペリジン
等、更に水溶性または親水性基を含有するアミン
類、例えばモノ−、ジ−、およびトリエタノール
アミン、エチルジエタノールアミン、Ｎ−ブチル
エタノールアミン、２−アミノ−１−ブタノー
ル、２−アミノ−２−エチル−１・３−プロパン
ジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパ
ノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、Ｎ−フエニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ−
第三アミルフエニル）ジエタノールアミン、ガラ
クタミン、Ｎ−メチルグルタミン、Ｎ−メチルグ
ルコサミン、エフエドリン、フエニルエフリン、
エピネフリン、プロカイン等、更には塩基性アミ
ノ酸、具体的にはリジン、アルギニン等である。
本発明の一般式の化合物類の典型的な例として
次のものが載げられるがこれらに限定されるもの
でない。
本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物は、プロスタン酸の４・５および６位
あるいは５・６および７位にアリルアルコール構
造あるいはα・β−不飽和ケトン構造をとつてい
ることに特徴を有するものである。このことは、
本発明によつて得られる前記一般式（）を有す
る化合物は新規な化合物であり、また後述するよ
うに製造法も新規な特徴を有するものである。
一般式（）で示される本発明の化合物は、動
物実験および摘出臓器の試験において有意な生理
作用を示し、薬理学上の目的に有用である。薬理
学上の有用な応答は、黄体退行作用、腸管平滑筋
刺激、血圧降下作用、胃液分泌抑制作用、血小板
凝集抑制作用、抗喘息作用等である。
本発明の化合物即ち一般式（）に含まれる
R1が##STR1## where R 6 and R 7 are hydrogen or an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, and R 8 is hydrogen or an acetyl group. ]. Examples of pharmacologically acceptable cations for R 5 include metal cations, ammonium, amine cations, or quaternary ammonium cations; particularly preferred metal cations include alkali metals such as lithium, sodium and Potassium, and alkaline earth metals such as magnesium and calcium. However, cationic forms of other metals, such as aluminum, zinc, and iron, are also within the scope of the invention. Pharmacologically acceptable amine cations are
It is derived from primary, secondary, or tertiary amines. Examples of suitable amines are methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, dibutylamine, triisopropylamine, N-methylhexylamine, decylamine,
Dodecylamine, allylamine, crotylamine, cyclobentylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, dibenzylamine, α-
Phenylethylamine, β-phenylethylamine, ethylenediamine, diethylenetriamine,
and similar aliphatic, cycloaliphatic, and cyclic amines containing up to about 18 carbon atoms, and multicyclic amines such as piperidine, morpholine, pyrrolidine, piperazine, and lower alkyl derivatives thereof, For example, 1-methylpiperidine, 4-ethylmorpholine, 1-isopropylpyrrolidine, 2-methylpyrrolidine, 1.
4-dimethylpiperazine, 2-methylpiperidine, etc., as well as amines containing water-soluble or hydrophilic groups, such as mono-, di-, and triethanolamine, ethyldiethanolamine, N-butylethanolamine, 2-amino-1 -butanol, 2-amino-2-ethyl-1,3-propanediol, 2-amino-2-methyl-1-propanol, tris(hydroxymethyl)aminomethane, N-phenylethanolamine, N-(p-
tertiary amylphenyl) diethanolamine, galactamine, N-methylglutamine, N-methylglucosamine, efuedrin, phenylephrine,
These include epinephrine, procaine, etc., and basic amino acids, specifically lysine, arginine, etc. Typical examples of the compounds of the general formula of the present invention include, but are not limited to, the following. The compound having the general formula () obtained by the present invention has an allyl alcohol structure or an α/β-unsaturated ketone structure at the 4, 5 and 6 positions or the 5, 6 and 7 positions of prostanoic acid. It has particular characteristics. This means that
The compound having the general formula () obtained by the present invention is a novel compound, and the manufacturing method thereof also has novel features, as will be described later. The compounds of the present invention represented by the general formula () exhibit significant physiological effects in animal experiments and in isolated organ tests, and are useful for pharmacological purposes. Pharmacologically useful responses include luteal degeneration, intestinal smooth muscle stimulation, blood pressure lowering, gastric juice secretion suppressing, platelet aggregation suppressing, and antiasthmatic effects. Compounds of the present invention, i.e., those included in the general formula ()
R 1 is
【式】【formula】
【式】
の化合物は、下記の工程に従つて製造される。
まず第１工程にて、一般式（）の化合物に対
して一重項酸素による選択的な５・６−位二重結
合に対する付加とそれに続いて起こる二重結合の
４・５−位あるいは６・７−位への移動によつて
式（）（）で示されるアリルヒドロペルオキ
シドに変換せしめる。ついで第２工程にて、生成
したヒドロペルオキシドをヒドロキシに還元させ
うる還元剤を用いることによりアリルヒドロキシ
化合物（式（）（））を得る。本方法の第１工
程を実施するにあたり、活性酸素源として一重項
状態に励起された酸素を用いるがその発生の方法
は、光増感による発生法、次亜塩素酸ナトリウム
−過酸化水素による発生法、アルカリ性過酸化水
素−臭素による発生法、トリフエニルホスフアイ
ト−オゾン付加物による発生法等が載げられる
が、勿論これらに限定されるものではなく、「有
機反応（Organic Reaction）」ジヨン・ウイリ
ー、アンド・サンズ社、ニユーヨーク、Ｎ・Y.
、第20巻133頁〜336頁（1973年）に記載の方法を
も適用することができる。通常の実施にはこれら
の技術において、オレフイン類をアリルヒドロペ
ルオキシドに導くには、光増感酸素酸化を用いれ
ば十分である。具体的には、高圧水銀灯によつて
光照射し、光増感剤の存在下酸素を連続的に細い
気泡状に分散し送りこむことによつて達成され
る。溶媒はメタール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、iso−プロパノール、ｎ−ブタノール、シ
クロヘサノール、１・２−エタンジオール、酢酸
メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセトン、ピ
リジン、ベンゼン、ブロモベンゼン、ｍ−ジメト
キシベンゼン、アセトニトリル、二硫化炭素、
水、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレンが
好ましく用いられるがこれらに限定されるもので
はない。通常の実施にはメタノールが特に好まし
く用いられる。増感剤としては通常ローズベンガ
ールを用いれば十分目的が達成される。反応中温
度は、40℃より低温で、好ましくは10℃以下に保
つのがよい。反応の完了は薄層クロマトグラフイ
ーで追跡することができる。
第２工程は、第１工程で生成したヒドロペルオ
キシドをヒドロキシに還元する工程である。還元
試薬としては次のものが載げられるが、これらに
限定されるものではない。例えば、ヨウ化カリウ
ム−酢酸−メタノール溶液又はタオ硫酸ソーダ、
亜硫酸ソーダ、亜鉛−酢酸、ナトリウム−アルコ
ール、ヨウ化水素、水素化ホウ素ナトリウム、ト
リフエニルホスフイン、トリシクロヘキシルホス
フイン、トリフエニルホスフアイト、トリエチル
ホスフアイト、ジメチルスルフイド、ジフエニル
スルフイド、ピリジン、トリエチルアミ、アルミ
ニウムイソプロポキシド、ヒドラジン、塩化第１
スズ等が好ましく用いられる。通常の実施にはヨ
ウ化カリウム−酢酸−メタノールを用いれば十分
である。第１工程完了後、速やかに第２工程にて
還元剤によりヒドロペルオキシドをヒドロキシに
変化せしめるのが好ましく、反応の進行は、薄層
クロマトグラフイーの技術により追跡できる。温
度は−20℃から40℃で行なわれるのが好ましい。
第３工程は、R2、R3、R8の保護基の種類によ
つて必要に応じて用いられる。例えば常法によつ
て、R2、R3、R8がアシル基型であればアルカリ
あるいは酸による加水分解によつて取り除かれる
が、これらに限定されることはない。生成物を分
離するためには反応混合物から有機溶媒を減圧下
に留去し、残査をカラムクロマトグラフイー、例
えばシリカゲルによるカラムクロマトグラフイ
ー、薄層クロマトグラフイーを用いて、分離精製
することができる。さらに、分離操作を繰返すこ
とにより立体異性体を各々単一物として単離する
ことができる。
さらに本発明の新規化合物即ち前記一般式
（）に含まれるがR1がThe compound of formula is manufactured according to the following steps. First, in the first step, selective addition to the 5- and 6-position double bonds with singlet oxygen to the compound of general formula () followed by addition to the 4-, 5-- or 6-positions of the double bond is performed. By movement to the 7-position, it is converted to allyl hydroperoxide represented by the formula ()(). Then, in the second step, an allylhydroxy compound (formula ()()) is obtained by using a reducing agent capable of reducing the generated hydroperoxide to hydroxy. In carrying out the first step of this method, oxygen excited to a singlet state is used as an active oxygen source, and the generation methods include generation by photosensitization, generation by sodium hypochlorite-hydrogen peroxide. The generation method using alkaline hydrogen peroxide-bromine, the generation method using triphenyl phosphite-ozone adduct, etc. are listed, but are of course not limited to these. Willey, & Sons, New York, N.Y.
, Vol. 20, pp. 133-336 (1973) can also be applied. In common practice in these techniques, the use of photosensitized oxygen oxidation is sufficient to convert olefins to allyl hydroperoxides. Specifically, this is achieved by irradiating light with a high-pressure mercury lamp and continuously dispersing and introducing oxygen into fine bubbles in the presence of a photosensitizer. Solvents include metal, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, cyclohesanol, 1,2-ethanediol, methyl acetate, ethyl acetate, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, acetone, pyridine, benzene, bromobenzene, m-dimethoxybenzene, acetonitrile, carbon disulfide,
Water, carbon tetrachloride, chloroform, and methylene chloride are preferably used, but are not limited to these. Methanol is particularly preferably used in conventional practice. As a sensitizer, rose bengal can usually be used to achieve the desired purpose. The temperature during the reaction is preferably kept below 40°C, preferably below 10°C. Completion of the reaction can be followed by thin layer chromatography. The second step is a step in which the hydroperoxide produced in the first step is reduced to hydroxy. Examples of reducing reagents include, but are not limited to, the following: For example, potassium iodide-acetic acid-methanol solution or taosulfuric acid,
Sodium sulfite, zinc-acetic acid, sodium-alcohol, hydrogen iodide, sodium borohydride, triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphite, triethylphosphite, dimethylsulfide, diphenylsulfide, Pyridine, triethylamide, aluminum isopropoxide, hydrazine, primary chloride
Tin or the like is preferably used. Potassium iodide-acetic acid-methanol is sufficient for normal practice. After completion of the first step, it is preferable to immediately convert the hydroperoxide into hydroxy using a reducing agent in the second step, and the progress of the reaction can be monitored by thin layer chromatography. Preferably, the temperature is -20°C to 40°C. The third step is used as necessary depending on the types of protecting groups for R 2 , R 3 and R 8 . For example, if R 2 , R 3 , and R 8 are in the form of an acyl group, they can be removed by hydrolysis with an alkali or acid using a conventional method, but the present invention is not limited thereto. In order to separate the product, the organic solvent is distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and the residue is separated and purified using column chromatography, for example column chromatography using silica gel, or thin layer chromatography. I can do it. Furthermore, by repeating the separation operation, each stereoisomer can be isolated as a single substance. Furthermore, a novel compound of the present invention, that is, a compound included in the above general formula (), but in which R 1 is
【式】【formula】
【式】の化合物は、上記記載
の製造法によつて得られたR1が
The compound of [Formula] has R 1 obtained by the production method described above.
【式】【formula】
【式】の化合物を適当な酸化
剤を用いて酸化することにより合成される。具体
的には、９・11・15位ヒドロキシの保護基がすべ
て水素でない場合には、三酸化クロム−硫酸系酸
化剤、重クロム酸、クロム酸−tert−ブチル、三
酸化クロム−ピリジン錯体、過マンガン酸、四酸
化ルテニウム、ジシクロヘキシル酸−ジメチルス
ルホキシド、無水酢酸−ジメチルスルホキシド、
炭酸銀−セライト、四酢酸鉛−ピリジン、三酸化
クロム−ヘキサメチルホスホリツクトリアミド、
活性二酸化マンガン、クロラニール、２・３−ジ
クロロ−５・６−ジシアノキノン、トリ−tert−
ブチルアルミニウム−アセトン、等が適宜用いら
れるが、これらに限定されない。通常の実施に
は、活性二酸化マンガンが特に好ましく用いられ
る。15位のR8が水素でない場合は、アリルアル
コールを選択的にα・β−不飽和ケトンに酸化す
る酸化剤が選んで用いられる。例えば、活性二酸
化マンガン、三酸化クロム−ヘキサメチルホスホ
リツクトリアミド、クロラニール、２・３−ジク
ロロ−５・６−ジシアノキノン、テトラクロロ−
１・２−ベンゾキノン、トリ−tert−ブチルアル
ミニウム−アセトンなどを載げることができる
が、これらに限定されるものではない。この時
R2、R3が水素であつてもさしつかえない。15位
のR6が水素以外なら15位のR8は水素でもかまわ
ない。
本発明の方法を実施するに当つて原料化合物と
して使用した前記一般式（）を有する化合物
は、この技術に知られているが、または以下に列
挙する技術により知られる方法によつて容易に入
手できる。例えば、PGT2〓については合衆国特
許第3706789号を参照。R4が４〜８個の炭素原子
のアルキルの場合は、16・16−ジメチル−
PGF2〓及び16−メチル−PGF2〓については特開
昭47−34355、ω−ホモ−PGF2〓については特公
昭49−38275、16−ｎ−ブチル−PGF2〓について
は特開昭50−58036、18−メチル、19−メチル−
PGF2〓については特開昭49−56983、らに参照さ
れる例があげられるがこれらに限定されるもので
ない。
13・14−ジヒドロ−PGF2〓については特開昭
49−49964、特公昭51−30061、15−メチル−
PGF2〓及び15−エチル−PGF2〓については合衆
国特許第3728382号、らの例があげられる。13・
14−ジヒドロ−15−メチル−PGF2〓については
特開昭52−19638、15−ビニル−PGF2〓について
は特開昭51−54537、15−デオキシ−PGF2〓につ
いてはダウエント・フアームドツク等9239W号、
などがあげられるがこれらに限定されない。
本発明の化合物およびその製造法は以下の実施
例によつて更に例示されるが、もちろんこれらに
よつて本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例においては略号として次のものを使用し
た。
tec：薄層クロマトグラフイー
（特記なき限り、メルク社製シリカゲル薄層板
アート 5715を使用）
ir：赤外吸収スペクトル
n.m.r：核磁気共鳴吸収スペクトル
ms：質量スペクトル
nmrはバリアン−XL−100にて、irは215形日立
赤外分光光度計にて、msは日立RUM−7Mにて
測定されている。irのデータは主要なピークのみ
記載した。msのデータは親ピークもしくはそれ
に対応するピークを記載した。
実施例 １
６・７−デヒドロ−５−ヒドロキシ−９・11・
15−トリアセチル−△6、7−PGF1〓メチルエ
ステルおよび４・５−デヒドロ−６−ヒドロキ
シ−９・11・15−トリアセチル−△4、5−
PGF1〓メチルエステル
９・11・15−トリアセチル−PGF2αメチルエ
ステル519mg（1.05ｍmol）を40mlのメタノールに
溶解し、ローズベンガル30mgを加えた溶液に、酸
素を反応管へ300ml／分の流量で通しながら、高
圧水銀灯（東芝高圧水銀ランプ：HO400PL／
４、400W）により光照射する。反応管は、内部
および外部冷却により０℃付近に冷却する。反応
はtecにて追跡し、約４時間で完了する。
（tec：展開溶媒はシクロヘキサン／酢酸エチル＝
１：２、原料Ｒｆ＝0.62、ヒドロペルオキシＲ
ｆ＝0.52付近４スポツト）
光照射停止して、反応溶液に、ヨウ化カリウム
−酢酸−メタノール（ヨウ化カリウム５ｇを酢酸
８c.c.とメタノール30c.c.に溶解したもの）溶液を加
え、室温にて１時間撹拌する。反応溶液は薄桃色
より暗赤色に変化する。tecにてヒドロペルオキ
シ化物の消失を確認し、ヒドロキシ化物（Ｒｆ＝
0.44）の生成を確認後、チオ硫酸ソーダ水溶液
（チオ硫酸ソーダ1.5ｇを６c.c.の水に溶解したも
の）をゆつくり加えると白濁と同時に薄桃色とな
る。
溶媒を減圧留去し、水20c.c.を加え酢酸エチル80
c.c.で抽出する。酢酸エチル層は、飽和食塩水20c.c.
×２回で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し濃縮し、粗生成物550mgを得た。カラム
クロマトグラフイー（シリカゲル21ｇ、酢酸エチ
ル30％、シクロヘキサン70％にて展開溶出）に
て、６・７−デヒドロ−５−ヒドロキシ−９・
11・15−トリアセチル−△6、7−PGF1〓メチル
エステルおよび４・５−デヒドロ−６−ヒドロキ
シ−９・11・15−トリアセチル−△4、5−
PGF1〓メチルエステルの混合物455mg（0.89ｍ
mol、85％）を得る。
さらに、５α・β−５−ヒドロキシ−△0、7お
よび６α・β−６−ヒドロキシ−△4、5体の４種
立体異性体は、メルク社パツクトカラムを用いて
単離精製できる。５α・β−５−ヒドロキシ−△
6、7体：６α・β−６−ヒドロキシ−△4、5体＝
１：１。
立体異性体は次の分析手段により確認した。
６・７−デヒドロ−５−ヒドロキシ−９・11・
15−トリアセチル−△6、7−PGF1〓メチルエス
テル（５α体と５β体の混合物）
ir（液膜法）νcm-1、3600〜3300、2920、2850、
1735、1440、1370、1220、1010、960
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、19H）、2.02
（Ｓ、3H）、2.04（Ｓ、3H）、2.06（Ｓ、3H）、
2.35（ｔ、3H）、2.8（ｂ、1H）、3.64（Ｓ、
3H）、4.05（ｂ、1H）、4.9（ｍ、1H）、5.16
（ｍ、2H）、5.5（ｍ、4H）
４・５−デヒドロ−６−ヒドロキシ−９・11・
15−トリアセチル−△4、5−PGF1〓メチルエス
テル（６α体と６β体の混合物）
ir（液膜法）νcm-1
3600〜3300、2920、2850、1735、1440、1370、
1220、1010、960
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、16H）、2.02
（Ｓ、3H）、2.06（Ｓ、3H）、2.08（Ｓ、3H）、
2.2（ｂ、6H）、2.6（ｂ、1H）、3.64（Ｓ、
3H）、4.03（ｂ、1H）、4.9（ｍ、1H）、5.18
（ｍ、2H）、5.5（ｍ、4H）
後述の参考例１に従い前記列挙したPGF2〓誘
導体を９・11・15位のトリアセチル化を行ない、
実施例１に従つて全く同様にして相当する５およ
び６−ヒドロキシ化合物が得られる。具体的に
は、
６・７−デヒドロ（又は４・５−デヒドロ）−
16・16−ジメチル−５−ヒドロキシ（又は６−ヒ
ドロキシ）−９・11・15−トリアセチル−△6、7
（又は△4、5）−PGF1〓メチルエステル、
６・７−デヒドロ（又は４・５−デヒドロ）−
ω−ホモ−５−ヒドロキシ（又は６−ヒドロキ
シ）−９・11・15−トリアセチル−△6、7（又は
△4、5）−PGF1〓メチルエステル、
６・７−デヒドロ（又は４・５−デヒドロ）−
５−ヒドロキシ（又は６−ヒドロキシ）−15−メ
チル−９・11・15−トリアセチル−△6、7（又は
△4、5）−PGF1〓メチルエステル
６・７−デヒドロ（又は４・５−デヒドロ）−
５−ヒドロキシ（又は６−ヒドロキシ）−ω−ホ
モ−20−オキサ−９・11・15−トリアセチル−△
6、7（又は△4、5）−PGF1〓メチルエステル、
６・７−デヒドロ（又は４・５−デヒドロ）−
５−ヒドロキシ−（又は６−ヒドロキシ）−17−フ
エニル−18・19・20−トリノル−９・11・15−ト
リアセチル−△6、7（又は△4、5）−PGF1〓メチ
ルエステル、
６・７−デヒドロ（又は４・５−デヒドロ）−
５−ヒドロキシ（又は６−ヒドロキシ）−16−フ
エノキシ−17・18・19・20−テトラノル−９・
11・15−トリアセチル−△6、7（又は△4、5）−
PGF1〓メチルエステル、および
16−ｍ−クロロフエノキシ−６・７−デヒドロ
（又は４・５−デヒドロ）−５−ヒドロキシ（又は
６−ヒドロキシ）−17・18・19・20−テトラノル
−９・11・15−トリアセチル−△6、7（又は△
4、5）−PGF1〓メチルエステルが得られる。
実施例 ２
６・７−デヒドロ−11・15−ジアセチル−５−
ヒドロキシ−△6、7−PGF1〓メチルエステル
および４・５−デヒドロ−11・15−ジアセチル
−６−ヒドロキシ−△4、5−PGF1〓メチルエ
ステル
11・15−ジアセチル−PGF2〓−メチルエステ
ル1.3ｇ（2.87ｍmol）を30c.c.のメタノールに溶解
し、ローズベンガル30mgを加えた溶液に、酸素を
反応管へ300ml／分の流量で通しながら、高圧水
銀灯により光照射する。反応管は内部および外部
冷却により０℃に冷却する。反応はtecにて追跡
し、約４時間で完了する。（tec：展開溶媒は、シ
クロヘキサン：酢酸エチル＝１：１、原料Ｒｆ＝
0.8、ヒドロペルオキシドＲｆ＝0.75〜0.65、４ス
ポツト）光照射停止して、反応溶液に、ヨウ化カ
リウム−酢酸−メタノール（ヨウ化カリウム６ｇ
を酢酸10c.c.とメタノール35c.c.に溶解したもの）溶
液に加え、室温にて１時間撹拌する。
反応溶液は薄桃色より暗赤色に変化する。
tecにてヒドロペルオキシ化合物の消失を確認
し、ヒドロキシ化物（Ｒｆ＝0.2、２スポツト、
およびＲｆ＝0.35、２スポツト）を確認後、チオ
硫酸ソーダ水溶液（チオ硫酸ソーダ３ｇを10c.c.の
水に溶解したもの）をゆつくり加えると白濁と同
時に薄桃色となる。
溶媒を減圧留去し、水20c.c.を加え、酢酸エチル
40c.c.×４回にて抽出する。
酢酸エチル層は、飽和食塩水20c.c.×２回で洗
浄、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し濃縮
し、粗生成物をカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル80ｇ、酢酸エチル30％、シクロヘキサン70
％にて展開溶出）にて精製し、４・５−デヒドロ
−11・15−ジアセチル−６−ヒドロキシ−△4、5
−PGF1〓メチルエステル（６α体と６β体の混
合物）450mg（0.96ｍmol、34％）、６・７−デヒ
ドロ−11・15−ジアセチル−５−ヒドロキシ−△
6、7−PGF1〓メチルエステル（５α体と５β体
の混合物）470mg（1.0ｍmol、35％）を得る。
未反応原料350mg（0.78ｍmol、27％）回収し
た。
次の手段にて構造確認した。
６・７−デヒドロ−11・15−ジアセチル−５−
ヒドロキシ−△6、7−PGF1〓メチルエステル
ir（液膜法）νcm-1
3600〜3300、2920、2850、1740、1430、1370、
1240、1020、965
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、17H）、2.03
（Ｓ、3H）、2.06（Ｓ、3H）、2.2〜2.7（ｍ、
4H）、2.7（ｂ、2H）、3.64（Ｓ、3H）、4.2
（ｍ、2H）、4.8（ｍ、1H）、5.2（ｍ、1H）、5.5
（ｍ、2H）、5.6（ｍ、2H）
４・５−デヒドロ−11・15−ジアセチル−５−
ヒドロキシ−△4、5−PGF1〓メチルエステル
ir（液膜法）νcm-1
3600〜3300、2920、2850、1740、1430、1370、
1240、1020、965
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、17H）、2.03
（Ｓ、3H）、2.06（Ｓ、3H）、2.2〜2.7（ｍ、
4H）、2.7（ｍ、2H）、3.64（Ｓ、3H）、4.1
（ｍ、2H）、4.9（ｍ、1H）、5.1（ｍ、1H）、5.5
（ｍ、2H）、5.6（ｍ、2H）
tecにより、６・７−デヒドロ−11・15−ジア
セチル−５−ヒドロキシ−△6、7−PGF1〓メチ
ルエステルおよび４・５−デヒドロ−11・15−ジ
アセチル−６−ヒドロキシ−△4、5−PGF1〓メ
チルエステルは各々α体およびβ体の１対１の混
合物である。
後述の参考例２に従い、前記列挙したPGF2〓
誘導体を11・15位のジアセチル化を行ない、実施
例２に従つて全く同様にして相当する５−ヒドロ
キシおよび６−ヒドロキシ化合物が得られる。
具体的には、
６・７−デヒドロ（又は４・５−デヒドロ）−
11・15−ジアセチル−16・16−ジメチル−５−ヒ
ドロキシ（又は６−ヒドロキシ）−△6、7（又は
△4、5）−PGF1〓メチルエステル、
６・７−デヒドロ（又は４・５−デヒドロ）−
11・15−ジアセチル−５−ヒドロキシ（又は、６
−ヒドロキシ）−ω−ホモ−△6、7（又は△4、5）
−PGF1〓メチルエステル、
６・７−デヒドロ（又は４・５−デヒドロ）−
11・15−ジアセチル−５−ヒドロキシ（又は６−
ヒドロキシ）−15−メチル−△6、7（又は△4、5）
−PGF1〓メチルエステル、
６・７−デヒドロ（又は４・５−デヒドロ）−
11・15−ジアセチル−５−ヒドロキシ（又は６−
ヒドロキシ）−ω−ホモ−20−オキソ−△6、7
（又は△4、5）−PGF1〓メチルエステル、
６・７−デヒドロ（又は４・５−デヒドロ）−
11・15−ジアセチル−５−ヒドロキシ（又は６−
ヒドロキシ）−17−フエニル−18・19・20−トリ
ノル−△6、7（又は△4、5）−PGF1〓メチルエス
テル、
６・７−デヒドロ（又は４・５−デヒドロ）−
11・15−ジアセチル−５−ヒドロキシ（又は６−
ヒドロキシ）−16−フエノキシ−17・18・19・20
−テトラノル−△6、7（又は△4、5）−PGF1〓メ
チルエステル、
および16−ｍ−クロロフエノキシ−６・７−デ
ヒドロ（又は４・５−デヒドロ）−11・15−ジア
セチル−５−ヒドロキシ（又は６−ヒドロキシ）
−17・18・19・20−テトラノル−△6、7（又は△
4、5）−PGF1〓メチルエステル
が得られる。
実施例 ３
６・７−デヒドロ−５β−５−ヒドロキシ−△
6、7−PGF1〓
６・７−デヒドロ−５β−５−ヒドロキシ−
９・11・15−トリアセチル−△6、7−PGF1〓−
メチルエステル45.6mg（0.089ｍmol）を、メタノ
ール・H2O（３：１）１c.c.に溶解し、炭酸カリウ
ム62mgを加え室温にて10時間放置する。メタノー
ルを留去し、飽和食塩水２c.c.加え、０℃にて飽和
修酸水でPH２〜３とし、酢酸エチル10c.c.×７回で
抽出する。乾燥、濃縮後、６・７−デヒドロ−５
β−５−ヒドロキシ−△6、7−PGF1〓28mg（85
％）を得る。
ir（液膜法）νcm-1
3600〜3300、3200〜2600、2920、2850、1710、
1440、1370、1220、1010、960
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.8（ｍ、17H）、2.2〜2.6
（ｍ、2H）、2.32（ｔ、2H）、4.8〜4.3（ｍ、
8H）、5.5（ｍ、4H）
全く同様の操作にて、
６・７−デヒドロ−５α−５−ヒドロキシ−△
6、7−PGF1〓、４・５−デヒドロ−６α−６−
ヒドロキシ−△4、5−PGF1〓、４・５−デヒド
ロ−６β−６−ヒドロキシ−△4、5−PGF1〓
を得る。さらに同様の操作にて実施例１および２
の手順に従い、式（）で表わされるトリ、ジあ
るいはモノアシル化されたPGF2〓誘導体より得
られる５−ヒドロキシおよび６−ヒドロキシ化合
物を単離したものを用いて実施例３の手順に従つ
て、次の式（）（）で表わされる化合物が得
られる。
具体的には、
６・７−デヒドロ−５α−５−ヒドロキシ−15
−メチル−△6、7−PGF1〓、
６・７−デヒドロ−５β−５−ヒドロキシ−15
−メチル−△6、7−PGF1〓、
４・５−デヒドロ−６α−６−ヒドロキシ−15
−メチル−△4、5−PGF1〓、
４・５−デヒドロ−６β−６−ヒドロキシ−15
−メチル−△4、5−PGF1〓、
６・７−デヒドロ−16・16−ジメチル−５α−
５−ヒドロキシ−△6、7−PGF1〓、
４・５−デヒドロ−16・16−ジメチル−６α−
６−ヒドロキシ−△4、5−PGF1〓、
６・７−デヒドロ−５α−５−ヒドロキシ−ω
−ホモ−△6、7−PGF1〓、
４・５−デヒドロ−６α−６−ヒドロキシ−ω
−ホモ−△4、5−PGF1〓、
６・７−デヒドロ−５α−５−ヒドロキシ−ω
−ホモ−20−オキサ−△6、7−PGF1〓、
４・５−デヒドロ−６α−６−ヒドロキシ−ω
−ホモ−20−オキサ−△4、5−PGF1〓、
６・７−デヒドロ−５α−５−ヒドロキシ−17
−フエニル−18・19・20−トリノル−△6、7−
PGF1〓、
４・５−デヒドロ−６α−６−ヒドロキシ−17
−フエニル−18・19・20−トリノル−△4、5−
PGF1〓、
６・７−デヒドロ−５α−５−ヒドロキシ−
17・18・19・20−テトラノル−△6、7−
PGF1〓、
４・５−デヒドロ−６α−６−ヒドロキシ−16
−フエノキシ−17・18・19・20−テトラノル−△
4、5−PGF1〓
が得られる。
実施例 ４
６・７−デヒドロ−５−オキソ−９・11・15−
トリアセチル−△6、7−PGF1〓メチルエステ
ル
６・７−デヒドロ−５−ヒドロキシ−９・11・
15−トリアセチル−△6、7−PGF1〓メチルエス
テルを126mg（0.248ｍmol）を塩化メチレン４c.c.
に溶解し、活性二酸化マンガン1.3ｇを加え、は
げしく撹拌する。24時間撹拌し、ろ過し、塩化メ
チレンにて洗浄し、濃縮すると116mg（0.228ｍ
mol、92％）６・７−デヒドロ−５−オキソ−
９・11・15−トリアセチル−△6、7−PGF1〓メ
チルエステルが得られる。構造は次の分析手段に
より確認した。
ir（液膜法）νcm-1
2920、2850、1740、1680、1630、1435、1370、
1230、1110、965
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、15H）、2.03
（Ｓ、3H）、2.06（Ｓ、6H）、2.36（ｔ、2H）、
2.5（ｍ、2H）、2.64（ｔ、2H）、3.64（Ｓ、
3H）、4.92（ｍ、1H）、5.1（ｍ、2H）、5.5
（ｍ、2H）、6.09（ｄ、1H）、6.7（dd、1H）
〔α〕２５ Ｄ＝＋14.5
実施例 ５
４・５−デヒドロ−６−オキソ−９・11・15−
トリアセチル−△4、5−PGF1〓メチルエステ
ル
４・５−デヒドロ−６−ヒドロキシ−９・11・
15−トリアセチル−△4、5−PGF1〓メチルエス
テルを48.8mg（0.0956ｍmol）を塩化メチン2.5c.c.
に溶解し、活性二酸化マンガン１ｇを加え、はげ
しく撹拌する。24時間撹拌し、ろ過し、塩化メチ
レンにて洗浄し、濃縮すると、44.3mgの４・５−
デヒドロ−６−オキソ−９・11・15−トリアセチ
ル−△4、5−PGF1〓メチルエステルが得られ
る。構造は次の分析手段により確認した。
ir（液膜法）νcm-1
2920、2850、1740、1680、1630、1435、1370、
1230、1110、965
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、15H）、2.03
（Ｓ、9H）、2.2〜2.8（ｍ、6H）、3.64（Ｓ、
3H）、4.95（ｍ、1H）、5.14（ｍ、1H）、5.5
（ｍ、2H）、6.08（ｄ、1H）、6.8（ｍ、1H）
〔α〕２５ Ｄ＝＋37.5
実施例 ６
４・５−デヒドロ−11・15−ジアセチル−６−
オキソ−△4、5−PGF1〓メチルエステルおよ
び６・７−デヒドロ−11・15−ジアセチル−５
−オキソ−△6、7−PGF1〓メチルエステル
４・５−デヒドロ−11・15−ジアセチル−６α
β−６−ヒドロキシ−△4、5−PGF1〓メチルエ
ステルを40mg（0.085ｍmol）を塩化メチレン２c.c.
に溶解し、活性二酸化マンガン800mgを加え撹拌
する。
反応は約１時間で完了する。二酸化マンガンを
ろ過し、塩化メチレン10c.c.で洗浄し、濃縮する。
カラムクロマトグラフイー（メルク社プレパツク
カラム、展開溶媒；酢酸エチル：シクロヘキサン
＝１：１）にて精製し、４・５−デヒドロ−11・
15−ジアセチル−６−オキソ−△4、5−PGF1〓
メチルエステル31.9mg（0.069ｍmol、81％）を得
る。
ir（液膜法）νcm-1
3600〜3300、2920、2850、1740、1665、1620、
1430、1370、1240、1020、965
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.4（ｍ、13H）、1.5〜1.8
（ｍ、3H）、2.03（Ｓ、3H）、2.06（Ｓ、3H）、
2.2〜2.8（ｍ、6H）、3.64（Ｓ、3H）、4.24
（ｍ、1H）、4.85（ｍ、1H）、5.2（ｍ、1H）、
5.5（ｍ、2H）、6.10（ｄ、1H、Ｊ＝18Hz）、
6.86（dt、1H）
全く同様にして、６・７−デオキシ−11・15−
ジアセチル−５−オキソ−△6、7−PGF1〓メチ
ルエステルが得られる。
ir（液膜法）νcm-1
3600〜3300、2920、2850、1740、1665、1628、
1435、1365、1240、1020、965
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、16H）、2.03
（Ｓ、3H）、2.06（Ｓ、3H）、2.2〜2.8（ｍ、
2H）、2.36（ｔ、2H）、2.62（ｔ、2H）、3.64
（ｔ、3H）、2.9（ｂ、1H）、4.3（ｍ、1H）、
4.92（ｍ、1H）、5.15（ｍ、1H）、5.5（ｍ、
2H）、6.1（ｄ、1H、Ｊ＝18）、6.9（dd、1H、
Ｊ＝18、Ｊ＝８Hz）
実施例４、５および６の手順に従うが、式
（）（）で表わされる化合物として、実施例１
および２に列挙された化合物を用いても同様に相
当する５−オキソおよび６−オキソ化合物が得ら
れる。具体的には、
６・７−デヒドロ−15−メチル−５−オキソ−
９・11・15−トリアセチル−△6、7−PGF1〓メ
チルエステル、
４・５−デヒドロ−15−メチル６−オキソ−
９・11・15−トリアセチル−△4、5−PGF1〓メ
チルエステル、
６・７−デヒドロ−16・16−ジメチル−５−オ
キソ−９・11・15−トリアセチル−△6、7−
PGF1〓メチルエステル、
４・５−デヒドロ−16・16−ジメチル−６−オ
キソ−９・11・15−トリアセチル−△4、5−
PGF1〓メチルエステル、
６・７−デヒドロ−ω−ホモ−５−オキソ−
９・11・15−トリアセチル−△6、7−PGF1〓メ
チルエステル、
４・５−デヒドロ−ω−ホモ−６−オキソ−
９・11・15−トリアセチル−△4、5−PGF1〓メ
チルエステル、
６・７−デヒドロ−11・15−ジアセチル−ω−
ホモ−５−オキソ−20−オキサ−△6、7−
PGF1〓メチルエステル、
４・５−デヒドロ−11・15−ジアセチル−ω−
ホモ−６−オキソ−20−オキサ−△4、5−
PGF1〓メチルエステル、
６・７−デヒドロ−11・15−ジアセチル−５−
オキソ−17−フエニル−18・19・20−トリノル−
△6、7−PGF1〓メチルエステル、
４・５−デヒドロ−11・15−ジアセチル−６−
オキソ−17−フエニル−18・19・20−トリノル−
△4、5−PGF1〓メチルエステル、
６・７−デヒドロ−11・15−ジアセチル−５−
オキソ−16−フエノキシ−17・18・19・20−テト
ラノル−△6、7−PGF1〓メチエステル、
４・５−デヒドロ−11・15−ジアセチル−６−
オキソ−16−フエノキシ−17・18・19・20−テト
ラノル−△4、5−PGF1〓メチルエステル
が得られる。
実施例 ７
６・７−デヒドロ−５−オキソ−△6、7−
PGF1〓
６・７−デヒドロ−５−オキソ−９・11・15−
トリアセチル−△6、7−PGF1〓メチルエステル
106mg（0.208ｍmol）をメタノール：水（４：
３）30c.c.に溶解し、炭酸カリウム500mgを加えて
１日放置する。メタノールを留去し、飽和食塩水
10c.c.を加え、飽和修酸水にてPH２〜３にし、酢酸
エチル20ml×10回で抽出し乾燥および濃縮して、
６・７−デヒドロ−５−オキソ−△6、7−
PGF1〓75.4mgを得る。
ir（液膜法）νcm-1
3600〜3300、3300〜2500、2920、2850、1710、
1650、1605、1430、1375、1240、1060、965
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.8（ｍ、15H）、2.36
（ｔ、2H）、2.5（ｍ、2H）、2.64（ｔ、2H）、
4.2（ｍ、7H）、5.5（ｍ、2H）、6.1（ｄ、
1H）、6.7（dd、1H）
全く同様に操作して、４・５−デヒドロ−６−
オキソ−９・11・15−トリアセチル−△4、5−
PGF1〓メチルエステル44.3mg（0.087ｍmol）よ
り、メタノール−H2O（１：１）６c.c.、炭酸カリ
ウム200mgにより、４・５−デヒドロ−６−オキ
ソ−△4、5−PGF1〓33.5mgを得る。
ir（液膜法）νcm-1
3600〜3300、3300〜2500、2920、2850、1710、
1430、1375、1240、1060、965
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、15H）、2.2〜2.8
（ｍ、6H）、4.3（ｍ、7H）、5.5（ｍ、2H）、6.1
（ｄ、1H）、6.8（ｍ、1H）
実施例７の手順に従い、実施例６に列挙された
９・11・15−トリアセチル化された５−オキソお
よび６−オキソ化合物を用いて、同様に次に載げ
る化合物を得る。
具体的に、
６・７−デヒドロ−15−メチル−５−オキソ−
△6、7−PGF1〓、
４・５−デヒドロ−15−メチル６−オキソ−△
4、5−PGF1〓、
６・７−デヒドロ−16・16−ジメチル−５−オ
キソ−△6、7−PGF1〓、
４・５−デヒドロ−16・16−ジメチル−６−オ
キソ−△4、5−PGF1〓、
６・７−デヒドロ−ω−ホモ−５−オキソ−△
6、7−PGF1〓、
４・５−デヒドロ−ω−ホモ−６−オキソ−△
4、5−PGF1〓、
６・７−デヒドロ−ω−ホモ−20−オキサ−５
−オキソ−△6、7−PGF1〓、
４・５−デヒドロ−ω−ホモ−20−オキサ−６
−オキソ−△4、5−PGF1〓、
６・７−デヒドロ−５−オキソ−17−フエニル
−18・19・20−トリノル−△6、7−PGF1〓、
４・５−デヒドロ−６−オキソ−17−フエニル
−18・19・20−トリノル−△4、5−PGF1〓
６・７−デヒドロ−５−オキソ−16−フエノキ
シ−17・18・19・20−テトラノル−PGF1〓、
４・５−デヒドロ−６−オキソ−16−フエノキ
シ−17・18・19・20−テトラノルPGF1〓
が得られる。
実施例 ８
６−オキソ−PGF〓および５−オキソ−
PGF〓
４・５−デヒドロ−６−オキソ−９・11・15−
トリアセチル−△4、5−PGF1〓メチルエステル
82mg（0.16ｍmol）をメタノール12c.c.に溶解し、
パラジウム−炭素10mgにて水素雰囲気で撹拌す
る。
tecで原料消失を確認後、ろ過し、濃縮し、カ
ラムクロマトグラフイー（メルク社プレパツクカ
ラム、展開溶媒、酢酸エチル：シクロヘキサン＝
１：２）にて、６−オキソ−９・11・15−トリア
セチル−PGF〓メチルエステル39.3mgを得る。こ
の際15−デオキシ−９・11−ジアセチル−６−オ
キソ−PGF〓メチルエステル17.6mgを得る。
６−オキソ−９・11・15−トリアセチル−
PGF〓メチルエステルは
ir（液膜法）νcm-1
2950、2850、1740、1435、1375、1240、1020
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、21H）、2.02
（Ｓ、3H）、2.04（Ｓ、3H）、2.06（Ｓ、3H）、
2.2〜2.6（ｍ、8H）、3.64（Ｓ、3H）、4.82
（ｍ、2H）、5.1（ｍ、1H）
の分析データにより確認した。
次に、水素化物39.3mgをジメトキシエタン１c.c.
に溶解し、エチレングリコール47mgを加え、Ｐ−
トルエンスルホン酸（0.03M）0.18c.c.を加える。
３時間放置し、減圧にて溶媒を留去し、炭酸カリ
ウム140mgとメタノール：水（１：１）を６c.c.加
える。40℃で３時間加熱した後、メタノールを減
圧で留去し、飽和食塩水３c.c.を加え、飽和修酸水
溶液にてPH２〜３とし、酢酸エチル20c.c.×６回で
抽出する。濃縮後、酢酸２c.c.、水１c.c.を加え40℃
で３時間加熱する。減圧で酢酸と水を留去し、カ
ラムクロマトグラフイー（酸性シリカゲル、展開
溶媒；酢酸エチル）にて精製し、６−オキソ−
PGF〓14.8mg（52％）を得る。
構造は、次の分析手段で確認した。
ir（液膜法）νcm-1
3600〜3300、3300〜2500、2920、2850、1710、
1240
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、17H）、2.2〜2.6
（ｍ、8H）、4.5（ｍ、2H）、4.9（ｍ、1H）、5.0
（ｍ、4H）
〔α〕２０ Ｄ＝−9.13
全く同様にして、６・７−デオキシ−５−オキ
ソ−９・11・15−トリアセチル−△6、7−
PGF1〓メチルエステル155mgより出発し、水添に
より９・11・15−トリアセチル−５−オキソ−
PGF〓メチルエステル107mgを得る。この際15−
デオキシ−９・11−ジアセチル−５−オキソ−
PGF〓メチルエステル26.5mgを得る。
５−オキソ−９・11・15−トリアセチル
PGF〓メチルエステルは、
ir（液膜法）νcm-1
2950、2850、1740、1420、1380、1240、1010
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.8（ｍ、21H）、2.02
（Ｓ、3H）、2.04（Ｓ、3H）、2.06（Ｓ、3H）、
2.2〜2.4（ｍ、2H）、2.25（ｔ、2H）、2.48
（ｔ、2H）、3.64（Ｓ、3H）、4.85（ｍ、2H）、
5.1（ｍ、2H）
〔α〕D＝＋33.7
水素化物は同様にして加水分解して、５−オキ
ソ−PGF〓81mg得る。
ir（液膜法）νcm-1
3600〜3300、3300〜2500、2920、2850、1710、
1240
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、17H）、2.2〜2.6
（ｍ、8H）、4.6（ｍ、2H）、4.7（ｍ、1H）、5.0
（ｍ、4H）
実施例 ９
６・７−デヒドロ−５α−５−メトキシ−△
6、7−PGF1〓
６・７−デヒドロ−５α−５−ヒドロキシ−
９・11・15−トリアセチル−△6、7−PGF1〓メ
チルエステル63mg（0.123ｍmol）をエーテル４c.c.
に溶解し、よくすりつぶしたシリカゲル１ｇを加
えよく撹拌しながら、ジアゾメタン−エーテル溶
液をゆつくり加える。TLCで追跡し原料が少な
くなるまでジアゾメタン−エーテル溶液を加え
る。溶媒をろ過し、酢酸エチルでシリカゲルを洗
浄し、濃縮して粗生成物61.5mgを得る。
粗生成物をカラムクロマトグラフイー（メルク
社パツクトカラム；展開溶媒；酢酸エチル：シク
ロヘキサン＝６：４）にて精製すると出発原料
17.7mg（28％）を回収し、６・７−デヒドロ−５
α−５−メトキシ−９・11・15−トリアセチル−
△6、7−PGF1〓メチルエステル38.7mg（0.074ｍ
mol、60％）を得る。
次に、生成物38.7mgをメタノール：水（１：
１）６c.c.に溶解し、炭酸カリウム150mgを加えて
50〜55℃に２時間加熱する。メタノールを留去
し、飽和食塩水３c.c.を加え、飽和修酸溶液にてPH
２〜３とし、酢酸エチル７c.c.×10回で抽出する。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し６・７−デヒ
ドロ−５α−５−メトキシ−△6、7−PGF1〓26.7
mg（94％）を得る。
構造は次の分析手段で確認した。
ir（液膜法）νcm-1
3600〜3300、3300〜2500、2920、2850、1710、
965
nmr（CDCl3）δppm（TMS）
0.9（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、17H）、2.2〜2.4
（ｍ、4H）、3.22（Ｓ、3H）、4.1（ｍ、3H）、
4.9（ｍ、4H）、5.5（ｍ、2H）
〔α〕２０ Ｄ＝＋28
実施例９の手順に従い、実施例１によつて得ら
れる式（）（）の化合物を用いて、同様に５
−メトキシおよび６−メトキシ化合物が得られ
る。具体的には、
４・５−デヒドロ−６α−６−メトキシ−△
4、5−PGF1〓、
６・７−デヒドロ−５−メトキシ−15−メチル
−△6、7−PGF1〓、
４・５−デヒドロ−６−メトキシ−15−メチル
−△4、5−PGF1〓、
６・７−デヒドロ−16・16−ジメチル−５−メ
トキシ−△6、7−PGF1〓、
４・５−デヒドロ−16・16−ジメチル−６−メ
トキシ−△4、5−PGF1〓、
６・７−デヒドロ−ω−ホモ−５−メトキシ−
△6、7−PGF1〓、
４・５−デヒドロ−ω−ホモ−６−メトキシ−
△4、5−PGF1〓、
６・７−デオキシ−ω−ホモ−５−メトキシ−
20−オキサ−△6、7−PGF1〓、
４・５−デオキシ−ω−ホモ−６−メトキシ−
20−オキサ−△4、5−PGF1〓、
６・７−デオキシ−５−メトキシ−17−フエニ
ル−18・19・20−トリノル−△6、7−PGF1〓、
４・５−デオキシ−６−メトキシ−17−フエニ
ル−18・19・20−トリノル−△4、5−PGF1〓、
６・７−デオキシ−５−メトキシ−16−フエノ
キシ−17・18・19・20−テトラノル−△6、7−
PGF1〓、
４・５−デオキシ−６−メトキシ−16−フエノ
キシ−17・18・19・20−テトラノル−△4、5−
PGF1〓
が得られる。
参考例 １
９・11・15−トリアセチル−PGF2〓メチルエ
ステル
PGF2〓メチルエステル１ｇ（2.7ｍmol）にピ
リジン３c.c.と無水酢酸3.6c.c.を加え６時間撹拌す
る。溶媒を減圧にて留去し、酢酸エチル100c.c.を
加え、水洗後、濃縮して残査をカラムクロマトグ
ラフイー（メルク社プレパツクカラムＢ、展開溶
媒；酢酸エチル：シクロヘキサン＝４：６）にて
精製し、９・11・15−トリアセチル−PGF2〓メ
チルエステル1.1ｇ（2.3ｍmol、83％）得る。
参考例 ２
11・15−ジアセチル−PGF2〓メチルエステル
PGF2〓メチルエステル2.3ｇ（6.2ｍmol）を四
塩化炭素40c.c.に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド1.33ｇを加え30分間撹拌する。コハク酸イミド
が白色沈澱が析出するため、ろ過後濃縮して、カ
ラムクロマトグラフイー（メルク社プレパツクカ
ラム）にて精製し、６・９−エポキシ−５−ブロ
モ−５・６−ジヒドロ−PGF2〓メチルエステル
2.3ｇ（82％）を得る。６・９−エポキシ−５−
ブロモ−５・６−ジヒドロ−PGF2〓メチルエス
テル2.3ｇをピリジン４c.c.無水酢酸4.8c.c.加え６時
間撹拌する。溶媒留去し、酢酸エチル100c.c.に溶
解し水洗し、飽和硫酸銅水溶液で洗浄し、濃縮す
る。残査に酢酸25c.c.亜鉛粉末10ｇを加え、40〜50
℃に加熱し10時間はげしく撹拌する。亜鉛をろ過
し、酢酸エチルで洗浄し濃縮する。カラムクロマ
トグラフイー（メルク社プレパツクカラム、展開
溶媒；酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：１）に
て精製し、11・15−ジアセチル−PGF2〓メチル
エステル（（5Z）体と（5E）体１：１混合物）
800mg（80％）を得る。 It is synthesized by oxidizing the compound of the formula with an appropriate oxidizing agent. Specifically, when all of the protecting groups for hydroxy at positions 9, 11, and 15 are not hydrogen, chromium trioxide-sulfuric acid-based oxidizing agents, dichromic acid, tert-butyl chromate, chromium trioxide-pyridine complexes, Permanganic acid, ruthenium tetroxide, dicyclohexylic acid-dimethyl sulfoxide, acetic anhydride-dimethyl sulfoxide,
Silver carbonate-celite, lead tetraacetate-pyridine, chromium trioxide-hexamethylphosphoric triamide,
Activated manganese dioxide, chloranil, 2,3-dichloro-5,6-dicyanoquinone, tri-tert-
Butylaluminum-acetone, etc. are appropriately used, but are not limited thereto. In normal practice, activated manganese dioxide is particularly preferably used. When R 8 at position 15 is not hydrogen, an oxidizing agent that selectively oxidizes allyl alcohol to α/β-unsaturated ketone is selected and used. For example, activated manganese dioxide, chromium trioxide-hexamethylphosphoric triamide, chloranil, 2,3-dichloro-5,6-dicyanoquinone, tetrachloro-
Examples include, but are not limited to, 1,2-benzoquinone, tri-tert-butylaluminum-acetone, and the like. At this time
There is no problem even if R 2 and R 3 are hydrogen. If R 6 at the 15th position is other than hydrogen, R 8 at the 15th position may be hydrogen. The compounds having the general formula () used as starting compounds in carrying out the method of the present invention are known in the art or can be easily obtained by methods known in the art listed below. can. See, eg, US Pat. No. 3,706,789 for PGT 2 〓. When R 4 is alkyl of 4 to 8 carbon atoms, 16,16-dimethyl-
For PGF 2 〓 and 16-methyl-PGF 2 〓, JP-A-47-34355, for ω-homo-PGF 2 〓, JP-A 49-38275, and for 16-n-butyl-PGF 2 〓, JP-A 1987-38275. -58036, 18-methyl, 19-methyl-
Examples of PGF 2 〓 can be cited in JP-A-49-56983, et al., but are not limited thereto. 13・14-dihydro-PGF 2
49-49964, Special Publication Showa 51-30061, 15-Methyl-
Regarding PGF 2 〓 and 15-ethyl-PGF 2 〓, examples are given in US Pat. No. 3,728,382, et al. 13·
For 14-dihydro-15-methyl-PGF 2 〓, JP 52-19638, for 15-vinyl-PGF 2 〓, JP 51-54537, for 15-deoxy-PGF 2 〓, published by Derwent Farmdoc et al. 9239W. issue,
Examples include, but are not limited to. The compounds of the present invention and their production methods are further illustrated by the following examples, but the scope of the present invention is of course not limited by these.
In the examples, the following abbreviations were used. tec: Thin layer chromatography (unless otherwise specified, Merck's silica gel thin layer plate ART 5715 is used) IR: Infrared absorption spectrum NMR: Nuclear magnetic resonance absorption spectrum MS: Mass spectrum NMR is measured using Varian-XL-100 , ir was measured with a 215-type Hitachi infrared spectrophotometer, and ms was measured with a Hitachi RUM-7M. In the ir data, only the main peaks are listed. For ms data, the parent peak or its corresponding peak is described. Example 1 6,7-dehydro-5-hydroxy-9,11.
15 - Triacetyl-△ 6,7 - PGF1〓Methyl ester and 4,5-dehydro-6-hydroxy-9,11,15-triacetyl-△ 4,5-
PGF 1 = Methyl ester 519 mg (1.05 mmol) of 9,11,15-triacetyl-PGF2α methyl ester was dissolved in 40 ml of methanol, and 30 mg of rose bengal was added to the solution. Oxygen was added to the reaction tube at a flow rate of 300 ml/min. While passing through the high pressure mercury lamp (Toshiba high pressure mercury lamp: HO400PL/
4, 400W). The reaction tube is cooled to around 0° C. by internal and external cooling. The reaction was monitored using tec and completed in about 4 hours. (tec: developing solvent is cyclohexane/ethyl acetate =
1:2, raw material R f = 0.62, hydroperoxy R
(4 spots around f=0.52) Light irradiation was stopped, and a potassium iodide-acetic acid-methanol (5 g of potassium iodide dissolved in 8 c.c. of acetic acid and 30 c.c. of methanol) solution was added to the reaction solution. Stir for 1 hour at room temperature. The reaction solution changes from light pink to dark red. Confirm the disappearance of the hydroperoxide using tec, and confirm the disappearance of the hydroperoxide ( R f =
After confirming the formation of 0.44), slowly add an aqueous solution of sodium thiosulfate (1.5 g of sodium thiosulfate dissolved in 6 c.c. of water), and the mixture becomes cloudy and pale pink. Distill the solvent under reduced pressure, add 20 c.c. of water, and add 80 c.c. of ethyl acetate.
Extract with cc. The ethyl acetate layer was diluted with 20 c.c. of saturated saline.
Washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and concentrated to obtain 550 mg of crude product. 6,7-dehydro-5-hydroxy-9.
11,15-triacetyl-△ 6,7 - PGF1〓methyl ester and 4,5-dehydro-6-hydroxy - 9,11,15-triacetyl-△ 4,5-
PGF 1 〓Methyl ester mixture 455mg (0.89m
mol, 85%). Furthermore, the four stereoisomers of 5α·β-5-hydroxy-Δ 0 , 7 and 6α·β-6-hydroxy-Δ 4 , 5 can be isolated and purified using a Merck Pack Co., Ltd. column. 5α・β-5-hydroxy-△
6 , 7 bodies: 6α・β-6-hydroxy-△ 4 , 5 bodies =
1:1. Stereoisomers were confirmed by the following analytical means. 6,7-dehydro-5-hydroxy-9,11.
15-Triacetyl-△ 6 , 7 - PGF1〓Methyl ester (mixture of 5α and 5β forms) ir (liquid film method) νcm -1 , 3600-3300, 2920, 2850,
1735, 1440, 1370, 1220, 1010, 960 nmr (CDCl3) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.9 (m, 19H), 2.02
(S, 3H), 2.04 (S, 3H), 2.06 (S, 3H),
2.35 (t, 3H), 2.8 (b, 1H), 3.64 (S,
3H), 4.05 (b, 1H), 4.9 (m, 1H), 5.16
(m, 2H), 5.5 (m, 4H) 4, 5-dehydro-6-hydroxy-9, 11.
15-triacetyl-△ 4 , 5 -PGF 1 methyl ester (mixture of 6α and 6β forms) ir (liquid film method) νcm -1 3600 to 3300, 2920, 2850, 1735, 1440, 1370,
1220, 1010, 960 nmr ( CDCl3 ) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.9 (m, 16H), 2.02
(S, 3H), 2.06 (S, 3H), 2.08 (S, 3H),
2.2 (b, 6H), 2.6 (b, 1H), 3.64 (S,
3H), 4.03 (b, 1H), 4.9 (m, 1H), 5.18
(m, 2H), 5.5 (m, 4H) The PGF 2 〓 derivative listed above was triacetylated at positions 9, 11, and 15 according to Reference Example 1 described later.
The corresponding 5- and 6-hydroxy compounds are obtained in exactly the same manner as in Example 1. Specifically, 6,7-dehydro (or 4,5-dehydro)-
16,16-dimethyl-5-hydroxy (or 6-hydroxy)-9,11,15-triacetyl-△ 6 , 7
(or △ 4 , 5 ) -PGF 1 = methyl ester, 6,7-dehydro (or 4,5-dehydro) -
ω-Homo-5 - hydroxy (or 6-hydroxy)-9,11,15-triacetyl-△ 6,7 (or△ 4,5 ) -PGF1〓methyl ester, 6,7-dehydro (or 4 , 5-dehydro)-
5-Hydroxy (or 6 - hydroxy)-15-methyl-9,11,15-triacetyl-△ 6,7 (or △ 4,5 )-PGF1〓Methyl ester 6,7 -dehydro (or 4,5 -dehydro)-
5-hydroxy (or 6-hydroxy)-ω-homo-20-oxa-9,11,15-triacetyl-△
6 , 7 (or △ 4 , 5 ) - PGF 1 〓 methyl ester, 6, 7-dehydro (or 4, 5-dehydro) -
5-hydroxy-(or 6-hydroxy)-17 - phenyl-18,19,20-trinor-9,11,15-triacetyl-△ 6,7 ( or△ 4,5 ) -PGF1〓methyl ester, 6,7-dehydro (or 4,5-dehydro)-
5-hydroxy (or 6-hydroxy)-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranol-9.
11・15-Triacetyl-△ 6 , 7 (or △ 4 , 5 )-
PGF 1 = methyl ester, and 16-m-chlorophenoxy-6,7-dehydro (or 4,5-dehydro)-5-hydroxy (or 6-hydroxy)-17,18,19,20-tetranol-9・11・15-Triacetyl-△ 6 , 7 (or △
4 , 5 )-PGF 1 methyl ester is obtained. Example 2 6,7-dehydro-11,15-diacetyl-5-
Hydroxy-△ 6 , 7 -PGF 1 〓 methyl ester and 4,5-dehydro-11 ・15-diacetyl-6-hydroxy- △ 4 , 5 -PGF 1 〓 methyl ester 11 ・15-diacetyl-PGF 2 〓 -methyl A solution of 1.3 g (2.87 mmol) of ester dissolved in 30 c.c. of methanol and 30 mg of rose bengal is irradiated with light using a high-pressure mercury lamp while passing oxygen through the reaction tube at a flow rate of 300 ml/min. The reaction tube is cooled to 0° C. by internal and external cooling. The reaction was monitored using tec and completed in about 4 hours. (tec: developing solvent is cyclohexane: ethyl acetate = 1:1, raw material R f =
0.8, hydroperoxide R f = 0.75-0.65, 4 spots) After stopping the light irradiation, potassium iodide-acetic acid-methanol (6 g of potassium iodide) was added to the reaction solution.
(dissolved in 10 c.c. of acetic acid and 35 c.c. of methanol) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution changes from light pink to dark red. Confirm the disappearance of the hydroperoxy compound using tec, and confirm the disappearance of the hydroxylated compound ( R f = 0.2, 2 spots,
and R f = 0.35, 2 spots), then slowly add a sodium thiosulfate aqueous solution (3 g of sodium thiosulfate dissolved in 10 c.c. of water), and the mixture becomes cloudy and pale pink. The solvent was distilled off under reduced pressure, 20 c.c. of water was added, and ethyl acetate was added.
Extract at 40 c.c. x 4 times. The ethyl acetate layer was washed twice with 20 c.c. of saturated brine, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, concentrated, and the crude product was subjected to column chromatography (80 g of silica gel, 30% ethyl acetate, 70 g of cyclohexane).
4,5-dehydro-11,15-diacetyl-6-hydroxy-△ 4 , 5
-PGF 1 〓Methyl ester (mixture of 6α and 6β forms) 450 mg (0.96 mmol, 34%), 6,7-dehydro-11,15-diacetyl-5-hydroxy-△
470 mg (1.0 mmol, 35%) of 6,7 - PGF 1 methyl ester (mixture of 5α and 5β forms) is obtained. 350 mg (0.78 mmol, 27%) of unreacted raw material was recovered. The structure was confirmed by the following means. 6,7-dehydro-11,15-diacetyl-5-
Hydroxy-△ 6 , 7 -PGF 1 〓Methyl ester ir (liquid film method) νcm -1 3600-3300, 2920, 2850, 1740, 1430, 1370,
1240, 1020, 965 nmr ( CDCl3 ) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.9 (m, 17H), 2.03
(S, 3H), 2.06 (S, 3H), 2.2~2.7 (m,
4H), 2.7 (b, 2H), 3.64 (S, 3H), 4.2
(m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 5.5
(m, 2H), 5.6 (m, 2H) 4,5-dehydro-11,15-diacetyl-5-
Hydroxy-△ 4,5 - PGF1〓Methyl ester ir (liquid film method) νcm -1 3600-3300 , 2920, 2850, 1740, 1430, 1370,
1240, 1020, 965 nmr ( CDCl3 ) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.9 (m, 17H), 2.03
(S, 3H), 2.06 (S, 3H), 2.2~2.7 (m,
4H), 2.7 (m, 2H), 3.64 (S, 3H), 4.1
(m, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 5.5
(m, 2H), 5.6 (m, 2H) 6,7-dehydro-11,15-diacetyl-5-hydroxy-△ 6,7 - PGF1〓methyl ester and 4,5 -dehydro-11, Each of the 15-diacetyl-6-hydroxy-△ 4 , 5 -PGF 1 methyl esters is a 1:1 mixture of α and β forms. According to Reference Example 2 described below, the PGF 2 〓 listed above
The derivatives are diacetylated at the 11 and 15 positions and the corresponding 5-hydroxy and 6-hydroxy compounds are obtained in exactly the same manner as in Example 2. Specifically, 6,7-dehydro (or 4,5-dehydro)-
11,15-Diacetyl-16,16-dimethyl-5-hydroxy (or 6-hydroxy)-△ 6 , 7 (or △ 4 , 5 )-PGF 1 〓Methyl ester, 6,7-dehydro (or 4,5 -dehydro)-
11,15-diacetyl-5-hydroxy (or 6
-hydroxy)-ω-homo-△ 6 , 7 (or △ 4 , 5 )
-PGF 1 〓Methyl ester, 6,7-dehydro (or 4,5-dehydro)-
11・15-diacetyl-5-hydroxy (or 6-
Hydroxy)-15-methyl-△ 6 , 7 (or △ 4 , 5 )
-PGF 1 〓Methyl ester, 6,7-dehydro (or 4,5-dehydro)-
11・15-diacetyl-5-hydroxy (or 6-
hydroxy)-ω-homo-20-oxo-△ 6 , 7
(or △ 4 , 5 ) -PGF 1 = methyl ester, 6,7-dehydro (or 4,5-dehydro) -
11・15-diacetyl-5-hydroxy (or 6-
hydroxy)-17-phenyl - 18,19,20-trinor-△ 6,7 (or △ 4,5 ) -PGF1〓methyl ester, 6,7-dehydro (or 4,5-dehydro)-
11・15-diacetyl-5-hydroxy (or 6-
Hydroxy)-16-phenoxy-17, 18, 19, 20
-Tetranor-△ 6,7 (or△ 4,5 ) -PGF1〓methyl ester, and 16-m-chlorophenoxy-6,7-dehydro (or 4,5-dehydro)-11,15- diacetyl- 5-hydroxy (or 6-hydroxy)
−17・18・19・20−Tetranol−△ 6 , 7 (or △
4 , 5 )-PGF 1 methyl ester is obtained. Example 3 6,7-dehydro-5β-5-hydroxy-△
6 , 7 -PGF 1 〓 6,7-dehydro-5β-5-hydroxy-
9.11.15-triacetyl-△ 6,7 - PGF1〓-
45.6 mg (0.089 mmol) of methyl ester was dissolved in 1 c.c. of methanol/H 2 O (3:1), 62 mg of potassium carbonate was added, and the mixture was left at room temperature for 10 hours. Methanol is distilled off, 2 c.c. of saturated brine is added, the pH is adjusted to 2-3 with saturated oxalic acid water at 0°C, and the mixture is extracted with 10 c.c. of ethyl acetate 7 times. After drying and concentration, 6,7-dehydro-5
β-5-hydroxy-△ 6 , 7 -PGF 1 〓28 mg (85
%). ir (liquid film method) νcm -1 3600~3300, 3200~2600, 2920, 2850, 1710,
1440, 1370, 1220, 1010, 960 nmr (CDCl3) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.8 (m, 17H), 2.2-2.6
(m, 2H), 2.32 (t, 2H), 4.8~4.3 (m,
8H), 5.5 (m, 4H) Using exactly the same procedure, 6,7-dehydro-5α-5-hydroxy-△
6 , 7 -PGF 1 〓, 4,5-dehydro-6α-6-
Hydroxy-△ 4 , 5 -PGF 1 〓 and 4,5-dehydro-6β-6-hydroxy-△ 4 , 5 -PGF 1 〓 are obtained. Furthermore, Examples 1 and 2 were obtained by the same operation.
According to the procedure of Example 3, using isolated 5-hydroxy and 6-hydroxy compounds obtained from tri-, di-, or mono-acylated PGF 2 derivatives represented by formula (), A compound represented by the following formula ()() is obtained. Specifically, 6,7-dehydro-5α-5-hydroxy-15
-Methyl-△ 6 , 7 -PGF 1 〓, 6,7-dehydro-5β-5-hydroxy-15
-Methyl-△ 6 , 7 -PGF 1 〓, 4,5-dehydro-6α-6-hydroxy-15
-Methyl-△ 4 , 5 -PGF 1 〓, 4,5-dehydro-6β-6-hydroxy-15
-Methyl-△ 4 , 5 -PGF 1 〓, 6,7-dehydro-16,16-dimethyl-5α-
5-hydroxy-△ 6 , 7 -PGF 1 〓, 4,5-dehydro-16,16-dimethyl-6α-
6-hydroxy-△ 4 , 5 -PGF 1 〓, 6,7-dehydro-5α-5-hydroxy-ω
-Homo-△ 6 , 7 -PGF 1 〓, 4,5-dehydro-6α-6-hydroxy-ω
-Homo-△ 4 , 5 - PGF1〓 , 6,7-dehydro-5α-5-hydroxy-ω
-Homo-20-oxa-△ 6 , 7 -PGF 1 〓, 4,5-dehydro-6α-6-hydroxy-ω
-Homo-20-oxa-△ 4 , 5- PGF1〓 , 6,7-dehydro-5α-5-hydroxy-17
−Phenyl−18・19・20−trinor−△ 6 , 7 −
PGF 1 〓, 4,5-dehydro-6α-6-hydroxy-17
−Phenyl−18・19・20−trinor−△ 4 , 5 −
PGF 1 〓, 6,7-dehydro-5α-5-hydroxy-
17・18・19・20−Tetranol−△ 6 , 7−
PGF 1 〓, 4,5-dehydro-6α-6-hydroxy-16
−Phenoxy−17・18・19・20−Tetranol−△
4 , 5 −PGF 1 〓 is obtained. Example 4 6,7-dehydro-5-oxo-9,11,15-
Triacetyl-△ 6 , 7 -PGF 1 〓Methyl ester 6,7-dehydro-5-hydroxy-9,11.
15-Triacetyl-△ 6 , 7 -PGF 1 = 126 mg (0.248 mmol) of methyl ester was added to 4 c.c. of methylene chloride.
Add 1.3 g of activated manganese dioxide and stir vigorously. Stir for 24 hours, filter, wash with methylene chloride, and concentrate to give 116 mg (0.228 m
mol, 92%) 6,7-dehydro-5-oxo-
9,11,15-Triacetyl- Δ6,7 - PGF1〓methyl ester is obtained. The structure was confirmed by the following analytical means. ir (liquid film method) νcm -1 2920, 2850, 1740, 1680, 1630, 1435, 1370,
1230, 1110, 965 nmr ( CDCl3 ) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.9 (m, 15H), 2.03
(S, 3H), 2.06 (S, 6H), 2.36 (t, 2H),
2.5 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.64 (S,
3H), 4.92 (m, 1H), 5.1 (m, 2H), 5.5
(m, 2H), 6.09 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H) [α] 25 D = +14.5 Example 5 4.5-dehydro-6-oxo-9.11.15-
Triacetyl-△ 4,5 - PGF1〓Methyl ester 4,5-dehydro-6-hydroxy-9,11.
15-triacetyl-△ 4 , 5 -PGF 1 = 48.8 mg (0.0956 mmol) of methyl ester and 2.5 cc of methine chloride
Add 1 g of activated manganese dioxide and stir vigorously. After stirring for 24 hours, filtering, washing with methylene chloride, and concentrating, 44.3 mg of 4.5-
Dehydro-6-oxo-9,11,15-triacetyl-△ 4,5 - PGF1〓methyl ester is obtained. The structure was confirmed by the following analytical means. ir (liquid film method) νcm -1 2920, 2850, 1740, 1680, 1630, 1435, 1370,
1230, 1110, 965 nmr ( CDCl3 ) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.9 (m, 15H), 2.03
(S, 9H), 2.2-2.8 (m, 6H), 3.64 (S,
3H), 4.95 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.5
(m, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.8 (m, 1H) [α] 25 D = +37.5 Example 6 4,5-dehydro-11,15-diacetyl-6-
Oxo-△ 4,5 - PGF1〓methyl ester and 6,7-dehydro-11,15-diacetyl-5
-Oxo-△ 6 , 7 -PGF 1 〓Methyl ester 4,5-dehydro-11,15-diacetyl-6α
40 mg (0.085 mmol) of β-6-hydroxy-△ 4 , 5 -PGF 1 methyl ester was added to 2 c.c. of methylene chloride.
Add 800mg of activated manganese dioxide and stir. The reaction is completed in about 1 hour. Filter the manganese dioxide, wash with 10 c.c. of methylene chloride, and concentrate.
Purified by column chromatography (Merck Prepack Column, developing solvent: ethyl acetate: cyclohexane = 1:1) to obtain 4,5-dehydro-11.
15-Diacetyl-6-oxo-△ 4 , 5 -PGF 1 〓
31.9 mg (0.069 mmol, 81%) of methyl ester are obtained. ir (liquid film method) νcm -1 3600 to 3300, 2920, 2850, 1740, 1665, 1620,
1430, 1370, 1240, 1020, 965 nmr ( CDCl3 ) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.4 (m, 13H), 1.5-1.8
(m, 3H), 2.03 (S, 3H), 2.06 (S, 3H),
2.2-2.8 (m, 6H), 3.64 (S, 3H), 4.24
(m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.2 (m, 1H),
5.5 (m, 2H), 6.10 (d, 1H, J=18Hz),
6.86 (dt, 1H) In exactly the same way, 6,7-deoxy-11,15-
Diacetyl-5-oxo-△ 6 , 7 -PGF 1 methyl ester is obtained. ir (liquid film method) νcm -1 3600 to 3300, 2920, 2850, 1740, 1665, 1628,
1435, 1365, 1240, 1020, 965 nmr ( CDCl3 ) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.9 (m, 16H), 2.03
(S, 3H), 2.06 (S, 3H), 2.2~2.8 (m,
2H), 2.36 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.64
(t, 3H), 2.9 (b, 1H), 4.3 (m, 1H),
4.92 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.5 (m,
2H), 6.1 (d, 1H, J=18), 6.9 (dd, 1H,
J=18, J=8Hz) The procedure of Examples 4, 5 and 6 was followed, but as a compound represented by formula ()(), Example 1
Similarly, the corresponding 5-oxo and 6-oxo compounds can be obtained using the compounds listed in 2 and 2. Specifically, 6,7-dehydro-15-methyl-5-oxo-
9,11,15-triacetyl-△ 6,7 - PGF1〓methyl ester, 4,5-dehydro-15-methyl6-oxo-
9,11,15-triacetyl-△ 4,5 - PGF1〓methyl ester, 6,7-dehydro-16,16 - dimethyl-5-oxo-9,11,15-triacetyl-△ 6,7-
PGF 1 〓Methyl ester, 4,5-dehydro-16,16-dimethyl-6-oxo-9,11,15-triacetyl-△ 4 , 5 -
PGF 1 〓Methyl ester, 6,7-dehydro-ω-homo-5-oxo-
9,11,15-triacetyl-△ 6 , 7 - PGF1〓methyl ester, 4,5-dehydro-ω-homo-6-oxo-
9,11,15-triacetyl-△ 4 , 5 - PGF1〓methyl ester, 6,7-dehydro-11,15-diacetyl-ω-
Homo-5-oxo-20-oxa-△ 6 , 7 −
PGF 1 〓Methyl ester, 4,5-dehydro-11,15-diacetyl-ω-
Homo-6-oxo-20-oxa-△ 4 , 5 −
PGF 1 〓Methyl ester, 6,7-dehydro-11,15-diacetyl-5-
Oxo-17-phenyl-18・19・20-trinor-
△ 6 , 7 -PGF 1 = methyl ester, 4,5-dehydro-11,15-diacetyl-6-
Oxo-17-phenyl-18・19・20-trinor-
△ 4 , 5 -PGF 1 = methyl ester, 6,7-dehydro-11,15-diacetyl-5-
Oxo-16-phenoxy-17・18・19・20-tetranol-△ 6 , 7 -PGF 1 〓Methiester, 4,5-dehydro-11・15-diacetyl-6-
Oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranol-△ 4,5 - PGF1〓methyl ester is obtained. Example 7 6,7-dehydro-5-oxo-△ 6 , 7 −
PGF 1 〓 6,7-dehydro-5-oxo-9,11,15-
Triacetyl-△ 6,7 - PGF1〓Methyl ester
106mg (0.208mmol) of methanol:water (4:
3) Dissolve in 30c.c., add 500mg of potassium carbonate and leave for 1 day. Distill off methanol and add saturated saline solution
Add 10 c.c., adjust the pH to 2-3 with saturated oxalic acid water, extract with 20 ml of ethyl acetate x 10 times, dry and concentrate,
6,7-dehydro-5-oxo-△ 6 , 7 −
Get PGF 1 〓75.4mg. ir (liquid film method) νcm -1 3600~3300, 3300~2500, 2920, 2850, 1710,
1650, 1605, 1430, 1375 , 1240, 1060, 965 nmr (CDCl3) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.8 (m, 15H), 2.36
(t, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.64 (t, 2H),
4.2 (m, 7H), 5.5 (m, 2H), 6.1 (d,
1H), 6.7 (dd, 1H) Using exactly the same procedure, 4,5-dehydro-6-
Oxo-9, 11, 15-triacetyl-△ 4 , 5-
PGF 1 = From 44.3 mg (0.087 mmol) of methyl ester, 6 c.c. of methanol-H 2 O (1:1), and 200 mg of potassium carbonate, 4,5-dehydro-6-oxo-△ 4 , 5 -PGF 1 〓Get 33.5mg. ir (liquid film method) νcm -1 3600~3300, 3300~2500, 2920, 2850, 1710,
1430, 1375, 1240, 1060 , 965 nmr (CDCl3) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.9 (m, 15H), 2.2-2.8
(m, 6H), 4.3 (m, 7H), 5.5 (m, 2H), 6.1
(d, 1H), 6.8 (m, 1H) Similarly, following the procedure of Example 7 and using the 9,11,15-triacetylated 5-oxo and 6-oxo compounds listed in Example 6. The following compound is obtained. Specifically, 6,7-dehydro-15-methyl-5-oxo-
△ 6 , 7 -PGF 1 〓, 4,5-dehydro-15-methyl 6-oxo-△
4 , 5 -PGF 1 〓, 6,7-dehydro-16, 16-dimethyl-5-oxo-△ 6 , 7 -PGF 1 〓, 4, 5-dehydro-16, 16-dimethyl-6-oxo-△ 4 , 5 -PGF 1 〓, 6,7-dehydro-ω-homo-5-oxo-△
6 , 7 -PGF 1 〓, 4,5-dehydro-ω-homo-6-oxo-△
4 , 5 -PGF 1 〓, 6,7-dehydro-ω-homo-20-oxa-5
-oxo-△ 6 , 7 -PGF 1 〓, 4,5-dehydro-ω-homo-20-oxa-6
-oxo-△ 4 , 5 -PGF 1 〓, 6,7-dehydro-5-oxo-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-△ 6 , 7 -PGF 1 〓, 4,5-dehydro-6 -oxo-17-phenyl-18・19・20-trinor-△ 4 , 5 −PGF 1 〓 6,7-dehydro-5-oxo-16-phenoxy-17・18・19・20-tetranol-PGF 1 〓 , 4,5-dehydro-6-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor PGF 1 〓 is obtained. Example 8 6-oxo-PGF and 5-oxo-
PGF〓 4,5-dehydro-6-oxo-9,11,15-
Triacetyl-△ 4,5 - PGF1〓Methyl ester
Dissolve 82 mg (0.16 mmol) in methanol 12 c.c.
Stir with 10 mg of palladium-carbon in a hydrogen atmosphere. After confirming the disappearance of the raw materials with tec, it was filtered, concentrated, and subjected to column chromatography (Merck Prepack Column, developing solvent, ethyl acetate: cyclohexane =
1:2) to obtain 39.3 mg of 6-oxo-9.11.15-triacetyl-PGF methyl ester. At this time, 17.6 mg of 15-deoxy-9,11-diacetyl-6-oxo-PGF methyl ester was obtained. 6-oxo-9,11,15-triacetyl-
PGF〓Methyl ester is ir (liquid film method) νcm -1 2950, 2850, 1740, 1435, 1375, 1240, 1020 nmr (CDCl 3 ) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.9 (m, 21H ), 2.02
(S, 3H), 2.04 (S, 3H), 2.06 (S, 3H),
2.2-2.6 (m, 8H), 3.64 (S, 3H), 4.82
(m, 2H) and 5.1 (m, 1H) were confirmed by analytical data. Next, add 39.3 mg of hydride to 1 c.c. of dimethoxyethane.
Add 47 mg of ethylene glycol to P-
Add 0.18cc of toluenesulfonic acid (0.03M).
After standing for 3 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 140 mg of potassium carbonate and 6 c.c. of methanol:water (1:1) were added. After heating at 40℃ for 3 hours, methanol is distilled off under reduced pressure, 3 c.c. of saturated brine is added, pH is adjusted to 2-3 with saturated oxalic acid solution, and extracted with 20 c.c. of ethyl acetate 6 times. . After concentration, add 2 c.c. of acetic acid and 1 c.c. of water at 40°C.
Heat for 3 hours. Acetic acid and water were distilled off under reduced pressure, and purified by column chromatography (acidic silica gel, developing solvent: ethyl acetate) to obtain 6-oxo-
PGF = 14.8mg (52%) obtained. The structure was confirmed by the following analytical methods. ir (liquid film method) νcm -1 3600~3300, 3300~2500, 2920, 2850, 1710,
1240 nmr ( CDCl3 ) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.9 (m, 17H), 2.2-2.6
(m, 8H), 4.5 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.0
(m, 4H) [α] 20 D = -9.13 In exactly the same way, 6,7-deoxy-5-oxo-9,11,15-triacetyl-△ 6 , 7 -
PGF 1 = Starting from 155 mg of methyl ester, 9,11,15-triacetyl-5-oxo-
Obtain 107 mg of PGF methyl ester. At this time 15−
Deoxy-9,11-diacetyl-5-oxo-
Obtain 26.5 mg of PGF methyl ester. 5-oxo-9,11,15-triacetyl
PGF methyl ester is ir (liquid film method) νcm -1 2950, 2850, 1740, 1420, 1380, 1240, 1010 nmr (CDCl 3 ) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.8 (m, 21H), 2.02
(S, 3H), 2.04 (S, 3H), 2.06 (S, 3H),
2.2-2.4 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.48
(t, 2H), 3.64 (S, 3H), 4.85 (m, 2H),
5.1 (m, 2H) [α] D = +33.7 The hydride is similarly hydrolyzed to obtain 81 mg of 5-oxo-PGF. ir (liquid film method) νcm -1 3600~3300, 3300~2500, 2920, 2850, 1710,
1240 nmr ( CDCl3 ) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.9 (m, 17H), 2.2-2.6
(m, 8H), 4.6 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.0
(m, 4H) Example 9 6,7-dehydro-5α-5-methoxy-△
6 , 7 -PGF 1 〓 6,7-dehydro-5α-5-hydroxy-
9,11,15-triacetyl-△ 6,7 - PGF1〓63 mg (0.123 mmol) of methyl ester was added to 4 c.c. of ether.
Add 1 g of well-ground silica gel dissolved in water, and slowly add the diazomethane-ether solution while stirring well. Add diazomethane-ether solution until starting material is low as monitored by TLC. Filter the solvent, wash the silica gel with ethyl acetate, and concentrate to obtain 61.5 mg of crude product. The crude product was purified by column chromatography (Merck Pack Column; developing solvent: ethyl acetate: cyclohexane = 6:4) to obtain the starting material.
17.7 mg (28%) was recovered, 6,7-dehydro-5
α-5-methoxy-9,11,15-triacetyl-
△ 6 , 7 −PGF 1 〓Methyl ester 38.7mg (0.074m
mol, 60%). Next, 38.7 mg of the product was mixed with methanol:water (1:
1) Dissolve in 6c.c. and add 150mg of potassium carbonate.
Heat to 50-55°C for 2 hours. Distill off methanol, add 3 c.c. of saturated brine, and adjust the pH with saturated oxalic acid solution.
2 to 3 and extracted with ethyl acetate 7 c.c. x 10 times.
After drying with anhydrous sodium sulfate , it was concentrated to give 6,7-dehydro-5α-5-methoxy-Δ6,7 - PGF1〓26.7
mg (94%). The structure was confirmed using the following analytical methods. ir (liquid film method) νcm -1 3600~3300, 3300~2500, 2920, 2850, 1710,
965 nmr ( CDCl3 ) δppm (TMS) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.9 (m, 17H), 2.2-2.4
(m, 4H), 3.22 (S, 3H), 4.1 (m, 3H),
4.9 (m, 4H), 5.5 (m, 2H) [α] 20 D = +28 Following the procedure of Example 9 and using the compound of formula () () obtained in Example 1, 5
-methoxy and 6-methoxy compounds are obtained. Specifically, 4,5-dehydro-6α-6-methoxy-△
4 , 5 -PGF 1 〓, 6,7-dehydro-5-methoxy-15-methyl-△ 6 , 7 -PGF 1 〓, 4, 5-dehydro-6-methoxy-15-methyl-△ 4 , 5 - PGF 1 〓, 6,7-dehydro-16,16-dimethyl-5-methoxy-△ 6 , 7 -PGF 1 〓, 4,5-dehydro-16,16-dimethyl-6-methoxy-△ 4 , 5 - PGF 1 〓, 6,7-dehydro-ω-homo-5-methoxy-
△ 6 , 7 -PGF 1 〓, 4,5-dehydro-ω-homo-6-methoxy-
△ 4 , 5 -PGF 1 〓, 6,7-deoxy-ω-homo-5-methoxy-
20-oxa-△ 6 , 7 - PGF1〓 , 4,5-deoxy-ω-homo-6-methoxy-
20-oxa-△ 4,5 - PGF1〓 , 6,7-deoxy-5-methoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-△ 6,7 - PGF1〓 , 4,5-deoxy- 6-Methoxy-17-phenyl-18・19・20-trinor-△ 4 , 5 -PGF 1 〓, 6,7-deoxy-5-methoxy-16-phenoxy-17・18・19・20-tetranol-△ 6 , 7 −
PGF 1 〓, 4, 5-deoxy-6-methoxy-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranol-△ 4 , 5 -
PGF 1 〓 is obtained. Reference Example 1 9.11.15-Triacetyl-PGF 2 methyl ester PGF 2 3 cc. of pyridine and 3.6 cc of acetic anhydride are added to 1 g (2.7 mmol) of methyl ester and stirred for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 100 c.c. of ethyl acetate was added, washed with water, concentrated, and the residue was subjected to column chromatography (Merck Prepack Column B, developing solvent: ethyl acetate: cyclohexane = 4:6). ) to obtain 1.1 g (2.3 mmol, 83%) of 9,11,15-triacetyl-PGF 2 methyl ester. Reference example 2 11・15-Diacetyl-PGF 2 methyl ester PGF 2 methyl ester 2.3 g (6.2 mmol) is dissolved in 40 c.c. of carbon tetrachloride, 1.33 g of N-bromosuccinimide is added and stirred for 30 minutes. . Since succinimide precipitates as a white precipitate, it is concentrated after filtration and purified by column chromatography (Merck Prepack Column). 2 〓Methyl ester
Obtain 2.3g (82%). 6,9-epoxy-5-
2.3 g of bromo-5,6-dihydro-PGF 2 methyl ester, 4 cc of pyridine and 4.8 cc of acetic anhydride were added, and the mixture was stirred for 6 hours. Evaporate the solvent, dissolve in 100 c.c. of ethyl acetate, wash with water, wash with saturated aqueous copper sulfate solution, and concentrate. Add 25 c.c. of acetic acid and 10 g of zinc powder to the residue,
Heat to ℃ and stir vigorously for 10 hours. Filter the zinc, wash with ethyl acetate and concentrate. Purified by column chromatography (Merck Prepack Column, developing solvent: ethyl acetate: cyclohexane = 1:1) to obtain 11,15-diacetyl-PGF 2 methyl ester ((5Z) form and (5E) form 1). :1 mixture)
Get 800mg (80%).
Claims (1)
は薬理学的に受け入れられる陽イオンであつて、
ここでR2、R3は水素又はアセチル基であり、同
時に同じである必要はなく、R4は４〜８個の炭
素原子のアルキル基であり、Ｘはトランス−CH
＝CH−であり、Ｙは【式】であつて、こ こでR6およびR7は水素又は１〜４個の炭素原子
のアルキル基であり、R8は水素又はアセチル基
である。さらに式中点線（〓〓）で示される結合
はα配置、太い実線（〓〓）で示される結合はβ
配置を示す。〕 によつて示されるプロスタグランジン誘導体。[Claims] 1 General formula () (wherein R 1 is [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] or [Formula], where R 5 is hydrogen, a lower alkyl group, or a pharmacologically acceptable cation. It's hot,
Here, R 2 and R 3 are hydrogen or an acetyl group, and do not need to be the same at the same time, R 4 is an alkyl group of 4 to 8 carbon atoms, and X is trans-CH
=CH-, and Y is [Formula], where R 6 and R 7 are hydrogen or an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, and R 8 is hydrogen or an acetyl group. Furthermore, the bond indicated by the dotted line (〓〓) in the formula is α-configured, and the bond indicated by the thick solid line (〓〓) is β-configured.
Show placement. ] A prostaglandin derivative represented by.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP10293378A JPS5531017A (en) | 1978-08-25 | 1978-08-25 | Prostaglandin derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10293378A JPS5531017A (en) | 1978-08-25 | 1978-08-25 | Prostaglandin derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5531017A JPS5531017A (en) | 1980-03-05 |
| JPS6136513B2 true JPS6136513B2 (en) | 1986-08-19 |
Family
ID=14340635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10293378A Granted JPS5531017A (en) | 1978-08-25 | 1978-08-25 | Prostaglandin derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5531017A (en) |
Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
| JPS60248440A (en) * | 1984-05-21 | 1985-12-09 | Mazda Motor Corp | Driving torque control for four-wheel drive car |
| CA1312129C (en) * | 1986-03-04 | 1992-12-29 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha (Also Trading As Honda Motor Co., Ltd .) | Traction control system for controlling slip of a driving wheel of a vehicle |
| DE3767923D1 (en) * | 1986-05-09 | 1991-03-14 | Honda Motor Co Ltd | DRIVE CONTROL SYSTEM FOR CONTROLLING THE SLIP OF THE DRIVE WHEEL OF A VEHICLE. |
-
1978
- 1978-08-25 JP JP10293378A patent/JPS5531017A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPS5531017A (en) | 1980-03-05 |
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