JPS61254538A

JPS61254538A - 2-hydroxymethyl-3,3,3-trifluoropropionic acid and production thereof

Info

Publication number: JPS61254538A
Application number: JP9558685A
Authority: JP
Inventors: Hiromichi Kono; 河野　宏道; Makoto Sumita; 住田　誠; Koji Kato; 加登　幸治
Original assignee: NIPPON HARON KK
Current assignee: NIPPON HARON KK
Priority date: 1985-05-07
Filing date: 1985-05-07
Publication date: 1986-11-12

Abstract

NEW MATERIAL:2-Hydroxymethyl-3,3,3-trifluoropropionic acid shown by the formula I. USE:An intermediate capable of producing simply in high yield 5- trifluoromethyldihydrouracil suitable as an intermediate for trifluorothymidine (carcinostatic agent). PREPARATION:2-Trifluoromethylacrylic acid shown by the formula II is reacted with water in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., especially sulfuric acid preferably at 90-130 deg.C to give a compound shown by the formula I. The compound is reacted with urea in dimethylformamide in the presence of acetic anhydride to give 5-perfluoromethyldihydrouracil shown by the formula III, which is reacted with bromine in acetic acid and heated to give trifluorothymine. This compound is condensed with a saccharide to synthesize trifluorothymidine.

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕本発明は新規な式で堀わされる２−ヒドロキシメチル−３，３，３−）リ
フルオロプロピオン酸及びその良造方法に関するＯ前記式で表わされる２−ヒドロキシメチル−３，３，３
−トリフルオロプロピオン酸は以下の物性を有する化合
物でらる０ｂ−ｐ−９６，５〜９７．５Ｕ（２，５ｍｍＨｇ）’）
ｌ−ＮＭＲ（Ｃ１）Ｃ１、：　　ＴＭ８）　　　；　　
δ　３．４０（ｍ。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Object of the Invention] The present invention relates to a novel 2-hydroxymethyl-3,3,3-)lifluoropropionic acid and a method for its production. 2-hydroxymethyl-3,3,3
-Trifluoropropionic acid is a compound with the following physical properties.
l-NMR(C1)C1,: TM8);
δ 3.40 (m.

Ｉ　Ｈ）　、３．９６　（ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ。IH), 3.96 (d, J=4.5Hz.

ＩＨ）、　４．１０　（ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　ＩＨ
）。IH), 4.10 (d, J=4.5Hz, IH
).

５．９８　（ｂｓ、　ＩＨ＞。5.98 (bs, IH>.

ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−’　　ｐ　　３２００　　（シ
’−’）ｙ　　１７３０’（＝＝Ｑ）、　１３２５　（
’ｃ　　Ｆ）ｌ　１１７０（”Ｃ＝Ｆ）ｌ　１１２０　
＜’Ｃ−Ｆ）−〔腫業上の利用分野〕本発明の前記式（１）で六わされる２−ヒドロキシメチ
ル−３，３，３−）リフルオロプロピオン酸はジメチル
ホルムアミド中、無水酢酸の存在下、尿素を反応させる
ことにより、５−ペルフルオロメチルジヒドロウラシル
に導くことができる。更に、５−ベルフルオロメチルジ
ヒドロウラシルハ酢酸中、巣累と反応させた後、加熱す
ることによりトリフルオロチミンに誘導することができ
る。トリフルオロチミンと糖類とｔ−ａ合させたトリフ
ルオロチミジンは制癌剤として有用であることが知られ
ている。IR (neat) cm-' p 3200 (shi'-') y 1730' (==Q), 1325 (
'c F)l 1170("C=F)l 1120
<'C-F)-[Field of therapeutic use] The 2-hydroxymethyl-3,3,3-)lifluoropropionic acid represented by the formula (1) of the present invention is anhydrous in dimethylformamide. By reacting urea in the presence of acetic acid, it can be led to 5-perfluoromethyldihydrouracil. Furthermore, it can be induced to trifluorothymine by reacting it with a sulfate in 5-perfluoromethyldihydrouracilhacetic acid and then heating. It is known that trifluorothymidine, which is a combination of trifluorothymine and a saccharide, is useful as an anticancer agent.

[Conventional technology]

従来、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルを合成
する方法としては、ヒ）トリフルオロアセトンをシアノ
ヒドリンとし、アセチル化した良熱分解することによシ
得られるα−トリフルオロアクリロニトリルを゛メタノ
ール中、臭化水素と反応させ、β−ブロモ−α−トリフ
ルオロメチルグロビオンアミドとし、このものと尿素又
はアセチル尿素とを反応させて得られる化合物を塩酸中
で環化させることによって合成する方法（ｅ　）ｉｅｉ
ｄｅｌ　−ｂｅｒｇｅｒ＋　Ｄ−Ｇ−Ｐａｒｓｏｎｓ　
ａｎｄ　１）−Ｃ−Ｒｅｍｙ＋　Ｊ。Conventionally, the method for synthesizing 5-trifluoromethyldihydrouracil is to convert α-trifluoroacrylonitrile, which is obtained by acetylated thermal decomposition of trifluoroacetone to cyanohydrin, to bromide in methanol. A method of synthesis by reacting with hydrogen to form β-bromo-α-trifluoromethylglobionamide, and reacting this with urea or acetylurea and cyclizing the resulting compound in hydrochloric acid (e) iei
del-berger+ DG-Parsons
and 1)-C-Remy+J.

ｍｅｄ、　ｅｈｅｍ、、　７．　　Ｉ　Ｌ１９６４）参
閾、（ロ）２−トリフルオロメチルアクリルｍｔ−２メ
チルホルムアミド中無水酢酸の存在下、尿素と反応させ
合成する方法（ｖｆ開昭６０−１９７７１号参照）が知
られている。med, ehem,, 7. I L1964) Reference Threshold, (b) A method of synthesizing 2-trifluoromethylacrylic mt-2 by reacting it with urea in the presence of acetic anhydride in the presence of methylformamide (see VF 1987-19771) is known.

しかしながら、Ｈ）の方法は工程も長く、シかも。However, method H) requires a long process and may be problematic.

全収率が極めて低い。又、（ロ）の方法は、短工程で目
的物ｔ−得ることができるものの刷生物が多く収率が充
分とはいえない。Overall yield is extremely low. Further, although the method (b) can obtain the target product t- in a short process, it requires a large amount of printing material and the yield cannot be said to be sufficient.

[Problems solved by the invention]

本発明者等は従来の欠点を克服すべく検討した結果、５
−）リフルオロメチルジヒドロウラシルを収率よく簡便
に製造できる前記式（ＩＪで表わされる２−ヒドロキシ
メチル−３，３，３−トリフルオロプロピオンａｔ−見
出し発明を完成した。As a result of studies to overcome the conventional drawbacks, the inventors found that 5
The present invention has completed the invention at 2-hydroxymethyl-3,3,3-trifluoropropion represented by the above formula (IJ), which enables the simple production of trifluoromethyldihydrouracil with good yield.

〔発明の特徴〕　　１□ 本発明の前記式■で弐わされる２−ヒドロキシメチル−
３，３，３−）リフルオロプロピオン酸は、常温で液体
でおシ、取扱いが極めて容易でめるＯまた、５−トリフ
ルオロメチルジヒドロウラシルを誘導するにらたりては
、前記従来法（ロ）の方法に比べ本発明の化合物を経由
することにより、反す工程数が一工根多くなるものの、
本発明の化合物を用いることにより収率がはるかに向上
すること及び前記した如く化合物の取扱いが容易でらる
ため金工Ｓｔ−通じての操作が簡便になるというを徴を
壱している。[Features of the invention] 1□ 2-hydroxymethyl- represented by the above formula (■) of the present invention
3,3,3-)lifluoropropionic acid is a liquid at room temperature and is extremely easy to handle.Also, for inducing 5-trifluoromethyldihydrouracil, the conventional method ( Compared to method (b), using the compound of the present invention increases the number of curdling steps by one step;
The use of the compound of the present invention has the advantage that the yield is much improved and, as mentioned above, the compound is easy to handle, making the operation through the metalworking process simple.

[Structure of the invention]

本発明の前記式〇で懺わされる２−ヒドロキシメチル−
３，３，３−）リフルオロメチルプロピオン酸は酸の存
在下、式％式％（）で表わされる２−トリフルオロメチルアクリル酸と水と
を反応させ製造するものでおる。2-Hydroxymethyl- represented by the above formula 〇 of the present invention
3,3,3-) Lifluoromethylpropionic acid is produced by reacting 2-trifluoromethylacrylic acid represented by the formula % () with water in the presence of an acid.

原料でめる前記式■で入わされる２−トリフルオロメチ
ルアクリル酸は特開餡６０−１９７７１号公報明細査に
記載の方法によシ答易に製造することができる。The 2-trifluoromethylacrylic acid represented by the above formula (1) using raw materials can be easily produced by the method described in JP-A No. 60-19771.

本方法を行うには酸の存在下に行うことが必須で’６Ｌ
使用できる散としては塩酸、硫酸などの鉱ｄｌ使用する
ことができる。殊に収率よく反応上行うには硫酸の使用
が好ましい。To carry out this method, it is essential to carry out the process in the presence of an acid.
As powders that can be used, minerals such as hydrochloric acid and sulfuric acid can be used. In particular, it is preferable to use sulfuric acid to carry out the reaction with good yield.

本発明ｔ−夾施するにあたっては通常原料でるる水を過
剰量用いて温媒として併用するものでおるが、水と混沌
することができるテトラヒドロフラン、ジオキサンの如
き環状エーテル系溶媒を水と１混合して使用しても差支
えない。In carrying out the present invention, an excess amount of water, which is normally a raw material, is used as a heating medium, but a cyclic ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, which can mix with water, is mixed with water. There is no problem even if you use it.

反応は８０Ｃ〜１５０Ｃで円滑に進行するが、収率よく
目的物ｔ−侍るためには９０Ｃ〜１３０Ｃで反応を行う
ことが好ましい。Although the reaction proceeds smoothly at a temperature of 80C to 150C, it is preferable to carry out the reaction at a temperature of 90C to 130C in order to obtain the target product in good yield.

以下、実施例及び参考例によｐ本発明を更に詳細に説明
する。Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Reference Examples.

実施例１Ｃｐ。Example 1 Cp.

ｋ１３一〉ｔｉｕｅｔｔ、ＣＨ ― ｕｕＨ２−トリフルオロメチルアクリルｒ！Ｒ（５０ｇ。k13 1〉tiuett, CH ― uuH 2-trifluoromethylacrylic r! R (50g.

０−３６ｍ０１！　、蝋ｒＪｌｌ　（２ｍｌ　）及び水
（５００ｄ）の混合物を１ｏｏｃで３０時間加熱攪拌し
た。反応ｄａをジエチルエーテルで抽出を行なった汝、
Ｖｆ＝酸マグ不ンウムで乾燥した。ジエチルエーテルｔ
ｗ去することにより、２−ヒドロキシメチル−３，３，
３−）リフルオロプロピオン９５１ｇ（収率９０チ）ｔ
−得た。0-36m01! , wax rJll (2 ml) and water (500 d) was heated and stirred at 1 ooc for 30 hours. You who extracted the reaction da with diethyl ether,
Vf=dried with acid magneum. diethyl ether t
By removing w, 2-hydroxymethyl-3,3,
3-) Lifluoropropion 951g (yield 90t) t
-I got it.

ｂ、ｐ、　９６．５〜９７．５Ｃ（２，５ｍｍＨｇ）１
）１−ＮＭＲ（ＣＬ）Ｃ１３：　ＴＭｆＳ）；　δ３．
４０　（ｍ。b, p, 96.5-97.5C (2.5mmHg)1
)1-NMR(CL)C13: TMfS); δ3.
40 (m.

Ｉ　Ｈ）　、３．９６　（ｄｓ　Ｊ　＝４．５）１ｚｅ
　　１　ｔｉ）　。IH), 3.96 (ds J =4.5)1ze
1ti).

４．１０　（ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　
５．９８（ｂｓ、　　１）１）・ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃ！ｒ１−’　ｙ　３２００　　（’
０−Ｈ）＋　１７３０（ｃ＝ｏ）＋　１３２５　（’ｃ
−Ｆ）＋　１１７０（Ｊ′ｃ−ｙ）、１１２０　（’Ｃ
−Ｆ）−実施例２＜：ｉ、Ｉ。4.10 (d, J=4.5Hz, IH),
5.98(bs, 1)1)・IR(neat)c! r1-' y 3200 ('
0-H) + 1730 (c=o) + 1325 ('c
-F) + 1170 (J'c-y), 1120 ('C
-F)-Example 2 <:i, I.

暑ｍ−〉ＭＵＣ）１２Ｃｋ４ ― Ｃυ０Ｈ２−トリフルオロメチルアクリル１ｍ（５０ｇ。heat m-〉MUC)12Ck4 ― Cυ0H 1 m (50 g) of 2-trifluoromethylacrylic.

０．３６ｒｎｏｌ）、−塩ｒＩｔ（４ｔｄ）及び水（５
００，ｄ）の混会ＷｔｌＯ（ｌで２４時間加熱攪拌した
。反応溶液ｔジエチルエーテルで抽出を行なりた説、硫
酸マグネシウムで乾燥した。ジエチルエーテルｔ−Ｗｔ
去することにより、２−ヒドロキシメチル−３，３，３
−１リフルオログロビオン酸５１ｇ　（収率９０％）１
に得た。0.36rnol), -salt rIt (4td) and water (5
The mixture of 00, d) was heated and stirred with WtlO (l) for 24 hours. The reaction solution was extracted with diethyl ether and dried over magnesium sulfate. Diethyl ether t-Wt
By removing 2-hydroxymethyl-3,3,3
-1 lifluoroglobionic acid 51g (yield 90%) 1
I got it.

参考例ＵＵＩ−１２−ヒドロキシメチル−３，３，３−トＩノフルオロフ
Ｏｋ：　ｋ　ｙ酸（１０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）　、尿
素（３，７５ｇ＋　０．０６３ｍｏ　ｌ　）　、無水酢
［（２５＋１１７）、及びンメチルホルムアミド（２５
Ｊｌｊ）の混合物ヲ９０Ｃで１時間加熱攪拌した。爵媒
１に留去した虞にエタノールで再結晶し、５−ＩＪフル
オロメチル−５，６−ンヒドロウラシル１０．３ｇ（収
率８９ｓ）を得た。Reference Example UUI-1 2-Hydroxymethyl-3,3,3-toI nofluorophore Ok: ky acid (10 g, 0.063 mol), urea (3,75 g + 0.063 mol), anhydrous vinegar [(25 + 117), and methylformamide (25
The mixture was heated and stirred at 90C for 1 hour. After being distilled off into solvent 1, it was recrystallized from ethanol to obtain 10.3 g of 5-IJ fluoromethyl-5,6-hydrouracil (yield: 89 seconds).

Claims

[Claims]

(1) 2-hydroxymethyl-3,3,3-trifluoropropionic acid represented by the formula ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼.

(2) In the presence of an acid, the formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ The formula consists of reacting 2-trifluoromethylacrylic acid represented by water with water. A method for producing 2-hydroxymethyl-3,3,3-trifluoropropionic acid represented by