JPS6125034B2 - - Google Patents

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Publication number
JPS6125034B2
JPS6125034B2 JP51002678A JP267876A JPS6125034B2 JP S6125034 B2 JPS6125034 B2 JP S6125034B2 JP 51002678 A JP51002678 A JP 51002678A JP 267876 A JP267876 A JP 267876A JP S6125034 B2 JPS6125034 B2 JP S6125034B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
thieno
methyl
benzodiazepine
piperazinyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP51002678A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JPS5287196A (en
Inventor
Kumaa Chakurauaachi Jiban
Edowaado Tatsupaa Dauitsudo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lilly Industries Ltd
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Priority to JP267876A priority Critical patent/JPS5287196A/en
Publication of JPS5287196A publication Critical patent/JPS5287196A/en
Publication of JPS6125034B2 publication Critical patent/JPS6125034B2/ja
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は、有効な中枢神経系（以下「CNS」
と略称）活性を有し、かつ（または）これらの活
性化合物製造用の中間体として有効な、新しい一
群の化合物に関する。さらに本発明の範囲には、
これらの活性化合物を含有する薬品組成物および
人間を含めた動物の治療法も含まれ、この治療法
はこれら化合物の一種またはそれ以上の有効量、
またはこれら活性化合物の一種またはそれ以上を
含む薬品組成物の有効量を、これらの動物に投与
することから成る。より詳しくは、本発明はこれ
まで知られていなかつた式： （式中 The present invention provides effective central nervous system (CNS)
and (abbreviated as)) and/or are useful as intermediates for the preparation of these active compounds. Further within the scope of the invention are:
Also included are pharmaceutical compositions containing these active compounds and methods of treating animals, including humans, comprising effective amounts of one or more of these compounds;
or by administering to these animals an effective amount of a pharmaceutical composition containing one or more of these active compounds. More specifically, the present invention provides a hitherto unknown formula: (In the ceremony

【式】はチオフエン環を表わす） で表わされるチエノ〔１，５〕ベンゾジアゼピン
環系に関する。 最近製薬化学界において、三環系およびベンゾ
ジアゼピン系に関する研究が盛んになつてきてい
る。非常に多数の特許があるが、その中のほんの
少数を例としてあげると、イギリス特許第980853
号、第1291684号、第1380242号、第1380243号、
第1380244号およびアメリカ特許第2893992号、第
3102116号、第3109843号、第3136815号、第
3474099号、第3654286号、第3749786号および第
3842082号がある。 本発明は式（）： 〔式中、 R1およびR2はたがいに関係なく水素、Ｃ1〜4ア
ルキル、ハロゲン、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ2〜4
アシルアミノ、Ｃ1〜4アルキルチオまたは−
SO2N（R4）2であり、R4はＣ1〜4アルキルであ
り、 R5は、 (A)式： （式中R6は水素、ハロゲンまたはＣ1〜4ハロア
ルキルで置換されたフエニル、Ｃ1〜4アルキル、
Ｃ3〜5シクロアルキル、ベンジル、Ｃ1〜4カルボ
アルコキシ、または−（CH2）oOHであり、ｎは２
または３である）を有する基であるか；または (B)式： −NH−（CH2）o−Ｚ 式中ｎは２または３であり、Ｚは、 (i)[Formula] represents a thiophene ring. Recently, research on tricyclics and benzodiazepines has become active in the pharmaceutical chemistry world. There are a huge number of patents, just to name a few: British Patent No. 980853.
No. 1291684, No. 1380242, No. 1380243,
No. 1380244 and U.S. Patent No. 2893992, no.
No. 3102116, No. 3109843, No. 3136815, No.
No. 3474099, No. 3654286, No. 3749786 and No.
There is No. 3842082. The present invention is based on the formula (): [In the formula, R 1 and R 2 are hydrogen, C 1-4 alkyl, halogen, C 1-4 haloalkyl, C 2-4
Acylamino, C 1-4 alkylthio or -
SO 2 N(R 4 ) 2 , R 4 is C 1-4 alkyl, and R 5 is the formula (A): (In the formula, R 6 is hydrogen, phenyl substituted with halogen or C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkyl,
C3-5 cycloalkyl, benzyl, C1-4 carbalkoxy, or -( CH2 ) oOH , and n is 2
or (B) has the formula: -NH-(CH 2 ) o -Z where n is 2 or 3 and Z is (i)

【式】 （式中R6はＣ1〜4アルキルである） (ii)[Formula] (In the formula, R 6 is C 1-4 alkyl) (ii)

【式】 (iii)【formula】 (iii)

【式】 (iv)【formula】 (iv)

【式】 （式中R″およびＲはＣ1〜4アルキルであ
る）、または (v) OH である） を有する基であり、そして[Formula] (wherein R″ and R are C 1-4 alkyl), or (v) OH ), and

【式】はジアゼピン核に縮合した、必要に よりＣ1〜6アルキルで置換されたチオフエン環で
ある。〕で表わされるチエノ〔１，５〕ベンゾジ
アゼピンまたはその酸化加塩を提供するものであ
る。 式（）の化合物およびその酸化加塩におい
て、R1およびR2はたがいに関係なく水素、Ｃ1〜4
アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1
〜４アルキルチオまたは式−SO2N（R4）2であり
（式中R4はＣ1〜4アルキルである）、そして (A) R5は式 （式中R6は水素、ハロゲンまたはＣ1〜4ハロア
ルキルで置換されたフエニル、Ｃ1〜4アルキル、
Ｃ3〜6シクロアルキル、ベンジル、Ｃ1〜4カルボ
アルコキシ、または−（CH2）oOHであり、ｎは２
または３である）を有する基であるか；または (B) R5は式 −NH−（CH2）o−Ｚ （式中ｎは２または３であり、Ｚは、 (i)[Formula] is a thiophene ring, optionally substituted with C 1-6 alkyl, fused to the diazepine nucleus. ] or an oxidized salt thereof. In the compound of formula () and its oxidized salts, R 1 and R 2 are hydrogen, C 1-4
Alkyl, halogen, C 1-4 haloalkyl, C 1
~4 alkylthio or of the formula -SO2N ( R4 ) 2 , where R4 is C1-4 alkyl, and (A) R5 is of the formula (In the formula, R 6 is hydrogen, phenyl substituted with halogen or C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkyl,
C3-6 cycloalkyl, benzyl, C1-4 carbalkoxy, or -( CH2 ) oOH , and n is 2
or (B) R 5 is a group having the formula -NH-(CH 2 ) o -Z, where n is 2 or 3 and Z is (i)

【式】 式中R6はＣ1〜4アルキルである） (ii)[Formula] In the formula, R 6 is C 1-4 alkyl) (ii)

【式】 (iii)【formula】 (iii)

【式】または (iv)[expression] or (iv)

【式】 式中R″およびＲはＣ1〜4アルキルを表わす） ものであることが好ましい。 当業者には本発明の新しいチエノ〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン化合物が次の構造式で示される３
種の形をとることができることはわかるであろ
う； 上記の三つの構造式において、表現を簡単にす
るためにチオフエン環は置換されていないものと
して示しているが、このチオフエン環は例えばＣ
1〜6アルキルで置換されていてもよいことを理解
されたい。 上記の式（）〜（）のいずれかで定義され
る化合物の範囲に含まれる好ましい化合物は、次
の特徴のうちの一つまたはそれ以上を有するもの
である： (A) R1が６または７−ハロ置換基、例えば塩素
またはフツ素である； (B) R2が水素である場合、R1は７−ハロ置換
基、例えば塩素またはフツ素である； (C) R2が水素である場合、R1は７−フルオロ置
換基である； (D) R2が水素である； (E) R1またはR2がトリフルオロメチルである； (F) R2が水素である場合、R1は６−または７−
トリフルオロメチル置換基である； (G) R1またはR2がメチルチオである； (H) R1およびR2のいずれもがハロゲン原子、例
えばフツ素である； (I) R5が式： 〔式中R6は水素、Ｃ1〜4アルキル、ベンジル
または（CH2）oOHである〕 で表わされる基である； (J) R5が式： で表わされる基である； (K) 式（）で表わされる化合物が構造式（）
を有する； (L) チオフエン環がＣ1〜4アルキル、例えばエチ
ルにより置換されている； （Ｍ） チオフエン環が置換されていない； 現在最も好ましい化合物群は、(A)〜(E)、(J)およ
び(L)の特徴を有するものである。 この群に含まれる、特に活性度の高い化合物は
遊離塩基の形および薬用として受けいれられる塩
の形の２−エチル−７−フルオロ−10−（4′−メ
チル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕−〔１，５〕ベンゾジアゼピンである。 ここで「Ｃ1〜4アルキル」とは、１〜４個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル
基、すなわちメチル、エチル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｎ−ブ
チルを意味する。「Ｃ1〜4ハロアルキル」とは１
個または２個のハロゲン原子によつて置換された
アルキル基、例えばトリフルオロメチルを意味す
る。「Ｃ1〜4アルキルチオ」とは、ベンゼン環ま
たはチオフエン環にイオウを介して結合している
上記のアルキル基を意味する。 また本明細書で「アミノ」という語は、式−
NH2で表わされる基および置換されれたアミノ
基、例えばモノ−Ｃ1〜4アルキルアミノおよびジ
−Ｃ1〜4アルキルアミノ基を意味する。「Ｃ2〜4ア
シルアミノ」とはＣ2〜4アシル基、例えばアセチ
ル基で置換されたアミノ基を意味する。 「Ｃ3〜8シクロアルキル基」とは環中に３〜８
個の炭素原子を有する飽和された環、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルまたはシクロオクチルを意味する。
「置換されていてもよいフエニル」とは本明細書
では置換されていないフエニル基またはハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メチル、メトキシまた
はニトロのような一個またはそれ以上の基によつ
て置換されているフエニル基を意味する。 本発明の化合物の例をあげると、次のようなも
のがある； ２−エチル−10−（4′−メチル−1′−ピペラジ
ニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン、 ７−クロロ−２−エチル−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−７−フルオロ−10−（4′−メチル
−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−７−トリフルオロメチル−10−
（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ７−アミノ−２−エチル−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−７−ニトロ−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−６−フルオロ−10−（4′−メチル
−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−メチル−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンア
ミド−10−（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H
−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼ
ピン、 ２−ペンチル−７−フルオロ−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−６−メチル−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−メチル−７−メトキシ−10−（4′−メチル
−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ６，７−ジフルオロ−２−エチル−10−（4′−
メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，
３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−７−メチルチオ−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ６，８−ジフルオロ−２−エチル−10−（4′−
メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，
３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ７−フルオロ−10−（4′−メチル−1′−ピペラ
ジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン、 ７−クロロ−10−（4′−メチル−1′−ピペラジ
ニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン、 ７−クロロ−１−メチル−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 １，２−ジメチル−７−クロロ−10−（4′−メ
チル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ７−クロロ−２−メチル−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ６−トリフルオロメチル−２−エチル−10−
（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−ビニル−７−フルオロ−10−（4′−メチル
−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−ビニル−７−トリフルオロメチル−10−
（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ７−クロロ−２−エチル−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−７−フルオロ−10−（4′−メチル
−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−10−（4′−メチル−1′−ピペラジ
ニル）−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン、 ２−エチル−７−トリフルオロメチル−10−
（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ７−アミノ−２−エチル−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−７−ニトロ−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−６−フルオロ−10−（4′−メチル
−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−メチル−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンア
ミド−10−（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H
−チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼ
ピン、 ２−エチル−６−メチル−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−メチル−７−メトキシ−10−（4′−メチル
−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ６，７−ジフルオロ−２−エチル−10−（4′−
メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，
２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−７−メチルチオ−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ６，８−ジフルオロ−２−エチル−10−（4′−
メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，
２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ７−フルオロ−10−（4′−メチル−1′−ピペラ
ジニル）−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン、 ７−クロロ−10−（4′−メチル−1′−ピペラジ
ニル）−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン、 ２，３−ジメチル−７−クロロ−10−（4′−メ
チル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ７−クロロ−２−メチル−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ９−フルオロ−12−（4′−メチル−1′−ピペラ
ジニル）−6H−１，２，３，４−テトラヒドロベ
ンゾ−〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン、 ２−エチル−７−フルオロ−10−〔4′−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕−4H−チ
エノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピ
ン、 ２−エチル−７−フルオロ−10−〔4′−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−１−ピペラジニル〕−4H−
チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピ
ン、 ２−オクチル−７−フルオロ−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−７−フルオロ−10−（1′−ピペラ
ジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−７−フルオロ−10−（Ｎ−（N′，
N′−ジメチルアミノ）アミノ〕4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−７−フルオロ−10−（2′−Ｎ−ピ
ペラジノエチル）アミノ−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−７−フルオロ−10−（4′−アリル
−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−７−クロロ−10−〔3′−（４−フエ
ニル−１−ピペラジニル）プロピル〕アミノ−
4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジア
ゼピン、 ２−エチル−７−クロロ−10−〔3′−（４−ヒド
ロキシエチル−１−ピペラジニル）プロピル〕ア
ミノ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン、 ３−メチル−10−（4′−メチル−1′−ピペラジ
ニル）−4H−〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジア
ゼピン、 ３−メチル−７−クロロ−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ７−フルオロ−10−（4′−アセチル−1′−ピペ
ラジニル）−4H−〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾ
ジアゼピン、 ７−トリフルオロメチル−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ７−アミノ−10−（4′−メチル−1′−ピペラジ
ニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン、 ７−アセチルアミノ−10−（4′−メチル−1′−
ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ７−メチルアミノ−10−（4′−メチル−1′−ピ
ペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン、 ７−ジメチルアミノ−10−（4′−メチル−1′−
ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ７−ニトロ−10−（4′−メチル−1′−ピペラジ
ニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン、 ６−フルオロ−10−（4′−メチル−1′−ピペラ
ジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン、 ３−メチル−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンア
ミド−10−（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H
−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼ
ピン、 ２−エチル−７−ヒドロキシ−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ６−メチル−10−（4′−メチル−1′−ピペラジ
ニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン、 ３−メチル−７−メトキシ−10−（4′−メチル
−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ６，７−ジフルオロ−10−（4′−メチル−1′−
ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ７−メチルチオ−10−（4′−メチル−1′−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン、 ６，８−ジフルオロ−10−（4′−メチル−1′−
ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン、 ７−クロロ−10−（4′−メチル−1′−ピペラジ
ニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン、 ７−フルオロ−10−（4′−メチル−1′−ピペラ
ジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン、 ２−エチル−７−フルオロ−10−〔4′−（２−ヒ
ドロキシエチル）−1′−ピペラジニル〕−4H−チ
エノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピ
ン。 上述のように本発明の新しいチエノ〔１，５〕
ベンゾジアゼピン化合物は遊離塩基の形でも、ま
た酸化加塩の形でも有用である。これらの酸化加
塩は好ましくは薬用として受け入れられる、適当
な酸での無毒性酸化加塩、例えば無機酸例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸、ある
いは有機酸例えば有機カルボン酸例えばグリコー
ル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル
酸、０−アセトキシ安息香酸、ニコチン酸または
イソニコチン酸、あるいは有機スルホン酸例えば
メタルスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホ
ン酸またはナフタリン−２−スルホン酸での酸化
加塩である。薬用として受けいれられる酸化加塩
以外の酸化加塩も、本発明の酸化加塩の範囲に含
まれる。これらの酸化加塩は例えばピクリン酸ま
たはシユウ酸での酸化加塩である。これらの化合
物は上記の化合物精製の中間体または他の薬用と
して受け入れられる酸化加塩の製造における中間
体として使用され、また上記の塩基の同定、特徴
づけまたは精製に有用である。 本発明の化合物は、 (a) 式R5Hで表わされるアミンを式（）： （式中R1、R2およびR5は上記と同じ意味を有
し、Preferably, the new thieno[ 1,5 ]benzodiazepine compound of the present invention is represented by the following structural formula 3.
You will see that it can take the form of a seed; In the above three structural formulas, the thiophene ring is shown as unsubstituted to simplify the expression, but this thiophene ring is, for example, C
It is to be understood that it may be optionally substituted with 1-6 alkyl. Preferred compounds within the scope of compounds defined by any of formulas () to () above are those having one or more of the following characteristics: (A) R 1 is 6 or 7-halo substituent, e.g. chlorine or fluorine; (B) When R 2 is hydrogen, R 1 is a 7-halo substituent, e.g. chlorine or fluorine; (C) R 2 is hydrogen; In some cases, R 1 is a 7-fluoro substituent; (D) R 2 is hydrogen; (E) R 1 or R 2 is trifluoromethyl; (F) when R 2 is hydrogen, R 1 is 6- or 7-
is a trifluoromethyl substituent; (G) R 1 or R 2 is methylthio; (H) both R 1 and R 2 are a halogen atom, such as fluorine; (I) R 5 is of the formula: [wherein R 6 is hydrogen, C 1-4 alkyl, benzyl or (CH 2 ) o OH]; (J) R 5 is a group represented by the formula: (K) A compound represented by the formula () has the structural formula ()
(L) The thiophene ring is substituted by C 1-4 alkyl, such as ethyl; (M) The thiophene ring is unsubstituted; Presently the most preferred group of compounds are (A) to (E), ( It has the characteristics of J) and (L). Particularly active compounds within this group are 2-ethyl-7-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H- in the free base form and in the pharmaceutically acceptable salt form. Chieno [2,3
-b]-[1,5]benzodiazepine. Here, " C1-4 alkyl" refers to a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, i.e. methyl, ethyl, isopropyl, n
- means butyl, s-butyl, isobutyl and n-butyl. What is “C 1-4 haloalkyl”?1
means an alkyl group substituted by one or two halogen atoms, for example trifluoromethyl. "C 1-4 alkylthio" means the above alkyl group bonded to a benzene ring or a thiophene ring via sulfur. Also, as used herein, the term "amino" refers to the formula -
It means the group represented by NH 2 and substituted amino groups, such as mono-C 1-4 alkylamino and di-C 1-4 alkylamino groups. " C2-4 acylamino" means an amino group substituted with a C2-4 acyl group, such as an acetyl group. " C3-8 cycloalkyl group" means 3-8 in the ring
cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclooctyl.
"Optionally substituted phenyl" means herein an unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted by one or more groups such as halogen, trifluoromethyl, methyl, methoxy or nitro. means base. Examples of the compounds of the present invention include the following; 2-ethyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5 ] Benzodiazepine, 7-chloro-2-ethyl-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] [1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-7-trifluoromethyl-10-
(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, 7-amino-2-ethyl-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine, 2-ethyl-7-nitro-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine, 2-ethyl-6-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] [1,5]benzodiazepine, 2-methyl-7-N,N-dimethylsulfonamide-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H
-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, 2-pentyl-7-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] [1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-6-methyl-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine, 2-methyl-7-methoxy-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] [1,5]benzodiazepine, 6,7-difluoro-2-ethyl-10-(4'-
Methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,
3-b] [1,5] Benzodiazepine, 2-ethyl-7-methylthio-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] [1,5]benzodiazepine, 6,8-difluoro-2-ethyl-10-(4'-
Methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,
3-b] [1,5] Benzodiazepine, 7-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b] [1,5]
Benzodiazepine, 7-chloro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, 7-chloro-1-methyl-10-(4' -Methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]
[1,5] Benzodiazepine, 1,2-dimethyl-7-chloro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3
-b][1,5]benzodiazepine, 7-chloro-2-methyl-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine, 6-trifluoromethyl-2-ethyl-10-
(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, 2-vinyl-7-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl) -4H-thieno [2,3-
b] [1,5]benzodiazepine, 2-vinyl-7-trifluoromethyl-10-
(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, 7-chloro-2-ethyl-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-
b][1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-7- Trifluoromethyl-10-
(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepine, 7-amino-2-ethyl-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b]
[1,5]Benzodiazepine, 2-ethyl-7-nitro-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b]
[1,5]Benzodiazepine, 2-ethyl-6-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-
b] [1,5]benzodiazepine, 2-methyl-7-N,N-dimethylsulfonamide-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H
-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-6-methyl-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b]
[1,5]Benzodiazepine, 2-methyl-7-methoxy-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-
b] [1,5]benzodiazepine, 6,7-difluoro-2-ethyl-10-(4'-
Methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,
2-b] [1,5] Benzodiazepine, 2-ethyl-7-methylthio-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-
b] [1,5]benzodiazepine, 6,8-difluoro-2-ethyl-10-(4'-
Methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,
2-b] [1,5] Benzodiazepine, 7-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b] [1,5]
Benzodiazepine, 7-chloro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepine, 2,3-dimethyl-7-chloro-10-( 4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2
-b][1,5]benzodiazepine, 7-chloro-2-methyl-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b]
[1,5]Benzodiazepine, 9-fluoro-12-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-6H-1,2,3,4-tetrahydrobenzo-[b]thieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro-10-[4'-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, 2 -ethyl-7-fluoro-10-[4'-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl]-4H-
Thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, 2-octyl-7-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] [1,5] Benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro-10-(1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b] [1,5]
Benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro-10-(N-(N',
N'-dimethylamino)amino]4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro-10-(2'-N-piperazinoethyl)amino-4H-thieno[2 ,3
-b][1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro-10-(4'-allyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] [1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-7-chloro-10-[3'-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]amino-
4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-7-chloro-10-[3'-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)propyl]amino-4H-thieno[2 ,3-b][1,5]benzodiazepine, 3-methyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-[3,4-b][1,5]benzodiazepine, 3-methyl- 7-chloro-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b]
[1,5]Benzodiazepine, 7-fluoro-10-(4'-acetyl-1'-piperazinyl)-4H-[3,4-b][1,5]benzodiazepine, 7-trifluoromethyl-10-( 4′-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b]
[1,5]Benzodiazepine, 7-amino-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine, 7-acetylamino-10-( 4′-methyl-1′-
piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]
[1,5] Benzodiazepine, 7-methylamino-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b] [1,
5] Benzodiazepine, 7-dimethylamino-10-(4'-methyl-1'-
piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine, 7-nitro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine, 6-fluoro-10-(4 '-Methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]
Benzodiazepine, 3-methyl-7-N,N-dimethylsulfonamide-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H
-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-7-hydroxy-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b][1,5]benzodiazepine, 6-methyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine, 3-methyl-7- Methoxy-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-
b] [1,5]benzodiazepine, 6,7-difluoro-10-(4'-methyl-1'-
piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b]
[1,5] Benzodiazepine, 7-methylthio-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b] [1,
5] Benzodiazepine, 6,8-difluoro-10-(4'-methyl-1'-
piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b]
[1,5]Benzodiazepine, 7-chloro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine, 7-fluoro-10-(4 '-Methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]
Benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro-10-[4'-(2-hydroxyethyl)-1'-piperazinyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine. As mentioned above, the new thieno [1,5] of the present invention
Benzodiazepine compounds are useful in free base form as well as in oxidized salt form. These oxidative salts are preferably medicinally acceptable, non-toxic oxidative salts with suitable acids, such as inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids such as organic carboxylic acids such as glycolic acid. , maleic acid, hydroxymaleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, 0-acetoxybenzoic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid, or organic sulfonic acids such as metal sulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxy Oxidative salts with ethanesulfonic acid, toluene-p-sulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid. Oxidized salts other than medicinally acceptable oxidized salts are also included within the scope of the oxidized salts of the present invention. These oxidative salts are, for example, with picric acid or oxalic acid. These compounds are used as intermediates in the purification of the compounds described above or in the preparation of other pharmaceutically acceptable oxidized salts, and are useful in the identification, characterization or purification of the bases described above. The compound of the present invention comprises (a) an amine represented by the formula R 5 H with the formula (): (In the formula, R 1 , R 2 and R 5 have the same meanings as above,

【式】は置換されていてもよい縮合チオ フエン環を表わし、ＱはアミンR5Hの水素で分裂
することのできる基を表わす） で表わされる化合物と反応させ、R5が式： であつてR6がＣ1〜4カルボアルコキシである場合
には所望によりさらに加水分解を行なつてこれを
R6が水素であるアミンとする；または、 (b) 式（）： で表わされる化合物を式： R6X 〔式中R6は上記の意味を有し（ただし水素お
よびフエニルである場合を除く）、Ｘは反応性の
原子である〕 で表わされるアルキル化剤と反応されることによ
つて製造することができる。 上述の方法(a)および(b)は、既に文献に記載され
ている反応タイプの「類似方法」である〔反応(a)
に関しては例えば、イギリス特許第1216523号明
細書参照。またアルキル化に関する当業界の標準
的な論文参照〕。このように原料と最終製品との
性質が理解できれば、当業者であれば好適なＱお
よびＸ基とはどのようなものであるか、また適当
な反応条件とはどのようなものであるかがわかる
であろう。 しかし、Ｑはヒドロキシルまたはチオール；１
〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
アルキルチオ基、例えばメトキシ基またはメチル
チオ基；アリールオキシ基、アラルキルチオ基ま
たはアリールチオ基（これらは好都合にはそのア
リール部分においてその置換基によつて、残りの
基として活性化されてもよい）、例えばｐ−ニト
ロベンジルチオ基；アルキル−またはアリールス
ルフエノ基（好ましくはそのイオウ原子および炭
化水素部分での置換基によつて、残りの基として
活性化されているもの）、例えばトシル基；ハロ
ゲン原子、好都合には塩素原子；アミノ基または
モノ−またはジアルキル置換アミノ基（これらの
置換基はいずれも１〜４個の炭素原子を有してい
る）であり得る。 Ｑは好ましくはヒドロキシル、チオール、Ｃ1
〜４アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、ハロゲン
またはNH2である。 式（）の中間体が主としてそのアミドまたは
チオアミドの形態、即ち[Formula] represents an optionally substituted fused thiophene ring, and Q represents a group that can be split with the hydrogen of the amine R 5 H), and R 5 is of the formula: If R 6 is C 1-4 carbalkoxy, it can be further hydrolyzed if desired.
an amine in which R 6 is hydrogen; or (b) formula (): A compound represented by the formula: R 6 It can be produced by reacting. The above-mentioned methods (a) and (b) are "similar methods" of reaction types already described in the literature [reaction (a)
See, for example, British Patent No. 1216523. Also refer to standard articles in the industry on alkylation]. Once the properties of the raw materials and the final product are understood, one skilled in the art will know what are suitable Q and X groups and what are suitable reaction conditions. You'll understand. However, Q is hydroxyl or thiol; 1
an alkoxy or alkylthio group containing up to 4 carbon atoms, such as a methoxy or methylthio group; an aryloxy, aralkylthio or arylthio group, which is advantageously modified by its substituents on the aryl part of the remaining a p-nitrobenzylthio group; an alkyl- or arylsulfeno group (preferably activated as a group by substituents on its sulfur atom and hydrocarbon moiety), such as a p-nitrobenzylthio group; halogen atoms, conveniently chlorine atoms; amino groups or mono- or dialkyl-substituted amino groups, each of these substituents having 1 to 4 carbon atoms; ). Q is preferably hydroxyl, thiol, C 1
~4 alkoxy, C1-4 alkylthio, halogen or NH2 . If the intermediate of formula () is primarily in its amide or thioamide form, i.e.

【式】または[expression] or

【式】 として存在する場合には、Ｑがヒドロキシルまた
はチオールであることが最も好ましい。 Ｑがヒドロキシルで、かつ式（）の化合物が
アミドである場合には、四塩化チタンの存在下で
反応(a)を行なうことができる。この反応剤すなわ
ち四塩化チタンは式R5Hで表わされるアミンと反
応して金属アミン錯体を形成する能力を有する。
他の金属塩化物、例えばジルコニウム、ハフニウ
ムまたはバナジウムの塩化物もこの性質を有す
る。この反応は酸結合剤、例えばトリエチルアミ
ンのような第三アミンの存在下で行なうのが好ま
しい。 または式R5Hで表わされるアミンの過剰量を酸
結合剤として用いてこの反応を行なつてもよい。
TiCl4と可溶性錯体を作る能力からいえば、アニ
ソールを少くとも共溶剤（Co−Solvent）として
使用するのが特に望ましいということがわかつて
いるが、他の適当な有機溶剤たとえばトルエンま
たはクロロベンゼンも使用できる。 所望により、高温（140℃まで）を用いて反応
を促進してもよい。反応を行なう好ましい温度範
囲は50〜100℃である。 式（）においてＱがNH2である化合物、すな
わちアミジン類も、この反応による収率はかなり
低いが式R5Hで表わされるアミン類と縮合させる
ことができる。実際はこのアミジンをアルカリ性
加水分解により相当するアミドに変え、このアミ
ドを上記縮合反応に用いるのが一般に好ましい。 式（）においてＱがSHであるチオアミド
は、相当するアミドを無水の塩基溶剤例えば乾燥
ピリジンに溶かした溶液を五硫化リンで処理する
ことによつて得られる。同様にアミド類も、例え
ばイミノクロライド、五塩化リンのような普通の
反応剤で処理することによつて、上述のような活
性Ｑ基を有するイミノチオエーテル類、イミノエ
ーテル類またはイミノハライド類に変えることが
できる。アミド類から誘導したこれらの誘導体は
アミンR5Hに対する反応性が増加する傾向を有
し、一般にTiCl4の存在を必要とせずに上記アミ
ンを反応させることができる。 式（）の化合物は、上記アミンを適当な不活
性の極性溶剤、例えばエタノールに溶解し、この
溶液にアルキル化剤を加え、これを塩基の存在下
で還流することによりアルキル化することができ
る。Ｘは適当な反応性原子であればいずれでもよ
く、例えば塩素、臭素またはヨウ素あるいは反応
性の基たとえばトシル基またはメシル基のような
ものである。 式（）においてR5が式： で表わされる化合物は、相当するＣ1〜4カルボア
ルコキシ誘導体を加水分解して製造するのが好ま
しい。 芳香核上の親電子置換反応は、所望により、普
通の方法で式（）または（）の化合物に対し
て行なうことができ、これによりチオフエン環上
に電子吸引基を有する誘導体を得る。例えばアセ
チル・クロライド／SnCl4を用いて式（）のア
ミドのアセチル化を行なうことができる。このア
ミドはまた、例えばＮ−クロロスクシンイミドを
用いてハロゲン化することもでき、この反応によ
つて相当する塩素化誘導体が得られる。式（）
においてR1またはR2がNH2である生成物は、通
常の方法でアシル化またはアルキル化して、相当
するＮ−アシルおよびＮ−アルキルアミノ誘導体
とすることができる。Ｎ−ヒドロキシアルキルピ
ペラジン化合物、すなわちＲが−（CH2）oOHであ
る化合物は、脂肪酸クロライドを用いてエステル
化を行なうことにより相当するエステル類、例え
ばデカノエート類またはエナンテート類に変える
ことができる。 上述の方法で得られた式（）の化合物自体を
単離することもでき、また通常の方法で相当する
酸化加塩に変えることもできる。 式（）で表わされるアミド類は新しい方法す
なわち式（）： （式中R9はＣ1〜4アルキル、例えばエチルであ
り、R1、R2およびMost preferably when present as the formula Q is hydroxyl or thiol. When Q is hydroxyl and the compound of formula () is an amide, reaction (a) can be carried out in the presence of titanium tetrachloride. This reactant, titanium tetrachloride, has the ability to react with an amine of the formula R 5 H to form a metal amine complex.
Other metal chlorides, such as those of zirconium, hafnium or vanadium, also have this property. This reaction is preferably carried out in the presence of an acid binder, for example a tertiary amine such as triethylamine. Alternatively, the reaction may be carried out using an excess of an amine of the formula R 5 H as the acid binding agent.
Due to its ability to form soluble complexes with TiCl 4 , it has been found particularly desirable to use anisole at least as a co-solvent, although other suitable organic solvents such as toluene or chlorobenzene can also be used. can. If desired, elevated temperatures (up to 140°C) may be used to accelerate the reaction. The preferred temperature range for carrying out the reaction is 50-100°C. Compounds in which Q is NH 2 in formula (), ie, amidines, can also be condensed with amines represented by formula R 5 H, although the yield by this reaction is quite low. In practice, it is generally preferred to convert this amidine into the corresponding amide by alkaline hydrolysis and use this amide in the above condensation reaction. Thioamides in which Q is SH in formula () are obtained by treating a solution of the corresponding amide in an anhydrous basic solvent such as dry pyridine with phosphorus pentasulfide. Similarly, amides can be converted to iminothioethers, iminoethers or iminohalides with active Q groups as described above by treatment with common reagents such as iminochloride, phosphorus pentachloride, etc. be able to. These derivatives derived from amides tend to have increased reactivity towards amines R 5 H and are generally able to react with said amines without requiring the presence of TiCl 4 . Compounds of formula () can be alkylated by dissolving the above amine in a suitable inert polar solvent, such as ethanol, adding an alkylating agent to this solution, and refluxing it in the presence of a base. . X may be any suitable reactive atom, such as chlorine, bromine or iodine, or a reactive group such as tosyl or mesyl. In formula (), R 5 is the formula: The compound represented by is preferably produced by hydrolyzing the corresponding C 1-4 carbalkoxy derivative. The electrophilic substitution reaction on the aromatic nucleus can be carried out on the compound of formula () or () by a conventional method, if desired, to obtain a derivative having an electron-withdrawing group on the thiophene ring. For example, acetylation of the amide of formula () can be carried out using acetyl chloride/SnCl 4 . This amide can also be halogenated, for example using N-chlorosuccinimide, and this reaction gives the corresponding chlorinated derivative. formula()
The products in which R 1 or R 2 is NH 2 can be acylated or alkylated in conventional manner to give the corresponding N-acyl and N-alkylamino derivatives. N-hydroxyalkylpiperazine compounds, ie compounds in which R is -(CH 2 ) o OH, can be converted into the corresponding esters, such as decanoates or enanthates, by esterification with fatty acid chlorides. The compound of formula () obtained by the above-mentioned method can be isolated as such, or can be converted into the corresponding oxidized salt by conventional methods. Amides represented by the formula () can be prepared using a new method, namely the formula (): (wherein R 9 is C 1-4 alkyl, e.g. ethyl, R 1 , R 2 and

【式】は上記の意味を有 する）で表わされるアミノエステルを分子閉環す
ることにより製造することができる。 また式（）で表わされるアミドは、式
（）： で表わされるアミノ酸をジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（D.C.C.）を用い、適当な溶剤例えば
テトラヒドロフラン中で分子内閉環することによ
つても製造することができる。これらのアミノ酸
は例えばNaOH／EtOHを用いて塩基性加水分解
を行なうことにより、前記エステル類から得るこ
とができる。 前述のように式（）で表わされるアミド類を
製造する便利な方法は、次の反応によるものであ
る： この加水分解はアルカリ性加水分解条件、例え
ばK2CO3／H2O／EtOHを用いて行なうことがで
きる。 式（）で表わされるアミジン類を製造する便
利な方法の一例を以下に示す： また〔３，４−ｂ〕化合物におけるアミジン類
は、次のような反応過程を経て製造することがで
きる： （式中X1およびX2はチオフエン環上の任意の
置換基を表わす）。これからもわかるように、上
記の反応はクロラニルおよびキシレンを使用する
「芳香族化」反応である。 また上記の縮合反応は、ニトロアニリン類の代
わりに０−フエニレンジアミン類を使用して行な
つてもよい。 式（）で表わされるエステル類は、式： （式中R9は上記の意味を有する） で表わされるチオフエン化合物と式： で表わされるオルト−フルオロ−ニトロベンゼン
とを、ｎ−ブチル・リチウム誘導体の存在下また
は塩基例えばナトリウム・ハイドライド、ナトリ
ウム・アミド、トリエチルアミンまたはK2CO3の
存在下、ジメチルスルホキシド中で縮合させて、
式： で表わされるニトロ・エステルとし、これを次に
例えば木炭に担持させたパラジウム等を用いて接
触的に還元するか、またはZn／NH4Cl、アンモニ
ウム・ポリサルフアイドまたはFe／HClを用いて
化学的に還元して式（）のアミノエステルにす
ることによつて製造することができる。 例えば4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−オン類は、次のような反応
工程を経て製造することができる： その他のチエノ〔１，５〕ベンゾジアゼピン−
10−オン類も、上述のアミノ・エステルを経て同
様に製造することができる。 本発明の化合物の製造方法において、原料とし
て使用するチオフエン類は既知の化合物であるか
〔例えばChem.Berichte，99，94−100（1966）、
J.Am.Chem.Soc.，68，2232（1946）およびオラ
ンダ特許出願第6604742参照〕、または既知の化合
物から通常の方法によつて製造することができ
る。ｏ−フルオロニトロベンゼン中間体は市販品
であるか、または市販品から簡単に作ることがで
きるものである。 本発明の範囲は、上述の本発明の化合物を製造
するための中間体にも及ぶということは理解され
よう。式（）、（）、（）、（）および（）
で表わされる中間体はすべて新しい化合物であ
り、本発明の別な局面を構成する。 前述のように、本発明の合物は有用な中枢神経
活性を有する。この活性度は確立した方法、例え
ばラツトにおけるカタレプシー、条件回避反応お
よびアンフエタミンによりひき起こされた常同行
動の逆転により、動物における広範囲な試験で示
された。特に式(1)の化合物およびその酸化加塩
は、神経弛緩性、鎮静性または弛緩性または制吐
性を有する有効な中枢系に作用する化合物であ
る。これらの性質、ならびにこれらの化合物の高
治療指数により、本発明の化合物は軽度の不安状
態およびある種の精神状態、例えば精神分裂症お
よび急性そう病に有効である。 本発明の化合物の有効量は広範囲にわたるが、
実際の投与量は使用する個々の化合物、治療を受
ける条件および治療すべき哺乳動物のタイプおよ
び大きさによつて決る。しかしこの投与量は通常
１日当たり0.1〜20mg／Kgであり、例えば人間の
成人を治療する場合は0.1〜10mg／Kgを使用す
る。 本発明の化合物およびそれらの塩は普通経口的
にまたは注射として投与するので、この目的に沿
つてこの化合物および塩を、通常は薬品組成物の
形で使用する。これらの組成物は薬業界でよく知
られている方法で製造し、一般に本発明の活性化
合物またはその薬用として受け入れられる塩の少
くとも一種と、薬用として受け入れられるキヤリ
アーとから構成される。本発明の組成物の製造に
おいては、普通この活性成分を担体と混合する
か、キヤリアーにより稀釈するか、またはカプセ
ル、サシエイ、紙袋またはその他の容器の形状で
あり得るキヤリアーに入れる。このキヤリアーを
稀釈剤として使用する場合には、このキヤリアー
は活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として
作用する固体、半固体または液状物質であつても
よい。適当なキヤリアーの例をいくつかあげる
と、ラクトース、デキストローズ、シユークロー
ス、ソルビトール、マンニトール、でん粉、アラ
ビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート類、
トラガカントゴム、ゼラチン、シロツプ、メチル
セルロース、メチル−およびプロピル−ヒドロキ
シベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムまたは鉱油である。本発明の組成物は当業界
でよく知られているように、患者へ投与後活性成
分をすばやく、持続的にまたは遅く放出するよう
に、任意の組成にすることができる。 投与ルートにより、上記の組成物は経口投与用
の錠剤、カプセル剤または懸濁液、および非経口
投与用の注射溶液とすることができる。好ましく
はこれらの組成物を投与量単位の形態とし、各投
与量は活性性分１〜200mg、より一般的には５〜
100mgとする。 次に製造例および製剤例をあげて本発明を説明
する。融点を示してない場合は、最終（タイトル
の）生成物の構造は一般に薄層クロマトグラフイ
ーおよび（または）スペクトル・データによるも
のである。 調製 １ α′−カルボキシメチル−β′−カルボキシエチ
ル−α−エチルエチルメチルサルフアイド 滴下ロート、温度計およびコンデンサーを備え
た100mlの三ツ口フラス中で、かきまぜたメチ
ル・チオグリコレート（10.6ｇ、0.1モル）およ
びピペリジン（0.1ml）の溶液に、エチル・ペン
テ(3)ノエート（12.6ｇ、0.1モル）（J.Org.Chem.
，12，138−154）を滴下した。反応温度を40〜50
℃に保ち、ピペリジン（0.6ml）を45分間にわた
つて0.05mlずつ加えた。ペンテノエート添加後、
反応混合物の温度を10分間50℃に保つた。次にこ
の反応混合物を冷却し、水洗し、MgSO4上で乾
燥し、ろ過し、フイルター・パツドをエーテルで
洗つた。ろ液を合わせて蒸発乾固すると、上記の
化合物が黄色の液体として得られた。 参考例 １ (a) (a)エチル−５−エチル−２−（２−ニトロア
ニリノ）−チオフエン−３−カルボキシレート 乾燥テトラヒドロフラン（150ml）中のエチ
ル２−アミノ−５−エチル−チオフエン−３−
カルボキシレート（Ber.，99，94−100）（40
ｇ、0.2モル）を窒素雰囲気下で撹拌し、−40℃
に冷却した。温度を−30℃以下に保ちながら、
ｎ−ブチル・リチウム（ヘキサンに溶解して得
た10.2％Ｗ／Ｖ溶液125ml、0.2モル）を加え
た。この混合物を次に−30℃でさらに15分間撹
拌した。この溶液を逆Ｕ字管を通して、窒素に
より、ｏ−フルオロ−ニトロベンゼン（28ｇ、
0.2モル）を乾燥テトラヒドロフラン（100ml）
に溶解して15〜30℃に保つた溶液中に吹き入れ
た。こうして得られた溶液を一夜撹拌した。得
られたインク青溶液を３倍容量の氷水に注入
し、エーテル（３×500ml）で抽出し、水（２
×500ml）で洗い、乾燥し、蒸発乾固した。こ
の濃赤色の油状物をエタノール（200ml）に溶
解し、一夜冷却した。こうして得たエチル５−
エチル−２−（２−ニトロアニリノ）−チオフエ
ン−３−カルボキシレートの結晶をろ取し、真
空中50℃で乾燥した。 エタノールから再結晶すると、融点66〜68℃
の純化合物が得られた。 (b) エチル５−エチル−２−（４−フルオロ−ニ
トロアニリノ）−チオフエン−３−カルボキシ
レート 参考例１(a)において使用したｏ−フルオロニ
トロベンゼンの代わりに２，５−ジフルオロニ
トロベンゼンを使用したほかはは同様にして、
この化合物を製造した。融点90℃（エタノール
から再結晶後） C15H15FN2O4S としての 〔理論値〕Ｃ：53.24；Ｈ：4.45； Ｎ： 8.28；Ｆ：5.61； Ｓ： 9.47％ 〔実験値〕Ｃ：53.45；Ｈ：4.75； Ｎ： 8.15；Ｆ：5.71； Ｓ： 9.75％ 参考例１(a)と同様にして次の化合物を製造し
た。いずれの場合にもｏ−ニトロベンゼンの代
わりに使用したニトロベンゼンの代わりに使用
たニトロベンゼン化合物も併記し、また得られ
た化合物の融点および再結晶溶剤（カツコ内）
も示す。 (c) エチル２−（３，５−ジフルオロ−２−ニト
ロアニリノ）−５−エチル−チオフエン−３−
カルボキシレート ２，４，６−トリフルオロ−ニトロベンゼ
ン、m.p.74〜75℃（EtOH） (d) エチル５−エチル−２−（５−フルオロ−２
−ニトロアニリノ）−チオフエン−３−カルボ
キシレート ２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン、m.
p.87〜88℃（EtOH） (e) エチル２−（４−クロロ−２−ニトロアニリ
ノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボキ
シレート ５−クロロ−２−フルオロ−ニトロベンゼ
ン、m.p.75〜76.5℃（EtOH） (f) エチル２−（２，４−ジニトロアニリノ）−５
−エチル−チオフエン−３−カルボキシレート ２，４−ジニトロ−フルオロベンゼン、148
℃（EtOH） (g) エチル２−（４−フルオロ−２−ニトロアニ
リノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−３−カルボキシレート この化合物は原料として２，５−ジフルオロ
−ニトロベンゼンとエチル２−アミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン−３−カルボキシレートとを用いて、参考
例１(a)と同様にして製造した。m.p.140〜142
℃（EtOH） (h) エチル２−（４，５−ジフルオロ−２−ニト
ロアニリノ）−５−エチル−チオフエン−３−
カルボキシレート ２，４，５−トリフルオロニトロベンゼン、
m.p.105℃（EtOH） (i) メチル３−（２−ニトロアニリノ）−チオフエ
ン−２−カルボキシレート この化合物は原料として２−フルオロニトロ
ベンゼンとメチル３−アミノチオフエン−２−
カルボキシレート（イギリス特許第837086号）
とを用いて、参考例１(a)と同様にして製造し
た。m.p.184℃（トルエン／MeOH、２：１） (j) メチル３−（４−フルオロ−２−ニトロアニ
リノ）−チオフエン−２−カルボキシレート この化合物は原料として２，５−ジフルオロ
ニトロベンゼンとメチル３−アミノチオフエン
−２−カルボキシレートとを用いて、参考例１
(a)と同様にして製造したm.p.172〜175℃（ベ
ンゼン） 同様にして次の化合物を製造した。 (k) エチル５−ｉ−プロピル−２−（４−フルオ
ロ−２−ニトロアニリノ）−チオフエン−３−
カルボキシレート (l) エチル５−ｎ−ヘキシル−２−（４−フルオ
ロ−２−ニトロアニリノ）−チオフエン−３−
カルボキシレート （ｍ） エチル４−メチル−２−（４−フルオロ−
２−ニトロアニリノ）−チオフエン−３−カル
ボキシレート （ｎ） エチル４−メチル−５−エチル−２−（４
−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−チオフエ
ン−３−カルボキシレート 参考例 ２ (a) エチル５−エチル−２−（２−ニトロアニリ
ノ）−チオフエン−３−カルボキシレート 乾燥ジメチルスルホキシド（320ml）中にｏ
−フルオロニトロベンゼン（56.4ｇ、0.4モ
ル）とエチル２−アミノ−５−エチルチオフエ
ン−３−カルボキシレート（100ｇ、0.5モル）
とを溶解した。この溶液を撹拌し、窒素雰囲気
下、油浴中で加熱した。内部温度が60℃に達し
てから炭酸カリウム（55ｇ、0.4モル）を加
え、この混合物を、GLCによりｏ−フルオロ
ニトロベンゼンが全て消費されたことがわかる
まで（6.5時間）100℃で撹拌した。この混合物
を次に氷水に注入し、濃塩酸で酸性とし、メチ
レン・クロライドで抽出した。抽出液を合わせ
て水洗し、乾燥（MgSO4）し、溶剤を蒸発する
と赤色の半固体が得られ、これをエタノールか
ら再結晶するとこの目的化合物が固体（m.
p.66〜68℃）として得られた。 参考例２(a)と同様にして次の化合物を製造し
た。いずれの場合にも得られた化合物の融点、
再結晶溶剤（カツコ内）および原料〔参考例２
(a)の原料と異なる場合）を併記した。 (b) エチル２−（４−クロロ−２−ニトロアニリ
ノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボキ
シレート ５−クロロ−２−フルオロ−ニトロベンゼ
ン、m.p.75〜76℃（EtOH） (c) エチル２−（２，４−ジニトロアニリノ）−５
−エチル−チオフエン−３−カルボキシレート ２，４−ジニトロ−フルオロベンゼン、m.
p.146〜148℃（EtOH） (d) エチル５−エチル−２−（２−ニトロ−４−
トリフルオロメチルアニリノ）−チオフエン−
３−カルボキシレート ４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオ
ライド、m.p.102℃（EtOH） (e) エチル５−エチル−２−（５−メチル−２−
ニトロアニリノ）−チオフエン−３−カルボキ
シレート ３−フルオロ−４−ニトロトルエン、m.
p.55〜57℃（EtOH） (f) エチル２−（４−ジフルオロメチル−２−ニ
トロアニリノ）−５−エチル−チオフエン−３
−カルボキシレート ５−ジフルオロメチル−２−フルオロ−ニト
ロベンゼン、m.p.88〜90℃（EtOH） (g) メチル２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホン
アミド−２−ニトロアニリノ）−５−エチル−
チオフエン−３−カルボキシレート ５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−
フルオロ−ニトロベンゼンおよびメチル２−ア
ミノ−５−エチル−チオフエン−３−カルボキ
シレート、m.p.166〜168℃（EtOH） (h) メチル５−エチル−２−（４−メチル−２−
ニトロアニリノ）−チオフエン−３−カルボキ
シレート ２−フルオロ−５−メトキシ−ニトロベンゼ
ンおよびメチル２−アミノ−５−エチル−チオ
フエン−３−カルボキシレート、m.p.125〜
127℃（EtOH） (i) エチル２−（４−フルオロ−２−ニトロアニ
リノ）−チオフエン−３−カルボキシレート ２，５−ジフルオロ−ニトロベンゼンおよび
エチル−２−アミノ−チオフエン−３−カルボ
キシレート、m.p.125（EtOH） (j) エチル５−エチル−２−（４−メチルチオ−
２−ニトロアニリノ）−チオフエン−３−カル
ボキシレート ４−フルオロ−３−ニトロ−チオアニソール
およびエチル２−アミノ−５−エチル−チオフ
エン−３−カルボキシレート (k) エチル２−（２−クロロ−６−ニトロアニリ
ノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボキ
シレート エチル２−アミノ−５−エチル−チオフエン
−３−カルボキシレートおよび３−クロロ−２
−フルオロニトロベンゼン、m.p.67〜70℃
（EtOH） (l) エチル５−エチル−２−（２−トリフルオロ
メチル−６−ニトロアニリノ）−チオフエン−
３−カルボキシレート エチル２−アミノ−５−エチルチオフエン−
３−カルボキシレートおよび２−フルオロ−３
−トリフルオロメチルニトロベンゼン、m.
p.72〜73℃（EtOH） （ｍ） エチル３−（４−クロロ−２−ニトロアニ
リノ）−チオフエン−２−カルボキシレート ５−クロロ−２−フルオロ−ニトロベンゼン
およびメチル３−アミノ−チオフエン−２−カ
ルボキシレート、m.p.207〜208℃（EtOAc／
ヘキサン） （ｎ） メチル５−メチル−２−（２−ニトロ−４
−フルオロアニリノ）−チオフエン−３−カル
ボキシレート メチル２−アミノ−５−メチル−チオフエン
−３−カルボキシレートおよび２，５−ジフル
オロニトロベンゼン、m.p.149〜151℃
（EtOH） （ｏ） エチル２−（４−ブロモ−２−ニトロアニ
リノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボ
キシレート エチル２−アミノ−５−エチル−チオフエン
−３−カルボキシレートおよび５−ブロモ−２
−フルオロニトロベンゼン、m.p.76〜78℃
（EtOH） （ｐ） メチル２−（４−フルオロ−２−ニトロア
ニリノ）−５−フエニル−チオフエン−３−カ
ルボキシレート メチル２−アミノ−５−フエニル−チオフエ
ン−３−カルボキシレートおよび２，５−ジフ
ルオロ−ニトロベンゼン、m.p.150℃
（CH2Cl2） （ｑ） ５−エチル−２−（２−ニトロアニリノ）
−チオフエン−３−カルボン酸 エチル５−エチル−２−（２−ニトロアニリ
ノ）−チオフエン−３−カルボキシレート（6.0
ｇ）をエタノール（100ml）および水（500ml）
に溶解し、撹拌しながら60℃に加熱した。次に
水酸化ナトリウム（5N、50ml）を加え、この
温度に16時間保つた。反応混合物を冷却し、水
（500ml）で稀釈し、得られた固体の上記生成物
をろ取した。 m.p.189〜191℃（EtOAc） （ｒ） ５−エチル−２−（４−フルオロ−２−ニ
トロアニリノ）−チオフエン−３−カルボン酸 この化合物はエチル５−エチル−２−（４−
フルオロ−２−ニトロアニリノ）−チオフエン
−３−カルボキシレートから、反応温度を25℃
としたほかは同様にして製造した。m.p.198〜
200℃（EtOAc） （ｓ） メチル５−エチル−３−（４−フルオロ−
２−ニトロアニリノ）−チオフエン−２−カル
ボキシレート 参考例 ３ (a) メチル−３−（４−フルオロ−２−ニトロア
ニリノ）−チオフエン−４−カルボキシレート ３−カルボキシメチル−４−アミノチオフエ
ン塩酸塩〔J.A.C.S.，68，2232（1946）〕（48.5
ｇ、0.25モル）を最少量の水に溶解し、飽和重
炭酸ナトリウムおよびエーテルの存在下でふり
まぜた。このエーテル抽出液をMgSO4で乾燥
し、ろ過し、蒸発して油状物を得た。この油状
物をジメチルホルムアミド（DMF）、２−メト
キシエタノールまたはジメチルスルホキシド
（DMSO）（無水）のいずれか、好ましくは後者
（100ml）に溶解した。この溶液を窒素雰囲気下
に100℃で撹拌し、２，５−ジフルオロニトロ
ベンゼン（40ｇ、0.25モル）およびトリエチル
アミン（35ml）を加え、この条件下で一時間還
流下に反応を行ない、さらにトリエチルアミン
（35ml）を加えた。この反応混合物を次に窒素
雰囲気下で、撹拌しながらさらに40時間加熱し
た。 この場合混合物を冷却し、飽和塩水（１1/2
リツトル）中に撹拌下酢酸エチルの存在下に注
入し、得られた二相混合物をろ過する。有機相
を流出させ、塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、
ろ過し、蒸発すると褐色のゴム状物が得られ
る。このゴム状物を最少量の酢酸エチルに溶解
し、仮焼したロート中の「フロリシル
（Florisil）（登録商標）」のパツドを通して真空
ろ過し、生成物が全部除去されるまでこのパツ
ドを酢酸エチルで洗い、ろ液を合わせて蒸発し
て油状物を得る。この油状物を冷エタノール
（250ml）に溶解し、24時間０℃に保つた。得ら
れる赤橙色の結晶性生成物は時には褐色のター
ルの痕跡量を含有していたが、これは少量の酢
酸エチルを加えてつき砕くことにより除去でき
ることがわかつた。こうして得られた結晶をろ
過し、エタノールで洗い、40〜60℃のガソリン
で洗い、次に真空下で乾燥すると、目的の化合
物が固体として得られた。m.p.164℃ (b) メチル３−（２−ニトロ−４−トリフルオロ
メチルアニリノ）−チオフエン−４−カルボキ
シレート この化合物は参考例３(a)の方法により同様に
して製造した。m.p.175℃（EtOH） (c) ２−（４フルオロ−２−ニトロアニリノ）−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン−３−ニトリル 乾燥DMSO（20ml）中の２−アミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン−３−ニトリル（3.6ｇ、0.02モル）およ
び２，５−ジフルオロニトロベンゼン（3.2
ｇ、0.02モル）を撹拌し、油浴上で加熱した。
内部温度が60℃に達してから炭酸カリウム
（2.76ｇ、0.02モル）を加え、混合物を次に100
℃で５時間撹拌した。この反応混合物を氷水中
に注入し、酸性とし、メチレン・クロライドで
抽出した。抽出液を合わせて水洗し、乾燥
（MsSO4）し、真空中で溶剤を除去した。m.
p.137〜139℃（EtOAc） ２−アミノ−５−エチル−チオフエン−３−
ニトリルを用い、同様にして次の化合物を製造
した。 (d) ５−エチル−２−（４−フルオロ−２−ニト
ロアニリノ）−チオフエン−３−ニトリル (e) ５−エチル−２−（４−メトキシ−２−ニト
ロアニリノ）−チオフエン−３−ニトリル (f) ５−エチル−２−（４−メチルチオ−２−ニ
トロアニリノ）−チオフエン−３−ニトリル (g) ５−エチル−２−（２−ニトロ−４−トリフ
ルオロメチルアニリノ）−チオフエン−３−ニ
トリル 参考例 ４ (a) ３−（４−クロロ−２−ニトロアニリノ）−
２，５−ジヒドロチオフエン−４−ニトリルジ
ーン・スターク装置をとりつけた三ツ口フラス
コ（500ml）中で、３−シアノテトラヒドロチ
オフエン−４−オン（オランダ特許出願第
6604742号）（38.1ｇ、0.25モル）および４−ク
ロロ−２−ニトロアニリノ（51.8ｇ、0.28モ
ル）を、還流トルエン（〜200ml）に溶解し
た。四フツ化ホウ素エーテラート数滴を加え、
反応混合物を４時間還流した。その間に生成し
た水は外に導いた。 反応混合物を放冷すると褐色の固体が沈でん
するので、これをろ取した。脱色剤として活性
炭を用いてこの固体を無水エタノールから再結
晶し、得られたオレンジ色の結晶性固体をろ過
し、エタノールで洗い、次に真空下50℃で乾燥
した。こうして得られた乾燥固体は目的化合物
であり、融点154〜155゜であつた。 (b) ３−（４−メチルチオ−２−ニトロアニリ
ノ）−２，５−ジヒドロチオフエン−４−ニト
リル この化合物は上記参考例４(a)に述べたと同様
にして得た。m.p.141〜142℃（EtOH） (c) ４−（４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−
２−エチル−２，５−ジヒドロチオフエン−３
−ニトリル 参考例 ５ (a) ３−（４−クロロ−２−ニトロアニリノ）−チ
オフエン−４−ニトリル 熱キシレン（100ml）中クロラニル（12.3
ｇ、0.05モル）の溶液中に、キシレン（150
ml）中に３−（４−クロロ−２−ニトロアニリ
ノ）−２，５−ジヒドロチオフエン（14.09ｇ、
0.05モル）を溶解して得た溶液を加えた。得ら
れた混合物を２時間還流した。冷却後真空下で
キシレンを蒸発により除去し、赤褐色の固体を
得た。これをメタノール中でつき砕くと、レン
ガ赤色の固体が得られた。この固体を熱メタノ
ールから再結晶すると赤色の沈でんが得られ、
これをメタノールで洗つて、真空下、50℃で乾
燥した。こうして得られた乾燥生成物が目的化
合物であつた。m.p.214℃ (b) ３−（４−メチルチオ−２−ニトロアニリ
ノ）−チオフエン−４−ニトリル 同様にして製造した。m.p.167〜169℃
（MeOH） (c) ４−（４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−
チオフエン−３−ニトリル 参考例 ６ (a) エチル２−（２−アミノアニリノ）−５−エチ
ル−チオフエン−３−カルボキシレート エタノール（150ml）中のエチル５−エチル
−２−（２−ニトロアニリノ）−チオフエン−３
−カルボキシレート（20.7ｇ）を、カーボンに
担持させた10％パラジウム（2.0ｇ）上、60psi
で接触還元した。ろ過によりこの触媒を除き、
真空下で蒸留するこにより溶剤を除去した。こ
うして得られた目的化合物の融点は50〜52℃
（ヘキサン）であつた。 同様にして次のような化合物を製造した。 (b) エチル２−（２−アミノ−４−フルオロアニ
リノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボ
キシレート m.p.82〜84℃（ヘキサン） (c) (a)エチル２−（２−アミノ−３，５−ジフル
オロアニリノ）−５−エチル−チオフエン−３
−カルボキシレート m.p.106℃（EtOH） (d) エチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニ
リノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボ
キシレート m.p.100〜101℃（EtOH） (e) エチル２−（２−アミノ−４−クロロアニリ
ノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボキ
シレート m.p.119〜121℃（EtOH） (f) エチル２−（２，４−ジアミノアニリノ）−５
−エチル−チオフエン−３−カルボキシレート m.p.152〜５℃（ヘキサン） (g) エチル２−（２−アミノ−４−トリフルオロ
メチルアニリノ）−５−エチル−チオフエン−
３−カルボキシレート (h) エチル２−（２−アミノ−５−メチルアニリ
ノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボキ
シレート (i) エチル２−（４−ジフルオロメチル−２−ニ
トロアニリノ）−５−エチル−チオフエン−３
−カルボキシレート (j) メチル２−（２−アミノ−４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルスルホンアミドアニリノ）−５−エチル−
チオフエン−３−カルボキシレート (k) エチル２−（２−アミノ−４−メトキシアニ
リノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボ
キシレート (l) エチル２−（２−アミノ−４−フルオロアニ
リノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−３−カルボキシレート （ｍ） エチル２−（２−アミノ−４−フルオロア
ニリノ）−チオフエン−３−カルボキシレート （ｎ） エチル２−（２−アミノ−４−メチルチオ
アニリノ）−５−エチル−チオフエン−３−カ
ルボキシレート （ｏ） メチル３−（２−アミノアニリノ）−チオ
フエン−２−カルボキシレート m.p.102℃ この化合物はメチル３−（２−ニトロアニリ
ノ）−チオフエン−２−カルボキシレートを還
元することにより製造した。 （ｐ） メチル３−（２−アミノ−４−フルオロア
ニリノ）−チオフエン−２−カルボキシレート この化合物は同様にメチル３−（４−フルオ
ロ−２−ニトロアニリノ）−チオフエン−２−
カルボキシレートを還元することにより製造し
た。 （ｑ） メチル３−（２−アミノ−４−クロロアニ
リノ）チオフエン−２−カルボキシレート （ｒ） メチル２−（２−アミノ−４−フルオロア
ニリノ）−５−メチル−チオフエン−３−カル
ボキシレート m.p.116〜118℃ （ｓ） エチル５−ｉ−プロピル−２−（４−フル
オロ−２−アミノアニリノ）−チオフエン−３
−カルボキシレート （ｔ） エチル５−ｎ−ヘキシル−２−（４−フル
オロ−２−アミノアニリノ）−チオフエン−３
−カルボキシレート （ｕ） エチル４−メチル−２−（４−フルオロ−
２−アミノアニリノ）−チオフエン−３−カル
ボキシレート （ｖ） エチル４−メチル−５−エチル−２−（４
−フルオロ−２−アミノアニリノ）−チオフエ
ン−３−カルボキシレート （ｗ） ２−（２−アミノアニリノ）−５−エチル
−チオフエン−３−カルボン酸 カーボンに担持させた10％パラジウム（900
mg）上で、エタノール（150ml）中の５−エチ
ル−２−（２−ニトロアニリノ）−チオフエン−
３−カルボン酸（8.0ｇ、0.027モル）を60p.s.
i.で接触還元した。ろ過して触媒を除き、真空
中で蒸留することにより溶剤を除くと目的化合
物が得られた。 （ｘ） メチル５−エチル−３−（２−アミノ−４
−フルオロアニリノ）−チオフエン−２−カル
ボキシレート 参考例 ７ エチル２−（２−アミノ−４−ニトロアニリ
ノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボキ
シレート 6Nアンモニア（25ml）およびエタノール（10
ml）中のエチル２−（２，４−ジニトロアニリ
ノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボキシ
レート（0.5ｇ）を還流温度で撹拌し、２時間に
わたつてこれに硫化水素ガスを通した。この反応
混合物を室温に冷却すると目的化合物が黄色沈で
んとして得られ、これをろ取し、水洗し、真空乾
燥した。m.p.174〜176℃（EtOAc） 参考例 ８ エチル２−（２−アミノ−４−ブロモアニリ
ノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボキ
シレート 水（10ml）中の粉末亜鉛（0.4ｇ）および塩化
アンモニウム（0.4ｇ）に、エチル２−（４−ブロ
モ−２−ニトロアニリノ）−５−エチル−チオフ
エン−３−カルボキシレート（0.4ｇ、0.001モ
ル）を加え、50℃で24時間撹拌した。反応混合物
をろ過し、回収した固体を水、次に酢酸エチルで
洗つた。有機相を分離し、水洗し、乾燥
（MgSO4）し、真空中で蒸発すると目的化合物が
得られた。 参考例 ９ (a) メチル−３−（２−アミノアニリノ）−２，５
−ジヒドロチオフエン−４−カルボキシレート 沸騰エタノール（500ml）に３−カルボキシ
メチルテトラヒドロチオフエン−４−オン
（48.06ｇ、0.3モル）およびｏ−フエニレンア
ミン（32.4ｇ、0.3モル）を溶解した。このエ
タノールにはあらかじめ酢酸数滴を加えておい
た。次にこの溶液を還流下窒素雰囲気中で４時
間加熱し、放冷する。こうして得られた結晶性
物質をろ取し、エタノールで洗い、真空乾燥し
た。脱色剤として活性炭を用い、無水アルコー
ルからこの生成物を再結晶すると、得られた黄
色溶液から白色の針状晶が析出した。この白色
結晶性固体をエタノールで洗い、真空乾燥する
と目的化合物が得られる。m.p.101℃ (b) メチル３−（２−アミノ−４，５−ジクロロ
アニリノ）−２，５−ジヒドロチオフエン−３
−カルボキシレート この化合物（m.p.162℃）は参考例９(a)と同
様な方法により得られた。 参考例 10 (a) ３−（２−アミノアニリノ）チオフエン−４
−カルボキシレート キシレン（900ml）中でメチル３−（２−アミ
ノアニリノ）−２，５−ジヒドロチオフエン−
４−カルボキシレート（25.03ｇ、0.1モル）お
よびクロラニル（24.6ｇ、0.1モル）を一緒に
２時間還流した。次に溶剤を真空蒸留すると暗
褐色の固体が得られ、これを酢酸エチル中でつ
き砕くと淡褐色の固体が得られる。これをろ過
し、酢酸エチルで洗い、真空乾燥すると目的化
合物が得られる。融点120〜122℃ 同様にして次の化合物が得られた。 (b) メチル３−（２−アミノ−４，５−ジクロロ
アニリノ）−チオフエン−４−カルボキシレー
ト m.p.162〜163℃ 参考例 11 メチル３−（２−アミノアニリノ）−チオフエン
−４−カルボキシレート シクロヘキサン（またはノルボルナジエンまた
はノルボルニレン）（50ml）中に、カーボンに担
持させたパラジウム触媒を入れ、これをフラスコ
に入れ、メチル３−（２−アミノアニリノ）−２，
５−ジヒドロチオフエン−４−カルボキシレート
（2.5ｇ、0.001モル）を加えた。この反応混合物
を還流および撹拌下４時間加熱し、t.l.c.を行な
つた。 この反応混合物を次に冷却し、溶剤を真空下で
蒸発し去ると暗褐色の油状物が得られ、これを
「フロリシル」カラムおよびクロロホルムを用い
てカラム・クロマトグラフイーにかけると、目的
化合物が橙色の固体として得られた。m.p.120〜
122℃ 参考例 12 (a) ３−（２−アミノ−５−トリフルオロメチル
アニリノ）−２，５−ジヒドロ−チオフエン−
４−ニトリル 温エタノール200mlに４−トリフルオロメチ
ル−ｏ−フエニレンジアミン（24ｇ、0.136モ
ル）および３−ケト−４−ニトリル−２，５−
ジヒドロチオフエン（17.3ｇ、0.136モル）を
溶解し、これに酢酸（３ml）を加え、この溶液
を還流下に24時間加熱し、次に放冷した。目的
化合物が白色固体として得られ、これをろ過
し、ろ液を少量になるまで蒸発させて次に冷却
して得た固体とろ過した固体とを合わせた。
m.p.189℃ 同様にして次の化合物を製造した。 (b) ３−（２−アミノ−５−クロロアニリノ）−
２，５−ジヒドロチオフエン−４−ニトリル
m.p.164〜165℃ (c) ３−（２−アミノアニリノ）−２，５−ジヒド
ロチオフエン−４−ニトリル 工業用変性アルコール1.5中に、加熱下、
３−ケト−４−シアノテトラヒドロチオフエン
（80ｇ、0.629モル）およびｏ−フエニレンジア
ミノ（68ｇ、0.629モル）を溶解した。この溶
液に氷酢酸（３ml）を加え、次に機械的に撹拌
しながらこの溶液を還流下に24時間加熱した。
この溶液を次に冷却、ろ過して目的化合物を固
体として得た。m.p.163℃ 参考例 13 (a) 10−アミノ−７−クロロ−4H−チエノ
〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン パル（Parr）水素添加器中、パラジウム・
カーボン触媒（3.5ｇ、10％）を用いたエタノ
ール（300ml）および酢酸エチル（100ml）中で
３−（４−クロロ−２−ニトロアニリノ）−チオ
フエン−４−ニトリル（17.18ｇ、0.06モル）
の水素添加を行ない、３−（４−クロロ−２−
アミノアニリノ）−チオフエン−４−ニトリル
を得た。２時間後反応が完結し、触媒をろ過に
より除いて溶液を真空下で蒸発乾固した。 こうして得られた淡褐色の固体を三ツ口フラ
スコ（500ml）中の無水エタノール（100ml）に
溶かした。この溶液をかきまぜながら注意深く
濃塩酸（12ml）を滴下した。このアルコール溶
液を約24時間還流した。この溶液を冷却し、わ
ずかに塩基性になるまで水酸化ナトリウム溶液
（10％、60ml）を滴下した。この滴下中に目的
物化合物が生成し、これをろ過すると淡黄褐色
の固体が得られ、これを水洗し、真空下50℃で
乾燥した。m.p.239〜240℃ 同様にして次の化合物が得られた。 (b) 10−アミノ−７−メチルチオ−4H−チエノ
〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.195〜７℃ (c) 12−アミノ−９−フルオロ−6H−１，２，
３，４−テトラヒドロベンゾチエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン (d) 10−アミノ−２−エチル−７−フルオロ−
4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジ
アゼピン (e) 10−アミノ−２−エチル−７−メトキシ−
4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジ
アゼピン (f) 10−アミノ−２−エチル−７−メチルチオ−
4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジ
アゼピン (g) 10−アミノ−２−エチル−７−トリフルオロ
メチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン、 (h) 10−アミノ−１−エチル−７−フルオロ−
4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジ
アゼピン 参考例 14 (a) ０−アミノ−4H−２，５−ジヒドロチエノ
〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸
塩 ３−（２−アミノアニリノ）−２，５−ジヒド
ロチオフエン−４−ニトリル（84.5ｇ、0.39モ
ル）を、機械的に撹拌しながら熱い工業用変性
アルコール（1.5）に懸濁した。濃塩酸（57
ml、0.66モル）を滴下し、この溶液を還流温度
で１時間撹拌し、次に冷却した。こうして得ら
れた固体をろ過し、少量の工業用変性アルコー
ル、ガソリン（40〜60℃で洗い、真空下50℃で
乾燥した。こうして得られた目的化合物の融点
は292℃（分解）であつた。 (b) 10−アミノ−4H−２，５−ジヒドロチエノ
〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン 機械的に撹拌しながら上述(a)の塩酸塩（54.5
ｇ）をクロロホルム１に懸濁し、10％Ｗ／Ｗ
水酸化ナトリウム500mlを一度に加えた。この
懸濁液を２時間撹拌すると目的化合物が白色固
体として得られた。これをろ取し、水、エタノ
ール、エーテルで洗い、真空下で乾燥するとそ
の遊離塩基が得られる。m.p.240〜250℃（分
解） (c) ９，10−ジヒドロ−4H−２，５−ジヒドロ
−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジア
ゼピン−10−オン 乾燥DMSO（２ml）中のメチル３−（２−ア
ミノアニリン）−２，５−ジヒドロチオフエン
−４−カルボキシレート（0.5ｇ、0.002モル）
を、乾燥DMSO中に50％Ｗ／Ｗ水素化ナトリウ
ム／油懸濁液を溶解して得た溶液に加えた。こ
の添加は窒素雰囲気下、90℃で行なつた。泡が
立たなくなつてからこの溶液を２時間撹拌し、
氷／塩水300ml上に注入する。次に酢酸エチル
を用いて抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、少量になるまで蒸発させる。
エーテルをこの懸濁液に加え、ろ過する。ろ液
を蒸発乾固し、クロロホルムを用いてつき砕く
と目的化合物が黄色固体として得られた。m.
p.210℃（分解） 参考例 15 (a) 10−アミノ−4H−２，５−ジヒドロエチル
〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン 加熱還流撹拌下、工業用変性アルコール1.5
に３−シアノテトラヒドロチオフエン（80
ｇ、0.629モル）およびｏ−フエニレンジアミ
ン（68ｇ、0.629モル）を溶解し、次に酢酸
（３ml）を加え、混合物を還流撹拌下５時間加
熱した。この溶液を冷却し、撹拌ながら濃塩酸
（92ml、108モル）を注意深く加えた。この溶液
を還流下に１時間加熱し、この塩酸塩溶液を冷
却、撹拌して、温度を40℃以下に保ちながら10
％Ｗ／Ｗ水酸化ナトリウム溶液を加えた。この
溶液を次に一時間撹拌し、生成する固体をろ過
し、水、エタノール、アセトン、エーテルで洗
い、真空下で乾燥した。この乾燥生成物が目的
化合物であつた。m.p.230〜240℃（分解） (b) 10−アミノ−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン 機械的に撹拌しながら、沸騰キシレン（１
）に10−アミノ−4H−２，５−ジヒドロチ
エノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピ
ン（43ｇ、0.198モル）を懸濁した。これにク
ロラニル（49ｇ）を加え、懸濁液を還流温度で
２〜６時間撹拌し、次に室温で一夜放置した。
この懸濁液を次にろ過し、洗液に色がつかなく
なるまでこの固体をキシレンで洗つた。これを
次にろ過ロート上で乾燥した。乾燥した黒色の
固体を熱湯（200ml）中に懸濁し、5M塩酸（36
ml）を加えると赤色の溶液が得られ、これを10
分間沸騰した。 この溶液をろ過し、タール状残渣を、水
（200ml）中5MHCl36mlで抽出し、再びろ過し
た。こうして集めた熱ろ液を合せて、温度が40
℃を越えないような速度で、水（100ml）中水
酸化ナトリウム（14.4ｇ、0.36モル）の氷で冷
却した溶液に滴下した。この溶液を１時間撹拌
し、ろ過し、得られた固体を水洗し、真空下50
℃で乾燥した。こうして得られた、乾燥した目
的化合物の融点は190℃（分解）であつた。 参考例 16 (a) 10−アミノ−６−トリフルオロメチル−4H
−２，５−ジヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン 加熱下、工業用変性アルコール（100ml）中
に３−（２−アミノ−５−トリフルオロメチル
アニリノ）−４−２，５−ジヒドロチオフエン
（10.5ｇ、0.0368モル）を溶解し、この溶液を
撹拌して濃塩酸溶液（3.2ml、0.0368モル）を
注意深く加えた。こうして生じた赤色の溶液を
還流下に一時間加熱した。この溶液を冷却、撹
拌し、水（10ml）中水酸化ナトリウム（1.6
ｇ）の溶液を滴下した。この間温度は40℃以下
に保つた。こうして得られた鈍黄色のアミジン
をろ過し、水洗し、エタノール、さらに40〜60
℃ガソリンで洗い、真空下50℃で乾燥した。ろ
液を過剰量の水で稀釈し、得られた固体をろ過
し、乾燥し、前に得られた固体と合わせた。こ
うして得られた目的化合物の融点は200〜210℃
（分解）であつた。 同様にして次の化合物を製造した。 (b) 10−アミノ−６−クロロ−4H−２，５−ジ
ヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾ
ジアゼピン 参考例 17 参考例16(a)および16(b)の生成物を芳香族化して
次の化合物を得た。 (a) 10−アミノ−６−トリフルオロメチル−4H
−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジア
ゼピン、m.p.178℃（分解）、および (b) 10−アミノ−６−クロロ−4H−チエノ
〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン 〔参考例15(b)と同様な方法による〕。 参考例 18 (a) ９，10−ジヒドロ−２−エチル−4H−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン
−10−オン 乾燥ジメチルスルホキシド（100ml）中で水
素化ナトリウム（7.2ｇ、0.15モル）をガス発
生が止むまで70℃で撹拌することによつて、ナ
トリウム・メチル・スルフイニル・カルバニオ
を生成した。乾燥ジメチルスルホキシド（50
ml）中のエチル２−（２−アミノアニリノ）−５
−エチル−チオフエン−３−カルボキシレート
（14.5ｇ、0.05モル）を加え、15分間撹拌し
た。この混合物を氷水（600ml）上に注入し、
15分間撹拌した。こうして得られた固体をろ取
し、よく水洗し、乾燥し、四塩化炭素で洗い、
真空下60℃で乾燥した。この乾燥生成物が目的
化合物であり、その融点は218〜220℃
（CHCl3）であつた。 (b) ２−エチル−７−フルオロ−９，10−ジヒド
ロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン この化合物（m.p.210〜212℃）はエチル２
−（２−アミノ−４−フルオロアニリノ）−５−
エチル−チオフエン−３−カルボキシレートか
ら同様にして製造した。これをエタノールから
再結晶した。 同様に、参考例18(a)の方法によつて次の化合
物を製造した。いずれの場合にも原料として用
いたチオフエン化合物、生成物の融点および再
結晶溶剤も併記する。 (c) ６，８−ジフルオロ−９，10−ジヒドロ−２
−エチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン−10−オン エチル２−（２−アミノ−３，５−ジフルオ
ロアニリノ）−５−エチル−チオフエン−３−
カルボキシレート、m.p.230〜232℃（CHCl3） (d) ９，10−ジヒドロ−２−エチル−６−フルオ
ロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン エチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニ
リノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボ
キシレート、m.p.255〜257℃（EtOAc） (e) ７−クロロ−９，10−ジヒドロ−２−エチル
−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾ
ジアゼピン−10−オン エチル２−（２−アミノ−４−クロロアニリ
ノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボキ
シレート、m.p.216〜218℃（EtOAc） (f) ７−アミノ−９，10−ジヒドロ−２−エチル
−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾ
ジアゼピン−10−オン エチル２−（２，４−ジアミノアニリノ）−５
−エチル−チオフエン−３−カルボキシレー
ト、m.p.230℃（分解）（CHCl3／MeOH） (g) ９，10−ジヒドロ−２−エチル−６−メチル
−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾ
ジアゼピン−10−オン ２−（２−アミノ−５−メチルアニリノ）−５
−エチルチオフエン−３−カルボキシレート、
m.p.205〜207℃（EtOAc） (h) ９，10−ジヒドロ−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルス
ルホンアミド−２−エチル−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン メチル２−（２−アミノ−４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルスルホンアミドアニリノ）−５−エチル−
チオフエン−３−カルボキシレート、m.p.258
〜260（EtCAc） (i) ９，10−ジヒドロ−２−エチル−７−ニトロ
−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾ
ジアゼピン−10−オン エチル２−（２−アミノ−４−ニトロアニリ
ノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボキ
シレート、m.p.264〜266℃（EtOAc） (j) ９，10−ジヒドロ−７−フルオロ−4H−チ
エノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピ
ン−10−オン エチル２−（２−アミノ−４−フルオロアニ
リノ）−チオフエン−３−カルボキシレート、
m.p.235〜240℃（CCl4／ヘキサン） (k) ９−フルオロ−6H−１，２，３，４，11，
12−ヘキサヒドロベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン−12−オン エチル２−（２−アミノ−４−フルオロアニ
リノ）４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−３−カルボキシレート、m.
p.238℃（EtOAc） (l) ９，10−ジヒドロ−２−エチル−７−トリフ
ルオロメチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン エチル２−（２−アミノ−４−トリフルオロ
メチルアニリノ）−５−エチル−チオフエン−
３−カルボキシレート （ｍ） ９，10−ジヒドロ−２−エチル−７−メ
トキシ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン エチル２−（２−アミノ−４−メトキシアニ
リノ）−５−エチル−チオフエン−３−カルボ
キシレート （ｎ） ９，10−ジヒドロ−２−エチル−７−メ
チルチオ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン−10−オン エチル２−（２−アミノ−４−メチルチオア
ニリノ）−５−エチル−チオフエン−３−カル
ボキシレート （ｏ） ６，７−ジフルオロ−９，10−ジヒドロ
−２−エチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン エチル５−エチル−２−（４，５−ジフルオ
ロ−２−ニトロアニリノ）−チオフエン−３−
カルボキシレート、m.p.290℃ （ｐ） ９，10−ジヒドロ−７−フルオロ−２−
フエニル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン−10−オン m.p.250〜252℃（分解）（EtOAc） （ｑ） ９，10−ジヒドロ−７−フルオロ−２−
メチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン m.p.250〜252℃（EtOAc） （ｒ） ９，10−ジヒドロ−4H−チエノ〔３，２
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン メチル３−（２−アミノアニリノ）−チオフエ
ン−２−カルボキシレート、m.p.226℃
（CCl4） （ｓ） ９，10−ジヒドロ−７−フルオロ−4H−
チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼ
ピン−10−オン メチル３−（２−アミノ−４−フルオロアニ
リノ）−チオフエン−２−カルボキシレート、
m.p.225〜230℃（EtOAc） （ｔ） ７−クロロ−９，10−ジヒドロ−4H−チ
エノ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピ
ン−10−オン メチル３−（２−アミノ−４−クロロアニリ
ノ）−チオフエン−２−カルボキシレート、m.
p.255〜256℃（EtOAc） （ｕ） ９，10−ジヒドロ−4H−チエノ〔３，４
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン m.p.233〜234℃ （ｖ） ９，10−ジヒドロ−７−フルオロ−4H−
チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼ
ピン−10−オン m.p.238℃（分解） （ｗ） ６，７−ジクロロ−９，10−ジヒドロ−
4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジ
アゼピン−10−オン m.p.284〜287℃ （ｘ） ２−ｉ−プロピル−７−フルオロ−９，
10−ジヒドロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン （ｙ） ２−ｎ−ヘキシル−７−フルオロ−９，
10−ジヒドロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン （ｚ） １−メチル−７−フルオロ−９，10−ジ
ヒドロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン （aa） ２−エチル−７−フルオロ−９，10−ジ
ヒドロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン （bb） ２−エチル−７−フルオロ−９，10−ジ
ヒドロ−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン （cc） ２−エチル−９，10−ジヒドロ−4H−チ
エノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピ
ン−10−オン テトラヒドロフラン（水素化リチウム・アル
ミニウムから蒸留（200ml）中に５−エチル−
２−（２−アミノアニリノ）−チオフエン−３−
カルボン酸を溶解し、固体のジシクロヘキシル
カルボジイミド（5.7ｇ、0.027モル）を加え
た。窒素雰囲気下でこの混合物を16時間撹拌
し、こうして得られた溶液をろ過、蒸発乾固し
た。残渣を四塩化炭素と共に沸騰し、結晶させ
ると目的化合物が結晶として析出した。 m.p.218〜220℃（CHCl3） 参考例 19 (a) ７−クロロ−９，10−ジヒドロ−4H−チエ
ノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン
−10−オン 最少量の水（100ml）に10−アミノ−７−ク
ロロ−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン（４ｇ、0.15モル）を溶解し、
これに水（20ml）中の炭酸カリウム（13.0ｇ）
を加えた。次に無水エタノール（40ml）を加え
てこのアミジンを再び溶解し、反応混合物を17
時間静かに還流した。この還流の最後の一時間
エタノールを徐々に留去した。 反応混合物を次に放冷し、酢酸エチルの存在
下、この溶液がわずかに酸性になるまで濃塩酸
を滴下した。酢酸エチルで水相を抽出し、
MgSO4上で乾燥し、抽出液を合わせて真空下
で蒸発乾固すると目的化合粉が淡褐色の固体と
して得られた。この固体をエーテル中でつき砕
き、ろ過し、真空下50℃で乾燥して黄色の固体
が得られた。m.p.212〜213℃ 参考例19(a)の加水分解法により、さらに次の
アミド類を得た。 (b) ９，10−ジヒドロ−4H−チエノ〔３，４−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン m.p.234℃（分解） (c) ９，10−ジヒドロ−７−メチルチオ−4H−
チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼ
ピン−10−オン (d) ９，10−ジヒドロ−６−トリフルオロメチル
−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾ
ジアゼピン−10−オン m.p.213℃ (e) ９，10−ジヒドロ−２−エチル−７−フルオ
ロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン m.p.211℃ (f) ９，10−ジヒドロ−２−エチル−７−フルオ
ロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン (g) ９，10−ジヒドロ−２−エチル−７−メチル
チオ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−オン (h) ９，10−ジヒドロ−２−エチル−７−トリフ
ルオロメチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン (i) ９−フルオロ−6H−１，２，３，４，11，
12−ヘキサヒドロベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン−12−オン (j) ９，10−ジヒドロ−２−エチル−６−トリフ
ルオロメチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン (k) １−エチル−７−フルオロ−4H−チエノ
〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン 参考例 20 ９，10−ジヒドロ−4H−チエノ〔３，４−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン パラジウム・カーボン触媒（0.1ｇ、５％）の
存在下、還流温度でシクロヘキセン（ノルボルナ
ジエンまたはノルボルニレン）中で９，10−ジヒ
ドロ−4H−２，５−ジヒドロチエノ〔３，４−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼン−10−オン（0.33
ｇ）を撹拌し、反応後t.l.c.測定を行なつた。 この反応混合物を次に冷却し、真空下で溶剤を
蒸発させると暗褐色の固体が得られた。これを
「フロリシル」カラムを用てクロロホルム中５％
メタノールによりカラム・クロマトグラフイーに
かけると、目的化合物が淡黄色固体として得られ
た。m.p.230〜232℃ 参考例 21 ７−Ｎ−アシルアミノ−９，10−ジヒドロ−２
−エチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン−10−オン メチレン・クロライド（５ml）とトリエチルア
ミン（0.1ml）中に７−アミノ−９，10−ジヒド
ロ−２−エチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン（100mg）
を懸濁した。次に無水酢酸（10.1ml）を加え、反
応混合物を18時間撹拌した。沈殿をろ取し、水洗
し、真空下で乾燥すると目的化合物が固体として
得られた。m.p.264℃ 参考例 22 ３−クロロ−９，10−ジヒドロ−4H−チエノ
〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン 痕跡量のベンゾイル・パーオキシドの存在下に
撹拌しながら熱ジクロロメタン中で4H−チエノ
〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−
オン（4.32ｇ、0.02モル）をＮ−クロロサクシン
イミド（3.0ｇ、0.025モル）と反応させた。得ら
れた青色の残渣を熱エチルアルコールで３回洗
い、洗液を合わせてジクロロメタンろ液と一緒に
蒸発させると褐色の固体が得られた。ベンゼンで
ソツクスレー抽出を行ない、次でK2CO3溶液で洗
い、乾燥し、蒸発させると目的化合物が鈍黄色の
固体として得られた。m.p.229℃ 参考例 23 １−アセチル−９，10−ジヒドロ−２−エチル
−７−フルオロ−4H−−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン アセチルクロリド（３ml）に９，10−ジヒドロ
−２−エチル−７−フルオロ−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン（0.26
ｇ、0.001モル）を溶解した溶液を撹拌しなが
ら、これに塩化第二スズ（２滴）を加えた。反応
系をベンゼン（５ml）で稀釈し、室温で18時間撹
拌した。反応混合物を水で稀釈し、クロロホルム
で抽出し、このクロロホルム抽出液を水洗し、乾
燥し（MgSO4）、真空下で蒸発させて目的化合物
を固体として得た。m.p.215〜218℃（MeOH／ヘ
キサン） 参考例 24 (a) ９，10−ジヒドロ−２−エチル−７−フルオ
ロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−10−チオン 乾燥ピリジン（400ml）に五硫化リン（17
ｇ、0.076モル）を溶かして得た溶液をかきま
ぜ、これに９，10−ジヒドロ−２−エチル−７
−フルオロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン−10−オン（20ｇ、
0.076モル）を加えた。この溶液を静かに撹拌
しながら1.5時間撹拌し、氷水上に注入し、１
時間撹拌し、ろ過し、冷水で洗い、乾燥した。
EtOH／水から再結晶すると目的化合物が青銅
色の板状晶として得られた。m.p.203〜206℃ (b) ９，10−ジヒドロ−２−エチル−4H−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン
−10−チオン この化合物は原料として９，10−ジヒドロ−
２−エチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンを用い、参考例24(a)と同
様にして製造した。m.p.233〜236℃（EtOH−
H2O） 同様にして次の化合物を製造した。 (c) ９，10−ジヒドロミノ−２−エチル−７−ニ
トロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−チオン (d) ９，10−ジヒドロ−4H−チエノ〔３，４−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン m.p.221℃ 参考例18のその他のアミド類も同様にしてチ
オアミド誘導体に変えた。いずれの場合にもt.
l.c.および微量分析により、生成物の同定およ
び確認を行なつた。 実施例 １ (a) ２−エチル−６−フルオロ−10−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン ９，10−ジヒドロ−２−エチル−６−フルオ
ロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン（0.5ｇ）、オキシ塩化
リン（４ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン
（0.15ml）を３時間還流した。反応混合物を真
空下で蒸発させ、残渣をキシレンと共に２回蒸
発させた。この粗製イミノ・クロリドを無水ジ
オキサン（１ml）に溶解し、Ｎ−メチルピペラ
ジン（３ml）を加えた。この反応系を４時間還
流し、次に真空下で蒸発乾固した。この残渣を
水性アンモニアとエーテルとに分配し、エーテ
ル相をＮ−HClで抽出した。これに0.88アンモ
ニアを加えて沈でんさせ、エーテルで抽出し、
水洗し、乾燥し（Mgso4）、真空下で蒸発させ
た。m.p.175〜177℃（EtOAc／ヘキサン） 同様にして次の化合物を製造した。 (b) ２−エチル−７−フルオロ−10−（１−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン、m.p.138〜140℃
（CCl4／ヘキサン） 実施例 ２ (a) ２−エチル−10−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン Ｎ−メチルピペラジン（１ml）Ｋに９，10−
ジヒドロ−２−エチル−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン
（2.4ｇ、0.01モル）を懸濁した。乾燥アニソー
ル（５ml）中の四塩化チタン（1.2ml、0.011モ
ル）を加え、この混合物を２時間120℃で撹拌
加熱した。反応混合物を氷水上に注ぎ、灰白色
の沈でんが生じるまで振盪した。この懸濁液
を、抽出液が黄色にならなくなるまでメチレ
ン・クロライドで抽出した。抽出液を合わせて
水洗し、乾燥し（MgSO4）、真空下で蒸発させ
ると目的化合物が黄色の固体として得られた。
この固体をエーテル中でつき砕き、ろ過し、ヘ
キサンから再結晶させた。m.p.195〜197℃ この遊離塩基を次にマレイン酸塩（m.p.186
〜188℃）（エタノール／エーテル）に変えた。 (b) ２−エチル−７−フルオロ−10−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン ９，10−ジヒドロ−２−エチル−７−フルオ
ロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オンを原料とし、実施例２
(a)と同様にしてこの目的化合物を製造した。
m.p.161〜163℃（ヘキサン） C18H21FN4S として： 〔理論値〕Ｃ：62.76、Ｈ：6.14、Ｎ：16.26、
Ｆ：5.51、Ｓ：9.30％ 〔実験値〕Ｃ：62.99、Ｈ：5.87、Ｎ：16.06、
Ｆ：5.67、Ｓ：9.32％ の誘離塩基をそのマレイン酸塩（m.p.125〜
127℃）（エタノール−エーテル）に変えた。 C22H25FN4O4S として： 〔理論値〕Ｃ：57.37、Ｈ：5.47、Ｎ：12.16、
Ｆ：4.12、Ｓ：6.96％ 〔実験値〕Ｃ：57.53、Ｈ：5.54、Ｎ：11.99、
Ｆ：4.16、Ｓ：6.93％ 実施例２(a)の方法により、同様にして次のベ
ンゾジアゼピン類を製造した。アンダーライン
した目的生成物の下の物質はアミド中間体であ
り、融点は生成物のものであり、再結晶溶剤は
カツコ内に示す。 (c) ２−エチル−６−フルオロ−10−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン ９，10ジヒドロ−２−エチル−６−フルオロ
−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾ
ジアゼピン−10−オン、m.p.206〜208℃（ヘ
キサン）；マレイン酸塩のm.p.125〜127℃
（EtOH／Et2O） (d) ６，８−ジフルオロ−２−エチル−10（４−
メチル−１−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン ６，８−ジフルオロ−９，10−ジヒドロ−２
−エチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、m.p.243〜
246℃（CCl4／ヘキサン）；マレイン酸塩の融
点122〜４℃（EtOH／Et2O） (e) ７−クロロ−２−エチル−10−（４−メチル
−１−メチル−１−ピペラジニル）4H−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン ７−クロロ−９，10−ジヒドロ−２−エチル
−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾ
ジアゼピン−10−オン、m.p.235〜240℃；マ
レイン酸塩のm.p.119〜121℃（EtOH／Et2O） (f) ２−エチル−６−メチル−10−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン この化合物は９，10−ジヒドロ−２−エチル
−６−メチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オンを原料
とし、同様にして製造した。m.p.177〜179℃
（CH2Cl2／ヘキサン） (g) ７−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−
エチル−10−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン ９，10−ジヒドロ−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルス
ルホンアミド−２−エチル−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン、m.p.225〜227℃（EtOAc／ヘキサ
ン） (h) ７−フルオロ−10−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン ９，10−ジヒドロ−７−フルオロ−4H−チ
エノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピ
ン−10−オン、m.p.228〜230℃（CH2Cl2／ヘ
キサン） (i) ７−フルオロ−２−エチル−10−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン ７−フルオロ−２−メチル−９，10−ジヒド
ロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン、m.p.160〜165℃
（分解）（EtOHc／ヘキサン） (j) ７−フルオロ−２−フエニル−10−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，
３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・ジヒド
ロクロリド この塩酸塩の遊離塩基は７−フルオロ−２−
メチル−９，10−ジヒドロ−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10
−オンを用いて製造した。これを次にその二塩
酸塩に変えた。m.p.235〜240℃（分解）
（MeOH／ヘキサン） (k) ７−トリフルオロメチル−２−エチル−10−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−4H−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン ７−トリフルオロメチル−２−エチル−９，
10−ジヒドロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン (l) 10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−4H
−チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジア
ゼピン ９，10−ジヒドロ−4H−チエノ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、
m.p.202〜206℃（CCl4） （ｍ） ７−フルオロ−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン ７−フルオロ−９，10−ジヒドロ−4H−チ
エノ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピ
ン−10−オン、m.p.206〜28℃ （ｎ） ７−クロロ−10−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン ７−クロロ−９，10−ジヒドロ−4H−チエ
ノ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン
−10−オン、m.p.225〜226℃（CHCl3） （ｏ） ７−クロロ−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン ７−クロロ−９，10−ジヒドロ−4H−チエ
ノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン
−10−オン、m.p.169〜170℃ （ｐ） ７−メチルチオ−10−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン （ｑ） 10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
７−トリフルオロメチル−4H−チエノ〔３，
４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン ６−トリフルオロメチル−９，10−ジヒドロ
−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾ
ジアゼピン−10−オン、m.p.202℃（CCl4／ガ
ソリン40〜60℃） （ｒ） ３−クロロ−10−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン ３−クロロ−９，10−ジヒドロ−4H−チエ
ノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン
−10−オン （ｓ） 10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジ
アゼピン m.p.200〜201℃ （ｔ） ７−フルオロ−10−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.190.5〜191.5℃ （ｕ） ６，７−ジクロロ−１−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.200〜202℃ （ｖ） ２−ｉ−プロピル−７−フルオロ−10−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−4H−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン （ｗ） ２−ｎ−ヘキシル−７−フルオロ−10−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−4H−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン （ｘ） １−メチル−７−フルオロ−10−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，
３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン （ｙ） １−メチル−２−エチル−７−フルオロ
−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−4H
−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジア
ゼピン （aa） ６，７−ジフルオロ−２−エチル−10−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−4H−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.172℃（CCl4／ヘキサン） （bb） ７−フルオロ−10−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−１−エチル−4H−チエノ
〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン （cc） ２−エチル−７−フルオロ−10−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，
２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン 実施例 ３ アミド類の代りに参考例24の方法で製造したチ
オアミド類を用い、実施例２の方法を行なつて実
施例２(a)〜（cc）のベンゾジアゼピンを製造する
ことができた。 実施例 ４ 4H−２，５−ジヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン 四塩化チタン（0.04ml）とＮ−メチルピペラジ
ンとの存在下、撹拌しながら乾燥アニソール（５
ml）中の4H−２，５−ジヒドロチエノ〔３，４
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン
（10ｇ）を120℃に加熱した。1.5時間後この反応
系を急冷し、酢酸エチルと共に振盪し、流出させ
てから減圧下、70℃で蒸発乾固させた。この固体
を「フロリシル」カラム（クロロホルム中５％メ
タノール）を用いてカラム・クロマトグラフイー
にかけた。これを集め、蒸発乾固すると目的化合
物が黄色の固体として得られた。 m.p.200〜201℃ 実施例 ５ 10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−4H−
チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼ
ピン 100ml丸底フラスコ中、室温でアニソール中の
10−アミノ−4H−２，５−ジヒドロ−チエノ
〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン（2.17
ｇ）とＮ−メチルピペラジン（10ml）とを撹拌し
た。アニソール（15ml）中、四塩化チタン（2.6
ml）から誘導した錯体を、上記混合物を撹拌しな
がらそれにゆつくりと加えた。添加終了後、この
反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、120℃に加
熱した。反応後t.l.c.を行なうと、Ｎ−メチルピ
ペラジニルとの縮合前に芳香族化された原料が生
成していたことが証明された。この混合物を一夜
120℃に加熱し、冷却し、水中に注入した。この
水性混合物に稀水酸化ナトリウムを加えて塩基性
とし、クロロホルムと共に振とうした。この有機
抽出液を水洗し、乾燥し、真空下で蒸発させて油
状生成物を得た。クロロホルム中５％メタノール
を用い、シリカ・カラム上でカラム・クロマトグ
ラフイーを行なうと、目的化合物を含有する成分
が得られた。 実施例 ６ 10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−4H−
チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼ
ピン 窒素雰囲気下、室温でアニソール（１ml）中の
10−アミノ−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン（215mg）をＮ−メチルピ
ペラジン（2.5ml）で処理した。この混合物を撹
拌し、室温でアニソール（１ml）中の四塩化チタ
ン（0.12ml）を加えた。この混合物を窒素雰囲気
下で100℃に加熱し、一夜撹拌した。 得られた混合物を冷却し、水中に注入し、稀水
酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性とし、クロロ
ホルムと共に振とうした。この有機溶剤を除き、
水洗し、乾燥し、真空下で蒸発させると油状物が
得られた。目的生成物をクロロホルム中５％メタ
ノールを用い、シリカ・カラムを用てカラム・ク
ロマトグラフイーにより分離した。このようにし
て目的化合物が淡黄色固体として得られた。m.
p.200〜201℃ 同様にして、実施例２(a)〜（cc）のベンゾジア
ゼピン類を相当する10−アミノ誘導体から製造し
た。ただし、多くの場合収率は非常に低かつた。 実施例 ７ (a) 10−（４−カルボエトキシ−１−ピペラジニ
ル）−２−エチル−７−フルオロ−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン アニソール（５ml）、トルエン（10ml）およ
びエチル−Ｎ−ピペラジノ−カルボキシレート
（9.6ｇ、0.06モル）の混合物中の９，10−ジヒ
ドロ−２−エチル−７−フルオロ−4H−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン
−10−オン（2.6ｇ、0.01モル）の懸濁液を、
乾燥アニソール（５ml）とトルエン（10ml）と
の中に四塩化チタン（1.2ml、0.011モル）を溶
かして得た溶液で処理した。この混合物を３時
間還流し、氷水（200ml）中に注入した。水性
物質をメチレン・クロライドで抽出し、水洗
し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させるとゴム状の
生成物（５ｇ）が得られた。これをエーテル中
でつき砕くと目的化合物が黄色の固体として得
られた。m.p.168〜171℃（CH2Cl2／ヘキサ
ン）；マレイン酸塩の融点149〜151℃
（EtOH／Et2O） 同様にして次の化合物を製造した。 (b) 10−（４−カルボエトキシ−１−ピペラジニ
ル）−２−エチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.169℃（CH2Cl2／CCl4／ｎ−ヘキサン） (c) 10−（４−カルボエトキシ−１−ピペラジニ
ル）−７−クロロ−２−エチル−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.155〜158℃（EtOAc／ヘキサン） この化合物は７−クロロ−９，10−２−エチ
ル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オンを原料とし、同様にし
て製造した。m.p.155〜158℃（EtOAc／ヘキ
サン） (d) 10−（４−カルボエトキシ−１−ピペラジニ
ル）−２−エチル−６−フルオロ−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.176〜178℃（EtOAc／ヘキサン） (e) 10−（４−カルボエトキシ−１−ピペラジニ
ル）−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン m.p.166℃（CHCl3） (f) 10−（４−カルボエトキシ−１−ピペラジニ
ル）−７−フルオロ−4H−チエノ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.162〜164℃（EtOAc） (g) 10−（４−カルボエトキシ−１−ピペラジニ
ル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン m.p.186〜187℃ (h) 10−（４−カルボエトキシ−１−ピペラジニ
ル）−７−フルオロ−4H−チエノ〔３，４−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.197〜199℃ (i) 10−（４−カルボキシエチル−１−ピペラジ
ニル）−６，７−ジクロロ−4H−チエノ〔３，
４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.213〜214℃ (j) 10−（４−カルボキシエチル−１−ピペラジ
ニル）−７−クロロ−4H−チエノ〔３，４−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.195〜196℃ 実施例 ８ (a) ２−エチル−７−フルオロ−10−（１−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン 10−（４−カルボエトキシ−１−ピペラジニ
ル）−２−エチル−７−フルオロ−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕−ベンゾジアゼピン
（1.0ｇ）、および96％エタノール（50ml）中の
水酸化カリウム・ペレツト（6.0ｇ）を16時間
還流した。得られた懸濁液を蒸発乾固し、水と
クロロホルムとに分配した。クロロホルム層を
水洗し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させると目的
化合物が黄色の固体として得られた。m.p.138
〜140℃（CCl4／ヘキサン） 同様にして次のベンゾジアゼピン類を製造し
た。 (b) ２−エチル−10−（１−ピペラジニル）−4H
−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジア
ゼピン m.p.170〜171℃（EtOAc／ヘキサン） (c) ７−クロロ−２−エチル−10−（１−ピペラ
ジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン m.p.167〜169℃ (d) 10−（１−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.203〜206℃（EtOAc） (e) ７−フルオロ−10−（１−ピペラジニル）−
4H−チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジ
アゼピン m.p.165〜167℃（CCl4） (f) 10−（１−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.233〜235℃ (g) ７−フルオロ−10−（１−ピペラジニル）−
4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジ
アゼピン m.p.192〜193℃ (h) ６，７−ジクロロ−10−（１−ピペラジニ
ル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン m.p.213〜214℃ (i) ７−クロロ−10−（１−ピペラジニル）−4H
−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジア
ゼピン m.p.178〜179℃ 実施例 ９ (a) 10−（４−ｐ−クロロベンジル−１−ピペラ
ジニル）−２−エチル−７−フルオロ−4H−チ
エノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピ
ン ２−エチル−７−フルオロ−10−（１−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン（1.0ｇ、0.003モル）、
ｐ−クロロベンジル・クロライド（0.38ml、
0.0033モル）およびトリエチルアミン（1.0
ml）を、90％エタノール（25ml）中で16時間還
流した。反応混合物を蒸発乾固し、水とエチレ
ン・クロライドとに分配した有機抽出液を水洗
し、乾燥（MgSO4）し、真空下で蒸発させると
目的生成物が固体として得られた。CH2Cl2／
ヘキサンから再結晶後の融点は166〜168℃であ
つた。 同様にして次の化合物を製造した。 (b) 10−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２
−エチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン m.p.79〜80℃ ただし、この反応では臭化ベンジルをアルキ
ル化剤として用いた。 (c) 10−（4′−ベンジル−1′−ピペラジニル）−4H
−チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジア
ゼピン m.p.198〜200℃（EtOAc） (d) ７−フルオロ−10−（4′−ベンジル−1′−ピ
ペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.180〜182℃（CHCl3） (e) 10−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−
4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジ
アゼピン m.p.221〜222.5℃ (a) ２−エチル−７−フルオロ−10−（４−シク
ロプロピル−１−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン 実施例 10 (a) ２−エチル−７−フルオロ−10−〔４−２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕−4H
−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジア
ゼピン 窒素雰囲気下、90％エタノール（150ml）と
トリエチルアミン（2.02ｇ、0.02モル）との中
で２−エチル−７−フルオロ−10−（１−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン（1.65ｇ、0.005モル）
とエチレン・ブロモヒドリン（1.25ｇ、0.01モ
ル）とを、16時間還流した。反応混合物を蒸発
乾固し、水とエチレン・クロライドとに分配
し、メチレン・クロライド抽出液を水洗し、乾
燥（MgSO4）し、蒸発乾固させると目的化合物
が固体として得られる。m.p.173〜175℃
（CH2Cl2／ヘキサン） 同様にして次の化合物を製造した。 (b) ７−フルオロ−10−〔４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニル〕−4H−チエノ
〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.205〜210℃（CHCl3） (c) ２−エチル−７−フルオロ−10−〔４−（３−
ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル〕−
4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジ
アゼピン m.p.145〜148℃（CH2Cl2／ヘキサン） (d) ２−エチル−〔４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジニル〕−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.175〜176℃（BtOAc／ヘキサン） (e) 10−〔４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−
ピペラジニル７−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.172〜173℃（EtOAc／ヘキサン） (f) ７−フルオロ−10−〔4′−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−1′−ピペラジニル〕−4H−チエノ
〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.138〜140℃（CHCl3） (g) 10−〔４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−
ピペラジニル〕−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.184℃ 実施例 11 (a) ２−エチル−７−フルオロ−10−〔３−Ｎ
（４−メチル−１−ピペラジニル〕プロピルア
ミノ〕−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン t.l.c.（Et2O）による反応完結まで（20時
間）雰囲気下65℃で、９，10−ジヒドロ−２−
エチル−７−フルオロ−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10チオン
（２ｇ、0.0072モル）、１−（３−アミノプロピ
ル）−４−フエニルピペラジン（1.3ml）、トリ
エチルアミン（８ml）及び乾燥ジメチルホルム
アミド（10ml）を加熱した。この混合物を過剰
モル量のマレイン酸溶液上に注ぎ、エーテルで
２回洗い、0.88アンモニア溶液で塩基性とし、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水洗
し、乾燥（MgSO4）し、溶剤を蒸発すると目的
化合物が黄色の半固体として得られた。これを
酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶させた。
m.p.181℃ 同様にして次のような化合物を製造した。 (b) 10−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
アミノ）−２−エチル−７−フルオロ−4H−チ
エノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピ
ン・ジマレエート m.p.193〜195℃（ｉ−プロパノール／ｎ−ヘ
キサン） (c) ２−エチル−７−フルオロ−10−（３−Ｎ−
モルホリノプロピルアミノ）−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・ジ
マレエート m.p.182〜186℃（ｉ−プロパノール／ｎ−ヘ
キサン） (d) ２−エチル−７−フルオロ−10−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・マレエート m.p.196〜198℃（エタノール／酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン） (e) 10−２−N.N−ジメチルアミノエチルアミ
ノ）−２−エチル−７−フルオロ−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・マ
レエート m.p.183〜184℃（エタノール／酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン） (f) ２−エチル−７−フルオロ−10−（３−ヒド
ロキシプロピルアミノ）−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・マレエー
ト m.p.174〜175℃（エタノール／酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン） (g) ２−エチル−７−フルオロ−10−（２−Ｎ−
ピペリジノエステルアミノ）−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・セ
スキフマレート m.p.184〜185℃（エタノール／酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン） (h) ２−エチル−７−フルオロ−10−（２−モル
ホリノエチルアミノ）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・フマレート m.p.189〜203℃（エタノール／酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン） (i) ２−エチル−７−フルオロ−10−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.153〜155℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン） (j) ２−エチル−７−フルオロ−10−（４−フエ
ニル−１−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，
３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p154〜156℃（CH2Cl2／ヘキサン） (k) 10−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２
−エチル−７−フルオロ−4H−チエノ〔２，
３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン m.p.（二HCl塩）265〜270℃（EtOH／Et2O） (l) 10−〔４−（ｍ−クロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕−２−エチル−−７−フルオロ−4H
−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジア
ゼピン・ハイドロクロライド m.p.（HCl塩）250〜260℃ （ｍ） ２−エチル−７−フルオロ−10−〔４−
（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）−１−ピペ
ラジニル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピン・ハイドロクロライド m.p.（HCl塩）184〜187℃ （ｎ） 10−（２−Ｎ−ピペリジノエチルアミノ）
−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾ
ジアゼピン m.p.182〜183℃ 実施例 12 (a) 10−〔４−（３−デカノイルオキシプロピル）
−１−ピペラジニル〕−4H−チエノ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・ハイドロク
ロライド 乾燥ベンゼン（40ml）中10−〔４−（３−ヒド
ロキシプロピル）−１−ピペラジニル〕−4H−
チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼ
ピン（1.71ｇ、0.005モル）の溶液に、撹拌し
ながら、ベンゼン（10ml）中のデカノイル・ク
ロライド（1.42ｇ、0.0075モル）を滴下し、こ
の溶液をTLCによる反応完結まで75℃で加熱
した。この反応混合物を洗うと目的化合物が得
られた。 同様に、実施例12(a)の方法を用いて実施例10
の他のヒドロキシアルキル誘導体をエステル化
し、相当するデカノエートおよびエナンテー
ト・エステル類を得た。 以下の調剤例は、本発明の活性化合物を含有す
る薬品組成物の処方に関する。使用した活性成分
は２−エチル−７−フルオロ−10−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである。しかし
この化合物の代りに本発明の他の活性固体化合物
を使用できることは理解されよう。 調剤例 １ 次のようにして１錠中に活性成分10mgを含有す
る錠剤を作つた。 活性成分 10mg バレイシヨでんぷん 40mg ラクトース 35mg ポリビニルピロリドン ４mg （10％水溶液として） ナトリウムでんぶんグリコレート 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク １mg 合 計 100mg 活性成分、でんぷんおよびラクトースをNo.44メ
ツシユB.S.フイルムを通し、よく混合した。ポリ
ビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、
次にこれをNo.12メツシユB.S.フルイを通した。こ
うして得られた粒子を50〜60℃で乾燥し、No.16メ
ツシユB.S.フルイに通した。ナトリウムでんぷん
グリコレート・ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクをあらかじめNo.60メツシユB.S.フルイを通
しておき、次にこれらを上記粒子に加えた。混合
後これらの粒子を打錠機上でプレスして、各100
mgの錠剤を得た。 調剤例 ２ 各々薬物20mgを含有するカプセルを次のように
して作つた。 活性成分 20mg でんぷん 89mg ラクトース 89mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合 計 200mg 活性成分、ラクトース、でんぷんおよびステア
リン酸マグネシウムをNo.44メツシユのフルイを通
し、200mgずつ硬いゼラチン・カプセルに詰め
た。 調剤例 ３ 各々活性成分25mgを含有する座薬を次のように
して作つた。 薬 物 25mg 飽和脂肪酸グリセリド 全量2000mg 活性成分をNo.60メツシユB.S.フルイを通し、こ
れを予め必要な最少限の熱を用いて溶解した飽和
脂肪酸グリセリド中に懸濁した。この混合物を次
に座薬の型（名目上の容量２ｇ）を入れて放冷し
た。 調剤例 ４ ５ml当り各々薬物５mgを含有する懸濁液を次の
ようにして作つた。 薬 物 ５mg カルボキシメチルセルローズ 50mg ナトリウム50 シロツプ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香 料 q.s. 着色剤 q.s. クロロホルム水 全量５ml 薬物をNo.44メツシユB.S.フルイを通し、カルボ
キシメチル・セルロース・ナトリウム50およびシ
ロツプと混合して、滑らかなペーストとした。ク
ロロホルム水の一部を用いて安息香酸溶液、香料
および着色剤を稀釈し、絶えず撹拌しながらこれ
を上記ペーストに加えた。次に十分量のクロロホ
ルム水を加えて必要量を得た。 比較試験 使用した神経弛緩活性に関する試験は、実質的
にヤコブセン（Jacobsen）及びゾンネ（Sonne）
のActa Pharmacol.et toxicolll，135〜147
（1955）に記載された試験であつた。リリー・リ
サーチ・センター・ラボラトリーズ（Lilly
Research Centre Laboratories）で飼育した体
重120〜130ｇのウイスターねずみ群を、軽度の電
気シヨツク（条件づけされていない刺激）を受け
るのを避けるため、ブザー（条件づけ刺激）を聞
くとシヤトルボツクスの一方から他方に通させる
ように訓練した。高水準の条件づけ応答を示した
ねずみのみをひき続いて試験化合物で試験した。
５匹の訓練したねずみ群を、シヤトルボツクスに
入れる２時間前に経口投与した。前練したねずみ
がブザー（条件づけ応答）に応答するのを阻止す
るが、ねずみに電気シヨツクを回避させる（すな
わち、条件づけされていない応答を阻止しない）
ようにする化合物の能力につき化合物を試験し
た。夫々のねずみについての試験データを、前日
にそのねずみについて得た対照結果と比較した。 上記スクリーンは可能性のある有用な神経弛緩
剤を検知するのに信頼性のあるスクリーンであ
る。 次表はベンツジアゼピン誘導体について行なつ
た幾つかの実験結果を正確に示したものである。[Formula] has the above meaning) by molecular ring-closing of the amino ester represented by
It can be manufactured by Also, the amide represented by the formula () is the formula
(): The amino acid represented by dicyclohexylcarbo
diimide (DCC) and a suitable solvent e.g.
by intramolecular ring closure in tetrahydrofuran.
It can also be manufactured. These amino acids
is subjected to basic hydrolysis using e.g. NaOH/EtOH.
By carrying out
I can do it. As mentioned above, amides represented by the formula ()
A convenient way to produce is by the following reaction:
Ru: This hydrolysis is carried out under alkaline hydrolysis conditions, e.g.
baK 2 C.O. 3 /H 2 This can be done using O/EtOH.
Wear. A method for producing amidines represented by formula ()
An example of a useful method is shown below: Also, amidines in [3,4-b] compounds
can be produced through the following reaction process.
Wear: (X in the formula 1 and X 2 is any arbitrary on the thiophene ring
(represents a substituent). As you will see, above
The reaction described below uses chloranil and xylene.
This is an "aromatization" reaction. In addition, the above condensation reaction can be performed as a substitute for nitroanilines.
Instead, use 0-phenylene diamines.
It's good to wear. Esters represented by the formula () are represented by the formula: (R in the formula 9 has the above meaning) and a thiophene compound represented by the formula: Ortho-fluoro-nitrobenzene represented by
and in the presence of an n-butyl lithium derivative.
is a base such as sodium hydride,
Umamido, triethylamine or K 2 C.O. 3 of
condensation in dimethyl sulfoxide in the presence of
formula: Let this be the nitro ester represented by
For example, using palladium supported on charcoal, etc.
catalytically reduced or Zn/NH Four Cl, ammonia
using polysulfide or Fe/HCl
Chemically reduced to an amino ester of formula ()
It can be manufactured by For example, 4H-thieno[2,3-b][1,5]
Nzodiazepine-10-ones undergo the following reaction.
Can be manufactured through the following steps: Other thieno[1,5]benzodiazepines
10-ones are also converted into the same amino esters as mentioned above.
It can be manufactured in various ways. In the method for producing the compound of the present invention, as a raw material
Are the thiophenes used for this purpose known compounds?
[For example, Chem. Berichte, 99 , 94-100 (1966),
J.Am.Chem.Soc. 68 , 2232 (1946) and Ora
[see Patent Application No. 6604742] or known compounds.
can be manufactured by normal methods from
Ru. The o-fluoronitrobenzene intermediate is a commercially available product.
or can be easily made from commercially available products.
It is possible. The scope of the invention includes the preparation of the compounds of the invention as described above.
It is understood that this also applies to intermediates for
Good morning. Expressions (), (), (), () and ()
All intermediates represented by are new compounds.
This constitutes another aspect of the present invention. As mentioned above, the compounds of the present invention have useful central nervous system properties.
Has activity. This activity is determined by established methods, e.g.
Catalepsy, conditioned avoidance response and
and amphetamine-induced addiction
The reversal of motion has been shown in extensive testing in animals.
It was done. In particular, the compound of formula (1) and its oxidized salts
is neuroleptic, sedative or relaxant or antiemetic
It is an effective central system-acting compound with
Ru. These properties, as well as the high
Therapeutic indices indicate that the compounds of the invention may be effective in treating mild anxiety symptoms.
and certain mental conditions, such as schizophrenia and
It is effective for acute mania and acute mania. Although the effective amounts of the compounds of the present invention can vary widely,
Actual dosage may vary depending on the individual compound used, treatment received
conditions to be treated and the type and type of mammal to be treated.
Depends on the length and size. But this dosage is usually
0.1 to 20 mg/Kg per day, for example, human
When treating adults, use 0.1-10mg/Kg.
Ru. The compounds of the invention and their salts are commonly administered orally.
For this purpose, it is administered as an injection or as an injection.
compounds and salts, usually in pharmaceutical compositions.
Use in shape. These compositions are well known in the pharmaceutical industry.
and generally the activation of the present invention.
compounds or their medicinally acceptable salts.
One type of spider and one type of spider, which is accepted for medicinal purposes.
It consists of a and. For the production of the composition of the invention
the active ingredient is usually mixed with the carrier.
diluted in a carrier, or in capsules.
in the form of a bag, sash, paper bag or other container.
Put it in a possible carrier. this carrier
When used as a diluent, this carrier
as a vehicle, excipient or medium for the active ingredient
Whether it is a solid, semi-solid or liquid substance that acts
good. Here are some examples of suitable carriers:
and lactose, dextrose, and sucrose.
su, sorbitol, mannitol, starch, ara
beer gum, calcium phosphate, alginates,
Gum tragacanth, gelatin, syrup, methyl
Cellulose, methyl- and propyl-hydroxy
cibenzoate, talc, magnesi stearate
mineral oil. Compositions of the invention are known in the art.
As is well known in
to release minutes quickly, continuously or slowly
can be of any composition. Depending on the route of administration, the above compositions are suitable for oral administration.
tablets, capsules or suspensions, and parenteral
It can be an injectable solution for administration. preferably
provides these compositions in the form of dosage units and each dose.
Dosage ranges from 1 to 200 mg of active ingredient, more commonly from 5 to 200 mg.
The dose shall be 100mg. Next, the present invention will be explained with reference to production examples and formulation examples.
do. If the melting point is not indicated, the final (title
) The structure of the product is generally determined by thin layer chromatography.
and/or by spectral data.
It is. Preparation 1 α′-carboxymethyl-β′-carboxyethyl
Equipped with dropping funnel, thermometer and condenser.
Stir the methi in a 100ml three-necked flask.
Thioglycolate (10.6g, 0.1mol) and
and piperidine (0.1 ml) using ethyl pen.
Te(3)noate (12.6 g, 0.1 mol) (J.Org.Chem.
， 12 , 138-154) was added dropwise. Reaction temperature 40-50
℃ and piperidine (0.6 ml) for 45 min.
and added 0.05 ml each. After adding pentenoate,
The temperature of the reaction mixture was kept at 50°C for 10 minutes. Next
The reaction mixture was cooled, washed with water, and MgSO Four dry on top
Dry, filter and remove the filter pad with ether.
I washed it. The filtrates were combined and evaporated to dryness, resulting in the above
The compound was obtained as a yellow liquid. Reference example 1 (a) (a) Ethyl-5-ethyl-2-(2-nitro
(nilino)-thiophene-3-carboxylate Ethylene in dry tetrahydrofuran (150 ml)
2-amino-5-ethyl-thiophene-3-
Carboxylate (Ber., 99 ,94−100)(40
g, 0.2 mol) was stirred under nitrogen atmosphere and heated to -40°C.
It was cooled to While keeping the temperature below -30℃,
n-Butyl lithium (obtained by dissolving in hexane)
Add 125 ml of 10.2% W/V solution (0.2 mol)
Ta. This mixture was then stirred for an additional 15 min at -30°C.
Stirred. Pass this solution through an inverted U-shaped tube and replace it with nitrogen.
o-fluoro-nitrobenzene (28g,
0.2 mol) in dry tetrahydrofuran (100 ml)
Blow into the solution dissolved in and kept at 15-30℃
Ta. The solution thus obtained was stirred overnight. profit
Pour the ink blue solution into 3 times the volume of ice water.
extracted with ether (3 x 500 ml) and extracted with water (2 x 500 ml).
x500ml), dried and evaporated to dryness. child
Dissolve the dark red oil in ethanol (200 ml).
Dissolved and cooled overnight. Ethyl 5- thus obtained
Ethyl-2-(2-nitroanilino)-thiophe
The crystals of 9-3-carboxylate were collected by filtration, and the
Dry in air at 50°C. Recrystallized from ethanol, melting point 66-68℃
A pure compound was obtained. (b) Ethyl 5-ethyl-2-(4-fluoronitrile)
(troanilino)-thiophene-3-carboxy
Rate o-fluoronitrile used in Reference Example 1(a)
2,5-difluoronitrile instead of trobenzene
Same procedure except that trobenzene was used.
This compound was prepared. Melting point 90℃ (ethanol
after recrystallization from) C 15 H 15 FN 2 O Four [Theoretical value] C: 53.24; H: 4.45; N: 8.28; F: 5.61; S: 9.47% [Experimental value] C: 53.45; H: 4.75; N: 8.15; F: 5.71; S: 9.75 % The following compound was produced in the same manner as Reference Example 1(a).
Ta. In both cases, the substitute for o-nitrobenzene is
Used in place of nitrobenzene
The obtained nitrobenzene compound is also listed.
Melting point of compound and recrystallization solvent (in Katsuko)
Also shown. (c) Ethyl 2-(3,5-difluoro-2-nito)
roanilino)-5-ethyl-thiophene-3-
Carboxylate 2,4,6-trifluoro-nitrobenze
mp74-75℃ (EtOH) (d) Ethyl 5-ethyl-2-(5-fluoro-2
-nitroanilino)-thiophene-3-carbo
Xylate 2,4-difluoro-nitrobenzene, m.
p.87-88℃ (EtOH) (e) Ethyl 2-(4-chloro-2-nitroanilyne)
-5-ethyl-thiophene-3-carboxy
Sylate 5-chloro-2-fluoro-nitrobenze
mp75-76.5℃ (EtOH) (f) Ethyl 2-(2,4-dinitroanilino)-5
-ethyl-thiophene-3-carboxylate 2,4-dinitro-fluorobenzene, 148
°C (EtOH) (g) Ethyl 2-(4-fluoro-2-nitroani
Rino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo
[b] Thiophene-3-carboxylate This compound uses 2,5-difluoro as a raw material.
-nitrobenzene and ethyl 2-amino-4,
5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophyl
Using ene-3-carboxylate, reference
Produced in the same manner as in Example 1(a). mp140~142
°C (EtOH) (h) Ethyl 2-(4,5-difluoro-2-nito)
roanilino)-5-ethyl-thiophene-3-
carboxylate 2,4,5-trifluoronitrobenzene,
mp105℃(EtOH) (i) Methyl 3-(2-nitroanilino)-thiophe
2-fluoronitrocarboxylate This compound is used as a raw material for 2-fluoronitrocarboxylate.
Benzene and methyl 3-aminothiophene-2-
Carboxylate (UK Patent No. 837086)
Produced in the same manner as in Reference Example 1(a) using
Ta. mp184℃ (Toluene/MeOH, 2:1) (j) Methyl 3-(4-fluoro-2-nitroani
Lino)-thiophene-2-carboxylate This compound is 2,5-difluoro
Nitrobenzene and methyl 3-aminothiophene
Reference Example 1 using -2-carboxylate
mp172-175℃ (vegetable) produced in the same manner as (a)
The following compounds were produced in the same manner. (k) Ethyl 5-i-propyl-2-(4-fluoro
lo-2-nitroanilino)-thiophene-3-
Carboxylate (l) Ethyl 5-n-hexyl-2-(4-fluoro)
lo-2-nitroanilino)-thiophene-3-
Carboxylate (m) Ethyl 4-methyl-2-(4-fluoro-
2-nitroanilino)-thiophene-3-cal
Boxylate (n) Ethyl 4-methyl-5-ethyl-2-(4
-Fluoro-2-nitroanilino)-thiophe
Reference example 2 (a) Ethyl 5-ethyl-2-(2-nitroanili)
)-Thiophene-3-carboxylate o in dry dimethyl sulfoxide (320 ml)
- Fluoronitrobenzene (56.4 g, 0.4 mo
) and ethyl 2-amino-5-ethylthiophene
N-3-carboxylate (100g, 0.5mol)
was dissolved. Stir this solution and add nitrogen atmosphere
Then, heat in an oil bath. Internal temperature reaches 60℃
Then add potassium carbonate (55g, 0.4mol).
Then, this mixture was converted to o-fluorocarbon by GLC.
It can be seen that all the nitrobenzene has been consumed.
(6.5 hours) at 100°C. this mixture
was then poured into ice water, acidified with concentrated hydrochloric acid, and diluted with methane.
Extracted with ren chloride. Combine the extracts
Wash with water and dry (MgSO Four ) and evaporate the solvent.
A red semi-solid was obtained, which was mixed with ethanol or
When recrystallized, the target compound becomes a solid (m.
p.66-68℃). The following compound was produced in the same manner as Reference Example 2(a).
Ta. The melting point of the compound obtained in each case,
Recrystallization solvent (in the cutlet) and raw materials [Reference example 2
(If different from raw materials in (a)) are also listed. (b) Ethyl 2-(4-chloro-2-nitroanili)
-5-ethyl-thiophene-3-carboxy
Sylate 5-chloro-2-fluoro-nitrobenze
mp75-76℃ (EtOH) (c) Ethyl 2-(2,4-dinitroanilino)-5
-ethyl-thiophene-3-carboxylate 2,4-dinitro-fluorobenzene, m.
p.146-148℃ (EtOH) (d) Ethyl 5-ethyl-2-(2-nitro-4-
trifluoromethylanilino)-thiophene-
3-carboxylate 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoro
Ride, mp102℃ (EtOH) (e) Ethyl 5-ethyl-2-(5-methyl-2-
Nitroanilino)-thiophene-3-carboxy
Sylate 3-fluoro-4-nitrotoluene, m.
p.55-57℃ (EtOH) (f) Ethyl 2-(4-difluoromethyl-2-di
troanilino)-5-ethyl-thiophene-3
-carboxylate 5-difluoromethyl-2-fluoro-nito
Lobenzene, mp88-90℃ (EtOH) (g) Methyl 2-(4-N,N-dimethylsulfone
Amido-2-nitroanilino)-5-ethyl-
Thiophene-3-carboxylate 5-N,N-dimethylsulfonamide-2-
Fluoro-nitrobenzene and methyl 2-a
Mino-5-ethyl-thiophene-3-carboxy
Sylate, mp166-168℃ (EtOH) (h) Methyl 5-ethyl-2-(4-methyl-2-
Nitroanilino)-thiophene-3-carboxy
Sylate 2-fluoro-5-methoxy-nitrobenze
and methyl 2-amino-5-ethyl-thio
Phen-3-carboxylate, mp125~
127℃(EtOH) (i) Ethyl 2-(4-fluoro-2-nitroani
lino)-thiophene-3-carboxylate 2,5-difluoro-nitrobenzene and
Ethyl-2-amino-thiophene-3-carbo
Xylate, mp125 (EtOH) (j) Ethyl 5-ethyl-2-(4-methylthio-
2-nitroanilino)-thiophene-3-cal
Boxylate 4-fluoro-3-nitro-thioanisole
and ethyl 2-amino-5-ethyl-thiophyl
En-3-carboxylate (k) Ethyl 2-(2-chloro-6-nitroanili
-5-ethyl-thiophene-3-carboxy
Sylate Ethyl 2-amino-5-ethyl-thiophene
-3-carboxylate and 3-chloro-2
−Fluoronitrobenzene, mp67-70℃
(EtOH) (l) Ethyl 5-ethyl-2-(2-trifluoro
Methyl-6-nitroanilino)-thiophene-
3-carboxylate ethyl 2-amino-5-ethylthiophene-
3-carboxylate and 2-fluoro-3
-trifluoromethylnitrobenzene, m.
p.72-73℃ (EtOH) (m) Ethyl 3-(4-chloro-2-nitroani
Lino)-thiophene-2-carboxylate 5-chloro-2-fluoro-nitrobenzene
and methyl 3-amino-thiophene-2-carboxylic acid.
Ruboxylate, mp207-208℃ (EtOAc/
hexane) (n) Methyl 5-methyl-2-(2-nitro-4
-fluoroanilino)-thiophene-3-cal
Boxylate Methyl 2-amino-5-methyl-thiophene
-3-carboxylate and 2,5-diflu
Oronitrobenzene, mp149-151℃
(EtOH) (o) Ethyl 2-(4-bromo-2-nitroani)
Lino)-5-ethyl-thiophene-3-carbo
Xylate Ethyl 2-amino-5-ethyl-thiophene
-3-carboxylate and 5-bromo-2
−Fluoronitrobenzene, mp76-78℃
(EtOH) (p) Methyl 2-(4-fluoro-2-nitroa)
nilino)-5-phenyl-thiophene-3-ka
Ruboxylate Methyl 2-amino-5-phenyl-thiophe
ion-3-carboxylate and 2,5-diph
Fluoro-nitrobenzene, mp150℃
(CH 2 Cl 2 ) (q) 5-ethyl-2-(2-nitroanilino)
-ethyl 5-ethyl-2-(2-nitroanili)-thiophene-3-carboxylate
)-thiophene-3-carboxylate (6.0
g) in ethanol (100ml) and water (500ml)
and heated to 60°C with stirring. next
Add sodium hydroxide (5N, 50ml) and add this
Keep at temperature for 16 hours. Cool the reaction mixture and add water
(500 ml) and the resulting solid above product was diluted with
was filtered out. mp189-191℃ (EtOAc) (r) 5-ethyl-2-(4-fluoro-2-di
troanilino)-thiophene-3-carboxylic acid This compound is ethyl-5-ethyl-2-(4-
Fluoro-2-nitroanilino)-thiophene
-3-carboxylate, reaction temperature 25℃
It was manufactured in the same manner except for the following. mp198～
200℃(EtOAc) (s) Methyl 5-ethyl-3-(4-fluoro-
2-nitroanilino)-thiophene-2-cal
Boxylate reference example 3 (a) Methyl-3-(4-fluoro-2-nitroa)
nilino)-thiophene-4-carboxylate 3-carboxymethyl-4-aminothiophe
Hydrochloride [JACS, 68, 2232 (1946)] (48.5
g, 0.25 mol) in a minimum amount of water to give a saturated
Sprinkle in the presence of sodium carbonate and ether
Mixed. This ether extract was mixed with MgSO Four dry with
filtered and evaporated to give an oil. This oily
dimethylformamide (DMF), 2-meth
oxyethanol or dimethyl sulfoxide
(DMSO) (anhydrous), preferably the latter
(100ml). This solution was added under nitrogen atmosphere.
Stir at 100℃ and add 2,5-difluoronitro
Benzene (40g, 0.25mol) and triethyl
Add amine (35 ml) and reflux under these conditions for 1 hour.
The reaction is carried out downstream, and further triethylamine
(35ml) was added. This reaction mixture is then nitrogenated
Heat for an additional 40 hours under ambient conditions with stirring.
Ta. In this case the mixture is cooled and saturated brine (11/2
in the presence of ethyl acetate under stirring.
and filter the resulting biphasic mixture. organic phase
Drain and wash with brine, MgSO Four Dry with
Filter and evaporate to obtain a brown gum.
Ru. Dissolve this gum in a minimum amount of ethyl acetate
"Florisil" in the calcined funnel
Vacuum is applied through the (Florisil®) pad.
Filter and leave this patch until all the product has been removed.
The filtrate was washed with ethyl acetate and the combined filtrate was evaporated.
to obtain an oily substance. Remove this oil from cold ethanol.
(250ml) and kept at 0°C for 24 hours. Obtained
The red-orange crystalline product sometimes has a brown tarnish.
It contained trace amounts of
It can be removed by adding ethyl acid and grinding.
I found out that Take the crystals thus obtained.
filtered, washed with ethanol, and gasoline at 40-60℃
Washing with water and then drying under vacuum removes the desired compound.
The product was obtained as a solid. mp164℃ (b) Methyl 3-(2-nitro-4-trifluoro
methylanilino)-thiophene-4-carboxy
Sylate This compound was prepared in the same manner as in Reference Example 3(a).
Manufactured by mp175℃(EtOH) (c) 2-(4fluoro-2-nitroanilino)-
4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thi
Offene-3-nitrile 2-amino-4, in dry DMSO (20 ml)
5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thioph
En-3-nitrile (3.6g, 0.02mol) and
and 2,5-difluoronitrobenzene (3.2
g, 0.02 mol) was stirred and heated on an oil bath.
Potassium carbonate after internal temperature reaches 60℃
(2.76 g, 0.02 mol) and the mixture was then 100 g
Stirred at ℃ for 5 hours. This reaction mixture was poured into ice water.
acidified and treated with methylene chloride.
Extracted. Combine the extracts, wash with water, and dry
(MsSO Four ) and the solvent was removed in vacuo. m.
p.137-139℃ (EtOAc) 2-amino-5-ethyl-thiophene-3-
Produce the following compound in the same way using nitrile
did. (d) 5-ethyl-2-(4-fluoro-2-nito
(e) 5-ethyl-2-(4-methoxy-2-nitrile)
roanilino)-thiophene-3-nitrile (f) 5-ethyl-2-(4-methylthio-2-nitrile
troanilino)-thiophene-3-nitrile (g) 5-ethyl-2-(2-nitro-4-triph
(fluoromethylanilino)-thiophene-3-di
Tolyl Reference Example 4 (a) 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-
2,5-dihydrothiophene-4-nitrile di
A three-necked flask equipped with a Stark device.
(500 ml), 3-cyanotetrahydrothi
Offen-4-on (Dutch patent application no.
6604742) (38.1 g, 0.25 mol) and 4-k
Rolo-2-nitroanilino (51.8g, 0.28mol)
) in refluxing toluene (~200ml).
Ta. Add a few drops of boron tetrafluoride etherate,
The reaction mixture was refluxed for 4 hours. generated in the meantime
The water was led outside. A brown solid precipitates when the reaction mixture is allowed to cool.
So I filtered it out. Active as a bleaching agent
Reconsolidate this solid from absolute ethanol using charcoal.
crystallize and filter the resulting orange crystalline solid.
and washed with ethanol, then dried at 50 °C under vacuum.
did. The dry solid thus obtained is the target compound.
The melting point was 154-155°. (b) 3-(4-methylthio-2-nitroanili)
-2,5-dihydrothiophene-4-nito
Lil This compound is the same as described in Reference Example 4(a) above.
I got it. mp141-142℃ (EtOH) (c) 4-(4-fluoro-2-nitroanilino)-
2-ethyl-2,5-dihydrothiophene-3
-Nitrile Reference Example 5 (a) 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-thi
Offene-4-nitrile Chloranil (12.3
g, 0.05 mol) of xylene (150
3-(4-chloro-2-nitroanili) in
-2,5-dihydrothiophene (14.09g,
A solution obtained by dissolving 0.05 mol) was added. Obtained
The mixture was refluxed for 2 hours. After cooling under vacuum
The xylene was removed by evaporation, leaving a reddish-brown solid.
Obtained. When this is crushed in methanol, the lens
A moth-red solid was obtained. Heat this solid to methane.
When recrystallized from a glass, a red precipitate is obtained.
Wash this with methanol and dry it at 50℃ under vacuum.
It was dry. The dried product obtained in this way is used as a purpose
It was a compound. mp214℃ (b) 3-(4-methylthio-2-nitroanili)
)-Thiophene-4-nitrile Produced in the same manner. mp167~169℃
(MeOH) (c) 4-(4-fluoro-2-nitroanilino)-
Thiophene-3-nitrile reference example 6 (a) Ethyl 2-(2-aminoanilino)-5-ethyl
Routhiophene-3-carboxylate Ethyl 5-ethyl in ethanol (150ml)
-2-(2-nitroanilino)-thiophene-3
-Carboxylate (20.7g) to carbon
60psi on supported 10% palladium (2.0g)
Contact reduction was performed. Remove this catalyst by filtration,
The solvent was removed by distillation under vacuum. child
The melting point of the target compound thus obtained is 50-52℃.
(hexane). Similarly, the following compounds were produced. (b) Ethyl 2-(2-amino-4-fluoroani
Lino)-5-ethyl-thiophene-3-carbo
Xylate mp82-84℃ (hexane) (c) (a) Ethyl 2-(2-amino-3,5-diflu
oloanilino)-5-ethyl-thiophene-3
-carboxylate mp106℃ (EtOH) (d) Ethyl 2-(2-amino-5-fluoroanidine)
Lino)-5-ethyl-thiophene-3-carbo
Xylate mp100-101℃ (EtOH) (e) Ethyl 2-(2-amino-4-chloroanili
-5-ethyl-thiophene-3-carboxy
Sylate mp119-121℃ (EtOH) (f) Ethyl 2-(2,4-diaminoanilino)-5
-Ethyl-thiophene-3-carboxylate mp152~5℃ (hexane) (g) Ethyl 2-(2-amino-4-trifluoro
methylanilino)-5-ethyl-thiophene-
3-carboxylate (h) Ethyl 2-(2-amino-5-methylanili
-5-ethyl-thiophene-3-carboxy
Sylate (i) Ethyl 2-(4-difluoromethyl-2-di
troanilino)-5-ethyl-thiophene-3
-Carboxylate (j) Methyl 2-(2-amino-4-N,N-dimethyl
Tylsulfonamide anilino)-5-ethyl-
Thiophene-3-carboxylate (k) Ethyl 2-(2-amino-4-methoxyani
Lino)-5-ethyl-thiophene-3-carbo
Xylate (l) Ethyl 2-(2-amino-4-fluoroani
Rino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo
[b] Thiophene-3-carboxylate (m) Ethyl 2-(2-amino-4-fluoro
nilino)-thiophene-3-carboxylate (n) Ethyl 2-(2-amino-4-methylthio
anilino)-5-ethyl-thiophene-3-ka
Ruboxylate (o) Methyl 3-(2-aminoanilino)-thio
Phen-2-carboxylate mp102℃ This compound is methyl 3-(2-nitroanili
-Reducing -thiophene-2-carboxylate
Manufactured by original. (p) Methyl 3-(2-amino-4-fluoro
Nilino)-thiophene-2-carboxylate This compound is also methyl 3-(4-fluoro)
lo-2-nitroanilino)-thiophene-2-
Produced by reducing carboxylates
Ta. (q) Methyl 3-(2-amino-4-chloroani
Rino)thiophene-2-carboxylate (r) Methyl 2-(2-amino-4-fluoro
nilino)-5-methyl-thiophene-3-cal
Boxylate mp116~118℃ (s) Ethyl 5-i-propyl-2-(4-fur
oro-2-aminoanilino)-thiophene-3
-Carboxylate (t) Ethyl 5-n-hexyl-2-(4-fluor
oro-2-aminoanilino)-thiophene-3
-carboxylate (u) ethyl 4-methyl-2-(4-fluoro-
2-aminoanilino)-thiophene-3-cal
Boxylate (v) Ethyl 4-methyl-5-ethyl-2-(4
-Fluoro-2-aminoanilino)-thiophe
N-3-carboxylate (w) 2-(2-aminoanilino)-5-ethyl
-thiophene-3-carboxylic acid 10% palladium supported on carbon (900
mg) in ethanol (150 ml).
Ru-2-(2-nitroanilino)-thiophene-
3-carboxylic acid (8.0 g, 0.027 mol) at 60 p.s.
Catalytic reduction was carried out in i. Filter to remove catalyst and vacuum
When the solvent is removed by distillation in
I got something. (x) Methyl 5-ethyl-3-(2-amino-4
-fluoroanilino)-thiophene-2-cal
Boxylate Reference Example 7 Ethyl 2-(2-amino-4-nitroanili)
-5-ethyl-thiophene-3-carboxy
Sylate 6N ammonia (25ml) and ethanol (10ml)
ethyl 2-(2,4-dinitroanili) in
-5-ethyl-thiophene-3-carboxy
The rate (0.5 g) was stirred at reflux temperature for 2 hours.
Hydrogen sulfide gas was passed through this. this reaction
When the mixture was cooled to room temperature, the desired compound appeared as a yellow precipitate.
This was collected by filtration, washed with water, and vacuum dried.
It was dry. mp174-176℃ (EtOAc) Reference example 8 Ethyl 2-(2-amino-4-bromoanilide)
-5-ethyl-thiophene-3-carboxy
Sylate Powdered zinc (0.4g) and chloride in water (10ml)
Ethyl 2-(4-bromo) was added to ammonium (0.4 g).
mo-2-nitroanilino)-5-ethyl-thiophyl
En-3-carboxylate (0.4 g, 0.001 mole
and stirred at 50°C for 24 hours. reaction mixture
was filtered and the recovered solid was diluted with water and then ethyl acetate.
I washed it. Separate the organic phase, wash with water and dry
(MgSO Four ) and evaporate in vacuum to obtain the target compound.
Obtained. Reference example 9 (a) Methyl-3-(2-aminoanilino)-2,5
-dihydrothiophene-4-carboxylate 3-carboxylate in boiling ethanol (500 ml)
Methyltetrahydrothiophene-4-one
(48.06g, 0.3mol) and o-phenylenea
Min (32.4 g, 0.3 mol) was dissolved. This
Add a few drops of acetic acid to the tanol beforehand.
Ta. This solution was then heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 4 hours.
Heat for a while and leave to cool. The crystallinity thus obtained
The material was filtered, washed with ethanol, and dried in vacuum.
Ta. Using activated carbon as a decolorizing agent, anhydrous alcohol
Recrystallization of this product from the resulting yellow
White needle crystals precipitated from the colored solution. this white
Wash the crystalline solid with ethanol and vacuum dry.
and the target compound is obtained. mp101℃ (b) Methyl 3-(2-amino-4,5-dichloro
Anilino)-2,5-dihydrothiophene-3
-Carboxylate This compound (mp162℃) is the same as Reference Example 9(a).
Obtained by various methods. Reference example 10 (a) 3-(2-aminoanilino)thiophene-4
-Carboxylate Methyl 3-(2-amino) in xylene (900 ml)
(noanilino)-2,5-dihydrothiophene-
4-carboxylate (25.03g, 0.1mol)
and chloranil (24.6 g, 0.1 mol) together.
It was refluxed for 2 hours. Next, when the solvent is vacuum distilled, it becomes dark.
A brown solid was obtained which was dissolved in ethyl acetate.
When crushed, a pale brown solid is obtained. filter this
Then, wash with ethyl acetate and dry in vacuum to achieve the desired purpose.
A compound is obtained. Melting point: 120-122°C The following compound was obtained in the same manner. (b) Methyl 3-(2-amino-4,5-dichloro
anilino)-thiophene-4-carboxylate
Reference example 11 Methyl 3-(2-aminoanilino)-thiophene
-4-carboxylate cyclohexane (or norbornadiene or
is norbornylene) (50 ml).
Add the palladium catalyst and place it in the flask.
methyl 3-(2-aminoanilino)-2,
5-dihydrothiophene-4-carboxylate
(2.5 g, 0.001 mol) was added. This reaction mixture
Heat under reflux and stirring for 4 hours and perform tlc.
Ivy. The reaction mixture is then cooled and the solvent removed under vacuum.
Evaporation leaves a dark brown oil, which is
Using a “Florisil” column and chloroform
When subjected to column chromatography, the objective
The compound was obtained as an orange solid. mp120～
122℃ Reference example 12 (a) 3-(2-amino-5-trifluoromethyl
anilino)-2,5-dihydro-thiophene-
4-nitrile 4-trifluoromethyl in 200ml of warm ethanol
Le-o-phenylenediamine (24g, 0.136mol)
) and 3-keto-4-nitrile-2,5-
Dihydrothiophene (17.3g, 0.136mol)
Dissolve and add acetic acid (3 ml) to this solution.
was heated under reflux for 24 hours and then allowed to cool. the purpose
The compound was obtained as a white solid, which was filtered.
evaporate the filtrate to a small volume and then cool.
The solid obtained in this manner and the filtered solid were combined.
mp189°C The following compounds were produced in the same manner. (b) 3-(2-amino-5-chloroanilino)-
2,5-dihydrothiophene-4-nitrile
mp164〜165℃ (c) 3-(2-aminoanilino)-2,5-dihyde
Lothiophene-4-nitrile in industrial denatured alcohol 1.5 with heating,
3-keto-4-cyanotetrahydrothiophene
(80g, 0.629mol) and o-phenylenedia
Mino (68g, 0.629mol) was dissolved. This melt
Add glacial acetic acid (3 ml) to the solution and then stir mechanically.
The solution was heated under reflux for 24 hours.
This solution is then cooled and filtered to solidify the target compound.
I got it as a body. mp163℃ Reference example 13 (a) 10-amino-7-chloro-4H-thieno
[3,4-b] [1,5] Benzodiazepine In a Parr hydrogenator, palladium
Ethanol using carbon catalyst (3.5g, 10%)
(300 ml) and ethyl acetate (100 ml).
3-(4-chloro-2-nitroanilino)-thio
Phen-4-nitrile (17.18g, 0.06mol)
Hydrogenation of 3-(4-chloro-2-
aminoanilino)-thiophene-4-nitrile
I got it. After 2 hours, the reaction is complete and the catalyst is filtered.
The solution was evaporated to dryness under vacuum. The light brown solid obtained in this way was
Absolute ethanol (100ml) in Sco (500ml)
Melted. Carefully stir this solution.
Concentrated hydrochloric acid (12 ml) was added dropwise. This alcohol solution
The solution was refluxed for about 24 hours. Cool this solution and
Sodium hydroxide solution until slightly basic
(10%, 60ml) was added dropwise. Aim during this dripping
A chemical compound is formed, and when filtered, it turns pale yellowish brown.
A solid was obtained which was washed with water and heated at 50°C under vacuum.
Dry. mp239-240°C The following compound was obtained in the same manner. (b) 10-amino-7-methylthio-4H-thieno
[3,4-b] [1,5] Benzodiazepine mp195~7℃ (c) 12-amino-9-fluoro-6H-1,2,
3,4-tetrahydrobenzothieno [2,3-
b] [1,5] Benzodiazepine (d) 10-amino-2-ethyl-7-fluoro-
4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodi
Azepine(e) 10-amino-2-ethyl-7-methoxy-
4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodi
Azepine (f) 10-amino-2-ethyl-7-methylthio-
4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodi
Azepine (g) 10-amino-2-ethyl-7-trifluoro
Methyl-4H-thieno[2,3-b][1,5]
Benzodiazepine, (h) 10-amino-1-ethyl-7-fluoro-
4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodi
Azepine reference example 14 (a) 0-amino-4H-2,5-dihydrothieno
[3,4-b][1,5]Benzodiazepine hydrochloride
Salt 3-(2-aminoanilino)-2,5-dihyde
Lothiophene-4-nitrile (84.5g, 0.39mol)
hot industrial denaturation with mechanical stirring
Suspended in alcohol (1.5). Concentrated hydrochloric acid (57
ml, 0.66 mol) dropwise and bring this solution to reflux temperature.
Stirred for 1 hour, then cooled. obtained in this way
Filter the solid and add a small amount of industrial denatured alcohol.
, gasoline (washed at 40-60℃, heated at 50℃ under vacuum)
Dry. Melting point of the target compound thus obtained
The temperature was 292℃ (decomposition). (b) 10-amino-4H-2,5-dihydrothieno
[3,4-b] [1,5] Benzodiazepine Hydrochloride of (a) above (54.5
g) was suspended in chloroform 1 and diluted with 10% W/W.
500ml of sodium hydroxide was added all at once. this
When the suspension was stirred for 2 hours, the target compound became a white solid.
Obtained as a body. Filter this, water, and ethano
Wash with alcohol, ether and dry under vacuum.
The free base is obtained. mp240~250℃ (min
Solution) (c) 9,10-dihydro-4H-2,5-dihydro
-thieno[3,4-b][1,5]benzodia
Zepin-10-one Methyl 3-(2-ar) in dry DMSO (2 ml)
(minoaniline)-2,5-dihydrothiophene
-4-carboxylate (0.5g, 0.002mol)
, 50% W/W sodium hydride in dry DMSO
The gum/oil suspension was dissolved and added to the resulting solution. child
The addition was carried out at 90°C under a nitrogen atmosphere. The bubbles
After it stopped standing, stir this solution for 2 hours,
Pour onto 300 ml of ice/brine. Then ethyl acetate
The extract was extracted with magnesium sulfate.
Dry, filter and evaporate to a small volume.
Add ether to this suspension and filter. filtrate
Evaporate to dryness and crush with chloroform.
The desired compound was obtained as a yellow solid. m.
p.210℃ (decomposition) Reference example 15 (a) 10-amino-4H-2,5-dihydroethyl
[3,4-b] [1,5] Benzodiazepine Industrial denatured alcohol 1.5 under heating, refluxing and stirring
to 3-cyanotetrahydrothiophene (80
g, 0.629 mol) and o-phenylenediamine
(68 g, 0.629 mol), then acetic acid
(3 ml) and the mixture was stirred at reflux for 5 hours.
It was hot. Cool this solution and add concentrated hydrochloric acid while stirring.
(92 ml, 108 mol) was carefully added. This solution
was heated under reflux for 1 hour, and the hydrochloride solution was cooled.
Cool, stir, and heat for 10 minutes while keeping the temperature below 40℃.
% W/W sodium hydroxide solution was added. this
The solution was then stirred for 1 hour and the solid formed was filtered.
and washed with water, ethanol, acetone, and ether.
and dried under vacuum. This dried product is the purpose
It was a compound. mp230-240℃ (decomposition) (b) 10-amino-4H-thieno [3,4-b]
[1,5] Benzodiazepines Add boiling xylene (1,5) with mechanical stirring.
) to 10-amino-4H-2,5-dihydrothi
Eno[3,4-b][1,5]benzodiazepi
(43 g, 0.198 mol) was suspended. Click on this
Loranil (49 g) was added and the suspension was heated to reflux temperature.
Stir for 2-6 hours and then leave at room temperature overnight.
This suspension is then filtered to ensure that the washings are not colored.
The solid was washed with xylene until clean. this
It was then dried on a filter funnel. dry black
The solid was suspended in boiling water (200ml) and dissolved in 5M hydrochloric acid (36ml).
ml) to obtain a red solution, which was added to 10
boiled for a minute. Filter this solution and remove the tarry residue with water.
(200ml) extracted with 36ml of 5MHCl and filtered again.
Ta. The hot filtrates collected in this way are combined to a temperature of 40
water (100ml) at a rate not exceeding °C.
ice-cold sodium oxide (14.4 g, 0.36 mol)
It was added dropwise to the cooled solution. Stir this solution for 1 hour
filter, wash the resulting solid with water, and store under vacuum for 50 min.
Dry at °C. The resulting dry eyes
The melting point of the target compound was 190°C (decomposition). Reference example 16 (a) 10-amino-6-trifluoromethyl-4H
-2,5-dihydrothieno[3,4-b]
[1,5] Benzodiazepine in industrial denatured alcohol (100ml) under heating
3-(2-amino-5-trifluoromethyl
Anilino)-4-2,5-dihydrothiophene
(10.5g, 0.0368mol) and this solution
Stir and add concentrated hydrochloric acid solution (3.2 ml, 0.0368 mol).
Added carefully. The resulting red solution
Heated under reflux for 1 hour. Cool and stir this solution.
Stir and add sodium hydroxide (1.6
The solution of g) was added dropwise. During this period, the temperature is below 40℃
I kept it. The dull yellow amidine thus obtained
Filter, wash with water, add ethanol, and add 40 to 60
Washed with °C gasoline and dried under vacuum at 50 °C. reactor
Dilute the liquid with excess water and filter the resulting solid.
, dried and combined with the solid obtained earlier. child
The melting point of the target compound obtained in this way is 200-210℃.
It was (decomposition). The following compounds were produced in the same manner. (b) 10-amino-6-chloro-4H-2,5-di
Hydrothieno[3,4-b][1,5]benzo
Diazepine Reference Example 17 The products of Reference Examples 16(a) and 16(b) were aromatized and
The following compound was obtained. (a) 10-amino-6-trifluoromethyl-4H
-thieno[3,4-b][1,5]benzodia
Zepine, mp178°C (decomposition), and (b) 10-amino-6-chloro-4H-thieno
[3,4-b] [1,5] Benzodiazepine [by the same method as Reference Example 15(b)]. Reference example 18 (a) 9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thie
No[2,3-b][1,5]benzodiazepine
-10-one water in dry dimethyl sulfoxide (100 ml)
Gaseous sodium chloride (7.2g, 0.15mol)
Nuts are removed by stirring at 70°C until they stop being raw.
Thorium Methyl Sulfinyl Carbanio
was generated. Dry dimethyl sulfoxide (50
ethyl 2-(2-aminoanilino)-5 in ml)
-ethyl-thiophene-3-carboxylate
(14.5g, 0.05mol) and stirred for 15 minutes.
Ta. Pour this mixture onto ice water (600ml) and
Stir for 15 minutes. The solid thus obtained is collected by filtration.
Wash thoroughly with water, dry, and wash with carbon tetrachloride.
Dry at 60°C under vacuum. This dried product is the purpose
A compound whose melting point is 218-220℃
(CHCl 3 ). (b) 2-ethyl-7-fluoro-9,10-dihyde
Lo-4H-thieno[2,3-b][1,5]ben
Zodiazepine-10-one This compound (mp210-212℃) is ethyl 2
-(2-amino-4-fluoroanilino)-5-
Ethyl-thiophene-3-carboxylate?
It was manufactured in the same manner as above. This from ethanol
Recrystallized. Similarly, the following compound was prepared by the method of Reference Example 18(a).
manufactured something. In either case, it is used as a raw material.
thiophene compounds, melting points of products and reprocessing
The crystal solvent is also listed. (c) 6,8-difluoro-9,10-dihydro-2
-ethyl-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine-10-one Ethyl 2-(2-amino-3,5-difluoro
roanilino)-5-ethyl-thiophene-3-
Carboxylate, mp230~232℃ (CHCl 3 ) (d) 9,10-dihydro-2-ethyl-6-fluoro
Lo-4H-thieno[2,3-b][1,5]ben
Zodiazepine-10-one Ethyl 2-(2-amino-5-fluoroanidine
Lino)-5-ethyl-thiophene-3-carbo
Xylate, mp255-257℃ (EtOAc) (e) 7-chloro-9,10-dihydro-2-ethyl
-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzo
Diazepin-10-one Ethyl 2-(2-amino-4-chloroanili
-5-ethyl-thiophene-3-carboxy
Sylate, mp216-218℃ (EtOAc) (f) 7-Amino-9,10-dihydro-2-ethyl
-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzo
Diazepin-10-one Ethyl 2-(2,4-diaminoanilino)-5
-ethyl-thiophene-3-carboxylate
mp230℃ (decomposition) (CHCl 3 /MeOH) (g) 9,10-dihydro-2-ethyl-6-methyl
-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzo
Diazepin-10-one 2-(2-amino-5-methylanilino)-5
-ethylthiophene-3-carboxylate,
mp205-207℃ (EtOAc) (h) 9,10-dihydro-7-N,N-dimethyls
Sulfonamido-2-ethyl-4H-thieno
[2,3-b] [1,5] Benzodiazepine-10
-one Methyl 2-(2-amino-4-N,N-dimethyl
Tylsulfonamide anilino)-5-ethyl-
Thiophene-3-carboxylate, mp258
~260(EtCAc) (i) 9,10-dihydro-2-ethyl-7-nitro
-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzo
Diazepin-10-one Ethyl 2-(2-amino-4-nitroanili)
-5-ethyl-thiophene-3-carboxy
Sylate, mp264-266℃ (EtOAc) (j) 9,10-dihydro-7-fluoro-4H-thi
Eno[2,3-b][1,5]benzodiazepi
ion-10-one Ethyl 2-(2-amino-4-fluoroani
lino)-thiophene-3-carboxylate,
mp235~240℃ (CCl Four /hexane) (k) 9-fluoro-6H-1,2,3,4,11,
12-hexahydrobenzothieno [2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine-12-one Ethyl 2-(2-amino-4-fluoroanidine
4,5,6,7-tetrahydrobenzo
[b] Thiophene-3-carboxylate, m.
p.238℃(EtOAc) (l) 9,10-dihydro-2-ethyl-7-trif
fluoromethyl-4H-thieno[2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine-10-one Ethyl 2-(2-amino-4-trifluoro
methylanilino)-5-ethyl-thiophene-
3-carboxylate (m) 9,10-dihydro-2-ethyl-7-meth
Toxi-4H-thieno[2,3-b][1,5]
Benzodiazepine-10-one Ethyl 2-(2-amino-4-methoxyani
Lino)-5-ethyl-thiophene-3-carbo
Xylate (n) 9,10-dihydro-2-ethyl-7-methane
Chilthio-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine-10-one Ethyl 2-(2-amino-4-methylthioa
nilino)-5-ethyl-thiophene-3-cal
Boxylate (o) 6,7-difluoro-9,10-dihydro
-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine-10-one Ethyl 5-ethyl-2-(4,5-difluoro
lo-2-nitroanilino)-thiophene-3-
Carboxylate, mp290℃ (p) 9,10-dihydro-7-fluoro-2-
Phenyl-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine-10-one mp250-252℃ (decomposition) (EtOAc) (q) 9,10-dihydro-7-fluoro-2-
Methyl-4H-thieno[2,3-b][1,5]
Benzodiazepine-10-one mp250-252℃ (EtOAc) (r) 9,10-dihydro-4H-thieno[3,2
-b] [1,5] Benzodiazepine-10-one Methyl 3-(2-aminoanilino)-thiophe
-2-carboxylate, mp226℃
(CCl Four ) (s) 9,10-dihydro-7-fluoro-4H-
Thieno[3,2-b][1,5]benzodiaze
Pin-10-one Methyl 3-(2-amino-4-fluoroani
lino)-thiophene-2-carboxylate,
mp225-230℃ (EtOAc) (t) 7-chloro-9,10-dihydro-4H-thi
Eno[3,2-b][1,5]benzodiazepi
ion-10-one Methyl 3-(2-amino-4-chloroanili
-thiophene-2-carboxylate, m.
p.255-256℃ (EtOAc) (u) 9,10-dihydro-4H-thieno[3,4
-b] [1,5] Benzodiazepine-10-one mp233-234℃ (v) 9,10-dihydro-7-fluoro-4H-
Thieno[3,4-b][1,5]benzodiaze
Pin-10-one mp238℃ (decomposition) (w) 6,7-dichloro-9,10-dihydro-
4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodi
Azepine-10-one mp284-287℃ (x) 2-i-propyl-7-fluoro-9,
10-dihydro-4H-thieno[2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine-10-one (y) 2-n-hexyl-7-fluoro-9,
10-dihydro-4H-thieno[2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine-10-one (z) 1-methyl-7-fluoro-9,10-di
Hydro-4H-thieno[2,3-b][1,5]
Benzodiazepine-10-one (aa) 2-ethyl-7-fluoro-9,10-di
Hydro-4H-thieno[2,3-b][1,5]
Benzodiazepine-10-one (bb) 2-ethyl-7-fluoro-9,10-di
Hydro-4H-thieno[3,2-b][1,5]
Benzodiazepine-10-one (cc) 2-ethyl-9,10-dihydro-4H-thi
Eno[2,3-b][1,5]benzodiazepi
-10-one Tetrahydrofuran (lithium hydride, aluminum
5-ethyl- during distillation (200 ml) from minium
2-(2-aminoanilino)-thiophene-3-
Dissolve carboxylic acid and solid dicyclohexyl
Add carbodiimide (5.7g, 0.027mol)
Ta. Stir this mixture for 16 hours under nitrogen atmosphere.
The solution thus obtained was filtered and evaporated to dryness.
Ta. Boil the residue with carbon tetrachloride to crystallize
Then, the target compound precipitated as crystals. mp218~220℃ (CHCl 3 ) Reference example 19 (a) 7-chloro-9,10-dihydro-4H-thie
No[3,4-b][1,5]benzodiazepine
-10-one 10-amino-7-chloride in a minimum amount of water (100ml)
Roro-4H-Chieno [3,4-b][1,5]be
Dissolve nzodiazepine (4 g, 0.15 mol),
Add to this potassium carbonate (13.0g) in water (20ml).
added. Next, add absolute ethanol (40ml)
Dissolve the amidine again and reduce the reaction mixture to 17
The time refluxed quietly. The last hour of this reflux
Ethanol was gradually distilled off. The reaction mixture was then allowed to cool and the presence of ethyl acetate
under concentrated hydrochloric acid until this solution becomes slightly acidic.
was dripped. Extract the aqueous phase with ethyl acetate,
MgSO Four Combine the extracts and vacuum under vacuum.
When evaporated to dryness, the desired compound powder becomes a light brown solid.
Obtained by doing. This solid was triturated in ether.
filtered and dried under vacuum at 50°C to yield a yellow solid.
was gotten. mp212-213℃ By the hydrolysis method of Reference Example 19(a), the following
Amides were obtained. (b) 9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-
b] [1,5] Benzodiazepine-10-one mp234℃ (decomposition) (c) 9,10-dihydro-7-methylthio-4H-
Thieno[3,4-b][1,5]benzodiaze
Pin-10-one (d) 9,10-dihydro-6-trifluoromethyl
-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzo
Diazepine-10-one mp213℃ (e) 9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluoro
Lo-4H-thieno[2,3-b][1,5]ben
Zodiazepine-10-one mp211℃ (f) 9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluoro
Lo-4H-thieno[2,3-b][1,5]ben
Zodiazepine-10-one (g) 9,10-dihydro-2-ethyl-7-methyl
Thio-4H-thieno[2,3-b][1,5]be
Nzodiazepine-10-one (h) 9,10-dihydro-2-ethyl-7-trif
fluoromethyl-4H-thieno[2,3-b]
[1,5] Benzodiazepine-10-one (i) 9-fluoro-6H-1,2,3,4,11,
12-hexahydrobenzothieno [2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine-12-one (j) 9,10-dihydro-2-ethyl-6-trif
fluoromethyl-4H-thieno[2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine-10-one (k) 1-ethyl-7-fluoro-4H-thieno
[3,4-b] [1,5] Benzodiazepine-10
-one reference example 20 9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-
b] [1,5]benzodiazepine-10-one palladium carbon catalyst (0.1 g, 5%)
cyclohexene (norborna) at reflux temperature in the presence of
9,10-dihylene (diene or norbornylene)
Dro-4H-2,5-dihydrothieno[3,4-
b] [1,5]benzodiazen-10-one (0.33
g) was stirred, and TLC measurement was performed after the reaction. The reaction mixture is then cooled and the solvent removed under vacuum.
Evaporation gave a dark brown solid. this
5% in chloroform using a “Florisil” column.
Column chromatography with methanol
The target compound is obtained as a pale yellow solid.
Ta. mp230～232℃ Reference example 21 7-N-acylamino-9,10-dihydro-2
-ethyl-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine-10-one methylene chloride (5 ml) and triethyl acetate
7-amino-9,10-dihydre in amine (0.1 ml)
rho-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine-10-one (100mg)
was suspended. Next, add acetic anhydride (10.1ml) and
The reaction mixture was stirred for 18 hours. Filter the precipitate and wash with water
and when dried under vacuum, the target compound becomes a solid.
Obtained. mp264℃ Reference example 22 3-chloro-9,10-dihydro-4H-thieno
[3,4-b] [1,5] Benzodiazepine-10
-on In the presence of traces of benzoyl peroxide
4H-thieno in hot dichloromethane with stirring
[3,4-b] [1,5] Benzodiazepine-10-
(4.32 g, 0.02 mol) as N-chlorosuccine
Reacted with imide (3.0 g, 0.025 mol). Obtained
Wash the blue residue three times with hot ethyl alcohol.
Then, combine the washing liquid and add it to the dichloromethane filtrate.
Evaporation gave a brown solid. with benzene
Perform Soxley extraction, then K 2 C.O. 3 Wash with solution
When dried and evaporated, the target compound becomes a dull yellow color.
Obtained as a solid. mp229℃ Reference example 23 1-acetyl-9,10-dihydro-2-ethyl
-7-Fluoro-4H--thieno[2,3-
b] [1,5]benzodiazepine-10-one 9,10-dihydro in acetyl chloride (3 ml)
-2-ethyl-7-fluoro-4H-thieno
[2,3-b] [1,5] Benzodiazepine (0.26
g, 0.001 mol) while stirring.
Then, stannic chloride (2 drops) was added to this. reaction
The system was diluted with benzene (5 ml) and stirred at room temperature for 18 hours.
Stirred. The reaction mixture was diluted with water and chloroform
This chloroform extract was washed with water and dried.
Dried (MgSO Four ), and evaporate the target compound under vacuum.
was obtained as a solid. mp215-218℃ (MeOH/H)
Reference example 24 (a) 9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluoro
Lo-4H-thieno[2,3-b][1,5]ben
Zodiazepine-10-thione Phosphorus pentasulfide (17
Stir the solution obtained by dissolving
Now, add 9,10-dihydro-2-ethyl-7 to this.
-Fluoro-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine-10-one (20g,
0.076 mol) was added. Stir this solution gently
Stir for 1.5 hours while pouring onto ice water,
Stir for an hour, filter, wash with cold water, and dry.
When recrystallized from EtOH/water, the target compound becomes bronze.
Obtained as colored platelets. mp203～206℃ (b) 9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thie
No[2,3-b][1,5]benzodiazepine
-10-thione This compound is 9,10-dihydro-
2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Same as Reference Example 24(a) using benzodiazepine.
It was manufactured in the same way. mp233~236℃ (EtOH−
H 2 O) The following compounds were produced in the same manner. (c) 9,10-dihydromino-2-ethyl-7-di
Toro-4H-thieno [2,3-b] [1,5] be
Nzodiazepine-10-thione (d) 9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-
b] [1,5] Benzodiazepine-10-one mp221°C Other amides of Reference Example 18 were also treated in the same manner.
Changed to oamide derivative. In either case t.
lc and trace analysis for product identification and
and confirmed. Example 1 (a) 2-ethyl-6-fluoro-10-(4-methyl
-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3
-b][1,5]Benzodiazepine 9,10-dihydro-2-ethyl-6-fluoro
Lo-4H-thieno[2,3-b][1,5]ben
Zodiazepine-10-one (0.5g), oxychloride
Phosphorus (4 ml) and N,N-dimethylaniline
(0.15ml) was refluxed for 3 hours. The reaction mixture is
Evaporate under air and evaporate the residue twice with xylene.
I let it emanate. This crude imino chloride is
Dissolve in oxane (1 ml) and add N-methylpipera.
Gin (3ml) was added. This reaction system was refluxed for 4 hours.
Run and then evaporate to dryness under vacuum. This residue
partition between aqueous ammonia and ether;
The solid phase was extracted with N-HCl. This includes 0.88 ammo
Add Nia to precipitate it, extract with ether,
Wash with water, dry (Mgso Four ), evaporated under vacuum
Ta. mp175-177°C (EtOAc/hexane) The following compound was produced in the same manner. (b) 2-ethyl-7-fluoro-10-(1-pipe
Radinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine, mp138-140℃
(CCl Four /hexane) Example 2 (a) 2-ethyl-10-(4-methyl-1-pipera
(dinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine N-methylpiperazine (1 ml) K to 9,10-
dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3
-b] [1,5]benzodiazepine-10-one
(2.4 g, 0.01 mol) was suspended. dried aniso
titanium tetrachloride (1.2 ml, 0.011 mole) in
) and stir the mixture for 2 hours at 120°C.
Heated. Pour the reaction mixture onto ice water and turn grayish white.
Shake until precipitation occurs. This suspension
in methylene chloride until the extract no longer turns yellow.
Extracted with chloride. Combine the extracts
Wash with water, dry (MgSO Four ), evaporated under vacuum
The target compound was obtained as a yellow solid.
This solid was triturated in ether, filtered and
Recrystallized from xane. mp195-197℃ This free base is then converted to the maleate salt (mp186
~188°C) (ethanol/ether). (b) 2-ethyl-7-fluoro-10-(4-methyl
-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3
-b][1,5]benzodiazepine 9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluoro
Lo-4H-thieno[2,3-b][1,5]ben
Using zodiazepine-10-one as a raw material, Example 2
This target compound was produced in the same manner as in (a).
mp161~163℃ (hexane) C 18 H twenty one FN Four As S: [Theoretical value] C: 62.76, H: 6.14, N: 16.26,
F: 5.51, S: 9.30% [Experimental value] C: 62.99, H: 5.87, N: 16.06,
F: 5.67, S: 9.32% of the diluent base to its maleate salt (mp125~
127°C) (ethanol-ether). C twenty two H twenty five FN Four O Four As S: [Theoretical value] C: 57.37, H: 5.47, N: 12.16,
F: 4.12, S: 6.96% [Experimental value] C: 57.53, H: 5.54, N: 11.99,
F: 4.16, S: 6.93% Using the method of Example 2(a), the next base was prepared in the same manner.
produced nzodiazepines. underline
The substance below the desired product is an amide intermediate.
The melting point is that of the product and the recrystallization solvent is
Shown inside the cutlet. (c) 2-ethyl-6-fluoro-10-(4-methyl
-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3
-b] [1,5] Benzodiazepine 9,10 dihydro-2-ethyl-6-fluoro
-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzo
Diazepine-10-one, mp206-208℃ (H)
xane); Maleate mp125-127℃
(EtOH／Et 2 O) (d) 6,8-difluoro-2-ethyl-10(4-
Methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno
[2,3-b][1,5]Benzodiazepine 6,8-difluoro-9,10-dihydro-2
-ethyl-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine-10-one, mp243~
246℃ (CCl Four /hexane);
Point 122~4℃ (EtOH/Et 2 O) (e) 7-chloro-2-ethyl-10-(4-methyl
-1-methyl-1-piperazinyl)4H-thie
No[2,3-b][1,5]benzodiazepine 7-chloro-9,10-dihydro-2-ethyl
-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzo
Diazepine-10-one, mp235-240℃;
mp119-121℃ of leate (EtOH/Et 2 O) (f) 2-ethyl-6-methyl-10-(4-methyl
-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] [1,5]benzodiazepine This compound is 9,10-dihydro-2-ethyl
-6-methyl-4H-thieno[2,3-b]
[1,5] Benzodiazepine-10-one as raw material
It was manufactured in the same manner. mp177~179℃
(CH 2 Cl 2 /hexane) (g) 7-N,N-dimethylsulfonamide-2-
Ethyl-10-(4-methyl-1-piperazine)
)-4H-thieno[2,3-b][1,5]be
Nzodiazepine 9,10-dihydro-7-N,N-dimethyls
Sulfonamido-2-ethyl-4H-thieno
[2,3-b] [1,5] Benzodiazepine-10
−on, mp225-227℃ (EtOAc/Hex
(h) 7-fluoro-10-(4-methyl-1-pipe
Radinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine 9,10-dihydro-7-fluoro-4H-thi
Eno[2,3-b][1,5]benzodiazepi
-10-on, mp228~230℃ (CH 2 Cl 2 /he
xane) (i) 7-fluoro-2-ethyl-10-(4-methy
-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3
-b] [1,5] Benzodiazepine 7-fluoro-2-methyl-9,10-dihyde
Lo-4H-thieno[2,3-b][1,5]ben
Zodiazepine-10-one, mp160-165℃
(Decomposition) (EtOHc/hexane) (j) 7-Fluoro-2-phenyl-10-(4-methane)
thyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,
3-b] [1,5] Benzodiazepine dihydre
Rochloride The free base of this hydrochloride is 7-fluoro-2-
Methyl-9,10-dihydro-4H-thieno
[2,3-b] [1,5] Benzodiazepine-10
-manufactured using on. This is followed by two salts.
changed to acid salt. mp235~240℃ (decomposition)
(MeOH/hexane) (k) 7-trifluoromethyl-2-ethyl-10-
(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thie
-[2,3-b][1,5]benzodiazepine 7-trifluoromethyl-2-ethyl-9,
10-dihydro-4H-thieno[2,3-b]
[1,5]Benzodiazepine-10-one (l) 10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H
-thieno[3,2-b][1,5]benzodia
Zepin 9,10-dihydro-4H-thieno[3,2-
b] [1,5]benzodiazepine-10-one,
mp202~206℃ (CCl Four ) (m) 7-fluoro-(4-methyl-1-pipera
(dinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,
5] Benzodiazepine 7-fluoro-9,10-dihydro-4H-thi
Eno[3,2-b][1,5]benzodiazepi
7-chloro-10-(4-methyl-1-pipe
Radinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,
5] Benzodiazepine 7-chloro-9,10-dihydro-4H-thie
No[3,2-b][1,5]benzodiazepine
−10−on, mp225~226℃ (CHCl 3 ) (o) 7-chloro-(4-methyl-1-piperazi
nyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]
Benzodiazepine 7-chloro-9,10-dihydro-4H-thie
No[3,4-b][1,5]benzodiazepine
-10-one, mp169-170℃ (p) 7-methylthio-10-(4-methyl-1-
piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b]
[1,5]Benzodiazepine (q) 10-(4-methyl-1-piperazinyl)-
7-trifluoromethyl-4H-thieno[3,
4-b] [1,5] Benzodiazepine 6-trifluoromethyl-9,10-dihydro
-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzo
Diazepine-10-one, mp202℃ (CCl Four /ga
Solin 40-60℃) (r) 3-chloro-10-(4-methyl-1-pipe
Radinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,
5] Benzodiazepine 3-chloro-9,10-dihydro-4H-thie
No[3,4-b][1,5]benzodiazepine
-10-one (s) 10-(4-methyl-1-piperazinyl)-
4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodi
Azepine mp200-201℃ (t) 7-Fluoro-10-(4-methyl-1-p-
perazinyl)-4H-thieno[3,4-b]
[1,5] Benzodiazepine mp190.5-191.5℃ (u) 6,7-dichloro-1-(4-methyl-1
-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b]
[1,5] Benzodiazepine mp200-202℃ (v) 2-i-propyl-7-fluoro-10-
(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thie
No[2,3-b][1,5]benzodiazepine (w) 2-n-hexyl-7-fluoro-10-
(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thie
No[2,3-b][1,5]benzodiazepine (x) 1-methyl-7-fluoro-10-(4-methyl
thyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,
3-b] [1,5] Benzodiazepine (y) 1-methyl-2-ethyl-7-fluoro
-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H
-thieno[2,3-b][1,5]benzodia
Zepine (aa) 6,7-difluoro-2-ethyl-10-
(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thie
No[2,3-b][1,5]benzodiazepinemp172℃(CCl Four /hexane) (bb) 7-fluoro-10-(4-methyl-1-
piperazinyl)-1-ethyl-4H-thieno
[3,4-b] [1,5] Benzodiazepine (cc) 2-ethyl-7-fluoro-10-(4-methyl
thyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[3,
2-b] [1,5] Benzodiazepine Example 3 In place of the amides, chile produced by the method of Reference Example 24 was used.
The method of Example 2 was carried out using oamides.
Example 2 Preparation of benzodiazepines (a) to (cc)
I was able to do that. Example 4 4H-2,5-dihydrothieno[3,4-b]
[1,5] Benzodiazepine titanium tetrachloride (0.04ml) and N-methylpiperazide
Dry anisole (5
4H-2,5-dihydrothieno[3,4
-b] [1,5]benzodiazepine-10-one
(10g) was heated to 120°C. After 1.5 hours this reaction
The system was quenched, shaken with ethyl acetate, and drained.
The mixture was then evaporated to dryness at 70°C under reduced pressure. this solid
"Florisil" column (5% methane in chloroform)
Column chromatography using (tanol)
I put it on. This is collected and evaporated to dryness to form the desired compound.
The product was obtained as a yellow solid. mp200-201℃ Example 5 10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-
Thieno[3,4-b][1,5]benzodiaze
pin in anisole at room temperature in a 100 ml round bottom flask.
10-amino-4H-2,5-dihydro-thieno
[3,4-b] [1,5] Benzodiazepine (2.17
Stir g) and N-methylpiperazine (10ml).
Ta. Titanium tetrachloride (2.6
ml) without stirring the above mixture.
I slowly added to it. After addition, this
The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere and heated to 120°C.
It was hot. When TLC is performed after the reaction, N-methylpi
The aromatized raw material is produced before condensation with pelazinil.
It was proven that it had been done. leave this mixture overnight
Heated to 120°C, cooled and poured into water. this
Add dilute sodium hydroxide to the aqueous mixture to make it basic.
and shaken with chloroform. this organic
The extract was washed with water, dried and evaporated under vacuum to an oil.
A similar product was obtained. 5% methanol in chloroform
column chromatograph on a silica column using
When roughy is performed, ingredients containing the target compound
was gotten. Example 6 10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-
Thieno[3,4-b][1,5]benzodiaze
pin in anisole (1 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere.
10-amino-4H-thieno[3,4-b][1,
5] Benzodiazepine (215mg)
Treated with perazine (2.5ml). Stir this mixture.
Stir titanium tetrachloride in anisole (1 ml) at room temperature.
(0.12 ml) was added. Add this mixture to a nitrogen atmosphere
The mixture was heated to 100° C. and stirred overnight. The resulting mixture is cooled and poured into water, diluted with water
Add sodium oxide solution to make basic and chloro
Shake with Holm. Except for this organic solvent,
Rinse with water, dry and evaporate under vacuum to remove oil.
Obtained. The desired product was dissolved in 5% meth in chloroform.
Column filter using silica column
Separated by chromatography. Do it like this
The target compound was obtained as a pale yellow solid. m.
p.200-201℃ Similarly, the benzodiacids of Example 2(a)-(cc)
Zepins were prepared from the corresponding 10-amino derivatives.
Ta. However, in many cases the yield was very low. Example 7 (a) 10-(4-carboethoxy-1-piperazine
)-2-ethyl-7-fluoro-4H-thieno
[2,3-b] [1,5] Benzodiazepine Anisole (5 ml), toluene (10 ml) and
and ethyl-N-piperazino-carboxylate
(9.6 g, 0.06 mol) in a mixture of
Dro-2-ethyl-7-fluoro-4H-thie
No[2,3-b][1,5]benzodiazepine
-10-one (2.6 g, 0.01 mol) suspension,
Dry anisole (5ml) and toluene (10ml)
Dissolve titanium tetrachloride (1.2 ml, 0.011 mol) in
and treated with the solution obtained by Add this mixture at 3 o'clock
The mixture was refluxed for a while and poured into ice water (200ml). aqueous
Extract the substance with methylene chloride and wash with water
and dried (MgSO Four ), rubbery when evaporated
Product (5g) was obtained. this in ether
When crushed, the target compound is obtained as a yellow solid.
It was done. mp168~171℃ (CH 2 Cl 2 /hexa
Melting point of maleate: 149-151℃
(EtOH／Et 2 O) The following compounds were produced in the same manner. (b) 10-(4-carboethoxy-1-piperazine)
)-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b]
[1,5] Benzodiazepine mp169℃ (CH 2 Cl 2 /CCl Four /n-hexane) (c) 10-(4-carboethoxy-1-piperazine)
)-7-chloro-2-ethyl-4H-thieno
[2,3-b] [1,5] Benzodiazepine mp155-158℃ (EtOAc/hexane) This compound is 7-chloro-9,10-2-ethyl
Ru-4H-thieno[2,3-b][1,5]ben
Similarly, using zodiazepine-10-one as raw material,
Manufactured by mp155-158℃ (EtOAc/Heki
(d) 10-(4-carboethoxy-1-piperazine)
)-2-ethyl-6-fluoro-4H-thieno
[2,3-b] [1,5] Benzodiazepine mp176-178℃ (EtOAc/hexane) (e) 10-(4-carboethoxy-1-piperazine)
)-4H-thieno[3,2-b][1,5]be
Nzodiazepine mp166℃ (CHCl 3 ) (f) 10-(4-carboethoxy-1-piperazine
)-7-fluoro-4H-thieno[3,2-
b] [1,5] Benzodiazepine mp162-164℃ (EtOAc) (g) 10-(4-carboethoxy-1-piperazine
)-4H-thieno[3,4-b][1,5]be
Nzodiazepine mp186-187℃ (h) 10-(4-carboethoxy-1-piperazine
)-7-fluoro-4H-thieno[3,4-
b] [1,5] Benzodiazepine mp197-199℃ (i) 10-(4-carboxyethyl-1-piperazi
Nyl)-6,7-dichloro-4H-thieno[3,
4-b] [1,5] Benzodiazepine mp213-214℃ (j) 10-(4-carboxyethyl-1-piperazi
Nyl)-7-chloro-4H-thieno[3,4-
b] [1,5]benzodiazepine mp195-196℃ Example 8 (a) 2-ethyl-7-fluoro-10-(1-pipe
Radinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine 10-(4-carboethoxy-1-piperazine)
)-2-ethyl-7-fluoro-4H-thieno
[2,3-b][1,5]-benzodiazepine
(1.0 g), and in 96% ethanol (50 ml).
Potassium hydroxide pellets (6.0g) for 16 hours
It refluxed. The resulting suspension was evaporated to dryness and diluted with water.
It was partitioned into chloroform. chloroform layer
Wash with water, dry (MgSO Four ), evaporate and aim
The compound was obtained as a yellow solid. mp138
~140℃ (CCl Four /hexane) The following benzodiazepines were produced in the same manner.
Ta. (b) 2-ethyl-10-(1-piperazinyl)-4H
-thieno[2,3-b][1,5]benzodia
Zepin mp170-171℃ (EtOAc/hexane) (c) 7-chloro-2-ethyl-10-(1-pipera)
(dinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine mp167-169℃ (d) 10-(1-piperazinyl)-4H-thieno
[3,2-b] [1,5] Benzodiazepine mp203-206℃ (EtOAc) (e) 7-fluoro-10-(1-piperazinyl)-
4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodi
Azepine mp165-167℃ (CCl Four ) (f) 10-(1-piperazinyl)-4H-thieno
[3,4-b] [1,5] Benzodiazepine mp233-235℃ (g) 7-fluoro-10-(1-piperazinyl)-
4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodi
Azepine mp192-193℃ (h) 6,7-dichloro-10-(1-piperazine
)-4H-thieno[3,4-b][1,5]be
Nzodiazepine mp213-214℃ (i) 7-chloro-10-(1-piperazinyl)-4H
-thieno[3,4-b][1,5]benzodia
Zepin mp178-179℃ Example 9 (a) 10-(4-p-chlorobenzyl-1-pipera
(dinyl)-2-ethyl-7-fluoro-4H-thi
Eno[2,3-b][1,5]benzodiazepi
2-ethyl-7-fluoro-10-(1-pipe
Radinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine (1.0g, 0.003mol),
p-chlorobenzyl chloride (0.38ml,
0.0033 mol) and triethylamine (1.0
ml) in 90% ethanol (25 ml) for 16 hours.
It flowed. The reaction mixture was evaporated to dryness and diluted with water and ethylene.
Wash the organic extract separated with water and chloride.
and dried (MgSO Four ) and evaporate under vacuum
The desired product was obtained as a solid. CH 2 Cl 2 /
The melting point after recrystallization from hexane is 166-168℃.
Ivy. The following compounds were produced in the same manner. (b) 10-(4-benzyl-1-piperazinyl)-2
-ethyl-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine mp79-80℃ However, in this reaction, benzyl bromide is
It was used as a lubrication agent. (c) 10-(4'-benzyl-1'-piperazinyl)-4H
-thieno[3,2-b][1,5]benzodia
Zepin mp198-200℃ (EtOAc) (d) 7-fluoro-10-(4'-benzyl-1'-pi
perazinyl)-4H-thieno[3,2-b]
[1,5] Benzodiazepine mp180-182℃ (CHCl 3 ) (e) 10-(4-benzyl-1-piperazinyl)-
4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodi
Azepine mp221-222.5℃ (a) 2-ethyl-7-fluoro-10-(4-sic)
lopropyl-1-piperazinyl)-4H-thieno
[2,3-b][1,5]Benzodiazepine Example 10 (a) 2-ethyl-7-fluoro-10-[4-2-
hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4H
-thieno[2,3-b][1,5]benzodia
Zepine with 90% ethanol (150ml) under nitrogen atmosphere
in triethylamine (2.02g, 0.02mol)
2-ethyl-7-fluoro-10-(1-pipe
Radinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine (1.65g, 0.005mol)
and ethylene bromohydrin (1.25 g, 0.01 mole)
) was refluxed for 16 hours. Evaporate the reaction mixture
Dry and partition between water and ethylene chloride
Then, wash the methylene chloride extract with water and dry it.
Drying (MgSO Four ) and evaporate to dryness to obtain the target compound.
is obtained as a solid. mp173~175℃
(CH 2 Cl 2 /hexane) The following compounds were produced in the same manner. (b) 7-fluoro-10-[4-(2-hydroxyethyl)
Chil)-1-piperazinyl]-4H-thieno
[3,2-b] [1,5] Benzodiazepine mp205-210℃ (CHCl 3 ) (c) 2-ethyl-7-fluoro-10-[4-(3-
hydroxypropyl)-1-piperazinyl]-
4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodi
Azepine mp145~148℃ (CH 2 Cl 2 /hexane) (d) 2-ethyl-[4-(2-hydroxyethyl)
-1-piperazinyl]-4H-thieno[2,3-
b] [1,5] Benzodiazepine mp175-176℃ (BtOAc/hexane) (e) 10-[4-(3-hydroxypropyl)-1-
Piperazinyl 7-4H-thieno[3,2-b]
[1,5] Benzodiazepine mp172-173℃ (EtOAc/hexane) (f) 7-Fluoro-10-[4'-(3-hydroxypropylene)
ropyru)-1′-piperazinyl]-4H-thieno
[3,2-b] [1,5] Benzodiazepine mp138-140℃ (CHCl 3 ) (g) 10-[4-(3-hydroxypropyl)-1-
Piperazinyl]-4H-thieno[3,4-b]
[1,5] Benzodiazepine mp184℃ Example 11 (a) 2-ethyl-7-fluoro-10-[3-N
(4-methyl-1-piperazinyl)propyla
Mino]-4H-thieno[2,3-b][1,5]
Benzodiazepine TLC (Et 2 Until the reaction is completed by O) (20:00
9,10-dihydro-2-
Ethyl-7-fluoro-4H-thieno[2,3
-b] [1,5]benzodiazepine-10thione
(2g, 0.0072mol), 1-(3-aminopropylene)
)-4-phenylpiperazine (1.3ml),
Ethylamine (8 ml) and dry dimethylform
The amide (10ml) was heated. Excess this mixture
Pour over the molar amount of maleic acid solution and dilute with ether.
Wash twice, make basic with 0.88 ammonia solution,
Extracted with ethyl acetate. Combine the extracts and wash with water.
and dried (MgSO Four ) and evaporate the solvent
The compound was obtained as a yellow semi-solid. this
Crystallized from ethyl acetate/n-hexane.
mp181°C The following compounds were produced in the same manner. (b) 10-(3-N,N-dimethylaminopropyl
Amino)-2-ethyl-7-fluoro-4H-thi
Eno[2,3-b][1,5]benzodiazepi
mp193-195℃ (i-propanol/n-propanol)
xane) (c) 2-ethyl-7-fluoro-10-(3-N-
Morpholinopropylamino)-4H-thieno
[2,3-b] [1,5] Benzodiazepine di
Maleate mp182-186℃ (i-propanol/n-propanol
xane) (d) 2-ethyl-7-fluoro-10-(2-hydro
(oxyethylamino)-4H-thieno[2,3-
b] [1,5] Benzodiazepine maleate mp196-198℃ (ethanol/ethyl acetate/
n-hexane) (e) 10-2-NN-dimethylaminoethylamine
-2-ethyl-7-fluoro-4H-thieno
[2,3-b] [1,5] Benzodiazepine
Reate mp183-184℃ (ethanol/ethyl acetate/
n-hexane) (f) 2-ethyl-7-fluoro-10-(3-hydro
Roxypropylamino)-4H-thieno[2,3
-b] [1,5] Benzodiazepine Malee
mp174-175℃ (ethanol/ethyl acetate/
n-hexane) (g) 2-ethyl-7-fluoro-10-(2-N-
piperidinoester amino)-4H-thieno
[2,3-b] [1,5] Benzodiazepine ses
Skifmarate mp184-185℃ (ethanol/ethyl acetate/
n-hexane) (h) 2-ethyl-7-fluoro-10-(2-mol
holinoethylamino)-4H-thieno[2,3-
b] [1,5] Benzodiazepine fumarate mp189-203℃ (ethanol/ethyl acetate/
n-hexane) (i) 2-ethyl-7-fluoro-10-(4-methyl
-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3
-b] [1,5] Benzodiazepine mp153-155℃ (ethyl acetate/n-hexane
(j) 2-ethyl-7-fluoro-10-(4-phene)
Nyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,
3-b] [1,5] Benzodiazepine m.p154-156℃ (CH 2 Cl 2 /hexane) (k) 10-(4-benzyl-1-piperazinyl)-2
-ethyl-7-fluoro-4H-thieno [2,
3-b] [1,5] Benzodiazepine mp (di-HCl salt) 265-270℃ (EtOH/Et 2 O) (l) 10-[4-(m-chlorophenyl)-1-pipe
Radinyl]-2-ethyl-7-fluoro-4H
-thieno[2,3-b][1,5]benzodia
Zepin hydrochloride mp (HCl salt) 250-260℃ (m) 2-ethyl-7-fluoro-10-[4-
(m-trifluoromethylphenyl)-1-pipe
Radinyl-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine hydrochloride mp (HCl salt) 184-187℃ (n) 10-(2-N-piperidinoethylamino)
-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzo
Diazepine mp182-183℃ Example 12 (a) 10-[4-(3-decanoyloxypropyl)
-1-piperazinyl]-4H-thieno[3,2-
b] [1,5] Benzodiazepine Hydrox
Lolide 10-[4-(3-hydride) in dry benzene (40 ml)
roxypropyl)-1-piperazinyl]-4H-
Thieno[3,2-b][1,5]benzodiaze
Stir into a solution of pin (1.71 g, 0.005 mol)
While the decanoyl compound in benzene (10 ml)
Rolide (1.42 g, 0.0075 mol) was added dropwise.
The solution was heated at 75 °C until the reaction was completed by TLC.
did. Washing this reaction mixture yields the target compound.
It was done. Similarly, using the method of Example 12(a), Example 10
Esterification of other hydroxyalkyl derivatives of
and the corresponding decanoate and enantheate
and esters were obtained. The following formulation examples contain the active compounds of the invention.
The present invention relates to the formulation of pharmaceutical compositions. Active ingredients used
is 2-ethyl-7-fluoro-10-(4-methyl
-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] [1,5] benzodiazepine. but
Other active solid compounds of the invention can be used instead of this compound.
It will be understood that you can use Preparation Example 1 One tablet contains 10 mg of active ingredient as follows.
I made a pill. Active Ingredients 10mg Potato starch 40mg Lactose 35mg Polyvinylpyrrolidone 4mg (as 10% aqueous solution) Sodium starch glycolate 4.5mg Magnesium stearate 0.5mg Talc 1mg Total 100mg Active ingredients, starch and lactose in No. 44
The mixture was passed through Tsushiyu BS film and mixed well. Poly
Mix the vinylpyrrolidone solution with the resulting powder;
Next, this was passed through No. 12 mesh BS sieve. child
The particles obtained in this way were dried at 50 to 60℃, and
I passed it through Tsushiyu BS Fluid. sodium starch
Magnesium glycolate stearate and
Pass the talc through a No. 60 mesh BS sieve in advance.
These were then added to the particles. mixture
These particles are then pressed on a tablet machine to give 100 tablets each.
mg tablets were obtained. Preparation Example 2 Capsules each containing 20 mg of drug were prepared as follows:
I made it. Active Ingredients 20mg Starch 89mg Lactose 89mg Magnesium Stearate 2mg Total 200mg Active Ingredients, Lactose, Starch and Stear
Pass the magnesium phosphate through a No. 44 mesh sieve.
and packed in 200mg hard gelatin capsules.
Ta. Preparation Example 3 Suppositories containing 25 mg of active ingredient each were prepared as follows:
I made it. Drug 25mg Saturated fatty acid glyceride Total amount 2000mg Pass the active ingredient through a No. 60 mesh BS sieve.
Saturated by pre-melting using the minimum amount of heat necessary
Suspended in fatty acid glycerides. Next this mixture
Pour a suppository mold (nominal capacity: 2g) into the container and leave to cool.
Ta. Preparation Example 4 Suspensions each containing 5 mg of drug per 5 ml were prepared as follows.
I made it like this. Drug 5mg Carboxymethyl cellulose 50mg Sodium 50 Syrup 1.25ml Benzoic acid solution 0.10ml Flavor qs Colorant qs Chloroform water Total volume 5ml Pass the drug through a No. 44 mesh BS sieve,
Sodium oxymethyl cellulose 50 and
Mixed with lops to form a smooth paste. nine
Benzoic acid solution, fragrance using part of loloform water
and dilute the colorant and do this while stirring constantly.
was added to the above paste. Next, add enough chlorofluoro.
Lum water was added to obtain the required amount. Comparative Tests The tests for neuroleptic activity used were
Jacobsen and Sonne
Acta Pharmacol.et toxicolll, 135-147
(1955). Lily Li
Search Center Laboratories (Lilly)
Research Center Laboratories)
A group of Wistar mice weighing 120 to 130 g was placed under mild electric shock.
receiving a stimulus (unconditioned stimulus)
Listen to the buzzer (conditioning stimulus) to avoid
Pass it from one side of the shuttle box to the other.
I trained like that. showed a high level of conditioned response
Mice alone were subsequently tested with the test compound.
A group of five trained mice was put into a shuttle box.
It was orally administered 2 hours before the injection. pre-trained mouse
Prevent the person from responding to the buzzer (conditioned response)
However, the mouse can be made to avoid the electric shock.
(i.e., does not block unconditioned responses)
Test a compound for its ability to
Ta. The test data for each mouse was
The results were then compared with control results obtained for the mouse. The above screen may be useful neuroleptic
is a reliable screen for detecting
Ru. The following table is for benzodiazepine derivatives.
This is an accurate representation of some experimental results.

【表】 上記データは公知の神経弛緩化合物であるクロ
ザピン（CLOZAPINE）のフエニル環を２，３−
ｂチオフエン基で置き換えると条件づけ回避応答
で測定した神経弛緩活性を有意に増大することを
示す。[Table] The above data shows that the phenyl ring of CLOZAPINE, a known neuroleptic compound, has a 2,3-
b shows that substitution with a thiophene group significantly increases neuroleptic activity as measured by the conditioned avoidance response.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中、 R1およびR2はたがいに関係なく水素、Ｃ1〜4ア
ルキル、ハロゲン、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ2〜4
アシルアミノ、Ｃ1〜4アルキルチオまたは −SO2N（R4）2であり、R4はＣ1〜4アルキルであ
り、 R5は、 (A)式： （式中R6は水素、ハロゲンまたはＣ1〜4ハロア
ルキルで置換されたフエニル、Ｃ1〜4アルキル、
Ｃ3〜6シクロアルキル、ベンジル、Ｃ1〜4カルボ
アルコキシ、または−（CH2）oOHであり、ｎは２
または３である）を有する基であるか；または (B)式： −NH−（CH2）o−Ｚ （式中ｎは２または３であり、Ｚは、 (i) 【式】 （式中R6はＣ1〜4アルキルである） (ii) 【式】 (iii) 【式】 (iv) 【式】 （式中R″およびＲはＣ1〜4アルキルであ
る）、または (v) OH である） を有する基であり、そして 【式】はジアゼピン核に縮合した、必要に よりＣ1〜6アルキルで置換されたチオフエン環で
ある。〕 で表わされるチエン〔１，５〕ベンゾジアゼピン
またはその酸化加塩。 ２ 式（）の化合物またはその酸化加塩におい
て、R1およびR2はたがいに関係なく水素、Ｃ1〜4
アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1
〜４アルキルチオまたは式−SO2二（R4）2であり （式中R4はＣ1〜4アルキルである）、そして R5は (A)式 （式中R6は水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4カル
ボアルコキシ、または−（CH2）oCHであるかまた
はハロゲンで置換されたフエニルであり、ｎは２
または３である）であるか、または (B)式： −NH−（CH2）o−Ｚ （式中ｎは２または３であり、Ｚは、 (i) 【式】 （式中R6はＣ1〜4アルキルである） (ii) 【式】 (iii) 【式】 (iv) 【式】または （式中R″およびＲはＣ1〜4アルキルである） である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ R1またはR2がトリフルオロメチルである特
許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ R1またはR2がメチルチオである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 ５ R1およびR2がともにハロゲン原子である特
許請求の範囲１項に記載の化合物。 ６ R1およびR2がともにフツ素である特許請求
の範囲第５項に記載の化合物。 ７ R1が６−または７−ハロ置換基である特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８ R2が水素である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ９ R1が７−ハロ置換基である特許請求の範囲
第８項に記載の化合物。 １０ R1が７−フルオロ置換基である特許請求
の範囲第９項に記載の化合物。 １１ R1が６−または７−トリフルオロメチル
置換基である特許請求の範囲第８項に記載の化合
物。 １２ R5が式 〔式中R6は水素、Ｃ1〜4アルキル、ベンジルま
たは（CH2）oCHである） で表わされる基である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 １３ R5が式 で表わされる基である特許請求の範囲第１２項に
記載の化合物。 １４ 式（）で表わされる化合物が構造式
（） を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １５ チオフエン環が置換されていない特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 １６ チオフエン環がＣ1〜4アルキルで置換され
ている特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １７ 薬用として受けいれられる酸化加塩である
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １８ 塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン
酸の付加塩である特許請求の範囲第１７項に記載
の化合物。 １９ グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、フエール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、サリチル酸、０−アセトキシ安息香酸、ニ
コチン酸もしくはイソニコチン酸、またはメタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸も
しくはナフタリン−２−スルホン酸の付加塩であ
る特許請求の範囲第１７項に記載の化合物。 ２０ ２−エチル−７−フルオロ−10−（4′−メ
チル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕−〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ２１ ２−エチル−10−（4′−メチル−1′−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ２２ ７−クロロ−２−エチル−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ２３ ２−エチル−７−フルオロ−10（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ２４ ２−エチル−７−トリフルオロメチル−10
−（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２５ ７−アミノ−２−エチル−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ２６ ２−エチル−７−ニトロ−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ２７ ２−エチル−６−フルオロ−10−（4′−メ
チル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ２８ ２−エチル−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホ
ンアミド−10−（4′−メチル−1′−ピペラジニ
ル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピンである特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ２９ ２−ペンチル−７−フルオロ−10−（4′−
メチル−１−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，
３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３０ ２−エチル−６−メチル−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ３１ ２−メチル−７−メトキシ−10−（4′−メ
チル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ３２ ６，７−ジフルオロ−２−エチル−10−
（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３２ ２−エチル−７−メチルチオ−10−（4′−
メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，
３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３４ ６，８−ジフルオロ−２−エチル−10−
（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３５ ７−フルオロ−10−（4′−メチル−1′−ピ
ペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ３６ ７−クロロ−10−（4′−メチル−1′−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ３７ ７−クロロ−１−メチル−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ３８ １，２−ジメチル−７−クロロ−10−
（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３９ ７−クロロ−２−メチル−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ４０ ６−トリフルオロ−２−エチル−10−
（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４１ ２−ビニル−７−フルオロ−10−（4′−メ
チル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ４２ ２−ビニル−７−トリフルオロメチル−10
−（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４３ ７−クロロ−２−エチル−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ４４ ２−エチル−７−フルオロ−10−（4′−メ
チル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ４５ ２−エチル−10−（4′−メチル−1′−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ４６ ２−エチル−７−トリフルオロメチル−10
−（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４７ ７−アミノ−２−エチル−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ４８ ２−エチル−７−ニトロ−1.0−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ４９ ２−エチル−６−フルオロ−10−（4′−メ
チル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ５０ ２−メチル−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホ
ンアミド−10−（4′−メチル−1′−ピペラジニ
ル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピンである特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ５１ ２−エチル−６−メチル−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ５２ ２−メチル−７−メトキシ−10−（4′−メ
チル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ５３ ６，７−ジフルオロ−２−エチル−10−
（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５４ ２−エチル−７−メチルチオ−10−（4′−
メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，
２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５５ ６，８−ジフルオロ−２−エチル−10−
（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５６ ７−フルオロ−10−（4′−メチル−1′−ピ
ペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ５７ ７−クロロ−10−（4′−メチル−1′−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔３，２−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ５８ ２，３−ジメチル−７−クロロ−10−
（4′−メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ
〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５９ ２−クロロ−２−メチル−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ６０ ９−フルオロ−12−（4′−メチル−1′−ピ
ペラジニル）−6H−１，２，３，４−テトラヒド
ロベンゾ−〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 ６１ ２−エチル−７−フルオロ−10−〔4′−（２
−ヒドロキシエチル）−ピペラジニル〕−4H−チ
エノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン
である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６２ ２−エチル−７−フルオロ−10−〔4′−（３
−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル〕−
4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジア
ゼピンである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ６３ ２−オクチル−７−フルオロ−10−〔4′−
メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，
３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６４ ２−エチル−７−フルオロ−10−（1′−ピ
ペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ６５ ２−エチル−７−フルオロ−10−〔Ｎ−
（N′，N′−ジメチルアミノエチル）アミノ〕4H−
チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピ
ンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６６ ２−エチル−７−フルオロ−10−（2′−Ｎ
−ピペラジノエチル）アミノ−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６７ ２−エチル−７−フルオロ−10−（4′−ア
リル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ６８ ２−エチル−７−クロロ−10−〔3′−（４−
フエニル−１−ピペラジニル）プロピル〕アミノ
−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジ
アゼピンである特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 ６９ ２−エチル−７−クロロ−10−〔3′−（４−
ヒドロキシエチル−１−ピペラジニル）プロピ
ル〕アミノ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ７０ ３−メチル−10−（4′−メチル−1′−ピペ
ラジニル）−4H−〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾ
ジアゼピンである特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。 ７１ ３−メチル−７−クロロ−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ７２ ７−フルオロ−10−（4′−アセチル−1′−
ピペラジニル）−4H−〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ７３ ７−トリフルオロメチル−10−（4′−メチ
ル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ７４ ７−アミノ−10−（4′−メチル−1′−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ７５ ７−アセチルアミノ−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ７６ ７−メチルアミノ−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ７７ ７−ジメチルアミノ−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ７８ ７−ニトロ−10−（4′−メチル−1′−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ７９ ６−フルオロ−10−（4′−メチル−1′−ピ
ペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ８０ ３−メチル−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホ
ンアミド−10−（4′−メチル−1′−ピペラジニ
ル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピンである特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ８１ ２−エチル−７−ヒドロキシ−10−（4′−
メチル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔２，
３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８２ ６−メチル−10−（4′−メチル−1′−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ８３ ３−メチル−７−メトキシ−10−（4′−メ
チル−1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，４
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ８４ ６，７−ジフルオロ−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ８５ ７−メチルチオ−10−（4′−メチル−1′−
ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ８６ ６，８−ジフルオロ−10−（4′−メチル−
1′−ピペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ８７ ７−クロロ−10−（4′−メチル−1′−ピペ
ラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ８８ ７−フルオロ−10−（4′−メチル−1′−ピ
ペラジニル）−4H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，
５〕ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ８９ ２−エチル−７−フルオロ−10−〔4′−（２
−ヒドロキシエチル）−1′−ピペラジニル〕−4H
−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼ
ピンである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。[Claims] 1 Formula () [In the formula, R 1 and R 2 are hydrogen, C 1-4 alkyl, halogen, C 1-4 haloalkyl, C 2-4
acylamino, C1-4 alkylthio or -SO2N ( R4 ) 2 , R4 is C1-4 alkyl, and R5 is of formula (A): (In the formula, R 6 is hydrogen, phenyl substituted with halogen or C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkyl,
C3-6 cycloalkyl, benzyl, C1-4 carbalkoxy, or -( CH2 ) oOH , and n is 2
or (B) is a group having the formula: -NH-(CH 2 ) o -Z (where n is 2 or 3, and Z is a group having the formula (ii) [ Formula ] (iii) [Formula] (iv) [Formula] (wherein R″ and R are C 1-4 alkyl), or ( v ) OH), and [Formula] is a thiophene ring optionally substituted with C 1-6 alkyl, fused to the diazepine nucleus. Oxidized salts thereof. 2 In the compound of formula () or its oxidized salts, R 1 and R 2 are hydrogen, C 1-4 regardless of each other.
Alkyl, halogen, C 1-4 haloalkyl, C 1
~4 alkylthio or of the formula -SO2di ( R4 ) 2 , where R4 is C1-4 alkyl, and R5 is of the formula (A) (wherein R 6 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 carbalkoxy, or -(CH 2 ) o CH or phenyl substituted with halogen, and n is 2
or 3), or (B): -NH-(CH 2 ) o -Z where n is 2 or 3 and Z is (i) [Formula] (wherein R 6 is C 1-4 alkyl) (ii) [Formula] (iii) [Formula] (iv) [Formula] or (wherein R″ and R are C 1-4 alkyl) 3. A compound according to claim 1, wherein R 1 or R 2 is trifluoromethyl. 4. A compound according to claim 1, wherein R 1 or R 2 is methylthio. The compound according to Claim 1, wherein R 1 and R 2 are both halogen atoms. 6 The compound according to Claim 5, wherein R 1 and R 2 are both fluorine. 7 A compound according to claim 1 , wherein R 1 is a 6- or 7-halo substituent. 8 A compound according to claim 1, wherein R 2 is hydrogen. 9 A compound according to claim 1, wherein R 1 is hydrogen. A compound according to claim 8, which is a 7-halo substituent. 10 A compound according to claim 9, wherein R 1 is a 7-fluoro substituent. 11 R 1 is 6- or 7. -trifluoromethyl substituent. 12 R 5 is of the formula The compound according to claim 1, wherein R 6 is hydrogen, C 1-4 alkyl, benzyl or (CH 2 ) o CH. 13 R 5 is the formula The compound according to claim 12, which is a group represented by: 14 The compound represented by formula () has structural formula () A compound according to claim 1 having the following. 15. The compound according to claim 1, wherein the thiophene ring is unsubstituted. 16. The compound according to claim 1, wherein the thiophene ring is substituted with C1-4 alkyl. 17. The compound according to claim 1, which is an oxidized salt that is medicinally acceptable. 18. The compound according to claim 17, which is an addition salt of hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid or phosphoric acid. 19 Glycolic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phelic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, 0-acetoxybenzoic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethane 18. The compound according to claim 17, which is an addition salt of sulfonic acid, toluene-p-sulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid. 20 2-ethyl-7-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3
-b]-[1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 21 2-ethyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Claim 1 which is a benzodiazepine
Compounds described in Section. 22 7-chloro-2-ethyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] The compound according to claim 1, which is a [1,5]benzodiazepine. 23 2-ethyl-7-fluoro-10(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] The compound according to claim 1, which is a [1,5]benzodiazepine. 24 2-ethyl-7-trifluoromethyl-10
The compound according to claim 1, which is -(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine. 25 7-Amino-2-ethyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] The compound according to claim 1, which is a [1,5]benzodiazepine. 26 2-ethyl-7-nitro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] The compound according to claim 1, which is a [1,5]benzodiazepine. 27 2-ethyl-6-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3
-b] [1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 28 2-ethyl-7-N,N-dimethylsulfonamide-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine A compound according to scope 1. 29 2-pentyl-7-fluoro-10-(4'-
Methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,
3-b] [1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 30 2-ethyl-6-methyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] The compound according to claim 1, which is a [1,5]benzodiazepine. 31 2-Methyl-7-methoxy-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3
-b] [1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 32 6,7-difluoro-2-ethyl-10-
The compound according to claim 1, which is (4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine. 32 2-ethyl-7-methylthio-10-(4'-
Methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,
3-b] [1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 34 6,8-difluoro-2-ethyl-10-
The compound according to claim 1, which is (4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine. 35 7-Fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Claim 1 which is a benzodiazepine
Compounds described in Section. 36 7-chloro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Claim 1 which is a benzodiazepine
Compounds described in Section. 37 7-chloro-1-methyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] The compound according to claim 1, which is a [1,5]benzodiazepine. 38 1,2-dimethyl-7-chloro-10-
The compound according to claim 1, which is (4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine. 39 7-chloro-2-methyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] The compound according to claim 1, which is a [1,5]benzodiazepine. 40 6-trifluoro-2-ethyl-10-
The compound according to claim 1, which is (4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine. 41 2-vinyl-7-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3
-b] [1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 42 2-vinyl-7-trifluoromethyl-10
The compound according to claim 1, which is -(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine. 43 7-chloro-2-ethyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-
b] The compound according to claim 1, which is a [1,5]benzodiazepine. 44 2-ethyl-7-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2
-b] [1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 45 2-ethyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,
5] Claim 1 which is a benzodiazepine
Compounds described in Section. 46 2-ethyl-7-trifluoromethyl-10
The compound according to claim 1, which is -(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepine. 47 7-amino-2-ethyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-
b] The compound according to claim 1, which is a [1,5]benzodiazepine. 48 2-ethyl-7-nitro-1.0-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-
b] The compound according to claim 1, which is a [1,5]benzodiazepine. 49 2-ethyl-6-fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2
-b] [1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 50 2-Methyl-7-N,N-dimethylsulfonamide-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine A compound according to scope 1. 51 2-ethyl-6-methyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-
b] The compound according to claim 1, which is a [1,5]benzodiazepine. 52 2-Methyl-7-methoxy-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2
-b] [1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 53 6,7-difluoro-2-ethyl-10-
The compound according to claim 1, which is (4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepine. 54 2-ethyl-7-methylthio-10-(4'-
Methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,
2-b] [1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 55 6,8-difluoro-2-ethyl-10-
The compound according to claim 1, which is (4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepine. 56 7-Fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,
5] Claim 1 which is a benzodiazepine
Compounds described in Section. 57 7-chloro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,
5] Claim 1 which is a benzodiazepine
Compounds described in Section. 58 2,3-dimethyl-7-chloro-10-
The compound according to claim 1, which is (4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepine. 59 2-chloro-2-methyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-
b] The compound according to claim 1, which is a [1,5]benzodiazepine. 60 9-Fluoro-12-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-6H-1,2,3,4-tetrahydrobenzo-[b]thieno[2,3-b][1,5]
A compound according to claim 1 which is a benzodiazepine. 61 2-ethyl-7-fluoro-10-[4'-(2
-Hydroxyethyl)-piperazinyl]-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine. 62 2-ethyl-7-fluoro-10-[4'-(3
-Hydroxypropyl)-1-piperazinyl]-
The compound according to claim 1, which is a 4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine. 63 2-octyl-7-fluoro-10-[4'-
Methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,
3-b] [1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 64 2-ethyl-7-fluoro-10-(1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Claim 1 which is a benzodiazepine
Compounds described in Section. 65 2-ethyl-7-fluoro-10-[N-
(N′,N′-dimethylaminoethyl)amino]4H−
The compound according to claim 1, which is a thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine. 66 2-ethyl-7-fluoro-10-(2'-N
-Piperazinoethyl)amino-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine. 67 2-ethyl-7-fluoro-10-(4'-allyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3
-b] [1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 68 2-ethyl-7-chloro-10-[3'-(4-
The compound according to claim 1, which is phenyl-1-piperazinyl)propyl]amino-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine. 69 2-ethyl-7-chloro-10-[3'-(4-
Hydroxyethyl-1-piperazinyl)propyl]amino-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Claim 1 which is a benzodiazepine
Compounds described in Section. 70 The compound according to claim 1, which is 3-methyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-[3,4-b][1,5]benzodiazepine. 71 3-Methyl-7-chloro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-
b] The compound according to claim 1, which is a [1,5]benzodiazepine. 72 7-fluoro-10-(4'-acetyl-1'-
The compound according to claim 1, which is (piperazinyl)-4H-[3,4-b][1,5]benzodiazepine. 73 7-Trifluoromethyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-
b] The compound according to claim 1, which is a [1,5]benzodiazepine. 74 7-Amino-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,
5] Claim 1 which is a benzodiazepine
Compounds described in Section. 75 7-acetylamino-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]
[1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 76 7-methylamino-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]
[1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 77 7-dimethylamino-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]
[1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 78 7-nitro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,
5] Claim 1 which is a benzodiazepine
Compounds described in Section. 79 6-Fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,
5] Claim 1 which is a benzodiazepine
Compounds described in Section. 80 3-Methyl-7-N,N-dimethylsulfonamide-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine A compound according to scope 1. 81 2-ethyl-7-hydroxy-10-(4'-
Methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[2,
3-b] [1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 82 6-Methyl-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,
5] Claim 1 which is a benzodiazepine
Compounds described in Section. 83 3-Methyl-7-methoxy-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4
-b] [1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 84 6,7-difluoro-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b]
[1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 85 7-methylthio-10-(4'-methyl-1'-
piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b]
[1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 86 6,8-difluoro-10-(4'-methyl-
1′-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b]
[1,5] The compound according to claim 1, which is a benzodiazepine. 87 7-chloro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,
5] Claim 1 which is a benzodiazepine
Compounds described in Section. 88 7-Fluoro-10-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,
5] Claim 1 which is a benzodiazepine
Compounds described in Section. 89 2-ethyl-7-fluoro-10-[4'-(2
-hydroxyethyl)-1'-piperazinyl]-4H
-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine.
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