JPS61225184A - Novel compound, manufacture and medicinal composition - Google Patents

Novel compound, manufacture and medicinal composition

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JPS61225184A
JPS61225184A JP61035427A JP3542786A JPS61225184A JP S61225184 A JPS61225184 A JP S61225184A JP 61035427 A JP61035427 A JP 61035427A JP 3542786 A JP3542786 A JP 3542786A JP S61225184 A JPS61225184 A JP S61225184A
Authority
JP
Japan
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formula
hydrogen
alkyl
pyrazolo
pyridine
Prior art date
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Pending
Application number
JP61035427A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ロジヤー・エドワード・マークウエル
イアン・ヒユーズ
ロバート・ウイリアム・ウオード
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
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Publication date
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は有用な薬理学的活性を有するピラゾロピリジン
、その製法及び医薬品としてのその用途に関する。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention relates to a pyrazolopyridine having useful pharmacological activity, a process for its preparation, and its use as a pharmaceutical.

〔従来の技術〕[Conventional technology]

ヨーロッパ特許公開第119774号は抗炎症剤として
の用途の可能性がある記載される一群のピラゾロピリジ
ン誘導体を開示している。
European Patent Publication No. 119774 discloses a group of described pyrazolopyridine derivatives with potential use as anti-inflammatory agents.

〔発明の概要〕[Summary of the invention]

構造の異る群のピラゾロピリジン誘導体が見い出されそ
の化合物は抗炎症(抗リウマチを含む)及び/又は抗ア
レルギー活性を有する。
A structurally distinct group of pyrazolopyridine derivatives has been found whose compounds have anti-inflammatory (including anti-rheumatic) and/or anti-allergic activity.

従って本発明は式(1) 〔式中XはNR(式中Rは水素m  C,〜6アルキル
又はR3について下記に規定した通りである);酸素;
硫黄;SO:  又はSO2であシ;R2は水素又はC
1〜6アルキルであり:そしてR2はCN 、 CR,
5R6Y  (式中R5及びR6は独立して水素及びC
1〜4アルキルから選ばれそしてYは水素、OR,、又
はSR,(式中R7は水素、CI〜4アルキル又はC1
〜4アルカノイルである)及びNR8R,9(式中R8
及びR9は独立して水素h CI〜4アルキル、C2〜
4アルケニル又はC2〜4アルカノイル又は−緒になっ
て04〜6ポリメチレンである)から選ばれる)、又は
■R3゜(式中RIGは01〜4アルキルである)であ
り、ただしR,が水素のときYは水素以外のものである
か; 又は R2ハ水素、01〜6アルキルであるか又はハロゲン、
 CF3 、 C1〜4アルコキシ又はCI〜4アルキ
ルにより置換されてhてもよいフェニルでありそしてR
,は前記のR2について規定したCN 。
Therefore, the present invention provides the formula (1) [wherein X is NR (wherein R is hydrogen m C, ~6 alkyl or as defined below for R3); oxygen;
Sulfur; SO: or SO2; R2 is hydrogen or C
1-6 alkyl: and R2 is CN, CR,
5R6Y (wherein R5 and R6 are independently hydrogen and C
selected from 1 to 4 alkyl and Y is hydrogen, OR, or SR, where R7 is hydrogen, CI to 4 alkyl, or C1
~4 alkanoyl) and NR8R,9 (wherein R8
and R9 are independently hydrogen h CI~4alkyl, C2~
4 alkenyl or C2-4 alkanoyl or - taken together with 04-6 polymethylene), or ■R3° (wherein RIG is 01-4 alkyl), where R when Y is other than hydrogen; or R2 is hydrogen, 01-6 alkyl, or halogen;
CF3, phenyl optionally substituted by C1-4 alkoxy or C1-4 alkyl and R
, is the CN defined for R2 above.

CR5R,Y 又はCOR+o であるか:又は R,及びR2は−緒になってC1−04アルキルにより
置換されていてもよいC3〜C6ポリメチレンを形成し
; R3はその何れもがヒドロキシ、01〜4アルコキシ、
チオール、01〜4アルキルチオ又はNRII T1.
+*(式中R11及びR12は独立して水素a C1〜
6アルキル又は02〜7アルカノイル又は−緒になって
03〜6ポリメチレンである)により置換されていても
よいC!〜】0アルキル又は03〜1oシクロアルキル
であるか:又はC2〜1oアルケニルであるか;又は1
個又は2個のハロゲン、CF3.C,〜4アルコキシ、
C】〜4アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、c2
〜10アシルオキシ、Ivl、3R,,4(式中R13
及びR14は独立して水素、C1〜6アルキル、C2〜
7アルカノイル又はC1〜6アルキルスルホニルカラ選
ばれる)又はC0T(、、(式中R,+5はヒドロキシ
CR5R,Y or COR+o: or R, and R2 together form a C3-C6 polymethylene optionally substituted by C1-04 alkyl; R3 is either hydroxy, 01-4 alkoxy,
Thiol, 01-4 alkylthio or NRII T1.
+*(In the formula, R11 and R12 are independently hydrogen a C1~
C! optionally substituted by 6 alkyl or 02-7 alkanoyl or - taken together are 03-6 polymethylene)! ~ ] 0 alkyl or 03-1o cycloalkyl; or C2-1o alkenyl; or 1
or two halogens, CF3. C, ~4 alkoxy,
C] ~4 alkyl, hydroxy, nitro, cyano, c2
~10 acyloxy, Ivl, 3R,,4 (in the formula R13
and R14 are independently hydrogen, C1-6 alkyl, C2-
7 alkanoyl or C1-6 alkylsulfonyl cara) or C0T (,, (wherein R, +5 is hydroxy).

C3〜6アルコキシである)により置換されていてもよ
いフェニルであるか:又はNR,+e R,+7 C式
中R76及びR,+7は独立して水素又は01〜6アル
キルから選ばれる)であるか:又はRと一緒になって0
4〜6ボJリメチレンであり;そして R4は水素:又はC】〜4アルキルであるか又は1個又
は2個のハロゲン、 CF3. C1〜4アルコキシ又
はC】〜4アルキルによりフェニル環において置換すし
ていてもよし)ベンジルでありそして窒素原子l又は2
に結合している〕 の化合物及びその製薬上許容しうる塩及び溶媒和物を提
供する。
C3-6 alkoxy): or NR, +e R, +7C where R76 and R, +7 are independently selected from hydrogen or 01-6 alkyl) ka: or together with R 0
4-6boJrimethylene; and R4 is hydrogen: or C]~4alkyl or one or two halogens, CF3. benzyl (optionally substituted on the phenyl ring by C1-4 alkoxy or C]-4 alkyl) and nitrogen atoms 1 or 2
and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.

Xの適当な基はNRのRが水素、メチル、エチル、n−
及びイソ−プロピル奸捷しくは水素でありそして酸素又
は硫黄であるものを含む。好壕しぐはXはNHである。
Suitable groups for X include those in which R in NR is hydrogen, methyl, ethyl, n-
and isopropyl, hydrogen and oxygen or sulfur. The favorite character is X is NH.

R,/R2の適当々基は水素、メチル、エチル、n−及
びイソ−プロピル、任意にN置換されていてもよいアミ
ノメチルそしてアセトアミドメチルそしてアセチル又は
−緒になって09  又はC4ポリメチレンを形成する
ものを含む。
Suitable groups for R, /R2 are hydrogen, methyl, ethyl, n- and iso-propyl, optionally N-substituted aminomethyl and acetamidomethyl and acetyl or - taken together to form 09 or C4 polymethylene. Including those who do.

T(、+  の適当な基はメチル、エチル、n−及びイ
ソ−プロピル、n−、イソ−1二級−及び三級−ブチル
、n−ペンチル(CT712 )n CH3(式中nは
4〜7である)又はシクロヘキシル(これらの基はメチ
ル、エチル及び/又はヒドロキシ、メトキシ。
Suitable groups for T(, + are methyl, ethyl, n- and iso-propyl, n-, iso-1 secondary- and tertiary-butyl, n-pentyl (CT712)n CH3 (where n is 4- 7) or cyclohexyl (these groups are methyl, ethyl and/or hydroxy, methoxy).

n−又はイソ−プロポキシ、チオール、メチルチオ、又
は1個又は2個のメチル又はアセチル基により置換され
ていてもよいアミノにより又はC4又はC,ポリメチレ
ンにより置換されていてもよい)であるか:ビニル、プ
ロプ−1−エニル、プロプー2−エニル、■−メチルビ
ニル、ブドー1−エニル、ブドー2−エニル、ブドー3
−エニル。
n- or iso-propoxy, thiol, methylthio, or by amino optionally substituted by one or two methyl or acetyl groups or by C4 or C, polymethylene): vinyl , prop-1-enyl, prop-2-enyl, ■-methylvinyl, boudo-1-enyl, boudo-2-enyl, boudo-3
- Enil.

■−メチレンプロピル、ニーメチルプロプ−1−工二ル
及びl−メチルプロプ−2−エニルであって立体異性が
存在するときそのE及びZ型であり;又は1個又は2個
の塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、n−及びイソ−プ
ロポキシ、メチル、エチル、n−及びイソ−プロピル、
n−、イソ−1二級−及び三級−ブチル、ヒドロキシ、
ニトロ、シアノ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ベ
ンジルオキシ、又はNH+4” RI4” C式中R1
3”及びRI41は独立して水嵩、メチル、エチル、n
−及びイソ−プロピル、アセチル、プロピオニル、メチ
ルスルホニル及びエチルスルホニルから選ばれる)によ
り置換されていてもよいフェニルであるか: C0RI
!!”(式中R351はヒドロキシ、メトキシ、エトキ
シである)であるか:又はNR+a” Rtt” (式
中R,,1及びR47”は独立して水素、メチル、n−
及びイソ−プロピルから選ばれる)を含む。R3の特に
適当な基はn−ブチル、n−ペンチル、アリル又はプロ
プ−2−エニル、2−メチルアリル、2−ヒドロキシエ
チル、3−ヒドロキシプロピル、2−ジメチルアミノエ
チル、3−ジメチルアミノプロピル、3−ジエチルアミ
ノプロピル、フェニルそして3−又は4−位で1個のヒ
ドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、t−ブチル及
びエトキシカルボニルにより置換されたフェニルを含む
。R3の好ましい基はn−ブチル、プロプ−2−エニル
及び2−ヒドロキシエチル、3−ジメチルアミノプロピ
ル及び3−ジエチルアミノプロピルを含む。
■-methylenepropyl, nimethylprop-1-enyl and l-methylprop-2-enyl, in their E and Z forms when stereoisomerism exists; or one or two chlorine, bromine, methoxy, ethoxy, n- and iso-propoxy, methyl, ethyl, n- and iso-propyl,
n-, iso-1 secondary- and tertiary-butyl, hydroxy,
Nitro, cyano, acetoxy, propionyloxy, benzyloxy, or NH+4"RI4"C R1 in the formula
3" and RI41 independently represent water volume, methyl, ethyl, n
- and iso-propyl, acetyl, propionyl, methylsulfonyl and ethylsulfonyl): C0RI
! ! ” (wherein R351 is hydroxy, methoxy, ethoxy): or NR+a” Rtt” (wherein R,,1 and R47” are independently hydrogen, methyl, n-
and iso-propyl). Particularly suitable groups for R3 are n-butyl, n-pentyl, allyl or prop-2-enyl, 2-methylallyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 3 - diethylaminopropyl, phenyl and phenyl substituted in the 3- or 4-position by one hydroxy, nitro, cyano, carboxy, t-butyl and ethoxycarbonyl. Preferred groups for R3 include n-butyl, prop-2-enyl and 2-hydroxyethyl, 3-dimethylaminopropyl and 3-diethylaminopropyl.

R4の適当な基は水素、メチル、エチル、n−及びイソ
−プロピル及びベンジルを含む。一層適当にはR4は水
素又は2−メチルである。好捷しくはR4は水素である
Suitable groups for R4 include hydrogen, methyl, ethyl, n- and iso-propyl and benzyl. More suitably R4 is hydrogen or 2-methyl. Preferably R4 is hydrogen.

R4が水素のとき式(1)の化合物は互変異性体として
存在し即ちR4水素は不安定であることは理解されよう
。R4が水素である化合物はそれ放伐(Ila)及び(
Ilb)の化合物である。
It will be appreciated that when R4 is hydrogen, compounds of formula (1) exist as tautomers, ie the R4 hydrogen is unstable. Compounds in which R4 is hydrogen are expressed as (Ila) and (
Ilb).

(Ila’)              (Ilb)
式(1)の化合物は酸例えば従来製薬上許容しうる酸例
えば塩酸、臭化水素酸、りん酸、酢酸、フマール酸、サ
リチル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸及びメ
タンスルホン酸と酸付加塩を形成しつる。このような化
合物は溶媒和物例えば式CI)の化合物又はその塩の水
和物と同様に本発明の一部を形成する。
(Ila') (Ilb)
Compounds of formula (1) can be added with acids such as conventional pharmaceutically acceptable acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, salicylic acid, citric acid, lactic acid, mandelic acid, tartaric acid and methanesulfonic acid. Vine that forms salt. Such compounds form part of the invention as well as solvates such as hydrates of the compound of formula CI) or a salt thereof.

R】 が水素又はC】〜6アルキルであり:そしてR2
がCN 、 CRsR,aY’ (式中Y′ はOR7
,SR7又はNR8R,又はC0RIoである)である
か:又はR2がR1について定義された通りか又は式(
1)で規定した如く置換されていてもよいフェニルであ
り:そしてR1がCN 、 CR11R6Y 又はCo
R、、であり:そしてY、 R5・R6・R7・R8・
R9・R,IO及び残りの置換基が式(1)で規定され
た通りである1式(I)内の一部の化合物がある。
R] is hydrogen or C]~6 alkyl; and R2
is CN, CRsR,aY' (where Y' is OR7
, SR7 or NR8R, or C0RIo): or R2 is as defined for R1 or has the formula (
is optionally substituted phenyl as defined in 1): and R1 is CN, CR11R6Y or Co
R, , and Y, R5・R6・R7・R8・
There are some compounds within formula (I) in which R9.R, IO and the remaining substituents are as defined in formula (1).

RI  が水素であってR2がCN 、 C0RI。又
はCR11R6Y′であるか又はR5がCN 、 CO
R+o又はCR5R4Y であってR2が水素でありそ
して残りの置換基が式(1)で規定された通シである1
式(I)内の他の群の化合物がある。
RI is hydrogen, R2 is CN, C0RI. or CR11R6Y' or R5 is CN, CO
R+o or CR5R4Y where R2 is hydrogen and the remaining substituents are 1 as defined in formula (1)
There are other groups of compounds within formula (I).

R4が水素以外のときそれは好ましくは窒素原子2に結
合している。
When R4 is other than hydrogen it is preferably bonded to nitrogen atom 2.

式(Ift) (式中R11はCN 、■RIG又はCR,、R6Y’
であり。
Formula (Ift) (In the formula, R11 is CN, ■RIG or CR,, R6Y'
Yes.

R′は水素又はメチルであり、R41は水素又は2−メ
チルでありそしてR3は式(1)に規定された通りであ
する) の式(1)内の好ましい群の化合物がある。
There is a preferred group of compounds within formula (1) where R' is hydrogen or methyl, R41 is hydrogen or 2-methyl and R3 is as defined in formula (1).

R4’aR’%R41及びR3の適当目、好ましい基は
式(1)の関連のある置換基について記載された通りで
ある。
R4'aR'% Appropriate and preferred groups for R41 and R3 are as described for the related substituents in formula (1).

式(III)内の化合物の他の下位群は式(IV)c式
中RIgは水素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、ヒ
ドロキシ、シアノ、カルボキシル、エトキシカルボニル
、ニトロ又はt−ブチルである)の化合物がある。
Another subgroup of compounds within formula (III) are those of formula (IV)c in which RIg is hydrogen, chlorine, bromine, methoxy, ethoxy, hydroxy, cyano, carboxyl, ethoxycarbonyl, nitro or t-butyl. There are compounds.

好ましくはRI8は水素以外のときそれは3−又は4−
付量も好ましくは4−位に結合している。
Preferably when RI8 is other than hydrogen it is 3- or 4-
The moiety is also preferably bonded in the 4-position.

式(I[l)内の好ましい下位群の化合物は式(V)(
式中1(31はn−ブチル、イソ−ブチル、アリル。
A preferred subgroup of compounds within formula (I[l) is formula (V) (
In the formula 1 (31 is n-butyl, iso-butyl, allyl.

2−ヒドロキシエチル、3−ジメチルアミノプロピル又
は3−ジエチルアミノプロピルでありそしてR,1及び
R41は式(III)で規定した通りである)の化合物
である。
2-hydroxyethyl, 3-dimethylaminopropyl or 3-diethylaminopropyl, and R, 1 and R41 are as defined in formula (III).

置換基の適当且好ましい基は式(1)について関連のあ
る置換基について記載された通りである。
Suitable and preferred groups of substituents are as described for the relevant substituents for formula (1).

式(1)内の他の群の化合物は式(Vl)(式中R21
は規定された通りのCN%ctt!iRe Y ’又は
COR,、、でありそして残りの置換基は式(III)
で規定した通υである) の化合物である。
Other groups of compounds within formula (1) are represented by formula (Vl) (wherein R21
is CN%ctt as specified! iRe Y' or COR, , and the remaining substituents are of formula (III)
It is a compound with a general υ defined by .

T(2”、 R’ 、 R,3及びR41の適当且好ま
しい基は式(1)において関連のある置換基について記
載された通りである。
Suitable and preferred groups for T(2'', R', R,3 and R41 are as described for the relevant substituents in formula (1).

式(Vl)内の好ましい下位群の化合物は式(■)1(
Nrl、31 (式中R31及びR41(づ二式(V)において却4定
した通りでありR21は式(■)で規定した通りである
)の化合物である。
A preferred subgroup of compounds within formula (Vl) is formula (■) 1 (
Nrl, 31 (wherein R31 and R41 are as defined in formula (V), and R21 is as defined in formula (■)).

置換基の適当且好才しい基は式(1)において関連のあ
る置換基について記載された通りである。
Suitable and convenient groups of substituents are as described for the relevant substituents in formula (1).

式(1)内の他の下位群の化合物は式〔■)(式中XI
  は酸素又は硫黄でありそしてR,1” & R3及
び1(41は式(I肋で規定した通りである)のもので
ある。
Compounds of other subgroups within formula (1) are represented by formula [■] (wherein XI
is oxygen or sulfur and R, 1''& R3 and 1 (41 is as defined in subsection I).

Xi 、 R,1* R3及びR41の適当1斗好まし
い基は式(1)において関連のある基について記載され
た通シである。
Suitable and preferred groups for Xi, R, 1* R3 and R41 are as described for the relevant groups in formula (1).

式(1)内の他の群の化合物は式(IX)(式中nは3
〜8でありR19は水素又はC1〜C4アルキルであり
そしてX、R,及びR4は式(1)につめて規定した通
りである) の化合物である。
Other groups of compounds within formula (1) are represented by formula (IX) (wherein n is 3
~8, R19 is hydrogen or C1-C4 alkyl, and X, R, and R4 are as defined in formula (1).

式(X)内の好ましい下位群の化合物は式(X)C式中
1(31及びR41は式(V)について規定した通りで
ありそしてmは1又は2である) の化合物である。
A preferred subgroup of compounds within formula (X) are compounds of formula (X)C in which 31 and R41 are as defined for formula (V) and m is 1 or 2.

式(IX)及び(X)の置換基について−JmW且好ま
しい基は式(1)について記載された通りである。
Regarding the substituents of formulas (IX) and (X) -JmW and preferred groups are as described for formula (1).

本発明は文武(Xり c式中Qは脱離基でありR,l及びR2′は式(1)で
規定されたR1  及びR2又はそれに転換されつる原
子又は基でありそしてB、4′は式(1)で規定された
R4 又はそれに転換されうる原子又は基である)の化
合物と式(Xll) T(X2R,3’     (X[l)(式中X2 は
式(1)で規定されたNR、酸素又は硫黄でありそして
R3′はR3又はそれに転換されうる基又は原子である
) の化合物とを反応させ:そして次に任意にしかも必要に
応じX2 をXへ、R,IをR1へ、R2′をLへ、R
3′をR3へ及び/又はR4’ f R4へ転換する及
び/又はその製薬上許容しつる塩又は溶媒和物を形成す
ることよりなる式(1)の化合物又はその製薬上許容し
うる塩又は溶媒和物を製造する方法を提供する。
The present invention is based on the following formula: is R4 defined in formula (1) or an atom or group convertible thereto) and a compound of formula (Xll) T(X2R,3' (X[l) (wherein X2 is defined in formula (1) NR, oxygen or sulfur and R3' is R3 or a group or atom convertible thereto) and then optionally and optionally convert to R1, R2' to L, R
A compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, consisting of converting 3' to R3 and/or R4' to R4 and/or forming a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; A method of making a solvate is provided.

式(1)の1種の化合物が適当な置換基の相互転換によ
り式(1)の他の化合物へ転換されることは理解されよ
う。従って式(1)の成る化合物は本発明の他の化合物
を形成するのに有用な中間体である0 又製薬上許容されない式CI)の化合物の塩又は溶媒和
物は製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の製造に中間体と
して有用であろう。従ってこのような塩又は溶媒和物は
又本発明の一部を形成する。
It will be understood that one compound of formula (1) may be converted to another compound of formula (1) by interconversion of appropriate substituents. Compounds of formula (1) are therefore useful intermediates for forming other compounds of the invention. Salts or solvates of compounds of formula CI) which are not pharmaceutically acceptable are therefore pharmaceutically acceptable salts. or may be useful as an intermediate in the preparation of solvates. Such salts or solvates therefore also form part of the invention.

適当な脱離基Qはハロゲン例えば塩素及び臭素好ましく
は塩素を含む。
Suitable leaving groups Q include halogens such as chlorine and bromine, preferably chlorine.

反応は溶媒として過剰の試薬(XがNRのときアニリン
)を用いて又は不活性溶媒例えばトルエン、エタノール
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオ
キサン又は水中で高温度で求核芳香族変位の従来用いら
れている条件下で行われよう。反応は好ましくはもしH
X、T(、’が低沸点のものならば封管中で生ずる。
The reaction is carried out using an excess of reagent (aniline when X is NR) as a solvent or at elevated temperatures in an inert solvent such as toluene, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dioxane or water as conventionally used for nucleophilic aromatic displacements. It will be carried out under the following conditions. The reaction is preferably if H
If X, T(,' have low boiling points, they will occur in a sealed tube.

又X2  が酸素又は硫黄のとき反応は塩基例えば水素
化ナトリウム、カリウム、t−ブトキシド又はナトリウ
ムt−ブトキシドの存在下半じよう。
When X2 is oxygen or sulfur, the reaction can be carried out in the presence of a base such as sodium hydride, potassium, t-butoxide or sodium t-butoxide.

XがSO又はS02である式(1)の化合物は従来用い
られている酸化法例えば過沃素酸ナトリウムを用いるか
又は1当量のm−クロロ過安息香酸(XがSOである式
(1)の化合物を形成する)又は2当量のm−クロロ過
安息香酸(XがSO2である式(1)の化合物を形成す
る)によりXがSである対応する化合物から製造されよ
う。
Compounds of formula (1) in which X is SO or SO2 can be prepared by conventional oxidation methods such as using sodium periodate or by 1 equivalent of m-chloroperbenzoic acid (compounds of formula (1) in which X is SO). or 2 equivalents of m-chloroperbenzoic acid (forming the compound of formula (1) where X is SO2) from the corresponding compound where X is S.

XのR水素をRC,〜6アルキル基へ転換することは従
来のアミンアルキル化又はアシル化(例えばホルミル化
)次に還元により行われよう。
Conversion of the R hydrogen of X to an RC, ~6 alkyl group may be accomplished by conventional amine alkylation or acylation (eg, formylation) followed by reduction.

R,’/R,,’  のR,/ FL、への転換は従来
の官能基の相互交換により行われよう。従って例えば;
(1)CN基は好捷しくは五酸化りんによるアミド基の
脱水によりもたらされよう。
Conversion of R,'/R,,' to R,/FL, may be accomplished by conventional functional group interchange. Therefore, for example;
(1) The CN group will preferably be provided by dehydration of the amide group with phosphorus pentoxide.

(11)ヒドロキシメチル基は好ましくは金属水素化物
例えば:[、iA/!H4によるアルコキシカルボニル
基の還元によりもたらされよう。この場合適当な保膿基
例えば2−メトキシ−2−プロピルによりピラゾールN
−Hを保護する必要がある。
(11) The hydroxymethyl group is preferably a metal hydride such as: [, iA/! This would result from reduction of the alkoxycarbonyl group with H4. In this case, pyrazole N
-H needs to be protected.

(111)アルカノイル基は有機金属試薬例えばグリニ
アール試薬によるCN基の反応によりもたらされよう。
(111)Alkanoyl groups may be provided by reaction of the CN group with organometallic reagents such as Grignard reagents.

(1■)二級アルコール基はアルカノイル基の好ましく
は金属水素化物による還元によりもたらされよう。
(1) Secondary alcohol groups may be provided by reduction of alkanoyl groups, preferably with metal hydrides.

(V)三級アルコール基は有機金属試薬例えばグリニア
ール試薬とアルカノイル基との反応によりもたらされよ
う。
(V) Tertiary alcohol groups may be provided by reaction of an organometallic reagent such as a Grignard reagent with an alkanoyl group.

(Vl)−級アミノメチル基は好ましくは金属水素化物
によシ又はPtO2/HCg −R2を用いるCN基の
還元によりもたらされよう。
The (Vl)-grade aminomethyl group will preferably be provided by metal hydride or by reduction of the CN group using PtO2/HCg-R2.

(V++)アミノメチル基は好ましくは金属水素化物に
よる対応するアミドの還元によりもたらされよう。
The (V++)aminomethyl group will preferably be provided by reduction of the corresponding amide with a metal hydride.

(vIIDアルカノイルオキシアルキル基は好ましくは
高温で三弗化酢酸中で適切な酸無水物を用いて対応する
アルコールをアシル化することによりもたらされよう。
(vIID alkanoyloxyalkyl groups will preferably be provided by acylation of the corresponding alcohol with a suitable acid anhydride in trifluoroacetic acid at elevated temperature.

(1×)アルカノイルアミノアルキル基は好ましくは温
和な条件下で適切な酸無水物を用いて対応するアミノア
ルキル基のアシル化によりもたらされよう。
The (1×)alkanoylaminoalkyl group will preferably be provided by acylation of the corresponding aminoalkyl group using a suitable acid anhydride under mild conditions.

(×)特に6位のメチル基は好ましくは水素化リチウム
アルミニウムによるアルコキシカルボニル基の還元によ
りもたらされよう。
(x) The methyl group, especially at position 6, will preferably be provided by reduction of the alkoxycarbonyl group with lithium aluminum hydride.

(XDアミノアルキル基は対応するアルコールのヒドロ
キシを脱離基へ転換しそして適切なアミン求核基と反応
させることによりもたらされよう。
(XD Aminoalkyl groups may be generated by converting the hydroxy of the corresponding alcohol to a leaving group and reacting with a suitable amine nucleophile.

(xii)文武Ct((Rs ) NRs Re のア
ミノアルキル基は好ましくは適切なアミンとの反応次に
水素化により又はアミン及びナトリウムシアノボロヒド
リドとの反応により対応するケト基COT’L、の還元
的アミノ化によりもたらされよう。
(xii) The aminoalkyl group of Wenmu Ct ((Rs ) NRs Re is preferably reduced by reaction with a suitable amine and the corresponding keto group COT'L, by hydrogenation or by reaction with an amine and sodium cyanoborohydride. may be brought about by amination.

(X++1 )アルコキシアルキル基は好ましくはアル
コールのナトリウム塩と適切な沃化アルキルとの反応に
より対応するアルコールのアルキル化によりもたらされ
よう。
The (X++1)alkoxyalkyl group will preferably be provided by alkylation of the corresponding alcohol by reaction of the alcohol's sodium salt with a suitable alkyl iodide.

(X+V ’)アルキルチオアルキル基は対応する誘導
されたヒドロキシアルキル又はハロアルキル基と適切々
アルキルチオールとの反応によりもたらされよう。
(X+V')alkylthioalkyl groups may be provided by reaction of the corresponding derivatized hydroxyalkyl or haloalkyl group with an appropriate alkylthiol.

R1′又はR2′がメチルのときはそれは酸化剤例えば
過マンガン酸カリウムによる従来の酸化によりCo、T
−1基へ転換されよう。この転換は好ましくはしかし式
(XI)の中間体について又は初期の段階で行われる。
When R1' or R2' is methyl it can be converted to Co, T by conventional oxidation with an oxidizing agent such as potassium permanganate.
- It will be converted to one unit. This transformation is preferably carried out, however, on the intermediate of formula (XI) or at an early stage.

I(、/又はl(2/のCO,H基は従来のエステル化
によりアルコキシカルボニル基へ又は縮合そして脱水剤
例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存在下アミド
基へ転換されよう。
The CO,H group of I(,/or l(2/) may be converted to an alkoxycarbonyl group by conventional esterification or to an amide group in the presence of condensation and a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide.

R,z又はR21基がアミドのときそれはエタノール性
HCe中の従来の加水分解/エステル化によりエステル
基へ転換されよう。H,+又はR2′がエステル基のと
き式(Xll)の化合物と式(XI)の化合物との反応
は又エステルを置換してアミドを与えるだろう。
When the R, z or R21 group is an amide it will be converted to an ester group by conventional hydrolysis/esterification in ethanolic HCe. When H, + or R2' is an ester group, the reaction of a compound of formula (Xll) with a compound of formula (XI) will also replace the ester to give an amide.

R3フェニル置換基の転換は一般に芳香族化学の技術に
おいて周知である。この転換の例は次の通りである。
Transformations of R3 phenyl substituents are generally well known in the art of aromatic chemistry. An example of this conversion is as follows.

(a)  ヒドロキシ基は好ましくは高温で三弗化酢酸
中で酸無水物を用いて従来のアシル化法によりアシルオ
キシへ転換されよう。
(a) Hydroxy groups may be converted to acyloxy by conventional acylation methods using acid anhydrides in trifluoroacetic acid, preferably at elevated temperatures.

山) シアノ基は好壕しくはエタノール中の水酸化ナト
リウム次に酸による中和により塩基触媒加水分解によっ
てカルボキシへ転換されよう。
The cyano group may be converted to carboxy by base-catalyzed hydrolysis, preferably with sodium hydroxide in ethanol followed by acid neutralization.

(C)  アルコ゛キシカルボニル基は適切なアミンと
の加熱によりC0NT(、+s R+sへ転換されよう
(C) An alkoxycarbonyl group may be converted to C0NT(,+sR+s) by heating with a suitable amine.

(dl  ニトロ基は好ましくは木炭上のパラジウムを
用いる接触還元により還元によってアミン基へ転換され
よう。
(dl The nitro group will be converted to an amine group by reduction, preferably by catalytic reduction with palladium on charcoal.

(e)  アミノ基は従来のアミンアシル化又はアルキ
ル化によりアルキルアミノ又はアシルアミノ基へ転換さ
れよう。アシル化は好ましくは酸無水物を用いて行われ
アルキル化は/\ロゲン化アルキルを用いて行われる。
(e) Amino groups may be converted to alkylamino or acylamino groups by conventional amine acylation or alkylation. Acylation is preferably carried out using an acid anhydride and alkylation is carried out using an alkyl halogenide.

(f)  アミノ基は好ましくは不活性溶媒例えばジク
ロロメタン中酸受容体例えばトリエチルアミンを用いて
適切な塩化アルキルスルホニルとの反応によりアルキル
スルホニルアミノ基へ転換されよう。
(f) Amino groups will preferably be converted to alkylsulfonylamino groups by reaction with a suitable alkylsulfonyl chloride using an acid acceptor such as triethylamine in an inert solvent such as dichloromethane.

R4水素原子は従来のアルキル化)牛によりR4C1〜
6アルキル基へ転換されよう。
R4 hydrogen atom is converted into R4C1 by conventional alkylation)
6 will be converted to an alkyl group.

これらの転換は任意の所望の又は必要な順序で生ずるこ
とは理解されよう。特にアミン置換を含む転換は又R4
水素を置換し、それはそれ故酸例えば三弗化酢酸の存在
下の加熱により次に除去されるアミン保護基例えばパラ
−メトキシペンジノしを用いて保護される必要があるだ
ろう0式(I)の化合物の製薬上許容しつる塩は適切な
酸との反応により従来通り形成され溶媒和物は適切な溶
媒からの結晶化により形成されよう。
It will be understood that these transformations may occur in any desired or necessary order. In particular, transformations involving amine substitutions also include R4
The hydrogen is replaced and it will therefore need to be protected using an amine protecting group such as para-methoxypendinoyl, which is then removed by heating in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid. Pharmaceutically acceptable salts of compounds of ) may be conventionally formed by reaction with a suitable acid and solvates by crystallization from a suitable solvent.

式(XI)の化合物は周知の化合物であるか又は構造上
同様に周知の化合物を製造する方法による類推によって
製造されつる。
The compounds of formula (XI) are known compounds or can be prepared by analogy with methods for preparing structurally similar compounds.

例えばQが塩素である式(XI)の化合物は式(Xll
l)T4 の化合物のオキシ塩化りんの塩素化により製造されよう
For example, a compound of formula (XI) where Q is chlorine is a compound of formula (Xll
l) It may be prepared by chlorination of phosphorus oxychloride of the compound T4.

R4が水素である式(Xlll)の化合物は式(Xll
a)の主要な互変異性の形で存在することは理解されよ
う。
A compound of formula (Xlll) in which R4 is hydrogen is a compound of formula (Xlll) where R4 is hydrogen.
It will be appreciated that a) exists in the major tautomeric form.

式(XII[)の化合物は[ジエー・ケム・ソサ・パー
キン・トランス(J、Chem、Soc、Perkin
 ’I’rans、)Jl 、1976(5)、507
  に記載されているように又はそれに似た方法により
製造されよう。
Compounds of formula (XII[) can be obtained from [J, Chem, Soc, Perkin trans.
'I'rans,) Jl, 1976(5), 507
or by a similar method.

他の態様において本発明は式(1)の化合物又はその製
薬上許容しうる塩又は溶媒和物と製薬上許容しうる担体
とよりなる製薬組成物を提供する。
In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

組成物は局所、経口、直腸又は注射の経路を経る投与に
適するようにされよう。本発明の組成物は従来用いられ
ているやり方で活性成分と担体例えば希釈剤、結合剤、
充填剤、崩壊剤、香料、着色剤、滑沢剤、保存剤とを混
合することにより製造されよう。これらの従来の添加物
は従来のやり方例えばケトプロフェン、インドメタシン
、ナプロキセン、アセチルサリチル酸又は他の抗炎症剤
の製造におけるように用いられよう。
The compositions may be suitable for administration via topical, oral, rectal or injection routes. The compositions of the present invention are prepared by combining the active ingredient with carriers such as diluents, binders, etc. in the conventional manner.
It may be prepared by mixing fillers, disintegrants, flavors, colorants, lubricants, and preservatives. These conventional additives may be used in a conventional manner, such as in the manufacture of ketoprofen, indomethacin, naproxen, acetylsalicylic acid or other anti-inflammatory agents.

本発明の化合物は局所抗炎症活性を有しそれ故皮膚への
局所投与用のクリーム、ローション、リニメント、ゲル
、ゲルスティック、軟こう、スプレィ又はエロゾルであ
る組成物へ通常作られよう。
The compounds of this invention have topical anti-inflammatory activity and therefore will normally be made into compositions that are creams, lotions, liniments, gels, gel sticks, ointments, sprays or aerosols for topical administration to the skin.

式(I)の化合物に用いられるクリーム、ローション、
リニメント、ゲル、ゲルスティック、軟こう、スプレィ
及びエロゾルの処方は当業者に周知の従来の処方であり
1例えば医薬品及び化粧品の標準の教科書例えばレオナ
ード・ヒル・ブツウス(Leonard Hill B
ooks )により発行された「ノ翫す−ズ・コスメチ
コロジ−(Harry’s Cosmeticolo−
gy)J、rレミントンズ・ファーマシュウテイカル・
サイエンスズ(Remingtons Pharmac
euticalSciences )j  及び英国薬
局方及び米国薬局方に記載されている。標準の乳化軟こ
うベース又は無水ポリエチレングリコールはこのよう々
適当々処方の簡単な例である。
Creams, lotions for use with compounds of formula (I),
The formulations of liniments, gels, gel sticks, ointments, sprays and aerosols are conventional formulations well known to those skilled in the art1 and are described, for example, in standard textbooks of medicine and cosmetics, such as by Leonard Hill B.
``Harry's Cosmeticolo-'' published by Harry's Cosmeticolo
gy) J, r Remington's Pharmaceutical
Sciences (Remingtons Pharmac
eutical Sciences)j and the British Pharmacopoeia and the United States Pharmacopoeia. Standard emulsifying ointment bases or anhydrous polyethylene glycols are simple examples of such suitable formulations.

標準の乳化軟こうベースに含捷れるのに適した油の例は
鉱油、植物油、合成脂肪酸エステル、脂肪族アルコール
、ラノリン及びその誘導体を含む。
Examples of oils suitable for inclusion in standard emulsifying ointment bases include mineral oils, vegetable oils, synthetic fatty acid esters, fatty alcohols, lanolin and its derivatives.

これらの組成物は通常適当な乳化剤を含む。組成物はエ
マルジョンの型そして存在するかも知れ々いすべでの帰
化剤の量に応じて液体から半液体又はゲル型にわたる。
These compositions usually contain suitable emulsifiers. The compositions range from liquid to semi-liquid or gel types depending on the type of emulsion and the amount of naturalizing agent that may be present.

乳化剤の例は多価アルコールエステル例えばモノステア
リン酸ソルビタン、脂肪酸エステル例えばモノステアリ
ン酸グリセリルそして脂肪酸又は脂肪族アルコールのポ
リエステル誘導体を含む。
Examples of emulsifiers include polyhydric alcohol esters such as sorbitan monostearate, fatty acid esters such as glyceryl monostearate, and polyester derivatives of fatty acids or fatty alcohols.

組成物は又抗酸化剤及び他の従来の成分例えば保存剤、
香料及びアルコールを含んでもよい。有利には浸透剤例
えばアゾン(AZONB )も又含まれよう。
The composition also contains antioxidants and other conventional ingredients such as preservatives,
It may also contain fragrance and alcohol. Advantageously, penetrants such as AZONB will also be included.

局所治療用の組成物は又他の治療剤例えば抗感染及び/
又は抗ウィルス剤を含んでもよい。適当な抗感染剤は局
所に適用されうる抗菌剤、抗イースト剤、抗かび剤及び
抗ヘルペス剤を含む。
Compositions for topical treatment may also contain other therapeutic agents such as anti-infective and/or
Or it may contain an antiviral agent. Suitable anti-infective agents include anti-bacterial, anti-yeast, anti-fungal and anti-herpetic agents that can be applied topically.

これらの組成物はアトピー及び接触皮膚炎、乾せん、に
きび、湿疹及び他の炎症性皮膚病及び目。
These compositions are suitable for atopic and contact dermatitis, psoriasis, acne, eczema and other inflammatory skin diseases and eyes.

耳、鼻及び咽喉の炎症性症状の局所的治療に用いられよ
う。しかし皮膚の炎症の治療は又下肥の如き本発明の経
口組成物を用いて行われよう。
It may be used for topical treatment of inflammatory conditions of the ear, nose and throat. However, treatment of skin inflammation may also be carried out using the oral compositions of the present invention, such as manure.

用いられる式(1)の化合物の量は多数の因子例えば治
療される障害の性質及び程度そして用いられる特定の化
合物に依存することは理解されよう。
It will be appreciated that the amount of compound of formula (1) employed will depend on a number of factors, including the nature and extent of the disorder being treated and the particular compound employed.

しかし例示のためつ有効な治療はハイドロコーチシンの
使用量と大体同様な量の式(1)の化合物を用いて達成
されることと思われる。代表的な処方は適焔にはO,1
〜20係さらに適当には0.5〜5係の式(1)の化合
物を含むだろう。
However, by way of example, it is believed that effective treatment will be achieved using an amount of the compound of formula (1) that is approximately similar to the amount used of hydrocortiscin. A typical prescription is O.1 for proper flame.
It will contain a compound of formula (1) of between .about.20 and more suitably between 0.5 and 5.

本発明の組成物はリウマチ及び関節炎の治療そして痛み
及び他の炎症性症状の治療さらに又気管支喘息、鼻炎、
枯草熱及びアレルギー性湿疹の予防、治療に有用である
。適当には本発明の経口即成物は単位投与物例えば錠剤
、カプセル又はパック内の再生しつる粉末の形であろう
。このような単位投与物は一般にi Q■〜1000 
&の活性成分を含みそしてさらに適当には約30mg〜
500m?例えば5 ##i〜250 m9.例えば5
 (1、I n (] 。
The compositions of the present invention are useful for the treatment of rheumatism and arthritis and for the treatment of pain and other inflammatory conditions, as well as for the treatment of bronchial asthma, rhinitis,
It is useful for the prevention and treatment of hay fever and allergic eczema. Suitably, the oral ready-to-use preparation of the invention will be in the form of a reconstituted powder in a unit dose such as a tablet, capsule or pack. Such unit doses generally have an iQ~1000
and more suitably from about 30 mg to
500m? For example 5 ##i~250 m9. For example 5
(1, I n (].

150 、2 [10、250、3+10 、35 (
1、4(1(1、450又は50(1mgを含むだろう
。これらの組成物は1日1回以上例えば1日2,3又は
4回投与され70kgの成人に対する1日当りの全投与
量は普通20〜3000■そしてさらに普通には40〜
1000■の範囲内にあるだろう。又単位投与物は2〜
20■の活性成分を含みそしてもし所望ならば複数で投
与されて前述の1日当りの投与jt’(r与えるだろう
150, 2 [10, 250, 3+10, 35 (
1, 4 (1, 450 or 50 (1 mg). These compositions may be administered more than once a day, such as 2, 3 or 4 times a day, and the total daily dose for a 70 kg adult is Normally 20~3000■ And even more usually 40~
It will be within the range of 1000■. Also, the unit dose is 2~
It contains 20 ml of active ingredient and, if desired, may be administered in multiple doses to give the aforementioned daily dosage jt'(r).

アレルギー性障害の治療又は予防に用いるには前述の処
方のすべてにおいて適当な投与単位は経口系路で用いる
には0.0 、L〜500■さらに適当には1〜500
〜の活性成分を含み吸入(これが0捷しい)では0.0
1〜IO■を含むだろう。化合物の有効な投与量は用い
られる特定の化合物。
For use in the treatment or prevention of allergic disorders, suitable dosage units for all of the above formulations are 0.0 L to 500 L for use by the oral route, more suitably 1 to 500 L.
Contains active ingredients of ~0.0 for inhalation (this is 0.
It will include 1 to IO ■. The effective dosage of a compound will depend on the particular compound employed.

患者の症状及び投与の頻度及び糸路に依存するが一般に
患者の体重1!<9A90.001119/日〜1O0
Tn9/日の範囲内にある。
Depending on the patient's symptoms and the frequency and route of administration, generally the patient's weight is 1! <9A90.001119/day ~ 1O0
It is within the range of Tn9/day.

毒性学的な副作用は前述の投与量の範囲のすべてにおい
て認められない。
No toxicological side effects are observed at all of the above dosage ranges.

適切であれば少量の他の抗喘息剤及び気管支拡張剤例え
ば交感神経作用性アミン例えばインブレナリン、イソエ
タリン、サルブタモール、フェニルエフリン及びエフェ
ドリン;キサンチン誘導体例えばテオフィリン及びアミ
ノフィリン及びコルチコステロイド例えばプレドニゾロ
ン及び副腎刺激剤例えばACTHが含まれよう。
If appropriate, small amounts of other anti-asthmatic agents and bronchodilators such as sympathomimetic amines such as inbrenaline, isoethaline, salbutamol, phenylephrine and ephedrine; xanthine derivatives such as theophylline and aminophylline and corticosteroids such as prednisolone and adrenal stimulants such as ACTH will be included.

本発明の経口組成物の好ましい形は活性剤を含む錠剤で
ある。活性剤は滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム
、充填剤例えば微結晶セルロース及び崩壊剤例えばナト
リウムでん粉グリコラートと密に混合した活性成分の再
圧縮された顆粒の形であろう。
A preferred form of oral compositions of the invention is a tablet containing the active agent. The active agent may be in the form of recompacted granules of the active ingredient intimately mixed with a lubricant such as magnesium stearate, a filler such as microcrystalline cellulose, and a disintegrant such as sodium starch glycolate.

炎症疾患用の本発明の特別な組成物は滑沢側例えばステ
アリン酸マグネシウム、充填剤例えば微結晶セルロース
及び崩壊剤例えばナトリウムでん粉グリコラ〜トと密に
混合した粉末又は顆粒の形の本発明の化合物を所要量含
む硬質ゼラチンカプセルである。
A special composition of the invention for inflammatory diseases comprises a compound of the invention in the form of a powder or granules intimately mixed with a lubricant such as magnesium stearate, a filler such as microcrystalline cellulose and a disintegrant such as sodium starch glycolate. It is a hard gelatin capsule containing the required amount.

呼吸器管への投与に特に着した製品は例えばスナツフ、
エロゾル、噴霧器用の溶液又は吸入用の微粉末の単独又
は不活性担体例えばラクトースとの組合わせを含む。こ
のような場合活性化合物の粒子は適当には50ミクロン
以下好ましくは10ミクロン以下の直径を有する。
Products specifically designed for administration into the respiratory tract are e.g.
Aerosols, nebulizer solutions or finely divided powders for inhalation, alone or in combination with inert carriers such as lactose. In such cases the particles of active compound suitably have a diameter of less than 50 microns, preferably less than 10 microns.

非経口投与では液体の単位投与物の形が式(1)の化合
物又は製薬上許容しうるその塩及び滅菌媒体を用いて製
造される。用いられる媒体及び濃度に応じて化合物は媒
体中に懸濁されるか又は溶解される。溶液の製造では化
合物は注射用に溶解されそして滅菌FJされ次に適当な
バイアル又はアンプルに入れられ密封される。有利には
助剤例えは局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤が媒体に溶解
される。
For parenteral administration, liquid unit dosage forms are prepared using a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sterile medium. The compound, depending on the vehicle and concentration used, can be either suspended or dissolved in the vehicle. In preparing solutions, the compound is dissolved and sterilized for injection and then placed in a suitable vial or ampoule and sealed. Advantageously, auxiliary agents such as local anesthetics, preservatives and buffers are dissolved in the vehicle.

非経口懸濁液は実質的に同様々やり方で製造されるが、
ただし化合物は溶解される代りに媒体中に!I!!濁さ
れそして滅菌媒体に懸濁される前に酸化エチレンに曝す
ことにより滅菌される。有第1」には界面活性剤又は湿
潤剤が組成物に含まれて化合物の均一な分布を助ける。
Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner, but
However, instead of being dissolved, the compound is in the medium! I! ! It is sterilized by exposure to ethylene oxide before being clouded and suspended in a sterilizing medium. First, a surfactant or wetting agent is included in the composition to aid in uniform distribution of the compound.

本発明はさらに式(Hの化合物又はその製薬上許容しつ
る塩又は溶媒和物を、壱者に投与することよりなるヒト
を含む哺乳動物の炎症及び/又はアレルギー性症状を治
療又は予防する方法を提供する。
The present invention further provides a method for treating or preventing inflammatory and/or allergic symptoms in mammals, including humans, which comprises administering to a subject a compound of formula (H) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. I will provide a.

本発明は又哺乳動物の障害そして特に炎症及び/又はア
レルギー性症状を治療するのに用いられる式(1)の化
合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物を提供す
る。
The present invention also provides a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for use in treating disorders and particularly inflammatory and/or allergic conditions in mammals.

本発明は又炎症及び/又はアレルギー性庁状全治療する
医薬品の製造に用いられる式(1)の化合物又はその製
薬上許容しうる塩又は溶媒和物の用途を提供する。
The present invention also provides the use of a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory and/or allergic symptoms.

治療される哺乳動物はヒト及び家畜例えばイヌ。Mammals treated include humans and domestic animals such as dogs.

ネコ又はウマを含む。Including cats or horses.

最も適当には医薬品は前述の投与量で1日当り1.3又
は4回として経口で投与されよう。
Most suitably the medicament will be administered orally at the aforementioned dosages 1.3 or 4 times per day.

〔実施例〕〔Example〕

以下の実絢例は本発明の詳細な説明しそして参考例は中
間体の製造を説明する。
The detailed examples below provide a detailed explanation of the invention and the reference examples illustrate the preparation of intermediates.

参考例1 エチル7−クロロ−I B−ピラゾロC4,3−blピ
リジン−6−カルボキシレート e オキシ塩化りん中のエチル4.7−シヒドロー7−オキ
ソーIH−ピラゾロ(4,3−b )ピリジン−6−カ
ルボキシレート〔エッチ・イー・フォスター(H,E、
Foster )及びジエー・バースト(J。
Reference Example 1 Ethyl 7-chloro-I B-pyrazoloC4,3-bl pyridine-6-carboxylate e Ethyl 4,7-sihydro 7-oxo IH-pyrazolo(4,3-b)pyridine- in phosphorus oxychloride 6-carboxylate [H.E. Foster (H,E,
Foster) and J. Burst (J.

Hurst ) rジエー・ケム・ソサゆパルキン・ト
ランス(J、Chem、Soc、*Perkin Tr
ans、 ) J l *1978.507]の溶液を
45分間還流下加熱した。
Hurst) rJ, Chem, Soc, *Perkin Tr
ans, ) J l *1978.507] was heated under reflux for 45 minutes.

真空下過剰の試薬を除去した後残渣を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液により塩基性にした。沈でんした固体を水洗
し次に酢酸エチルにより抽出して粗製の表題化合物を得
た。
After removing excess reagent under vacuum, the residue was made basic with saturated sodium bicarbonate solution. The precipitated solid was washed with water and then extracted with ethyl acetate to give the crude title compound.

δ(DMSOd6)  1.4(3H,t、J=7Hz
)4.3 (2H,q 、 J=7Hz )8.4(I
H,s) 8.8(IH,s) 表題化合物のはるかに改善された収率(’ 67 % 
)が反応混合物を還流温度よりも70〜80℃に保つこ
とにより得られた。
δ (DMSOd6) 1.4 (3H, t, J=7Hz
)4.3 (2H,q, J=7Hz)8.4(I
H,s) 8.8(IH,s) Much improved yield of the title compound ('67%
) was obtained by keeping the reaction mixture at 70-80° C. above the reflux temperature.

参考例2 エチル7−アリルアミノ−IH−ピラゾロ(4,3−b
 )−ビリジン−6−カルポキシレートエチル7−クロ
ロ−IHピラゾロC4,3−b )ピリジン−6−カル
ボキシレートC2,259゜0.01モル)及びアリル
アミン(20me )を室温で1晩−緒に攪拌した。過
剰のアリルアミンを減圧下除去した。残渣を最低容量の
水性エタノールに溶解しそして充分な10%炭酸ナトリ
ウムを加えてpH8とした。
Reference Example 2 Ethyl 7-allylamino-IH-pyrazolo (4,3-b
)-Pyridine-6-carboxylate ethyl 7-chloro-IH pyrazolo C4,3-b) Pyridine-6-carboxylate C2,259゜0.01 mol) and allylamine (20me) were combined overnight at room temperature. Stirred. Excess allylamine was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in a minimum volume of aqueous ethanol and enough 10% sodium carbonate was added to bring the pH to 8.

得られた固体を集めそして乾燥して黄色の固体が得られ
それを数滴のメタノール(溶解度を高める)を含むエー
テル・ペンタンにより再結晶して遊離塩基(1,,09
,42係)として表題化合物を得た。
The resulting solid was collected and dried to give a yellow solid which was recrystallized from ether pentane containing a few drops of methanol (to increase solubility) to give the free base (1,09
, 42 Section) to obtain the title compound.

融点218〜222 ’C。Melting point 218-222'C.

(実測値: C,58,32:H,5,72:N、22
.85゜Cl2H14N402としてC,58,53:
)1,5.73:N、22.75%)。
(Actual measurements: C, 58, 32: H, 5, 72: N, 22
.. 85°Cl2H14N402 as C,58,53:
) 1,5.73:N, 22.75%).

δ(CDC(?s)1.4 (3H,t 、J=7Hz
 )4.3 (2H、q 、 J=7 Hz )4、.
7−4.85 (2H、m ) 5、r+5−s、5(zH,rn) 5.75−6.41 (LH,m) 8.15(IT−1,s) 8.8(IH,s) 参考例3 7−アリルアミノ=lH−ピラゾロC4,3−blピリ
ジン−6−カルボン酸(D3) エチル7−アリルアミノ−IFI−ピラゾロ[4,3−
b )ピリジン−6−カルボキシレート(5,0g、2
0mモル)を水(10(l rnl)中の水酸化ナトリ
ウム(2,49、ROmモル)の溶液へ加えそして60
分間還流下加熱した。溶液?濾過し水(200d)によ
り希釈しそして5N塩酸により中性にした。固体を戸先
し水洗しそして乾燥して表題化合物C4,259,98
係)を得た。
δ(CDC(?s)1.4 (3H,t, J=7Hz
)4.3 (2H, q, J=7 Hz)4,.
7-4.85 (2H, m) 5, r+5-s, 5 (zH, rn) 5.75-6.41 (LH, m) 8.15 (IT-1, s) 8.8 (IH, s) Reference Example 3 7-allylamino=lH-pyrazoloC4,3-bl pyridine-6-carboxylic acid (D3) Ethyl 7-allylamino-IFI-pyrazolo[4,3-
b) Pyridine-6-carboxylate (5,0 g, 2
0 mmol) was added to a solution of sodium hydroxide (2,49, RO mmol) in water (10 (l rnl) and 60
Heated under reflux for minutes. solution? Filtered, diluted with water (200d) and made neutral with 5N hydrochloric acid. The solid was washed with water and dried to give the title compound C4,259,98.
) was obtained.

融点240〜242℃。Melting point: 240-242°C.

δ(DM S Od6/TFA) : 0.92(3H,t、J  7Hz) 1.1− t、sn (4H,m) 4.20(LH,、nl) 8゜55(IH,8) 8.85(11−J、8) 参考例4 7−アリルアミノ−L H−ピラゾロ[4,3−b〕ピ
リジン−6−カルホキサミド(D4)7−アリルアミノ
−IH−ピラゾロ(4,3−b)ピリジン−6−カルボ
ン酸(3,8’3 、17.4mモル)及び塩化チオニ
ル(10mg )の混合物全10分間還流下加熱した。
δ (DMS Od6/TFA): 0.92 (3H, t, J 7Hz) 1.1- t, sn (4H, m) 4.20 (LH,, nl) 8°55 (IH, 8) 8 .85 (11-J, 8) Reference Example 4 7-allylamino-L H-pyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carboxamide (D4) 7-allylamino-IH-pyrazolo(4,3-b)pyridine A mixture of -6-carboxylic acid (3,8'3, 17.4 mmol) and thionyl chloride (10 mg) was heated under reflux for a total of 10 minutes.

過剰の塩化チオニルを真空下除去しそして残った固体を
攪拌しつつ水(10d)中のo、 s s nアンモニ
ア(20d)の水冷溶液へ加えた。混合物を充分に振盪
し次に40係水酸化ナトリウム溶液により強塩基性にし
た。pHを5N塩酸によりpHf3へ戻し生成物を酢酸
エチルへ抽出した。抽出物を塩水で洗い次に乾燥(M’
7SO4)しそして真空不蒸発させた。残った固体をT
HF/エタノール/ペンタンにより再結晶して黄色の針
状晶(1,819,48係)として表題化合物を得た。
Excess thionyl chloride was removed under vacuum and the remaining solid was added with stirring to a water-cooled solution of o,ssn ammonia (20d) in water (10d). The mixture was thoroughly shaken and then made strongly basic with 40% sodium hydroxide solution. The pH was returned to pH f3 with 5N hydrochloric acid, and the product was extracted into ethyl acetate. The extract was washed with brine and then dried (M'
7SO4) and evaporated in vacuo. T the remaining solid
Recrystallization from HF/ethanol/pentane gave the title compound as yellow needles (1,819,48).

融点254〜258℃0 実測値: C,55,41:H,5,13:N、31.
83:CloHnN50  としてC,55,29:)
]、5.lO:N、32.24%δ(DMSOd6): 4.6(](2H,br’ t) 5、n5−5.4n(2H,m) s、6o −6,30c tH,m) 7.55 (2H1b r  s r D20と交換)
8.25(IF−1,s) 8.57(II−Ls) 9.95(IH,br  t、D20と交換)13.7
0(IH,br  8.D20と交換)参考例5 エチル−7−アリルアミノ−2−(2−メトキシ−2−
プロピル−2日−ピラゾロ[4,3−b ]ピリジン−
6−カルホキジレート(D5)7/ゝ\イ2 −IN (D5) アセトン(200d)中のエチル7−アリルアミノ−I
H−ピラゾロC4,3−b ]ピリジン−6−カルホキ
ジレート(3,69g−15mモル)。
Melting point: 254-258°C 0 Actual value: C, 55, 41: H, 5, 13: N, 31.
83:C as CloHnN50, 55, 29:)
], 5. lO:N, 32.24% δ(DMSOd6): 4.6(](2H,br' t) 5, n5-5.4n(2H,m)s, 6o-6,30c tH,m) 7. 55 (replaced with 2H1b r s r D20)
8.25 (IF-1, s) 8.57 (II-Ls) 9.95 (IH, br t, replaced with D20) 13.7
0 (IH, br 8. Replaced with D20) Reference Example 5 Ethyl-7-allylamino-2-(2-methoxy-2-
Propyl-2d-pyrazolo[4,3-b]pyridine-
6-Calphodylate (D5) 7/ゝ\i2-IN (D5) Ethyl 7-allylamino-I in acetone (200d)
H-pyrazoloC4,3-b]pyridine-6-carphokidylate (3,69 g - 15 mmol).

2.2−ジメトキシプロパン(9,2ml 、 75 
mモル)及び4−トルエンスルホン酸(142〜、07
5mモル)の混合物を48時間還流下加熱した。溶液を
冷却しそして固体の炭酸カリウムとともに攪拌し次に濾
過しそして真空下蒸発させた。酢酸エチルにより溶離す
る塩基性アルミナ(1110!?)による残渣のカラム
クロマトグラフィにより白色(1)固体C3,n79.
64%)として表題化合物を得た。
2.2-dimethoxypropane (9.2ml, 75
mmol) and 4-toluenesulfonic acid (142~,07
5 mmol) was heated under reflux for 48 hours. The solution was cooled and stirred with solid potassium carbonate, then filtered and evaporated under vacuum. Column chromatography of the residue on basic alumina (1110!?) eluting with ethyl acetate gave a white (1) solid C3, n79.
The title compound was obtained as (64%).

融点102〜103℃ 実測値: C,60,31:H,6,78:N、17.
60:C]6H22N40!lとしてC,[+、36:
H,6,97:N、17.60循δ(CDCe3): 1.40(3H,t、J  7Hz) 1.83(6H,s) 3.08(3H,s) 4.30(2)(、q、J  7Hz)4.73(2H
,t、J  flHz)5.05−5.50(2H,m
) 5.7(1−6,30(lH,m) 8.15(IF(,8) 8.73 (1,)] 、 s ) 9.30(IH,br  s) 参考例6 ツーアリルアミノ−6−ヒドロキシメチル−2−(2−
メトキシ−2−プロピル)−2H−ピラゾロ(4,3−
b ]ピリジン(D6)(D6) 乾燥THF (25、、t )中のエチル7−アリルア
ミノ−2−(2−メトキシ−2−プロピル)−2H−ピ
ラゾロC4,3−b )ピリジン−6−カルボキシレー
ト(2,389、7,5mモル)の溶液を乾燥THF 
(15mt )中の水素化リチウムアルミニウム(28
5■+7.5mモル)の水冷懸濁液へ滴下した。混合物
を24時間窒素下室温で攪拌し次に水(o3y)、tn
n氷水酸化ナトリウム溶液0.3d)及び水(0,85
rnl)’に順次加えた。混合物をキーゼルグールを通
して濾過し溶媒を真空下蒸発させそして残った固体を酢
酸エチルにより再結晶して針状晶(1,87!9.90
%)として表題化合物を得た。
Melting point: 102-103°C Actual value: C, 60, 31: H, 6, 78: N, 17.
60:C]6H22N40! l as C, [+, 36:
H, 6, 97: N, 17.60 circulation δ (CDCe3): 1.40 (3H, t, J 7Hz) 1.83 (6H, s) 3.08 (3H, s) 4.30 (2) (, q, J 7Hz) 4.73 (2H
, t, J flHz) 5.05-5.50 (2H, m
) 5.7 (1-6,30 (lH, m) 8.15 (IF (,8) 8.73 (1,)], s ) 9.30 (IH, br s) Reference Example 6 Tourylamino -6-hydroxymethyl-2-(2-
methoxy-2-propyl)-2H-pyrazolo(4,3-
b] Pyridine (D6) (D6) Ethyl 7-allylamino-2-(2-methoxy-2-propyl)-2H-pyrazoloC4,3-b) Pyridine-6-carboxy in dry THF (25,,t) A solution of the compound (2,389, 7,5 mmol) was dried in THF.
(15 mt) of lithium aluminum hydride (28
5+7.5 mmol) was added dropwise to a water-cooled suspension. The mixture was stirred for 24 hours at room temperature under nitrogen, then water (o3y), tn
n iced sodium hydroxide solution 0.3 d) and water (0.85 d)
rnl)'. The mixture was filtered through Kieselguhr, the solvent was evaporated under vacuum and the remaining solid was recrystallized from ethyl acetate to give needles (1,87!9.90
%) to obtain the title compound.

融点152〜154℃。Melting point: 152-154°C.

実測値: C,Ro、58 :H,7,21:N、 2
0.2ftC14H2I、N40□としてC,Ro、8
4:H,7,29:N、20.27係δ(CDCe3)
: 1.82(6H,s) 3.00(3H,s) 4.56(2H,s) 4.67(2H,t、J  8H,z)4.90−5.
40(3H,m) 5.65−6.30(2B、m) 7.60(1’H,s) 8.00(IH,s) 参考例7 エチル2−(ピラゾル−4−イルアミノ)シクロヘキセ
ン−1−カルボキシレート(D7)エタノール(150
d)中の4−ニトロピラゾール(5,2g、0.046
モル)の溶液を水素の吸収が止む壕で大気圧且常温でI
(1%Pd/C触媒ト(7,3ml 、 0.046モ
ル)により処理して蒸発乾固した。数滴の濃塩酸(o、
1mlりを黄色の油へ加え次に109+間費素下で水蒸
気浴で加熱した。
Actual value: C, Ro, 58:H, 7, 21:N, 2
0.2ftC14H2I, N40□ as C, Ro, 8
4:H, 7,29:N, 20.27 coefficient δ (CDCe3)
: 1.82 (6H, s) 3.00 (3H, s) 4.56 (2H, s) 4.67 (2H, t, J 8H, z) 4.90-5.
40 (3H, m) 5.65-6.30 (2B, m) 7.60 (1'H, s) 8.00 (IH, s) Reference Example 7 Ethyl 2-(pyrazol-4-ylamino)cyclohexene -1-carboxylate (D7) ethanol (150
4-nitropyrazole (5,2 g, 0.046
mol) solution at atmospheric pressure and room temperature in a trench where hydrogen absorption stops.
(1% Pd/C catalyst (7.3 ml, 0.046 mol) and evaporated to dryness. A few drops of concentrated hydrochloric acid (o,
A 1 ml aliquot was added to the yellow oil and then heated in a steam bath under 109+ heat.

混合物を酢酸エチルに溶解させ水性炭酸水素ナトリウム
溶液及び水により洗い次に乾燥(M9SO< )しそし
て濃縮して黄色の固体ヲ得た。これをエーテル/60〜
800石油エーテルにより再結晶して白色の固体(9,
79,9n % )として表題化合物を得た。
The mixture was dissolved in ethyl acetate, washed with aqueous sodium bicarbonate solution and water, then dried (M9SO<) and concentrated to give a yellow solid. This is ether/60~
Recrystallized from 800 petroleum ether to give a white solid (9,
The title compound was obtained as (79.9n%).

融点92〜94℃。Melting point 92-94°C.

実測値: C,fll、20:)1.7.35:N、1
8.00%Cl2l−117N!+02としてC,81
,25:)1,7.30:N、17.85係δ(CDC
h): 1.25 (3丁−1,t、J   7Hz)1.40
−1.75(4H,m) 20o−2,40(4H,m) 4、In(2H,q、J  7)1z)7、、+rB2
H,5) 10.2+1(11−1,br  5)11.15(l
libr  s) 参考例8 4.5.LL8.9−へキサヒドロ−9−オキソ−1H
−ピラゾロ[4,3−b ]キノリン(D8)H(D8
) エチル2−(ピラゾリ−4−イルアミノ)シクロヘキセ
ン−1−カルボキシレート(8,5g。
Actual value: C, full, 20:) 1.7.35: N, 1
8.00%Cl2l-117N! C as +02, 81
, 25:) 1, 7.30: N, 17.85 coefficient δ (CDC
h): 1.25 (3-1, t, J 7Hz) 1.40
-1.75 (4H, m) 20o-2,40 (4H, m) 4, In (2H, q, J 7) 1z) 7,, +rB2
H, 5) 10.2+1(11-1,br 5)11.15(l
libr s) Reference Example 8 4.5. LL8.9-hexahydro-9-oxo-1H
-Pyrazolo[4,3-b]quinoline(D8)H(D8
) Ethyl 2-(pyrazoli-4-ylamino)cyclohexene-1-carboxylate (8.5 g.

0.03f1モル)を窒素下還流しているダウサム(]
)owtherrn )A (250ml、 )へ早く
加えそして混合物をざらVC15f+間還流下加熱し次
に放置して室温に冷却した。混合物fR+1〜80°石
油エーテル(2nOrn!、)により希釈しそして固体
を次に沖去し石油エーテルを次にエタノールにより充分
に洗い真空不乾燥させて白色の固体(6,2f[。
0.03f1 mol) was refluxed under nitrogen.
)owtherrn)A (250 ml, ) was added quickly and the mixture was heated under reflux for a period of VC15+ and then allowed to cool to room temperature. The mixture fR+1~80° was diluted with petroleum ether (2nOrn!) and the solid was then stripped off.The petroleum ether was then thoroughly washed with ethanol and dried in vacuo to give a white solid (6,2f[.

92幅)として表題化合物を得た。92 width) to obtain the title compound.

融点〉325°C9 実測値: C,fi3.20:)1.5.85:N、2
2.2i1係C+oHn NhOとしてC,R3,5(
1:11.5.85:N、22.20係δ(CDCes
 /DMSOd6) :1.50−1.9(1(4H,
m) 2.30−2.8+1 (41−1,m)7.6o(x
H,5) 11.40(114,bs) 参考例9 9−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−11」−
ピラゾロ[4,、’1−b)キノリン(D9)4.5.
fi、7 、L9−ヘキサヒトロー9−オキソ−IH−
ピラゾロ(4,3−b )キノリン(5,n!?。
Melting point>325°C9 Actual value: C, fi3.20:)1.5.85:N,2
2.2i1 C+oHn NhO as C, R3,5(
1:11.5.85:N, 22.20 coefficient δ(CDCes
/DMSOd6) :1.50-1.9(1(4H,
m) 2.30-2.8+1 (41-1, m)7.6o(x
H, 5) 11.40 (114, bs) Reference Example 9 9-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-11''-
Pyrazolo[4,,'1-b)quinoline (D9) 4.5.
fi,7,L9-hexahythro9-oxo-IH-
Pyrazolo(4,3-b)quinoline(5,n!?.

0.026モル)を塩化ホスホリル(4(l me )
により処理しそして混合物を30分間還流下加熱した。
0.026 mol) of phosphoryl chloride (4(l me )
and the mixture was heated under reflux for 30 minutes.

過剰の試薬を蒸発させそして残渣を水(30ml )に
より処理しそして炭酸ナトリウム溶液の添加により塩基
性にした。固体を沖去し水洗し乾燥しそして酢酸エチル
により再結晶して黄色の固体(4,85,9,88幅)
として表題化合物′!i−得た。
Excess reagent was evaporated and the residue was treated with water (30ml) and made basic by addition of sodium carbonate solution. The solid was removed, washed with water, dried, and recrystallized from ethyl acetate to give a yellow solid (4, 85, 9, 88 width).
As the title compound′! i- got it.

融点190〜193℃。Melting point: 190-193°C.

実測値: C,57,85SR,4,95:N、 20
.nO:Cd 、 16.95係(−+oH+oCgN
3としてC,57,85:r−1,4,85:N、20
.25:CCl2.20% δ(CDC(?s /DMSOd6):1.70−2.
0n(4’F−1,、m)2.65−3.15(4T−
Lm) 8、n n (IH,、s ) 参考例10 エチル2−(ピラゾル−4−イルアミノ)シクロペンテ
ン−1−力ルホキシレート(Dl(1)表題化合物をエ
チル2−シクロペンタノンカルホキシレート(アミンと
反応する)を用いて参考例7におけるように4−ニトロ
ピラゾール(5,2&、0.(’146モル)から製造
した。生成物を白色の固体(9,8g、94係)として
得た。
Actual measurement: C, 57, 85SR, 4, 95:N, 20
.. nO:Cd, 16.95 ratio (-+oH+oCgN
3 as C, 57, 85: r-1, 4, 85: N, 20
.. 25: CCl2.20% δ(CDC(?s/DMSOd6): 1.70-2.
0n(4'F-1,,m)2.65-3.15(4T-
Lm) 8, n n (IH,,s) Reference Example 10 Ethyl 2-(pyrazol-4-ylamino)cyclopenten-1-sulfoxylate (Dl(1)) The title compound was converted to ethyl 2-cyclopentanonecarboxylate ( The product was obtained as a white solid (9.8 g, 94 parts) as in Reference Example 7 from 4-nitropyrazole (5,2&,0. Ta.

融点121〜123”C。Melting point 121-123"C.

δ(CDCe3):]、、25(3H,t 、J=7H
z)]、、R(1−2,(H)(2H,rn)2.40
−2.75(4F−1,rn)4.15(2H,q、J
=7Hz) 7.35(2H,s) 8.80 (l)]、 br s ) 11.40 (IH,、br  s  )参考例11 4.5.fi、7.8−ペンタヒドロ−8−オキソ−I
H−シクロペンタ〔b〕ピラゾロ[: 3.4− e 
]ピリジン(Dll) 表題化合物を参考例8の方法を用いてエチル2−(ピラ
ゾリ−4−イルアミノ)シクロペンテン−1−力ルポキ
シレートC9,49,0,042モル)から興造した。
δ(CDCe3):], , 25(3H,t, J=7H
z)],,R(1-2,(H)(2H,rn)2.40
-2.75 (4F-1, rn) 4.15 (2H, q, J
=7Hz) 7.35 (2H, s) 8.80 (l)], br s ) 11.40 (IH,, br s ) Reference Example 11 4.5. fi, 7.8-pentahydro-8-oxo-I
H-cyclopenta[b]pyrazolo[: 3.4-e
]Pyridine (Dll) The title compound was prepared from ethyl 2-(pyrazoli-4-ylamino)cyclopenten-1-rupoxylate C9,49,0,042 mol) using the method of Reference Example 8.

生成物はベージュ色の固体(6,29,84循)として
得られた。
The product was obtained as a beige solid (6, 29, 84 cycles).

融点〉310℃。Melting point>310°C.

δ(TFA)  1.952.50(2H,m)2.8
0−3.30(4)T、m) 8.20(IH,s) 参考例12 8−クロロ−5,6,7−ドリヒドローI H−シクロ
ペンタ(b)ピラゾロ−(3,4−e ]ピリジン(D
l2) Ce (Dl2 ) 表題化合物を参考例9の方法を用い4,5.L7.8−
ペンタヒドロ−8−オキソ−IF−1−シクロペンタ〔
b〕ピラゾOC3,4−e )ピリジン(6,(1゜0
、(134モル)から製造した。生成物を白色の固体(
5,9g、89%)として得た。
δ (TFA) 1.952.50 (2H, m) 2.8
0-3.30 (4) T, m) 8.20 (IH, s) Reference Example 12 8-chloro-5,6,7-dolihydro I H-cyclopenta(b) pyrazolo-(3,4-e ) Pyridine (D
l2) Ce (Dl2) Using the method of Reference Example 9, the title compound was treated with 4,5. L7.8-
Pentahydro-8-oxo-IF-1-cyclopenta
b] PyrazoOC3,4-e) Pyridine (6, (1゜0
, (134 mol). The product is a white solid (
5.9 g, 89%).

融点21O〜213℃。Melting point: 210-213°C.

δ(CDCes /DMSOd、 ) :1.90−2
.40 (2H,m) 2.80−3.20(4H,m) 8.00(1’H,s) 参考例13 エチル2−アセチル−3−(4−ピラゾリルアミノ)ア
クリレート(Dl3) エタノール(200rnl)中の4−二トロピラゾール
(5,69,50mモル)の溶液f3.5時間室温且室
温下下で木炭上の10%パラジウム(0,59)上で水
素化した。触媒&F去しそしてエチル2−アセチル−3
−エトキシアクリレート(9,3!ii’ * 50m
モル)を窒素下溶液に加えた。5分後溶液を真空下蒸発
させそして残った固体を酢酸エチル/ペンタン(木炭)
により再結晶して表題化合物C7,79,69係)を得
た。
δ(CDCes/DMSOd, ): 1.90-2
.. 40 (2H, m) 2.80-3.20 (4H, m) 8.00 (1'H, s) Reference Example 13 Ethyl 2-acetyl-3-(4-pyrazolylamino)acrylate (Dl3) Ethanol ( A solution of 4-nitropyrazole (5,69,50 mmol) in 200 rnl) was hydrogenated over 10% palladium (0,59) on charcoal at room temperature for 3.5 hours. Catalyst &F removed and ethyl 2-acetyl-3
-ethoxy acrylate (9,3!ii' * 50m
mol) was added to the solution under nitrogen. After 5 minutes the solution was evaporated under vacuum and the remaining solid was dissolved in ethyl acetate/pentane (charcoal).
Recrystallization was performed to obtain the title compound C7,79,69).

融点126〜128℃。Melting point: 126-128°C.

実測値: C,49,9f5:H,6,28:N、17
.34係。
Actual value: C, 49, 9f5:H, 6, 28:N, 17
.. Section 34.

C1oH+aNaOs −H2OとしてC,49,78
:H,6,27:N。
C1oH+aNaOs -C as H2O, 49,78
:H, 6, 27:N.

17.41係。17.41 section.

δ(CDCis) : 1、.35 (3H,t 、 J=8T−1z )2.
55 (3H,s ) 4.20 (2H、q 、 J=8Hz )7.65(
2H,s) 8.25(IH,d、J=12Hz) 12.55(1,Hlbr d、I’)20と交換)参
考化工4 6−アセチル−4,7−シヒドロー7−オキソーIH−
ピラゾロ[4,3−b ]ピリジン(DI4.)エチル
2−アセチル−3−(4−ピラゾリルアミノ)アクリレ
ート(DI3.1.09.4.5mモル)を沸とうする
ダウサムAに加え溶液を20分間還流下加熱した。混合
物を放1燈して冷却し60〜80°石油エーテル(10
0ml、)を加えた。固体を沖去しそして石油エーテル
により充分に洗って表題化合物(5901曽、74係)
を得た。
δ(CDCis): 1,. 35 (3H,t, J=8T-1z)2.
55 (3H, s) 4.20 (2H, q, J=8Hz) 7.65 (
2H, s) 8.25 (IH, d, J = 12Hz) 12.55 (1, Hlbr d, I') Replaced with 20) Reference Chemical Engineering 4 6-acetyl-4,7-sihydro 7-oxo IH-
Pyrazolo[4,3-b]pyridine (DI4.) Ethyl 2-acetyl-3-(4-pyrazolylamino)acrylate (DI3.1.09.4.5 mmol) was added to boiling Dowsum A and the solution was stirred for 20 minutes. Heated under reflux for minutes. The mixture was cooled by 1 light and heated to 60-80° petroleum ether (10
0 ml, ) was added. The solid was removed and washed thoroughly with petroleum ether to give the title compound (5901 Zeng, section 74).
I got it.

融点〉320℃ δ(TFA): 2.95(3)1.、s)8.8(1
(lH,s) 9.45 (IT−1,s ) M+、実測値: 177 、05 、’I O、Cl1
H7N302として177゜0538゜ 参考例15 6−アセチル−7−クロロ−I T−1−ピラゾロ(4
,3−b )ピリジン(DI5) 6−アセチル−4,7−シヒドロー7−オキソーIH−
ピラゾロ[4,3−b ]ピリジン(DI 4 。
Melting point>320°C δ(TFA): 2.95(3)1. ,s)8.8(1
(lH,s) 9.45 (IT-1,s) M+, actual value: 177,05,'IO,Cl1
177°0538° as H7N302 Reference Example 15 6-acetyl-7-chloro-I T-1-pyrazolo (4
,3-b) Pyridine (DI5) 6-acetyl-4,7-sihydro-7-oxo IH-
Pyrazolo[4,3-b]pyridine (DI4.

1.6’7.9mモル)及びオキシ塩化りん(15mg
)の混合物を30分間80℃で加熱した。過剰の試薬を
真空下除去し水を加え混合物を10係炭酸ナトリウム溶
液によりpH9へ調節した。得られた混合物を酢酸エチ
ル(4xsoy)により抽出し抽出物を塩水により洗い
乾燥CM9SOa ) L真空下蒸発させて黄色の固体
として表題化合物が得られそれをさらに精製することな
く用いた。
1.6'7.9 mmol) and phosphorus oxychloride (15 mg
) mixture was heated at 80° C. for 30 minutes. Excess reagent was removed under vacuum, water was added and the mixture was adjusted to pH 9 with 10% sodium carbonate solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (4xsoy) and the extracts were washed with brine and evaporated under vacuum to dry CM9SOa) to give the title compound as a yellow solid, which was used without further purification.

δ(CDCd3):2.75(3H,s)8.25(N
−1,s) 8.7+1(IH,8) 笑施例1 7−n−ブチルアミノ−6−メチル−IH−ピラゾロ(
4,3−b )ピリジン(El)エチル7−クロロ−I
T(−ピラゾロC4,3−43ピリジン−6−カルボキ
シレート(3,59: 15.5mモル)’f−n−ブ
チルアミン(25m)に溶解させそして3時間室温で攪
拌した。過剰のブチルアミンな真空下除去しそして残り
の固体を水で充分に洗い酢酸エチルにより再結晶してエ
チル7−n−ブチルアミノ−IH−ピラゾロ[4,3−
b )ピリジン−6−カルボキシレート(2,75g、
67循)を得た。
δ (CDCd3): 2.75 (3H, s) 8.25 (N
-1,s) 8.7+1(IH,8) Example 1 7-n-butylamino-6-methyl-IH-pyrazolo(
4,3-b) Pyridine (El) Ethyl 7-chloro-I
T(-pyrazoloC4,3-43 pyridine-6-carboxylate (3,59: 15.5 mmol)' was dissolved in f-n-butylamine (25 m) and stirred for 3 hours at room temperature. Excess butylamine was removed in vacuo. and the remaining solid was thoroughly washed with water and recrystallized from ethyl acetate to give ethyl 7-n-butylamino-IH-pyrazolo[4,3-
b) Pyridine-6-carboxylate (2,75g,
67th cycle) was obtained.

融点1f14〜170℃。Melting point 1f14-170°C.

乾燥T)(F (15Tnl)中のエチル7−n−ブチ
ルアミノ−17−1−ピラゾロ(4,3−b ]ピリジ
ン−6−カルボキシレート(524m9 、2 mモル
)の溶液をT)1F (15d )中の水素化リチウム
アルミニウム(152m9.4mモル)の攪拌した懸濁
液へ滴下した。混合物を90分間窒素下還流下に加熱し
次に冷却した。エーテル(30d)、水(0,15d 
)、10%水酸化ナトリウム溶液(0,15mg)及び
水(0,45d )を攪拌しつつ順次加えそして混合物
を濾過し次に真空下蒸発させた。カラス状の残渣(30
0mg)を酢酸エチル/エーテルにより再結晶して白色
固体を得た。
A solution of ethyl 7-n-butylamino-17-1-pyrazolo(4,3-b]pyridine-6-carboxylate (524 m9, 2 mmol) in dry T)(F (15 Tnl) was dissolved in T)1F ( was added dropwise to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (152 m 9.4 mmol) in 15 d). The mixture was heated under reflux under nitrogen for 90 min and then cooled. Ether (30 d), water (0.15 d)
), 10% sodium hydroxide solution (0.15 mg) and water (0.45 d ) were added sequentially with stirring and the mixture was filtered and then evaporated under vacuum. Crow-like residue (30
0 mg) was recrystallized from ethyl acetate/ether to obtain a white solid.

融点86〜95℃。Melting point 86-95°C.

δ(CDCga)  :0.95(3H,t、J=7H
z)1.15−2.0(4H,m) 2.25(3H,s) 3.80(2H,t、J=7Hz) 7.90(IH,brs、D20により交換)8.12
(IT−1,s) 8.17(IH,s) 実施例2 7−アリルアミノ−6−シアノ−I H−ピラゾロ[4
,3−b )ピリジン(E2) 無水三弗化酢酸(1,91m、13.5mモル)を乾燥
ジオキサン(10mg)及びピリジン(1,6m。
δ (CDCga): 0.95 (3H, t, J=7H
z) 1.15-2.0 (4H, m) 2.25 (3H, s) 3.80 (2H, t, J=7Hz) 7.90 (replaced by IH, brs, D20) 8.12
(IT-1,s) 8.17(IH,s) Example 2 7-allylamino-6-cyano-I H-pyrazolo[4
,3-b) Pyridine (E2) Trifluoroacetic anhydride (1,91m, 13.5mmol) was mixed with dry dioxane (10mg) and pyridine (1,6m.

19.3FF1モル)中の7−アリルアミノ−IH−(
4,3−b )ピリジン−6−カルボキサミド(1−4
9*6.45mモル)の水冷し下槽、拌した懸濁液へ滴
下した。混合物を室温で1晩攪拌し水を加えそしてpH
を10%炭酸ナトリウム溶液によりpH9へ調節した。
7-allylamino-IH-(
4,3-b) Pyridine-6-carboxamide (1-4
9*6.45 mmol) was added dropwise to the stirred suspension in a water-cooled tank. The mixture was stirred overnight at room temperature, water was added and the pH
was adjusted to pH 9 with 10% sodium carbonate solution.

固体を戸去し水溶液を酢酸エチルにより抽出した。抽出
物を塩水により洗い乾燥(M9SO< ) シ真空下蒸
発さ、せた。残渣をエタノール/酢酸エチルにより結晶
化して表題化合物(26o m夕、20幅)を得た。
The solid was removed and the aqueous solution was extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with brine, dried (M9SO<) and evaporated under vacuum. The residue was crystallized from ethanol/ethyl acetate to give the title compound (26 o m, 20 width).

融点249〜252JC8 δ(DMSOd6): 4.55 (2[−1、m) 5.10−5.35(2H,m) 5.80−6.30(It−1,m) ?、90(1)(、br s ) 8.20(IH,s) 8.40(lH,s) 実施例3 7−アリルアミノ−6−ヒドロキシメチル−2−メチル
−2H−ピラゾロ[4,3−b ]ピリジン(E3) 乾燥’!1(F (2me )中のエチル7−アリルア
ミノ−2−メチル−2T4−ピラゾロC4,3−b )
ピリジン−6−カルボキシレート(100u&、 0.
38mモル)の溶液tTE(F(iml)中の水累化リ
チウムアルミニウム(15Wy、 0.39 mモル)
の氷冷した懸濁液へ滴下した。混合物を16時間窒窒素
室温で攪拌し次に水(0,(13m)、 l O%水酸
化ナトリウム溶i(o、ai)及び水(0,I)9 m
l )を順次加えた。固体IF’去し酢酸エチルにより
洗った。溶#を真空下蒸発させて固体が得られそれを酢
酸エチルにより再結晶して針状晶(40m9゜48係)
として表題化合物を得た。
Melting point 249-252JC8 δ (DMSOd6): 4.55 (2[-1, m) 5.10-5.35 (2H, m) 5.80-6.30 (It-1, m)? ,90(1)(,brs) 8.20(IH,s) 8.40(lH,s) Example 3 7-allylamino-6-hydroxymethyl-2-methyl-2H-pyrazolo[4,3- b ] Pyridine (E3) Dry'! 1(Ethyl 7-allylamino-2-methyl-2T4-pyrazoloC4,3-b in F(2me))
Pyridine-6-carboxylate (100u&, 0.
Water-accumulated lithium aluminum (15Wy, 0.39 mmol) in solution tTE (F (iml)) of 38 mmol)
was added dropwise to an ice-cooled suspension. The mixture was stirred for 16 h at room temperature and then dissolved in water (0, (13 m), l O% sodium hydroxide solution i (o, ai) and water (0, I) 9 m
l) were added sequentially. The solid IF' was removed and washed with ethyl acetate. The solution was evaporated under vacuum to obtain a solid, which was recrystallized from ethyl acetate to give needle-shaped crystals (40m9°48).
The title compound was obtained as .

融点151〜159℃。Melting point: 151-159°C.

δ(DMSOa6): 4.10(3H,s)4.52
(2)J、s) 4.50−4.70(2H,m) 4.90−5.35(2H,m) 5.70−6.10(IH,m) 6.3o(+H,m) 7.90(IH,s) 8.17DH,s) 実施例4 7−アυルアミノ−6−ヒドロキシメチル−IH−ピラ
ゾロ(4,3−b )ピリジン(E4)7−アリルアミ
ノ−6−ヒドロキシメチル−2−(2−メトキシ−2−
プロピル)−2H−ピラゾロ(4,3−b )ピリジン
(1,30& 、4.7mモル)を水(15m)に懸濁
させそして6N塩酸により酸性にした。45分後溶液′
fr10tlI炭酸ナトリウム溶液によりp1]9へ調
節した。沈でんした固体fP去しそして乾燥して表題化
合物(0,899゜93幅)を得た。
δ (DMSOa6): 4.10 (3H, s) 4.52
(2) J, s) 4.50-4.70 (2H, m) 4.90-5.35 (2H, m) 5.70-6.10 (IH, m) 6.3o (+H, m ) 7.90(IH,s) 8.17DH,s) Example 4 7-arylamino-6-hydroxymethyl-IH-pyrazolo(4,3-b)pyridine (E4) 7-allylamino-6-hydroxy Methyl-2-(2-methoxy-2-
Propyl)-2H-pyrazolo(4,3-b)pyridine (1,30 mmol) was suspended in water (15 m) and acidified with 6N hydrochloric acid. After 45 minutes solution'
fr10tlI was adjusted to p1]9 with sodium carbonate solution. The precipitated solid fP was removed and dried to give the title compound (0.899°93 width).

融点19C〕〜192℃。Melting point 19C] to 192C.

実測値: C,58,58:H,5,f’12SN、2
7.25CIO)lI2N40  としてC,58,8
1:I−(,5,92:N、27.43%δ(DMSO
da) : 4、.35(2H,t、J [(z) 4、.57(2H,s) 4.9s−s、2o(2)]、m) 5.3+1(IT(、s) 5.7(1−6,3(1(2H,m) 8、(15(N(、s) 8、Hl(N(、s) 実施例5 9−(2−ヒドロキシエチルアミノ) −5,8゜7.
8−テトラヒドロ−I H−ピラゾロ[4,3−blキ
ノリン(E5) 9−クロロ−5,fi、7.8−テトラヒドロ−I H
−ピラゾロ(4,3−b ]キノリン(2,45g。
Actual value: C, 58, 58:H, 5, f'12SN, 2
7.25CIO) lI2N40 as C,58,8
1:I-(,5,92:N, 27.43% δ(DMSO
da): 4,. 35(2H,t,J [(z) 4,.57(2H,s) 4.9s-s,2o(2)],m) 5.3+1(IT(,s) 5.7(1-6 ,3(1(2H,m) 8,(15(N(,s) 8,Hl(N(,s) Example 5 9-(2-hydroxyethylamino) -5,8°7.
8-tetrahydro-I H-pyrazolo[4,3-bl quinoline (E5) 9-chloro-5, fi, 7,8-tetrahydro-I H
-pyrazolo(4,3-b )quinoline (2,45 g.

0、 f)12モル)及びエタノールアミン(2,2m
/。
0, f) 12 mol) and ethanolamine (2,2 m
/.

0.03f1モル)を24時間乾燥キシレン(25d)
中で還流下加熱した。溶媒を留去しそして残渣を水/メ
タノールに溶解した。溶液のpH′fr1.4酸ナトリ
ウム溶液の添加により9に調節した。形成した沈でんを
沖去し水洗し乾燥しそして酢酸エチルにより再結晶して
ベージュ色の固体(0,55g。
xylene (25d) dried for 24 hours
The mixture was heated under reflux. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in water/methanol. The pH'of the solution was adjusted to 1.9 by addition of sodium 4 acid solution. The precipitate formed was removed, washed with water, dried and recrystallized from ethyl acetate to yield a beige solid (0.55 g).

20係)として表題化合物を得た。The title compound was obtained as Section 20).

融点205〜210℃ 実測値: C,62,05:H,6゜95:N、24.
00係Cl2H16N40  としてC,62,05:
H,6,95:N、24.10係δ(DMSOda) 
: x、6n−t、9o (4H,m) 2.40−2.9(1(4H,m) a、5o−a、9o(4H,m) 5.35−5.6(1(lH,rn) s、nn(tH,s) 実施例6 9−インブチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−IT−1−ピラゾロ[4,3−b )キノリン(E6
)9−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−IH−
ピラゾロ[4,3−b ]キノリン(4,90!?。
Melting point 205-210°C Actual value: C, 62,05:H, 6°95:N, 24.
C, 62, 05 as 00 Cl2H16N40:
H, 6, 95:N, 24.10 coefficient δ (DMSOda)
: x, 6n-t, 9o (4H, m) 2.40-2.9 (1 (4H, m) a, 5o-a, 9o (4H, m) 5.35-5.6 (1 (lH) , rn) s, nn (tH, s) Example 6 9-Inbutylamino-5,6,7,8-tetrahydro-IT-1-pyrazolo[4,3-b)quinoline (E6
)9-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-IH-
Pyrazolo[4,3-b]quinoline (4,90!?.

0.024モル)及びイソブチルアミン(11,7me
O,1,18モル)を6日間乾燥キシレン(50ml 
)中で窒素下還流して加熱した。溶液を濃縮して乾固さ
せ残渣を水/メタノールに溶解しそして溶液を10%炭
酸ナトリウム溶液の添加によりpH9〜lOに調節した
。沈でんを戸去し水洗し乾燥しそして酢酸エチルにより
再結晶してベージュ色の固体(0,859,15係)と
して表題化合物を得た。
0.024 mol) and isobutylamine (11,7 me
O, 1.18 mol) was dissolved in dry xylene (50 ml) for 6 days.
) under nitrogen at reflux. The solution was concentrated to dryness, the residue was dissolved in water/methanol and the solution was adjusted to pH 9-10 by addition of 10% sodium carbonate solution. The precipitate was removed, washed with water, dried, and recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound as a beige solid (0.859.15).

融点124 ml 27 ’C。Melting point 124 ml 27'C.

実測値: C,fi8.45:T−1,8,55:N、
22.80係Cl4I42ON4としてC,68,80
SH,8,25SN、22.95%δ(CDCes):
  1.05(6H,d、J=8Hz)1.85−2.
00(5B、m) 2、’50−2.55 (21−1、m)2.95−3
.(10(2Hsm) 3.55−3.60(2H,m) 4.10−4.20(lH,m) 8.0R(IH,s) 実測された質量= 244 、1688 、Cl4H2
0N4として244.1881゜ 実施例7 8−(2−ヒドロキシエチルアミノ) −5,6,7−
ドリヒドローIH−シクロペンタ[b)ピラゾロ[3,
4−e )ピリジン(E7) 表題化合物を実施例5の方法を用いて8−クロロ−5,
8,7−トリヒドロ−IH−シクロペンタ〔1)]ピラ
ゾロC3+4− e )ビリジ> (3,n 9jO,
016モル)から製造した。生成物を酢酸エチル/メタ
ノールから再結晶してベージュ色の固体(1,27g、
38φ)f得た。
Actual value: C, fi8.45:T-1,8,55:N,
C, 68, 80 as 22.80 Cl4I42ON4
SH, 8,25SN, 22.95% δ (CDCes):
1.05 (6H, d, J=8Hz) 1.85-2.
00 (5B, m) 2, '50-2.55 (21-1, m) 2.95-3
.. (10(2Hsm) 3.55-3.60(2H,m) 4.10-4.20(lH,m) 8.0R(IH,s) Measured mass = 244, 1688, Cl4H2
244.1881° as 0N4 Example 7 8-(2-hydroxyethylamino) -5,6,7-
dolihydro IH-cyclopenta[b) pyrazolo[3,
4-e) Pyridine (E7) The title compound was prepared using the method of Example 5 as 8-chloro-5,
8,7-trihydro-IH-cyclopenta[1)]pyrazoloC3+4- e) viridi> (3,n 9jO,
016 mol). The product was recrystallized from ethyl acetate/methanol to give a beige solid (1.27 g,
38φ) f was obtained.

融点232〜235℃。Melting point 232-235°C.

δ(DMSOda) : 1.90−2.10 (2H
,m)2.70−2.95(4FLm) 3.50−3.75(4H,rn) 5.80−5.95(IT(、m) 7.90(1,H,5) 12.75(IH,br 8 ) 実測された質量= 218.1168.Co[−114
N40として218.、Li2Q。
δ(DMSOda): 1.90-2.10 (2H
, m) 2.70-2.95 (4FLm) 3.50-3.75 (4H, rn) 5.80-5.95 (IT(, m) 7.90 (1, H, 5) 12. 75 (IH, br 8 ) Measured mass = 218.1168.Co[-114
218 as N40. , Li2Q.

実姉例8 8−インブチルアミノ−5,fi、7−ドリヒドローI
H−シクロペンタ[b)ピラゾロ(3,4−b )ピリ
ジン〔E8) 乾燥キシレン(90ml )中の8−クロロ−5,6゜
7−ドリヒドローIH−シクロペンタ〔b〕ピラゾロC
3,4,−e)ピリジン(2,70P 、 O,n l
 4モル)及びイソブチルアミン(17tJl 、 0
.17モル)の溶液を44時間約2. Lゆ/crl 
(30psi )及び150℃で次にさらに45時間約
2.8 kg/ cdt (40psi )及び175
℃で加圧容器中で加熱した。溶液を蒸発させて乾固しそ
して残渣を水/メタノールに溶解した。溶液のpHf 
10 %炭酸”ナトリウム溶液の添加により9〜lOに
調節し次にクロロホルムにより抽出した。有機抽出物を
塩水により洗い乾燥(MgS04)シ蒸発乾固させた。
Actual sister example 8 8-inbutylamino-5,fi,7-dolihydro I
H-cyclopenta[b) pyrazolo(3,4-b)pyridine[E8] 8-chloro-5,6°7-dolihydro IH-cyclopenta[b]pyrazolo C in dry xylene (90 ml)
3,4,-e) Pyridine (2,70P, O,nl
4 mol) and isobutylamine (17 tJl, 0
.. 2.17 mol) solution for 44 hours. Lyu/crl
(30psi) and 150°C for an additional 45 hours at approximately 2.8 kg/cdt (40psi) and 175
Heated in a pressurized vessel at °C. The solution was evaporated to dryness and the residue was dissolved in water/methanol. pHf of solution
The concentration was adjusted to 9-10 by addition of 10% sodium carbonate solution and then extracted with chloroform. The organic extracts were washed with brine, dried (MgSO4) and evaporated to dryness.

生成物を20係メタノール/酢酸エチルにより溶離する
塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィにより精製し
た。表題化合物を酢酸エチルによる再結晶後ベージュ色
の固体(1,、209、37%)として得た。
The product was purified by column chromatography on basic alumina, eluting with 20% methanol/ethyl acetate. The title compound was obtained as a beige solid (1,209,37%) after recrystallization from ethyl acetate.

融点148〜150℃6 δ(CDCN3):  0.92(38,d、J=8H
z)1、、fl O−2,00(IH,rn)2、Oo
 −2,35(2n、m) 2.8 +1−3.15 (4H,m)3.30−3.
55 (2F−1、m)5.35−5.fl O(IH
,m) 8.00(IH,5) 10.0n(IH,brs) 実測された質量= 23011532 、0,3H,8
N4として230.1523゜ 実施例9 6−アミノメチル−7−ブロビルーIH−ピラゾロ[4
,3−b )ピリジン(E9)エタノールc i o 
oy)及びエタノール性塩化水素(2,d)中の7−ア
リルアミノ−6−シアノ−IH−ピラゾロC4,3−b
 )ピリジン(E2゜487 m’j 、 2.4 m
モル)の溶液を48時間40°C及び大気圧で氷炭上の
10係パラジウム(200mL2)上で水素化した。触
媒を戸去しそして溶液を真空中で蒸発させた。得られた
固体を水(15d)に溶解し溶液を10%炭酸ナトリウ
ム溶液によりpH3へ調節した。酢酸エチルによる洗滌
復水溶液を2日間4℃で冷却した。白色の固体が分離し
涙去しそして乾燥して表題化合物(1857ng、 3
7係)を得た。
Melting point 148-150°C 6 δ (CDCN3): 0.92 (38, d, J=8H
z)1,,fl O-2,00(IH,rn)2,Oo
-2,35 (2n, m) 2.8 +1-3.15 (4H, m) 3.30-3.
55 (2F-1, m) 5.35-5. fl O(IH
, m) 8.00 (IH, 5) 10.0 n (IH, brs) Actual mass = 23011532 , 0,3H,8
230.1523° as N4 Example 9 6-aminomethyl-7-broby-IH-pyrazolo[4
,3-b) Pyridine (E9) ethanol cio
oy) and 7-allylamino-6-cyano-IH-pyrazoloC4,3-b in ethanolic hydrogen chloride (2,d)
) Pyridine (E2゜487 m'j, 2.4 m
A solution of 10% palladium (200 mL) on ice charcoal was hydrogenated for 48 hours at 40° C. and atmospheric pressure. The catalyst was removed and the solution was evaporated in vacuo. The resulting solid was dissolved in water (15d) and the solution was adjusted to pH 3 with 10% sodium carbonate solution. The condensate solution washed with ethyl acetate was cooled at 4° C. for 2 days. A white solid separated, was removed and dried to give the title compound (1857 ng, 3
Section 7) was obtained.

融点97〜100゛C8 δ(DM’SOda) : 1.0(3)1. t、J
=6)1z)1.65(2H,m) 3.7(2H,t、J=7Hz) 3.8−4.3(3H,m) 6.85 (T8 、 br s +D20と交換)7
.4 (THI br s * D20と交換)7.9
5(N−]、s) 8.1(IH,s) M+、実測値: 205.1323.C,、H,5N6
として205゜1327゜ 実施例10 6−アセチル−7−アリルアミノ−I H−ピラン0 
(4,3−b )ピリジ:/(EIO)アリルアミン(
5y)中の6−アセチル−7−クロロ−1’[(−ピラ
ゾロ[4,3−b ]ピリジン(D I 5 、340
 m’i 、1.7 mモル)の溶液’f16時間室温
で攪拌した。過剰のアリルアミンを真空上除去し残渣を
水性メタノールに溶解した。溶液を10%炭酸ナトリウ
ム溶液によりpH8へ調節し酢酸エチル(4X5[1d
)により抽出した。抽出物を塩水(50d)により洗−
乾燥(Mg5O4) ’L。
Melting point 97-100゛C8 δ (DM'SOda): 1.0 (3) 1. t, J
=6) 1z) 1.65 (2H, m) 3.7 (2H, t, J = 7Hz) 3.8-4.3 (3H, m) 6.85 (Replace with T8, br s +D20) 7
.. 4 (THI br s * Replaced with D20) 7.9
5 (N-], s) 8.1 (IH, s) M+, actual value: 205.1323. C,,H,5N6
as 205° 1327° Example 10 6-acetyl-7-allylamino-I H-pyran 0
(4,3-b)pyridi:/(EIO)allylamine(
6-acetyl-7-chloro-1'[(-pyrazolo[4,3-b]pyridine (DI5, 340
m'i, 1.7 mmol) was stirred at room temperature for 16 hours. Excess allylamine was removed in vacuo and the residue was dissolved in aqueous methanol. The solution was adjusted to pH 8 with 10% sodium carbonate solution and diluted with ethyl acetate (4X5[1d
) was extracted. Wash the extract with brine (50d)
Dry (Mg5O4)'L.

真空下蒸発させて粘稠な固体を得た。これを酢酸エチル
/エタノールより結晶して表題化合物C280m9.7
5幅)を得た。
Evaporation under vacuum gave a sticky solid. This was crystallized from ethyl acetate/ethanol to give the title compound C280m9.7
5 width) was obtained.

融点211〜213℃。Melting point: 211-213°C.

実測値: C+ 60.49 :T’l + 5.81
 :N * 25.55 、C’BH12N40として
C,81,lO:H,5,59:N、25.91係。
Actual value: C+ 60.49: T'l + 5.81
:N*25.55, C'BH12N40 as C,81,1O:H,5,59:N,25.91 section.

δ(CDC6s)  : 2.70(3H,s)4.7
0(2H,m) 5.2−5.55(2H,m) 5.85−6.40(IT(+m) 6.95 (IH,br s ) 8.25(lH,s、) 8.85 (IH,s ) 〔効果〕 薬耶学上のデータ 本発明の代表的々化合物を下記の如く種々の関連のある
疾患についてテストした。
δ (CDC6s): 2.70 (3H, s) 4.7
0 (2H, m) 5.2-5.55 (2H, m) 5.85-6.40 (IT (+m) 6.95 (IH, br s ) 8.25 (lH, s,) 8. 85 (IH,s) [Efficacy] Pharmacological Data Representative compounds of the present invention were tested on various related diseases as described below.

α)マウス・カンサリジン(cautharidin 
)スクリーン化合物をケー・エフ・スウイングル、エム
・ジエー・ライター、ディ拳エッチ・シュワルツミラー
(K、F、Swingee*M、J、R,eiter、
D、H,Schwartzmi−(lller ) r
アーク・インド・ファーマコジン(Arch、Int、
Pharmacodyn) J (1981) 、 2
54 e168〜176  の変法のカンサリジン・マ
ウスの耳スクリーンについて局所抗炎症活性をテストし
た。
α) Mouse cantharidin
)Screen compound by K.F.Swingle,M.G.Reiter,D.K.Schwartzmiller(K.F.Swingee*M.J.R.Eiter,
D. H. Schwartzmi-(ller)r
Arch, Int.
Pharmacodyn) J (1981), 2
A modified cantharidin mouse ear screen of 54 e168-176 was tested for local anti-inflammatory activity.

(a)  25μsのカンサリジン(zOμgのTHF
 / Me o H中)″f両方の耳に適用した。同一
の溶媒中の化合物を同時に左耳のみに適用した。耳をカ
ンケリジン適用24時間後に計量した。急性の炎症膨張
の阻害係は同様なコントロールに対する右耳(カンサリ
ジンのみ)のN量の増大の割合として溶媒で処理された
負のコントロールと比べた左耳(カンサリジン・プラス
ψ化合物)の重量の増加に関するO 化合物   投与量   阻害率 実施例Nα   (μ9/耳)    (循)1   
  5 n 0    95“75     500 
   91””76     500    97“1
18     500    97°1 9     500    91”” +餐簀P<0.001 (2)  ラットにおけるカラギーニン誘導胸膜炎単球
蓄積のこのモデルはアール−ビンガ−、ジエー・エフ・
トラウ、ジエー・エル争セルフ、エフ・ニー、ボニルカ
ー(R+Vinegar+、T+F+Traux。
(a) 25μs canthalizin (zOμg THF
The compound in the same solvent was applied simultaneously to the left ear only. Ears were weighed 24 hours after application of kanchelidin. Inhibition of acute inflammatory swelling O Compound Dose Inhibition Percentage Example Nα for the increase in weight of the left ear (canthalizin plus ψ compound) compared to the vehicle-treated negative control as a percentage of the increase in the amount of N in the right ear (canthalizin only) relative to the control (μ9/ear) (circulation) 1
5 n 0 95 “75 500
91""76 500 97"1
18 500 97°1 9 500 91"" + Sac P<0.001 (2) This model of carrageenin-induced pleuritic monocyte accumulation in rats was developed by R. Binger, G.F.
Trau, G.L. Self, F.N., Bonilcar (R+Vinegar+, T+F+Traux.

J、L、Se/ph、F、A。Voeeker ) r
フエデレーション・プロシーディンゲス(:Feder
ation Proceedings)J41.258
8〜2595(1982)の方法に基ぐ。
J, L, Se/ph, F, A. Voeeker ) r
Federation Proceedings (:Feder)
ation Proceedings) J41.258
8-2595 (1982).

生理食塩水中のλ−カラギーニン〔ビスカリン(Vis
carin ) 402 )の2.0係溶i0.2rn
lffi麻酔をかけたラット(体重約175〜20Q&
)の胸肉に注射した。化合物をカラギーニン1時間前、
24及び48時間後に投与した。カラギーニン注射72
時間後にEDTA m液(0,9%生理食塩水100葱
中の59のEDTAに325ηのフェノールレッドを加
えさらに生バ食塩水を加えて16とする) 4.0 m
l ’j(動物を殺した後に胎内に注射(2滲出物をグ
イアフラムを通1〜で針で除めた。滲出物の容jt?注
射されたフェノールレッドの希釈から計算し分光スペク
トル(5ROnm)i用いて求めそして細胞含#をDN
A定量〔ニー・カーステン。
λ-Carrageenin [Viscarin (Vis) in physiological saline
carin) 402)'s 2.0 melt i0.2rn
lffi anesthetized rats (weighing approximately 175-20Q&
) was injected into the breast meat. compound 1 hour before carrageenin,
Administered 24 and 48 hours later. Carrageenin injection 72
After an hour, EDTA m solution (add 325η of phenol red to 59 EDTA in 0.9% physiological saline and 100 green onions, and then add raw barley saline to make 16) 4.0 m
l'j (Injected into the womb after killing the animal (2) The exudate was removed with a needle through Guiaflam. Volume of exudate jt? Spectral spectrum (5ROnm) calculated from the dilution of the injected phenol red. i and cell content #DN
A Quantitative [née Carsten.

ニー〇ホーレンベル力−(U、1carsten+A、
Wo/gen−berger ) rアナ/L−バイオ
ヘム(Anad、Biochem、 )j77.4f1
4〜47M1.1977)により測定シタ。
Knee 〇Hollenbell force - (U, 1carsten + A,
Wo/gen-berger) rana/L-Biohem (Anad, Biochem, )j77.4f1
4-47M1.1977).

25 ml) / ki7 p、Ooの投与量の実施例
5の化合物はコントロールに比較してDNA含蓋の31
係抑制及び滲出物容量の36係抑制を示した。
The compound of Example 5 at a dose of 25 ml)/ki7 p, Oo decreased the amount of DNA-containing 31
36% reduction in exudate volume.

(p<0.ns)。(p<0.ns).

(3)マウス拳オキサシロン・スクリーン化合物をデー
トリツヒ、ヘス(Dietrich、)less)〔「
インド・アーク・アレルギー(Int、Arch。
(3) Mouse fist oxacilone screen compound Dietrich, Hess (less)
Indian Arc Allergy (Int, Arch.

Aeeergy ) 38 、248 (1970) 
)の変法によりオキサシロンに感作したマウスを用いる
スクリーンで局所抗炎症活性についてテストした。
Aeeergy) 38, 248 (1970)
) was tested for local anti-inflammatory activity in a screen using mice sensitized to oxacilone.

マウスを腹部の毛をそった部分についてオキサシロン(
20μeOEtOH中の2■)により感作させた。5日
後動物の右耳にlOμeのTFIF / MeO)](
1:1v/v )qつけ同一溶媒中のテスト化合物を左
耳につけた。1時間後動物全それぞれの耳に定した。炎
症膨張の抑制係は同様なコントロールに対する右耳(T
HF / MeOT(中のオキサシロンのみ)の重量の
増加の割合として未処理の負のコントロールと比べる左
耳(THF / Me OH中のオキサシロン・プラス
・化合物)の重量の増加に関する。
Oxacylone (
Sensitization was carried out with 2■) in 20 μe OEtOH. After 5 days, inject 10 μe of TFIF/MeO into the right ear of the animal.
A test compound in the same solvent was applied to the left ear using a 1:1 v/v solution. One hour later, all animals were placed in each ear. The suppressor of inflammatory swelling was found in the right ear (T) relative to similar controls.
Regarding the weight increase of the left ear (oxacilone plus compound in THF/Me OH) compared to the untreated negative control as a percentage of the weight increase of HF/MeOT (oxacilone only in THF/MeOT).

化合物    投与量    抑制係 8     200    49” 口P(0,01餐++p (0,001上述のテストに
おいて毒性は例示した化合物について認められなかった
Compound Dosage Inhibitor 8 200 49'' Mouth P (0,01 Meal + +p (0,001) No toxicity was observed for the exemplified compounds in the tests described above.

代理人 弁理士 秋 沢 政 光 他1名Agent Patent Attorney Masaaki Akizawa 1 other person

Claims (24)

【特許請求の範囲】[Claims] (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中XはNR(式中R_は水素、C_1_〜_6アル
キル又はR_3について下記に規定した基である):酸
素;硫黄;SO;又はSO_2であり; R_1は水素又はC_1_〜_6アルキルであり; そしてR_2はCN、CR_5R_6Y(式中R_5及
びR_6は独立して水素及びC_1_〜_4アルキルか
ら選ばれそしてYは水素、OR_7又はSR_7(式中
R_7は水素、C_1_〜_4アルキル又はC_2_〜
_4アルカノイルである)及びNR_8R_9(式中R
_8及びR_9は独立して水素、C_1_〜_4アルキ
ル、C_2_〜_4アルケニル又はC_2_〜_4アル
カノイル又は一緒になつてC_4_〜_6ポリメチレン
である)から選ばれる)又はCOR_1_0(式中R_
1_0はC_1_〜_4アルキルである)であり、ただ
しR_1が水素のときYは水素以外のものであり、 又は R_2は水素、C_1_〜_6アルキルであるか又はハ
ロゲン、CF_3、C_1_〜_4アルコキシ又はC_
1_〜_4アルキルにより置換されていてもよいフェニ
ルでありそしてR_1は前記のR_2について規定した
CN、CR_5R_6Y又はCOR_1_0であるか;
又は R_1及びR_2は一緒になつてC_1〜C_4アルキ
ルにより置換されていてもよいC_3〜C_6ポリメチ
レンを形成し; R_3はその何れもがヒドロキシ、C_1_〜_4アル
コキシ、チオール、C_1_〜_4アルキルチオ又はN
R_1_1R_1_2(式中R_1_1及びR_1_2
は独立して水素、C_1_〜_6アルキル又はC_2_
〜_7アルカノイル又は一緒になつてC_3_〜_6ポ
リメチレンである)により置換されていてもよいC_1
〜_1_0アルキル又はC_3〜_1_0シクロアルキ
ルであるか; 又はC_2_〜_1_0アルケニルであるか; 又は1個又は2個のハロゲン、CF_3、C_1_〜_
4アルコキシ、C_1_〜_4アルキル、ヒドロキシ、
ニトロ、シアノ、C_1_〜_1_0アシルオキシ、N
R_1_3R_1_4(式中R_1_3及びR_1_4
は独立して水素、C_1_〜_6アルキル、C_2_〜
_7アルカノイル又はC_1_〜_6アルキルスルホニ
ルから選ばれる)又はCOR_1_5(式中R_1_5
はヒドロキシ、C_1_〜_6アルコキシである)によ
り置換されていてもよいフェニルであるか; 又はNR_1_6R_1_7(式中R_1_6及びR_
1_7は独立して水素又はC_1_〜_6アルキルから
選ばれる)であるか;又はRと一緒になつてC_4_〜
_6ポリメチレンであり;そして R_4は水素;又はC_1_〜_4アルキルであるか又
は1個又は2個のハロゲン、CF_3、C_1_〜_4
アルコキシ又はC_1_〜_4アルキルによりフェニル
環において置換されていてもよいベンジルでありそして
窒素原子1又は2に結合している〕 の化合物。
(1) Formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, ; sulfur; SO; or SO_2; R_1 is hydrogen or C_1_-_6 alkyl; and R_2 is CN, CR_5R_6Y, where R_5 and R_6 are independently selected from hydrogen and C_1_-_4 alkyl and Y is hydrogen , OR_7 or SR_7 (wherein R_7 is hydrogen, C_1_~_4 alkyl or C_2_~
_4 alkanoyl) and NR_8R_9 (wherein R
_8 and R_9 are independently selected from hydrogen, C_1__4 alkyl, C_2___4 alkenyl or C_2__4_4 alkanoyl or together are C_4__6 polymethylene) or COR_1_0 (wherein R_
or R_2 is hydrogen, C_1_-_6 alkyl, or halogen, CF_3, C_1_-_4 alkoxy or C_
is phenyl optionally substituted by 1_-_4 alkyl and R_1 is CN, CR_5R_6Y or COR_1_0 as defined for R_2 above;
or R_1 and R_2 together form C_3-C_6 polymethylene optionally substituted by C_1-C_4 alkyl; R_3 is either hydroxy, C_1_-_4 alkoxy, thiol, C_1_-_4 alkylthio or N
R_1_1R_1_2 (R_1_1 and R_1_2 in the formula
are independently hydrogen, C_1_-_6 alkyl or C_2_
C_1 optionally substituted by ~_7 alkanoyl or together with C_3_-_6 polymethylene)
~_1_0 alkyl or C_3_1_0 cycloalkyl; or C_2__1_0 alkenyl; or one or two halogens, CF_3, C_1_-_
4 alkoxy, C_1_~_4 alkyl, hydroxy,
Nitro, cyano, C_1_~_1_0 acyloxy, N
R_1_3R_1_4 (R_1_3 and R_1_4 in the formula
are independently hydrogen, C_1_~_6 alkyl, C_2_~
_7 alkanoyl or C_1_-_6 alkylsulfonyl) or COR_1_5 (in the formula R_1_5
or NR_1_6R_1_7 (wherein R_1_6 and R_
1_7 is independently selected from hydrogen or C_1_-_6 alkyl); or together with R, C_4_-
_6 polymethylene; and R_4 is hydrogen; or C_1_-_4 alkyl or one or two halogens, CF_3, C_1_-_4
benzyl optionally substituted on the phenyl ring by alkoxy or C_1_-_4 alkyl and attached to one or two nitrogen atoms.
(2)XがNR(式中Rは水素、メチル、エチル、n−
及びイソ−プロピルである);酸素又は硫黄である特許
請求の範囲第(1)項記載の化合物。
(2) X is NR (wherein R is hydrogen, methyl, ethyl, n-
and iso-propyl); oxygen or sulfur.
(3)R_1及びR_2が水素、メチル、エチル、n−
及びイソ−プロピル、アミノメチル、N置換アミノメチ
ル及びアセトアミドメチルから選ばれるか又は一緒にな
つてC_3又はC_4ポリメチレンを形成する特許請求
の範囲第(1)又は(2)項記載の化合物。
(3) R_1 and R_2 are hydrogen, methyl, ethyl, n-
and iso-propyl, aminomethyl, N-substituted aminomethyl and acetamidomethyl or taken together to form a C_3 or C_4 polymethylene.
(4)R_3がメチル、エチル、n−及びイソ−プロピ
ル、n−、イソ−、二級−及び三級−ブチル、n−ペン
チル、(CH_2)nCH_3(式中nは4〜7である
)又はシクロヘキシル(これらの基はメチル、エチル及
び/又はヒドロキシ、メトキシ、n−又はイソ−プロポ
キシ、チオール、メチルチオ、又は1個又は2個のメチ
ル又はアセチル基により置換されていてもよいアミノに
より又はC_4又はC_5ポリメチレンにより置換され
ていてもよい)であるか;又はビニル、プロプ−1−エ
ニル、プロプ−2−エニル、1−メチルビニル、ブト−
1−エニル、ブト−2−エニル、ブト−3−エニル、1
−メチレンプロピル、1−メチルプロプ−1−エニルそ
して1−メチルプロプ−2−エニルであつて立体異性が
存在するときそれらのE及びZ型であるか;又は1個又
は2個の塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、n−及びイ
ソ−フロポキシ、メチル、エチル、n−及びイソ−プロ
ピル、n−イソ一、二級−及び三級−ブチル、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、アセトキシ、プロピオニルオキシ
、ベンジルオキシ、NR_1_3^1R_1_4^1(
式中R_1_3^1及びR_1_4^1は独立して水素
、メチル、エチル、n−及びイソ−プロピル、アセチル
、プロピオニル、メチルスルホニル及びエチルスルホニ
ルから選ばれる)又はCOR_1_5^1(式中R_1
_5^1はヒドロキシ、メトキシ、エトキシである)に
より置換されていてもよいフェニルであるか;又はNR
_1_6^1R_1_7^1(式中R_1_6^1及び
R_1_7^1は独立して水素、メチル、n−及びイソ
−プロピルから選ばれる)である特許請求の範囲第(1
)〜(3)項の何れか一つの項記載の化合物。
(4) R_3 is methyl, ethyl, n- and iso-propyl, n-, iso-, secondary- and tertiary-butyl, n-pentyl, (CH_2)nCH_3 (wherein n is 4 to 7) or cyclohexyl (these groups may be substituted by methyl, ethyl and/or hydroxy, methoxy, n- or iso-propoxy, thiol, methylthio, or by amino which may be substituted by one or two methyl or acetyl groups or by C_4 or C_5 polymethylene); or vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 1-methylvinyl, but-
1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 1
- methylenepropyl, 1-methylprop-1-enyl and 1-methylprop-2-enyl in their E and Z forms when stereoisomerism exists; or one or two chlorine, bromine, methoxy , ethoxy, n- and iso-fropoxy, methyl, ethyl, n- and iso-propyl, n-iso-mono-, sec- and tertiary-butyl, hydroxy, nitro, cyano, acetoxy, propionyloxy, benzyloxy, NR_1_3 ^1R_1_4^1(
where R_1_3^1 and R_1_4^1 are independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, n- and iso-propyl, acetyl, propionyl, methylsulfonyl and ethylsulfonyl) or COR_1_5^1 (wherein R_1
_5^1 is phenyl optionally substituted with hydroxy, methoxy, ethoxy; or NR
Claim No.
) to (3).
(5)R_3はイソ−ブチル、n−ブチル、n−ペンチ
ル、アリル又はプロプ−2−エニル、2−メチルアリル
、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2
−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル
、3−ジエチルアミノプロピル、フェニル及び3−又は
4−位において1個のヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カ
ルボキシ、t−ブチル又はエトキシカルボニルにより置
換されたフェニルから選ばれる特許請求の範囲第(4)
項記載の化合物。
(5) R_3 is iso-butyl, n-butyl, n-pentyl, allyl or prop-2-enyl, 2-methylallyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2
- selected from dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 3-diethylaminopropyl, phenyl and phenyl substituted in the 3- or 4-position by one hydroxy, nitro, cyano, carboxy, t-butyl or ethoxycarbonyl Claim No. (4)
Compounds described in Section.
(6)R_4は水素、メチル、エチル、n−及びイソ−
プロピル及びベンジルから選ばれる特許請求の範囲第(
1)〜(5)項の何れか一つの項記載の化合物。
(6) R_4 is hydrogen, methyl, ethyl, n- and iso-
Claim No. selected from propyl and benzyl (
A compound described in any one of items 1) to (5).
(7)R_4は水素又は2−メチルである特許請求の範
囲第(6)項記載の化合物。
(7) The compound according to claim (6), wherein R_4 is hydrogen or 2-methyl.
(8)R_1は水素又はC_1_〜_6アルキルであり
;そしてR_2はCN、CR_5R_6Y′(式中Y′
はOR_7、SR_7又はNR_8R_9又はCOR_
1_0である)であるか;又はR_2はR_1について
規定された通りであるか又は式( I )について規定さ
れた通り置換されていてもよいフェニルであり;そして
R_1はCN、CR_5R_6Y又はCOR_1_0で
あり;そしてY、R_5、R_6、R_7、R_8、R
_9、R_1_0及び残りの置換基は式( I )で規定
した通りである特許請求の範囲第(1)項記載の化合物
(8) R_1 is hydrogen or C_1_-_6 alkyl; and R_2 is CN, CR_5R_6Y' (in the formula Y'
is OR_7, SR_7 or NR_8R_9 or COR_
or R_2 is phenyl as defined for R_1 or optionally substituted as defined for formula (I); and R_1 is CN, CR_5R_6Y or COR_1_0 ; and Y, R_5, R_6, R_7, R_8, R
The compound according to claim (1), wherein _9, R_1_0 and the remaining substituents are as defined in formula (I).
(9)R_1は水素であつてR_2はCN、COR_1
_0又はCR_5R_6Y′であるか又はR_1はCN
、COR_1_0又はCR_5R_6YであつてR_2
は水素であり、そして残りの置換基は式( I )で規定
した通りである特許請求の範囲第(1)項記載の化合物
(9) R_1 is hydrogen, R_2 is CN, COR_1
_0 or CR_5R_6Y' or R_1 is CN
, COR_1_0 or CR_5R_6Y and R_2
is hydrogen and the remaining substituents are as defined in formula (I).
(10)式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中R_1^1はCN、COR_1_0又はCR_5
R_6Yであり、R′は水素又はメチルであり、R_4
^1は水素又は2−メチルでありそしてR_3は式(
I )において規定した通りである) の特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。
(10) Formula (III) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(III) (In the formula, R_1^1 is CN, COR_1_0 or CR_5
R_6Y, R' is hydrogen or methyl, R_4
^1 is hydrogen or 2-methyl and R_3 has the formula (
The compound according to claim (1) (as defined in I).
(11)式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中R_1_8は水素、塩素、臭素、メトキシ、エト
キシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、エトキシカ
ルボニル、ニトロ又はt−ブチルから選ばれる) の特許請求の範囲第(10)項記載の化合物。
(11) Formula (IV) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (IV) (In the formula, R_1_8 is hydrogen, chlorine, bromine, methoxy, ethoxy, hydroxy, cyano, carboxyl, ethoxycarbonyl, nitro, or t-butyl. Compounds according to claim (10) of (selected).
(12)式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中R_3^1はn−ブチル、イソ−ブチル、アリル
、2−ヒドロキシエチル、3−ジメチルアミノプロピル
又は3−ジエチルアミノプロピルでありそしてR_1^
1及びR_4^1は式(III)において規定した通りで
ある) の特許請求の範囲第(10)項記載の化合物。
(12) Formula (V) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(V) (In the formula, R_3^1 is n-butyl, iso-butyl, allyl, 2-hydroxyethyl, 3-dimethylaminopropyl, or 3- Diethylaminopropyl and R_1^
1 and R_4^1 are as defined in formula (III).) The compound according to claim (10).
(13)式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中R_2^1は規定された通りのCN、CR_5R
_6Y′又はCOR_1_0でありそして残りの置換基
は式(III)において規定した通りである) の特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。
(13) Formula (VI) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (VI) (In the formula, R_2^1 is CN as specified, CR_5R
_6Y' or COR_1_0 and the remaining substituents are as defined in formula (III).
(14)式(VII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) (式中R_3^1及びR_4^1は式(V)において規
定した通りでありそしてR_2^1は式(VI)において
規定した通りである) の特許請求の範囲第(13)項記載の化合物。
(14) Formula (VII) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (VII) (In the formula, R_3^1 and R_4^1 are as specified in formula (V), and R_2^1 is the formula (VI) The compound according to claim (13), which is as defined in .
(15)式(VIII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) (式中X^1は酸素又は硫黄でありそしてR_1^1、
R_3及びR_4^1は式(III)について規定した通
りである)の特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。
(15) Formula (VIII) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(VIII) (In the formula, X^1 is oxygen or sulfur, and R_1^1,
A compound according to claim (1), wherein R_3 and R_4^1 are as defined for formula (III).
(16)式(IX) ▲数式、化学式、表等があります▼(IX) (式中nは3〜8でありそしてR_1_9は水素又はC
_1_〜_4アルキルでありそしてX、R_3及びR_
4は式( I )について規定した通りである) の特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。
(16) Formula (IX) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(IX) (In the formula, n is 3 to 8 and R_1_9 is hydrogen or C
_1_-_4 alkyl and X, R_3 and R_
4 is as defined for formula (I).) The compound according to claim (1).
(17)式(X) ▲数式、化学式、表等があります▼(X) (式中R_3^1及びR_4^1は式(V)について規
定した通りでありそしてmは1又は2である) の特許請求の範囲第(16)項記載の化合物。
(17) Formula (X) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(X) (In the formula, R_3^1 and R_4^1 are as specified for formula (V), and m is 1 or 2) The compound according to claim (16).
(18)化合物が 7−n−ブチルアミノ−6−メチル−1H−ピラゾロ〔
4,3−b〕ピリジン、 7−アリルアミノ−6−シアノ−1H−ピラゾロ〔4,
3−b〕ピリジン、 7−アリルアミノ−6−ヒドロキシメチル−2−メチル
−2H−ピラゾロ〔4,3−b〕ピリジン、7−アリル
アミノ−6−ヒドロキシメチル−1H−ピラゾロ〔4,
3−b〕ピリジン、 9−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ〔4,3−b〕キノロ
ン、 9−イソブチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1H−ピラゾロ〔4,3−b〕キノロン、8−(2−
ヒドロキシエチルアミノ)−5,6,7−トリヒドロ−
1H−シクロペンタ〔b〕−ピラゾロ〔3,4−e〕ピ
リジン、 8−イソブチルアミノ−5,6,7−トリヒドロ−1H
−シクロペンタ〔b〕ピラゾロ〔3,4−e〕ピリジン
、 6−アミノメチル−7−プロピル−1H−ピラゾロ〔4
,3−b〕ピリジン 又は 6−アセチル−7−アリルアミノ−1H−ピラゾロ〔4
,3−b〕ピリジン である特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。
(18) The compound is 7-n-butylamino-6-methyl-1H-pyrazolo [
4,3-b]pyridine, 7-allylamino-6-cyano-1H-pyrazolo[4,
3-b]pyridine, 7-allylamino-6-hydroxymethyl-2-methyl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridine, 7-allylamino-6-hydroxymethyl-1H-pyrazolo[4,
3-b] Pyridine, 9-(2-hydroxyethylamino)-5,6,7,8
-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-b]quinolone, 9-isobutylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-b]quinolone, 8-(2-
hydroxyethylamino)-5,6,7-trihydro-
1H-cyclopenta[b]-pyrazolo[3,4-e]pyridine, 8-isobutylamino-5,6,7-trihydro-1H
-cyclopenta[b]pyrazolo[3,4-e]pyridine, 6-aminomethyl-7-propyl-1H-pyrazolo[4
,3-b]pyridine or 6-acetyl-7-allylamino-1H-pyrazolo[4
, 3-b] The compound according to claim (1), which is pyridine.
(19)XがNR(式中Rは水素、C_1_〜_6アル
キル又はR_3について下記で規定される通りである)
;酸素、硫黄;SO;又はSO_2であり; R_1は水素又はC_1_〜_6アルキルであり; そしてR_2はCN、CR_5R_6Y〔式中R_5及
びR_6は独立して水素及びC_1_〜_4アルキルか
ら選ばれそしてYは水素、OR_7又はSR_7(式中
R_7は水素、C_1_〜_4アルキル又はC_2_〜
_4アルカノイルである)及びNR_8R_9(式中R
_8及びR_9は独立して水素、C_1_〜_4アルキ
ル、C_2_〜_4アルケニル又はC_2_〜_4アル
カノイルであるか又は一緒になつてC_4_〜_6ポリ
メチレンである)から選ばれる〕又はCOR_1_0(
式中R_1_0はC_1_〜_4アルキルである)であ
り; R_2は水素、C_1_〜_6アルキルであるか又はハ
ロゲン、CF_3、C_1_〜_4アルコキシ又はC_
1_〜_4アルキルにより置換されていてもよいフェニ
ルであり;そしてR_1は上記のR_2について規定し
たCN、CR_5R_6Y又はCOR_1_0であり; R_3は何れもヒドロキシ、C_1_〜_4アルコキシ
、チオール、C_1_〜_4アルキルチオ又はNR_1
_1R_1_2(式中R_1_1及びR_1_2は独立
して水素、C_1_〜_6アルキル又はC_2_〜_7
アルカノイルであるか又は一緒になつてC_3_〜_6
ポリメチレンである)により置換されていてもよいC_
1_〜_1_0アルキル又はC_3_〜_1_0シクロ
アルキルであるか;C_2_〜_1_0アルケニルであ
るか;又は1個又は2個のハロゲン、CF_3、C_1
_〜_4アルコキシ、C_1_〜_4アルキル、ヒドロ
キシ、ニトロ、シアノ、C_2_〜_1_0アシルオキ
シ、NR_1_3R_1_4(式中R_1_3及びR_
1_4は独立して水素、C_1_〜_6アルキル、C_
2_〜_7アルカノイル又はC_1_〜_6アルキルス
ルホニルから選ばれる)又はCOR_1_5(式中R_
1_5はヒドロキシ、C_1_〜_6アルコキシである
)により置換されていてもよいフェニルであるか;又は
NR_1_6R_1_7(式中R_1_6及びR_1_
7は独立して水素又はC_1_〜_6アルキルから選ば
れる)であるか;又はRと一緒になつてC_4_〜_6
ポリメチレンである)であり;そして R_4は水素;又はC_1_〜_4アルキルであるか又
は1個又は2個のハロゲン、CF_3、C_1_〜_4
アルコキシ又はC_1_〜_4アルキルによりフェニル
環において置換されていてもよいベンジルであつて窒素
原子1又は2に結合しており;ただしYはR_1が水素
のとき水素以外である特許請求の範囲第(1)項記載の
化合物。
(19) X is NR (wherein R is hydrogen, C_1_-_6 alkyl or as defined below for R_3)
; oxygen, sulfur; SO; or SO_2; R_1 is hydrogen or C_1_-_6 alkyl; and R_2 is CN, CR_5R_6Y [wherein R_5 and R_6 are independently selected from hydrogen and C_1_-_4 alkyl and Y is hydrogen, OR_7 or SR_7 (wherein R_7 is hydrogen, C_1_~_4 alkyl or C_2_~
_4 alkanoyl) and NR_8R_9 (wherein R
COR_1_0(
where R_1_0 is C_1___4 alkyl); R_2 is hydrogen, C_1___6 alkyl or halogen, CF_3, C_1___4 alkoxy or C_
is phenyl optionally substituted with 1_-_4 alkyl; and R_1 is CN, CR_5R_6Y, or COR_1_0 as defined for R_2 above; R_3 is hydroxy, C_1_-_4 alkoxy, thiol, C_1_-_4 alkylthio, or NR_1
_1R_1_2 (in the formula, R_1_1 and R_1_2 are independently hydrogen, C_1_-_6 alkyl, or C_2_-_7
Alkanoyl or together C_3_~_6
C_ which is optionally substituted by polymethylene)
1_-_1_0 alkyl or C_3_-_1_0 cycloalkyl; C_2_-_1_0 alkenyl; or 1 or 2 halogens, CF_3, C_1
___~_4 alkoxy, C_1_~_4 alkyl, hydroxy, nitro, cyano, C_2_~_1_0 acyloxy, NR_1_3R_1_4 (in the formula R_1_3 and R_
1_4 is independently hydrogen, C_1_ to_6 alkyl, C_
COR_1_5 (in which R_
1_5 is phenyl optionally substituted by hydroxy, C_1_ to_6 alkoxy; or NR_1_6R_1_7 (wherein R_1_6 and R_1_
7 is independently selected from hydrogen or C_1_-_6 alkyl); or together with R is C_4_-_6
and R_4 is hydrogen; or C_1_-_4 alkyl or one or two halogens, CF_3, C_1_-_4
benzyl optionally substituted on the phenyl ring by alkoxy or C_1_-_4 alkyl and bonded to nitrogen atom 1 or 2; provided that Y is other than hydrogen when R_1 is hydrogen; ) Compounds described in section 2.
(20)特許請求の範囲第(1)〜(19)項の何れか
一つの項記載の化合物の製薬上許容しうる塩又は溶媒和
物。
(20) A pharmaceutically acceptable salt or solvate of the compound described in any one of claims (1) to (19).
(21)特許請求の範囲第(1)〜(20)項の何れか
一つの項記載の化合物及び製薬上許容しうる担体よりな
る製薬組成物。
(21) A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims (1) to (20) and a pharmaceutically acceptable carrier.
(22)式(X I ) ▲数式、化学式、表等があります▼(X I ) (式中Qは脱離基であり、R_1′及びR_2′は式(
I )で規定されたR_1及びR_2又はそれに転換さ
れうる基でありそしてR_4′は式( I )に規定され
たR_4又はそれに転換されうる原子又は基である)の
化合物と式(XII) HX^2R_3′(XII) (式中X^2は式( I )に規定されたNR、酸素又は
硫黄でありそしてR_3′はR_3又はそれに転換され
うる基又は原子である) の化合物とを反応させ、そして次に任意にしかも必要に
応じX^2をXへ、R_1′をR_1へ、R_2′をR
_2へ、R_3′をR_3へ及び/又はR_4′をR_
4へ転換し及び/又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒
和物を形成することよりなる特許請求の範囲第(1)項
記載の化合物を製造する方法。
(22) Formula (X I ) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(X I) (In the formula, Q is a leaving group, R_1' and R_2' are the formula (
R_1 and R_2 defined in formula (I) or a group convertible thereto, and R_4' is R_4 defined in formula (I) or an atom or group convertible thereto) and a compound of formula (XII) HX^ 2R_3'(XII) (wherein X^2 is NR, oxygen or sulfur as defined in formula (I) and R_3' is R_3 or a group or atom convertible thereto), Then, arbitrarily and if necessary, change X^2 to X, R_1' to R_1, and R_2' to R.
to _2, R_3' to R_3 and/or R_4' to R_
4 and/or forming a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
(23)脱離基Qがハロゲンである特許請求の範囲第(
22)項記載の方法。
(23) Claim No. 1 in which the leaving group Q is a halogen (
22) The method described in section 22).
(24)式(X I )の化合物が エチル7−クロロ−1H−ピラゾロ〔4,3−b〕ピリ
ジン−6−カルボキシレート、 9−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピ
ラゾロ〔4,3−b〕キノリン、 8−クロロ−5,6,7−トリヒドロ−1H−シクロペ
ンタ〔b〕ピラゾロ−〔3,4−e〕ピリジン、又は 6−アセチル−7−クロロ−1H−ピラゾロ〔4,3−
b〕ピリジン である特許請求の範囲第(22)又は(23)項記載の
方法。
(24) The compound of formula (X I) is ethyl 7-chloro-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carboxylate, 9-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrazolo [4,3-b]quinoline, 8-chloro-5,6,7-trihydro-1H-cyclopenta[b]pyrazolo-[3,4-e]pyridine, or 6-acetyl-7-chloro-1H-pyrazolo [4,3-
b] The method according to claim (22) or (23), which is pyridine.
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