JPS61205294A - Arabinophosphononucleoside and production thereof - Google Patents
Arabinophosphononucleoside and production thereofInfo
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- JPS61205294A JPS61205294A JP60045826A JP4582685A JPS61205294A JP S61205294 A JPS61205294 A JP S61205294A JP 60045826 A JP60045826 A JP 60045826A JP 4582685 A JP4582685 A JP 4582685A JP S61205294 A JPS61205294 A JP S61205294A
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は一般式(1)
(式中Rは水素原子またはアシル基を表わし、R2およ
びRは同一または異なって水素原子または低級アルキル
基を表わす)
を有する新規化合物アンとドロホスホノヌクレオシドお
よびその製造法に関する。Detailed Description of the Invention [Industrial Application Field] The present invention relates to compounds of the general formula (1) (wherein R represents a hydrogen atom or an acyl group, and R2 and R are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group). The present invention relates to a novel compound an-drophosphononucleoside having the following formula and a method for producing the same.
さらに詳しく述べれば、核酸の生合成阻害剤であシ、そ
れ故に制がん剤および抗ウィルス剤として今後の発展が
期待される前記一般式(1)で表わされるアンヒドロホ
スホノヌクレオシドに関するものである。More specifically, it relates to the anhydrophosphononucleoside represented by the general formula (1), which is a nucleic acid biosynthesis inhibitor and is therefore expected to develop in the future as an anticancer agent and an antiviral agent. be.
核酸の生合成阻害剤は、数多く合成されておシブリン系
生合成阻害剤として6−メルカプトプリンが、またピリ
ミジン系生合成阻害剤としては5−フルオロウラシル等
がよく知られている。Many nucleic acid biosynthesis inhibitors have been synthesized, and 6-mercaptopurine is well known as a sibulin-based biosynthesis inhibitor, and 5-fluorouracil is well-known as a pyrimidine-based biosynthesis inhibitor.
ホスホノヌクレオシドの中では、これまでに5′−ホス
ホネートについて5′−デオキシ−5′−ホスホノウラ
シルを始めとして、数多くの化合物が合成されてきた(
A 、 Ho1yTetrahsdron Lett
ers 。Among phosphononucleosides, a large number of 5'-phosphonate compounds have been synthesized, including 5'-deoxy-5'-phosphonouracil (
A.HolyTetrahsdrone Lett
ers.
881頁1967年)。しかしながら1′位にホスホノ
基およびホスホノメチル基を有するヌクレオシドについ
ては何ら記載は危い。881 pages 1967). However, it is dangerous to describe anything about nucleosides having a phosphono group or a phosphonomethyl group at the 1' position.
核酸の生合成阻害剤を見い出し、制がん剤や抗ウィルス
剤に応用するこころみは多くなされている。しかしなが
らピリミジン生合成経路のうち、オロテートホスホリ?
シルトランスフェレース(0rotat@Phosph
oribosyl Transf@rase )による
核酸塩基とホスホリ?シルピロホスフェート(Phos
phoribosyl Pyrophosphat*
)の縮合段階における遷移状態に対応した拮抗阻害剤に
関する研 究はいまだなされていない。Many efforts have been made to discover nucleic acid biosynthesis inhibitors and apply them to anticancer and antiviral drugs. However, among the pyrimidine biosynthetic pathways, orotate phosphorylation?
Syltransferase (0rotat@Phosph
Nucleic acid base and phosphoryl by oribosyl Transf@rase)? Silpyrophosphate (Phos
phoribosyl pyrophosphat*
) Studies on competitive inhibitors corresponding to the transition state in the condensation step have not yet been conducted.
本発明者は、この拮抗阻害剤としてホスホリがシルピロ
ホスフェートの1位炭素−酸素一リン結合の酸素を炭素
にすると共に1位に核酸塩基を導入した遷移状態類似化
合物の合成を計画した。The present inventor planned to synthesize a transition state analogous compound as this competitive inhibitor, in which phosphoryl replaces the oxygen in the carbon-oxygen-phosphorus bond at the 1st position of silpyrophosphate with carbon and introduces a nucleobase at the 1st position.
これら生合成阻害剤は制がん剤や抗ウィルス剤のみなら
ず中枢神経作用薬や農薬、例えば殺虫剤としての用途が
期待される。These biosynthesis inhibitors are expected to be used not only as anticancer agents and antivirals, but also as central nervous system agents and agricultural chemicals, such as insecticides.
本発明はオロテートホスホリ?シルトランスフェレース
による核酸塩基とホスホリ?シルピロホスフェートの縮
合段階における遷移状態に対応した拮抗阻害剤である新
規化合物、下記一般式(1)を有するアンヒドロホスホ
ノヌクレオシド及びその製造法である。Is this invention an orotate phosphoryl? Nucleobase and phosphorylation by syltransferase? The present invention is a novel compound that is a competitive inhibitor corresponding to the transition state in the condensation step of silpyrophosphate, an anhydrophosphononucleoside having the following general formula (1), and a method for producing the same.
本発明の一般式(1)
(式中81は水素原子またはアシル基を表わし、R2お
よびRは同一または異なって水素原子または低級アルキ
ル基を表わす)を有するアンヒドロホスホノヌクレオシ
ドは以下の方法によシ合成できる。The anhydrophosphononucleoside of the present invention having the general formula (1) (in the formula, 81 represents a hydrogen atom or an acyl group, and R2 and R are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group) can be obtained by the following method. It can be synthesized well.
即ち、D−7ラクトースよシ得られる式(3)を有する
既知物質である2、3′−アンヒドロ−β−D−フラク
トフラノシルウラシル(A、Ho1−らNuel@le
Ac1d R@I m 、 1巻、289頁、197
4年)を出発原料とした。That is, 2,3'-anhydro-β-D-fructofuranosyluracil (A, Ho1- et al. Nuel@le
Ac1d R@I m, vol. 1, p. 289, 197
4 years) was used as the starting material.
この化合物(3)において糖の4′および6′位の水酸
基を選択的に保護し化合物(4)
(弐′中R4は保護基を表わす)とする。ここで用いら
れる保護基は選択的に糖の4′および6′位が同時に保
護されるものであれば何でもよいが、ジクロルテトライ
ソプロビルジシロキサンを保饅剤として用いるのがよい
。In this compound (3), the hydroxyl groups at the 4' and 6' positions of the sugar are selectively protected to form a compound (4) (R4 in the 2' represents a protecting group). Any protecting group may be used here as long as the 4' and 6' positions of the sugar are selectively protected at the same time, but dichlortetraisoprobyl disiloxane is preferably used as a preservative.
この化合物(4)を次いで酸化することによシ一般式(
5)
(式中R4は前記と同一意義を表わし、R5は低級アル
キル基を表わす)を有するアルデヒド等側体が得られる
。By then oxidizing this compound (4), the general formula (
5) An aldehyde isoside having the formula (wherein R4 represents the same meaning as above and R5 represents a lower alkyl group) is obtained.
用いられる酸化剤としてはジメチルスルホキシドがよく
、例えばジメチルスルホキシドとトリフルオロ酢酸・ピ
リジン・ジシクロへキシルカルがジイミド、ジメチルス
ルホキシドとリン酸・ジシクロヘキシルカルボジイミド
およびジメチルスルホキシドと無水酢酸があげられる。The oxidizing agent used is preferably dimethyl sulfoxide, such as dimethyl sulfoxide and trifluoroacetic acid/pyridine/dicyclohexylcarbodiimide, dimethyl sulfoxide and phosphoric acid/dicyclohexylcarbodiimide, and dimethyl sulfoxide and acetic anhydride.
又反応温度は室温ないし50℃が好ましい。Further, the reaction temperature is preferably room temperature to 50°C.
この酸化反応において、生成物であるアルデヒドはハイ
ドレート体になりやすく精製工程において用いた溶媒、
特にアルコール、と反応し前記一般式(5)で表わされ
るアルデヒド等価体が得られる。In this oxidation reaction, the aldehyde product tends to form a hydrate, and the solvent used in the purification process,
In particular, it reacts with alcohol to obtain an aldehyde equivalent represented by the general formula (5).
例えば精製にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用
い塩化メチレン・メタノールで溶出すると基Rはメチル
基となる。For example, when silica gel column chromatography is used for purification and elution is performed with methylene chloride/methanol, the group R becomes a methyl group.
このアルデヒド等価体(5)と一般式(6)%式%(6
)
(式中R6はアルキル基を表わす)で表わされるジアル
キルホスファイトを塩基存在下反応さすと一般式(7)
(式中84およびR6は前記と同一意義を表わす)を有
するホスホノヌクレオシドが得られる。This aldehyde equivalent (5) and general formula (6)% formula% (6
) (wherein R6 represents an alkyl group) is reacted in the presence of a base to yield a phosphononucleoside having the general formula (7) (wherein 84 and R6 represent the same meanings as above). It will be done.
ここで塩基とはトリアルキルアミン、例えばトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン。Here, the base is a trialkylamine, such as triethylamine or diisopropylethylamine.
トリイソフロビルアミンなどや金属アルコキシド、例え
ばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムエトキシド、カリウム−t−ブトキシドなどが挙げ
られる。又水素化ナトリウムも好適である。Examples include triisofurobylamine and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, and potassium t-butoxide. Also suitable is sodium hydride.
ジアルキルホスファイトの代シK例えばジベンジルホス
ファイトやジフェニルホスファイトを用いると各々基R
がベンジル基、フェニル基である化合物が得られる。When using dibenzyl phosphite or diphenyl phosphite as a substitute for dialkyl phosphite, each group R
A compound in which is a benzyl group or a phenyl group is obtained.
この反応において、反応温度は00〜55℃が好ましく
、溶媒はエーテル系またはアルコール系が最もよい。In this reaction, the reaction temperature is preferably 00 to 55°C, and the best solvent is ether or alcohol.
この化合物(7)の1′位水酸基を除去するにはまずチ
オエステルとする。チオエステル化剤としては例えば1
.1′−チオカルがニルジイミダゾールやフェニルクロ
ロチオノカル−ネートなどの活性チオエステル化剤が挙
げられる。これらの試薬を塩基存在下又は塩基の存在な
しで塩素系、炭化水素系またはエーテル系の溶媒中作用
させるととによシ一般式(8)
(式中RおよびRは前記と同一意義を表わし、Yは複素
環基またはアリールオキシ基を表わす)とする。用いら
れる塩基としては芳香族アミンまたはトリアルキルアミ
ンがよく、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルピリジン又はジメチルアミノピリジンが好ましい。To remove the 1'-position hydroxyl group of this compound (7), it is first converted into a thioester. As a thioesterifying agent, for example, 1
.. Examples include active thioesterifying agents such as 1'-thiocal-nyldiimidazole and phenylchlorothionocarnate. These reagents can be reacted with the general formula (8) in a chlorine, hydrocarbon or ether solvent in the presence or absence of a base (wherein R and R have the same meanings as above). , Y represents a heterocyclic group or an aryloxy group). The base used is preferably an aromatic amine or a trialkylamine, for example triethylamine, pyridine, dimethylpyridine or dimethylaminopyridine.
得られたチオエステル化合物(8)のチオエステル基は
、次いでラジカル還元に付すことによシ一般式(2)
(式中R4およびR6は前記と同一意義を表わす)を有
スるホスホノヌクレオシド(2)が得られる。ここでい
うラジカル還元とは、例えば水素化トリアルキルスズを
用いる方法がよく、水素化トリブチルスズとアゾビスイ
ソブチロニトリルを用いる方法が最適である。The thioester group of the obtained thioester compound (8) is then subjected to radical reduction to form a phosphononucleoside (2) having the general formula (2) (wherein R4 and R6 have the same meanings as above). ) is obtained. The radical reduction referred to here is preferably a method using trialkyltin hydride, and most preferably a method using tributyltin hydride and azobisisobutyronitrile.
また用いる溶媒は芳香族炭化水素系がよい。Further, the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon type.
この化合物(2)を脱保護し本発明化合物(1a)(式
中R6は前記と同一意義を表わす)を有するアンヒドロ
ホスホノヌクレオシドを合成するには一般的な脱保護反
応が用いられる。A general deprotection reaction is used to deprotect this compound (2) and synthesize an anhydrophosphononucleoside having the present compound (1a) (in the formula, R6 represents the same meaning as above).
例えばシリル系の保獲基の場合、最も一般的なテトラア
ルキルアンモニウムフロリドを用いて脱保護はできる。For example, in the case of a silyl-based protecting group, deprotection can be performed using the most common tetraalkylammonium fluoride.
又反応溶媒は本反応に関与しな−ものであればよい。Further, the reaction solvent may be any solvent as long as it does not take part in this reaction.
この本発明化合物(1a)をアシル化すると一般式(式
中86は前記と同一意義を表わしAはアシル基を表わす
)を有する本発明化合物のアンヒドロホスホノヌクレオ
シドが得られる。アシル化物は一般的な手法、即ち無水
酢酸、アセチルクロリド。Acylation of the compound of the present invention (1a) yields an anhydrophosphononucleoside of the compound of the present invention having the general formula (wherein 86 represents the same meaning as above and A represents an acyl group). Acylated products are prepared using common methods: acetic anhydride, acetyl chloride.
フロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、インゾイル
クロリド、ベンゾイルプロミド、トルイルクロリド、ベ
ンゾイルシアニドまたはシンナモイルクロリドなどのア
シル化剤と塩基存在下または塩基の存在なしで反応させ
ることによシ得られる。Obtained by reaction with an acylating agent such as flopionyl chloride, butyryl chloride, inzoyl chloride, benzoyl bromide, tolyl chloride, benzoyl cyanide or cinnamoyl chloride in the presence or absence of a base. .
また前述の化合物(1m)および(1b)をトリアルキ
ルシリル沃素もしくはトリアルキルシリルノ1ライrと
沃化ナトリウムまたは沃化カリウムで処理することによ
シ式(1c)
H
を有するアンヒドロホスホノヌクレオシド(lc)とな
る。Alternatively, by treating the above-mentioned compounds (1m) and (1b) with trialkylsilyl iodine or trialkylsilyl iodine and sodium iodide or potassium iodide, an anhydrophosphonoyl compound having the formula (1c) H can be prepared. It becomes a nucleoside (lc).
この反応において反応温度は室温以下が好ましく、溶媒
は塩素系が最もよい。In this reaction, the reaction temperature is preferably room temperature or lower, and the best solvent is chlorine.
前述の化合物(1a)において基R6がメチル基である
場合には、例えばt−ブチルアミンζ加熱することによ
シ脱アルキル化反応が起とシ式(1d)で表わされるア
ンヒドロホスホノヌクレオシドが得られる。When the group R6 in the above-mentioned compound (1a) is a methyl group, for example, by heating t-butylamine ζ, a dealkylation reaction occurs, and the anhydrophosphononucleoside represented by the formula (1d) is can get.
とれら本発明の一般式(1)で表わされるアンヒドロホ
スホノヌクレオシドは一般的なカラムクロマトグラフィ
ー、分取薄層クロマトグラフィーを用い精製することが
できる。The anhydrophosphononucleoside represented by the general formula (1) of the present invention can be purified using general column chromatography or preparative thin layer chromatography.
又一般式(1)で表わされる本発明化合物は一般式(4
)で表わされる糖の4′位および6′位を保護した化合
物の1′位水酸基を塩基存在下メタンスルホニルクロリ
ドまたはトシルクロリドと処理し一般式(9)(式中R
は前記と同一意義を表わし、Xはメシル基またはトシル
基を表わす)を有するスルホン酸エステルとし、次いで
加熱条件下沃化カリウム又は沃化ナトリウムとアミド系
溶媒中処理することによ)一般式αQ
(式中Rは前記と同一意義を表わす)を有する1′位デ
オキシ沃素化合物としたのち、この化合物αQを前述の
ジアルキルホスファイト(6)と加熱下反応させること
によっても一般式(2)
(式中R4およびR6は前記と同一意義を表わす)を有
する化合物は得られる。Furthermore, the compound of the present invention represented by general formula (1) is represented by general formula (4).
) The 1'-position hydroxyl group of the compound protected at the 4'- and 6'-positions of the sugar represented by formula (9) (in the formula R
represents the same meaning as above, X represents a mesyl group or a tosyl group), and then treated with potassium iodide or sodium iodide under heating conditions in an amide solvent to obtain the general formula αQ (In the formula, R represents the same meaning as above) After forming a 1'-position deoxyiodine compound, this compound αQ can be reacted with the above-mentioned dialkyl phosphite (6) under heating to form the general formula (2) ( A compound having the formula (in which R4 and R6 have the same meanings as above) is obtained.
次に実施例でもって本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明がこれら実施例の範囲に限定されるものでない
ことはいうまでもない。Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to the scope of these Examples.
実施例1
2.3’−0−アンヒドロ−1′−ジエチルホスホノ−
4’、6’−0−(テトライソプロぎルジシロキサンー
1.3−ジイル)−β−D−フラクトフラノシルウラシ
ル
参考例2の化合物264IR9を20Mのテトラヒドロ
フランにとかし、276ダのジエチルホスファイト(4
当量)と0.2811L/のトリエチルアミン(4当量
)を加え1昼夜攪拌した。反応液を濃縮し残渣をシリカ
ゲル(50P)のカラムクロマトグラフィーに付し塩化
メチレン・メタノール(95:5)で溶出し304■(
収率94チ)の標記化合物を得た。Example 1 2.3'-0-anhydro-1'-diethylphosphono-
4',6'-0-(tetraisoprogyldisiloxane-1,3-diyl)-β-D-fructofuranosyluracil Compound 264IR9 of Reference Example 2 was dissolved in 20 M tetrahydrofuran, and 276 da of diethyl phosphite (4
(equivalent) and 0.2811 L/triethylamine (4 equivalent) were added and stirred for one day and night. The reaction solution was concentrated and the residue was subjected to column chromatography on silica gel (50P) and eluted with methylene chloride/methanol (95:5).
The title compound was obtained in a yield of 94 cm.
この化合物は水酸基とリンに関し211類の異性体が存
在し、その比率は65:35であった。This compound had 211 isomers regarding hydroxyl group and phosphorus, and the ratio was 65:35.
主生成物の物性
UVスペクトル(エタノール、λ。axsnm):24
7(8950)、226(10300)IRスイクトル
(KBr 、 3 ) : 1660 、1550
、148ONMRスIクト# (CDC1,、appm
) : o、s〜t、x (m *28H)、1.3
7(t、6H,J*6.9Hz)、3.9〜4.0(m
。Physical properties of main product UV spectrum (ethanol, λ.axsnm): 24
7 (8950), 226 (10300) IR Suiktor (KBr, 3): 1660, 1550
, 148ONMR script # (CDC1,, appm
) : o, s~t, x (m *28H), 1.3
7 (t, 6H, J*6.9Hz), 3.9-4.0 (m
.
2H)、4.15〜4.45(m、6H)、5.08(
dd、IH,J−12,5,7,9Hz)、5.75(
d、IH,J−5,6Hz)s5.88(d、IH,J
”7.1Hz)、6.86(brdd、IH,J=14
.4,7.9Hz)、7.70(d、IH,J=7.1
Hz)もう一方の異性体の物性
NMRスペクトル(CDC1,、δppm ) : 0
.8〜1.1 (m *28H)、1.38(t、6H
,J−6,9H1)、1.75(br。2H), 4.15-4.45 (m, 6H), 5.08 (
dd, IH, J-12, 5, 7, 9Hz), 5.75 (
d, IH, J-5,6Hz) s5.88 (d, IH, J
"7.1Hz), 6.86 (brdd, IH, J=14
.. 4,7.9Hz), 7.70 (d, IH, J=7.1
Hz) Physical property NMR spectrum of the other isomer (CDC1,, δppm): 0
.. 8-1.1 (m *28H), 1.38 (t, 6H
, J-6, 9H1), 1.75 (br.
IH)、3.90〜4.05(m、2H)、4.15〜
4.45(m。IH), 3.90-4.05 (m, 2H), 4.15-
4.45 (m.
6H)、5.18(d、IH,J−12,7Hz)、5
.81(d。6H), 5.18 (d, IH, J-12, 7Hz), 5
.. 81 (d.
IH,J−5,6H$)、5.91(d、IH,J=7
.1Hz)。IH, J-5, 6H $), 5.91 (d, IH, J = 7
.. 1Hz).
7.38(d、IH,J=7.1Hz)実施例2
2.3’−0−アンヒドロ−1′−ジメチルホスホノ−
4’ 、6’−〇 −(テトラインプロピルジシロキサ
ン−1,3−ジイル)−β−D−フラクトフラノシルウ
ラシル
参考例2の化合物400JQを401E/のテトラヒド
ロフランにとかし342〜のジエチルホスファイト(4
当量)と0.43−のトリエチルアミン(4当量)を加
え実施例1と同様に反応した。精製はシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを用い塩化メチレン・メタノール(
9:1)で溶出し418JW(収率89%)の標記化合
物を得た。7.38 (d, IH, J = 7.1 Hz) Example 2 2.3'-0-anhydro-1'-dimethylphosphono-
4',6'-〇-(tetrinepropyldisiloxane-1,3-diyl)-β-D-fructofuranosyluracil Compound 400JQ of Reference Example 2 was dissolved in 401E/tetrahydrofuran to form diethyl phosphite (342~). 4
equivalent) and 0.43-triethylamine (4 equivalent) were added and reacted in the same manner as in Example 1. Purification was performed using silica gel column chromatography using methylene chloride/methanol (
9:1) to obtain 418 JW (yield: 89%) of the title compound.
この化合物は水酸基およびリンに関し2種類の異性体が
存在し、その比率は3:2であった。This compound had two types of isomers regarding hydroxyl group and phosphorus, and the ratio was 3:2.
主生成物の物性を以下に示す。The physical properties of the main product are shown below.
性状:無定形結晶
UVス(クトル(エタノール、λmax s ”m )
*247(8670)、226(10100)IR,
1,ベクトル(KBr s cm ) : 1660
* 1540 t 147ONMRスペクトk (C
DC23,δppm ) : 0.8〜1.1 (m
。Properties: Amorphous crystalline UV (ethanol, λmax s ”m)
*247 (8670), 226 (10100) IR,
1, Vector (KBr s cm): 1660
* 1540 t 147ONMR spectrum k (C
DC23, δppm): 0.8 to 1.1 (m
.
28H)、3.7〜4.0(m、8H)、4.3〜4.
4(m、2H)。28H), 3.7-4.0 (m, 8H), 4.3-4.
4 (m, 2H).
5.17(dd、IH,Ja=8.2,13.2Hz)
、5.67(d、IH。5.17 (dd, IH, Ja=8.2, 13.2Hz)
, 5.67 (d, IH.
J=4.0Hz)、5.84(d、IH,J−7,8H
z)、6.97(dd、IH,J−8,2,15,2H
z)、7.68(d、IH,J=7.8Hz)
マススペクトル(m/z):563(M+−43)もう
一方の異性体の物性
性状:無定形結晶
NMRスペクトル(CDCl2.δppm):5.71
(d、IH。J=4.0Hz), 5.84(d, IH, J-7, 8H
z), 6.97 (dd, IH, J-8, 2, 15, 2H
z), 7.68 (d, IH, J = 7.8Hz) Mass spectrum (m/z): 563 (M+-43) Physical properties of the other isomer: Amorphous crystal NMR spectrum (CDCl2.δppm) :5.71
(d, IH.
J=x4.0Hz)、5.85(d、IH,Jm7.8
Hz)、6.97(dd、II(、J−8,2,15,
2Hり、7.43(d、IH,J=7.8Hz)
実施例3
2.3’−0−アンヒドロ−1’−0−(フェニルオキ
シチオカルがニル) −1’−ジエチルホスホノ′−4
’ 、6’−0−(テトライソフロピルジシロキサ/−
1,3−ジイル)−β−D−7ラクトフラノシルウラシ
ル
実施例1の化合物500〜を59a/の1,2−ジクロ
ルエタンにとかし140■の4−ジメチルアミノピリジ
ン(1,5当量)と147ダのフェニルクロロチオノカ
ルブネートを加え室温で1時間攪拌した。次に49m9
のフェニルクロロチオノカルがネートを加え、更に2時
間室温で攪拌した。塩化メチレンで希釈し、有機層を2
回水洗したのち乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルcz
oy)のカラムクロマトグラフィーに付し塩化メチレン
・メタノール(99:1および97:3)で溶出し57
7rv(収率98%)の標記化合物を得た。J=x4.0Hz), 5.85(d, IH, Jm7.8
Hz), 6.97 (dd, II (, J-8, 2, 15,
2H, 7.43 (d, IH, J = 7.8Hz) Example 3 2.3'-0-anhydro-1'-0-(phenyloxythiocalyl)-1'-diethylphosphono' -4
', 6'-0-(tetraisofuropyrdisiloxa/-
1,3-diyl)-β-D-7 lactofuranosyluracil Compounds 500 to 1 of Example 1 were dissolved in 59a/l of 1,2-dichloroethane to form 140μ of 4-dimethylaminopyridine (1,5 equivalents) and 147 Then, phenylchlorothionocarbinate was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next 49m9
of phenylchlorothionocalate was added and the mixture was further stirred for 2 hours at room temperature. Dilute the organic layer with methylene chloride and
After washing twice with water, it was dried and concentrated. Coat the residue with silica gel cz
oy) and eluted with methylene chloride/methanol (99:1 and 97:3).
7rv (98% yield) of the title compound was obtained.
′このものはチオエステルとリンに関し21mの異性体
が存在し、その比率は65:35であった。'This product contained 21m isomers regarding thioester and phosphorus, and the ratio was 65:35.
主生成物の物性:
性状:無定形結晶
UVスイクトル(エタノール、λ、急工、nm):23
9、(#−14100)、229(g=16200)I
Hス−Jクトル(KBr 、 51 ) : 166
0,1560,147ONMRスペクトル(CDcts
、δppm) : o、 9o〜1.12゜(m、28
H)、1.34(t、3H,J=6.5Hz)、1.3
8(t 、 3H,J x6.5Hz ) 、 3.9
5〜4.00 (m、 2H) t4.07〜4.30
(m、5H)、4.48〜4.55(m、IH)。Physical properties of the main product: Properties: Amorphous crystalline UV molecule (ethanol, λ, emergency, nm): 23
9, (#-14100), 229 (g=16200)I
H S-J ctor (KBr, 51): 166
0,1560,147ONMR spectrum (CDcts
, δppm): o, 9o ~ 1.12° (m, 28
H), 1.34 (t, 3H, J=6.5Hz), 1.3
8 (t, 3H, J x6.5Hz), 3.9
5-4.00 (m, 2H) t4.07-4.30
(m, 5H), 4.48-4.55 (m, IH).
5.67(d 、 IH,J=5.8Hz ) 、6.
11 (d 、 IH,J −7,2Hz)、6.35
(d、IH,J=12.0Hz)、7.02〜フ1(’
lCwI 9TT’+ 71〜7Brm QTf)
7g’4(r4−IH,J−7,2Hz)
マススペクトA/ (m/z ) : 727 (M”
−43)もう一方の異性体の物性:
性状:無定形結晶
NMRXAクトル(CDCl2.δppm):5.70
(a、 IH。5.67 (d, IH, J=5.8Hz), 6.
11 (d, IH, J -7,2Hz), 6.35
(d, IH, J=12.0Hz), 7.02~F1('
lCwI 9TT'+ 71~7Brm QTf)
7g'4 (r4-IH, J-7, 2Hz) Mass spectrum A/ (m/z): 727 (M”
-43) Physical properties of the other isomer: Properties: Amorphous crystal NMRXA ctor (CDCl2.δppm): 5.70
(a, IH.
J x5.8Hz ) 、 6.05(d 、 IH,
J=7.7H1) 、 6.38(d、IH,J−12
,7Hz)、7.1〜7.5(m、4H)実施例4
2.3’−0−アンヒドロ−1’−0−(イミダゾルー
1−イルチオカル♂ニル)−X#−ジエチルホスホノ−
4’ 、6’−0−(テトライソプロビルジシロキサン
−1,3−ジイル)−β−D−フラクトフラノシルウラ
シル
実施例1の化合物19゜7rn9を1.2−ジクロルエ
タンにとかし6.63〜の1,1′−チオカルゲニルジ
イミダゾールを加え室温で3時間攪拌した。濃縮後、残
渣をシリカゲルの分取薄層を用い酢酸エチルで分離する
ことによI)15.6I119(収率68チ)の標記化
合物を得た。J x5.8Hz), 6.05(d, IH,
J=7.7H1), 6.38(d, IH, J-12
,7Hz), 7.1-7.5 (m, 4H) Example 4 2.3'-0-anhydro-1'-0-(imidazol-1-ylthiocar♂yl)-X#-diethylphosphono-
4',6'-0-(tetraisoprobyldisiloxane-1,3-diyl)-β-D-fructofuranosyluracil Compound 19°7rn9 of Example 1 was dissolved in 1,2-dichloroethane to form 6.63~ 1,1'-thiocargenyldiimidazole was added and stirred at room temperature for 3 hours. After concentration, the residue was separated with ethyl acetate using a preparative thin layer of silica gel to obtain the title compound I) 15.6I119 (yield 68).
このものはチオエステルとリンに関し2種の異性体が存
在し、その比率は6:4であった。This product had two types of isomers regarding thioester and phosphorus, and the ratio was 6:4.
主生成物の物性:
性状:無定形結晶
NMRスペクト# (CDCj3 zδppm ) :
0.85〜1.13(m+28H)、1.28(t、
3H,J=7゜6Hz ) −1,30(t e3H,
J=7.6Hz)、3.74〜3.98(m、3H)、
4.05〜4.26 (m、 4H) 、 4.58
(dd 、 IH,J−5,1、8,1Hり。Physical properties of main product: Properties: Amorphous crystal NMR spectrum # (CDCj3 zδppm):
0.85-1.13 (m+28H), 1.28 (t,
3H, J=7゜6Hz) -1,30(t e3H,
J=7.6Hz), 3.74-3.98 (m, 3H),
4.05-4.26 (m, 4H), 4.58
(dd, IH, J-5, 1, 8, 1H Ri.
5.68(d、IH,J”5.1Hz)、6.11(d
、IH,J−7,6Hz)、6.57(d、IH,J−
11,1Hz)、7゜12(m。5.68 (d, IH, J”5.1Hz), 6.11 (d
, IH,J-7,6Hz), 6.57(d,IH,J-
11,1Hz), 7°12(m.
IH)、7.45(d、IH,J=7.6Hz’)、7
.63(at、IH)。IH), 7.45 (d, IH, J=7.6Hz'), 7
.. 63 (at, IH).
8.39(m、IH)
もう一方の異性体の物性:
性状:無定形結晶
NMRスペクトル(CDct、 、δpPfn) :1
.27(t e 3H。8.39 (m, IH) Physical properties of the other isomer: Properties: Amorphous crystal NMR spectrum (CDct, , δpPfn): 1
.. 27 (t e 3H.
Jm7.3Hz)、1.36(t、3H,Jx7.3H
z)、3.86〜4−00 (m s 3 K ) −
4,05〜4.36 (m −4H) −4,52(d
d、IH,J”5.9,9.2Hz)、5.76(d、
IH,J=5.9Hz)、6.08(d、IH,J−7
,8Hz)、6.54(d。Jm7.3Hz), 1.36(t, 3H, Jx7.3H
z), 3.86 to 4-00 (m s 3 K) −
4,05~4.36 (m -4H) -4,52 (d
d, IH, J"5.9, 9.2Hz), 5.76 (d,
IH, J = 5.9Hz), 6.08 (d, IH, J-7
, 8Hz), 6.54 (d.
IH,J−12,1Hり、7.11(m、IH)、7.
34(d、IH。IH, J-12, 1H, 7.11 (m, IH), 7.
34 (d, IH.
J−7,8Hz)、7.43(m、IH)、8.28(
m、IH)実施例5
2.3’−Ojアンヒト0−1’−0−(7!ニル、t
キシチオノカル−ニル)−1′−ジメチルホスホノ−4
’ 、6’−0−(テトライソプロピルジシロキサン−
1,3−ジイル)−β−D−フラクトフラノシルウラシ
ル
実施例2の化合物250〜9を用い実施例3と同様の方
法で反応、精製し28619(収率93チ)の標記化合
物を得た。J-7,8Hz), 7.43(m, IH), 8.28(
m, IH) Example 5 2.3'-Oj Anhuto0-1'-0-(7!nil, t
(oxythionocar-nyl)-1'-dimethylphosphono-4
',6'-0-(tetraisopropyldisiloxane-
1,3-diyl)-β-D-fructofuranosyluracil Compounds 250 to 9 of Example 2 were reacted and purified in the same manner as in Example 3 to obtain the title compound 28619 (yield 93%). .
得られた化合物には2種類の異性体が存在し、その比率
は3:2であった。Two types of isomers existed in the obtained compound, and the ratio was 3:2.
主生成物の物性:
性状:無定形結晶
VVスペクトル(エタノール、λmax s nm )
:237(#−15300)、229(t−1610
0)IRスペクトル(KBr 、 cn* ) :
1660,1560,1460〔α)Dニー35.5°
(クロロホルム)マススペクトル(m/z):699(
M+−43)。Physical properties of main product: Properties: Amorphous crystal VV spectrum (ethanol, λmax s nm)
:237(#-15300), 229(t-1610
0) IR spectrum (KBr, cn*):
1660, 1560, 1460 [α) D knee 35.5°
(chloroform) mass spectrum (m/z): 699 (
M+-43).
637(M”−105)
実施例6
2.3’−0−アンヒドロ−1′−デオキシ−1′−ジ
エチルホスホノ−4’ 、6’−0−(テトライソプロ
ピルジシロキサン−1,3−ジイル)−β−D−フラク
トフラノシルウラシル
0.671n9のアゾビスイソブチロニトリルと2,8
5即水素化トリーn−ブチルスズを20 mlのベンゼ
ンにとかし、5分間加熱還流したのち7.3 IH9の
実施例4の化合物のベンゼン溶液を加え、1時間還流し
た。反応液を濃縮し残渣をシリカゲルの分取薄層に付し
、塩化メチレン・メタノール(95:)で分離すること
によシ5.1 rq) (収率84%)の標記化合物を
得た。637 (M"-105) Example 6 2.3'-0-anhydro-1'-deoxy-1'-diethylphosphono-4',6'-0-(tetraisopropyldisiloxane-1,3-diyl )-β-D-fructofuranosyluracil 0.671n9 of azobisisobutyronitrile and 2,8
5 Immediate tri-n-butyltin hydride was dissolved in 20 ml of benzene, heated under reflux for 5 minutes, and then a benzene solution of the compound of Example 4 of 7.3 IH9 was added and refluxed for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and the residue was applied to a preparative thin layer of silica gel and separated with methylene chloride/methanol (95:) to obtain the title compound (5.1 rq) (yield: 84%).
性状:無定形結晶
〔α)Dニー66.7°(クロロホルム)UVスペクト
ル(エタノール、λmax y nm) @225($
=9040)、247(ε冨7640)IRススクトル
(KBr 、 cm ) : 1630 、1540
、146ONMRスペクトk (CDC1,、δpp
m ) : 0.93〜1.13 (m。Properties: Amorphous crystal [α) D knee 66.7° (chloroform) UV spectrum (ethanol, λmax y nm) @225 ($
= 9040), 247 (ε: 7640) IR Susktor (KBr, cm): 1630, 1540
, 146ONMR spectrum k (CDC1,, δpp
m): 0.93-1.13 (m.
28H)、1.25(t、3H,J=7.2Hz)、1
.27(t、3TI。28H), 1.25 (t, 3H, J=7.2Hz), 1
.. 27(t, 3TI.
J==7.2Hz)、2.56(dd、IH,J=18
.7,16.7Hz)。J==7.2Hz), 2.56(dd, IH, J=18
.. 7, 16.7Hz).
2.63(dd、IH,J=18.7,16.7Hz)
、3.85〜4.03(m、3H)、4.04〜4.2
3(m、4H)、4.49(da。2.63 (dd, IH, J=18.7, 16.7Hz)
, 3.85-4.03 (m, 3H), 4.04-4.2
3 (m, 4H), 4.49 (da.
IH,J=5.2 、8.4H1) 、 5.48 (
d 、 IH,J−5,2Hり。IH, J=5.2, 8.4H1), 5.48 (
d, IH, J-5, 2H.
6.09(d、IJJ+=7.8Hz)、7.34Cd
、IH,J=7.8Hz )
高分解能マススペクトル(M+)
計算値:618.2555
、実測値: 61&2542
実施例7
2.3’−0−アンヒドロ−1′−デオキシ−1′−ジ
エチルホスホノ−4’ 、6’−0−(テトラインフロ
ビルジシロキサン′−1,3−ジイル)−/−D−7ラ
クト7ラノシルウラシル
実施例3の化合物3161119を用い実施例6と同様
に反応し、17611v(収率70チ)の標記化合物を
得た。6.09 (d, IJJ+=7.8Hz), 7.34Cd
, IH, J=7.8Hz) High resolution mass spectrum (M+) Calculated value: 618.2555, Actual value: 61 & 2542 Example 7 2.3'-0-Anhydro-1'-deoxy-1'-diethylphosphono -4',6'-0-(tetrainfurobyldisiloxane'-1,3-diyl)-/-D-7lacto7lanosyluracil The compound 3161119 of Example 3 was reacted in the same manner as in Example 6, and 17611v The title compound (yield: 70 cm) was obtained.
実施例8
2.3’−0−アンヒドロ−1′−デオキシ−1′−ジ
メチルホスホノ−4’ 、6’−0−(テトライソフロ
ビルジシロキサン−1,3−ジイル)−β−D−7ラク
トーフラノシルウラシル
実施例5の化合物286ダを用いて実施例6と同様に反
応し170#(収率75チ)の標記化合物を得た。Example 8 2.3'-0-anhydro-1'-deoxy-1'-dimethylphosphono-4',6'-0-(tetraisofurovirdisiloxane-1,3-diyl)-β-D- 7 Lactofuranosyluracil Compound 286 of Example 5 was reacted in the same manner as in Example 6 to obtain 170# (yield: 75) of the title compound.
性状:無定形結晶
〔α)Dニー57.3°(クロロホルム)UVスペクト
ル(エタノール、λwax * nm ) :248(
g−7830)、226(g藁9000)IRススベク
トル KBr 、 am−’ ) : 1650,15
50,147ONMRスイクトル(CDC1,、δPp
m ) : 0.85〜1.13(m、28H)、2.
62(dq、2H,J=16.7,18.4Hz)。Properties: Amorphous crystal [α) D knee 57.3° (chloroform) UV spectrum (ethanol, λwax * nm): 248 (
g-7830), 226 (g-9000) IR soot vector KBr, am-'): 1650,15
50,147ONMR quictor (CDC1, δPp
m): 0.85-1.13 (m, 28H), 2.
62 (dq, 2H, J=16.7, 18.4Hz).
Qq ′I (a ffM−、T=11 9’
Mv )−1−76c d−3H,J−11,2Hz
) 、3.89 (dd 、 IH,J−13,0−
4,9Hm ) *3.96(dd 、1)f、J=1
3.0.4.9Hz )、4.O3Cm。Qq ′I (a ffM−, T=11 9′
Mv )-1-76c d-3H, J-11, 2Hz
), 3.89 (dd, IH, J-13,0-
4.9Hm) *3.96(dd, 1)f, J=1
3.0.4.9Hz), 4. O3Cm.
IH)、4.50(dd、IH,J=8.9,5.5H
z)、5.43(d z I Hp J l−5,5H
z ) s 6.09 (d s I H* J−8,
1Hz ) t7.39(d、IH,J=8゜IHz)
−r ススベクトル(m/z):547(M −43)
実施例9
2.3’−0−アンヒドロ−1′−デオキシ−1′−ジ
エチルホスホノ−β−D−フラクトフラノシルウラ実施
例6で得た化合物809を5dの無水テトラヒドロ7ラ
ンに溶かし、水冷下にn−テトラブチルアンモニウム7
crリドのテトラヒドロフラン(1モル溶液0.26
R1)溶液を加え30分攪拌した。反応液に水を3滴加
え、濃縮したのち、残渣を分取薄層り四マドグラフィー
に付し塩化メチレン・メタノール(87,5: 12.
5 )で展開分離し31.1rR9の標記化合物を得た
(収率64チ)。IH), 4.50 (dd, IH, J=8.9, 5.5H
z), 5.43 (d z I Hp J l-5,5H
z) s 6.09 (d s I H* J-8,
1Hz) t7.39 (d, IH, J=8゜IHz)
-r Soot vector (m/z): 547 (M -43)
Example 9 2.3'-0-Anhydro-1'-deoxy-1'-diethylphosphono-β-D-fructofuranosylura Compound 809 obtained in Example 6 was dissolved in 5d anhydrous tetrahydro7rane, n-tetrabutylammonium 7 under water cooling.
cr lid in tetrahydrofuran (1 molar solution 0.26
R1) solution was added and stirred for 30 minutes. After adding 3 drops of water to the reaction solution and concentrating it, the residue was subjected to preparative thin layer chromatography and diluted with methylene chloride/methanol (87.5:12.
5) to obtain the title compound 31.1rR9 (yield: 64%).
性状:無定形結晶
〔α)T、ニー6.82°(メタノール)UVスイクト
ル(λm、x、 nm 、 メタノール):255Cg
−5590)
1Bスペクトル(KBr、aII ):3300,16
60゜1530.148O
NMRスペクト/I/ (CDCLs @ J ppm
) : 1.30 (t p 3 H*J=6.6H
z)、1.34(t、3H,J−6,9Hz)、2.8
3(d。Properties: Amorphous crystal [α) T, knee 6.82° (methanol) UV quictor (λm, x, nm, methanol): 255Cg
-5590) 1B spectrum (KBr, aII): 3300,16
60°1530.148O NMR Spect/I/ (CDCLs @ J ppm
): 1.30 (t p 3 H*J=6.6H
z), 1.34 (t, 3H, J-6, 9Hz), 2.8
3(d.
2H,J=17.9Hz”)、3.52〜3.67(m
、2H)、4.05〜4.18(m、5H)、4.38
(tn、IH)、5.45(s、IH)。2H, J=17.9Hz"), 3.52-3.67 (m
, 2H), 4.05-4.18 (m, 5H), 4.38
(tn, IH), 5.45 (s, IH).
6.01(d、IH,J−7,8Hz)、7.48(d
、IH,Jm7.8Hz)
高分解能マススペクトル
計算値:376.1035
実測値:376.1055
実施例10
2.3’−〇−アンヒドロー4’、6’−〇−ジアセチ
ル−1′−デオキシ−1′−ジエチルホスホノ−β−D
−フラクト7ラノシルウラシル
実施例9で得た化合物15.6fkgを2dの無水ピリ
ジンにとかし、l−の無水酢酸を加え、窒素気流下室温
で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンにとかし、有機層を水洗した。6.01 (d, IH, J-7,8Hz), 7.48 (d
, IH, Jm7.8Hz) High-resolution mass spectrum calculated value: 376.1035 Actual value: 376.1055 Example 10 2.3'-〇-Anhydro 4', 6'-〇-diacetyl-1'-deoxy-1 '-diethylphosphono-β-D
-Fructo7-lanosyluracil 15.6 fkg of the compound obtained in Example 9 was dissolved in 2d of anhydrous pyridine, 1- of acetic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen stream for 2 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, and the organic layer was washed with water.
乾燥後、濃縮し残渣をシリカダル分取薄層クロマトグラ
フィーに付し塩化メチレン−メタノール(95:5)で
展開し12.7#Il;l(収率66チ)の標記化合物
を得た。After drying, it was concentrated, and the residue was subjected to silica dal preparative thin layer chromatography and developed with methylene chloride-methanol (95:5) to obtain 12.7 #Il (yield: 66%) of the title compound.
性状:無定形結晶
NMRスペクトル(CDCL3 、δPPm) : 1
.28 (t 、 3H。Properties: Amorphous crystal NMR spectrum (CDCL3, δPPm): 1
.. 28 (t, 3H.
J−7,2Hz)、1.31(t、3H,J−7,2H
z)、1.99(1,3H)、2.17(1,3H)、
2.62(dd、IH,J冨16.6,18.7Hz)
、2.83(dd、IH,J=16.6,18.7Hz
)t4−00(ddylH9Jm12.5,3.8Hz
)、4.02〜4.17(m、4H)、4.26(dd
、11.J=12.5,4.1Hz)。J-7,2Hz), 1.31(t, 3H, J-7,2H
z), 1.99 (1,3H), 2.17 (1,3H),
2.62 (dd, IH, J 16.6, 18.7Hz)
, 2.83 (dd, IH, J=16.6, 18.7Hz
)t4-00(ddylH9Jm12.5, 3.8Hz
), 4.02-4.17 (m, 4H), 4.26 (dd
, 11. J=12.5, 4.1Hz).
4.49(m、IH)、5.38(m、IH)、5.6
2(brs 。4.49 (m, IH), 5.38 (m, IH), 5.6
2 (brs.
IH)、6.11(d、IH,J=7.4Hz)、7.
34(d、IH。IH), 6.11 (d, IH, J=7.4Hz), 7.
34 (d, IH.
J−7,4Hz)
実施例11
2.3’−0−アンヒドロ−4’、6’−0−ジベンゾ
イル−1′−デオキシ−1′−ジエチルホスホノ−β−
D−7ラクト7ラノシルウラシル
実施例9の化合物9.0■を1ゴのアセトニトリルにと
かし、3滴のトリエチルアミンと7.3 In9のベン
ゾイルシアニド(2−2当量)を加え室温で1゜5時間
攪拌した。更に3.65〜のベンゾイルシアニドを加え
1.5時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、
2回水洗し乾燥した。濃縮後の残渣をシリカダル分取薄
層クロマトグラフィーに付し塩化メチレン−メタノール
(95:5)で展開し11.9In9(収率85%)の
標記化合物を得た。J-7,4Hz) Example 11 2.3'-0-anhydro-4',6'-0-dibenzoyl-1'-deoxy-1'-diethylphosphono-β-
D-7 Lacto7 Lanosyluracil Compound 9.0 of Example 9 was dissolved in 1 g of acetonitrile, 3 drops of triethylamine and 7.3 In9 benzoyl cyanide (2-2 equivalents) were added, and the mixture was heated at room temperature for 1.5 hours. Stirred. Furthermore, 3.65~ of benzoyl cyanide was added and stirred for 1.5 hours. Dilute the reaction solution with methylene chloride,
It was washed twice with water and dried. The residue after concentration was subjected to silica dal preparative thin layer chromatography and developed with methylene chloride-methanol (95:5) to obtain the title compound of 11.9In9 (yield 85%).
性状:無定形結晶
NMRスペクト−/L−(CDCL、 、δppm)
: 1.27 、1.30 (t 。Properties: Amorphous crystal NMR spectrum -/L- (CDCL, , δppm)
: 1.27, 1.30 (t.
各3H,J−7,4Hz ) 、 2.70 (dd
、 IH,J−16,3。3H, J-7, 4Hz), 2.70 (dd
, IH, J-16, 3.
18.4 Hz ) = 2.85 (dd −I H
−J−16,3* 1 B−4Hz ) −4,02〜
4.18(m、4H)、4.35〜4.50(m、2H
)。18.4 Hz) = 2.85 (dd - I H
-J-16,3*1 B-4Hz) -4,02~
4.18 (m, 4H), 4.35-4.50 (m, 2H
).
4−79 (rn * I H) a 5.78 (m
* I H) * 5−84 (b r a −IH
)、6.05(d、IH,J、、7.7Hz)、7.3
3’(d、IH。4-79 (rn * I H) a 5.78 (m
*IH) *5-84 (br a -IH
), 6.05 (d, IH, J,, 7.7Hz), 7.3
3'(d, IH.
J=7.7Hz)、7.40〜7.68(m、6H)、
7.90〜8.12(m、4H)
実施例12
2.3’−0−アンヒドロ−1′−デオキシ−1′−ジ
メチルホスホノ−β−D−フラクトフラノシルウラシル
実施例8で得た化合物70619を窒素気流下5017
のテトラヒドロフランにとかしテトラ−n−ブチルアン
モニウムフロリドのテトラヒドロフラン(1モル溶液2
.631!j)溶液を一25℃で加え15分間攪拌した
。反応液に7滴の水を加え分解したのち濃縮し残渣をシ
リカゲル(60?)のカラムクロマトグラフィーに付し
た。塩化メチレン−メタノール(87,5:12.5で
200jE/。J=7.7Hz), 7.40-7.68 (m, 6H),
7.90-8.12 (m, 4H) Example 12 2.3'-0-anhydro-1'-deoxy-1'-dimethylphosphono-β-D-fructofuranosyluracil Obtained in Example 8 Compound 70619 under nitrogen stream 5017
Dissolve tetra-n-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran (1 molar solution 2
.. 631! j) The solution was added at -25°C and stirred for 15 minutes. The reaction solution was decomposed by adding 7 drops of water, concentrated, and the residue was subjected to column chromatography on silica gel (60?). Methylene chloride-methanol (200jE/87.5:12.5).
85:15で200117)で溶出し393II9(収
率94%)の標記化合物を得た。Elution with 200117) at 85:15 gave the title compound 393II9 (94% yield).
性状:無定形結晶
U V ス−<クトル(エタノール、λmax t ”
I” ) :249(ε−7480)、224Ca−9
670)IRスペクトル(KBr、tyn ):166
0,1630゜1530.148O
NMRスイクトル(CD、OD 、δppm):2.9
6(dd。Properties: Amorphous crystal UV suction (ethanol, λmax t”
I"): 249 (ε-7480), 224Ca-9
670) IR spectrum (KBr, tyn): 166
0,1630°1530.148O NMR spectral (CD, OD, δppm): 2.9
6 (dd.
IH,J=19.0,16.1Hz)、3.42〜3.
50(m、2H)。IH, J=19.0, 16.1Hz), 3.42-3.
50 (m, 2H).
3.72 (d 13 H−J ;11−5 Hz )
* 3.78 (d −3H−J 〜11.0H1)
、4.25〜4.33(m、IH)14.52〜4.5
6(d、IH)、5.41(s、IH)、6.07(d
、IH,J=7.4Hz ) 、 7.98 (d 、
IH,J=7.4Hz )マススペクトル(m/z)
: 348 (M ) *331(M −0R)
実施例13
2.3’−0−アンヒドロ−1′−デオキシ−1′−メ
チルホスホノ−β−D−7ラクトフラノシルウラシル
実施例12の化合物123m9を1711117Ot−
ブチルアミンにとかし4時間加熱還流したのち濃縮し、
残渣を水にとかしダウエックス樹脂(Dovrex50
WX4)を用いたクロマトグラフィーに付し水で溶出し
た。溶出液を濃縮するととKよシ118〜(収率:定量
的)の標記化合物が得られた。この化合物はリン酸に対
し2つの異性体があシ、その生成比は8:3でありた。3.72 (d13H-J; 11-5 Hz)
*3.78 (d-3H-J ~11.0H1)
, 4.25-4.33 (m, IH) 14.52-4.5
6 (d, IH), 5.41 (s, IH), 6.07 (d
, IH, J=7.4Hz), 7.98 (d,
IH, J=7.4Hz) Mass spectrum (m/z)
: 348 (M) *331 (M -0R) Example 13 2.3'-0-Anhydro-1'-deoxy-1'-methylphosphono-β-D-7 Lactofuranosyluracil Compound 123m9 of Example 12 1711117Ot-
Dissolved in butylamine and heated under reflux for 4 hours, then concentrated.
Dissolve the residue in water and add Dovrex resin (Dovrex50).
It was subjected to chromatography using WX4) and eluted with water. When the eluate was concentrated, the title compound with a yield of 118~ (yield: quantitative) was obtained. This compound had two isomers with respect to phosphoric acid, and the production ratio was 8:3.
主生成物の物性:
〔α〕D層−クー23.9°タノール)UVスペクトル
(エタノール、λmax * nm ) :253(g
−6660)、222(g=7440)IRスペクトル
(KBr、z−’):3500,1660゜1540.
148O
NMRスペクトル(CD5OD sδPprll):2
.73(dd。Physical properties of the main product: [α] D layer - 23.9° tanol) UV spectrum (ethanol, λmax * nm): 253 (g
-6660), 222 (g=7440) IR spectrum (KBr, z-'): 3500, 1660°1540.
148O NMR spectrum (CD5OD sδPprll): 2
.. 73 (dd.
IH,J−18,2,16,3Hz)、2.88(dd
、IH,J−17,3,16,3Hz)、3.46(t
、2H,J−3,8Hz)*3、63 (d = 3
H、J 〜11.0 Hz ) t 4.25〜4−3
2 (m 。IH, J-18, 2, 16, 3Hz), 2.88 (dd
, IH, J-17, 3, 16, 3Hz), 3.46 (t
, 2H, J-3, 8Hz) *3, 63 (d = 3
H, J ~11.0 Hz) t 4.25 ~ 4-3
2 (m.
IH)、4.50〜4゜53(m、IH)、5.50(
1,III)。IH), 4.50-4°53 (m, IH), 5.50 (
1, III).
6.09(d、IH,J=7.2Hz )、7.97(
d 、LH,J−7,21(z)
マススペクトル(m/z) : 299 (M”−35
)もう一方の異性体の物性:
NMRスペクトル(CD30D 、δppm):2.8
3(aa。6.09 (d, IH, J=7.2Hz), 7.97 (
d, LH, J-7,21(z) Mass spectrum (m/z): 299 (M”-35
) Physical properties of the other isomer: NMR spectrum (CD30D, δppm): 2.8
3(aa.
IH,J=18.7 、15.4Hz ) 、 3.4
8(t 、 2H,J−4,1Hz ) + 3−63
(d m 3 H* J ;I L 5 Hz )
−4−23〜4.2.8(m、 IT() 、 4.4
6〜4.49Cm、 IH) 、 5.38 (1、I
H)。IH, J=18.7, 15.4Hz), 3.4
8 (t, 2H, J-4, 1Hz) + 3-63
(d m 3 H * J ; I L 5 Hz)
-4-23~4.2.8(m, IT(), 4.4
6~4.49Cm, IH), 5.38 (1, I
H).
6.03(d、IH,J”7.0Hz)、7.68(d
、IH,J−7,0Hz)
実施例14
2.3’−0−アンヒドロ−4’、6’−0−ジアセチ
ル−1′−デオキシ−1′−ジメチルホスホノ−β−D
−フラクトフラノシルウラシル
実施例12の化合物16.2qを2ratの無水ピリジ
ンにとかし無水酢酸1dを加え室温で2時間攪拌した。6.03 (d, IH, J”7.0Hz), 7.68 (d
, IH, J-7,0Hz) Example 14 2.3'-0-anhydro-4',6'-0-diacetyl-1'-deoxy-1'-dimethylphosphono-β-D
-Fructofuranosyluracil 16.2q of the compound of Example 12 was dissolved in 2 rats of anhydrous pyridine, 1 d of acetic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレンで希釈し、有機層
を水洗し乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層ク
ロマトグラフィーに付し塩化メチレン−メタノール(9
5:5)で展開分離することによシ16.6ダ(収率8
3チ)の標記化合物を得た。The reaction solution was concentrated, the residue was diluted with methylene chloride, the organic layer was washed with water, dried, and concentrated. The residue was subjected to silica gel preparative thin layer chromatography and methylene chloride-methanol (9
By developing and separating at a ratio of 5:5), 16.6 da (yield: 8
The title compound of 3 H) was obtained.
性状:無定形結晶
実施例15
2.3’−〇−アンヒドロー4’、6’−0−ジベンゾ
イル−1′−デオキシ−1′−ジメチルホスホノ−β−
D−フラクトフラノシルウラシル
実施例12の化合物292In9を30ゴのアセトニト
リルにとかし0.5911I/のトリエチルアミン(5
当i)と255ダのベンゾイルシアニド(2,2当量)
を加え1.5時間室温で攪拌した。反応液を濃縮、塩化
メチレンで抽出した。有機層を水洗、乾燥後濃縮して得
られた残渣をシリカゲル(50iIF)を用い九カラム
クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン・メタノール
(97:3゜100i1)および塩化メチレン・メタノ
ール(95:5,10011j)で溶出することによシ
349■(収率75%)の標記化合物を得た。Properties: Amorphous crystal Example 15 2.3'-〇-anhydro-4',6'-0-dibenzoyl-1'-deoxy-1'-dimethylphosphono-β-
D-Fructofuranosyluracil The compound 292In9 of Example 12 was dissolved in 30 g of acetonitrile to give 0.5911 I/l of triethylamine (5
i) and 255 Da of benzoyl cyanide (2,2 equivalents)
was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water, dried, and concentrated, and the resulting residue was subjected to nine column chromatography using silica gel (50iIF), and methylene chloride/methanol (97:3°100i1) and methylene chloride/methanol (95:5, By elution with 10011j), the title compound of 349 (yield 75%) was obtained.
性状:無定形結晶
UVスペクトル(エタノール、λ1naX t nm
) :230(&=32800)
IRスペクト/I/(KBr、a+x ):1720
,1660゜1550.1470,1280,1030
.72ONMRスペクトル(CDCL、 、δppm)
:2.81(da。Properties: Amorphous crystal UV spectrum (ethanol, λ1naX t nm
):230(&=32800) IR spectrum/I/(KBr, a+x):1720
,1660°1550.1470,1280,1030
.. 72ONMR spectrum (CDCL, , δppm)
:2.81 (da.
I Ht J =34.7−16−2 Hz ) +
2−87 (d d r I Hp J =34.3,
16.2Hz)、3.72(d、3H,J=10.7H
z)。I Ht J =34.7-16-2 Hz) +
2-87 (d d r I Hp J =34.3,
16.2Hz), 3.72(d, 3H, J=10.7H
z).
3.77(d、3H,J=12.0Hz)、4.39(
dd、IH,J=5−8.12−3 Hz ) + 4
−47 (d d T I He J w5−2.12
.3 Hz ) 。3.77 (d, 3H, J = 12.0Hz), 4.39 (
dd, IH, J=5-8.12-3 Hz) + 4
-47 (dd TI He J w5-2.12
.. 3 Hz).
4、77〜4.83 (m −I H) * 5.77
(dd 、 I H、J =1.3−3.6Hz)、
5.83(d、IH,J−1,3Hz)、5.98(d
。4,77~4.83 (m-IH) *5.77
(dd, IH, J = 1.3-3.6Hz),
5.83 (d, IH, J-1, 3Hz), 5.98 (d
.
IH,J=7.1Hz ) 、 7.38〜7.46
(m 、 4H) 、 7.48(d、IH,J−7、
IHz)、7.56(m、IH)、7.63(m。IH, J=7.1Hz), 7.38-7.46
(m, 4H), 7.48(d, IH, J-7,
IHz), 7.56 (m, IH), 7.63 (m.
I H) + 7.92 (m * 2 H) * 8
.07 (m −2H)マススペクトル(m/z):4
31(M −125)。I H) + 7.92 (m * 2 H) * 8
.. 07 (m −2H) mass spectrum (m/z): 4
31 (M-125).
326(M −230)
実施例16
2.3’−0−アンヒドロ−1′−デオキシ−1′−ホ
スホノ−β−D−フラクトフラノシルウラシル200m
9の実施例6の化合物を窒素気流下20dの塩化メチレ
ンにとかし、647IR9(10当量)のトリメチルシ
リル沃素を0℃で加え、30分間攪拌した。反応液に水
を加え濃縮しメタノールにとかした。この溶液をイオン
交換樹脂(Dov@x50WX4)に通し、水で溶出し
た。溶出液を濃縮し、次いでイオン交換樹脂(Dovr
exlX2)を用い精製した。溶出は0.05 N塩酸
を用い、溶出液を濃縮し86.2〜(収率83%)の標
記化合物を得た。326 (M-230) Example 16 2.3'-0-anhydro-1'-deoxy-1'-phosphono-β-D-fructofuranosyluracil 200m
9 of the compound of Example 6 was dissolved in 20 d of methylene chloride under a nitrogen stream, 647IR9 (10 equivalents) of trimethylsilyl iodine was added at 0° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, concentrated, and dissolved in methanol. This solution was passed through an ion exchange resin (Dov@x50WX4) and eluted with water. The eluate was concentrated and then treated with an ion exchange resin (Dovr
exlX2). For elution, 0.05 N hydrochloric acid was used, and the eluate was concentrated to obtain the title compound of 86.2~ (83% yield).
性状:無定形結晶
〔α)Dニー6.51°(メタノール)UVスペクトル
(エタノール、λIIIILX l nm ) :25
3(さな6720)、223(ε=6730)IRスイ
クトル(KBr 、c!n) : 3500,1660
,148ONMRスペクト/l/ (CD30D 、δ
ppm ) : 2.76 (dd 。Properties: Amorphous crystal [α) D knee 6.51° (methanol) UV spectrum (ethanol, λIIILX l nm): 25
3 (Sana 6720), 223 (ε=6730) IR Suictor (KBr, c!n): 3500,1660
, 148ONMR spectrum/l/ (CD30D, δ
ppm): 2.76 (dd.
IH,J=18.3,15.6Hz)、3.10(dd
、IH,J=18゜3,15.6Hz)、3.47(d
d、IH,J=12.4,3.0Hz)、3.56(d
d、IH,J=12.4,3.0Hz)、4.37〜4
.41(m、IH)、4.61(d、IH,J=1.1
Hz)I5.64(a、IH)、6.43(d、IH,
J−7,3Hz)。IH, J = 18.3, 15.6Hz), 3.10 (dd
, IH, J=18°3, 15.6Hz), 3.47(d
d, IH, J=12.4, 3.0Hz), 3.56(d
d, IH, J=12.4, 3.0Hz), 4.37-4
.. 41 (m, IH), 4.61 (d, IH, J = 1.1
Hz) I5.64 (a, IH), 6.43 (d, IH,
J-7, 3Hz).
8.33 (d 、 I H、J−7,3Hz )参考
例1
2.3’−0−アンヒドロ−4’ 、6’−0−(1,
1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル)−β−D−フラクトフラノシルウランル2.
3’−0−7:/1: )’ローβ−ローフラクトフラ
ノシルウラシル909■(3,55ミリモル)を50−
のジメチルホルムアミドにとかし次いで990〜のイミ
ダゾール(14,56ミリモル)を加えた。8.33 (d, IH, J-7,3Hz) Reference Example 1 2.3'-0-anhydro-4', 6'-0-(1,
1,3,3-tetraisopropyldisiloxane-1,3
-diyl)-β-D-fructofuranosyluranyl2.
3'-0-7: /1: )'Rho β-lofructofuranosyluracil 909■ (3,55 mmol) in 50-
of dimethylformamide and then 990~ of imidazole (14.56 mmol) was added.
との溶液を一20’Cに冷やし1.3−ジクロル−1,
1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン(1,2
9m、3.75ミリモル)を加えた。−20℃で30分
、室温で3時間攪拌したのち溶媒を留去した。残渣をク
ロロホルムで希釈し、クロロホルム層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し1、6 Ofの粗生成物を得た
。Cool the solution of 1,3-dichloro-1, to 20'C.
1,3,3-tetraisopropyldisiloxane (1,2
9m, 3.75 mmol) was added. After stirring at -20°C for 30 minutes and at room temperature for 3 hours, the solvent was distilled off. The residue was diluted with chloroform, and the chloroform layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate to obtain 1,6 Of crude product.
この粗生成物をシリカダルカラムクロマトグラフ′:4
−に付しメタノール・塩化メチレン(5:95)で溶出
し標記化合物928In9を得た(収率53%)。This crude product was subjected to silica dull column chromatography ':4
The title compound 928In9 was obtained by elution with methanol/methylene chloride (5:95) (yield 53%).
性状:無色油状物質
IRスペクトル(フィルム、cm ):3250゜2
950.2860,1630,1530,1475,1
405NMRスペクト# (CDCAs、δppm )
: O−9〜1.15 (m 528H)、3.82
〜4.01(m、4H)、4.16(dd、IH。Properties: Colorless oil IR spectrum (film, cm): 3250°2
950.2860,1630,1530,1475,1
405NMR spectrum # (CDCAs, δppm)
: O-9~1.15 (m 528H), 3.82
~4.01 (m, 4H), 4.16 (dd, IH.
J−13,5,6,0Hz)、4.47(dd、IH,
J−5,2,8,4Hz)、5.41(d、IH,J−
5,2Hz)、5.92(d、IH。J-13,5,6,0Hz), 4.47(dd, IH,
J-5, 2, 8, 4Hz), 5.41 (d, IH, J-
5.2Hz), 5.92(d, IH.
J=8.1Hz ) 、 5.98 (dd 、 IH
,J =9.2 、6、QHz)。J=8.1Hz), 5.98 (dd, IH
, J = 9.2, 6, QHz).
7、33 (d t I H−J ” 8− I Hz
)参考例2
2.3’−0−アンヒドロ−11−メトキシ−4/ 、
6F −0−(テトライソプロピルジシロキサン−1
,3−ジイル)−β−D−フラクトフラノシルウラシル
参考例1の化合物2.1254を4211jの無水ジメ
チルスルホキシドにとかし無水ベンゼン42m1゜無水
ピリジン0.341+1J(1当量)、トリフルオロ酢
酸0.16 WLl(0,5fi量)およびジシクロへ
キシルカルボジイミド2.63F(3当量)を順次加え
室温で一夜放置した。7, 33 (d t I H-J ” 8- I Hz
) Reference Example 2 2.3'-0-anhydro-11-methoxy-4/,
6F -0-(tetraisopropyldisiloxane-1
,3-diyl)-β-D-fructofuranosyluracil Compound 2.1254 of Reference Example 1 was dissolved in 4211j of anhydrous dimethyl sulfoxide to give 42 ml of anhydrous benzene, 0.341+1 J (1 equivalent) of anhydrous pyridine, and 0.16 trifluoroacetic acid. WLl (0.5fi amount) and dicyclohexylcarbodiimide 2.63F (3 equivalents) were sequentially added and left at room temperature overnight.
不溶物をν別し戸液に酢酸エチルを加え水で2回洗った
のち乾燥(無水硫酸マグネシウム)゛シ濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し塩化メチ
レン・メタノール(97:3〜90:10)で溶出し標
記化合物を2.12!iL(収率97%)得た。Insoluble materials were separated, ethyl acetate was added to the solution, the mixture was washed twice with water, dried (over anhydrous magnesium sulfate) and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with methylene chloride/methanol (97:3 to 90:10) to yield the title compound at 2.12%. iL (yield 97%) was obtained.
主生成物は以下の物性を有する。The main product has the following physical properties.
IRスペクトル(KBr、crn):1660,154
0,147ONMRスdクトル(CDCLs 、δpp
m ) : 0.8〜1.2 (m 。IR spectrum (KBr, crn): 1660,154
0,147ONMR spectroscopy (CDCLs, δpp
m): 0.8-1.2 (m.
28H)、3.50(!1,3H)、3.8〜4.2(
m、4H)。28H), 3.50(!1,3H), 3.8~4.2(
m, 4H).
4−3〜4−6 (m 、I H) 、5.06 (b
r Bs I H) −5,33(d 。4-3 to 4-6 (m, IH), 5.06 (b
rBsIH) -5,33(d.
I Ht J =6− OHz ) 、5−90 (d
、I H* J =7−8 Hz ) +7.60
(d 、 I H、J=7.8Hz )もう一方の異性
体の物性
NMRスペクト# (CDCL、 、 Jppm) :
0.8〜1.2(m。I Ht J =6-OHz), 5-90 (d
, I H* J =7-8 Hz) +7.60
(d, IH, J=7.8Hz) Physical property NMR spectrum of the other isomer # (CDCL, , Jppm):
0.8-1.2 (m.
28H)、3.50(s、3H)、3.8〜4.2(m
、4H)14.3〜4.6(m、IH)、4.98(b
rs、IH)、5.43(d。28H), 3.50 (s, 3H), 3.8-4.2 (m
, 4H) 14.3-4.6 (m, IH), 4.98 (b
rs, IH), 5.43 (d.
IH,J−6、QHz ) 、 5.94 (d 、
IH,J−7,8H2)。IH, J-6, QHz), 5.94 (d,
IH, J-7, 8H2).
7.38 (d 、 I H、J=7.5Hz )参考
例3
2.3’−0−アンヒドロ−1′−メタンスルホニル−
4’ 、6’−0−(1,1,3,3−テトライソプロ
ピルジシロキサン−1,3−ジイル)−β−D−7ラク
トフラノシルウラシル
参考例1で得られた化合物347〜(0,7ミIJモル
)を201117の塩化メチレンにとかしトリエチルア
ミン106rv(1,05ミリモル)、メタンスルホニ
ルクロリド9619(0,83ミリモル)ヲO℃で順次
加えた。0℃で1時間攪拌したのち塩化メチレンで希釈
し、有機層を水洗、乾燥後濃縮し44011gの残渣を
得た。7.38 (d, IH, J=7.5Hz) Reference example 3 2.3'-0-anhydro-1'-methanesulfonyl-
4',6'-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxane-1,3-diyl)-β-D-7 Lactofuranosyluracil Compounds 347 to (0 , 7 mmol) was dissolved in 201117 methylene chloride, and triethylamine 106 rv (1.05 mmol) and methanesulfonyl chloride 9619 (0.83 mmol) were added sequentially at 0°C. After stirring at 0° C. for 1 hour, the mixture was diluted with methylene chloride, and the organic layer was washed with water, dried, and concentrated to obtain 44,011 g of residue.
との残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィーに付し
メタノール・塩化メチレン(5:95)で溶出し331
r11gの標記化合物を得た(収率83%)
性状:無色油状物質
NMRスペクトル(CDC23eδppm) : 0゜
86〜1.18(m、28H)、3.09(g、3H)
、3.88〜4.10(m。The residue was subjected to silica dull column chromatography and eluted with methanol/methylene chloride (5:95) to give 331
11 g of the title compound was obtained (yield 83%) Properties: Colorless oil NMR spectrum (CDC23eδppm): 0°86-1.18 (m, 28H), 3.09 (g, 3H)
, 3.88-4.10 (m.
3)t)、4.47(d、LH,J=12Hz)、4.
50(m、IH)。3)t), 4.47 (d, LH, J=12Hz), 4.
50 (m, IH).
4.60(d、IH,J=12Hz)、5.20(d、
IH,J=5.4Hz)、6.10(d、IH,J=8
.3Hz)、7.30(d。4.60 (d, IH, J=12Hz), 5.20 (d,
IH, J = 5.4Hz), 6.10 (d, IH, J = 8
.. 3Hz), 7.30 (d.
IH,J=8.3Hz)
参考例4
2 、37−0−アンヒドロ−1′−デオキシ−1′−
ヨード−4’ 、6’−0−(1,1,3,3−テトラ
イソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−β−D
−フラクトフラノシルウラシル
参考例 の化合物235In9(0,41ミリモル)を
4Qilのジメチルホルムアミドにとかし沃化カリ13
6ダ(0,82ミリモル)を加え150〜160℃に加
熱した。5時間攪拌後濃縮し、残液にクロロホルムを加
え水洗した。IH, J = 8.3Hz) Reference Example 4 2,37-0-anhydro-1'-deoxy-1'-
Iodo-4',6'-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxane-1,3-diyl)-β-D
- Fructofuranosyluracil Reference Example Compound 235In9 (0.41 mmol) was dissolved in 4 Qil of dimethylformamide and potassium iodide 13
6 Da (0.82 mmol) was added and heated to 150-160°C. After stirring for 5 hours, the mixture was concentrated, chloroform was added to the residual liquid, and the mixture was washed with water.
有機層を乾燥し溶媒を除くことによp 337mgの粗
生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーに付しメタノール・塩化メチレン(5:
95)で溶出し225jt15i1(収率91チ)の標
記化合物を得た。By drying the organic layer and removing the solvent, 337 mg of crude product was obtained. This crude product was subjected to silica gel column chromatography using methanol/methylene chloride (5:
95) to obtain the title compound of 225jt15i1 (yield: 91ch).
性状:無色油状物質
NMRスペクトル(coct、 、δppm ) :
0.90〜1.12(m −28H) * 3−62
(ABq * 2 Ht J−11−2Hz ) +3
.87〜4.06(m、3H)、4.54(dd、IH
,J=5.5゜8.6Hz)、5.17(d、IH,J
=5.5Hz)、6.13(d。Properties: Colorless oil NMR spectrum (coct, , δppm):
0.90~1.12(m-28H)*3-62
(ABq * 2 Ht J-11-2Hz) +3
.. 87-4.06 (m, 3H), 4.54 (dd, IH
, J=5.5°8.6Hz), 5.17(d, IH, J
=5.5Hz), 6.13(d.
IH,J=8.1Hz ) 、 7.25 (d 、
IH,J=8.1Hz )〔発明の効果〕
本発明化合物のアンヒドロホスホノヌクレオシド誘導体
はマウス白血病P388に対し活性を有する。例えば、
実施例9の化合物は40rn97kgの投与量で優位な
抗腫瘍活性を示す。このことよシ、本発明化合物は新し
い抗腫瘍、抗ウィルス薬として今後の発展が期待される
。IH, J=8.1Hz), 7.25 (d,
IH, J = 8.1 Hz) [Effects of the Invention] The anhydrophosphononucleoside derivative of the compound of the present invention has activity against murine leukemia P388. for example,
The compound of Example 9 shows significant antitumor activity at a dose of 40rn97kg. In view of this, the compound of the present invention is expected to be developed in the future as a new antitumor and antiviral drug.
Claims (6)
2およびR^3は同一または異なって水素原子または低
級アルキル基を表わす) を有するアンヒドロホスホノヌクレオシド。(1) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, R^1 represents a hydrogen atom or an acyl group, and R^
2 and R^3 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group).
イル基またはベンゾイル基である特許請求の範囲第1項
記載の化合物。(2) The compound according to claim 1, wherein the acyl group is an acetyl group, a propionyl group, a cinnamoyl group, or a benzoyl group.
基またはブチル基である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。(3) The compound according to claim 1, wherein the lower alkyl group is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or a butyl group.
アルキル基を表わす)で表わされるアルデヒド等価体と
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^6は低級アルキル基を表わす)を有するジア
ルキルホスファイトを塩基存在下反応させ次いで糖の1
′位水酸基を活性チオエステルとし還元・脱保護するか
、活性チオエステルとし還元・脱保護しさらに脱アルキ
ル化するか、または活性チオエステルとし還元・脱保護
しさらにアシル化することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1は水素原子またはアシル基を表わし、R^
2およびR^3は同一または異なって水素原子または低
級アルキル基を表わす)を有するアンヒドロホスホノヌ
クレオシドの製造法。(4) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, R^4 represents a hydroxyl group protecting group, R^5 represents a lower alkyl group) and the aldehyde equivalent represented by the general formula ▲ Mathematical formula , chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^6 represents a lower alkyl group) A dialkyl phosphite is reacted in the presence of a base, and then 1 of the sugar is reacted.
A general formula ▲ characterized in that the hydroxyl group at position ′ is reduced and deprotected as an active thioester, or that the hydroxyl group is reduced and deprotected as an active thioester, and then dealkylated, or that the hydroxyl group at position ′ is reduced and deprotected as an active thioester, and then further acylated. There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^1 represents a hydrogen atom or an acyl group, and R^
2 and R^3 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group).
スズである特許請求の範囲第4項記載の製造法。(5) The production method according to claim 4, wherein the reducing agent used in the reduction reaction is trialkyltin hydride.
リアルキルシリル沃素である特許請求の範囲第4項記載
の製造法。(6) The production method according to claim 4, wherein the dealkylating agent used in the dealkylation reaction is trialkylsilyl iodine.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60045826A JPS61205294A (en) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | Arabinophosphononucleoside and production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60045826A JPS61205294A (en) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | Arabinophosphononucleoside and production thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61205294A true JPS61205294A (en) | 1986-09-11 |
Family
ID=12730043
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60045826A Pending JPS61205294A (en) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | Arabinophosphononucleoside and production thereof |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61205294A (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011521067A (en) * | 2008-05-20 | 2011-07-21 | アイディー バイオケム インコーポレイテッド | Method for producing high-purity polyethylene glycol aldehyde derivative |
-
1985
- 1985-03-08 JP JP60045826A patent/JPS61205294A/en active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2011521067A (en) * | 2008-05-20 | 2011-07-21 | アイディー バイオケム インコーポレイテッド | Method for producing high-purity polyethylene glycol aldehyde derivative |
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