JPS61172895A - ７−オキソラノステロ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は杭周脂血作用ｔ−Ｎする新規な７−オキンラノ
ステロール誘導体に関する。

近年、コレステロールは健康管理の立場から医学、薬学
の領域で注目されている。

即ち、コレステロールは生体膜を構成する重要な脂質の
一成分であると同時に、人の男性ホルモン、安住ホルモ
ンおよび副腎皮質ホルモンの前駆体または活性ビタミン
Ｄや胆汁酸の生合成前駆体でもある。このようにコレス
テロールは生体内で１些な働きｔするが、過剰のコレス
テロールは高脂血症の原因となる。

そこで、生体内でのコレステロール生合成阻害について
種々の研究が行なわれている。

そして、例えばコレステロール生合成の中間体自体であ
るラノステロールがコレステロール生合成を抑制するこ
とが報告されており、更に側鎖の炭素鎖の異なるラノス
テロール誘導体についても同様の作用が報告されている
。また、７−オキソ−２４，２５−ジヒドロラノステａ
−ルも同様の作用を示すことが報告されている〔ケミカ
ル・ファーマシューテイカル・ピュレテイ７　（Ｃｈｅ
ｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　）　＋　２９巻、９
号。

２６０４〜２６０９頁（１９８１年）；同３１巻、５号
。

１６９８〜１７０１頁（１９８３年）〕。

本発明者らは、ラノステロール誘導体について、更に研
究した結果、以下に示す７−オキツラノステロール誘導
体がコレステロール生合成を阻害すること全見出し、本
発明を完成した。

本発明は式 （式中、ＦｌｌおよびＢ２は共に水素原子を示すか、一
方が水素原子１示し他方が水酸基を示すか、またはＢ１
およびＢ２が酸累原子と一緒になってオキソ基？示す。

Ｂ３は水素原子または水酸基を示す３、−！たはＲ１が
水素原子を示し　Ｒ２とＢ５が一緒になってエポキシ基
を示す。Ｂ４はメチル基またはヒドロキシメチル基を示
す。但し　Ｂ１お工びＲ２が共に水素原子を示し　Ｒ３
が水素原子１示し　Ｒ４がメチル基金示す組合せｔ除く
。）を有する７−オキツラノステロール誘導体に関する
。

前記一般式（Ｉ）　ｔ−有する化合物としては、次のよ
うな化合物を列挙することができる。

１．７−オキフラノスト−８−エン−３，２５−ジオー
ル ２．７−オキフラン−ト−８−二ンー３，２６−ジオー
ル ３．７−オキフラノスト−８−エン−３、２５、２６−
ドリオール ４．７−オキエンノスト−８−工ン−３，２４−ジオー
ル ５．７−オキエンノスト−８−工ン−３，２４，２６−
ドリオール ６．７−オキフラノスト−８−エン−３，２４，２５゜
２６−チトロール ７、　７．２４−ジオキソツノスト−８−二ンー３−オ
ール ８、　７．２４−ジオキンツノスト−８−エン−３，２
６−ジオール ９．７−オキフラン−ト−８−二ンー３．２４．２５−
　　ト　　リ　オ　−　ル １０、　７．２４−ノオキソラノストー８−二ン−３，
２５−ジオール １１、　７．２４−ノオキソラノストー８−エン−３，
２５゜２６−ドリオール １２．７−オキソ−２４，２５−エポキシ２ノスト−８
−工ン−３−オール １３．７−オキソ−２４，２５−エポエンツノスト−８
−工ン−３，２６−ジオール 前記一般式（１）　’に有する化合物においては、置換
分の配置により種々の幾何異性体が存在する。

また、不斉炭素原子の存在により種々の光学異性体も存
在する。前記一般式（Ｉ）においては、これらの異性体
およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示さ
れている。従って、本発明においては、これらの異性体
およびこれらの異性体の混合物ｔもすべて含むものであ
る。

本発明の目的化合物は、コレステロールの合成を阻害す
ることにより血中の脂質を低下させる作用を有し、例え
ば高脂血症治療剤として医薬に使用することができる。

これらの化合物は経口的または非経口的に例えばカプセ
ル剤、錠剤、注射剤等の形で投与することができる。投
与量は年令、症状、体重等によって異なるが、通常は成
人に対し１日約０．２〜２００１１９ｉ３〜４回に分け
て投与される。しかし必要に応じてそれ以上のｔｖ使用
することもできる。

本発明の前記一般式（１）　ｋ有する７−オキツラノス
テロール誘導体は式 （式中、Ｅｌｌ　、　Ｒ２、ｐ３およびＲ４は前述した
ものと同意義を示す。Ｒ５は水酸基の保護基を示す。）
を有する化合物を、更に必要に応じて水酸基を保護した
後、酸化し、次いで保護基金除去することによって得ら
れる。

Ｒ５お↓び必要に応じて保護する水酸基の保護基として
は、通常使用される水酸基の保護基なら特に限定されな
いが、例えばアセチル、プロビオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、ベンゾイル、ナフトイルのような低級脂肪族
若しくは芳香族アシル基：ヘンジル、ｐ−二）ＣＩベン
ノル、ｐ−メトキシベンノルのようなアラルキル基；２
−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロ７ラニル、
４−メトキシテトラヒドロビラン−４−イル、２−テト
ラヒドロチオピラニルのようなアルコキシ基ｔ−置換分
として有するか有しない環内に酸素原子又は硫黄原子を
含有する５乃至６員環状の複葉環基；メトキシメチル、
エトキシメチル、ベンノルオキシメチルのようなアルコ
キシ基若しくはアラルキルオキシ基全置換分として有す
るアルキル基：１−メトキシエチル、１−エトキシエチ
ルのような１−アルコキシアルキル基；又はトリメチル
シリル、トリエチルシリル、トリｎ−ｆロビルシリル、
ｔ−ブチルツメチルシリル、ジフェニルｔ　−ｆｆルシ
リルのよりなトリ低級アルキル若しくはノアリール低級
アルキルシリル基をあげることができる。

反応は常法に従って前記一般式（ＩＩ）　ｔ−有する化
合物全保護基全形成する化合物と接触させることによっ
て行なわれる。使用される保護基金形成する化合物とし
ては例えは酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、ナフ
タリンカルゲン酸のようなカルボン酸基しくはその反応
性誘導体；ベンジルクロリド、ベンジルプロミド、ｐ−
二トロペンジルプロミト、Ｉ）−メトキシベンノルプロ
ミドのようなアラルキルハライド化合物；ジヒドロビラ
ン、ジヒドロチオビラン、ジヒドロチオフェン、４−メ
トキシ−５，６−シヒドロー（２Ｈ）ビランのような５
若しくは６員環状の複素環化合物；メトキシメチルクロ
リド、エトキシエチルクロリド、ベンジルオキシメチル
クロリドのよりなアルコキシ若しくはアラルキルオキシ
置換アルキルハライド化合物；メチルビニルエーテル、
エチルビニルエーテル＋７）よウナ不［ａ千−テル類；
ヘキサメチルノシラデン、トリメチルシリルクロリド、
トリーｎ−プロピルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリド、ジフェニルｔ−ブチルシリルクロリ
ドのようなシリル化合物など全好適な化合物としてあげ
ることができる。

カルボン酸化合物を使用する場合には、ノルクロへキシ
ルカルざノイミドのような縮合剤の存在下に好適に行わ
れる。

カルボン酸の反応往訪導体としては、例えは酢酸クロリ
ド、酢酸プロミド、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルプ
ロミド、ナフトイルクロリドのような酸ハライド化合物
又は無水酢酸、無水ｆｏピオン酸、無水安息香酸のよう
な酸無水物ｔ−６けることができ、本訴導体′Ｉ！−使
用する場合には、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、キノリン、Ｎ、Ｎ−ノメチルア
ニＩＪンのような有機塩基の存在下に好適に行われる。

本反応は溶剤の存在下で好適に行われる。使用される溶
剤としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ
−ヘキサンのエフな炭化水素類、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、クロルベンゼンのような−・ロゲ
ン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トンの工うなケトン類ｔあげることができる。

反応温度は通常０℃〜１００℃であり、反応に要する時
間は反応試剤、反応温度、溶剤等により異なるが、３０
分間乃至２０時間である。

アラルキル−・ライド化合物、アルコキシ若しくはアラ
ルキルオキシ置換アルキルハライド化合物又はシリル化
合物ｒ使用する場合には、不活性浴剤中、相当するハラ
イド化合物又はジシラザンの工うなシリル化試薬を反応
させることによって達成される。

使用する不活性溶剤は反応に関与しなければ特に限定さ
れないが、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルトリアミ
ドのようなアミド類、アセトニトリル、ベンゾニトリル
のようなニトリル類又はジメチルスルホキシドのような
スルホキシド類をあげることができるが、好適にはアミ
ド類である。

反応温度は０℃乃至１００℃であり、反応に要する時間
は反応試剤、反応温度等により異なるが通常１０分間乃
至３時間である。

５若しくは６員環状の複素環化合物又は不飽和エーテル
類を使用する場合には、反応は不活性溶剤の存在下又は
不存在下少量の酸、例えば塩酸、臭化水素酸のような鉱
酸またはピクリン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフアース〃ホン
酸のような有機酸の存在下で実施される。

使用される溶剤としては反応に関与しなけれは特に制限
されないが、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素のような−・ロゲ／化炭化水素類又は
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類をあげることができるが、好適にはハロゲン化炭化水
素類である。又、不活性溶剤の不存在下、浴剤を兼ねて
複素環化合物又はビニルエーテル化合物を過剰に使用す
ることによっても反応は行われる。

反応温度は通常０℃乃至５０℃であり、反応に要する時
間は反応試剤、反応温度等により異なるが、３０分間乃
至３時間である。

以上の各反応終了後、水酸基の保護された目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応
混合物上氷水にあけ不溶物が存在する場合にはＦ別した
後、溶液が酸性又はアルカリ性の場合には適宜中和し、
水不混和性有機溶剤で抽出した後、溶剤上留去すること
により得ることができる。さらに必要ならば常法、例え
はカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー
、再結晶法などｔ用いてさらにｆｌｌｆａすることがで
きる。

次に７−オキソ体ｔ−１１を造する反応は、不活性溶剤
中、酸化剤と反応させることによって達成される。

使用される酸化剤としては、特に限定されないが、例え
は、過酸化水素；過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安
息香酸、過フタル酸のような有機過酸；ｔ−ブチルパー
オキシドのようなノ母−オキシド：又は過塩素ナトリウ
ム、過塩素カリウムのようなアルカリ金属過ハロゲン化
物／酸化オスニウムｔ−あげることができるが、好適に
は過酸化水素である。

使用される不活性浴剤としては、反応に関与しなけれ、
ば特に限定されないが、例えは、水；酢酸のような有機
酸；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のよ
うなハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素
類；又はエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タンのようなエーテル類或いはこれらの混合溶剤ｔあげ
ることができる。

反応は通常、−１０℃乃至１００℃で行われ、反応に要
する時間は通常３０分乃至２０時間である。

反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば反応終了後、反応混合物を水にあけ
水不混和性有機溶剤で抽出し、溶剤上留去することによ
って得られる。さらに必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、薄膚クロマトグラフィー、再結晶法
などで用いてさらに精製することができる。

次に水酸基の保護基を除去する反応は、次のようにして
行なわれる。

水酸基の保護基が低級脂肪族若しくば芳香族アシル基の
場合には、その除去は通常の加水分解反応によって行な
われる。使用される酸または塩基としては一般の加水分
解反応に使用されるｒＩＲまたは塩基が特に限定なく使
用されるが、通常は例えば水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バ
リウムの工うなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の
水酸化物を用いて塩基性条件下で好適に行なわれる。使
用される浴剤としては加水分解反応に用いられる浴剤が
特に限定なく用いられ、例えばメタノール、エタノール
、ｎ−グロノ９ノール、インプロビルアルコールノヨウ
なアルコール類：エチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ノメトキシエタンのようなエーテル類；
ツメチルスルホキシドのようなジアルキルスルホキシド
類およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤をあげるこ
とができる。

反応温度には特に限定はなく、通常は室温付近乃至溶剤
の還流温度で行なわれる。反応時間は反応温度などによ
って異なるが、通常は１乃至１２時間である。水酸基の
保護基がアラルキル基の場合には相当する化合物を不活
性溶剤中還元剤と接触することに工って達成される。

使用てれる不活性溶剤と還元剤としては、リチウム、ナ
トリウム、カリウムのよりなアルカリ金属又は硫化ナト
リウム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化
物をあげることができるが、好適にはアルカリ金属であ
る。アルカリ金属との反応は液体アンモニア又は液体ア
ンモニアとエーテル、テトラヒドロフランのようなエー
テル類との混合溶剤中で好適に行われ、アルカリ金属硫
化物との反応はメタノール、エタノールのようなアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類又はこれら有機溶剤と水の混合浴剤中で好適に行
われる。

反応温度（エアルカリ金属との反応では一７８℃乃至−
２０℃であり、アルカリ金属硫化物との反応では０℃乃
至１００℃であり、反応に要する時間は通常２０分間乃
至６時間である。

水酸基の保護基が複素環基、アルコキシ若しくはアラル
キルオキシｔｆ換分として有するアルキル基又は１−ア
ルコキシアルキル基の場合は酸と接触させることにより
容易に達成される。

使用される酸としては例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、プロビオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン醗、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホンａＬｐ−トルエシスル
ホン戚、カンファースルホン酸などの有機酸；塩酸、臭
化水素酸、硫ｍなどの鉱酸が好適に使用される。反応は
溶剤の存在下または不存在下で実施されるが、反応を円
滑に行なうには溶剤全使用する方が好ましく、使用され
る溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はなく
例えば水；メタノール、エタノールなどのアルコール類
；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；
アセトン、メチルエチルケトンのよりなケトン類または
これらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適に使用される
。反応温度には特に限定を工なく室温乃至溶剤の還流温
度で行なわれる。

又反応に要する時間は３０分間乃至１０時間である。水
酸基の保護基がトリ低級アルキル若しくはジアリール低
級アルキルシリル基の場合を工水あるいは酸または塩基
を含有する水と接触させることにより容易に達成される
。酸または塩基を含有する水金使用する場合に含有され
る酸または塩基としては例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸；塩酸、臭
化水素酸、硫酸などの鉱酸のような酸塘たは水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびアル
カリ土類金属の水酸化物；炭酸カリウム、炭酸カルシウ
ムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩
の工うな塩基が特に限定なく使用される。

反応は溶剤として水ｒ使用すれば他の溶剤は特に必要で
はない。他の溶剤？使用する場合は例、ｔＨテトラヒド
ロ７ラン、ノオキサンなどのエーテル類；メタノール、
エタノールナトのアルコール類等の有機溶剤と水との混
合溶剤が使用される。反応温度には特に限定はないが通
常は室温で好適に行なわれる。反応に璧する時間は３０
分間乃至５時間である。又保護基がｔ−グチルツメチル
シリル基の場合にはテトラヒドロフラン、ノオキサンの
工りなエーテル類の存在下フッ化テトラブチルアンモニ
ウムで処理することによっても達成される。

反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば反応終了後、適Ｘ浴剤を減圧で留去
するか、留去しないで反応混合物を氷水にあけ必要に応
じて中和して、次いで適当な有機溶剤を加えて抽出全行
ない、抽出液全水洗し乾燥した後、抽出液より浴剤全留
去することに工って得られる。さらに必要ならば常法、
例えばカラムクロマトグラフィー、薄１クロマトグラフ
ィー、再結晶法などを用いてさらに精製することができ
る。

実施例１　７．２４−ジオキソジノスト−８−エン３β
−アセトキシ−２４−オキフラノスト−８−エン（１）
”　１．０９を酢！￥２１４０−に溶解し、冷却攪拌下
、濃硫酸０．６　ｒｎｔおよび酢酸５−の混液を加えた
。さらに、過酸化水素５−および酢酸５−の混液を加え
１７時間室温で攪拌した。反応液を水に注ぎジクロルメ
タンで抽出した。次いで、抽出液より溶剤を留去して得
られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し３β−アセトキシー７，２４〜ジオキソラノス
ト　−　８−　工　：’（２）　　（ｍｐ　　１４５〜
１４６　℃、　　Ｍ＋　４９８　）　０．６ｆｔ得た。

得られた（２）　０．５９全メタノール９ｏ−に浴解し
、５？の水酸化カリウムを水１０ゴに溶解した准を加え
水浴上１時間還流した。反応液を水に注ぎ析出した結晶
ｋＦ取した。メタノールより再結晶しｍｐ９６〜９７℃
を有する７、２４−ジオキソジノスト−８−エン−３β
−オール（３）　０．４　ｆｔ得た。

１）　　Ｌ、　Ｈ，Ｂｒ１ｇｇ５．　Ｊ、　Ｐ、　Ｂａ
ｒｔｌｅｙ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｓ、　Ｒｕｔｌｅｄｇｅ＋
″Ｊ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ−ｊ′Ｐｅｒｋｉｎ　１　、１
９７３　、８０６１、元素分析値（％）　０５ＱＨ４８
０５として計算値　Ｃ，７８，８９Ｈ，１０，５９実測
値　ｃ、７７．７６　　Ｈ，１０，５１２、紫外線吸収
スペクトル：λｍａｘｎｍ（”１ｍ　）メタノール中で
測定した結果、２５４．４　ｎｍ（ｇｌ、、１８２）に
極大吸収を示した。

３、赤外線吸収スペクトルニジ盟をｃｍ−１ＫＢｒペレ
ツトで測定した赤外線吸収スペクトルは第１図に示す通
りである。

４、核磁気共鳴スペクトル（δ：　ｐｐｍ　）ｃＤｃｔ
、中、内部基準にＴＭ８　ｔ−使用して測定した核磁気
共鳴吸収スペクトル（２７０ＭＨｚ）は第２図に示す通
りである。

５、　質量分析スペクトル：　ｒｖ／ｅ４５６　（Ｍ”
） ４４１　（Ｍ”−ＣＨ，、ｂａｓｅ　ｐｅａｋ　）４２
３　（Ｍ”−ＣＨ，、Ｈ２Ｏ） 実施例２７−オキフラノスト−８−エン−３β。

２５−ジオール ３β−アセトキシ−２５−ヒドエンシジノスト−８−二
ン（４）２）１．　ｏ　ｙ　ｔ−酢酸１４０ｒｎｔＶｃ
ｆｆｉ解し、冷却攪拌下、濃硫酸０．６−および酢酸５
−の混液を加えた。さらに、過酸化水素５−および酢酸
５−の混液會加え１７時間室温で攪拌した。反応ｆｉｋ
水に注ぎジクロルメタンで抽出した。次いで抽出液より
浴剤を留去して得られた生成物上シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し３β−アセトキシ−７−オキ
ソ−２５−ヒドエンシラノスト−８−工ン（５）（ｍｐ
１８１〜１８２℃、Ｍ”　５００　）０．５１を得た。

得られた（５）　０．５　ｆ　ｔメタノール９０ゴに浴
解し、５２の水酸化カリウムを水１ｏ−に浴解した液を
加え水浴上１時間還流した。反応液を水に注ぎ析出した
結晶’ｔＦ取した。メタノールより再結晶しｍｐ　ｉ　
８３〜１８４℃を有する７−オキフラノスト−８−エン
−３β、２５−ジオール（６）０．３５ｆ１１−得た。

２）　　Ｂ　−Ｂ、Ｂｏａｒ　ｌ　Ｄ　、Ａ−Ｌｌ；３
ＷＩＳ　ａｎｄ　Ｊ　−Ｆ　１ＭｃＧｈｌｅ　＋″″Ｊ
　、Ｃｈｅｍ。

５ａｃ−”＋　Ｐｅｒｋｉｎ　１　ｒ　１９７２＋　２
２３１１、　元素分析値”　　０５０Ｈ５０”５として
計算値　Ｃ，７８，５５Ｈ，１０，９９実測値　Ｃ，７
７，１９Ｈ，１１，０７２、紫外線吸収スペクトル：２
１皿（Ｃ：）メタノール中で測定した結果、２５３．９
ｎｍ（Ｅ：、：ｘ９＋）に極大吸収上水した。

３、　赤外縁吸収スペクトル、νｍａＸｃＩＩＬＫＢｒ
　＜レットで測定した赤外線吸収スペクトルは第３図に
示す通りである。

４、核磁気共鳴スペクトル（δ：　ｐｐｍ　）ＣＤＣｌ
２中、内部基準にＴＭＳ　ｔ−使用して測定した核磁気
共鳴吸収スペクトル（２７０■２）は第４図に示す通り
である。

５、　質量分析スペクトル：Ｖｅ ４５８　（Ｍ”） ４４３　（Ｍ”−Ｃｌ３） ４４０　（Ｍ”−Ｎ２０） ４２５　（Ｍ”−Ｃ１３，Ｎ２０．　ｂａｓｅ　ｐｅａ
ｋ　）実施例３７−オキフラン−ト−８−二ンー３β。

２４　、２５　、２６−テトロール （９）　　　　　　　　　　αｑ ３β−アセト上シラノスター８，２４−ジエン−２６−
オール（７）３）１．５　ｆ　ｔ−無水酢ｆＲ５１ｎｔ
およびビリシン１０−中で室温下１５時間放置してアセ
チル化しく８）（ｍｐ・９０〜９１℃）ｔ−得た。（８
）　１．Ｏｆを酢酸１４０ＩＩｔ［溶解し、冷却攪拌下
、′Ｉ！に硫酸０．６−および酢酸５−の混液を加えた
。さらに過酸化水素５−および酢酸５−の混液を加え１
７時間室温で攪拌した。反応液を水に注ぎジクロルメタ
ンで抽出した。次いで、抽出液より溶剤全留去して得ら
れた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し３β、２４ξ、２６−ドリアセトキシー７−オキ
ソラノストー８−エン−２５−オー　ル（９）　（ｍｐ
、　２１４〜２１７℃、　Ｍ”６１６）　’ｋ　Ｏ，３
ｆ得た。

得られた（９）　０．３　ｔｋメタノール４５ｄＫ溶解
し、２．５ｆの水酸化カリウムを水５−に溶解した液を
加え水浴上１時間還流した。反応液を水に注ぎ析出した
結晶ｔ−Ｆ取した。メタノールＬり再結晶しｍｐ。

２０７〜２０８℃を有する７−オキフラノスト−８−エ
ン−３β、２４ξ、２５ξ、２６−テトロールαＱ　Ｏ
，２ｔ　’ｔ”得た。

５）　　Ｆ、Ｎ１ｃｔｒａ、Ｆ、Ｒｏｎｃｈｅｔｔｉ　
ａｎｄ　Ｇ、Ｆｔｕｓｓｏ、　−Ｊ、Ｌａｂｅｌｌｅｄ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”−，１４１５４１（１９７８）１
．　元素分析値（％）Ｃ５ｏＨ５ｏ０５として計算値　
Ｃ，７３，４３Ｈ，１０，２７実測値　Ｃ，７１，９７
Ｈ，１０，３７２、紫外線吸収スペクトル：λｒｎａＸ
ｎＩｎ、（Ｅｌ、）メタノール中で測定した結果、２５
４．０ｎｍ（Ｅｌ、、１８６）に極大吸収を示した。

３、赤外線吸収スペクトル、νｍａｘ函ＫＢｒ　ヘレッ
トで測定した赤外線吸収スペクトルは第５図に示す通り
である。

４、　核磁気共鳴スペクトル（δ二ｐｐｍ　）ＣＤＣｔ
５中、内部基準にＴＭＳ　’ｉ使用して測定した核磁気
共鳴吸収スペクトル（２７０ＭＨｚ　）は第６図に示す
通りである。

５、　質量分析スペクトル：　ｍ／ｅ ４９０　ＣＭ”） ４７５　（Ｍ”−ＣＨ３，ｂａＳｅ　ｐｅａｋ　）４７
２　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ） ４６０　（Ｍ”−２ＣＨ３） 実施例４ ７−オキツラノステロール誘導体の存在下における１：
２４．２５−’Ｈ）−２４，２５−ノヒドロラノステロ
ール七含むラット肝臓ホモノネートの５−１０フラクシ
ヨンのインキュベーション中のコレステロール生合成 １）ケミカル・ファーマシューテイカル・ビュレテイン
［（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　）　２９巻、
９号、　２６０４〜２６０９頁、１９８１年］に記載の
方法に準じて、７−オキツラノステロール誘導体による
２４．２５−シヒドロラノステロールカラコレス？　ｏ
　−／Ｌ／への生合成の変換抑制を実験した。

即ち、ラット肝から得られるＳｌｏ分画（１０，０００
ｘｉの上清）　ｔ−Ｇｉｂｂｏｎｓらの方法（（）、Ｆ
、Ｇｉｂｂｏｎｓ。

Ｋ、Ａ、Ｍｉｔｒｏｐｏｕｌｏｓ　”Ｅｕｒ、　Ｊ、　
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　−＋　４０巻。

２６７頁、１９７３年）に準じて調設した。次いで基質
として（２４，２５−３）１）−２４、２５−ジヒドロ
ラノステロール１８μＭ　（８，８５Ｘ　１０　ｄｐｍ
、　４２．６μＣ１／＃ｍ０Ｌ）　’ｉ：用い、ツクィ
ーン８０　（Ｔｗｅｅｎ　８０　）を含むリン酸緩衝［
０，１−に懸濁した。得られた懸濁液に５Ｉｔ１分画？
４−１補酵素として３０ｍＭ＝＝ｒチンアミド、１０　
ｍＭ　ＧＳＨ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ。

１２　ｍＭグルコース６−ホスフェート、２ｍＭＮＡＤ
Ｐ　　、　　０．８ｍＭ　ＮＡＤ　　、　　１．３ｍＭ
　ＡＴＰ　、　４　ｍＭ　ＭｇＣｌ２．１、３　ｍＭ　
ＮＡＤＨお↓び１　ｕｎｉｔのグルコース６−ホスフェ
ート　デヒドロゲナーゼを加え全量を５−とした０イン
キユベーシヨン（Ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）は実験化合物
、基質を同時に初めから酵素系に添加した。インキュベ
ーションは３７℃で３時間行なった。インキュベーショ
ン終了後、メタノール性水酸化カリウム溶液で１時間還
流し、次いでジクロルメタンで抽出した。得られた不鹸
化物ｉ　ＴＬＣ’ｉ用いて原料（２４，２５−ノヒドロ
ラノステロール）分画とコレステロール分画とに分離し
た。各分画をメタノール１００ｒｎｔで浴出した後、原
料分画には２４．２５−ジヒドロラノステロールを適量
（？ＦＪ５０■）加え、一定の放射活性になるまで再結
晶して回収率を求めた。一方、コレステロール分画はＢ
ｕｃｈｅｒらの方法（Ｇ、ＰｏｐｊＡｋ″Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”、１５巻。

４３８頁、１９６９年）に準じてｄｉｇｉ　ｔｏｎｉｎ
−ｐｒｅｃｉｐｉｔａｂｌｅｓｔｅｒｏｌとして分離し
た後、コレステロールへの変換率を算出した。

阻害率（＠は次式による。

結果を表１に示す。

表　　１ ２）結果 コントロールに比べ、顕著な効果を示した。

【図面の簡単な説明】

第１図は７，２４−ジオキノン−スト−８−二ンー３β
−オールの赤外線吸収スペクトルｔ１第２図は同物質の
核磁気共鳴スペクトルを示す。 第３図は７−オキフラノスト−８−エン−３β、２５−
ジオールの赤外線吸収スペクトルを、第４図は同物質の
核殊気共鳴スペクトルを示す。 第５図は７−オキフラノスト−８−エン−３β、２４，
２５．２６−テトロールの赤外線吸収スペクトルを１第
６図は同物質の核磁気共鳴スペクトルを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は共に水素原子を示すか、
   一方が水素原子を示し他方が水酸基を示すか、またはＲ
   ＾１およびＲ＾２が酸素原子と一緒になつてオキソ基を
   示す。Ｒ＾３は水素原子または水酸基を示す。またはＲ
   ＾１が水素原子を示し、Ｒ＾２とＲ＾３が一緒になつて
   エポキシ基を示す。Ｒ＾４はメチル基またはヒドロキシ
   メチル基を示す。但し、Ｒ＾１およびＲ＾２が共に水素
   原子を示し、Ｒ＾３が水素原子を示し、Ｒ＾４がメチル
   基を示す組合せを除く。）を有する７−オキソラノステ
   ロール誘導体。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は共に水素原子を示すか、
   一方が水素原子を示し他方が水酸基を示すか、またはＲ
   ＾１およびＲ＾２が酸素原子と一緒になつてオキソ基を
   示す。Ｒ＾３は水素原子または水酸基を示す。またはＲ
   ＾１が水素原子を示し、Ｒ＾２とＲ＾３が一緒になつて
   エポキシ基を示す。Ｒ＾４はメチル基またはヒドロキシ
   メチル基を示す。但し、ＲおよびＲ＾２が共に水素原子
   を示し、Ｒ＾３が水素原子を示し、Ｒ＾４がメチル基を
   示す組合せを除く。）を有する７−オキソラノステロー
   ル誘導体を有効成分とする抗高脂血剤。