JPS61161300A

JPS61161300A - Somatostatin derivative

Info

Publication number: JPS61161300A
Application number: JP61001234A
Authority: JP
Inventors: ビルフリート・バウエル; ヤーノス・プレス; ルネ・フゲニン
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1985-01-07
Filing date: 1986-01-06
Publication date: 1986-07-21
Also published as: ZA86115B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕この発明は、新規ソマトスタチン、その製造方法、これ
を含む医薬組成物および医薬としての用途に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention relates to a novel somatostatin, a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing the same, and a use as a medicine.

[Disclosure of the invention]

さらに詳しくは、この発明は、式（１）％式％〔式中、ａ）Ａは、式（Ｉ　ａ）〔式中、　　　　　　Ａ、　　　　　　Ａ５Ｗは、式−
〇〇−Ｎ−またＬｌ：　−Ｎ　−ＣＯ−１Ａ、およびＡ
４は、独立して水素、飽和脂肪族Ｃ１−２９ヒドロカル
ヒル、不飽和脂肪族Ｃ２−，９ヒドロカルヒルまたはＣ
７１０フエニルアルキル（１こだし、フェニルは所望に
より、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロ
キソ、ｃ、−３アルキルおよび／またはＣ１−３アルコ
キンにより置換され得ろ）であり、Ａ５は、水素または飽和脂肪族Ｃ，−、２ヒドロカルビ
ルまたは不飽和Ｃ’２　１７ヒトロカルヒルであるか、ま　ノニ（Ｊｌ Δ（およびΔ、（」、−緒になってテトラメチレン」二
ｋ（」ペンタメチレンを０味し、 Δ２（ｊ、飽和Ｃ１１゜アルキレンまた（Ｊ不飽和Ｃ７
Ｎ１アルニ）−レン（）こノｌし、Ｊｌ、△、およびΔ
４が一緒になり、また（ＪΔ１、Δ、およびΔ、が一緒
になり、１０〜２０個の炭素原子を含む）であり、△、
（Ｊ１水素、飽和脂肪族（Ｃ＋　　１．）ヒト「Ｊツノ
ルピル、不飽和脂肪族（Ｃ７−１，）ヒｌ−「１カルビ
ルまた（」（Ｃ１，−１６）フェニルアルキル（たたし
、フェニル（」、所望によりハ〔ｌケン、トリフルオロ
メチル、二１・［）、ヒ）・［Ｊキノ、ｔｉｃ、　　３
）アルキルＪ［た＋；、１：　（Ｃ３−３１′ルーＩギ
ノにより置換され得ろ）であり、−Ｎ−ＣＩＩ（Ｚ）−
ＣＯ−ＩＪＩ。More specifically, this invention relates to formula (1)% formula% [wherein a) A is formula (I a) [wherein A, A5W are formula-
〇〇-N-Also Ll: -N -CO-1A, and A
4 is independently hydrogen, saturated aliphatic C1-29 hydrocalhylic, unsaturated aliphatic C2-,9 hydrocalhylic, or C
710 phenylalkyl (1, phenyl may be optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxo, c,-3 alkyl and/or C1-3 alkokyne), A5 is hydrogen or saturated Aliphatic C,-,2hydrocarbyl or unsaturated C'2 17hydrocarbyl or unsaturated C'2 17hydrocarbyl or ma noni(Jl Δ(and Δ,(",- together with tetramethylene"2k("pentamethylene 0 taste) , Δ2(j, saturated C11゜alkylene or (J unsaturated C7
N1 alni)-ren(), Jl, △, and Δ
4 taken together and (JΔ1, Δ, and Δ taken together and containing 10 to 20 carbon atoms), and Δ,
(J1 hydrogen, saturated aliphatic (C+ 1.) human ``J tunorpil, unsaturated aliphatic (C7-1,) hi- 1 carbyl also ('' (C1, -16) phenylalkyl (tatashi, phenyl ('', optionally 〔lken, trifluoromethyl, 21.[), hi)・[Jkino, tic, 3
) Alkyl J[ta+;, 1: (could be substituted by C3-31'-Igino), -N-CII(Z)-
CO-IJI.

１）所望により、ハロゲン、Ｎ０２、Ｎ　Ｈ２，０Ｔ１
１　Ｃｌ−３アルキルおよび／またはＣ５−、アルコキ
シにより環置換された（　１．、　）−もしくｉ：Ｉ：
（Ｄ）−フェニルアラニン残基であるか、ま　ノこ（Ｊ
ｌ２）−１゜記１）で定義したちの以外の天然α−アミノ
酸また（ｊ対応オろ（ｒ））−アミノ酸残基である（ただし、−Ｎ−ＣＩＩ（Ｚ）−ｃｏ−にお（ＪるＺは
、前記の残基Ｉ）また（ｊ２）の残りの部分を表す）］
で示される残基であり、Ａ’ｔｊ、水素であり、およびＹ、およびＹｄｊ：、それぞれ水素であるか、または、
−緒になって直接結合を表すか、または、ｂ）Ａは、水素、Ｃ，−、、アルキル、Ｃ７−Ｉ　Ｑフ
ェニルアルキルＲは、水素、Ｃ１−１，アルギル、フェニルもしくはＣ
７−、ｏフェニルアルキルであるが、またはＲＣ（］Ｊ
：。1) If desired, halogen, N02, N H2, 0T1
1 Cl-3 alkyl and/or C5-, ring substituted by alkoxy (1., )- or i:I:
(D)-Phenylalanine residue or Manoko (J
l 2)-1° Natural α-amino acids other than those defined in 1) or (j corresponding oro(r))-amino acid residues (provided that -N-CII(Z)-co- (JZ represents the remaining part of the above residue I) or (j2)]
A'tj is hydrogen, and Y, and Ydj: are each hydrogen, or
- together represent a direct bond, or b) A is hydrogen, C, -, alkyl, C7-I Qphenylalkyl R is hydrogen, C1-1, argyl, phenyl or C
7-, ophenylalkyl, or RC(]J
:.

α）所望によりハロゲン、ＮＯ，、Ｎ１１２、ＯＩＩ。α) Halogen, NO, N112, OII if desired.

Ｃ１３アルキルおよび／またはｃｌ−３アルコキノによ
り環置換された（■７）−もしく＋Ｊｌ（Ｄ）−フェニ
ルアラニン残基また（Ｊ、 β）前記ａ）で定義したちの以外の天然（Ｉ７）−α−
アミノ酸また（Ｊ対応する（Ｄ）−アミノ酸残基または
、 γ）個々のアミノ酸残基が同一または異なって前記α）
およびβ）で定義したものから選ばれたジペプヂド残基
であり、アミノ酸残基α）およびβ）のαーアミノ乱お
よびジペプヂド残基γ）のＮ−末端アミノ括が所望によ
り、ＣＩ＋２アルギルまたはＣ７１０フエニルアルギル
および／またはＣＩ−１１アシルにより置換されている
、 Δ′は、水素またはＡが（Ｃ，−、２）アルギルもしく
は（Ｃ７−、ｏ）フェニルアルキルの場合Ａ′もまた、
（Ｃ＋　　１２）アルギルを意味し１＠（たたしへ十へ
′の炭素原子の合計数は１３を越えない）、Ｙ，および
Ｙｚｉ；Ｊ：、独立して式１、２、３、４または５ーＣＯ−ＮＨＲ　　　’　　　　　　　　　　　−ＣＯ
−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＲｅ４Ｒｄ［式中、Ｒａは、メチルまたはエチルであり、Ｒｂは、水素、メチルまたはエチルであり、ｍは、■、
２、３、１１ま７Ｌ　Ｉｉ　ｂ、ｎは、■、２、３、４
または５てあり、Ｒｃは、（Ｃ．−、）アルキルであり
、Ｒｄは、天然α−アミノ酸のα−炭素原子に隣接する
置換基（水素を含ε・）を表し、Ｒｅは、（Ｃ．−５）
アルキルであり、Ｒａ’およびＲｂ’は、独立して水素
、メチルまたけエチルであり、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、ハロゲン、（ＣＩ　
Ｊアルギルまたは（ＣＩ−３）アルコキシであり、ｐは、０またはＩであり、ｑは、０またＣＪｌであ゛す、ｒは、０、Ｉまたけ２である１で示されるＪｉ（であり、ま）こ、ａ）およびｂ）の両方の場合において、Ｂは、所望によ
りハロゲン、Ｎ　０２、ＮＩ■２．０ｒ−ｒ、ｃ、−３
アルギルおよび／またｔＪ：ｃ＋　　３アルコギシによ
り環置換されたーＰｈｃ−であり、Ｃは、所望によりα
−Ｎ−メチル化され、また所望によりハロゲン、Ｎ　Ｏ
２、Ｎ■■３、ＯＴ（、Ｃ１−３アルギルおよび／また
はＣ８−、アル−１キンによりベンゼン環置換された（
Ｌ）−Ｔｒｐ−または（Ｄ）−Ｔｒｐ−−であり、 ■）は、所望によりα−Ｎ−メチル化された一■７ｙｓ
−であり、Ｅは、Ｔ　ｈｒ、　Ｓ　ｅｒまたはＶａｌであり、Ｆは
、式−ＣＯＯＲ，、−ＣＴＩ、Ｏｒ也２、［式中、Ｒ５は、水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ２は、
水素または生理学的に許容され、生理学的に加水分解し
得るエステルの残基であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１−３ア
ルギル、フェニルまたはＣ７＋［＋フェニルアルキル（
ただしＲ４が−ＣＩ（Ｒ５）−Ｘの場合、Ｒ３は水素ま
たはメチルに限定される）であり、Ｒ４は、水素、Ｃ３−。アルギルまたは式−ＣＩ−（（
Ｒ５）−Ｘで示されろ基であり、Ｒ５は、水素、−（ＣＩ−■、）、−○Ｉ−Ｉ　ｔＪｌ
、　＜は−（ＣＩ−１２）３−０１（であるか、または
天然α−アミノ酸のα−炭素原子に隣接する置換基を表
し、Ｘは、式＝Ｇ　ＯＯＲｌ、　　ＣＩ（２０Ｒ２また
は一〇　〇　−Ｎ　　Ｒａ（式中、Ｒ，およびＲ２は、前記の意味であり、Ｒ６は、水素ま
たはＣ３−３アルギルであり、およびＴ１．は、水素、Ｃ＋　−’　３アルキル、フェニルま
たはＣ７’ＩＯフエニルアルキルである）で示される基
である］で示されろ基であるが、ただし、残Ｗ：、Ｂ、■〕おＪ−びＥは、Ｌ−配置を有
し、残基の２および７位および残基Ｙ、４）およびＹ。(■7)- or +Jl(D)-phenylalanine residue ring-substituted by C13 alkyl and/or cl-3 alkokino or (J, β) natural (I7)- other than those defined in a) above α−
Amino acids or (J corresponding (D)-amino acid residues or γ) where the individual amino acid residues are the same or different and the above α)
and β), where the α-amino disorder of amino acid residues α) and β) and the N-terminal amino bracket of dipepdide residue γ) are optionally CI+2 argyl or C710 phenyl argyl. and/or substituted by CI-11 acyl, Δ' is hydrogen or if A is (C,-,2)argyl or (C7-,o)phenylalkyl, A' is also
(C+ 12) means argyl, 1@ (the total number of carbon atoms in the column does not exceed 13), Y, and Yzi; J:, independently of the formula 1, 2, 3, 4 or 5 -CO-NHR' -CO
-NH-CH-COORe4Rd [wherein, Ra is methyl or ethyl, Rb is hydrogen, methyl or ethyl, m is
2, 3, 11 7L Ii b, n is ■, 2, 3, 4
or 5, Rc is (C.-,)alkyl, Rd represents a substituent (containing hydrogen and ε・) adjacent to the α-carbon atom of the natural α-amino acid, and Re is (C. .-5)
alkyl, Ra' and Rb' are independently hydrogen, methyl ethyl, R8 and R9 are independently hydrogen, halogen, (CI
J argyl or (CI-3) alkoxy; p is 0 or I; q is 0 or CJl; In both cases a) and b), B is optionally a halogen, N02, NI2.0r-r, c, -3
argyl and/or tJ: c+ 3 alkoxy ring-substituted -Phc-, C is optionally α
-N-methylated and optionally halogen, N O
2, N■■3, OT(, benzene ring substituted by C1-3 argyl and/or C8-, alkyl (
L)-Trp- or (D)-Trp--, and (1) is optionally α-N-methylated 7ys.
-, E is Thr, Ser or Val, F is a formula -COOR, -CTI, Orya2, [wherein R5 is hydrogen or C1-3 alkyl, R2 is ,
hydrogen or the residue of a physiologically acceptable and physiologically hydrolyzable ester, R3 being hydrogen, C1-3 argyl, phenyl or C7+[+phenylalkyl (
However, when R4 is -CI(R5)-X, R3 is limited to hydrogen or methyl), and R4 is hydrogen, C3-. Argyl or formula -CI-((
R5) is a group represented by -X, R5 is hydrogen, -(CI-■,), -○I-ItJl
, < is -(CI-12)3-01( or represents a substituent adjacent to the α-carbon atom of a natural α-amino acid, and -N Ra (wherein R, and R2 are as defined above, R6 is hydrogen or C3-3 argyl, and T1. is hydrogen, C+-'3 alkyl, phenyl or C7'IO enylalkyl) is a group represented by the following formula, where the residues W:, B, ■] and J- and E have the L-configuration, and the residues 2 and position 7 and residues Y, 4) and Y.

４）は、それぞれ独立して（Ｔ７）−または（Ｄ）−配
置を有する〕で示されるポリペプチドならびにその塩形および錯体に
関する。4) each independently has a (T7)- or (D)-configuration] and salt forms and complexes thereof.

式（Ｉ）で示される化合物の好ましい群は、Ａ、Δ′、
ＹｌおよびＴ２が前記ａ）で定義した意味を有する化合
物ならびにその塩形および錯体である。A preferred group of compounds of formula (I) are A, Δ',
Compounds in which Yl and T2 have the meanings defined in a) above, as well as salt forms and complexes thereof.

式（Ｉ）で示される化合物の別の好ましい群は、Δ、Ａ
’　、ＹｌおよびＴ２が前記ｂ）で定義した意味を有す
る化合物ならびにその塩形および錯体である。Another preferred group of compounds of formula (I) is Δ, A
', Yl and T2 have the meanings defined in b) above, as well as salt forms and complexes thereof.

この明細書（特許請求の範囲を含む）中、「ハロー２０
＝ゲン」の語は、ふっ素、塩素および臭素を意味する。こ
れまでの慣例によると、例えば−Ｐｈｅ−１−Ｃｙｓ〜
等といった省略形で表示されるアミノ酸残基は、特記し
ない限り、（Ｉ、）−配置を有するものとして理解すべ
きである。「天然アミノ酸」の語は、天然原料から誘導
されたか、または例えば合成または細胞培養により製造
されたアミノ酸を示す。In this specification (including claims), "Hello 20
The word "gen" means fluorine, chlorine and bromine. According to conventional practice, for example -Phe-1-Cys~
Amino acid residues designated by abbreviations such as, etc. are to be understood as having the (I,)-configuration, unless otherwise specified. The term "natural amino acid" refers to amino acids derived from natural sources or produced, for example, synthetically or by cell culture.

式（Ｉ）〔ただしＡは式（Ｉ　ａ）の基を意味する〕で
示されるＮ−アシルポリペプチド類において、脂肪族基
Ａ１〜Ａ５は、飽和または不飽和であり、分枝鎖状また
は直鎖状であり得る。同様に、アルキル、アルケニルお
よびアルギニル基ならびに列記されたフェニルアルキル
基のアルキル部分はすべて分枝鎖状または直鎖状であり
得る。Ａ１〜Ａ５として挙げられたすべての基は、所望
によりさらに置換基を有し得る。Ａ、〜Ａ５として挙げ
られた好ましい基は、非置換のものである。In the N-acyl polypeptides represented by formula (I) [where A means a group of formula (I a)], aliphatic groups A1 to A5 are saturated or unsaturated, branched or It can be linear. Similarly, all alkyl, alkenyl and arginyl groups and the alkyl portions of the listed phenylalkyl groups may be branched or straight chain. All groups listed as A1 to A5 may optionally have further substituents. Preferred groups listed as A, ~A5 are unsubstituted.

これらのＮ−アシル−ボリペプヂド類において、下記の
意味またはその組み合わせが好ましいニΔ１−１Δ、十
Δ４またはΔ１＋Δ、１Δ５は、１２〜１４個の炭素原
子を有オろ。In these N-acyl-bolipepdides, ∆1-1∆, 1∆4 or ∆1+∆, 1∆5 preferably have the following meanings or combinations thereof, and have 12 to 14 carbon atoms.

八３　ｉＪ：　７Ｊ（累また（ｊメチル、特に水素であ
る。83 iJ: 7J (cumulative) (j Methyl, especially hydrogen.

−Ｎ−ＣＩＩ（Ｚ）−ＣＯ−が、１）の意味を有す□ ろ場合、好ましくｔＪ：（Ｌ）−乙しくＩＪ：（ｒ））
−フコニルアラニンまたは（Ｉ、）−もしくは０））−
ヂロンン残括（八た１７、Ｚ（」ヘンシルまたｔｊ：ｐ
−ＯＩＩ−ヘンシルである）、最も好ましく１ｉ（Ｄ）
−ツボニルアラニン残基である。-N-CII(Z)-CO- has the meaning of 1), preferably tJ:(L)-IJ:(r))
-fuconylalanine or (I,)- or 0))-
Dironn Zanku (8 17, Z () Henshil also tj:p
-OII-Hensyl), most preferably 1i(D)
- is a tubonylalanine residue.

−Ｎ　−Ｃ１（（７，）−ＣＯ−−か、２）の意味を有
オ□ る場合、定義されノコ残基（Ｊ好ましくは脂肪親和性で
ある。したがって好ましい残基２）ｉｌ　Ｚが３個、好
まＪ、　＜　ｉＪ：　／１個また（ｊそれ以上の炭素原
子を有するアルギルであろ残基である。-N-C1 ((7,)-CO-- or 2) is defined when the residue (J is preferably lipophilic, hence the preferred residue 2) is 3, preferably J, < iJ: /1 or (j) is an argyl residue having more than 1 carbon atoms.

最も好まＩ２い−Ｎ−ＣＩ−Ｔ（Ｚ）−Ｃｏ−は、ｌ）
の意味を有する。Most preferred I2-N-CI-T(Z)-Co- is l)
has the meaning of

好ましいＹ、およびＹ２は、−緒になって直接結合を表
す。Preferred Y and Y2 together represent a direct bond.

式（Ｉ）〔ただし、Δは前記ｂ）の意味〕で示されるポ
リペプヂド類において、ＲＣＯのＮ−末端アミノ基がア
シル化しているアシル残基（Ｊｌ特に有機カルボン酸、
スルホン酸、スルファミン酸および炭酸およびこれらの
誘導体のアシル残基を包含する。適当なアシル残基は、
例えば下記の乃である１、ＲＯＣＯ（式中、Ｒｏは、飽和もしくは不飽和の、
分枝鎖状もしくは直鎖状の、所望により置換された、脂
肪族または脂環式基、芳香族または複素環基、特に飽和
Ｃ１１゜アルキル、不飽和Ｃ２−１゜アルケニル、Ｃ２
−１゜アルキニル、フェニル、ナフチルまたは０７１［
＋フェニルアルキルである。）２、Ｒ’　ＳＯ２（式中
、Ｒ′は、Ｃ＋＋ｏアルキル、フェニルまたはＣ７−１
ｏ（フェニルアルギル）である〕３、Ｒ″０−Ｃｏ−［：式中、Ｒ″は、Ｃ１＋。In the polypeptides represented by formula (I) [where Δ has the meaning of b) above], the N-terminal amino group of RCO is an acylated acyl residue (Jl, especially an organic carboxylic acid,
Includes acyl residues of sulfonic acid, sulfamic acid and carbonic acid and their derivatives. A suitable acyl residue is
For example, the following 1, ROCO (wherein Ro is saturated or unsaturated,
Branched or straight-chain, optionally substituted, aliphatic or cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic groups, in particular saturated C11° alkyl, unsaturated C2-1° alkenyl, C2
-1°alkynyl, phenyl, naphthyl or 071[
+phenylalkyl. )2, R' SO2 (wherein R' is C++o alkyl, phenyl or C7-1
o (phenylargyl)] 3, R″0-Co-[: where R″ is C1+.

アルキルまたはＣ７−１゜（フェニルアルギル）である
。］４Ｒ１ＩＩＲ１″ＩＲ■ 〔式中、Ｒ■は、水素、Ｃｌｌ０アルキル、フェニルま
たはＣ７−２ｏ（フェニルアルキル）および、Ｒ■は、水素またはＣＩＩ。アルキルであり、ただしＲ
■＋Ｒ■における炭素原子の合計数はＩＯを越えないも
のとする〕５、Ａ＋−Ｗ−Ａ、−Ｃｏ（式中、Ａ１、ＷおよびＡ２
は前記の意味であり、Ａ、−Ｗ−Ａ２における炭素原子
の合計数は１０を越えない。）式（■）〔式中、Ａは前
記ｂ）の意味〕で示されるポリペプヂド類において、Ａ
は好ましくはＲＣＯである。Alkyl or C7-1° (phenylargyl). ] 4R1IIR1″IR■ [wherein R■ is hydrogen, Cll0alkyl, phenyl or C7-2o (phenylalkyl) and R■ is hydrogen or CII.alkyl, with the proviso that R
■The total number of carbon atoms in +R■ shall not exceed IO] 5, A+-W-A, -Co (in the formula, A1, W and A2
has the above meaning, and the total number of carbon atoms in A, -W-A2 does not exceed 10. ) In the polypeptides represented by the formula (■) [in the formula, A has the meaning of b) above], A
is preferably RCO.

ＲＣＯは、″好ましくはフェニルプロピオニルまたは所
望によりモノメチル化、モノベンジル化もしくはアシル
化されたＤ−Ｐｈｅである。RCO is preferably phenylpropionyl or optionally monomethylated, monobenzylated or acylated D-Phe.

Ｙ、およびＹ２は、好ましくは前述の１）および＝２４
− ３）の意味、さらに好まＬ　＜　ＬＪ：　Ｉ　）の意味
を有し、特に［−ブチルである。Y and Y2 are preferably the above-mentioned 1) and =24
-3), more preferably L<LJ: I), especially [-butyl.

式（Ｉ）で示される化合物において、下記の意味または
その組み合わせがさらに好ましいＢは、ＰｈｅまたはＴ
ｙｒである。In the compound represented by formula (I), B, which has the following meanings or combinations thereof, is Phe or T.
It is yr.

Ｃは、−（Ｄ）Ｔｒｐである。C is -(D)Trp.

Ｄは、Ｌｙｓである。D is Lys.

Ｅは、Ｔｈｒである。E is Thr.

　３ＲｓＦは、−ＣＯ−Ｎ−Ｒ４、特＋、：　−ＣＯ−Ｎ−ＣＩ
ｌ（Ｒ５）−Ｘ（式中、Ｒ３は水素、Ｒ５はＣＨ２０Ｈ
ｌＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ，ｉ−ブチル、ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ
または（ＣＨ２）３０Ｈ，好ましく　ｉ；Ｊ：　ＣＨ，
ＯＨまたはＣＨ（ＣＨ３）ｏＨ，特にＣＨ（ＣＨ３）Ｏ
Ｈである）である。3Rs F is -CO-N-R4, special +: -CO-N-CI
l(R5)-X (wherein, R3 is hydrogen, R5 is CH20H
lCH(CH3)OH, i-butyl, CH2CH20H
or (CH2)30H, preferably i;J: CH,
OH or CH(CH3)oH, especially CH(CH3)O
H).

Ｘは、−Ｃｏ−Ｎ−Ｒｅ　　またはＣＨ２０Ｒ２、「特にＣＨ、ＯＲ、である。X is -Co-N-Re or CH20R2, " Especially CH, OR.

Ｒ９は、水素である。R9 is hydrogen.

酸残基としてのＲ６は、好ましくはホルミル、Ｃｔ＝ｔ
アルキルカルボニル、Ｃｅ＋ｔフェニルアルキルカルホ
ニルまた（」ベン゛ブイルてあろ３、括−ＣＩＩ　（ｌ
ｉ　５）−Ｘ　ｆＪ、好ましくはＬ−配置をＹＴ］（−
ろ。R6 as an acid residue is preferably formyl, Ct=t
Alkylcarbonyl, Ce+tphenylalkylcarbonyl or ('benbyl'3, bracket -CII (l
i 5) -X fJ, preferably L-configuration YT](-
reactor.

打上しくは２　、ｌ：；　、１：び７位の残Ｊ１（（月
７−配置を角オろ５、式（（）の化合物は、その塩形上た（」錯体ｊ［３て（
１′（１舅−得ろ３、酸イ・１加塩（」、例えば（Ｔ機
酸、ポリマー酸およびｊｌ（機酸により形成される。こ
のｊ−うな酸イく１加塩１［三に（」、例えば塩酸塩お
よび酢酸塩がある。Launching is 2, l:;, 1: and the remainder J1 at the 7th position ((month 7-configuration is 5, the compound of formula () is in its salt form (''complex j[3 and (
1' (1 - obtained 3, acid 1 salt ("), for example (T machine acid, polymer acid and jl (formed by machine acid. , such as hydrochloride and acetate.

「錯体」の語については、例えばＣａ　−によびＺｎ−
塩のごとき無機塩上たは水酸化物のような無機物質を添
加４′ろか、および／土た（Ｊポリ−７−件何機物質を
添加オろことにより式（１）の化合物から形成されろ公
）、［１タイプの化合物として理解すべきである。、この発明は、別の態様としてこの発明によろ化合物の製
造方法を提ｆｊ（オろ。これらの化合物は、ペプチド化
学技術におけろ公知方法またはそれと明らかに化学的に
同等の方法、例えば次のような方法により製造され（ワ
ろａ）式（１）で示された配列を有り−る保護ポリペプチ
ドから保護基を除去し、ｂ）２個のペプチド単１１ンをアミＦ結合により結合さ
せ、その各々（」少なくとち］　（、ｌｉｌの保護形よ
たは非＋ｚ　護形のアミノ酸」［た（」アミノアルコー
ル残〕、（を含み、１個のベプヂド単１ｅＬ　ｆＪ：　
Ｎ−末端アノル浅塙をｆ了し、またはＩまノニは２個の
ベプザ用・学位（」Ｓ−アノル残晧を含６２〕、」ミた
これらのペプチド単位は、弐〇）で示された配列を有す
る保護ち１．＜は非保護ボリペヂＩＳを（ｉｌ？成セる
ようム゛ムのである）、また必要ならば製造工程ａ）を
行い、Ｃ）式（１）で示された配列を有する保護またｉ
Ｊ非保護ポリペプヂドの基Ｆを、別の基Ｆに変換１２、
また必要ならば工程ａ）を行い、ｄ）式（１）（ただし、Δは式（Ｉ　ａ）で示されろ残
に（であり、Ｃｙｓ−残基のメルカプト基はｋ　ＨＩＥ
形である）で示される化合物を酸化してポリペプチド（
ＹｌおよびＹ２は一緒になって直接結合を段ず）を生成
させ、またこのようにして得られたポリペプチドを、ｌ　ｉｑ
ｆ［ムしくＬＪ基塩形た（」その錯体で回収することが
ら゛なろ製造方法。Regarding the word "complex", for example, Ca- and Zn-
Formed from a compound of formula (1) by adding an inorganic salt such as a salt or an inorganic substance such as a hydroxide, and/or by adding an inorganic substance such as a hydroxide. It should be understood as one type of compound. In another aspect, the present invention provides a method for producing the compounds according to the present invention. b) Removing the protecting group from a protected polypeptide produced by a method such as (a) having the sequence shown by formula (1), and b) bonding two peptide monoyls through an ami-F bond. and each of them (at least) (, the protected form of lil or the non-protected form of the amino acid "[t("amino alcohol residue)], (contains one vepdide single eL fJ:
These peptide units are denoted by 2 〇, containing the N-terminal anol residue, or 2 peptide units containing the S-anol residue. Protection with a sequence 1. < is a step to form an unprotected polypige IS (il?), and if necessary, performs the manufacturing step a), and C) produces a protected or i polypeptide having the sequence shown in formula (1).
Converting the group F of the J unprotected polypeptide to another group F12,
If necessary, step a) is performed, and d) formula (1) (where Δ is the residue represented by formula (Ia), and the mercapto group of the Cys-residue is k HIE
The compound represented by the form) is oxidized to form the polypeptide (
Yl and Y2 are taken together to form a direct bond (step), and the polypeptide thus obtained is
f[Uncomplicated LJ base form] A manufacturing method that requires recovery of its complex.

１１ｑ記方法は、例えば添付の実施例で記載ずろ方法と
同様にして実施され得ろ。出発物質の製法を特に記載し
ない限り、化合物は公知であるか、または当業界で公知
の方法により製造および精製される。Method 11q may be carried out similarly to the method described in the accompanying examples, for example. Unless otherwise noted, the compounds are known or are prepared and purified by methods known in the art, unless otherwise noted.

α−Ｎ−原子をアシル化されたアミノ酸また１Ｊペプチ
ド類は、例えば反応性酸誘導体またはイソンアナ−１・
を用いろ常法によって対応するアミノ酸またはペプチド
をアシル化することにより製造され得る。基Ｙ１および
Ｙ２をＣｙｓ−残基の２および７位のＳ　Ｉ（−基に導
入ずろためには、例えば遊離Ｓ　Ｈ−基を含有するポリ
ペプチドを反応性酸誘導体特に酸ハライドと反応させて
、ＹＩおよびＹ２について前記で定義した残基Ｉ）、２
）および５）（ただしｐ−０）を導入ずろか、またはイ
ソシアナートと反応さ且て、Ｙ、およびＹ、について前
記で定義した残基３）、４）および５）（ただしｐ＝ｌ
）を導入するというように、アシル化反応の常法を用い
て行うことができる。ＹユおよびＹ２が４）の意味を有
する化合物（」、アミノ酸のイソノアナ−１・を用いて
製造できるが、これは例えばアミノ酸をホスゲンと反応
させ、Ｉ−Ｉ　Ｃθを除去オろことによろ、公知方法で
得られる。Amino acids or 1J peptides acylated at the α-N-atom can be used, for example, as reactive acid derivatives or isonana-1.
can be produced by acylating the corresponding amino acid or peptide using a conventional method. In order to introduce the groups Y1 and Y2 into the SI(- group at positions 2 and 7 of the Cys-residue, for example, a polypeptide containing free SH-groups can be reacted with a reactive acid derivative, especially an acid halide). , residues I), 2 as defined above for YI and Y2
) and 5) (where p=l
) can be carried out using a conventional method of acylation reaction. A compound in which YY and Y2 are 4) can be produced using the amino acid isonoana-1, for example, by reacting the amino acid with phosgene and removing I-I Cθ. Obtained by a known method.

〔Example〕

以下の実施例において、温度は総て摂氏であり、未補正
である。In the following examples, all temperatures are in degrees Celsius and are uncorrected.

以下の実施例において特記しない限り、［α］２０は未
補正の最小値であり、生成物は一般に様々な量の水、塩
および／または酢酸（塩酸）を含む。下記の略語を用い
る。Unless otherwise noted in the examples below, [α]20 is an uncorrected minimum value, and the products generally contain varying amounts of water, salt, and/or acetic acid (hydrochloric acid). The following abbreviations are used.

Ａｃ０Ｈ−酢酸ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニルＢＴＦＡ−ポウ素−トリスートリフルオロアセテートＤＣＣＩ−シンクロへギンルカルボジイミドＤＭＦ＝Ｎ
、Ｎ−ジメチルポルムアミド１（ＯＢ　Ｔ　＝　Ｎ−ヒ
ドロギンベンゾトリアゾールＭＢｚｆ２＝ｐ−メトギン
ベンジルＭ（！−メチル！ｖＩｅＯＨ＝メタノールＮ　Ｅ　ｈ−１’リエヂルアミンＯＮ　Ｉ）　＝　４−ニトロフェノギノ′ｒＦΔ−トリ
フルオロ酢酸ＴＩＩＦ−テトラヒドロフラン ′旧Ｔｒ−オールー１・しオニノール残基ＣＩ−４３−
ＣＩ（（ＯＩ−Ｉ　）−ＣＩ−Ｔ　−Ｎ　Ｔ（−ＣＩＩ
　、ＯＨ７−ベノジルオキノカルポニル実施例１［ＣＨａ　　（ＣＩ４２）３］、Ｎｃｏ　　（ＣＨ２）
ｔ−Ｇｏ　−（Ｄ）Ｐｈｅ　−Ｃｙｓ　−Ｐｈｅ　−（
Ｄ）Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−コＣｙｓ−Ｔｈｒ−オール［ＣＨｑ　　（ＣＨ３）＋］、Ｎｃｏ　　（ＣＩＩ２）
４　　Ｃｏ−（Ｄ）Ｐｂｅ　−Ｃｙｓ（ＭＢｚ（２）　
−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｈｒ−Ｃ
ｙｓ（ＭＢｚの−Ｔｈｒ−オール０．７４ｇおよびヂオ
アニソール５ｚＱを０°ＣでＴＦΔ５ｍσに溶かす。こ
の溶液を一１０℃に冷却し、約２ＭのＴＦＡ中ＨＴ　Ｆ
　Ａ溶液１２ｍ（２を加え、溶液を一５°Ｃで１．５時
間撹拌する。次いで、得られた反応混合物を一６０℃で
無水メタノール５０ｍ４により、撹拌しながら処理する
。１２ｍρのＩ（Ｃｆ２／エヂルエーテル（〜５Ｎ）と
エチルエーテル１５リツトルの混合物を撹拌しながら加
える。Ac0H-acetic acid BOC=t-butoxycarbonylBTFA-boron-trisutrifluoroacetateDCCI-synchroheginylcarbodiimideDMF=N
, N-dimethylpormamide 1 (OB T = N-hydrogine benzotriazole MBzf2 = p-methogine benzyl M (!-methyl!vIeOH = methanol NE h-1' liedylamin ON I) = 4-nitrophenogino'rFΔ- Trifluoroacetic acid TIIF-tetrahydrofuran' former Tr-ol-1, oninol residue CI-43-
CI((OI-I)-CI-T-NT(-CII
, OH 7-benodyloquinocarponyl Example 1 [CHa (CI42)3], Nco (CH2)
t-Go-(D)Phe-Cys-Phe-(
D) Trp -Lys -Thr -Cys-Thr-ol [CHq (CH3)+], Nco (CII2)
4 Co-(D)Pbe-Cys(MBz(2)
-Phe-(D)Trp -Lys(Z)-Thr-C
0.74 g of -Thr-ol in ys(MBz) and dioanisole 5zQ are dissolved in TFΔ5mσ at 0°C. The solution is cooled to -10°C and dissolved in HT F in approximately 2M TFA.
12 m of A solution are added and the solution is stirred at -5 °C for 1.5 h. The reaction mixture obtained is then treated with 50 m of absolute methanol at -60 °C with stirring. Add a mixture of /ethyl ether (~5N) and 15 liters of ethyl ether with stirring.

沈澱生成物を濾取し、エチルエーテルで洗浄し、直ちに
ジオキサン／ｌ−Ｉ２０　（７：　３）　３リツトルに
溶かず。ＩＮ−ＮＨ，ＯＨを、ｐ　ｒ−ｒ値が７．５〜
８０になるまで撹拌しながら加え、５Ｉ−Ｔ基試験（例
、エリマン法により）でマイナスになるまで、この溶液
を室温で開口容器に入れて撹拌する。The precipitated product was filtered off, washed with ethyl ether and immediately dissolved in 3 liters of dioxane/l-I20 (7:3). IN-NH,OH, p r-r value is 7.5 ~
The solution is stirred in an open container at room temperature until the 5I-T group test (eg, by Elliman method) is negative.

希１−ＩＣＩを加えることによりＩ）Ｈを４以下に調節
し、溶液を減圧濃縮し、凍結乾燥する。粗生成物を、溶
離剤としてＣＩ−Ｉ　Ｃｌ２３／　ＭｅＯＨ／水Ａｃ０
Ｉ−Ｉ　／　Ｔ−Ｉ　２０　の混合物を用いてシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を
含有するフラクションを合わせ、Ｉ−Ｔ　、０　で希釈
し、濃縮し、凍結乾燥すると、酢酸塩形の標記化合物が
得られる。I)H is adjusted to below 4 by adding dilute 1-ICI, and the solution is concentrated under reduced pressure and lyophilized. The crude product was purified using CI-I Cl23/MeOH/water Ac0 as eluent.
Purify by silica gel chromatography using a mixture of I-I/T-I 20 . The fractions containing the desired product are combined, diluted with IT,0, concentrated and lyophilized to give the title compound in acetate form.

［α］”−−３３°（ｃ＝０．４５．９５％Ａｃ３ｌ− ＯＨ中）。[α]”−−33°(c=0.45.95%Ac3l− (during OH).

出発物質は、次のようにして製造される：ａ）　１３０
０−　Ｃｙｓ（ＭＢｚの−Ｐｈｅ　−（Ｄ）Ｔｒｐ　−
Ｌｙｓ（Ｚ）　−Ｔｈｒ　−Ｃｙｓ（ＭＢｚの−Ｔｈｒ
−オール４０ｍＱのＤＭＦに溶かしたＨ　−Ｐｈｅ−（
Ｄ　−）’Ｉ’ｒｐ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（
ＭＢｚの−Ｔｈｒ−オールー塩酸塩３．６ｇをＮＥｔＪ
、４４ｍρで処理し、次いでＢＯＣ−Ｃｙｓ（ＭＢｚ１
２）−ＯＮＰｌ、６ｇで処理する。混合物を室温で１５
時間撹拌し、次に減圧濃縮し、ＭｅＯＨで希釈する。生
成物が沈澱するまで水を加える。沈澱物を濾取し、Ｍｅ
ＯＨで洗浄し、乾燥すると、標記化合物が得られる。The starting material is prepared as follows: a) 130
0-Cys(MBz-Phe-(D)Trp-
Lys (Z) -Thr -Cys (MBz -Thr
-H -Phe-(
D-)'I'rp-Lys(Z)-Thr-Cys(
3.6 g of -Thr-all-hydrochloride of MBz was added to NEtJ
, 44 mρ and then treated with BOC-Cys (MBz1
2) - Treat with 6 g of ONPl. The mixture was heated at room temperature for 15 minutes.
Stir for an hour, then concentrate in vacuo and dilute with MeOH. Add water until the product precipitates. The precipitate was collected by filtration and Me
Washing with OH and drying gives the title compound.

［α］”−−１５，５（ｃ＝１．０、ＤＭＦ中）、ｍｐ
１７５°。[α]”--15,5 (c=1.0, in DMF), mp
175°.

ｂ）　Ｉ−Ｔ　−Ｃｙｓ（ＭＢｚｆ２）　−Ｐｈｅ−（
Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｚ）　−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（ＭＢｚ
の−Ｔｈｒ−オール塩酸塩Ｂ　ＯＣ−Ｃｙｓ（ＭＢｚ（
２）　−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ（Ｚ）　−Ｔ
ｈｒ　−Ｃｙｓ（ＭＢｚρ）−Ｔｈｒ−オール３．５ｇ
を０℃でＴ　Ｆ　Ａ／　Ｈ２Ｏ（９：　　Ｉ　）　２５
ｚ１２に溶かし、混合物を０°で４５分間撹拌する。反
応混合物を撹拌して、エチルエーテル５００πρお、ｊ
；びＩ（Ｃρのエチルエーテル溶液（〜５Ｎ）５ｎρか
らなる混合物を得、沈澱生成物を濾取し、エチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥すると標記化合物が得られる。［α］
２０＝　−１６°（ｃ＝１．０，９５％ＡｃＯＨ中）１
２０°で分解。b) I-T-Cys(MBzf2)-Phe-(
D) Trp-Lys(Z)-Thr-Cys(MBz
-Thr-ol hydrochloride B OC-Cys(MBz(
2) -Phe-(D)Trp-Lys(Z)-T
hr-Cys(MBzρ)-Thr-ol 3.5g
TFA/H2O(9:I)25 at 0℃
z12 and stir the mixture at 0° for 45 minutes. Stir the reaction mixture and add ethyl ether 500πρo, j
A mixture of 5 nρ of an ethyl ether solution (˜5N) of Cρ and I(Cρ) is obtained, and the precipitated product is collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to obtain the title compound. [α]
20=-16° (c=1.0, in 95% AcOH)1
Decomposed at 20°.

Ｃ）［ＣＨ３（ＣＨ３）５］、ＮＣ０（Ｃ）ＩＩ４　Ｃ
０Ｈアジピン酸１５ｇ１ジーｎ−ジブデルアミン　１７３屑
σおよびｒ−ｒＯＢＴＩ４．ｇをＤＭＦ＋、’ｌ＋、ｍ
溶かし、−１０°に予冷し、５ｏｎ０．のＤＭＦに溶か
した２２ｇのＤＣＣＩで処理する。混合物を０８で約２
０時間、次いで室温で８０時間撹拌し、濾過する。濾液
を減圧濃縮する。残留物をＣＨ、Ｃ（ｌｐ／ＭｅＯＨで
溶離してクロマトグラフィー精製する。所望の生成物を
含むフラクションを集めて濃縮すると油状物として標記
化合物が得られる。C) [CH3(CH3)5], NC0(C)II4C
0H Adipic acid 15 g 1 Di-n-dibdelamine 173 Scrap σ and r-rOBTI 4. g as DMF+, 'l+, m
Melt, pre-cool to -10°, 5on0. of DCCI dissolved in DMF. The mixture is about 2
Stir for 0 h then at room temperature for 80 h and filter. Concentrate the filtrate under reduced pressure. The residue is purified by chromatography, eluting with CH, C (lp/MeOH). Fractions containing the desired product are collected and concentrated to give the title compound as an oil.

ｄ）［Ｃｌ−１３（ＣＨｔ）３］ｔＮｃｏ　　（ＣＨＪ
４　　Ｃ０−（Ｄ）Ｐｈｅ−ＮＨ−ＮＨ−ＢＯＣ工程Ｃ）の化合物２．０ｇおよびｐ−ニド［１）工ノー
ル０．９７ｇと酢酸エチル５０ｍｆ！を−１００に予冷
し、ＤＣＣｒ　＋　、５ｇと酢酸エチル５ｚｆｌｊの溶
液で処理する。混合物を００で４時間、次いで室温で１
５時間撹拌し、濾過する。濾液を減圧濃縮して「活性エ
ステル」を得、これ以−１−精製せずに使用する。d) [Cl-13(CHt)3]tNco (CHJ
4 C0-(D)Phe-NH-NH-BOC 2.0 g of the compound of step C), 0.97 g of p-nide [1) alcohol, and 50 mf of ethyl acetate! is precooled to −100 and treated with a solution of 5 g of DCCr + and 5 zflj of ethyl acetate. The mixture was heated at 00 for 4 hours, then at room temperature for 1
Stir for 5 hours and filter. The filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain the "active ester", which is used without further purification.

［活性エステルｊ２．８ｇ　、ＴＩ−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｎ
ＩＴ−ＮＩＴ−ＢＯＣ２，Ｉｇおよびｒ−ｒＯＢ’Ｔ１
．ＯｇをＤＭＦ４０ｒｔｒ０．に溶かし、室温で約２０
時間撹拌ずろ。混合物を減圧濃縮し、残留物をエチルエ
ーテルで希釈し、２Ｎ＜えん酸、Ｎａ、Ｃ０３溶液およ
びｒ−ｒ　、ｏ　で洗浄ずろ。有機相をＮａ、、ＳＯ，
で乾燥し、減圧濃縮すると、泡状の標記化合物が得られ
）。[Active ester j2.8g, TI-(D)Phe-N
IT-NIT-BOC2, Ig and r-rOB'T1
．． Og in DMF40rtr0. Dissolve at room temperature for about 20
Stir for hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl ether and washed with 2N citric acid, Na, CO3 solution and r-r,o. The organic phase was Na, SO,
After drying and concentrating under reduced pressure, the title compound was obtained as a foam).

ｅ）　［ＣＩ−Ｌ　　（ＣＨ２）ａ’ＬＮ　ＣＯ（ＣＨ
２）−ＣＯ（Ｄ）　Ｐ　ｈｅ−Ｎ　Ｈ−Ｎ　Ｔ−Ｉ　２
塩酸塩工程ｄ）の生成物３ｇを９５％ＴＦΔ］０＊（！
に溶解し、溶液を室温で１時間放置する。反応混合物を
５００ｍＱのエチルエーテルＪ６よび４ｖｒＱのＩ（Ｃ
ρのエチルエーテル溶液（〜５Ｎ）からなる混合物中で
攪拌し、沈澱生成物を濾取［７、エチルエーテルで洗浄
し、乾燥すると標記化合物がｊ！られる。［α］２０＝
　＋４　、７°（ｃ＝０．５．９５％Ａ　ｃＯＨｒｌ−
１）。e) [CI-L (CH2)a'LN CO(CH
2)-CO(D) P he-N H-N T-I 2
3 g of the product of hydrochloride step d) to 95% TFΔ]0*(!
and leave the solution at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with 500 mQ of ethyl ether J6 and 4vrQ of I(C
The precipitated product was collected by filtration [7, washed with ethyl ether, and dried to give the title compound j! It will be done. [α]20=
+4, 7° (c=0.5.95%A cOHrl-
1).

ｆ）　［ＣＴＴ３（ＣＩ−Ｌ：Ｌ＋］、Ｎｃｏ　　（Ｃ
Ｈ１２）ｔ、ｃＯ−（Ｄ）Ｐｈｅ　−Ｃｙｓ（ＭＢｚＣ
）　−Ｐｂｅ−（Ｄ）’、１″ｒｐ−Ｌｙｓ（７，）　
−’Ｉ’ｈｒ−Ｃｙｓ（ＭＢｚの−Ｔｈｒ−オール約５
ＮのＩ（Ｃ１２のエーテル溶液１靜を、−２０゜に予冷
したＤＭＦ］５ｕＣに溶かした工程０）の生成物０．３
５ｇに撹拌しながら加え、次いでＤＭＦに溶かした１０
％の硝酸１−ブチル０．９５ｍＱを加える。混合物を−
１５°で２０分間撹拌し、−２０°で０．７０ｍ夕のＮ
Ｅｔ３により処理し、次いでＨ−Ｃｙｓ（ＭＢｚ夕）　
−Ｐ　ｈｅ−’（Ｄ）Ｔ　ｒｌ）　−１，、ｙｓ（Ｚ）
−Ｔ　ｈｒ−Ｃｙｓ（Ｍ　Ｂ　ｚ（Ｄ　−Ｔ　ｂｒ−オ
ール塩酸塩０８ｇ　、ＮＥｔｓＯ，１ｍ１）おにびＤＭ
Ｆ５ｍρからなる冷溶液で処理する。混合物を一５°で
１６時間および０°でさらに５時間撹拌する。ＮＥｔ３
を加えることによりＩ）Ｈを８．５〜９に調節し、次に
約２００叶のＭｅＯＩ（で希釈する。Ｉ−Ｔ　２０　を
加えると生成物が沈澱する。沈澱を濾取し、Ｈｔ　Ｏ／
　Ｍ　ｅｏｌ（（１：　　Ｉ）　テ洗ａトシ、乾燥する
と、標記化合物が得られる、ｍｐ１９０°、［αポー−
１９゜７°（ｃ＝０．６、ＤＭＦ中）。f) [CTT3(CI-L:L+], Nco (C
H12) t,cO-(D)Phe-Cys(MBzC
) -Pbe-(D)′, 1″rp-Lys(7,)
-'I'hr-Cys (MBz -Thr-ol approx. 5
0.3 of the product of N (step 0) in which 1 volume of the ether solution of C12 was dissolved in 5 uC of DMF pre-cooled to -20°
5 g with stirring and then 10 g dissolved in DMF.
Add 0.95 mQ of % 1-butyl nitrate. Mixture -
Stir for 20 min at 15°, then 0.70 m N at -20°.
Treatment with Et3 followed by H-Cys (MBz)
-P he-'(D)Trl) -1,,ys(Z)
-T hr-Cys (M B z (D -T br-ol hydrochloride 08g, NEtsO, 1ml) Rice DM
Treat with a cold solution consisting of F5mρ. The mixture is stirred at -5° for 16 hours and at 0° for a further 5 hours. NEt3
Adjust the I)H to 8.5-9 by adding 200 ml of MeOI and then dilute with about 200 g of MeO. Addition of I-T20 precipitates the product. The precipitate is filtered and diluted with HtO. /
M eol ((1:I) was washed with water and dried to give the title compound, mp 190°, [α port
19°7° (c=0.6, in DMF).

実施例２ＣＨａ（ＣＩ、）ｓＮＨＣＯ（ＣＩ（１２）ｅｃｏ　　
（Ｄ）ＰｈＴｂｒ−オール実施例１と類似の方法により、出発物質としてＣＩ（、
−（ＣＨＩ）３−ＮＩ−ＴＣＯ（ＣＨ，）、Ｃ０−（Ｄ
）ｒ”ｈｅ　−Ｃｙｓ（ＭＢｚ（２）　−Ｐｈｅ−ＣＤ
）Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（ＭＢｚの
−Ｔｈｒ−才一ルを用いると、標記化合物が（酢酸塩と
して）得られる、ｍｐ−１７８°（分解）、［α］”−−２８，５°（ｃ＝０．６１．９５％Ａｃ０
１−Ｔ中）出発物質を次のようにして製造する。Example 2 CHa(CI,)sNHCO(CI(12)eco
(D) PhTbr-ol By a method similar to Example 1, CI (,
-(CHI)3-NI-TCO(CH,), C0-(D
) r”he -Cys(MBz(2) -Phe-CD
) Trp -Lys(Z)-Thr-Cys (-Thr-Cys of MBz gives the title compound (as acetate), mp-178° (decomposition), [α]"--28 ,5°(c=0.61.95%Ac0
1-T) The starting material is prepared as follows.

ａ）　　ＣＨ３（ＣＨ２）３　　ＮＨＣＯ（ＣＨ２）８
’Ｃ０Ｈ実施例１　　ｃ）と類似の方法により、標記化合物、ｍ
ｐ１４６°が得られる。a) CH3(CH2)3 NHCO(CH2)8
'C0H By a method analogous to Example 1 c), the title compound, m
p146° is obtained.

ｂ）　　ＢＯＣ−’（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃ’ｙｓ（ＭＢｚの
−ｐＨｅ−（Ｄ）Ｔ、ｒｐ　−Ｌｙｓ（Ｚ）　−Ｔｈｒ
　−Ｃｙｓ（ＭＢｚ（２）　−Ｔｈｒ−オールＨＯＢ　Ｔ　Ｏ、７ｇおよびＢＯＣ−（Ｄ）Ｐｂｅ−Ｃ
ｙｓ（ＭＢｚＣ）−０Ｈ１，７５ｇを、Ｉ（−Ｐｈｅ−
（Ｄ）Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（ＭＢ
ｚＱ）−’Ｔｈｒ−オール塩酸塩３．６ｇおよびＮＥｔ
３ｏ、！５πＱおよびＤＭＦ９０ｍ（２に加える。混合
物を一１０°に冷却１７、ＤＣＣＩ　０．７６ｇおよび
ＤＭＦ４ｍ（！を加える。b) BOC-'(D)Phe-C'ys(MBz-pHe-(D)T, rp-Lys(Z)-Thr
-Cys(MBz(2)-Thr-ol HOB TO, 7g and BOC-(D)Pbe-C
ys(MBzC)-0H1,75g was converted into I(-Phe-
(D) Trp-Lys(Z)-Thr-Cys(MB
zQ)-'Thr-ol hydrochloride 3.6 g and NEt
3o! Add 5πQ and 90 m of DMF (2). Cool the mixture to -10° and add 0.76 g of DCCI and 4 m of DMF (!).

反応混合物を００で約１５時間および室温で１０時間撹
拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、Ｍ　ｅ　ＯＩ（で希
釈し、沈澱が生じるまでＨ２Ｏを加える。The reaction mixture is stirred at 00 for about 15 hours and at room temperature for 10 hours, filtered, the filtrate concentrated in vacuo, diluted with M e OI (and H2O added until precipitation occurs).

濾過後、残留物をＭ　ｅ　ＯＨ／　Ｈｔ　Ｏで洗浄し、
乾燥すると標記化合物が得られる。After filtration, the residue was washed with MeOH/HtO,
Drying yields the title compound.

［α］”−−２２°（ｃ＝０．５、ＤＭＦ中）、ｍｐｌ
７５°。[α]”−−22° (c=0.5, in DMF), mpl
75°.

ｃ）　　Ｈ−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（ＭＢｚの−Ｐｈｅ
−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｚ）”Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（ＭＢ
ｚの−Ｔｈｒ−オ−ル工程ｂ）の化合物３．６ｇをＴＦＡ／Ｈ７０（９１）に
０°で溶かし、濾液を室温で２０分間撹拌する。反応混
合物を、エチルエーテル約４００ｍＱおよびＨＣｆ２の
エチルエーテル溶液（〜５Ｎ）２ｍ（ｌからなる混合物
中で攪拌し、沈澱生成物を濾取し、エチルエーテルで洗
浄し、乾燥すると標記化合物が得られる、１３０°から
分解、［α１２０＝−３３°（ｃ＝０．５．９５％Δｃ
　ＯＩ（）。c) H-(D)Phe-Cys (MBz-Phe
-(D)Trp-Lys(Z)"Thr-Cys(MB
z -Thr-ol 3.6 g of the compound of step b) are dissolved in TFA/H70 (91) at 0° and the filtrate is stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture is stirred in a mixture consisting of about 400 mQ of ethyl ether and 2 m (l) of a solution of HCf2 in ethyl ether (~5N), the precipitated product is filtered off, washed with ethyl ether and dried to give the title compound. , decomposed from 130°, [α120=-33°(c=0.5.95%Δc
OI().

（］）　　　　ＣＩ（ｓ　　　　（ＣＩ（？）３−　Ｎ
Ｉ（ＣＯ（ＣＨ、）８ＣＯ−（Ｄ　）　Ｐ　ｈｅ−Ｃｙ
ｓ（Ｍ　Ｂ　ｚの−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｚ
）−Ｔｈｒ　−Ｃｙｓ（ＭＢｚθ）−’Ｔ’ｌ＋ｒ−オ
ール王程Ｃ）の工程物］　、７６＠、エチルジイソプロ
ピルアミン０．２５ｉ（！、ＨＯＢＴＯ，２１ｇおよび
工程ａ）の化合物０．３ｇをＤＭＦ］Ｏｚ（に溶かした
ものからなる溶液を一１Ｏ０に冷却し、ＤＣＣＩｏ、２
８ｇを溶かしたＤＭＦ２ｍρで処理する。混合物を０°
で１５時間、次いで室温で２５時間撹拌する。混合物を
濾過し、濾液をＭｅＯＨで希釈する。２肩ＱのｌＮ−Ｈ
Ｃｌ２およびトｒｔｏを沈澱が生ずるまで加える。濾過
後、残留物をＭｅＯＩ−１／■−１２０で洗浄し、乾燥
すると標記化合物が得られる、［α］２０−−１７．６
°（ｃ＝０．６６、ＤＭＦ中）。(]) CI(s (CI(?)3- N
I(CO(CH,)8CO-(D) Phe-Cy
s(M B z -Phe-(D)Trp-Lys(Z
)-Thr -Cys(MBzθ)-'T'l+r-ol Step product of C)], 76@, 0.25i of ethyldiisopropylamine (!, HOBTO, 21g and 0.3g of the compound of step a) in DMF ]Oz( was cooled to -1O0, DCCIo,2
Treat with 8g of dissolved DMF2mρ. Mixture at 0°
Stir for 15 hours at room temperature and then for 25 hours at room temperature. Filter the mixture and dilute the filtrate with MeOH. 2 shoulder Q lN-H
Add Cl2 and torto until a precipitate forms. After filtration, the residue is washed with MeOI-1/■-120 and dried to give the title compound, [α]20--17.6
° (c=0.66 in DMF).

実施例３実施例１と同様にして、ＣＨｓ（ＣＨ２）ｏＣＯＮして
製造する。「αコ２０＝−２７．３°（ｃ＝ｏ、７■、
９５％ＡｃＯＨ中）（標記化合物の成分；７６％、第１
回分）−さらに吸着クロマトクラフィーにより塩を除去
する。［α］２０＝−３８．６°（ｃ　−１，０８，９
５％Δｃ　ＯＩ−Ｉ中）、（標記化合物の成分、９０％
、第２回分）。Example 3 CHs(CH2)oCON is produced in the same manner as in Example 1. "αko20=-27.3°(c=o, 7■,
95% in AcOH) (components of the title compound; 76%, 1st
Batch) - further removal of salts by adsorption chromatography. [α]20=-38.6°(c-1,08,9
5% Δc in OI-I), (components of the title compound, 90%
, 2nd edition).

中間体ＣＨｓ（Ｃ１ｌ、）ｅｃＯＮ）Ｉ（ＣＨ２）ｓｃｏ　　
（Ｄ）Ｐｈｅ　−Ｃｙｓ（ＭＢｚ１２）−Ｐｈｅ　−（
Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔ　ｌ＋ｒ−Ｃｙｓ（Ｍ　
Ｂ　ｚ（２）　−Ｔ　ｈｒ−オール、ｍｐ、　］　９３
−１９５°、［α］２０−−−２００°（Ｃ＝Ｏ。intermediate CHs(C1l,)ecON)I(CH2)sco
(D) Phe-Cys(MBz12)-Phe-(
D) Trp-Lys(Z)-Tl+r-Cys(M
B z(2) -T hr-ol, mp, ] 93
-195°, [α]20---200° (C=O.

８０、ＤＭＦ中）、実施例１　　ｆ）と同様に製造。80 in DMF), prepared similarly to Example 1 f).

ＣＩ（３（ＣＩ−Ｌ）ａｃＯＮＩ（（ＣＨ２）５Ｃｏ　
　（Ｄ）Ｐｈｅ　　Ｎ　ＨＮ　Ｈ２塩酸塩、ｍｐ１７６
°以上、実施例Ｉ　　ｅ）と同様に製造。CI(3(CI-L)acONI((CH2)5Co
(D) Phe N HN H2 hydrochloride, mp176
° Manufactured as in Example Ie).

ＣＨ３（ＣＩ−Ｉ　２　）。Ｃ０ＮＩ（（ＣＨ２）、、
Ｃｏ−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｎｌ−ｒ−Ｎｌ−１−ＢＯＣ，実
施例１　　ｄ）と同様に製造、泡状物として得られる、
［α］２０−＋１０６°（ｃ＝０．５、ＤＭＦ’中）、
ｍｐ＋０５℃。CH3 (CI-I2). C0NI((CH2),,
Co-(D)Phe-Nl-r-Nl-1-BOC, prepared analogously to Example 1 d), obtained as a foam,
[α]20-+106° (c=0.5, in DMF'),
mp+05℃.

ンヨッテンーバウマン反応により、ＣＨ３（ＣＨ２）ｅ
ｃＯｃｃおよびＩ−１２Ｎ　−（ＣＩ−Ｉ　２）ｆｉ　
ＣＯＯＩ（がらＣＨ３（ＣＩ（２）。Ｃ０ＮＨ（ＣＩ−
１，）５ｃＯＯＨを製造。ｍｐ、６４℃。By the Njotten-Baumann reaction, CH3(CH2)e
cOcc and I-12N-(CI-I2)fi
COOI(gara CH3(CI(2).C0NH(CI-
1,) Manufacture 5cOOH. mp, 64°C.

実施例１〜３と同様にして、下記化合物を製造する。The following compounds are produced in the same manner as in Examples 1 to 3.

一４〇− 第１表４Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５８−３７，６°（ｃ　＝　０．７）
５　　　＠戸Ｈ２８８−２２，５°（ｃ　＝　０．６）
６　　　　　　（ＣＨ２）４８　−２９．２°（Ｃ・０
．５）７　　　　Ｃ８３ＣＨ３１２−２９，１’　（ｃ
　＝　０．２）８　　　　ＣＨ３（ＣＨ２）９Ｈ２−３
６，００（ｃ　＝　１．０）９　　　　ＣＨ３（ＣＨ２
）５ＣＨ３（ＣＨ２）５２　　−３８．０’　（ｃ　＝
　１．０）１００Ｈ３（ＣＨ２）３ＣＨ３（ＣＨ２）３
６−３０．０°（ｃ　＝　１．０）１１　　　　ＣＨ３
（ＣＨ２）６Ｈ６−２５’、３°（ｃ　＝　１．＋）１
２’　　　ＣＨ３（ＣＨ２）４．　　ＣＨ３（ＣＨ２）
４４　　−３７．０’　（ｃ　＝　１．０）１３　　　
ＣＨ３（ＣＨ２）３’　ＣＨ３（ＣＨ２）３５　　−３
４．０’　（ｃ　＝　１．０）第２表（酢酸塩として）１４　　　ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｈ７−２６，３°（ｃ　
＝　Ｔ、Ｏ）］５ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＨ３５−２９，
０°（ｃ　＝　１．０）＋６　　　（Ｘ（ＣＨ２）２Ｈ
４−３０，８°（ｃ　＝　１．Ｏ）］７　　　昏（ＣＨ
２）３　８　　５　〜３２−０’　（ｃ　＝　１　、Ｏ
）実施例１８Ｈ−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ［Ｃ０Ｃ（ＣＨｓ）３］−Ｐ
ｔ＋ｅ　−（Ｄ）Ｔｒｐ　　Ｉ−ＹＳ　　Ｔｈｒ　　Ｃ
ＹＳ［ＣＯＣ（ＣＨ３）３］−Ｔｂｒ−オールａ）　　ＢＯＣ−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ
）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｂ　ＯＣ）　−Ｔｈｒ　−Ｃｙｓ−
Ｔｈｒ−オールＰｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ
−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−−才一ル０．５０＠を０．］４４ｍ
のＮ　Ｅ　ｔ　３、次いで０．２２ｍ夕の（ＢＯＣ）、
０で処理し、混合物を室温で１６時間放置する。エチル
エーテル／ジイソプロピルエーテルを加え、沈澱物を濾
取し、乾燥すると、標記化合物が得られる。［α］”＝
＋］　Ｏ。140- Table 1 4C2H5C2H58-37,6° (c = 0.7)
5 @ door H288-22,5° (c = 0.6)
6 (CH2)48 -29.2°(C・0
．． 5)7 C83CH312-29,1' (c
= 0.2)8 CH3(CH2)9H2-3
6,00 (c = 1.0)9 CH3 (CH2
)5CH3(CH2)52 -38.0' (c =
1.0) 100H3(CH2)3CH3(CH2)3
6-30.0° (c = 1.0) 11 CH3
(CH2)6H6-25', 3° (c = 1.+)1
2' CH3(CH2)4. CH3 (CH2)
44 -37.0' (c = 1.0)13
CH3(CH2)3' CH3(CH2)35 -3
4.0' (c = 1.0) Table 2 (as acetate) 14 CH3(CH2)6H7-26,3°(c
= T, O)]5CH3(CH2)6CH35-29,
0° (c = 1.0) + 6 (X(CH2)2H
4-30,8° (c = 1.O)] 7 coma (CH
2) 3 8 5 ~ 32-0' (c = 1, O
) Example 18 H-(D)Phe-Cys[C0C(CHs)3]-P
t+e -(D)Trp I-YS Thr C
YS[COC(CH3)3]-Tbr-ol a) BOC-(D)Phe-Cys-Phe-(D
)Trp-Lys(B OC) -Thr-Cys-
Thr-AllPhe-(D)Trp-Lys-Thr
-Cys-Thr--Saichiru 0.50@0. ]44m
N E t 3, then 0.22 m evening (BOC),
0 and leave the mixture at room temperature for 16 hours. Ethyl ether/diisopropyl ether is added, the precipitate is filtered off and dried to give the title compound. [α]”=
+] O.

（ｃ＝１．ｏ、ＤＭＦ中）ｂ）　　ＢＯＣ−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ
）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｂ　ＯＣ）　−Ｔｈｒ　−Ｃｙｓ　
−Ｔｈｒ−オールジヂオエリトリトール０．１８ｇを、
アルゴン気流下工程ａ）の化合物０．４ｇ、ンオギザン
７ｍＱおよび１モルのＮＥＬ＋／ＡｃＯＨ緩衝液（ｐ１
４８．６）３嵯に加える。混合物を室温で１５時間撹拌
し、Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ２０で希釈し、沈澱物を濾取し
、ＭｅＯｒ−１／　Ｈ２０で洗浄し、乾燥すると、標記
化合物が得られる、ｍｐ２２００゜ｃ）　　ＢＯＣ−（Ｄ）Ｐｌ＋ｅ−Ｃｙｓ［Ｃ０Ｃ（Ｃ
Ｈｓ）ｓ］−Ｐｈｅ　−（Ｄ）Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ（Ｂ　
ＯＣ）　−Ｔｈｒ　−Ｃｙｓ［ＣＯＣ（ＣＨ３）３］　
　Ｔ　ｈｒ−オール工程中ｂ）の生成物０２ｇを、Ｏｏ
でアルゴン気流下Ｎ−メチル−ピロリドン１５靜に溶か
し、Ｎ−メチルモルポリンＯ１６ｍ（ｌおよびピバロイ
ルクロライド０．２ｍ（ｌで処理する。(c=1.o, in DMF) b) BOC-(D)Phe-Cys-Phe-(D
)Trp-Lys(BOC)-Thr-Cys
-Thr-ol didioerythritol 0.18g,
Under a stream of argon, 0.4 g of the compound from step a), 7 mQ of NOGIZAN and 1 mol of NEL+/AcOH buffer (p1
48.6) Add to 3. The mixture is stirred at room temperature for 15 hours, diluted with MeOH/H20, the precipitate is filtered off, washed with MeOr-1/H20 and dried to give the title compound, mp2200°c) BOC-( D) Pl+e-Cys[C0C(C
Hs)s]-Phe-(D)Trp-Lys(B
OC) -Thr -Cys[COC(CH3)3]
During the T hr-ol step, 02 g of the product of b) was converted into Oo
Dissolve 15 ml of N-methyl-pyrrolidone under a stream of argon and treat with 16 ml of N-methylmorpoline O and 0.2 ml of pivaloyl chloride.

反応混合物を０°で１６時間撹拌し、次にジイソプロピ
ルエーテル／ヘキサン中で撹拌し、遠心分離する。残留
物をＤＭＦに溶かし、ＭｅＯＨ／Ｈ、Ｏで沈澱させる。The reaction mixture is stirred at 0° for 16 hours, then stirred in diisopropyl ether/hexane and centrifuged. The residue is dissolved in DMF and precipitated with MeOH/H,O.

遠心分離後、残留物を乾燥し、次工程で使用する。After centrifugation, the residue is dried and used in the next step.

ｄ）　　Ｈ−（Ｄ、１Ｐｈｅ−ＣｙＳ［Ｃ０Ｃ（ＣＩ（
ｓ）３］−ｐｈｅ　−（Ｄ）Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ　−Ｔｈ
ｒ　−Ｃｙｓ［ＣＯＣ（ＣＨ３）３］　−Ｔ　ｈｒ−オ
ール工程Ｃ）の生成物を０°でＴＦＡ／Ｈ２０（９：　　Ｉ
　　）　５ｘｉ！に溶かし、次に室温で３０分間撹拌す
る。エチルエーテルＩ　００’ｍρおよびＴ−Ｉ　Ｃρ
のエチルエーテル溶液（５’Ｎ）Ｊπρの混合物で希釈
後、沈澱生成物を遠心分離し、エチルエーテルで洗浄し
、乾燥する。沈澱物をＣＨＣＩ３／　Ｍ　ｅ　ＯＪ（／
　Ａ　ＣＯＨ／Ｈ，０で溶離してシリカゲル上クロマ）
・グラフィーにより精製する。所望の生成物を含有する
フラクションを集め、減圧濃縮し、凍結乾燥すると、標
記化合物が（酢酸塩として）得られる：［α］ニー２５
．４°（ｃ＝　０　、５．９５％ＡｃＯＨ中）。d) H-(D, 1Phe-CyS[C0C(CI(
s)3]-phe-(D)Trp-Lys-Th
r -Cys[COC(CH3)3] -T hr-ol The product of step C) was dissolved in TFA/H20 (9: I
) 5xi! and then stirred for 30 minutes at room temperature. Ethyl ether I 00'mρ and T-I Cρ
After dilution with a mixture of ethyl ether solution (5'N) Jπρ, the precipitated product is centrifuged, washed with ethyl ether and dried. The precipitate was dissolved in CHCI3/ M e OJ (/
Chroma on silica gel eluting with A COH/H,0)
・Purify by graphography. Fractions containing the desired product are collected, concentrated in vacuo, and lyophilized to yield the title compound (as the acetate salt): [α]nee 25
．． 4° (c = 0, in 5.95% AcOH).

実施例ｌ９３Ｐｈｅ　−（Ｄ）Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ−Ｃｙ
ｓ［ＣＯＣ（ＣＨ３）３コーＴｈｒ−オールＣｏ−Ｃ’ｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ−Ｃ’ｙｓ−Ｔｂｒ−オール２２ｇを０　、３　ｍＯ
のＮＥｔ３、次いで０．４８ＩＱの（Ｂ　ＯＣ）、Ｏで
処理する。混合物を室温で１５時間撹拌し、エチルエー
テル中で撹拌して濾過する。残留物を少量のＤＭＦ／Ｍ
ｅＯＩ−１に溶解する３、生成物が沈澱するまでｌＩ２
０を加えろ。濾過後、残留物をＭＯＯｒ＋／　ｒｒ、ｏ
で洗汀し、乾燥すると、標記化合物が得られる、ｍｐ１
６０゜ｒｐ　−Ｌｙｓ（Ｂ　ＯＣ）　−Ｔｈｒ　−Ｃｙ
ｓ−’ｆ”ｈｒ−オールジヂオエリ）・リトール１．４
９を、工程ａ）の化合物２０９、ジオキサン５０１１θ
および１モルＮＥｔｓ／ΔｃＯＨ緩衝液（ｐｌ（８，６
）］　Ｏｍρにアルゴン気流下加える。混合物を室温で
１５時間撹拌し、減圧濃縮する。Ｍｅ（Ｈ−１を添加後
、混合物を遠心分離する。残留物をＭｅＯＩ（と撹拌し
、遠心分離し、真空乾燥すると、標記化合物が得られる
。Example 19 3Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cy
s[COC(CH3)3-Thr-olCo-C'ys-Phe-(D)Trp-Lys-Th
22 g of r-C'ys-Tbr-ol at 0.3 mO
of NEt3, then treated with (B OC), O of 0.48IQ. The mixture is stirred at room temperature for 15 hours, stirred in ethyl ether and filtered. Add a small amount of DMF/M to the residue.
Dissolve in eOI-13, lI2 until the product precipitates.
Add 0. After filtration, the residue is MOOr+/rr,o
Washing with and drying gives the title compound, mp1
60゜rp -Lys(B OC) -Thr -Cy
s-'f"hr-all didioeri) litol 1.4
9, compound 209 of step a), dioxane 5011θ
and 1M NEts/ΔcOH buffer (pl(8,6
)] Add Omρ under an argon stream. The mixture is stirred at room temperature for 15 hours and concentrated under reduced pressure. After addition of Me(H-1), the mixture is centrifuged. The residue is stirred with MeOI(), centrifuged, and dried in vacuo to give the title compound.

ｙｓ［ｃＯＣ（ＣＨ３）３］　　Ｔｈｒ−オール工程ｂ
）の生成物０．４ｉ？を゛アルゴン気流下、Ｎ−メチル
ピロリドン３０岬に溶かし、０°でＮ−メチルモルポリ
ン０．４１ｍ（ｌおよびピバロイルクロライド０．４２
ＩＱで処理する。反応混合物を００で１８時間撹拌し、
次にジイソプロピルエーテルおよびヘキサン中で撹拌す
る。沈澱物を遠心分離し、残留物を少量のＤＭＦに溶か
１７、ＭｅＯＩ−１およびＩ（２０を加えることにより
沈澱させる。遠心分離後、残留物を真空乾燥し、ＣＨ２
Ｃρ２　／　Ｍ　ｅＯＨで溶離してシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製する。所望の生成物を含乙゛フラ
クノヨンを集め、減圧濃縮する。生成物が沈澱するまで
ジイソプロピルエーテル／ヘギザンを加える。遠心分離
後、標記化合物が得られる。ys[cOC(CH3)3] Thr-ol step b
) product 0.4i? was dissolved in 30 m of N-methylpyrrolidone under a stream of argon, and at 0
Process with IQ. The reaction mixture was stirred at 00 for 18 hours;
Then stir in diisopropyl ether and hexane. The precipitate is centrifuged and the residue is dissolved in a small amount of DMF and precipitated by adding MeOI-1 and I (20). After centrifugation, the residue is dried in vacuo and dissolved in CH2.
Purify by silica gel chromatography eluting with Cρ2/MeOH. The fraction containing the desired product is collected and concentrated under reduced pressure. Add diisopropyl ether/hegizan until the product precipitates. After centrifugation, the title compound is obtained.

３］−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ
［Ｃ０Ｃ（ＣＨｓ）３］　　Ｔｈｒ−オール −実施例１８ｄ）と同様にして、実施例１９ｃ）の化’
（ｃ＝１．０．９５％ＡｃＯＨ中）。3]-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys
[C0C(CHs)3] Thr-ol - Example 19c) in analogy to Example 18d)
(c=1.0.95% in AcOH).

実施例２０ｘ）３０Ｈ３］−Ｐｂｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ’−Ｃｙｓ［Ｃ０ＮＩ（（ＣＨ２）３ｃＨＪＴｈｒ−
オールＨ２）３ＣＨ３］　−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ　−
Ｌｙｓ（Ｂ　ＯＣ）　−Ｔｈｒ　　　　Ｃｙｓ　　　　
［Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）ｓｃＩ（３］　　　　Ｔｈｒ−オ
ールＤＭＰ２０ｍＱに溶かした工程１９ｂ）の生成物０゜／
Ｉｇを００でアルゴン気流下ｎ−ブチルイソシアナート
Ｏ、１４ｍ１２で処理する。混合物を１５時間０°で撹
拌し、次いでジイソプロピルエーテル中で撹拌する。沈
澱生成物を遠心分離し、残留物をジイソプロピルエーテ
ルと撹拌し、遠心分離し、乾燥すると、標記化合物が得
られる。［α］２０−一２３°（ｃ−１，０、ＤＭＦ中
）Ｈ？）３ｃＨ３］−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔ
ｈｒ−Ｃｙｓ　　［Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３］　　
Ｔｂｒ−オール工程ａ）の生成物０．２６９を００でＴ
ＦΔ／　Ｉ（２０（９：１）４ｍρに溶かし、次いで３
０分間室温で撹拌する。混合物をＩｏｏｍＱ、のエチル
エーテルおよびＬｍρのＨＣρのエチルエーテル溶液（
〜５Ｎ）からなる混合物中で撹拌し、沈澱生成物を遠心
分離し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥し、ＣＩ−Ｉ　
Ｃ１２３／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ａ　ｃ　ＯＨ／　Ｉ（２
０で溶離してシリカゲルクロマトグラフィーに付す。所
望の生成物を含むフラクションを集め、減圧濃縮し、凍
結乾燥すると標記化合物が（酢酸塩として）得られる。Example 20 x) 30H3]-Pbe-(D)Trp-Lys-Th
r'-Cys[C0NI((CH2)3cHJThr-
allH2)3CH3] -Phe-(D)Trp-
Lys(B OC) -Thr Cys
[C0NH(CH2)scI(3] Thr-ol Product of step 19b) dissolved in 20 mQ of DMP 0°/
The Ig is treated with 14 ml of n-butyl isocyanate O under a stream of argon. The mixture is stirred for 15 hours at 0° and then in diisopropyl ether. The precipitated product is centrifuged and the residue is stirred with diisopropyl ether, centrifuged and dried to give the title compound. [α]20-23° (c-1,0, in DMF) H? )3cH3]-Phe-(D)Trp-Lys-T
hr-Cys [C0NH(CH2)3CH3]
Tbr-ol The product of step a) 0.269 at 00T
FΔ/I (20 (9:1) dissolved in 4 mρ, then 3
Stir for 0 minutes at room temperature. The mixture was diluted with a solution of IoomQ in ethyl ether and Lmρ in HCρ in ethyl ether (
~5N), the precipitated product was centrifuged, washed with ethyl ether, dried and CI-I
C123/ M e OH/ A c OH/ I (2
Chromatography on silica gel eluting with 0. Fractions containing the desired product are collected, concentrated in vacuo, and lyophilized to yield the title compound (as the acetate salt).

［α］”−−１７，３°（ｃ＝０．５．９５％ＡｃＯＨ
中）。[α]”−−17.3° (c=0.5.95% AcOH
During).

実施例１８または２０と同様の方法で、適当な出発物質
を用いて、式％式％で示される下記化合物を製造する。In a similar manner to Example 18 or 20, using the appropriate starting materials, the following compound of the formula % is prepared.

閃　Ｊ〕式（１）で示されるポリペプチド１ｌｆ２びにその医薬
」−許容し得る塩および錯体は、動物試験に示すように
、価値ある薬理特性を有する。特にこれらＣＪ、例えば
ラットにお（）る血清ＣＩ−Ｔ　（成長ホルモン）−濃
度の低下が示すように、ＧＩ−■−分泌抑制活性を有す
る。The polypeptide 1lf2 of formula (1) and its pharmaceutical acceptable salts and complexes have valuable pharmacological properties as shown in animal studies. In particular, these CJs have GI-■ secretion suppressing activity, as shown by the reduction in serum CI-T (growth hormone) concentration in rats, for example.

この試験の場合、酸ラットを用いて実施ずろ。This test should be conducted using acid rats.

試験物質については、−投勺当屯たり少なくとも５匹の
ラットを用い、様々な対数的に変化した用量で投与する
。試験物質の投Ｉｊ後ｌ、６および１８時時間量採血す
る。血清Ｇ　Ｉ−１濃度のａ＋す定（Ｊ、ラジオイムノ
アッセイにより行なう。式（Ｉ）の化合物は、この試験
の場合０．ＯＩ〜５０　ｔｔ　ｇ／　ｋｇの範囲の用量
で皮下投与すると活性を示す。The test substance is administered at various logarithmically varying doses using at least 5 rats per day. Blood is drawn at 1, 6 and 18 hours after injection of the test substance. a + determination of serum G I-1 concentration (J, carried out by radioimmunoassay. Compounds of formula (I) exhibit activity when administered subcutaneously at doses ranging from 0.0I to 50 tt g/kg in this test. .

従って、式（Ｉ）の化合物は、例えば真性糖尿病、血管
障害および増殖性網膜症ならびに先端巨大症の処置のよ
うに、過剰のＧＨ分泌を含むかまたはこれに関係する病
因による疾患の処置におげろ用途に向いている。The compounds of formula (I) are therefore useful in the treatment of diseases whose etiology involves or is related to excessive GH secretion, for example in the treatment of diabetes mellitus, angiopathy and proliferative retinopathy and acromegaly. Suitable for vomiting purposes.

この用途の場合、指示１日用量は化合物的２１を９〜約
１０ｍｇの範囲で、例えば化合物的０．５７１＠〜約５
　ｍｇを含有オろ単位用量形態で１日２〜４回の分割投
与または徐放剤形で投与すると好都合である。For this use, the indicated daily dose ranges from 9 to about 10 mg of compound 21, such as from 0.571 to about 5 mg of compound 21.
Administered in unit dosage form containing 2 to 4 mg in divided doses 2 to 4 times per day or in sustained release dosage form.

また、式（１）のポリペプチド、その塩および錯体は、
標準動物試験かられかるように、胃およびすい臓の分泌
物を抑制する。したがって、これらは、例えば胃潰瘍、
胃腸内出血、急性すい炎および胃腸ホルモン分泌腫瘍（
例、ビボーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カル
チノイド等）の処置のように胃腸疾患の処置に用いられ
る。Moreover, the polypeptide of formula (1), its salt and complex,
Suppresses gastric and pancreatic secretions as shown from standard animal studies. Therefore, these include, for example, gastric ulcers,
Gastrointestinal bleeding, acute pancreatitis and gastrointestinal hormone-secreting tumors (
For example, it is used in the treatment of gastrointestinal diseases such as the treatment of viboma, glucagonoma, insulinoma, carcinoid, etc.).

また、この発明の化合物は、表皮細胞の増殖および／ま
た（」角質化の抑制に有効であるため、表皮細胞の疾患
性増殖および／または角質化を含む皮膚疾患の処置、特
に乾癖の処置に使用される。The compounds of this invention are also effective in inhibiting the proliferation and/or keratinization of epidermal cells, and therefore are useful for the treatment of skin diseases involving diseased proliferation and/or keratinization of epidermal cells, particularly for the treatment of psoriasis. used for.

さらにこの発明の化合物（１、アルツハイマー型老人性
痴呆症（ＳＤΔＴ）としても周知の変性老人性痴呆症お
よび群発性頭痛の処置にも使用される。Furthermore, the compounds of this invention (1) are also used in the treatment of degenerative senile dementia, also known as senile dementia of the Alzheimer type (SDΔT), and cluster headaches.

」―記用途の場合、指示１日用量は、化合物約２ｕ〜約
１０ｕｇの範囲で、好便には例えば化合物的＝５２＝０．５μ９〜約９〜約！ｇを含有する単位用ｍ形態で］
　［１２〜４回分割投与、または徐放形て投与する。'', the indicated daily dose ranges from about 2u to about 10ug of the compound, conveniently for example, from about 0.5μ9 to about 9 to about! m form for unit containing g]
[Administer in 12 to 4 divided doses or in sustained release form.]

式（Ｉ）の化合物は、例えば先端巨大症または胃腸内出
血に対する成長ホルモン低活性の場合のソマトスタチン
の適応症で用いられる公知標準方法と同様にして投与す
ることができる。The compounds of formula (I) can be administered analogously to the known standard methods used in the indications of somatostatin, for example in the case of acromegaly or low growth hormone activity for gastrointestinal bleeding.

任意の特定化合物の適当な１日用量は、活性の相対的効
能を含む多くの要因により異なる。The appropriate daily dose of any particular compound will vary depending on many factors, including the relative potency of the activity.

すなわち、前述の１時間後のＧ　Ｔ（分泌抑制試験で測
定したように実施例３の化合物のＩＤ５ｏは、０．０６
μｇ／ｋｙ（皮下投与）であり、実施例１９の場合は０
．２７μ’ｉｌ／に９ｃ皮下投与）であるが、これニ比
べて、天然ソマトスタチンのＩＤ５ｏを測定すると９５
０μｇ／ｋｙ（皮下投与）である。That is, the ID5o of the compound of Example 3 was 0.06 as determined by the above-mentioned GT (secretion inhibition test) after 1 hour.
μg/ky (subcutaneous administration), and in the case of Example 19, 0
．． However, compared to this, when the ID5o of natural somatostatin was measured, it was 95
0 μg/ky (subcutaneous administration).

また、実施例３の化合物の６時間後のＩＤ５ｏは、３．
０μｇ／に９（皮下投与）であり、実施例１９の化合物
の場合は０７μｙ／ｋｇ（皮下投与）である。天然ソマ
トスタチンのＩＤ５ｏは、６時間後には非常に高いため
、測定できない。Furthermore, the ID5o of the compound of Example 3 after 6 hours was 3.
In the case of the compound of Example 19, it was 07 μy/kg (subcutaneous administration). The ID5o of natural somatostatin is too high to be measured after 6 hours.

したがって、実施例３およびＩＤの化合物は、そＡ１．
ぞれソマトスタヂンの約］　５０００分の１１−たｉＪ
：　３５００分の１の用量で皮下投ＬＵするごとになる
。Therefore, the compounds of Example 3 and ID are A1.
Approximately 11/5000th of Somatostaden]
: Each LU dose is 1/3500 subcutaneously injected.

実施例３の化合物の方が、好ましい化合物である。The compound of Example 3 is a more preferred compound.

Ｇｌ１分泌抑制用途（Ｊ１好ましい用途である。Gl1 secretion suppression use (J1 preferred use).

また、式（＋）の化合物は、遊離形または医薬的に許容
される酸付加塩形も１−＜は錯体の形で投与され得る。The compound of formula (+) may also be administered in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt or in the form of a complex.

このような塩および錯体は、常法により製造され、遊離
化合物と同じ活性オーダーを示す。また、この発明は、
式（１）の化合物の遊Ｎ１塩基形また（」塩形を、医薬
上許容し得ろ希釈剤また（Ｊ担体と組ろ合わ且て用いた
医薬組成物を提供ずろ。このような組成物（Ｊ常法によ
り製剤され得ろ。Such salts and complexes are prepared by conventional methods and exhibit the same order of activity as the free compounds. Moreover, this invention
Pharmaceutical compositions are provided in which the free N1 base form or salt form of the compound of formula (1) is used in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. It can be formulated by conventional methods.

化合物（Ｊ１従来からの経路で投与されるが、特に好ま
しくは、例えば注射用溶液またはげん濁液の形で非経口
的に投与され得る。The compounds (J1) may be administered by conventional routes, but particularly preferably parenterally, eg in the form of an injectable solution or suspension.

前述したことから、この発明はざらに次の６のを提供す
る１）処置を必要とする対象に、この発明によるポリペプ
チドまたはその医薬的に許容される塩もしく（コ錯体の
有効量を投与することからなる、過剰のＣＩ−１分泌を
含むかまたはこれに関連ずろ病因を伴なう疾患（例えば
真性糖尿病、血管障害および先端巨大症）の処置、胃腸
疾患（例えば、胃潰瘍、胃腸出血、急性すい炎および胃
腸ホルモン分泌腫瘍）の処置、表皮細胞の増殖および／
また（Ｊ角質化（例えば乾病）の抑制および変性老人性
痴呆症または群発性頭痛の処置方法、および、２）この発明によるポリペプチドまたはその医薬的に許
容し得る塩もしくは錯体を、医薬的に許容し得る希釈剤
または担体と共に含有する医薬組成物。In view of the foregoing, the present invention broadly provides: 1) administering to a subject in need of treatment an effective amount of a polypeptide according to the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or (co-complex) thereof; Treatment of diseases involving or associated with excessive CI-1 secretion (e.g. diabetes mellitus, vasculopathy and acromegaly), gastrointestinal diseases (e.g. gastric ulcers, gastrointestinal bleeding) , treatment of acute pancreatitis and gastrointestinal hormone-secreting tumors), proliferation of epidermal cells and/or
and (2) a method for inhibiting keratinization (e.g. xerosis) and treating degenerative senile dementia or cluster headache; A pharmaceutical composition containing an acceptable diluent or carrier.

式（Ｉ）で示される化合物の一群において、Δ（Ｊ、式
（Ｉａ）［式中、Ｗは、式Ａ、　　　　　　　　Ａ３ −Ｃ０−Ｎ−または　−Ｎ−Ｇｏであり、Ａ１は、飽和
脂肪族ＣＩ　　１０ヒドロカルビルまたはＣ７−、ｏフ
ェニルアルキルであり、Ａ４は、水素または飽和脂肪族ＣＩ　　Ｉ１１ヒドロカ
ルビルであり、Ａ５（Ｊ、水素また（Ｊ飽和脂肪族Ｃ，−、ヒドロカル
ビルであり、Ａ２は、飽和Ｃ＋　　＋９アルキレンであり、Ａ、ｉ：
Ｊ、水素であり、「 −Ｎ−ＣＩ（Ｚ）−Ｃｏは、（Ｄ）フェニルアラニン残
基であり、Ａ′は、水素であり、ＹｌおよびＹ、は、共に直接結合を表し、ＢＬＩ、Ｐｈ
ｅであり、０は、−（Ｄ）Ｔｒｐであり、Ｄは、Ｉ、ｙｓであり、Ｅは、Ｔｈｒであり、Ｐｉｔ、　−Ｃｏ　　Ｎ　　Ｒ３（式中、Ｒ３は水素、
喀Ｒ４Ｒ４は−ＣＨ（Ｒａ）　　Ｘ１Ｒ５はＣＨ（ＣＨ３）０ＨＸはＣＨ２０Ｈである）］で示される残基およびその塩形である。In a group of compounds of formula (I), Δ(J, formula (Ia) CI 10 hydrocarbyl or C7-, ophenylalkyl, A4 is hydrogen or saturated aliphatic CI I11 hydrocarbyl, A5 (J, hydrogen or (J saturated aliphatic C,-, hydrocarbyl), A2 is saturated C+ +9 alkylene, A, i:
J is hydrogen, "-N-CI(Z)-Co is (D) a phenylalanine residue, A' is hydrogen, Yl and Y both represent a direct bond, BLI, Ph
e, 0 is -(D)Trp, D is I, ys, E is Thr, Pit, -Co N R3 (wherein R3 is hydrogen,
R4R4 is -CH(Ra)X1 R5 is CH(CH3)0H X is CH20H) and its salt form.

式（１）で示される化合物の別の一群において、Ａ　Ｉ
Ｉ：　ＲＣＯ（ただし、ＲはＣ７−ＩＱフェニルアルギ
ルである）またはＡは、（Ｄ）−フェニルアラニン、Ａ
′は、水素であり、Ｙ、およびＹ、は、等しいものであり、式１で示される
基（ただし、Ｒａは、メチルであり、Ｒｂは、水素またはメチルであり、およびＭは、１であ
る）、式３で示される基（ただし、Ｒｃは、（Ｃ，−８）アルキルである）、式４で示され
る基（ただし、Ｒｄは、水素またはベンジルであり、およびＲｅは、（Ｃ，−５）アルキルである）、または式５で
示される基（ただし、ｐは、０またはｌであり、ｑは、０であり、ｒは、０であり、およびＲ８およびＲ８は、両方とも水素である）を意味し、Ｉ３は、Ｉ）ｈｅよたｔＪＴｙｒであり、Ｃ＋Ｊ：、　
　−（Ｄ）Ｔｒｐであり、■）は、１．、ｙｓであり、Ｅｉｄ：、　Ｔｈｒであり、Ｆは、−Ｃｏ−Ｎ　　Ｒｓ［式中、Ｒ３は水素、□ Ｒ，Ｒ，は−ＣＩ−Ｔ（Ｒ５）−Ｘ。In another group of compounds represented by formula (1), A I
I: RCO (where R is C7-IQ phenylargyl) or A is (D)-phenylalanine, A
' is hydrogen, Y and Y are equal, and are a group of formula 1, where Ra is methyl, Rb is hydrogen or methyl, and M is 1 ), a group represented by formula 3 (wherein Rc is (C,-8)alkyl), a group represented by formula 4 (wherein Rd is hydrogen or benzyl, and Re is (C , -5) alkyl), or a group of formula 5, where p is 0 or l, q is 0, r is 0, and R8 and R8 are both hydrogen), I3 is I)heyotatJTyr, and C+J:,
-(D)Trp, and ■) is 1. , ys, Eid:, Thr, F is -Co-N Rs [wherein R3 is hydrogen, □ R, R, are -CI-T(R5)-X.

１’ｌ　５ｆ−ｔ　Ｃｒ（（ＣＩ−１３）　０１−ｒ、
ＸはＣＨ２０Ｉ（である］であろらの、およびその塩杉である。1'l 5f-t Cr((CI-13) 01-r,
X is CH20I (is), and its salt cedar.

Claims

[Claims]

(1) Formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, a) A is the formula (I a) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I a) [Formula In, W is the formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ or ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ -, A_1 and A_4 A_1 is independently hydrogen, saturated aliphatic C _1-_1_9 hydrocarbon group , unsaturated aliphatic C_2-_1
A_5 is a hydrogen or Saturated aliphatic C_1-_
1_2 hydrocarbon group or unsaturated C_1-_1_2 hydrocarbon group, or A_1 and A￥￥_1 together mean tetramethylene or pentamethylene, and A_2 is a saturated C_1-_1_9 alkylene or unsaturated C_1-_1_9 alkylene. Saturated C_2-_1___ alkylene (however, A_1, A_
2 and A_4 taken together, or A_1, A_2 and A_1 taken together and containing 10 to 20 carbon atoms, and A_3 is hydrogen, saturated aliphatic (C_1-_1
_2) Hydrocarbon group, unsaturated aliphatic (C_2-_1_2)
Hydrocarbon group or (C_7-_1_0) phenylalkyl (however, phenyl may optionally be halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, (C_1-_3)
may be substituted by alkyl or (C_1-_3)alkoxy), and ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ are: 1) If desired, halogen, NO_2, NH_2, OH
, (L)- or (D)- ring-substituted by C_1-_3 alkyl and/or C_1-_3 alkoxy
or 2) a natural α-amino acid or a corresponding (D)-amino acid residue other than those defined in 1) above (provided that -N-CH(Z)-CO-) Z represents the remainder of residue 1) or 2) above)], A' is hydrogen, and Y_1 and Y_2 are each hydrogen, or together represent a direct bond, or b) A is hydrogen, C_1-_1_2 alkyl, C_7-
_1_0 phenylalkyl or RCO, R is hydrogen, C_1-_1_2 alkyl, phenyl or C_7-_1_0 phenylalkyl, or RCO is α) optionally halogen, NO_2, NH_2, OH,
(L)- or (D)-phenylalanine residues ring-substituted by C_1-_3 alkyl and/or C_1-_3 alkoxy, or β) natural (L)-α-amino acids other than those defined in a) above, or corresponding (D)-amino acid residues or γ) where the individual amino acid residues are the same or different and the above α)
and β), the α-amino group of amino acid residues α) and β) and the N-terminal amino group of dipeptide residue γ) are optionally C
_1-_1_2 alkyl or C_7-_1_0 phenylalkyl and/or C_1-_1_1 acyl), A' is hydrogen or when A is (C_1-_1_2) alkyl or (C_7-_1_0) phenylalkyl A' may also mean (C_1-_1_2)alkyl (provided that the total number of carbon atoms of A+A' does not exceed 13), and Y_1 and Y_2 independently have the formula 1, 2, 3, 4
Or 5: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼1 ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼2 ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼3 ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼4 ▲Mathematical formulas, There are chemical formulas, tables, etc.▼5 [In the formula, Ra is methyl or ethyl, Rb is hydrogen, methyl or ethyl, m is 1,
2, 3, 4 or n is 1, 2, 3, 4 or 5, Rc is (C_1-_6)alkyl, and Rd is a substitution adjacent to the α-carbon atom of the natural α-amino acid. Re represents a group (containing hydrogen), Re is (C_1-_5) alkyl, Ra' and Rb' are independently hydrogen, methyl or ethyl, R_8 and R_9 are independently hydrogen, halogen , (C
_1-_3) alkyl or (C_1-_3) alkoxy, p is 0 or 1, q is 0 or 1, r is 0, 1 or 2] but also in both cases a) and b) B is optionally a halogen, NO_2, NH_2, OH
, -Phe- ring-substituted by C_1-_3 alkyl and/or C_1-_3 alkoxy, and C is
(L)-Trp- or (D)-Trp optionally α-N-methylated and optionally substituted with benzene ring by halogen, NO_2, NH_2, OH, C_1-_3 alkyl and/or C_1-_3 alkoxy
-, D is optionally α-N-methylated -Lys-, E is Thr, Ser or Val, and F is of the formula -
COOR_1, -CH_2OR_2, ▲mathematical formula, chemical formula,
There are tables, etc. ▼ or ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, R_1 is hydrogen or C_1-_3 alkyl, R
_2 is hydrogen or the residue of a physiologically acceptable and physiologically hydrolyzable ester; R_3 is hydrogen;
C_1-_3 alkyl, phenyl or C_7-_1_
0 phenylalkyl (where R_4 is -CH(R_5)
-X, R_3 is limited to hydrogen or methyl)
and R_4 is hydrogen, C_1-_3 alkyl or the formula -CH
(R_5) is a group represented by -X, and R_5 is hydrogen, -(CH_2)_2-OH or -
(CH_2)_3-OH or represents a substituent adjacent to the α-carbon atom of a natural α-amino acid, and X is the formula -COOR_1, -C_H_2OR_2 or ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼ (Formula In, R_1 and R_2 have the above meanings, and R_6 is
hydrogen or C_1-_3 alkyl, and R_7 is hydrogen, C_1-_3 alkyl, phenyl or C_7-_1_0 phenylalkyl], with the proviso that the residue B , D and E have the L-configuration, in residue positions 2 and 7 and in residues Y_14) and Y_24)
each independently has the (L)- or (D)-configuration] and its salt forms and complexes, comprising: a) having the sequence shown in formula (I) b) removing the protecting group from the protected polypeptide; b) joining the two peptide units by an amide bond;
provided that one peptide unit each has at least one protected or unprotected amino acid or amino alcohol residue and an N-terminal acyl residue or one or two peptide units containing an S-acyl residue; and these peptide units are such that they yield a protected or unprotected polypeptide having a sequence of formula (I)), and if necessary carry out the manufacturing step a) and c) (I) converting the group F of the protected or unprotected polypeptide having the sequence shown in The residue of formula (Ia), the mercapto group of the Cys-residue is in free form) is oxidized to produce a polypeptide (Y_1 and Y_2 together represent a direct bond) and recovering the polypeptide thus obtained in free or salt form or a complex thereof.

(2) A method for producing the compound of formula (I) or its salt form or complex, which will be described later in any of the Examples.

(3) A compound of formula (I) or a salt form or complex thereof, produced by the method according to claim 1 or 2.

(4) A compound of formula (I) or a salt form or complex thereof.

(5) A compound of formula (I) and its salt forms and complexes, wherein A, A', Y_1 and Y_2 have the meanings given in claim 1 a).

(6) A compound of formula (I) and its salt forms and complexes, in which A, A', Y_1 and Y_2 have the meanings given in claim 1 b).

(7) A is a group represented by the formula (I a) (where W is a group represented by the formula ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ or ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼, and A_1 is a saturated is an aliphatic C_1-_1_9 hydrocarbon group or C_7-_1_0 phenylalkyl, A_4 is hydrogen or a saturated aliphatic C_1-_1_9 hydrocarbon group, and A_5 is hydrogen or a saturated aliphatic C_1-_1_2 hydrocarbon group. , A_2 is a saturated C_1-_1_9 alkylene, and A_2 is a saturated C_1-_1_9 alkylene;
_3 is hydrogen, -N-CH(Z)-CO is a (D)-phenylalanine residue), A' is hydrogen, and Y_1 and Y_2 are together represents a direct bond,
B is Phe, C is (D)-Trp, D is Lys, E is Thr, F is ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R_3 is hydrogen, R_4 is -CH(R_5)-X, R_5 is CH(CH_3)OH, and X is CH_2OH), and Its salt form.

(8) A is RCO (wherein R is C_7-_1_0 phenylalkyl) or (D)-phenylalanine, A' is hydrogen, Y_1 and Y_2 are equal, and in formula 1 a group of formula 3 (wherein Ra is methyl, Rb is hydrogen or methyl, and m is 1), a group of formula 3 (wherein Rc is (C_1-_6) alkyl) , a group of formula 4 (wherein Rd is hydrogen or benzyl, and Re is (C_1-_5) alkyl), or a group of formula 5
(wherein p is 0 or 1, q is 0, r is 0, and R_8 and R_9 are both hydrogen), and B is Phe or Tyr. Yes, C is -(D)Trp, D is Lys, E is Thr, and F is -CH(R_5)-X, R_5
is CH(CH_3)OH, X is CH_2OH) and its salt form.

(9) A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 4 or a pharmaceutically acceptable salt or complex thereof in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.