JPS6115878B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は17−ヒドロキシプレグン−５−エン−
20−イン−３−オンの製造方法に関するものであ
る。詳しくは、アンドロスト−４−エン−３・17
−ジオンから17−ヒドロキシプレグン−５−エン
−20−イン−３−オンを製造する方法の改良に関
するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides 17-hydroxypregn-5-ene-
The present invention relates to a method for producing 20-in-3-one. For details, see Androst-4-en-3・17
This invention relates to an improvement in the method for producing 17-hydroxypregn-5-en-20-yn-3-one from -dione.
３β・17β−ジヒドロキシプレグン−５−エン
−20−イン（17α−エチニルアンドロスト−５−
エン−３・17−ジオール、以下ETADと略す）
は、例えば利尿薬であるスピロノラクトン製造用
原料として有用である。現在ETADは、３β−ヒ
ドロキシアンドロスト−５−エン−17−オン（以
下DHAと略す）のエチニル化により製造されて
いる。しかし、DHAの原料であるジオスゲニン
の入手難から、DHAを原料とするETADの製造
方法の先行きは明るいものとは言い難い。 3β・17β-dihydroxypregn-5-en-20-yne (17α-ethynylandrost-5-
En-3,17-diol (hereinafter abbreviated as ETAD)
is useful, for example, as a raw material for producing spironolactone, a diuretic. Currently, ETAD is produced by ethynylation of 3β-hydroxyandrost-5-en-17-one (hereinafter abbreviated as DHA). However, due to the difficulty in obtaining diosgenin, the raw material for DHA, the future of the method for producing ETAD using DHA as a raw material is not bright.
また、ETADは、ステロール類を基質とする発
酵により容易に得られるアンドロスト−４−エン
−３・17−ジオン（以下4ADと略す）から製造で
きることも知られている。例えば、ジヤーナル
オブ アメリカン ケミカル ソサエテイ（J.
Am.Chem.Soc.）81巻436頁（1959年、アメリカ
国）には、4ADをエチニル化して17−ヒドロキシ
プレグン−４−エン−20−イン−３−オン（17−
エチニルアンドロスト−４−エン−３−オン、以
下ETNと略す）とし、３位と17位をアセチル化
した後、まず３位のエノールエステル部のみを還
元し、次いで17位のアセチル基を脱離させて
ETADを得ている。しかし、その収率はたかだか
50％である。 It is also known that ETAD can be produced from androst-4-ene-3,17-dione (hereinafter abbreviated as 4AD), which is easily obtained by fermentation using sterols as a substrate. For example, journal
of American Chemical Society (J.
Am.Chem.Soc.) Vol. 81, p. 436 (1959, USA) describes the ethynylation of 4AD to form 17-hydroxypregn-4-ene-20-yn-3-one (17-
After acetylating the 3- and 17-positions, first reduce only the enol ester moiety at the 3-position, then remove the acetyl group at the 17-position. let me go
Obtained ETAD. However, the yield is only
It is 50%.
さらに、４−エン−３−オン型の部分構造を有
するステロイドは、ｔ−ブトキシカリウム、ナト
リウムアミド等の強塩基で処理した後、酢酸水溶
液と接触させることにより５−エン−３−オン型
となることが報告されている。〔例えばジヤーナ
ル オブ ケミカル ソサエテイ（J.Chem.Soc.
）2325頁（1950年、イギリス国）、ジヤーナル
オブ アメリカン ケミカル ソサエテイ 85巻
1538頁（1963年、アメリカ国）およびテトラヘド
ロンレタース（Tetrahedron Letters）669頁
（1962年、イギリス国）参照〕しかしながら、そ
の収率はたかだか80％程度である。そのうえ、
ETNのようなエチニル基を有するステロイドを
同様に強塩基による処理を行うと、かなりの割合
で17位のエチニル基が脱離してしまい、ETNを
強塩基処理して17−ヒドロキシプレグン−５−エ
ン−20−イン−３−オン（17−エチニルアンドロ
スト−５−エン−３−オン、以下５−ETNと略
す）を高収率で製造することはできない。 Furthermore, steroids having a 4-en-3-one type partial structure can be converted to 5-en-3-one type by treating with a strong base such as potassium t-butoxy or sodium amide and then contacting with an aqueous acetic acid solution. It has been reported that this will happen. [For example, Journal of Chemical Society (J.Chem.Soc.
) 2325 pages (1950, UK), Journal
of American Chemical Society Volume 85
See page 1538 (1963, USA) and Tetrahedron Letters, page 669 (1962, UK)] However, the yield is only about 80% at most. Moreover,
If a steroid having an ethynyl group such as ETN is similarly treated with a strong base, the ethynyl group at position 17 will be removed at a considerable rate. En-20-yn-3-one (17-ethynylandrost-5-en-3-one, hereinafter abbreviated as 5-ETN) cannot be produced in high yield.
本発明者等は、このような事情に鑑み、4ADか
らETADを収率良く製造する方法を開発すべく鋭
意研究し、本発明に到達した。 In view of these circumstances, the present inventors conducted extensive research to develop a method for producing ETAD from 4AD with good yield, and arrived at the present invention.
すなわち、本発明の要旨は反応媒体中で4ADと
金属アセチリドを反応させて4ADの17位のカルボ
ニル基を選択的にエチニル化し、次いで反応混合
物のPHを１〜13とすることを特徴とする５−
ETNの製造方法に存する。 That is, the gist of the present invention is to selectively ethynylate the carbonyl group at position 17 of 4AD by reacting 4AD with a metal acetylide in a reaction medium, and then adjust the pH of the reaction mixture to 1 to 13. −
The problem lies in the manufacturing method of ETN.
以下に本発明を詳細に説明する。 The present invention will be explained in detail below.
本発明方法においては、先ず4ADと金属アセチ
リドを反応させて4ADの17位のカルボニル基を選
択的にエチニル化する。エチニル化は通常、親水
性有機溶剤の存在下に行う。 In the method of the present invention, 4AD is first reacted with a metal acetylide to selectively ethynylate the carbonyl group at position 17 of 4AD. Ethynylation is usually carried out in the presence of a hydrophilic organic solvent.
金属アセチリドとしては、例えばカリウムアセ
チリド、ナトリウムアセチリドおよびリチウムア
セチリド等のアルカリ金属のアセチリドが用いら
れる。 As the metal acetylide, alkali metal acetylides such as potassium acetylide, sodium acetylide, and lithium acetylide are used.
親水性有機溶剤としては、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエト
キシエタンおよびエトキシメトキシエタン等のエ
ーテル系溶剤、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド等の非プロトン性親水性有機溶剤な
らびにプロパノール、ブタノールおよびアミルア
ルコール等のアルコール系溶剤が挙げられ、なか
でもテトラヒドロフランおよびジオキサンが好ま
しい。 Examples of hydrophilic organic solvents include ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethoxyethane, and ethoxymethoxyethane, aprotic hydrophilic organic solvents such as dimethyl sulfoxide and dimethylformamide, propanol, butanol, and amyl alcohol. Among them, tetrahydrofuran and dioxane are preferred.
4ADと金属アセチリドの反応は、予め製造して
おいた金属アセチリドと4ADを反応させてもよい
し、4ADと過剰の強塩基を反応させた後アセチレ
ンを吹込んで反応させる方法でもよい。 The reaction between 4AD and metal acetylide may be carried out by reacting 4AD with a metal acetylide produced in advance, or by reacting 4AD with an excess of a strong base and then blowing acetylene into the reaction mixture.
強塩基としては、アセチレンと反応して金属ア
セチリドを生成するもの例えばｔ−ブトキシカリ
ウム、ｔ−ブトキシナトリウム等のアルカリ金属
のアルコラート等が用いられる。 As the strong base, those that react with acetylene to produce metal acetylides, such as alkali metal alcoholates such as t-butoxypotassium and t-butoxysodium, are used.
この場合には4ADは強塩基の一部と反応してカ
ルバニオンとなつており、残存する強塩基がアセ
チレンと反応してアセチリドとなつてカルバニオ
ンと反応するものと推定される。 In this case, it is presumed that 4AD reacts with a portion of the strong base to form a carbanion, and the remaining strong base reacts with acetylene to form acetylide, which then reacts with the carbanion.
これらの方法のなかでは、予め製造しておいた
金属アセチリドと4ADを反応させる方法は、エチ
ニル化反応を良好に進行させることができる点で
好ましい。 Among these methods, a method in which 4AD is reacted with a metal acetylide produced in advance is preferred in that the ethynylation reaction can proceed favorably.
4ADに対する金属アセチリドのモル比は、通常
１〜100、好ましくは２〜20である。金属アセチ
リドの量が少なすぎれば、4ADの17位のカルボニ
ル基のエチニル化が不完全となる。また多すぎて
も、ジエチニル体等の副生成物が増加するので何
れも好ましくない。 The molar ratio of metal acetylide to 4AD is usually 1-100, preferably 2-20. If the amount of metal acetylide is too small, ethynylation of the carbonyl group at position 17 of 4AD will be incomplete. Furthermore, if the amount is too large, by-products such as diethinyl derivatives will increase, which is not preferable.
4ADの反応系への添加法は、固体のままでもよ
いが、通常は前記溶剤溶液として添加する。 Although 4AD may be added to the reaction system as a solid, it is usually added as a solution in the above-mentioned solvent.
4ADと金属アセチリドを反応させる際の温度
は、通常、−50〜50℃、好ましくは−30〜30℃で
ある。また、20℃以下で反応を行う場合には、中
間体と推定される生成物が残存し、収率を低下さ
せることがあるので、20℃以下で反応を行つた
後、60℃程度まで昇温し、１分以上、20時間以
下、好ましくは５分以上、10時間以下保持するの
がよい。何れにしても、反応温度が低すぎると、
4ADの17位のカルボニル基のエチニル化が不完全
となつたり、中間体の生成量が増加したりする
し、また反応温度が高すぎると、反応の選択性が
低下し何れも好ましくない。反応時間は５分〜20
時間、好ましくは10分〜10時間である。 The temperature at which 4AD and metal acetylide are reacted is usually -50 to 50°C, preferably -30 to 30°C. Furthermore, if the reaction is carried out at a temperature below 20°C, products presumed to be intermediates may remain, reducing the yield. It is best to warm it up and hold it for 1 minute or more and 20 hours or less, preferably 5 minutes or more and 10 hours or less. In any case, if the reaction temperature is too low,
If the ethynylation of the carbonyl group at position 17 of 4AD becomes incomplete or the amount of intermediates produced increases, and if the reaction temperature is too high, the selectivity of the reaction will decrease, both of which are undesirable. Reaction time is 5 minutes to 20 minutes
The time is preferably 10 minutes to 10 hours.
4ADと金属アセチリドを反応させる際、アセチ
レンを存在させておくことが好ましい。すなわ
ち、4ADと金属アセチリドを反応させると、アル
カリが遊離するが、遊離のアルカリは反応収率を
低下させる傾向がある。従つて遊離するアルカリ
に対し等モル以上のアセチレンを存在させて、ア
ルカリをアセチリドに転換するのが好ましい。 When reacting 4AD with a metal acetylide, it is preferable to have acetylene present. That is, when 4AD is reacted with a metal acetylide, an alkali is liberated, but the liberated alkali tends to reduce the reaction yield. Therefore, it is preferable to convert the alkali into acetylide by converting the alkali into acetylide by having acetylene present in an amount equivalent to or more than the liberated alkali.
前記した親水性有機溶剤の使用量は、金属アセ
チリド１ｇ当り通常５〜500ml、好ましくは８〜
300mlである。溶剤の量が少なすぎれば、アセチ
リド及び生成物の塩が析出し、系内の粘度が上が
つて反応を困難ならしめるし、また多すぎると反
応速度が低下し、反応を十分に進行させることが
困難となつたりするので何れも好ましくない。 The amount of the hydrophilic organic solvent used is usually 5 to 500 ml, preferably 8 to 500 ml, per 1 g of metal acetylide.
It is 300ml. If the amount of solvent is too small, acetylide and product salts will precipitate, increasing the viscosity of the system and making the reaction difficult; if it is too large, the reaction rate will decrease, making it difficult for the reaction to proceed sufficiently. Neither is preferable because it may become difficult.
また、親水性有機溶剤のなかで、前記したアル
コール系溶剤の使用量は、金属アセチリドに対す
るモル比で通常20以下、好ましくは５以下である
のがよい。アルコール系溶剤の量が多すぎると、
エチニル化反応の転化率および５−ETNへの二
重結合の異性化率の低下を招くので好ましくな
い。 Further, among the hydrophilic organic solvents, the amount of the alcoholic solvent used is usually 20 or less, preferably 5 or less in molar ratio to the metal acetylide. If the amount of alcohol-based solvent is too large,
This is not preferred because it causes a decrease in the conversion rate of the ethynylation reaction and the rate of isomerization of double bonds to 5-ETN.
4ADと金属アセチリドの反応は、連続法でもバ
ツチ法でも行なうことができる。 The reaction between 4AD and metal acetylide can be carried out either continuously or batchwise.
4ADと金属アセチリドの反応をバツチ法で行な
う場合には、4ADの反応系への添加時間は通常20
時間以下、好ましくは５分〜５時間である。この
添加時間が長すぎれば、ジエチニル体等の副生成
物が増加し、また短かすぎれば、エチニル基の両
側にステロイドが結合した２量体が増加するな
ど、何れも好ましくない。 When the reaction of 4AD and metal acetylide is carried out in a batch method, the addition time of 4AD to the reaction system is usually 20 minutes.
time, preferably from 5 minutes to 5 hours. If the addition time is too long, by-products such as diethynyl derivatives will increase, and if it is too short, dimers in which steroids are bonded to both sides of the ethynyl group will increase, both of which are unfavorable.
本発明方法においては、上記のようにして4AD
と金属アセチリドを反応させて4ADの17位のカル
ボニル基を選択的にエチニル化した後、反応混合
物のPHを１〜13、好ましくは２〜12とする。PHを
この範囲にするには、例えば水で希釈反応させる
方法および酸と反応させる方法があり、水のみと
反応させる場合は、大過剰の水が必要となり実用
的でないので、酸とくには弱酸を用いるのが望ま
しい。このような弱酸には、PKaが２以下の酸で
あり、好ましい弱酸としては例えば酢酸、シユウ
酸等の低級カルボン酸やフエノール等の有機酸な
らびに炭酸、ホウ酸、リン酸、リン酸二水素カリ
ウム、リン酸二水素ナトリウム等の無機酸および
無機酸の酸性塩が挙げられ、本明細書において弱
酸とは、これらの酸性塩をも指すものである。こ
れらの弱酸は二種以上併用してもよいし、中性塩
との混合溶液すなわち緩衝液として使用してもよ
い。弱酸の量は反応混合物のPHを前記範囲内に保
てる量であればよく、エチニル化に使用した金属
アセチリド等の塩基に対し通常は0.5倍モル以
上、100倍モル以下、好ましくは1.2〜50倍モルで
ある。また、エチニル化の反応混合物を弱酸と反
応させる際は、エチニル化の反応媒体に対し通常
0.1〜100倍量（体積）、好ましくは0.3〜50倍量の
水を使用するのが好ましい。これにより生成物で
ある５−ETNが結晶として析出するので生成物
が更に変化するのを阻止できる。 In the method of the present invention, 4AD is
After selectively ethynylating the carbonyl group at position 17 of 4AD by reacting with a metal acetylide, the pH of the reaction mixture is adjusted to 1-13, preferably 2-12. To bring the pH within this range, for example, there are two methods: diluting the reaction with water and reacting with an acid. Reacting with water alone requires a large excess of water, which is impractical; therefore, an acid, especially a weak acid, is It is desirable to use Such weak acids include acids with a PKa of 2 or less, and preferred weak acids include lower carboxylic acids such as acetic acid and oxalic acid, organic acids such as phenol, and carbonic acid, boric acid, phosphoric acid, and potassium dihydrogen phosphate. , inorganic acids such as sodium dihydrogen phosphate, and acid salts of inorganic acids, and in this specification, the term "weak acid" also refers to these acid salts. Two or more of these weak acids may be used in combination, or they may be used as a mixed solution with a neutral salt, that is, a buffer solution. The amount of weak acid may be any amount that can keep the PH of the reaction mixture within the above range, and is usually 0.5 times or more and 100 times or less, preferably 1.2 to 50 times the base used for ethynylation, such as metal acetylide. It is a mole. Additionally, when reacting the ethynylation reaction mixture with a weak acid, the ethynylation reaction medium is usually
It is preferred to use 0.1 to 100 times the amount (by volume) of water, preferably 0.3 to 50 times the amount of water. This allows the product 5-ETN to precipitate as crystals, thereby preventing further changes in the product.
エチニル化した反応混合物を多量の強酸例えば
硫酸や塩酸などと反応させてPHを１未満とした
り、あるいは酸の量が少なすぎて、液のPHが13を
超えたりすると、反応生成物である５−ETNは
容易にETNに異性化しまうので、５−ETNを得
ることが困難となる。 If the ethynylated reaction mixture is reacted with a large amount of a strong acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid to make the pH less than 1, or if the amount of acid is too small and the pH of the liquid exceeds 13, the reaction product 5 -ETN is easily isomerized to ETN, making it difficult to obtain 5-ETN.
反応混合物のPHを１〜13とする際の温度は通常
０〜50℃、好ましくは０〜40℃である。温度が高
すぎると副生物が増加して、５−ETNの収率が
低下するし、また温度が低すぎても使用した水が
氷となる等、操作上の困難と危険を招くので何れ
も好ましくない。 The temperature at which the reaction mixture has a pH of 1 to 13 is usually 0 to 50°C, preferably 0 to 40°C. If the temperature is too high, by-products will increase and the yield of 5-ETN will decrease, and if the temperature is too low, the water used will turn into ice, causing operational difficulties and dangers. Undesirable.
反応時間は他の種々の条件により相違するが、
通常１分〜５時間程度である。 The reaction time varies depending on various other conditions, but
Usually it takes about 1 minute to 5 hours.
反応終了後は、すみやかに中性にするか、また
は反応系から５−ETNを分離することが好まし
い。反応系から５−ETNを分離するには、５−
ETNを析出させてろ取する方法や、クロロホル
ム、塩化メチレン等で抽出する方法などが挙げら
れる。これらは、生成物の使用目的により適宜使
い分ければよい。 After the reaction is completed, it is preferable to neutralize the reaction system immediately or to separate 5-ETN from the reaction system. To separate 5-ETN from the reaction system, 5-ETN
Examples include a method of precipitating ETN and collecting it by filtration, and a method of extraction with chloroform, methylene chloride, etc. These may be used appropriately depending on the intended use of the product.
製造された５−ETNは、周知の方法例えばろ
過再結晶、クロマトグラフイー処理等を組み合わ
せて精製することもできる。 The produced 5-ETN can also be purified by a combination of well-known methods such as filtration and recrystallization, chromatography, and the like.
本発明方法によれば、簡便な操作で、かつ高収
率で目的とする５−ETNを製造することができ
る。 According to the method of the present invention, the desired 5-ETN can be produced with a simple operation and a high yield.
以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以
下の実施例により限定を受けるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to Examples below, but the present invention is not limited by the Examples unless it exceeds the gist thereof.
実施例 １
16.7ｇのｔ−ブトキシカリウムと170mlのテト
ラヒドロフラン（以下THFと略す）中に、十分
撹拌しつつアセチレンを吸収させ、アセチリドを
生成させる。この液を10〜15℃に冷却しつつ、
4AD16.15ｇのTHF（150ml）溶液を１〜1.5時間
で添加する。10〜15℃で1.5時間撹拌の後、30℃
に昇温し、１時間後に再び15℃に冷却し、これを
20℃にて第１リン酸カリウム水溶液
（KH2PO430.42ｇKH2PO4/t-Buok＝1.5倍モル、
水300ml）に撹拌しつつ15分で添加する。このと
きのPHは７であつた。30分撹拌後、析出した結晶
を過し、乾燥後、液クロにて定量した。収率89
モル％、なお、エチステロン3.5％が副生した。Example 1 Acetylene is absorbed into 16.7 g of potassium t-butoxy and 170 ml of tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF) with sufficient stirring to produce acetylide. While cooling this liquid to 10-15℃,
A solution of 16.15 g of 4AD in THF (150 ml) is added over 1-1.5 hours. After stirring for 1.5 hours at 10-15℃, 30℃
1 hour later, cooled again to 15℃, and
Potassium monophosphate aqueous solution (KH 2 PO 4 30.42 gKH 2 PO 4 /t-Buok = 1.5 times mole,
(300 ml of water) over 15 minutes while stirring. The pH at this time was 7. After stirring for 30 minutes, the precipitated crystals were filtered, dried, and quantified using liquid chromatography. Yield 89
In terms of mol%, 3.5% of ethisterone was produced as a by-product.
実施例 ２
実施例１の第１リン酸カリウムを等モルのホウ
酸に変える他は実施例１と同様に処理した。な
お、ホウ酸に添加した後のPHは９であつた。収率
90モル％
実施例 ３
実施例１の第１リン酸カリウムを等モルの酢酸
に変える他は実施例１と同様に処理した。なお、
酢酸に添加した後のPHは５であつた。収率91モル
％
実施例 ４
実施例１で第１リン酸カリウムを溶解する水を
１とする他は実施例１と同様に処理した。な
お、第１リン酸カリウムに添加した後のPHは７で
あつた。収率88モル％
実施例 ５
実施例３に於いて、エチニル化反応液を酸と混
合する温度を、25〜30℃とした。Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out except that the monobasic potassium phosphate in Example 1 was changed to equimolar boric acid. Note that the pH after addition to boric acid was 9. yield
90 mol% Example 3 The same procedure as in Example 1 was carried out except that the monobasic potassium phosphate in Example 1 was replaced with an equimolar amount of acetic acid. In addition,
The pH after addition to acetic acid was 5. Yield: 91 mol% Example 4 The same procedure as in Example 1 was carried out except that the amount of water used to dissolve monobasic potassium phosphate was changed to 1. Note that the pH after addition to monobasic potassium phosphate was 7. Yield: 88 mol% Example 5 In Example 3, the temperature at which the ethynylation reaction solution was mixed with the acid was 25 to 30°C.
３に於ける副生ETNが3.05％に対し、4.58％と
なり、収率も低下した。収率85モル％
実施例 ６
実施例３において、エチニル化反応終了後、使
用したｔ−ブトキシカリウムに対し、３ml/ｇ-
（ｔ−ＢｕＯＫ）の三級ブチルアルコールを加え、30分
撹拌した後、（平衡により、若干のｔ−ブトキシ
カリウムが生成する）酢酸と接触させた。収率74
モル％ 脱エチニルしたアンドロスト−５−エン
−３・17−ジオンが6.6％生成した。 The by-product ETN in Example 3 was 4.58%, compared to 3.05% in Example 3, and the yield was also lower. Yield 85 mol% Example 6 In Example 3, after the ethynylation reaction, 3 ml/g-
Tertiary butyl alcohol (t-BuOK) was added, stirred for 30 minutes, and then brought into contact with acetic acid (some potassium t-butoxy is produced due to equilibrium). Yield 74
Mol% 6.6% of deethynylated androst-5-ene-3.17-dione was produced.
実施例 ７
実施例１に於いて第１リン酸カリウムの使用量
をKH2PO4／ｔ−BuOK倍モル＝0.64とする以外
は実施例１と同様に処理した。収率88モル％
但し、副生するエチステロンが実施例１に於い
ては3.5％に対し、本例に於いては７％であつ
た。Example 7 The same procedure as in Example 1 was carried out except that the amount of monobasic potassium phosphate used was KH 2 PO 4 /t-BuOK times mol = 0.64. Yield: 88 mol% However, the amount of by-product ethisterone was 3.5% in Example 1, but 7% in this example.
なお、第１リン酸カリウムに添加した後のPHは
11であつた。 In addition, the pH after adding it to monobasic potassium phosphate is
It was 11.
比較例
実施例１に於いて10％塩酸（第１リン酸カリウ
ムの５倍モル）を使用する以外は１と同様に処理
した。PHは0.6であつた。Comparative Example The same treatment as in Example 1 was carried out except that 10% hydrochloric acid (5 times the molar amount of monobasic potassium phosphate) was used. The pH was 0.6.
収率95モル％でエチステロンが得られた。この
時５−ETNは認められなかつた。 Ethisterone was obtained with a yield of 95 mol%. At this time, 5-ETN was not recognized.
Claims (1)
17−ジオンと金属アセチリドを反応させてアンド
ロスト−４−エン−３・17−ジオンの17位のカル
ボニル基を選択的にエチニル化し、次いで反応混
合物のPHを１〜13とすることを特徴とする17−ヒ
ドロキシプレグン−５−エン−20−イン−３−オ
ンの製造方法。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の17−ヒドロキシ
プレグン−５−エン−20−イン−３−オンの製造
方法において、アンドロスト−４−エン−３−オ
ンのエチニル化の反応媒体として親水性有機溶剤
を用いることを特徴とする方法。 ３ 特許請求の範囲第１項または第２項に記載の
17−ヒドロキシプレグン−５−エン−20−イン−
３−オンの製造方法において、反応媒体中にアン
ドロスト−４−エン−３・17−ジオン及びこれに
対し当量以上の強塩基を存在させ、これにアセチ
レンを吹込んでエチニル化を行なうことを特徴と
する方法。 ４ 特許請求の範囲第１項または第２項に記載の
17−ヒドロキシプレグン−５−エン−20−イン−
３−オンの製造方法において、金属アセチリドを
過剰に使用することを特徴とする方法。 ５ 特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれ
かに記載の17−ヒドロキシプレグン−５−エン−
20−イン−３−オンの製造方法において、反応混
合物のPHを１〜13とする際の温度を50℃以下とす
ることを特徴とする方法。 ６ 特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれ
かに記載の17−ヒドロキシプレグン−５−エン−
20−イン−３−オンの製造方法において、反応混
合物を弱酸水溶液と反応させてPHを１〜13とする
ことを特徴とする方法。[Scope of Claims] 1. Androst-4-ene-3.
It is characterized by reacting 17-dione with a metal acetylide to selectively ethynylate the carbonyl group at position 17 of androst-4-ene-3.17-dione, and then adjusting the pH of the reaction mixture to 1 to 13. A method for producing 17-hydroxypregn-5-en-20-yn-3-one. 2. In the method for producing 17-hydroxypregn-5-en-20-yn-3-one according to claim 1, a hydrophilic compound is used as the reaction medium for ethynylation of androst-4-en-3-one. A method characterized by using a synthetic organic solvent. 3. Claims 1 or 2
17-Hydroxypregn-5-en-20-yn-
The method for producing 3-one is characterized by the presence of androst-4-ene-3,17-dione and a strong base in an amount equivalent to or more of the same in the reaction medium, and ethynylation is carried out by blowing acetylene into the reaction medium. How to do it. 4. Claims 1 or 2
17-Hydroxypregn-5-en-20-yn-
A method for producing 3-one, characterized in that a metal acetylide is used in excess. 5 17-Hydroxypregn-5-ene according to any one of claims 1 to 4
A method for producing 20-yn-3-one, characterized in that the temperature of the reaction mixture is set to 50° C. or less while adjusting the pH of the reaction mixture to 1 to 13. 6 17-Hydroxypregn-5-ene according to any one of claims 1 to 5
A method for producing 20-yn-3-one, which comprises reacting the reaction mixture with an aqueous weak acid solution to adjust the pH to 1 to 13.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15419677A JPS5488254A (en) | 1977-12-21 | 1977-12-21 | Production of 17-hydroxypregn-5-ene-20-ine-3-one |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15419677A JPS5488254A (en) | 1977-12-21 | 1977-12-21 | Production of 17-hydroxypregn-5-ene-20-ine-3-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5488254A JPS5488254A (en) | 1979-07-13 |
| JPS6115878B2 true JPS6115878B2 (en) | 1986-04-26 |
Family
ID=15578927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15419677A Granted JPS5488254A (en) | 1977-12-21 | 1977-12-21 | Production of 17-hydroxypregn-5-ene-20-ine-3-one |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5488254A (en) |
-
1977
- 1977-12-21 JP JP15419677A patent/JPS5488254A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPS5488254A (en) | 1979-07-13 |
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