JPS6112625A - カルシウム恒常性疾患治療用ガリウム塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は人又は動物の骨からのカルシウムの損失による
疾病に用いられるガリウム化合物に関する。

骨魂の欠損（オステオペニア又は管孔症）や骨からのカ
ルシウムの加速的損失は病気の主な原因となる。骨の加
速的な吸収は通常、多くの異なった疾患と関連している
。これらの問題は米国だけで数百万人に影響を与えてい
る。骨の吸収増大による疾患の例としてはａ）管孔症（
骨魂の欠損）−年とった更年期の婦人の腰や椎骨、　　
　の破壊を起こす病気の主な根源　；ｂ）過カルシウム
血症（血液中のカルシウムの濃度増大）−処置しなけれ
ば腎不全、昏睡及び死を起こす過上皮小体症又はガンを
持った患者によく生じる問題　；ｃ）骨転移（ガン細胞
の骨への拡大）が挙げられる。有効な抗腫瘍療法（また
この問題は抗ガン療法に効かなかった人々をしばしば苦
しめる）がない時はガン細胞は次第に骨を侵し、骨折や
非常な苦しみの原因となる。直接、骨の組織を強化し、
また骨の吸収を低下させる薬が非常に望まれていること
は明らかである。

こｈら種々の疾患を治すために各種の治療法が利用され
て来た（例えば管孔症には弗化物やエストロゲン　；　
過カルシウム血症には静脈内分泌液（ｆｈｕｉｄ）、利
尿剤、リン酸塩及びミスラマイシン　；　病状が広がら
なければ骨転移に対しては放射線療法）。　これら治療
のいずれも毒性過大、病的な骨の成長又は低い作用等の
欠点である、 そこで骨からのカルシウム吸収を防止する薬剤に関する
研究が行なわれて来た。

ガリウムは周期律表ｍａ族元素に属する金属である。末
だ確認されていない機構によって放射性ガリウム塩はあ
る種の瞳、振巾に蓄積することが知られている（Ｄｕｄ
ｌｅｙ　ＨＣ等、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ　ｔ５０　；　５
７１．　（１９５０）　）、　　クエン酸６フーガリウ
ムは現在、骨の病気や悪性疾患を持った患者の診断の目
的で使用さ九ている（Ｍｅ　Ｃａｆｆｒａｙ　Ｊ−Ａ等
。

ＡＭ　Ｊ　Ｍｅｄ　６０　；　５２３．１９７６　；　
ｆｌｏｆｆｅｒ、Ｐ、Ｊ　Ｎｕｃ　Ｍｅｄ２１　；’　
３９４．　（１９８０））。１９５２年にはｋｉｎｇ等
（＾ｒｃｈ。

Ｉｒ＋ｔ、Ｍｅｄ、９．Ｏ；　７８５　（１９５２）　
）が高度の放射性ガリウムの注射によってガン患者の腫
瘍が退化することを始めて示した。１９７１年には抗ガ
ン作用を知るため非放射性ガリウム塩及び他のｍａ族金
属が始めて評価された（Ｈａｒｔ、　ＭＭ、　Ａｄａｍ
ｓｏｎＲＨ等、　Ｐｒｏｃ　　Ｎａｔ　　Ａｃａｄ　　
５ｃｉ（Ｕ　Ｓ　Ａ）６８　；　　１６２３，１９７１
　；１１ａｒｔ、　　ＭＭ、　　Ｓｍ１ｔｈ　　ＣＦ等
、　Ｊ　　Ｎａｔ　　Ｃａｎｃｅｒ　　１．ｎ５ｔ４７
　：　１１２１．　（１９７１）　）。動物の腫瘍を小
さくするのに最も可能性があり、且つ最も毒性の低い元
素はガリウムであることが判った。アニオン成分（即ち
塩は硝酸塩分塩化物である。）は直接抗ガン作用に関し
て重大な差異を示さなかった（Ａｄａｍｓｏｎ　、　Ｒ
Ｈ等、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ　Ｒｅｐ　５
９　：５９９、　（１９７５）　）、米国特許第４３０
３６３６号には臨床前の毒物学的検討を終った後に硝酸
ガリウムを細胞毒抗ガン剤として臨床試験を行なってい
るが、この明細書には細胞毒剤として放射性６７−′ガ
リウムを用いたガン治療法が開示されている。

本発明の主題は骨からのカルシウム吸収防止剤としてガ
リウムを用いることである。

本発明の主な目的は骨からのカルシウムの吸収を調整す
る薬剤を提供することである。

本発明の他の主な目的は骨からのカルシウムの過剰な損
失に伴なう疾患の治療薬を提供することである。

本発明の他の目的は両方共に通常の原因であるガン又は
過上皮小体症に伴なう過カルシウム血症の防止及び治療
薬を提供することである。

本発明の重要な目的は骨からのカルシウムの吸収による
オステオペニア（ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ）又は管孔症の
防止及び治療薬を提供することである８オステオペニア
又は管孔症に関連し得る要因としては老化（特に婦人）
、外科的去勢、外科的固定等が挙げられる。

更に本発明の目的は悪性腫瘍による骨の直接侵食又はガ
ン細胞による骨吸収要素の分泌で生じた。骨からの加速
的なカルシウムの損失及び骨折の防止又は治療薬を提供
することである。

更に本発明の目的は骨からの加速的なカルシウムの損失
、管孔症、オステオペニア、・その他動物の骨における
吸収増大に伴なう疾患の防止又は治療薬を提供すること
である。

更に本発明の目的は培養骨からのカルシウムの放出防止
剤を提供することである。

更に本発明の目的は急性及び慢性の過カルシウム血症の
治療薬として有効量のガリウム塩を用いることである。

本発明の特別な目的は歯根膜疾患による骨からのカルシ
ウムの加速的損失の防止又は治療薬を提供することであ
る。

これらの目的に従って本発明は過カルシウム血症、骨脆
弱症、その他管吸収の異常な増大に伴なう病気を持った
患者に骨からのカルシウム吸収を防止するため−に全て
の薬学的に無害なガリウム塩を骨細胞が破壊しない量で
与えることからなる人及び動物への薬理的利用に関する
。

人の骨からのカルシウムの大規模な損失に伴なう病気の
防止又は治療には薬学的に無害なガリウム化合物が投与
される。こうして防止又は治療できる病気のうち特に重
要なものは過カルシウム血症、オステオペニア、管孔症
、悪性腫瘍の転移による骨の破壊、及び過上皮小体症で
ある。本発明では連続注入を含む静脈内、皮下組識又は
筋肉注射で、好ましくは１０〜４００ｎｉｇ／　％／日
の量でガリウム化合物を投与することが好ましい。これ
により、血漿ガリウム濃度は約０゜９〜２．０μｇ／ｍ
ｌに維持される。本発明のガリウム化合物はまた経口、
舌下、直腸又は皮膚から好ましくは０．５〜２０ｇ１日
の服用量で投与できる。

本発明ではあらゆる生体的に相溶しくｂｉｏｃｏｍｐａ
ｔｉｂｌｅ）且つ可溶性のガリウム化合物を使用できる
が、硝酸ガリウムが好ましく、最も好ましくは薬学的に
無害な担体中の硝酸ガリウろである。

好ましい担体としては適当に緩衝された水溶液。

例えばリン酸液緩衝生理的食塩水、クエン酸塩緩衝塩等
が挙げられる。

本発明は骨からのカルシウム吸収による過カルシウム血
症を持った患者に腎不全にならない量のガリウム塩、好
ましくは硝酸ガリウムを薬学的に無害な担体と共に投与
治療する治療薬である。使用できるガリウム塩は硝酸塩
、クエン・酸塩、ハライド、好ましくは塩化物、炭酸塩
、アセテート、酒石酸塩、しゆう酸塩、酸化物又は水和
酸化物等の生理学的に無害なガリウム塩である。

治療薬の活性成分はガリウムイオンで、従ってイオンの
選択は工業的な入手容易性、溶解度、及び投与の方法等
の要因によって決定できる。

このガリウム塩は賢ロ、舌下、筋肉、皮下組識、静脈、
皮ふ又は直腸から投与できる。ガリウム塩の抗力ルシウ
ム効果はスケジュールに関連している。（ｓｃｈｅｄｕ
ｌｅ−ｒｅｌａｔｅｄ）　（即ち低濃度に長い間接触さ
せた方が高濃度で短時間治療するよりも骨の吸収をいっ
そう阻止できる）。例えば本発明の好ましい実施態様で
はガンに関連する過カルシウム血症の治療の場合、硝酸
ガリウムは数日間連続注入により投与した後、再発を防
ぐために慢性治療を行なう。

歯根膜疾患による骨からのカルシウムの損失の治療の場
合はガリウム化合物は例えば高濃度のすすぎ水、ゲル、
又は歯根膜疾患の局部治療に対し薬学的に無害な担体等
の口内処方で局部的に投与できる。

酸ガリウムによる　床前の研究 Ａ、試験管内の骨全体に対するガリウムの効果：概要二
′ラットの骨からのカルシウムの放出は上皮上体ホルホ
ン（ＰＴＨ）等の各種天然物質や、骨芽細胞活性要素［
”ＯＡＦ”、リンポキン（ｌｙ＋ｌ１ｐｈｏｋｉｎｅ）
コと同様なガン細胞から誘導した要素によって刺激する
ことができる。硝酸ガリウムはこれらの物質−によって
誘引されるカルシウムの放出を防Ｌｌ−する、防止の程
度は時間と服用量に依存する。

実験データ： 胎内ラノ１への骨の体外移植組織を用いて試験管内で骨
吸収に及ぼす硝酸ガリウムの影響を研究した（Ｂｏｃｋ
ｍａｎ　、　Ｒ３及びＲｅｐｏ、ＭＡ、Ｊ　Ｅｘｐ　ｌ
ｅｄ　１．５４　＝５２９、．１９８］、）。妊娠１８
日の妊娠したラットに４５−ＣａＣｌ２を０．２−０．
４ｍＣ１注射した。子宮内で２日間骨をミネラル化した
後、胎内ラットの撓骨及び尺骨をＢＧＪ媒体内のステン
レス製いかだ上に体外移植し、置いた。骨からのカルシ
ウム放出は牛のｌ？ＴＨの添加（２，０マイクロＭ、最
終濃度）又はリンポキン（ＯＡＦ）調製（最終容量の１
０％）によって刺激した。硝酸ガリウムを培Ｍ媒体して
、こ九ら骨吸収性要素の添加と同時に又は添加の１８時
間又は４８時間前に加えた。リンポキン又はＰ　Ｔ　Ｈ
と接触させて４８時間後、カルシウム放出量は液体シン
チレーションカウンターで透明媒体を算えることにより
決定した。

データは実験した骨（硝酸ガリウム及び吸収要素で処理
し又は処理しないもの）の１分間当りのカウント数（ｃ
ｐｍ）によるカルシウム放出量と１対の対照用骨（硝酸
ガリウムで処理し又は処理しないもの）のｅｐＨ＋によ
るＣａ放出量との比で表わした［実験した骨のｃｐｍ／
対照品のｃｐｍ＝Ｅ／Ｃ］。

対照値を確立するために４９個の骨を使用し、また各実
験点を得るために４〜２２個の骨を使用した。

骨吸収に対する硝酸ガリウムの防止効凍は時間に依存す
ることが判った。ＰＴＨ又はリンボキンの添加と同時（
時間０）又は添加１８時間前の硝酸ガリウムの添加（１
０ｍｃｇ／ｍ　Ｑ　）によってリンポキンたけて培養し
た対照骨に比べて４５−Ｃａ””の放出は低下したが、
この減少は統計的には顕著でなかった。し゛かしリンボ
キンの添加４８時間前の骨の予備培養の場合はリンボキ
ンに誘引された４５−Ｃａ”放出量にきわめて顕著な減
少を示した。

ＰＴＨ又はリンポキンで刺激した骨の吸収に対するガリ
ウムの防止効果も用量に依存していることが判った。４
８時間の予備培養後の硝酸ガリウム１．　ｍｃｇ／ｍ　
ＱではＩ）ＴＨ又はリンポキンによる刺激後４５−Ｃａ
１）＋放出に顕著な変化は生じなかった。しかし硝酸ガ
リウム５ｍｃｇ／ｍｅ及び１０ｍｃｇ／ｍ　Ｑ　、　’
　Ｐ　Ｏ，０２５未満を用いた場合は４５−Ｃ’ａ−の
放出量に顕著に且つ用量に関連した減少が観察された。

Ｂ、　骨細胞に対するガリウムの効果二概要：従来の研
究［Ｗａｒｒｅｌｌ、ＲＰ　Ｊｒ、Ｃｏｏｎｌｅｙ、Ｃ
Ｊ等。

Ｃａｎｃｅｒ　５１　：　１９８２．（１９８３）、＾
ｄａｍｓｏｎ＋　ＲＨ等。

Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ　Ｒｅｐ　５９　：
　５９９．（１，９７５））はガリウムがある種の動物
及び人の腫瘍に対し適度な抗ガン活性を有することを確
立している。他の抗ガン剤、特にミスラマイシンと呼ば
れる薬も血液のカルシウムレベルを減少させることがで
きる。しかしミスラマイシンはこの効果を直接、骨細胞
を殺すことによって行なっている（Ｍｉｎｋｉｎ、Ｃ，
Ｃａ１ｃｉｆ　　Ｔｉ５ｓｕｅ　　Ｉｒ＋ｔ　　１３　
：　　２４９．１９７３）。

従って抗力リシウム効果は正常細胞及びガン細胞の両者
に殺す効果とは特に関係しない６ガリウムが骨細胞に有
毒で、従って細胞を殺す効果に特に関係しないかどうか
を決定するためいくつか実験を行なった。その結果、１
）ガリウムの薬理的濃度は骨細胞に対し致死的毒性を示
さないこと、及び２）ガリウムが骨の吸収を防止する機
構はミスラマイシンとは明らかに異なることが判った。

実験データ： ミスラマイシンは比較的短かい接触で骨細胞（特に破骨
細胞）数を相当数損失させる（Ｍｉｎｋｉｎ　。

Ｃ，Ｃａ１ｃｉｆ　　Ｔｉ５ｓｕｅ　　Ｉｎｔ　　１３
：２４９．１９７３：Ｒ５Ｂｏｃｋｍａｎ、　ｕｎｐｕ
ｂｌｉｓｈｅｄ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ）、先に示
した実験で使用した培養ラット骨のサンプルを固定し、
脱石灰した後、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した
。組織片を光学顕微鏡で調べた。ミスラマイシンで処理
した骨と比べると、薬理的濃度のガリウムに７２時間接
触させた骨は正常な細胞成分を示し、た。更に骨細胞の
形態学的相違は未処理の対照骨に比べてなかった。特に
破骨細胞の数及び大きさは両方共、処理及び未処理の骨
と同様であった。

更にガリウム処理のみ（即ち前の実験のようにＰ　Ｔ　
ＩＩ又はリンポキンを添加しない場合）ではガリウムに
接触させながった対照骨に比べて４５　　Ｃｒ）　”放
出に対する効果が全くながった。

こ、１１．らのデータはまたこの薬剤が骨に対し細胞毒
効Ｒを有さないことを示している。

妊娠ラットの骨の正常な新陳代謝が基礎代謝状態におけ
るプロスタグランジン（ＰＧＥ２）生産を伴なうことを
先に示した。更にＰＧＥ　２生、産は○ＡＦを含むリン
ポキン調製によって著しく刺激するくとができる（８ｏ
ｃｋｍａｎ、　Ｒ５及びＲｅｐｏ、　ＨＡ、　Ｊ　Ｅｘ
ｐ　Ｍｅｄ　１５４　：　５２９．１９８１）。硝酸ガ
リウム（］Ｏｍｃｇ／ｍ　Ｑ　）に２４−’４８時間接
触させた体外移植骨からのＰＧＥ２放出を調べると、対
照骨（未処理）に比べＰ　Ｇ　Ｅ’　２の変化はｗｔ察
されなかった。硝酸ガリウムによる４８時間の培養中。

骨からのカルシウム放出（４５−Ｃａ”として測定）の
増大は対照品と比べて認められなかった。ガリウム処理
し７た骨をＰＴＨでなく、リンポキンと１妾触させた場
合は前述の通りＰＧＥ２放出が顕著に増大した（Ｂｏｃ
ｋｍａｎ、　Ｒ５及びＲｅｐｏ、　Ｍ＾、ＪＥｘｐ　Ｍ
ｅｄ　１５４　：　５２９．１９８１）。硝酸ガリウム
１　、５＋＋＋ｃｇ／ＩＩＩＱ及び１０ｍｃｇ／ｍ　Ｑ
に予め接触させた場合（４８時間の予備培養）は４５−
Ｃａ”の放出は用量により低下したが、Ｐ、ＧＥ２の放
出は余り変化しなかった（表−１参照）。

表−１ ガリウムｍｃｇ／ｍ　Ｑ　　４５−Ｃａ”　ｍｆｆ１（
り　　　　ＰＧＥ２（ｎｇ／骨）４５−Ｃａ”放出（対
照品） 貝】　　　　　　リンポキン　呵　　リンポキン０　　
　　　１；２１±０．１５　　１．５９±、１　　１．
４’　　　　１７．１１　　　　　１．２４　　　　　
　１．５４±、１６　２．２　　　１？、４５　　　　
　１．０８　　　　　　１．２１±、０４　１．３　　
　　１６．７１０　　−　　　０．９９　　　　　　１
．２３±、０４　３．９　　　　１５．１２対照品　　
　　１．ＯＯ＋、０６　　　１．００±、０６　１．２
　　　　２．０従ってこれらの結果（無傷の新陳代謝機
能及び正常な組織性能）は゛ガリウムの抗力ルシウム活
性が細胞毒効果を介したものではないことを示している
。

Ｃ９骨ミネラルへのガリウムの導入： ガリウムは骨ミネラルに直接入ることが判った。硝酸ガ
リウムで処理治療したラットではガリウムは更に活性な
骨のミネラル交替が起っている骨の骨端中節や新陳代謝
が更に活性な結晶性プール（低石灰化細胞間質）に入っ
た。Ｘ線回折による最も大きな発見はガリウム処理した
動物かＣ〕骨端中節誘導された（ｍｅｔａｐｈｙｓｅａ
ｌ−ｄｅｒｉｖｃｄ）粒子の結晶の大きさが対照品に比
べて著しく増大したことである。恐らく、ガリウ、ムは
結晶構造を促進又は安定化して更に結晶性の水酸化りん
灰石を持った細胞間質を作るか、或いはこの薬剤が更に
小さい微結晶を分解するよりも成長を促進するものと思
われる。

Ｄ、除活された骨に対するガリウムの抗吸収効果：除活
された骨粒子（即ちミネラル及び細胞成分のない細胞間
質だけを含む骨）について竺究した。硝酸ガリウム処理
したラットの骨粒子は吸収に対する感受性が対照品より
も著しく低かった。この実験はガリウむの抗吸収効果が
骨細胞に対する細胞毒作用によるものではないことを示
している。

Ｅ、硝酸ガリウムの経口吸収−概要： 前述のように臨床目的のため静脈内ルートを採用した。

ラットには皮下及び腹膜膣内注射法を採用した。

硝酸ガリウムの経口吸収及び排泄を評価するため、この
薬剤の濃厚溶液を経口胃管栄養法によって犬に投与した
（素層用Ｊｉ１２００ｍｇ）。継続的（ｓｅｑｕｅｎシ
１ａｌ）血漿サンプル及び次の２４時間の尿量を集め無
炎原子吸収分光光度計でガリウム濃度を分析した（にｅ
ｌｓｅｎ、　ＤＰ等−Ｃａｎｃｅｒ　４６　：２００９
　、１９８０）。いずれにしても犬がこの処理で何らの
毒性反応を示さなかったことは重要である。

次の２４時間の尿量は１８３ｍ　Ｑで元素状ガリウムを
全体で１　、１３ｍＨ含んでいた。人及び犬における排
泄のパターンが類似していることから見て、経口投与量
の約０．５〜２％が吸収され尿中に排泄されることが判
る。犬の胃管栄養法による経口投与後の血漿ガリウムレ
ベルを表５に示す。

表５：１回経ロ投与後の大中の血漿ガリウム濃度 時間（ｈｒｓ）　　　　　ガリウム濃度（＋Ｉｌｃｇ／
ｍ　Ｑ　）０．２５　　　　　　　　　０．５ ０．５　　　　　　　　　１．２５ １　　　　　　　　　　１．３７ ２　　　　　　　　　　２．７５ ４、　　　　　　　　　２．０ ２４　　　　　　　　　　、　０．７５前の研究（Ｋｅ
ｌｓｏｎ、　ＤＰ等、Ｃａｎｃｅｒ　４６　：　２００
９゜１９８０）では以下に述べる臨床研究における服用
量で使用した静脈内注入が０．９〜２．Ｏｍｃｇ／ｍ　
Ｑの範囲の定常状態の血漿ガリウム濃度を達成すること
を示した。この犬の実験は、骨吸収の増大に伴なう、ガ
ンに関連した過カルシウム血症の効果的な治療を含むこ
れらのレベルが経口ルートで達成されることを示してい
る。本発明の好ましい実施態様においては１日当り１〜
４回のガリウム投与により、カルシウム　ホメオスター
シスの疾病を治療する低レベルの血漿ガリウム濃度が維
持され・ることが期待される。この人・のデータから外
挿法により７０ｋｇの人に経口投与する硝酸ガリウム量
は０．５〜２０ｇで効果的な血漿レベルを達成すると評
価される。腎不全にならないような更に広範囲のガリウ
ム血漿レベルも可能である。

蟇床販笈 Ｆ、硝酸ガリウムを播取した患者の新陳代謝的研究；概
要：医学分献での先の報告（にｒａｋｏｆｆ−、ＩＨ等
。

Ｃａｎｃｅｒ　４４　：　１７２２，１９７９）とは反
対に、この臨床研“究では硝酸ガリウムを播取した患者
は尿中へのカル、シウムの排泄の減少を示し、この薬剤
を受けている間、明確なカルシウムバランスを維持した
（即ち排泄されるよりも多くのカルシウムを維持する）
。殆んどの抗ガン剤と同様、ガリウムは潜在的に重大な
毒性の原因となる。最も重大な副作用は腎臓への障害で
ある。しかし感度の良い分析技術を用いた研究では腎細
胞破壊性°は一般に可逆的で、且つ蓄積的ではないこと
を示している（Ｌｅｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓ、　ＢＲ等
、　Ｃａｎ’ｃｅｒＴｒｅａｔ　Ｒｅｐ　６７　：　９
４１，１９８３）。また間欠的な高服用量の注入の場合
は重大な毒性を示すことなく２２＋月間投与できること
が判った。更に硝酸ガリウムの杭管吸収効果は抗ガン服
用量の２５〜５０％未満で達成される。この薬剤は長期
間、安全性及び効果を維持する。

実験結果： カルシウムホモスターシスの研究は食事、カルシウムの
尿及び便への排泄、及び身体の貯蔵場所（主に骨）から
のカルシウム移動の分析等。

多くの要素の評価を必要とする。こうしてカルシウム代
謝に対する硝酸ガリウムの効果についての慎重な研究に
参加した４人の患者を評価した。患者は入院して所定量
のカルシウム、ナトリウム及び流体の入った食事を取っ
た。カルシウムの尿及び便への排泄量の測定（他の多く
の゛研究試験と共に）を６日を基準線とする期間中及び
引続き硝酸ガリウムを用いた処鑞（治療）の間中、毎日
性なった。この薬剤は４〜７日の間、３００ｍｇ／ｒｒ
ｆ／日の服用量で連続注入による投与した。全体の血清
カルシウム濃度がガリウム注入により減少したという発
見にも拘わらず、この基準線観察期間に比べて注入中の
カルシウム排泄は顕著な増大を示さないことを見出した
。

これらのデータは硝酸ガリウムが骨からのカルシウム吸
収に直接影響を及ぼすことにより低カルシウム血症効果
を発揮し得ることを示唆している。［Ｗａｒｒｅｌｌ、
ＲＰ　Ｊｒ、Ｂｏｃｋｍａｎ、　Ｒ５等、　Ｃ１１ｎＲ
ｅｓ　３１　：　５１１Ａ、（１９８３）］。

Ｇ、硝酸ガリウムによるガン関連過カルシウム血症の治
療：概要： 初期の研究ではガン関連過カルシウム血症を持った患者
１０人の治療に硝酸ガリウムを使用した。１日当り用量
２００ｍｇ／　ｒｄを５〜７日の期間連続注入で投与し
た。この患者集団の診断及びこの治療法に応じた全体の
血清カルシウム濃度を表４ａに示す。患者は全員、血清
カルシウム濃度が正常値（及びしばしば正常値以下）に
低下することにより、この治療に反応した。

患者５の唯一の例を除き・（表４ａ）、低カルシウム血
症は抗ガン効果とは全く関係していなかった。患者５は
リンパ腫魂の一時的な減少を示したが、この後まもなく
病気が進行して死んだ。

この患者の病気の進行に際しては血清カルシウムの増大
を伴なわなかった。これは下にあるガンの制御はできな
かったにも拘わらず代謝の問題は永続的に制御できたこ
とを示している。この薬を摘取した他の患者はいずれも
ガンが進行したが、過カルシウム血症は制御できた。こ
れ、は低カルシウム効果が硝酸ガリウムの腫瘍細胞に対
する直接的な細胞毒効果によって生じるものではないこ
とを示している。次の研究では我我は５日間で投与され
る硝酸ガリウムの１日当りの服用量を更に減少させた。

８人の患者のうち５人は比較的低用量で正常となった（
表４ｂ）、これらの予備臨床結果は先に述べた予備臨床
研究を反映している。即ち服用量と抗力ルシウム効果と
は明確な応答関係にあるという結果である（Ｗａｒｒｅ
ｌｌ、　ＲＰ　Ｊｒ、Ｂｏｃｋｍａｎ、　ＲＳ等、Ｊ。

Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　７３　：　１４８７　（
１９８４）　）。

表　　４８ ガン関与の過カルシウム血症を持った患者の硝酸ガリウ
ム連続注入に対する反応（服用量２００ＩＩ１ｇ／耐／
日Ｘ５−７） ＊ 血清カルシウム総量 患者　　　ガン診断　　　治療前　　治療後ｌ　　　　
　　　胸　　　　　　　１３．８　　　　８．９２　　
　　　　　胸　　　　　　　１５．２　　　　　８．５
３　　　　リンパ腫　　　　１５．６　　　６．６４　
　　　頭及び首　　　１２．３　　　８．５５　　　　
　　　胸　　　　　　　１４．４　　　　　７．７６　
　　　リンパ腫　　　　１５．６　　　８．６７　　　
　　　　肺　　　　　　　１２．５　　　　７．０８　
　　　　陰茎　　　　１２．３　　　９．３９　　　　
頭及び首　　　１３．５　　　７．８ｉｏ　　　　　　
　　肺　　　　　　　１３．７　　　　　９．３表　　
４ｂ ガン関与の過カルシウム血症を持った患者の硝酸ガリウ
ムに対する反応（服用量１００ｍｇ／ボ／日Ｘ５日） 患者　　　診　断　　　治療前　　治療後１　　　　　
　　　胸　　　　　　　１３．９　　　　１１．３２　
　　　　肛門　　　　　１２．７　　　６．３３　　　
　　腎＠　　　　　１４．３　　　１２．０’４　　　
　　　　　胸　　　　　　　１４．５’　　　　　８．
７５　　　　　膵ｌ１ｌＫ１４．６　　　１０．０６　
　　　骨髄腫　　　　１５．０’　　　１３．７７　　
　　　　　肺　　　　　　　１３，０　　　　１０．８
８　　　　　　　胸　　　　　　　１７．０　　　　　
９．０＊血清濃度はｍｇ／ｄＱ（正常範囲９．０〜１０
．５誼Ｑ／ｄｆｌ）で表わした。

Ｇ、　骨にガン転移した患者における硝酸ガリウムによ
る骨交替の減少：概要： 骨へ転移し、た患者の骨は痛み、外科的固定及び骨折の
原因となる進行性の侵食を受ける。治療上は骨への転移
は数カ月から数年□に亘る継続的なＸ線によって測定し
ている。最近ではガン及び非ガン性骨吸収の両方を持っ
た患者の骨交替の増加は尿中のカルシウムの損失増加及
びヒドロキシプロリン（水酸化りん灰石の成分）の排泄
増加と関連している。これらパラメーターの測定法は新
しい薬剤が骨吸収に影響するかどうかを評価するために
使われて来た（Ｓｉｒｉｓ。

ＥＳ等、Ｎｅｔｉ　ＥｎｇｌＪ　Ｍａｄ　３０２　：　
３１０．１９８０）、我々は最近、硝酸ガリウムを摘取
した多数の骨髄腫及び骨折を持った患者でこれらのパラ
メーターを測定した（２００ｍｇ／　ｒｄ　／日×７日
、注入による）。

表６に示されるようにカルシウム及びヒドロキシプロリ
ンの排泄量が著しく減少することが観察された。このこ
とはこの薬剤が前記のような患者で骨吸収を低下させる
点で効果的であることを示している。生化学的改良も骨
の痛みや麻酔薬量が減少することにより達成された。下
にある病気（ガン）に対しては効果はなく、従って患者
は骨髄腫に対し他の化学療法を受けた。

表６ 骨交替に対するガリウムの効果

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、医学的に許容し得るガリウム化合物を主成分とする
   、骨のカルシウムの過乗な損失に伴なう疾患の防止又は
   治療薬。 ２、前記疾患が過カルシウム血症である特許請求の範囲
   第１項の治療薬。 ３、前記ガリウム化合物が薬学的に無害な担体中に抗過
   カルシウム血症に有効な量で含まれる特許請求の範囲第
   ２項の治療薬。 ４、前記疾患がオステオペニア（ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ
   ）又は過カルシウム血症である特許請求の範囲第１項の
   治療薬。 ５、前記疾患が悪性腫瘍が骨に転移したことによるもの
   である特許請求の範囲第１項の治療薬。 ６、前記疾患が過上皮小体症である特許請求の範囲第１
   項の治療薬。 ７、前記疾患が歯根膜疾患であり、前記ガリウム化合物
   が濃厚すすぎ水、ゲル又は他の薬学的に無害な担体より
   なる群から選ばれた局部的処方で経口投与される特許請
   求の範囲第１項の治療薬。 ８、前記ガリウム化合物が静脈内、皮下組織又は筋肉内
   に投与される特許請求の範囲第１項の治療薬。 ９、静脈内注射が連続注入である特許請求の範囲第８項
   の治療薬。 １０、注射量が約１０〜４００ｍｇ／ｍ＾２／日である
   特許請求の範囲第８項の治療薬。 １１、前記ガリウム塩の投与量が定常状態の血漿ガリウ
   ム濃度約０．１〜５．０μｇ／ｍｌを維持するに充分な
   量である特許請求の範囲第１項の治療薬。 １２、前記ガリウム塩の投与量が定常状態の血漿ガリウ
   ム濃度約０．９〜２．０μｇ／ｍｌである特許請求の範
   囲第１項の治療薬。 １３、前記ガリウム化合物が経口、舌下、直腸又は皮ふ
   から投与される特許請求の範囲第１項の治療薬。 １４、ガリウム化合物の投与量が約０．５〜２０ｇ／日
   である特許請求の範囲第１３項の治療薬。 １５、ガリウム化合物が硝酸ガリウムである特許請求の
   範囲第１項の治療薬。 １６、ガリウム化合物を主成分とする、骨の体外移植組
   織からのカルシウムの放出防止剤。