JPS609756B2 - Method for producing phthalidyl ester of aminobenzylpenicillanic acid - Google Patents
Method for producing phthalidyl ester of aminobenzylpenicillanic acidInfo
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- JPS609756B2 JPS609756B2 JP54071106A JP7110679A JPS609756B2 JP S609756 B2 JPS609756 B2 JP S609756B2 JP 54071106 A JP54071106 A JP 54071106A JP 7110679 A JP7110679 A JP 7110679A JP S609756 B2 JPS609756 B2 JP S609756B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、次式:
で表わされる6一〔D(一)−Q−アミノフヱニルアセ
トアミド〕べニシラン酸のフタリジルェステルの塩酸塩
を製造する方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing the hydrochloride of the phthalidyl ester of 6-[D(1)-Q-aminophenyl acetamido]benicillanic acid represented by the following formula:
アミノベンジルベニシラン酸のフタリジルェステルを製
造する方法は公知であり、例えば英国特許第13646
72号、ドイツ国特許公開公報第2228012号、第
236474叫号、第236475叫号、第24210
30号、第222514少号などに開示されている。Processes for producing phthalidyl esters of aminobenzylbenicilanic acid are known, for example as described in British Patent No. 13646.
No. 72, German Patent Publication No. 2228012, No. 236474, No. 236475, No. 24210
No. 30, No. 222514, etc.
これら公知の製造方法においては、一般に出発物質のア
ミノ基を適当な反応物質をもって保護した後、ェステル
化反応を行っている。具体的にはェナミンをもって保護
するか、ベンズァルデヒドと反応させてシッフ塩基の形
態で保護するか、或は塩基性媒体中でアセトンと反応さ
せてへタシリンとし、しかる後ェステル化する方法がと
られている。しかしながら、これらの方法は一般に反応
条件が極めて厳密で達成困難であったり、反応時間が長
時間にわたって合成中間体を分離しなければならないな
どの欠点をもつている。In these known production methods, the esterification reaction is generally carried out after the amino group of the starting material is protected with an appropriate reactant. Specifically, it is protected with phenamine, reacted with benzaldehyde to protect it in the form of a Schiff base, or reacted with acetone in a basic medium to form hetacillin, and then esterified. There is. However, these methods generally have drawbacks such as extremely strict reaction conditions that are difficult to achieve, long reaction times, and the need to separate synthetic intermediates.
このため製造に要する費用が高まるので製造コストが高
くなる。本発明の目的は、このような欠点を克服し、ア
ミノベンジルベニシラン酸のフタリジルェステルを容易
に製造する方法を提供することにある。本発明において
は、ペニシリンの新しい誘導体である式ロのメチレンビ
ス(Q−アミノフェニルアセトアミドベニシラン酸)の
塩を出発物質として使用する。ここでMはアルカリ金属
Na+、K+または有機アミン日十N′R3(Rは炭素
原子数2〜5のアルキル基である)を示す。This increases the cost required for manufacturing, which increases the manufacturing cost. An object of the present invention is to overcome these drawbacks and provide a method for easily producing phthalidyl ester of aminobenzylbenicilanic acid. In the present invention, a new derivative of penicillin, the salt of methylene bis(Q-aminophenylacetamidobenicillanic acid) of the formula 2, is used as a starting material. Here, M represents an alkali metal Na+, K+ or an organic amine N'R3 (R is an alkyl group having 2 to 5 carbon atoms).
式ロの化合物を次式:の3ーフロモフタリドと反応させ
、構造式W:の化合物を形成する。A compound of formula B is reacted with 3-furomophthalide of formula: to form a compound of structural formula W.
これを加水分解して式1′の化合物として回収するか、
または式1の塩酸塩の形態で回収する。式1′は下記の
構造式で表わされる。本発明をさらに詳しく説明すると
、まずアンピシリン(ampicillin)三水和物
をハロゲン化炭化水素溶媒中で有機塩と反応させて式ロ
の化合物を製造する。This can be hydrolyzed and recovered as a compound of formula 1', or
Alternatively, it is recovered in the form of the hydrochloride of formula 1. Formula 1' is represented by the following structural formula. To explain the present invention in more detail, first, ampicillin trihydrate is reacted with an organic salt in a halogenated hydrocarbon solvent to prepare a compound of formula (B).
別にQ−ブロモベンジルクロロホルメートからルイス触
媒の存在下フリーデル・クラフトァシル化反応により、
または公知の方法により式mの3−フロモフタリドを製
造する。式Dの化合物と式mの化合物とを触媒の存在下
有機溶媒中で反応させて、式Wのフタリジルェステルを
形成し、このェステルをアセトニトリル溶媒中にて稀塩
酸をもって加水分解し、式1のェステルの塩酸塩を得る
。次に出発物質の製造例および目的物を製造する実施例
を示す。Separately, Q-bromobenzyl chloroformate was subjected to a Friedel-Craftacylation reaction in the presence of a Lewis catalyst.
Alternatively, 3-furomophthalide of formula m is produced by a known method. A compound of formula D and a compound of formula m are reacted in an organic solvent in the presence of a catalyst to form a phthalidyl ester of formula W, and this ester is hydrolyzed with dilute hydrochloric acid in an acetonitrile solvent to form a compound of formula Obtain the hydrochloride of ester 1. Next, an example of producing a starting material and an example of producing a target product will be shown.
実施例 1
凶 〆チレンビス(Q−アミノフエニルアセトアミドベ
ニシラン酸)のトリェチルアミン塩の製造アンピシリン
三水和物20.15夕(0.05モル)を塩化メチレン
200机‘に懸濁させ、これにトリェチルアミン7机(
0.05モル)を添加し、無水炭酸カリウム15夕を追
加して室温において1時間反応させた。Example 1 Preparation of triethylamine salt of ethylene bis(Q-aminophenyl acetamidobenicillanic acid) 20.15 ml of ampicillin trihydrate (0.05 mol) was suspended in 200 methylene chloride, and 7 units of triethylamine (
0.05 mol) was added thereto, 15 mol of anhydrous potassium carbonate was added, and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour.
反応終了後、反応混合物にホルマリン水溶液2.5のと
(35%、0.025モル)を添加すると、発熱反応が
起って反応混合物の温度が上昇した。After the reaction was completed, 2.5% of formalin aqueous solution (35%, 0.025 mol) was added to the reaction mixture, and an exothermic reaction occurred and the temperature of the reaction mixture increased.
反応混合物を室温まで冷却した後、この温度にさらに1
時間維持して反応を行った。次いで水和された炭酸カリ
ウムを炉過によって除去し.た後、減圧下で溶媒を溜去
する。得られた油状の物質に石油エーテルを添加して4
時間鷹拝した後、目的化合物22夕(収率96.4%)
を得た。この化合物の分析を行ったところ、元素分析値
がS6.8%およびN12.1%であり、〔Q〕色。=
十150(1%メチルアルコール)であった。また沃素
滴定分析により純度95%以上であることを確かめた。
この化合物の赤外線吸収スペクトル(KBr)を第1図
に示す。After the reaction mixture was cooled to room temperature, it was heated to this temperature for an additional 1
The reaction was carried out for a certain period of time. The hydrated potassium carbonate was then removed by filtration. After that, the solvent is distilled off under reduced pressure. Adding petroleum ether to the obtained oily substance
After stirring for an hour, the target compound was obtained for 22 hours (yield 96.4%).
I got it. When this compound was analyzed, the elemental analysis values were S6.8% and N12.1%, and [Q] color. =
It was 1150 (1% methyl alcohol). Further, it was confirmed by iodometric analysis that the purity was 95% or more.
The infrared absorption spectrum (KBr) of this compound is shown in FIG.
吸収帯はしmax=2660伽‐1(アミン塩)、17
65肌‐1(6−ラクタム)、1670伽‐1(アミド
)、1600肌‐1(カルボキシル塩)などの特徴的ピ
ークがすべて現われた。【B} 3−ブロモフタリドの
製造
二硫化炭素50泌に無水塩化アルミニウム14.6夕(
0.11モル)を添加し、この混合物を冷却して5℃に
維持した。Absorption band max = 2660 k-1 (amine salt), 17
Characteristic peaks such as 65 Hada-1 (6-lactam), 1670 Kay-1 (amide), and 1600 Hada-1 (carboxyl salt) all appeared. [B} Production of 3-bromophthalide Add 50 parts of carbon disulfide to 14.6 parts of anhydrous aluminum chloride (
0.11 mol) was added and the mixture was cooled and maintained at 5°C.
かきまぜながらこの混合物にQ−プロモ−ペンジルクロ
ロホルメート25夕(0.1モル)を約30分にわたっ
て徐々に添加した。この間反応器壁に付着する塩化アル
ミニウムを剥ぎ取って反応混合物中に混入した。反応混
合物の温度を室温まで上昇させ、1時間還流した後、再
び0〜5℃に冷却した。濃伴しながら氷30夕を投入し
、さらに冷水100私を追加した後、水蒸気蒸留によっ
て二硫化炭素を除去した。溶媒を溜去した後、四塩化炭
素450の‘を添加して加温抽出を行った。四塩化炭素
抽出液を減圧溜去し、残留物を石油エーテルから再結晶
させて目的物12夕(収率56.3%)を得た。この化
合物の分析を行ったところ、融点79℃、Br含有量3
6%であり、ハロゲン元素分析により純度9.6%であ
ることを確かめた。この化合物の赤外線吸収スペクトル
(KBr)分析を行った。吸収帯はしmax=1790
(
)、1600、1465 1340、1300、128
0、1220肌‐1などの特徴的ピークがすべて現われ
た。To this mixture with stirring was slowly added 25 g (0.1 mole) of Q-promo-penzyl chloroformate over about 30 minutes. During this time, aluminum chloride adhering to the reactor wall was peeled off and mixed into the reaction mixture. The temperature of the reaction mixture was raised to room temperature, refluxed for 1 hour, and then cooled again to 0-5°C. After adding 30 g of ice while stirring and adding 100 g of cold water, carbon disulfide was removed by steam distillation. After distilling off the solvent, 450 ml of carbon tetrachloride was added to perform heating extraction. The carbon tetrachloride extract was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from petroleum ether to obtain the desired product 12 (yield 56.3%). Analysis of this compound revealed that the melting point was 79°C and the Br content was 3.
It was confirmed that the purity was 9.6% by halogen elemental analysis. This compound was analyzed by infrared absorption spectrum (KBr). Absorption band max=1790
( ), 1600, 1465 1340, 1300, 128
All characteristic peaks such as 0 and 1220 skin-1 appeared.
■ メチレンビス(〇−アミノフエルアセトアミドベニ
シラン酸)のフタリジルェステルの製造凶で得たメチレ
ンビス(Q−アミノベニルアセトアミドベニシラン酸)
のトリェチルアミン塩22夕をN・N−ジメチルホルム
アミド60のに溶解し、これに炭酸カリウム5夕を添加
し、0〜500に冷却した。■ Methylenebis(Q-aminobenylacetamidobenicillanic acid) obtained from the production of phthalidyl ester of methylenebis(〇-aminophylacetamidobenicillanic acid)
22 hours of triethylamine salt was dissolved in 60 minutes of N.N-dimethylformamide, 5 hours of potassium carbonate was added thereto, and the solution was cooled to 0-500 degrees.
この溶液に脚で得た3−ブロモフタリド10.7夕を添
加し、室温にて2時間以上反応させた。To this solution was added 10.7 g of 3-bromophthalide obtained from the base, and the mixture was allowed to react at room temperature for more than 2 hours.
反応完了後、反応混合物を冷水1そに分散させ、これに
塩化メチレン200の‘(各回)で2度抽出した。この
塩化メチレン抽出液を減圧蒸溜して塩化メチレンを溜去
した。残った油状物質を冷水に櫨梓分散し、次いで炉週
、乾燥して目的物20夕(収率82%)を得た。この化
合物の分析を行ったところ、元素分析値がS6.3%お
よびN8.5%であり、〔Q〕色。After the reaction was complete, the reaction mixture was dispersed in one glass of cold water and extracted twice with 200 g of methylene chloride (each time). This methylene chloride extract was distilled under reduced pressure to remove methylene chloride. The remaining oily substance was dispersed in cold water and then dried in an oven to obtain the desired product (yield: 82%). When this compound was analyzed, the elemental analysis values were S6.3% and N8.5%, and [Q] color.
:+45.6(1%メチルアルコール)であった。沃素
満定分析法により純度95%以上であることを確かめた
。この化合物の赤外線吸収スペクトル(KBr)を第2
図に示す。: +45.6 (1% methyl alcohol). It was confirmed that the purity was 95% or more using the iodine satisfactorily analytical method. The infrared absorption spectrum (KBr) of this compound is
As shown in the figure.
吸収帯はしmax=1780(8−ラクタム、ラクトン
、エステル)、1685(アミド)、1500、129
0、1155 980、755、703肌‐1などのピ
ークがすべて現れた。NMRでは6=4.3(一NH一
CH2−NH)、1.3〜1.7(一CH3)、5.5
()の信号がすべ
て現われた。Absorption band max = 1780 (8-lactam, lactone, ester), 1685 (amide), 1500, 129
Peaks such as 0, 1155, 980, 755, and 703 skin-1 all appeared. In NMR, 6 = 4.3 (-NH-CH2-NH), 1.3-1.7 (-CH3), 5.5
All the signals in () appeared.
血 6−〔D(一)一Q−アミノフエニルアセトアミド
〕べニシラン酸のフタリジルェステルの塩酸塩の製造‘
C}で得たメチレンビス(Q−アミノフェニルアセトア
ミドベニシラン酸)のフタリジルェステル20夕をアセ
トニトリル40肌に溶解し、さらに15%塩酸6のとを
追加して室温で3び分間かさまぜた。Blood 6-Production of hydrochloride of phthalidyl ester of [D(1)-1Q-aminophenyl acetamide]benicillanic acid'
20 parts of the phthalidyl ester of methylene bis(Q-aminophenylacetamidobenicillanic acid) obtained in step C} was dissolved in 40 parts of acetonitrile, and 6 parts of 15% hydrochloric acid was added and stirred at room temperature for 3 minutes. .
減圧蒸溜して得られた濃縮物を水200の‘に懸濁し、
加水分解されない物質を酢酸エチル100泌を添加して
溶解分離した。The concentrate obtained by distillation under reduced pressure was suspended in 200 ml of water,
Substances that were not hydrolyzed were dissolved and separated by adding 100 g of ethyl acetate.
水相を塩化ナトリウムで泡化し、分離された油状相を塩
化メチレン200泌(各回)で2回抽出した。分離され
た塩化メチレン相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減
圧蒸溜により溶媒を除去した後、ェーナルを添加して結
晶化させた。炉過後、結晶をエーテルで洗い、乾燥し、
目的物14夕(収率65.8%)を得た。前記酢酸エチ
ル相から4夕の禾加水分解物質を回収した。この回収分
を換算して加算すると、目的物の補正収率は82%であ
る。生成物はほぼ白色の結晶粉末であり、融点156〜
158℃、元素分析値がS6.0%およびCI6.5%
であり、〔Q〕省0=十154(1%メチルアルコール
)であった。The aqueous phase was foamed with sodium chloride and the separated oily phase was extracted twice with 200 g of methylene chloride (each time). The separated methylene chloride phase was dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and then Zenal was added for crystallization. After filtration, the crystals were washed with ether, dried,
The target product 14 (yield 65.8%) was obtained. Four days of hydrolyzed material was recovered from the ethyl acetate phase. When this recovered amount is converted and added, the corrected yield of the target product is 82%. The product is a nearly white crystalline powder with a melting point of 156~
158℃, elemental analysis values S6.0% and CI6.5%
and [Q] Ministry 0 = 1154 (1% methyl alcohol).
化学的分析は105〜110%、沃素滴定による純度は
92〜94%であった。この化合物の赤外線吸収スペク
トル(KBr)を第3図に示す。吸収帯はしmax=1
778(8ーラクタム、ラクトン、エステル)、163
2(アミド)、150止128ふ1149 97& 7
52、697肌‐1などの特徴的ピークがすべて現われ
た。Chemical analysis showed 105-110%, purity by iodometric titration was 92-94%. The infrared absorption spectrum (KBr) of this compound is shown in FIG. Absorption band max=1
778 (8-lactam, lactone, ester), 163
2 (amide), 150 stop 128 fu 1149 97 & 7
All characteristic peaks such as 52 and 697 skin-1 appeared.
第1図はAで得たメチレンビス(Q−アミノフェニルア
セトアミドベニシラン酸)のトリェチルアミン塩のIR
スペクトル図、第2図はCで得たメチレンビス(Qーア
ミノフエニルアセトアミドベニシラン酸)のフタリジル
ェステルのIRスペクトル図、および第3図はDで得た
6−〔D(一)一Q−アミノフエニルアセトアミド〕べ
ニシラン酸フタリジルェステルの塩酸塩のIRスペクト
ル図である。
秦/岡
幕2町
寮3周Figure 1 shows the IR of the triethylamine salt of methylenebis(Q-aminophenylacetamidobenicillanic acid) obtained in A.
Figure 2 shows the IR spectrum of the phthalidyl ester of methylenebis(Q-aminophenyl acetamidobenicillanic acid) obtained in step C, and Figure 3 shows the IR spectrum of the phthalidyl ester of methylene bis(Q-aminophenyl acetamidobenicillanic acid) obtained in step D. FIG. 2 is an IR spectrum diagram of the hydrochloride of benicillanic acid phthalidyl ester (Q-aminophenyl acetamide). Hata/Okamaku 2 town dormitory 3 laps
Claims (1)
アミド〕ペニシラン酸のフタリジルエステルの塩酸塩を
製造するにあたり、次式:▲数式、化学式、表等があり
ます▼ (式中のMはアルカリ金属Na^+、K^+または有機
アミンH^+NR_3(Rは炭素原子数2〜5のアルキ
ル基である)を示す)で表わされるメチレンビス(α−
アミノフエニルアセトアミドペニシラン酸)の塩を次式
:▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる3−ブロモフタリドと反応させて次式:▲
数式、化学式、表等があります▼ で表わされるメチレンビス(α−アミノフエニルアセト
アミドペニシラン酸)のフタリジルエステルを形成し、
これを加水分解し、式Iの化合物を塩酸塩の形態で回収
することを特徴とする6−〔D(−)−α−アミノフエ
ニルアセトアミド〕ペニシラン酸のフタリジルエステル
の塩酸塩の製造方法。[Claims] Primary formula: ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ , the following formula: ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (M in the formula is an alkali metal Na^+, K^+ or an organic amine H^+NR_3 (R is an alkyl group having 2 to 5 carbon atoms) methylene bis (α-
A salt of aminophenylacetamidopenicillanic acid) is reacted with 3-bromophthalide represented by the following formula: ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼ to form the following formula: ▲
There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ Forms the phthalidyl ester of methylene bis (α-aminophenyl acetamidopenicillanic acid),
A method for producing a hydrochloride of phthalidyl ester of 6-[D(-)-α-aminophenyl acetamide] penicillanic acid, which comprises hydrolyzing the same and recovering the compound of formula I in the form of a hydrochloride. .
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP54071106A JPS609756B2 (en) | 1979-06-08 | 1979-06-08 | Method for producing phthalidyl ester of aminobenzylpenicillanic acid |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP54071106A JPS609756B2 (en) | 1979-06-08 | 1979-06-08 | Method for producing phthalidyl ester of aminobenzylpenicillanic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS55164688A JPS55164688A (en) | 1980-12-22 |
JPS609756B2 true JPS609756B2 (en) | 1985-03-12 |
Family
ID=13450962
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP54071106A Expired JPS609756B2 (en) | 1979-06-08 | 1979-06-08 | Method for producing phthalidyl ester of aminobenzylpenicillanic acid |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS609756B2 (en) |
-
1979
- 1979-06-08 JP JP54071106A patent/JPS609756B2/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS55164688A (en) | 1980-12-22 |
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